SK7532002A3 - Pharmaceutical formulations containing zolmitriptan - Google Patents
Pharmaceutical formulations containing zolmitriptan Download PDFInfo
- Publication number
- SK7532002A3 SK7532002A3 SK753-2002A SK7532002A SK7532002A3 SK 7532002 A3 SK7532002 A3 SK 7532002A3 SK 7532002 A SK7532002 A SK 7532002A SK 7532002 A3 SK7532002 A3 SK 7532002A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- zolmitriptan
- pharmaceutical composition
- pharmaceutical
- formulation
- intranasal
- Prior art date
Links
- 229960001360 zolmitriptan Drugs 0.000 title claims abstract description 45
- UTAZCRNOSWWEFR-ZDUSSCGKSA-N zolmitriptan Chemical compound C=1[C]2C(CCN(C)C)=CN=C2C=CC=1C[C@H]1COC(=O)N1 UTAZCRNOSWWEFR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 title claims abstract description 42
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 28
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 5
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- -1 Zolmitriptan citrate salt Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 8
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 claims description 8
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 7
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 102000035038 5-HT1 receptors Human genes 0.000 claims description 5
- 108091005478 5-HT1 receptors Proteins 0.000 claims description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 4
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 claims description 3
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 20
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 abstract description 17
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 abstract description 17
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 abstract 1
- 239000003521 serotonin 5-HT1 receptor agonist Substances 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 9
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 8
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 8
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 3
- DGLRDKLJZLEJCY-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogenphosphate dodecahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O DGLRDKLJZLEJCY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 3
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 3
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 3
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 2
- 229960004543 anhydrous citric acid Drugs 0.000 description 2
- 229920005556 chlorobutyl Polymers 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000008484 agonism Effects 0.000 description 1
- 229940124433 antimigraine drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 150000004688 heptahydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 229960005254 naratriptan Drugs 0.000 description 1
- UNHGSHHVDNGCFN-UHFFFAOYSA-N naratriptan Chemical compound C=12[CH]C(CCS(=O)(=O)NC)=CC=C2N=CC=1C1CCN(C)CC1 UNHGSHHVDNGCFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011328 necessary treatment Methods 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- LZFIOSVZIQOVFW-UHFFFAOYSA-N propyl 2-hydroxybenzoate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=CC=C1O LZFIOSVZIQOVFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000425 rizatriptan Drugs 0.000 description 1
- TXHZXHICDBAVJW-UHFFFAOYSA-N rizatriptan Chemical compound C=1[C]2C(CCN(C)C)=CN=C2C=CC=1CN1C=NC=N1 TXHZXHICDBAVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229960003708 sumatriptan Drugs 0.000 description 1
- KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N sumatriptan Chemical compound CNS(=O)(=O)CC1=CC=C2NC=C(CCN(C)C)C2=C1 KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006068 taste-masking agent Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
- A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0043—Nose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Farmaceutické prípravky obsahujúce zolmitriptan
Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka nových farmaceutických prípravkov, ich prípravy a ich použitia pri liečení chorôb. Predložený vynález sa týka predovšetkým farmaceutických prípravkov proti-migrénového lieku zolmitriptan na nazálne použitie.
Doterajší stav techniky
Zolmitriptan má chemický názov (S)-4-[{3-[2-(dimetylaminoetyl]-1H-indol-5yl}metyl}-2-oxazolidinón. Zolmitriptan selektívny agonista 5HT1-receptora. 5HT1receptor sprostredkuje vazokonstrikciu a teda modifikuje prietok krvi do krčného vaskulárneho riečišťa. Agonisty 5HT1-receptora sú užitočné pri liečbe (vrátane profylaxie) chorobných stavov, pri ktorých je indikovaná vazokonstrikcia v krčnom vaskulárnom riečisti, ako je napríklad migréna, migrenózna neuralgia a bolesť hlavy spojená s vaskulárnymi chorobami, v ďalšom súhrnne označované ako „migréna“. Zolmitriptan bol vyvinutý na akútnu liečbu migrény vo forme 2,5 mg a 5 mg tabliet, ktoré by sa mali užívať až do maximálne 15 mg na deň.
Napriek tomu, že zolmitriptan je úspešným liekom s významným úžitkom pre osoby trpiace migrénou, jestvuje tu pretrvávajúca potreba pre alternatívne spôsoby priamej liečby migrény a profylaktickej liečby migrény. Predovšetkým pacienti, ktorí trpia migrénou alebo nástupom migrény, potrebujú rýchlu úľavu od bolesti.
Zolmitriptan je člen triedy liečiv známych ako triptany, ako je napríklad sumatriptan, naratriptan a rizatriptan, ktoré sa predpisujú pri liečení migrény. Vedúcim, pokiaľ ide o predaj, je sumitriptan, ktorý bol uvedený na trh vo forme orálneho prípravku. Subkutánnny prípravok bo taktiež vyvinutý; tento bol účinnejší (P. Tfelt-Hansen, Cephalalgia 1998, 18 (8), str. 532 - 538) a poskytol rýchlejší nástup účinku, ale nebol pre pacienta tak prijateľný. Bol taktiež vyvinutý intranazálny sprej. Tento bol vhodnejší na používanie ako subkutánne injekcie, avšak uvádzalo sa, že je menej účinný pri zmierňovaní symptómov pri záchvatoch migrény (C Dahlof, Cephalalgia 1998; 18 (5): 278-282). Taktiež viacerí pacienti uvádzali, že cítia nepríjemnú trpkú chuť v ústach po používaní nazálneho spreja.
-2Podstata vynálezu
Prihlasovatelia predloženého vynálezu hľadali formuláciu zolmitriptanu, pomocou ktorej by sa dala dosiahnuť rýchla úľava pri udržaní vysokej účinnosti. Taktiež hľadali formuláciu, ktorá by, pre široký okruh rozličných pacientov ktorí trpia migrénami, poskytovala prijateľnejší spôsob podávania než subkutánne injekcie. Samozrejme predpokladali, že subkutánne injekcie môžu mnohých pacientov odrádzať od toho, aby brali vhodnú a potrebnú liečbu. Okrem toho, prihlasovatelia predloženého vynálezu hľadali formuláciu, ktorá by bola pohodlná, účinná a prijateľná pre pacienta a ktorá by nespôsobovala nežiaduce podráždenie alebo vedľajšie účinky.
Americký patent US 5,466,699 opisuje triedu chemických zlúčenín na liečenie a profylaxiu migrény. Americký patent US 5,466,699 uvádza, že táto trieda zlúčenín sa môže upravovať na orálne, sublinguálne, bukálne, parenterálne (napríklad subkutáne, intramuskulárne alebo intravenózne), rektálne, topické á intranazálne podávanie a sú opísané príklady takýchto možných prípravkov, vrátane príkladu intranazálneho prípravku. Intranazálny prípravok pozostáva z účinnej zložky, metylesteru kyseliny hydroxybenzoovej (0,2 %), propylesteru kyseliny hydroxybenzoovej (0,02 %), citrátového pufra a dostatočného množstva kyseliny chlorovodíkovej na dosiahnutie hodnoty pH do 7.
Prihlasovatelia predloženého vynálezu navrhli intranazálny prípravok zolmitriptanu, ktorý poskytuje účinnú a zlepšenú rýchlu úľavu pacientom trpiacim migrénou. Aj keď prihlasovatelia predloženého vynálezu si neželajú viazať sa na teóriu, predpokladajú, že toto je prinajmenšom sčasti spôsobené tým, že signifikantný podiel zolmitriptanu podávaný intranazálnou cestou sa priamo absorbuje sliznicou.
Navyše, štúdie s intranazálnym prípravkom zolmitriptanu, s hodnotou pH viac ako 7,0, pri pH hodnote 7,4 vykazovali, že stabilita takéhoto prípravku by nebola prijateľná v priebehu predĺženého časového obdobia.
Prihlasovatelia predloženého vynálezu poskytli zlepšený rýchly nástup účinku so stabilným intranazálnym prípravkom zolmitriptanu s hodnotou pH menej
-3ako 7,0. Tento prípravok je okrem toho prijateľný pre všeobecnú populáciu pacientov a nespôsobuje nežiaduce podráždenie alebo vedľajšie účinky.
V súlade s predloženým vynálezom, prihlasovatelia poskytujú farmaceutický prípravok vhodný na intranazálne podávanie, ktorý obsahuje zolmitriptan a farmaceutický prijateľný nosič, pričom hodnota pH prípravku je nižšia ako 7,0.
Prípravok zolmitriptanu na intranazálne podávanie sa vo všeobecnosti pripraví vo forme vodného prípravku a typicky je pufrovaný. Vhodné pufrovacie činidlá zahrňujú kyselinu citrónovú, fosforečnany, ako je fosforečnan dvojsodný (napríklad dodekahydrátové, heptahydrátové, dihydrátové a bezvodé formy) alebo fosforečnan sodný a ich zmesi (napríklad Mcllvaineov pufer, ktorý je zmesou kyseliny citrónovej a fosforečnanu dvojsodného).
Podľa špecifického aspektu hodnota pH farmaceutického prípravku zolmitriptanu je menej ako 6,0; napríklad v rozsahu 3,5 až 5,5, a predovšetkým v rozsahu 4,5 až 5,5. Podľa špecifického aspektu hodnota pH prípravku predstavuje približne 5,0.
Okrem pufra môže prípravok zolmitriptanu obsahovať ďalšie zložky, ktoré sa typicky nachádzajú v intranazálnych prípravkoch, ako sú antioxidanty, napríklad metabisulfit sodný, chuť-maskujúce činidlá, ako je mentol, a sladidlá, ako je napríklad dextróza, glycerol, sacharín a sorbitol.
Predložený vynález sa ďalej týka vodného roztoku zolmitriptanu v pufre pri hodnote pH nižšej ako 7,0, predovšetkým pri pH nižšom ako 6,0, napríklad v rozsahu 3,5 až 5,5 a predovšetkým v rozsahu 4,5 až 5,5, napríklad pri približne 5,0. Predložený vynález sa predovšetkým týka vodného roztoku zolmitriptanu v pufre kyseliny citrónovej a fosforečnanu, pri hodnote pH nižšej ako 7,0, predovšetkým pri pH nižšej ako 6,0, napríklad v rozsahu 3,5 až 5,5 a predovšetkým v rozsahu 4,5 až 5,5, napríklad pri približne 5,0.
Farmaceutický prípravok podľa predloženého vynálezu sa môže podávať spoločne (súbežne alebo postupne) s jedným alebo viacerými farmaceutickými činidlami účinnými pri liečení migrény alebo súvisiacich chorobných stavov.
-4Farmaceutické prípravky podľa vynálezu sa budú bežne podávať ľuďom tak, že pacientovi, ktorý to potrebuje, sa podá napríklad dávková jednotka približne 0,5 mg až 15 mg (napríklad 0,5 mg, 1,0 mg, 2,5 mg, 5,0 mg a 10 mg) zolmitriptanu. Koncentrácia a objem prípravku môže varírovať, ako je známe v oblasti intranazálnych prípravkov, typicky sa podáva objem 50 až 250 μ!, napríklad 50 μΙ alebo 100 μΙ (v jednej sprejovej dávke alebo v dvoch 50 μΙ sprejových dávkach jednej do každej nosnej dierky). Presná podávaná dávka závisí od faktorov, ktoré sú známe v danej oblasti, a ktoré zahrňujú hmotnosť, vek a pohlavie pacienta, ktorý sa má liečiť, a od príslušného migrénového chorobného stavu, ktorý sa má liečiť. Takáto jednotková dávka sa môže podať v ktoromkoľvek štádiu nástupu alebo v priebehu záchvatu migrény. Ak je to potrebné, takáto jednotková dávka sa môže podať typicky jedenkrát až trikrát denne.
Farmaceutické prípravky podľa tohto vynálezu sa môžu pripraviť rozpustením zolmitriptanu v kyslom médiu, ako je napríklad vodná kyselina citrónová, pričom sa vytvorí citrátová soľ zolmitriptanu, a upravením pH na požadovanú hodnotu pridaním vhodného činidla, napríklad fosforečnanu. Výsledný pufrovaný roztok sa typicky vyrobí tak, že predstavuje malú biologickú záťaž alebo aby sa zabezpečilo, že je sterilný. Roztok sa typicky sterilizuje napríklad pasážou cez sterilný filter (napríklad 0,2 pm) alebo pomocou autoklávu. Výhodne sa roztok premýva s dusíkom a prevrstvuje s dusíkom v primárnom balení, aby sa minimalizovala možnosť rozkladu. Alternatívne sa môže použiť iný plyn, ako je argón. Predložený vynález sa teda v ďalšom týka sterilného farmaceutického prípravku, ktorý je vhodný na intranazálne podávanie, ktorý obsahuje zolmitriptan a farmaceutický prijateľný nosič, pričom hodnota pH prípravku ne nižšia ako 7,0.
J · . ,
Farmaceutické prípravky podľa tohto vynálezu sa typicky plnia do vhodného podávacieho zariadenia vhodného na podávanie jednotkového dávkového množstva zolmitriptanu pacientovi, ktorý to potrebuje. Takéto podávacie zariadenia zahrňujú zariadenia, ktoré sú komerčne dostupné a zariadenia opísané v registrovanom vzore UK 2071555. Predložený vynález sa teda ešte v ďalšom týka zariadenia na intranazálne podávanie, obsahujúceho zolmitriptan a farmaceutický prijateľný nosič, pričom hodnota pH prípravku ne nižšia ako 7,0.
-5Plnené intranazálne podávacie zariadenie sa môže baliť tak, aby poskytovalo ochranu pred svetlom. Podľa ešte ďalšieho aspektu sa predložený vynález týka intranazálneho podávacieho zariadenia obsahujúceho zolmitriptan a farmaceutický prijateľný nosič v balení chránenom pred svetlom, napríklad vo fóliových puzdrách. V alternatívnom uskutočnení samotné zariadenie je tmavej farby, aby sa zabezpečila ochrana pred svetlom, napríklad má tmavomodrú farbu.
Predložený vynález sa preto ešte ďalej týka farmaceutického prípravku, vhodného na intranazálne podávanie, ktorý obsahuje zolmitriptan a farmaceutický prijateľný nosič, pričom hodnota pH prípravku je nižšia ako 7,0, na použitie pri spôsobe terapeutického liečenia ľudského alebo zvieracieho tela.
Predložený vynález sa ešte ďalej týka spôsobu liečenia chorobného stavu, pri ktorom je užitočný agonizmus 5HT1-receptorov, ktorý zahrňuje podávanie účinného množstva farmaceutického prípravku vhodného na intranazálne podávanie, obsahujúceho zolmitriptan a farmaceutický prijateľný nosič, pričom hodnota pH prípravku je nižšia ako 7,0. Predložený vynález sa týka tiež použitia zolmitriptanu a farmaceutický prijateľného nosiča pri výrobe farmaceutického prípravku vhodného na intranazálne podávanie, pričom hodnota pH prípravku je nižšia ako 7,0.
Zolmitriptan používaný v prípravkoch podľa predloženého vynálezu sa môže pripraviť v súlade s medzinárodným patentovými dokumentmi WO 91/18897 a WO 97/06162.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklady 1 až 4
Zolmitriptan sa rozpustil vo vodnom roztoku kyseliny citrónovej, pridalo sa 0,4 M dodekahydrátu fosforečnanu dvojsodného do hodnoty pH 5,0 a voda pre injekcie sa pridala do požadovaného objemu. Takýmto spôsobom sa pripravili roztoky s koncentráciami zolmitriptanu 5 mg/ml, 10 mg/ml, 25 mg/ml a 50 mg/ml. Roztok sa prefiltroval cez filter so sterilizačným stupňom (0,2 pm) a naplnil sa do sklenených fľaštičiek USP/Ph Eur Typ 1 (nominálny rozprašovací objem 100 μΙ), ktoré sa uzatvorili s chlórbutylovými zátkami.
-6Tabuľka 1
| Nominálna sila nazálneho spreja | 0,5 mg | 1 mg | 2,5 mg | 5 mg |
| Koncentrácia roztoku | 5 mg/ml | 10 mg/ml | 25 mg/ml | 50 mg/ml |
| Zolmitriptan | 0,5 | 1,0 | 2,5 | 5,0 |
| Kyselina citrónová, bezvodá, USP/Ph Eur | 1,11 | 1,29 | 1.79 | 2,60 |
| Dodekahydrát fosforečnanu dvojsodného USP/Ph Eur* | podľa potreby do pH 5,0 | podľa potreby do pH 5,0 | podľa potreby do pH 5,0 | podľa potreby do pH 5,0 |
| Voda pre injekcie USP/Ph Eur | do 0,1 ml | do 0,1 ml | do 0,1 ml | do 0,1 ml |
* Pridal sa ako 0,4 M roztok dodekahydrátu fosforečnanu dvojsodného Ph Eur/USP zriedený s prečistenou vodou USP/Ph Eur.
Fľaštičky sa zostavili do jednotkového dávkového nazálneho rozprašovacieho zariadenia opísaného v registrovanom vzore UK 2071555. Toto zariadenie obsahuje držiak fľaštičiek, ovládacie zariadenie a ochranné viečko. Zostavené zariadenie sa môže použiť na dodávanie jednotkových dávok zolmitriptanu s množstvom 0,5 mg, 1,0 mg, 2,5 mg alebo 5,0 mg pri jednom podaní. Naplnené nazálne rozprašovacie zariadenie sa balí do plastického podnosu a umiestňuje sa do vnútra lepenkovej škatule, aby sa zabezpečila ochrana pred svetlom.
Príklady 5 až 8 1 · · .
Zolmitriptan sa rozpustil vo vodnom roztoku kyseliny citrónovej, pridalo sa 0,4 M fosforečnanu dvojsodného do hodnoty pH 5,0 a voda pre injekcie sa pridala do požadovaného objemu. Takýmto spôsobom sa pripravili roztoky s koncentráciami zolmitriptanu 5 mg/ml, 10 mg/ml, 25 mg/ml a 50 mg/ml. Roztok sa prefiltroval a naplnil sa do sklenených fľaštičiek USP/Ph Eur Typ 1 (nominálny rozprašovací objem 100 μΙ), ktoré sa uzatvorili s chlórbutylovými zátkami.
Tabuľka 1
| Nominálna sila nazálneho spreja | 0,5 mg | 1 mg | 2,5 mg | 5 mg |
| Koncentrácia roztoku | 5 mg/ml | 10 mg/ml | 25 mg/ml | 50 mg/ml |
| Zolmitriptan | 0,5 | 1,0 | 2,5 | 5,0 |
| Kyselina citrónová, bezvodá, USP/Ph Eur | 1,11 | 1,29 | 1,79 | 2,60 |
| Fosforečnan dvojsodný USP/Ph Eur* | podľa potreby do pH 5,0 | podľa potreby do pH 5,0 | podľa potreby do pH 5,0 | podľa potreby 1 do pH 5,0 |
| Prečistená voda USP/Ph Eur | do 0,1 ml. | do 0,1 ml | do 0,1 ml | do 0,1 ml |
* Pridal sa ako 0,4 M roztok fosforečnanu dvojsodného Ph Eur/USP zriedený s prečistenou vodou pre injekcie.
Fľaštičky sa autoklávovali pri teplote 121 °C počas 15 minút. Potom sa zostavili do jednotkového dávkového nazálneho rozprašovacieho zariadenia opísaného v registrovanom vzore UK 2071555. Toto zariadenie obsahuje držiak fľaštičiek, ovládacie zariadenie a ochranné viečko. Zostavené zariadenie sa môže použiť na dodávanie jednotkových dávok zolmitriptanu s množstvom 0,5 mg, 1,0 mg, 2,5 mg alebo 5,0 mg pri jednom podaní. Naplnené nazálne rozprašovacie zariadenie sa balí do plastického podnosu a umiestňuje sa do vnútra lepenkovej škatule, aby sa zabezpečila ochrana pred svetlom.
Príklad 9
Pacient odstráni obal z nazálneho rozprašovacieho zariadenia a potom * ‘ ' odstráni ochranné viečko. Pacient potom vloží nástavec zariadenia do nosnej dierky a spustí ho, čím sa podá jedna dávka.
Claims (14)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Farmaceutický prípravok vhodný na intranazálne podávanie, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zolmitriptan a farmaceutický prijateľný nosič, pričom hodnota pH prípravku je nižšia ako 7,0.
- 2. Farmaceutický prípravok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že hodnota pH prípravku je v rozsahu 4,5 až 5,5.
- 3. Farmaceutický prípravok podľa nároku 1 alebo nároku 2, vyznačujúci sa tým, že prípravok je pufrovaný.
- 4. Farmaceutický prípravok podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že pufer je zmesou kyseliny citrónovej a fosforečnanu dvojsodného.
- 5. Farmaceutický prípravok podľa niektorého z nárokov 1 až 4, vyznačujúci sa tým, že je sterilný.
- 6. Spôsob prípravy sterilného farmaceutického prípravku podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje autoklávovanie.
- 7. Spôsob liečenia chorobného stavu, pri ktorom je užitočný agonizmus 5HT1receptorov, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje podávanie účinného množstva farmaceutického prípravku podľa niektorého z nárokov 1 až 5.
- 8. Použitie zolmitriptanu na výrobu farmaceutického prípravku podľa niektorého z nárokov 1 až 5.
- 9. Intranazálne podávacie zariadenie, vyznačujúce sa tým, že obsahuje farmaceutický prípravok podľa niektorého z nárokov 1 až 5.
- 10. Intranazálne podávacie zariadenie, vyznačujúce sa tým, že' obsahuje farmaceutický prípravok podľa niektorého z nárokov 1 až 5, balené na zabezpečenie ochrany pred svetlom.
- 11. Vodný roztok zolmitriptanu v pufre pri hodnote pH nižšej ako 7,0.
- 12. Vodný roztok zolmitriptanu v pufre pri hodnote pH v rozsahu 4,5 až 5,5.
- 13. Citrátová soľ zolmitriptanu.
- 14. Citrátová soľ zolmitriptanu vo vodnom roztoku.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9928578.5A GB9928578D0 (en) | 1999-12-03 | 1999-12-03 | Pharmaceutical formulations |
| PCT/GB2000/004528 WO2001039772A1 (en) | 1999-12-03 | 2000-11-28 | Pharmaceutical formulations containing zolmitriptan |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK7532002A3 true SK7532002A3 (en) | 2002-12-03 |
| SK287228B6 SK287228B6 (sk) | 2010-03-08 |
Family
ID=10865629
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK753-2002A SK287228B6 (sk) | 1999-12-03 | 2000-11-28 | Farmaceutické prípravky obsahujúce zolmitriptan |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6750237B1 (sk) |
| EP (1) | EP1237551B1 (sk) |
| JP (1) | JP2003515559A (sk) |
| KR (1) | KR100670092B1 (sk) |
| CN (1) | CN1222287C (sk) |
| AT (1) | ATE291914T1 (sk) |
| AU (1) | AU778092B2 (sk) |
| BR (1) | BRPI0016138B8 (sk) |
| CA (1) | CA2392050C (sk) |
| CZ (1) | CZ301528B6 (sk) |
| DE (1) | DE60019162T2 (sk) |
| EE (1) | EE05305B1 (sk) |
| ES (1) | ES2236001T3 (sk) |
| GB (2) | GB9928578D0 (sk) |
| HK (2) | HK1048445B (sk) |
| HU (1) | HU229458B1 (sk) |
| IL (2) | IL149578A0 (sk) |
| IS (1) | IS2135B (sk) |
| MX (1) | MXPA02005319A (sk) |
| NO (1) | NO322119B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ518862A (sk) |
| PL (1) | PL200679B1 (sk) |
| PT (1) | PT1237551E (sk) |
| RU (1) | RU2255736C2 (sk) |
| SK (1) | SK287228B6 (sk) |
| UA (1) | UA75059C2 (sk) |
| WO (1) | WO2001039772A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA200203704B (sk) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8465468B1 (en) | 2000-06-29 | 2013-06-18 | Becton, Dickinson And Company | Intradermal delivery of substances |
| GB9928578D0 (en) * | 1999-12-03 | 2000-02-02 | Zeneca Ltd | Pharmaceutical formulations |
| SE0102855D0 (sv) * | 2001-08-27 | 2001-08-27 | Astrazeneca Ab | Method of treatment |
| EP1744784A2 (en) * | 2004-05-11 | 2007-01-24 | Becton, Dickinson and Company | Formulations of anti-pain agents and methods of using the same |
| ES2624585T3 (es) * | 2004-05-28 | 2017-07-17 | Imaginot Pty Ltd. | Sistema de suministro de compuesto terapéutico oral |
| US8216610B2 (en) | 2004-05-28 | 2012-07-10 | Imaginot Pty Ltd. | Oral paracetamol formulations |
| US20060211751A1 (en) * | 2004-11-19 | 2006-09-21 | Reuven Izsak | Zolmitriptan crystal forms |
| CN100341504C (zh) * | 2004-12-01 | 2007-10-10 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 佐米曲普坦速释制剂 |
| CA2629904C (en) * | 2005-11-28 | 2018-07-10 | Imaginot Pty Ltd. | Oral therapeutic compound delivery system |
| US20100048609A1 (en) * | 2006-08-01 | 2010-02-25 | Jacobs Jeffrey W | Pharmaceutical dosage forms for (+)-1,4-dihydro-7-[(3s,4s)-3-methoxy-4-(methylamino)-1-pyrrolidinyl]-4-oxo-1-(2-thiazolyl)-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid |
| BRPI0715579A2 (pt) * | 2006-10-19 | 2015-05-26 | Auspex Pharmaceuticals Inc | "composto, composição farmacêutica e uso de um composto" |
| KR101517415B1 (ko) | 2008-05-14 | 2015-05-07 | 에스케이바이오팜 주식회사 | 난용성 항경련제를 함유하는 경비 항경련성 약학 조성물 |
| HRP20161402T1 (hr) | 2010-10-15 | 2016-12-30 | Contera Pharma Aps | Kombinacije agonista serotoninskih receptora za liječenje poremećaja kretanja |
| JP6121734B2 (ja) * | 2012-02-09 | 2017-04-26 | 久光製薬株式会社 | マイクロニードル用ゾルミトリプタン含有コーティング組成物及びマイクロニードルデバイス |
| MY169068A (en) | 2012-04-18 | 2019-02-12 | Contera Pharma Aps | Orally available pharmaceutical formulation suitable for improved management of movement disorders |
| US11554229B2 (en) | 2013-03-26 | 2023-01-17 | OptiNose Inc. | Nasal administration |
| KR101624049B1 (ko) | 2014-10-29 | 2016-05-24 | 연세대학교 산학협력단 | 사카린을 이용한 용해도를 증가시킨 약제학적 조성물 |
| CN108135916B (zh) * | 2015-06-19 | 2022-01-28 | 北京科辉智药生物科技有限责任公司 | 手性特异性含硼化合物及其在治疗癌症或淀粉样变性中的应用 |
| WO2017122161A1 (en) | 2016-01-15 | 2017-07-20 | Cadila Healthcare Limited | An intranasal composition comprising 5ht1b/1d receptor agonists |
| WO2018011181A1 (en) | 2016-07-11 | 2018-01-18 | Contera Pharma Aps | Pulsatile drug delivery system for treating morning akinesia |
| TWI850208B (zh) * | 2017-12-21 | 2024-08-01 | 台灣微脂體股份有限公司 | 緩釋型翠普登組成物及其經皮下或類似途徑使用之方法 |
| US20210322343A1 (en) | 2020-04-15 | 2021-10-21 | Farzana Shaheen | Nasally administered pharmaceutical composition for the treatment of epilepsy and related disorders |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0636623B1 (en) * | 1990-06-07 | 2001-08-16 | AstraZeneca AB | Indole derivatives as 5-HT1- like agonists |
| GB9012672D0 (en) * | 1990-06-07 | 1990-08-01 | Wellcome Found | Therapeutic heterocyclic compounds |
| GB9516145D0 (en) * | 1995-08-07 | 1995-10-04 | Wellcome Found | Improved chemical synthesis |
| IL127955A0 (en) * | 1996-07-11 | 1999-11-30 | Farmarc Nederland Bv | Pharmaceutical composition containing acid addition salt of basic drug |
| GB2315673A (en) * | 1996-08-01 | 1998-02-11 | Merck & Co Inc | Treatment of migraine |
| EP1014943B1 (de) * | 1997-02-05 | 2002-06-19 | Jago Research Ag | Medizinische aerosolformulierungen |
| GB9928578D0 (en) * | 1999-12-03 | 2000-02-02 | Zeneca Ltd | Pharmaceutical formulations |
-
1999
- 1999-12-03 GB GBGB9928578.5A patent/GB9928578D0/en not_active Ceased
-
2000
- 2000-11-28 PT PT00979765T patent/PT1237551E/pt unknown
- 2000-11-28 CZ CZ20021901A patent/CZ301528B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-11-28 WO PCT/GB2000/004528 patent/WO2001039772A1/en not_active Ceased
- 2000-11-28 JP JP2001541504A patent/JP2003515559A/ja active Pending
- 2000-11-28 HK HK03100621.4A patent/HK1048445B/en not_active IP Right Cessation
- 2000-11-28 CN CNB008163820A patent/CN1222287C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-28 IL IL14957800A patent/IL149578A0/xx active IP Right Grant
- 2000-11-28 CA CA002392050A patent/CA2392050C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-28 GB GB0214845A patent/GB2373726B/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-28 NZ NZ518862A patent/NZ518862A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-11-28 DE DE60019162T patent/DE60019162T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-28 AT AT00979765T patent/ATE291914T1/de active
- 2000-11-28 US US10/129,773 patent/US6750237B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-28 HK HK03100515.3A patent/HK1048442B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-11-28 EP EP00979765A patent/EP1237551B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-28 EE EEP200200283A patent/EE05305B1/xx unknown
- 2000-11-28 RU RU2002117649/15A patent/RU2255736C2/ru active
- 2000-11-28 ES ES00979765T patent/ES2236001T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-28 SK SK753-2002A patent/SK287228B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-11-28 UA UA2002075443A patent/UA75059C2/uk unknown
- 2000-11-28 BR BRPI0016138A patent/BRPI0016138B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-11-28 PL PL357597A patent/PL200679B1/pl unknown
- 2000-11-28 AU AU17157/01A patent/AU778092B2/en not_active Expired
- 2000-11-28 KR KR1020027006849A patent/KR100670092B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-28 HU HU0203597A patent/HU229458B1/hu unknown
-
2002
- 2002-05-09 ZA ZA200203704A patent/ZA200203704B/xx unknown
- 2002-05-09 IL IL149578A patent/IL149578A/en unknown
- 2002-05-24 IS IS6394A patent/IS2135B/xx unknown
- 2002-05-28 NO NO20022525A patent/NO322119B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-05-29 MX MXPA02005319A patent/MXPA02005319A/es active IP Right Grant
-
2004
- 2004-05-27 US US10/854,959 patent/US7220767B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK7532002A3 (en) | Pharmaceutical formulations containing zolmitriptan | |
| ES2626134T3 (es) | Composiciones de bepotastina | |
| CZ281931B6 (cs) | Sulfát 3-/2-(dimethylamino)ethyl-N-methyl-1H-indol-5-methansulfonamidu a farmaceutické prostředky s jeho obsahem | |
| KR101747979B1 (ko) | 비강 투여를 위한 테트라카인 및 혈관수축제를 포함하는 치과용 마취제 | |
| RU2552345C2 (ru) | Лекарственная форма для чресслизистого перорального введения анальгетических и/или антиспазматических молекул | |
| ES2256865T3 (es) | Inhibidores de acetil colina esterasa para tratar y diagnosticar desordenes en la respiracion durante el sueño. | |
| CZ289643B6 (cs) | Lék pro léčbu bolesti v krku obsahující flurbiprofen | |
| NO334441B1 (no) | Preparat for behandling av vanlig forkjølelse. | |
| JPH06100446A (ja) | （Ｓ）−α−フルオロメチル−ヒスチジン及びそのエステルを使用するぜん息の治療方法 | |
| ES2935684T3 (es) | Formulaciones de epinefrina intranasales y métodos para el tratamiento de enfermedades | |
| HUP0303877A2 (hu) | Imidazotriazinon-tartalmú készítmények nazális alkalmazásra | |
| ES2250594T3 (es) | Composicion farmaceutica que comprende midazolam para administracion bucal. | |
| US20080319087A1 (en) | Use of Ambroxol for the Treatment of Rhinovirus Infections | |
| RU2492852C2 (ru) | Галеновая форма для трансмукозально-буккального введения триптанов | |
| WO2000000193A1 (en) | Methods and pharmaceutical formulations for preventing and treating motion sickness | |
| CN108430581A (zh) | 用于利扎曲普坦的药物组合物 | |
| HK1053430B (en) | Pharmaceutical formulations containing zolmitriptan | |
| WO2001035946A2 (en) | Intranasal administration of raloxifene and tamoxifen |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Expiry date: 20201128 |