SK7572001A3 - Derivatives of n-triazolylmethylpiperazine as neurokinine receptor-antagonists, preparation thereof and medicaments - Google Patents

Description

Predložený vynález popisuje nové 2-indolyl-metyl-piperazínové deriváty, ktoré majú antagonistické vlastnosti k neurokinínovým receptorom, a ktoré majú dusík v základnej piperazínovej kostre substituovaný triazolylmetylovým zbytkom. Ďalej sa vynález vzťahuje na liečivá obsahujúce tieto nové deriváty N-triazolylmetyl-piperazínu. Nakoniec sa vynález týka výrobného spôsobu nových piperazínových derivátov a medziproduktov pri ich výrobnom postupe.

DoteraiSí stav techniky

Z WO 98/57954 sú už známe zlúčeniny štrukturálne podobné zlúčeninám podľa predloženého vynálezu, ktorým sú pripisované všeobecné antagonistické účinky na tachykinín, neurokinin A a tiež na neurokinin B, a ktoré sú schopné ovplyvniť centrálny nervový systém (= CNS).

V EP 0 899 270 Al sú popisované zlúčeniny 2-indolylmetyl-piperazínových derivátov, ktoré majú rozdielny substitučný vzor v porovnaní so zlúčeninami popisovanými v predloženom vynáleze a ktoré majú antagonistické vlastnosti na neurokinínové receptory.

Ďalej sú z EP 0 655 442 Al známe ďalšie deriváty 2-indolylmetyl-piperazínu s rozdielnym substitučným vzorom v porovnaní s predloženým vynálezom, ktorým sú pripisované všeobecné antagonistické účinky na tachykinín, neurokinin A alebo neurokinin B a na ktoré sa pozerá ako na zlúčeniny schopné ovplyvniť CNS.

Podstata vynálezu

Úlohou predloženého vynálezu je príprava nových zlúčenín s antagonistickými vlastnosťami ovplyvňujúcimi neurokinínové receptory (= NK), so zlepšeným účinným profilom a ktoré sú vhodnými účinnými zlúčeninami pri ošetrení periférnych ťažkostí gastrointestinálnej sústavy, čo sú predovšetkým funkčné a zápalové poruchy.

·· ····	·· ····	··
• · ·	• é ·	• ·	v
• ·	• · ·	• ·
• ·	• · · ·	• · ·
• ·	• · ·	• ·
···· ·	·· ·	··	•

Prekvapivo bolo zistené, že sa špecifickými antagonistickými vlastnosťami k receptorom NK1 vyznačuje skupina nových derivátov N-triazolylmetyl-piperazinu a svoj účinok rozvíjajú prednostne v periférnych oblastiach. Podľa tohto sa skupina látok podľa predloženého vynálezu zvlášť hodí na ošetrenie periférnych porúch vyvolaných pôsobením receptorov NKl, predovšetkým na ošetrenie funkčných a zápalových stavov gastrointestinálnej sústavy.

Predmetom vynálezu sú teda nové zlúčeniny so všeobecným vzorcom I,

R²

R³ v ktorom znamená

R¹ vodík alebo nižší alkyl

R² nižší alkyl, nižší alkyl obsahujúci nižšiu dialkylaminoskupinu, nižší alkyl obsahujúci nižšiu alkoxykarbonylovú skupinu, pripadne jednoduchým alebo dvojitým nižším alkylom substituovaný cyklo(hetero)alkyl s 5 až 6 kruhovými atómami, obsahujúcimi pripadne 1 až 2 dvojité väzby, prípadne obsahujúci v (hetero)fenylovom kruhu jednoduchú alebo dvojitú substitúciu halogénom, nižším alkylom a/alebo nižším alkoxylom substituovaný nižší alkyl s (hetero)fenylovou skupinou, ktorej reťazec nižšieho alkylu je pripadne substituovaný jednoducho alebo dvojito nižším alkylom alebo spiroalkylom s 4 až 5 uhlíkovými atómami, alebo fenylový kruh prípadne jednoducho alebo dvojito substituovaný halogénom, nižším alkylom a/alebo nižším alkoxylom substituovaný nižší fenylalkoxyl, a

R³ nižší alkyl, nižší alkyl substituovaný nižším alkoxykarbonylom alebo prípadne jednoducho alebo dvojito nižším alkylom substituovaný cyklo(hetero)alkyl s 5 až 6 kruhovými atómami, alebo

·· ···· ·· • · · • · ·· ·

R² a R¹ spoločne s dusíkom, na ktorý sú naviazané, vytvárajú cyklickú skupinu so všeobecným vzorcom a, (Cl-yn

Sft v ktorom znamená

A dusík, kyslík, metylén alebo metylidén, ktorého dvojitá väzba spoločne so susediacim uhlíkom je v skupine vytvorená v tretej polohe, n určité celé číslo od 1 až do 3,

R⁴ vodík, nižší alkyl obsahujúci nižší alkoxyl, nižší alkoxykarbonyl, nižší alkyl s nižším alkoxykarbonylom, nižší alkyl obsahujúci nižšiu dialkylaminoskupinu, prípadne jednoducho alebo dvojito substituovaný halogénom, nižším alkylom a/alebo nižším alkoxylom substituovanú (hetero)fenylovú skupinu majúcu prípadne v (hetero)fenolovom kruhu jednoducho alebo dvojito halogén, nižší alkyl a/alebo (hetero)fenylalkyl substituovaný nižším alkoxylom, pričom reťazec nižšieho alkylu je prípadne jednoducho alebo dvojito substituovaný nižším alkylom, cyklo(hetero)alkyl s 5 až 6 kruhovými atómami alebo nižší cyklo(hetero)alkyl s 5 až 6 kruhovými atómami, a

R⁵ vodík, nižší alkyl alebo nižší alkyl substituovaný nižším alkoxylom, alebo

R⁴ a R⁵ spoločne na uhlík skupiny a naviazaný spiroetyléndioxyl, na dva susediace atómy skupiny a viazaný C3-C.i-alkylén alebo cez dva susediace uhlíkové atómy skupiny a pripojený fenyl, alebo

R² a R³ spoločne s dusíkom, na ktorý sú viazané, vytvárajú pyrolidínový kruh, ktorý je vždy dvojnásobne substituovaný C₄-alkylom prepojeným cez dva susediace uhlíkové atómy, ako aj fyziologicky prijateľné kyselinové adičné soli zlúčenín podľa všeobecného vzorca I. Ďalej sú predmetom vynálezu liečivá obsahujúce zlúčeniny podľa všeobecného vzorca I. Nakoniec je predmetom vynálezu spôsob výroby zlúčenín podľa všeobecného vzorca I a medziproduktov potrebných pri uvedenom spôsobe prípravy.

• · ···· ···· ·· ····

···

Pokiaľ u zlúčenín podľa všeobecného vzorca I uvedené substituenty znamenajú nižšie alkylové alebo alkoxylové skupiny alebo obsahujú takéto skupiny, môžu mať rovný alebo rozvetvený reťazec a obsahovať 1 až 4 uhlíkové atómy. Pokiaľ substituentom je halogén, prichádza do úvahy predovšetkým fluór, chlór alebo bróm, prednostne fluór alebo chlór.

Pokiaľ substituenty zlúčenín podľa všeobecného vzorca I znamenajú alebo tvoria cyklo(hetero)alkyl, môže to byť čistá karbocyklická zlúčenina, alebo predstavujú karbocyklické zlúčeniny, v ktorých vždy 1 až 3 kruhové atómy sú nahradené dusíkom, kyslíkom a/alebo sírou. Prednosť ako heteroatómy majú dusík a kyslík. Pokiaľ substituenty zlúčenín podľa všeobecného vzorca I znamená alebo tvorí (hetero)fenylová skupina, môže táto byť fenyl, alebo tiež fenyl, v ktorom sú 1 až 3 kruhové uhlíkové atómy nahradené dusíkom. Pokiaľ substituenty zlúčenín podľa všeobecného vzorca I znamenajú alebo tvoria heterofenyl, znamenajú fenyl, v ktorom vždy 1 až 3 kruhové uhlíkové atómy sú nahradené dusíkom.

R¹ znamená prednostne vodík. Pokiaľ R¹ označuje nižší alkyl, dáva sa prednosť metylu.

R² označuje prednostne nižší alkyl, predovšetkým metyl, etyl, izopropyl alebo terc.-butyl; ďalej nižšou dialkylaminoskupinou substituovaný nižší alkyl, predovšetkým dimetylaminoetyl alebo dimetylamino-n-propyl; nižší alkyl substituovaný nižším alkoxykarbonylom, predovšetkým etoxykarbonylmetylom; prípadne jednoducho nižším alkylom, predovšetkým metylom substituovaný cyklo(hetero)alkyl s 5 až 6 kruhovými atómami, predovšetkým prípadne substituovaným cyklopentylom, cyklohexylom alebo piperidinylom; prípadne v heterofenylovom kruhu jednoducho alebo dvojito substituovaný nižším alkylom, predovšetkým metylom, alebo nižším alkoxylom, zvlášť metoxylom, substituovaný heterofenylalkyl, predovšetkým pripadne substituovaný pyridyl; alebo jednoducho alebo dvojnásobne nižším alkylom vo fenylovom knihu, zvlášť metylom alebo nižším alkoxylom, predovšetkým metoxylom substituovaný fenyl-C2-C4-alkyl.

R³ znamená predovšetkým nižší alkyl, zvlášť metyl, etyl alebo izopropyl; alebo nižší alkyl substituovaný nižším alkoxykarbonylom, zvlášť etoxykarbonylmetylom.

·· ···· ·· ···· ·· ·· · · · ···· • · ···· ··· • · · · · · · ···· · ·· · ·· ·

Uprednostňujú sa také zlúčeniny podľa všeobecného vzorca I, v ktorých R² a R³ nie sú súčasne izobutylom.

Pokiaľ R² a R³ vytvárajú spoločne s dusíkom, na ktorý sú viazané, skupinu vo vzorci a, R⁴ znamená prednostne vodík; nižší alkyl, zvlášť metyl alebo izopropyl; nižší alkyl substituovaný nižším alkoxylom, zvlášť metoxymetylom; nižší alkyl substituovaný nižším alkoxykarbonylom, zvlášť etoxykarbonylmetylom; nižší alkyl substituovaný dialkylaminoskupinou, predovšetkým dimetylaminoetylom; prípadne (hetero)fenyl substituovaný nižším alkylom, zvlášť metylom, alebo nižším alkoxylom, zvlášť metoxylom; zvlášť prípadne substituovaný fenyl, pyrídyl, pyrímidyl alebo pyrazolyl; prípadne nižší (hetero)fenylalkyl substituovaný v (hetero)fenylovom kruhu jednoducho halogénom, nižším alkylom, zvlášť metylom, alebo nižším alkoxylom, zvlášť metoxylom, zvlášť prípadne substituovaný benzyl alebo nižší pyrídylalkyl; cyklo(hetero)alkyl s 5 až 6 kruhovými atómami, zvlášť cyklohexyl, pyrolidinyl alebo piperidinyl; nižší alkyl s nižším cyklo(hetero)alkylom, ktorého cyklo(hetero)alkylový kruh má 5 až 6 kruhových atómov, zvlášť pyrolidinyl-Ci-C2-alkyl, morfolinoetyl alebo cyklohexylmetyl.

V predloženej prípadnej skupine všeobecného vzorca a R⁵ prednostne znamená vodík; nižší alkyl, zvlášť metyl; alebo nižší alkyl, substituovaný nižším alkoxylom, zvlášť metoxymetylom.

Prednosť sa dáva takým zlúčeninám podľa všeobecného vzorca I, v ktorých prípadne prítomné skupiny vzorca a R⁴ a R⁵ nie sú viazané na rovnaký atóm v skupine a s výnimkou uprednostňovaných zlúčenín podľa všeobecného vzorca I, v ktorých R⁴ a R⁵ znamenajú spiroetyléndioxyl viazaný spoločne na jeden uhlík skupiny a. Rovnako sa dáva prednosť zlúčeninám podľa všeobecného vzorca I, v ktorých R⁴ a R⁵ znamená alkyl s C3 až C4, viazaný na dva susediace atómy v skupine g.

V prítomnej skupine prípadne podľa všeobecného vzorca a uvedené n je celé číslo od 1 do 3. Pokiaľ R⁴ a R⁵ sú oba vodíky a A znamená súčasne metylén, je hodnota n prednostne 2 alebo 3.

·· ···· ·· ···· ·· · ·········· ·*·*·· Σ ·*· S · · • · ··· ··· ···· · ·· · ·· ···

Všeobecne môžu substituenty R⁴ a R⁵ v skupine a byť viazané na každý kruhový atóm v tejto skupine, vrátane A tvoreného kruhovým atómom, ktoré však nie sú kyslík. Pokiaľ kruhový atóm skupiny a je substituovaný R⁴ alebo R⁵, nastupuje R⁴ alebo R^s prípadne na miesto prítomného atómu vodíka, takže zostanú zachované predošlé väzobné hodnoty kruhových atómov skupiny a. Pokiaľ však A je metylidén, je jeho dvojitá väzba prednostne utvorená so susediacim atómom uhlíka v tretej polohe skupiny a, ktorý v takomto prípade rovnako utvorí skupinu metylidénu.

Uprednostňované sú zlúčeniny podľa všeobecného vzorca I, v ktorých prípadne prítomná skupina a je tvorená substituovaným pyrolidínom namiesto R⁴ a R⁵, pričom R⁴ a R⁵ nie sú oba súčasne vodík, alebo kde prípadne v prítomnej skupine g predstavujú vždy R⁴ a R⁵ substituovaný 2,5-dihydropyrol, piperidin, piperazín, morfolín alebo diazepan.

Zvlášť uprednostňovaná zlúčenina podľa všeobecného vzorca I je (2R)-[3,5bis(trifluórmetyl)benzoyl]-2-( 1 H-indol-3-ylmetyl)-4-{ [5-(morfolmometyl)-2H-l ,2,3-tríazol-

4-yl]metyl}piperazín.

Zlúčeniny podľa všeobecného vzorca I, ako aj ich adičné kyselinové soli môžu byť pripravené nasledujúcimi postupmi:

a) keď sa zlúčenina všeobecného vzorca II,

v ktorom R¹ má horeuvedený význam, zlúči so zlúčeninou všeobecného vzorca III, ·· ···· ·· ···· ·· · ·· ··· ····· • · ··· ··· • · · · · · · · · · • · ··· ··· ···· · ·· · ·· ···

R² > N—CH²- C=-C— CH_Z — N₃ III,

R³ v ktorom R² a R³ majú horeuvedený význam a prítomné reaktívne skupiny sa ochránia vhodným blokovaním ochrannými skupinami, alebo

b) zlúčenina všeobecného vzorca IV,

v ktorom R¹ má horeuvedený význam, zlúči so zlúčeninou všeobecného vzorca V,

R²

v ktorej R³ a R⁴ majú horeuvedený význam a prípadne prítomné reaktívne skupiny sa ochránia vhodným blokovaním ochrannými skupinami, a prípadne prítomné ochranné skupiny sa následne odštiepia a získaná zlúčenina podľa všeobecného vzorca I sa podľa želania premení na kyselinovú adičnú zlúčeninu alebo kyselinová adičná zlúčenina sa premení na zlúčeninu všeobecného vzorca I.

·· ···· ·· ···· ·· ·· · · · ···· • · ··· ··· ···· · ·· · ·· ···

Podľa pracovného postupu a) je možné sekundárnu aminovú funkčnú skupinu substituovaného derivátu piperazínu podľa vzorca II nechať zreagovať s N,Ndisubstituovaným azidobutínamínom vzorca ΠΙ, aby sa pripravila zlúčenina podľa všeobecného vzorca I. Reakciu je možné vykonať za vhodných reakčných podmienok v inertnom rozpúšťadle, ako je dipoláme aprotické rozpúšťadlo, napr. etylacetát alebo dimetylformamid (= DMF), alebo prednostne v zmesi takýchto rozpúšťadiel. Prednosť sa dáva zmesi etylacetátu a DMF. Vhodné reakčné teploty ležia medzi izbovou teplotou a teplotou varu rozpúšťadla, prípadne zmesi rozpúšťadiel. Pokiaľ sa použijú zlúčeniny podľa všeobecného vzorca ΠΙ, ktoré obsahujú dodatočné, za reakčných podmienok reaktívne funkčné skupiny, treba tieto dodatočné funkčné skupiny vhodne blokovať známymi ochrannými skupinami. Vhodné ochranné skupiny, ktoré sú zavedené známymi spôsobmi a neskôr môžu byť známymi pracovnými postupmi zase odštiepené, sú popisované v J. Λ. W. McOmie, „Protective Groups in Organic Chemistry“, Plénum Press, 1973, alebo z T. W. Grren a P. G. M. Wuts, „Protective Groups in Organic Synthesis“, Wiley and Sons, 1991. Odborník si vyberie vhodné ochranné skupiny na základe rutinných skúseností.

Zlúčeniny podľa všeobecného vzorca Π a ich stereoizoméme tvary sú známe z EP 0 655 442 Al a môžu byť pripravené podľa postupu uvedeného v tejto patentovej prihláške alebo analogickým spôsobom podľa popísaného pracovného postupu.

Zlúčeniny podľa všeobecného vzorca m môžu byť pripravené reakciou použitím zlúčeniny všeobecného vzorca VI,

R²

N—CH²- C 3= C—CH₂ — Y VI,

R³ v ktorom R² a R³ majú horeuvedený význam, a v ktorom Y označuje odštiepiteľnú skupinu, ktorú je možné pri príprave azidu premeniť vhodným azídom alkalického kovu, prednostne azidom sodným. Ako odštiepiteľná skupina prichádza do úvahy predovšetkým halogén, prednostne chlór, ale je možné použiť i sulfonyloxy skupiny, ktoré predstavujú výhodne ·· ···· ·· ···· ·· • · · 9 ·· ··.··::.··::

• · · · · 99

9999 9 99 9 999 odštiepiteľné skupiny, napr. nižšiu alkánsulfoxylovú skupinu ako metánsulfoxyl, alebo prípadne v benzénovom kruhu halogénom alebo nižším alkylom substituovanú benzénsulfonyloxylovú skupinu, ako p-toluénsulfonyloxyl.

Zlúčeniny podľa všeobecného vzorca VI je možné pripraviť všeobecne známou reakciou zlúčeniny V so zlúčeninou všeobecného vzorca VII,

Y—CH₂— C = C — CH₂—Y VII, v ktorom Y má horeuvedený význam. Získané zlúčeniny podľa vzorca VI je možné podľa želania ešte prečistiť. Na prečistenie je možné zlúčeniny podľa všeobecného vzorca VI premeniť napr. na oxaláty a prečistiť známym kryštalizačným spôsobom. Vyššie spomenuté soli zlúčenín podľa vzorca VI môžu byť však použité priamo v ďalších reakciách

Sekundárne amíny podľa všeobecného vzorca V sú všeobecne známe. Zlúčeniny podľa všeobecného vzorca VII sú taktiež všeobecne známe. Prednostne je možné ako zlúčeninu podľa vzorca VII použiť l,4-dichlór-2-butín.

Podľa variantu výrobného spôsobu b) je možné nechať zreagovať piperazín-N-butínazid podľa vzorca IV so sekundárnym amínom podľa vzorca V, aby sa získala zlúčenina podľa vzorca I. Reakciu je možné uskutočniť známym spôsobom, napr. podľa spôsobu, ktorý uvádza K. Banert v Chemische Berichte 122 (1989), 1963-1967, alebo podobným spôsobom, reakciou v inertnom rozpúšťadle, ako je etylacetát alebo v niektorom éteri, napr. tetrahydrofuráne (= THF) alebo dioxáne. Pokiaľ je to možné, možno použiť výhodne v pracovnom postupe sekundárny amín podľa vzorca V samotný ako rozpúšťadlo, ako napr. morfolin. Vhodná reakčná teplota musí byť zvolená v závislosti na použitom sekundárnom amíne podľa vzorca V. Pokiaľ je amín podľa vzorca V pri izbovej teplote kvapalný alebo pevný, je možné pracovať pri teplote medzi izbovou teplotou a teplotou varu bežného rozpúšťadla, napr. pri teplote až asi do 100 °C. Pokiaľ sa použijú ľahko prchavé amíny podľa vzorca V, napr. dimetylamín alebo dietylamín, je účelnejšie pracovať pri nízkych teplotách, ··· • ·Μ • ·t • · · ·· ··· napr. medzi -78 ®C a -10 °C, výhodne pri zvýšenom tlaku, napr. pri tlaku 1,5 až 3 bary. Reakcie pri zvýšenom tlaku môžu byť bežne uskutočnené v autokláve. Pokiaľ sa použijú podľa vzorca V amíny, ktoré majú za daných reakčných podmienok vedľajšie reaktívne funkčné skupiny - napr. druhú sekundárnu amínovú funkčnú skupinu, pokiaľ sa napr. použije piperazín - je vhodné tieto vedľajšie skupiny účelne chrániť ich zablokovaním známymi ochrannými skupinami. Vhodné ochranné skupiny, ktoré sa zavedú známymi spôsobmi a neskôr sa rovnako známymi spôsobmi odštiepia, sú známe z publikácii uvedenými pod výrobnými spôsobmi variantu a). Pokiaľ sa ako amin podľa vzorca V použije piperazín, má prednosť skupina terc.-butoxykarbonylu ako ochranná skupina. Odborník však môže druh ochrannej skupiny ľahko zvoliť na základe svojich skúseností.

Zlúčeniny podľa všeobecného vzorca IV sú nové zlúčeniny, ktoré sú vhodné ako medziprodukty pri príprave nových účinných látok, napr. pri príprave zlúčenín podľa vzorca

I. Zlúčeniny podľa vzorca IV môžu byť pripravené, keď sa zlúčeniny všeobecného vzorca vín,

Vlll_y v ktorom R¹ a Y majú rovnaký význam, ako bolo skôr spomenuté, nechajú zreagovať s azidom alkalického kovu, prednostne s azidom sodným, podľa známeho postupu na prípravu azidu.

• 9

Zlúčeniny podľa všeobecného vzorca VIII je možné pripraviť reakciou zlúčeniny podľa vzorca II so zlúčeninami podľa vzorca VII známym spôsobom.

Zlúčeniny podľa vzorca I je možné z reakčnej zmesi izolovať a prečistiť bežne známym postupom. Adičné soli s kyselinami sa premenia na voľné zásady bežne známym spôsobom a tie je možné podľa želania premeniť rovnako známym spôsobom na fyziologicky prijateľné adičné kyselinové soli.

Ako fyziologicky prijateľné soli zlúčenín podľa vzorca I prichádzajú do úvahy soli s anorganickými kyselinami, napr. s kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, alebo s halogénvodíkovými kyselinami, prednostne s kyselinou chlorovodíkovou, alebo s organickými kyselinami, napr. s nižšími alifatickými mono, di alebo trikarbónovými kyselinami, ako sú kyselina maleínová, fumarová, mliečna, vínna, citrónová, alebo so sulfokyselinami, napr. s nižšími alkánovými sulfónovými kyselinami, ako je metánsulfónová kyselina alebo prípadne v benzénovom kruhu halogénom alebo nižším alkylom substituované benzosulfónové kyseliny, ako p-toluénsulfónová kyselina. Uprednostňovaná soľ zlúčeniny podľa vzorca I je (2R)-l-[3,5-bis(trifluórmetyl)-benzoyl]-2-(lH-indol-3-ylmetyl)-4-{[-5morfolinometyl)-2H-l,2,3-triazol-4-yl]metyl}-piperazíndihydrochlorid, pretože je veľmi dobre rozpustná vo vode.

Zlúčeniny podľa všeobecného vzorca I obsahujú vždy chirálny uhlíkový atóm, totiž uhlík v polohe 2 piperazínovej základnej kostry, nesúci zbytok lH-indol-3-yl-metylu. Zlúčeniny podľa vzorca I môžu teda existovať vo viacerých stereoizomémych formách. Predložený vynález zahrňuje ako zmiešané optické izoméry, tak aj opticky čisté izomérické zlúčeniny vzorca I. Prednosť sa dáva zlúčeninám podľa vzorca I, u ktorých je indolylmetylový zbytok umiestnený v polohe 2R piperazínového kruhu. Pokiaľ pri syntéze zlúčenín podľa vzorca I sa použijú ako východzie zlúčeniny zmesné optické izoméry podľa vzorca II alebo zlúčeniny podľa vzorca IV, získajú sa zlúčeniny podľa vzorca I vo forme zmesných optických izomérov. Pokiaľ sa však vychádza zo stereochemicky jednotných foriem, získajú sa jednotné zlúčeniny podľa vzorca I. Stereochemicky jednotné zlúčeniny podľa vzorca I je možné získať zo zmesi optických izomérov využitím známych spôsobov, napr. použitím chromatografického delenia na chirálnych deliacich materiáloch alebo reakciou s vhodnými opticky aktívnymi kyselinami, napr. s kyselinou vínnou alebo gáfor-10-sulfónovou kyselinou

a následným delením získaných diastereomémych solí na optických antipódach trakčnou kryštalizáciou.

Zlúčeniny podľa vzorca I môžu mať 1,2,3-triazolový kruh v niekoľkých tautomémych formách, pri ktorých je vodíkový atóm viazaný na rôzne atómy 1,2,3-triazolového kruhu. V rámci predloženého vynálezu sú zahrnuté všetky zlúčeniny podľa vzorca I všetkých možných tautomémych foriem triazolového kruhu.

Zlúčeniny podľa vzorca I a ich adičné soli s kyselinami majú antagonistické vlastnosti k neurokinínovým receptorom (= NK) a sú vhodné na ošetrenie chorobných stavov u všetkých cicavcov, predovšetkým ľudí, v prípadoch, pri ktorých sa zúčastňujú neurokiny ako prenosové látky. Pri tom sa vyznačuje skupina zlúčenín podľa predloženého vynálezu zvlášť priaznivým účinným profilom, ktorý sa vyznačuje vysokou selektívnou aktivitou na receptory na NK-1. Ďalej sa vyznačuje skupina zlúčenín podľa predloženého vynálezu dobrou znášanlivosťou, taktiež pri podávaní počas dlhšieho časového obdobia ich používania a s porovnateľne dobrou orálnou biovyužiteľnosťou.

Na základe svojej účinnej charakteristiky a svojimi selektívnymi a reverzibilnými väzobnými schopnosťami na receptory NK-1, je skupina zlúčenín podľa predloženého vynálezu najmä vhodná na obmedzovanie postupov, pri ktorých sa na NK-1 receptory viažúce neurokiníny zúčastňuje látka, ako je substancia P. Tým sú tieto zlúčeniny vhodné na selektívne ošetrovanie chorobných stavov, u ktorých sa na ich vývine zúčastňuje substancia P. Substancia P hraje napr. úlohu pri prenose bolesti, pri zvracaní, pri neurogénnych zápaloch, zápaloch močového mechúra, pri zápalových ochoreniach kĺbov a pri astmatických ťažkostiach. Vzhľadom k ich prednostnému spôsobu riadenia účinku na periférne oblasti je účinný vplyv týchto zlúčenín vhodný na ošetrovanie periférnych patologických porúch, najmä funkčných a zápalových porúch v gastrointestinálnej sústave. K funkčným poruchám, ktoré je možné použitím zlúčenín podľa vynálezu účinne ošetrovať, patria predovšetkým tie, tzv. „irritable bowel syndróme“ (= IBS), alebo poruchy známe ako dráždivé črevné syndrómy dolnej časti čriev. Podstatou syndrómov sú bolesti v spodnej brušnej časti, ktoré sa zdá, že spočívajú na precitlivelosti viscerálneho afferentného nervového systému, na anomáliách stolice a najmä na anomálne zrýchlenom priechode stolice do hrubého čreva. Zvýšená viscerálna bolestivá citlivosť na mechanické alebo chemické dráždenie intestinálnej sústavy vedie k tomu, že u pacientov s IBS už pri malých pretiahnutiach hrubého čreva, následkom fyziologických

tráviacich javov, napr. už pri malej tvorbe plynov a malom nadúvanie, ktoré sú zdravým sotva zaznamenané, dochádza ku vzniku silných viscerálnych (útrobných) bolestí. K zápalovým poruchám podmieneným nepriaznivými stavmi gastrointestinálnej sústavy, ktoré zlúčeniny podľa vynálezu sú schopné priaznivo ovplyvniť, patria stavy všeobecne označované pojmom IBD (= inflammatory bowel disease), ktoré zahrňujú zápalové poruchy v oblasti tenkého a hrubého čreva, medzi iným Colitis ulcerosa a Morbus Crohn. Účinný profil zlúčenín podľa vynálezu sa vyznačuje ďalej dobrou bioznášanlivosťou s priaznivou selektivitou a účinným antagonistickým vplyvom na neurokinínové receptory, predovšetkým v periférnej oblasti a priaznivým pôsobením na nežiadúce sprievodné účinky, objavujúce sa pri liečebných terapiách. Tak pri dávkovaní dostačujúcom na blokovanie receptorov NK-1, počas farmakologických skúšobných testov neboli zistené sprievodné kardiovaskulárne antagonistické účinky na vápnik. Ďalej je možné u zlúčenín podľa vynálezu predpokladať, že nevyvolajú významné sprievodné účinky na centrálnu nervovú súsútavu.

Popis farmakologických skúšobných spôsobov

Uvedené číselné označenie príkladov skúšaných farmakologických skúšobných látok pri farmakologických skúškach sa vzťahuje na nasledujúce popisované výrobné príklady.

1. Stanovenie väzobných schopností skúšaných zlúčenín na receptory NK-1 in vitro.

Afinita skúšaných zlúčenín na humánne receptory NK-1 bola zisťovaná in vitro.

Určované bolo obmedzenie väzby fyziologického neurdkinínu (= látka P) na receptory neurokinínu-1.

Štúdium väzobných schopností receptorov boli uskutočnené použitím [³H] látky P ako ligandu. Pri väzobnej skúške boli použité rôzne vzorky preparovaných membrán buniek CHO (= vajcové bunky čínskeho škrečka, chinese hamster oocytes), zastupujúce humánne receptory NK-1 („Accession Number“ príslušnej sekvencie nukleovej kyseliny = M74290; „Accession Numbeť“ príslušnej proteínovej sekvencie = P25103; pozri Takeda, Y., Chou K. B., Takeda J.: Sachais B. S., a Krause J. E., Biochemical and Biophysical Research Communications, 179 (3) (1991), 1232 - 1240), inkubované s označeným ligandom, pričom inkubačné sady neobsahovali skúšanú zlúčeninu alebo prísady skúšanej zlúčeniny rôznej koncentrácie. Potom boli na zlúčeniny viazané ligandy a voľné ligandy vzájomne oddelené

filtráciou pomocou sklenených vlákien. Podiel zostávajúci na filtri bol niekoľkokrát premytý tlmivým roztokom, a potom zmeraná rádioaktivita zbytku zachyteného na filtri použitím scintilačného beta-počitača.

(J zlúčenín príkladov l a 8 až 65 bola afinita na humánne receptory NK-1 vždy uskutočnená jedným meraním skúšanej zlúčeniny koncentrácie 10*⁷ mol/l. Všetky uvedené skúšané zlúčeniny ukazovali na základe tejto skúšky potlačenie fyziologického Ugandu na NK-1 receptore látkou P z > 75 %. Zlúčeniny príkladov 1, 8 až 15,17 až 29,34 až 47,49 až 55,57, 59 až 60 a 62 až 65 ukázali potlačenie vždy > 90 %.

U zlúčenín podľa príkladu 2 a 4 až 6 bola vždy pre koncentráciu skúšanej zlúčeniny stanovená hodnota IC50, ktorá označuje polovicu maximálneho potlačenia viazaného Ugandu. Z tejto hodnoty sa potom vypočítala zodpovedajúca inhibičná konštanta (hodnota K,) skúšanej látky ako negatívny dekadický logaritmus hodnoty K, (= hodnota pKi). Hodnota pKi je mierou afinity skúšanej zlúčeniny na humánne receptory NK-1. Pri tomto skúšobnom postupe boli získané hodnoty pKi uvedené v nasledujúcej tabuľke.

Tabuľka 1. Afinita skúšaných zlúčenín na humánne receptory NK-1.

Príklad č.	pKj
2	8,4
4	8,3
5	8,3
6	8,4

2. Stanovenie funkčného NK-1 antagonizmu skúšaných zlúčenín na izolované tkanivá morčiat in vitro.

Antagonistická účinnosť skúšaných zlúčenín na recptory NK-1 bola meraná in vitro na izolovaných, v kyslíkovom živnom roztoku umiestnených kruhových preparátoch aorty morčiat Pirbright-White. Stanovená bola stimuláciou látkou P vyvolávajúcej obmedzené tónusové reakcie aortových preparátov pôsobením skúšaných zlúčenín antagonistov NK-1.

• < ···· ·· ···· ·· • · · t ···· • · · I · · • · ···· · · · • · · · · · · ···· · ·· I ·· ·

Na meranie kontrakcie tkanivového svalstva boli preparáty upevnené na háčik, spojené niťou s prístrojom na meranie sily a kontrakcia bola vždy registrovaná zapisovačom. Aortálne preparáty boli tónované fenylefirínom. Potom boli receptory NK-1 skúšaných preparátov pred a po podaní dávky skúšanej zlúčeniny stimulované 0,01 gmol látky P, čím sa vyvolala relaxácia tonusu. Relaxácie pred a po podaní skúšanej látky boli kvantifikované v percentách. Bola vypočítaná účinná koncentrácia polovičného obmedzenia relaxácie tónusu (= ECjo)· Ako charakteristický ukazovateľ je udávaný záporný dekadický logaritmus hodnoty ECso (= pECso)· Hodnota pECso znamená funkčnú účinnosť skúšanej zlúčeniny na receptory NK-1. Podľa uvedeného skúšobného modelu sú v nasledujúcej tabuľke 2 uvedené hodnoty pECso skúšaných zlúčenín.

Tabuľka 2. Funkčný antagonizmus skúšaných zlúčenín na NK-1 u izolovaného tkaniva morčaťa

Príklad č.	pECso
1	9,0
2	9,1
3	8,4
4	8,6
5	8,7
6	8,9

3. Stanovenie antagonistickej účinnosti látky P skúšaných zlúčenín in vitro

Na dôkaz antagonistickej účinnosti látky P skúšaných zlúčenín boli ako štandardné skúšobné modely látky P využité indukované farmakologické efekty, vyvolávajúce prechodnú hypotenziu u morčaťa, po intravenóznej (= i. v.) aplikácii látky P. Obmedzenie spôsobené skúšanými zlúčeninami vzhľadom k indukovanému zníženiu krvného tlaku, vyvolaného látkou P, bolo sledované jednak po intravenóznom, a potom aj po perorälnom (= p. o.) podaní skúšanej zlúčeniny.

Samčím morčatám bol v narkóze (ketamín 67 mg/kg, xylazin 13 mg/kg) vždy implantovaný kateter do jednej artérie carotis communis a do jednej vena jugularis. Arteriálny kateter slúžil ·· ···· • · t ·· ···· • · · • · · ·· t s · na meranie krvného tlaku. Venóznym prístupom sa uskutočňovalo u i. v. skúšky podanie látky P, a tiež sa tu dávkovala skúšaná zlúčenina. Po vyrovnávajúcej fáze, trvajúcej asi 20 minút, bolo každému zvieraťu ako skúšobný stimul podané 50 pmol látky P (bolus, i. v.). Jednu minútu po podaní skúšobného stimulu sa vždy zisťoval uvedenou dávkou indukovaný maximálny vyvolaný pokles krvného tlaku ako kontrola pre neskoršiu stimuláciu receptorov NK-1 skúšanou zlúčeninou. Potom bola pridaná skúšaná zlúčenina. Pri i. v. skúške bola skúšaná zlúčenina podávaná v dávkach od 0,01 do 0,1 pmol/kg. Pri skúške p. o. bola skúšaná zlúčenina podávaná v dávkach od 0,1 do 3,2 pmol/kg. Ako nosná látka bola pri skúškach p. o. použitá tylóza, resp. tylóza/etanol. Potom bol vždy sledovaný rozsah inhibovaného poklesu krvného tlaku spôsobeného skúšanou zlúčeninou, začínajúc 1 minútou po nadávkovaní skúšanej zlúčeniny, až do 90 minút po podaní skúšanej látky, v 15 minútových časových intervaloch. Z nameraných hodnôt boli na základe ED50 určené dávky, pri ktorých v závislosti od času nastalo práve 50% obmedzenie poklesu krvného tlaku indukovaného látkou P, pôsobením skúšanej zlúčeniny. Charakteristická veličina je udávaná v zápornom dekadickom logaritme hodnoty ED50 (= pEDso).

Uvedený skúšobný postup ukázal, že skúšaná zlúčenina 1 po jednej hodine po jej podaní i. v. ukázala hodnotu pEDso rovnajúcu sa hodnote 7,6. Rovnaká skúšaná zlúčenina príkladu 1 ukázala jednu hodinu po p. o. podaní hodnotu pEDso 6,2. Zlúčenina príkladu 6 ukázala 1 hodinu po i. v. podaní hodnotu pEDso 7,0. Tieto hodnoty dokazujú vysokú farmakologickú účinnosť zlúčenín podľa všeobecného vzorca I, zvlášť tiež pri orálnom podávaní.

Rovnakým skúšobným postupom boli skúšané skúšobné zlúčeniny tiež na antagonistické vlastnosti na vápnik, ovplyvňujúce pokles krvného tlaku. Pri tom sa skúšala účinnosť skúšaných zlúčenín na bazálny krvný tlak. Zlúčenina príkladu 1 neukázala v skúšanom dávkovacom rozsahu (dávky i. v. až do 0,1 gmol/kg a p. o. dávky až do 3,2 pmol/kg) žiadny význačný pokles krvného tlaku. Znamená to, že v uvedenom skúšanom rozsahu nenastávajú žiadne vedľajšie antagonistické účinky na vápnik. Nepatrné sprevádzajúce antagonistické účinky skúšaných zlúčenín podľa predloženého vynálezu na vápnik je možné dokázať tiež štandardnými skúšobnými spôsobmi in vitro, napr. na izolovanom tkanive ilea u morčiat.

Podľa uskutočnenej štandardnej skúšky na určenie permeabilných zlúčenín ZNS s antagonistickými účinkami na NK-1 („gerbil foot tapping tesť‘, viď N. M. Rupniak, A. R.

·· ···· ·· ····

Williams, European Joumal of Pharmacology 265 (1994), 179-183), nemala zlúčenina príkladu 1 aj pri vysokých dávkach až do 30 mg/kg p. o. žiadne typické účinky permeabilných ZNS na antagonistov NK-1.

Zlúčeniny podľa všeobecného vzorca I môžu byť podávané v bežných farmaceutických prípravkoch. Podávané dávky môžu byť individuálne rozličné a prirodzene sa líšia podľa druhu ošetrovaného stavu a použitej zlúčeniny. Všeobecne sú vhodné na podávanie ľuďom a väčším živočíchom vo forme liečiv s obsahom od 0,1 do 80 mg, výhodnejšie 1 až 10 mg účinnej látky v jednej dávke.

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu byť v bežných farmaceutických výrobkoch prítomné spoločne s pomocnými a/alebo nosnými látkami v pevnom alebo kvapalnom stave. Ako príklady pevných preparátov sú tu spomenuté orálne podávané prípravky ako tablety, dražé, kapsuly, prášky alebo granuláty, alebo tiež čipky. Tieto prípravky môžu obsahovať farmaceutický bežné anorganické a/alebo organické nosné látky, ako napr. talok, mliečny cukor alebo škrob, okrem farmaceutický bežných pomocných látok, napr. klzných látok alebo látok spôsobujúcich rozpad tabliet. Kvapalné prípravky, ako suspenzie alebo emulzie účinných látok, môžu obsahovať bežné riedidlá ako vodu, oleje a/alebo suspendujúce prísady, ako polyetylénglykoly a podobne. Navyše je možné použiť i iné pomocné látky, ako napr. konzervačné látky, látky upravujúce chuť a podobne.

Účinné látky môžu byť s farmaceutickými pomocnými a/alebo nosnými látkami miešané a zloženie upravované bežne známymi postupmi. Pri výrobe pevných foriem liečiv môžu byť účinné zlúčeniny zmiešané bežným spôsobom, napr. s pomocnými a/alebo nosnými látkami bežným spôsobom, alebo granulované mokrou alebo suchou cestou. Granulát alebo prášok môžu byť plnené priamo do kapsulí alebo bežným spôsobom zlisované do tvaru tabliet. Tie je možné podľa želania upravovať známymi spôsobmi ako dražé.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Úlohou nasledujúcich uvedených príkladov je bližšie objasnenie predloženého vynálezu, ktoré v žiadnom prípade nemá obmedzovať rozsah vynálezu.

·* ····

Príklad 1 (2R)-1 -[3,5-bis(trifluórmetyl)benzoyl]-2-( 1 H-indol-3-yl-metyI)-4-{ [5-morfolinometyl)-2H-1 -

2,3-triazol-4-yl]-metyl} piperazín

Spôsob syntézy 1

A) K suspenzii 43 g K2CO3 v 100 ml DMF bolo pri teplote 20 °C v ochrannej atmosfére pridané 22 ml l,4-dichlór-2-butínu. Zmes bola zahriata na 50 °C a potom sa k tomuto roztoku po kvapkách pridával roztok 50 g (2R)-l-[3,5-bis-(trifluórmetyl)benzoyl]-2(lH-indol-3-ylmetyl)piperazínu v 200 ml DMF. Získaná zmes bola miešaná 5 hodín pri 50 °C. Pri izbovej teplote sa zmes miešala cez noc, potom sa odfiltrovala nerozpustná zrazenina a premyla sa dvakrát vždy 200 ml etylacetátu. Spojené filtráty boli vákuovo odparené dosucha a získaný olej prečistený stĺpcovou chromatografiou (silikagél; rozpúšťadlo: n-hexán/etylacetát 60/40 až 30/70). Prečistené reakčné frakcie boli znovu odparené dosucha. Bolo získaných 40,4 g (2R)-l-[3,5bis(trifluórmetyl)benzoyl]2-( 1 H)-1 -[3,5-bis(trifluórmetyl)benzoyl]2-( lH-indol-3ylmetyl]-4-(4-chlór-2-butín-l-yl)piperazínu ako amorfnej žltkavej pevnej látky, ktorá bola bez ďalšieho čistenia použitá v ďalšom kroku syntézy.

B) K roztoku so 40,0 g chlórbutynylpiperazínového derivátu, získaného postupom uvedeným pod IA), v 200 ml dimetylsulfoxidu (= DMSO) bolo pri izbovej teplote v ochrannej atmosfére pridaných 5,76 g NaN₃. Získaná zmes bola v ochrannej atmosfére miešaná ďalších 25 hodín. K tomuto roztoku sa potom pridal roztok 50 g chloridu amónneho v 3Q0 -ml vody. Potom bola vodná fáza extrahovaná 500 ml metyl-terc.butyléteru (= MTBE). Organická fáza sa postupne premývala 200 ml nasýteného roztoku kuchynskej soli a 200 ml vody, usušila pod síranom sodným a konečne vákuovo odparila dosucha. Zostávajúca žltavá pena bola prečistená pomocou stĺpcovej chromatografie (silikagél; premývací roztok: etylacetát/n-hexán 65/35 až 80/20). Vyčistené frakcie produktu boli znovu odparené dosucha. Bolo získaných 33,2 g (2R)l-[3,5-bis-(trifluórmetyl)-benzoyl]-2-( 1 H-indol-3-ylmetyl)-4-[4-azido-2-butín-l yljpiperazinu ako žltkavej pevnej látky, ktorá bola bez ďalšieho čistenia použitá v ďalšom kroku syntézy.

·· ···· ·· ···· • · · • · • · ···· ·

C) 25,5 g azidoderivátu získaného podľa predchádzajúceho postupu, (popísaného v IB), bolo rozpustených v 10 ml morfolinu a 4 hodiny zahrievané na 80 °C v ochrannej atmosfére. Reakčná zmes bola v ochrannej atmosfére miešaná cez noc, a potom vákuovo odparená dosucha. Zbytok bol rozpustený v 500 ml etylacetátu a znovu vákuovo odparený dosucha. Získaná pena bol čistená stĺpcovou chromatografiou (silikagél; premývací roztok: etylacetát/etanol 100/0 až 85/15). Získané frakcie boli odparené dosucha a bolo získaných 22,0 g zlúčeniny, uvedenej na titulnom mieste, ako žltej amorfnej pevnej látky; teplota topenia 92 °C až 98 °C (teplota prechodu do sklovitého vzhľadu), [a]o²⁰ = 5° (c = 1,0 v metanole).

D) K roztoku 39,0 g zlúčeniny, podľa názvu na titulnom mieste, získanej podľa predchádzajúceho postupu popísaného pod 1C), v 100 ml MTBE bolo pridaných 20 ml etanolu v ochrannej atmosfére. Reakčná zmes bola ohriata na 40 °C až 50 °C a k nej pridaných 81 ml roztoku 1,6 N HCI v izopropanole. Získaná reakčná zmes bola miešaná ďalších 10 minút pri 50 °C. Potom bolo pomaly pridaných 1 000 ml MTBE a požadovaná soľ sa začala vylučovať. Na dokončenie vyzrážania sa zmes miešala pri izbovej teplote ďalšie 2 hodiny, zrazenina sa oddelila od kvapalnej fäzy filtráciou a premyla dvakrát MTBE. Po vákuovom vysušení bolo získaných 39,5 g pevnej zlúčeniny, uvedenej na titulnom mieste, ako bieleho až béžového dihydrochloridu, s teplotou topenia 213 °C až 216 °C; [a]o²⁰ = -3,6° (c = 1,0 v metanole).

Spôsob syntézy 2

A) 17,0 ml l,4-dichlór-2-butínu bolo v ochrannej atmosfére rozpustených v 100 ml toluénu a k roztoku pridaných 42,6 g K₂CO₃. Po ohriati získanej suspenzie na 50 °C sa k tomuto roztoku pomaly po kvapkách nechalo prikvapkať 10 ml morfolinu v 100 ml toluénu. Vzniknutá reakčná zmes bola ešte ďalších 5 hodín miešaná pri 50 °C a dodatočne pri izbovej teplote cez noc. K2CO3 bol odfiltrovaný a spojené fíltráty boli vákuovo zahustené. Zmes bola potom rozpustená v 100 ml toluénu a organická fáza bola postupne premytá nysýtenými vodnými roztokmi NaHCO₃ a NaCl. Organická fáza bola vákuovo odparená dosucha. Bolo získaných 14,3 g surového l-(4-chlór-2butín-l-yl)morfolínu ako oleja, ktorý bol kvôli prečisteniu premenený na monooxalát:

·· ···· • · φ

Na prečistenie bolo 14,0 g surovej zlúčeniny, získanej podľa predchádzajúceho postupu, rozpustených v 80 ml MTBE. Vylúčená zrazenina bola odfiltrovaná a premytá dvakrát, vždy 100 ml MTBE. Spojené filtráty boli v ochrannej atmosfére ohriate na 50 °C. K nim bol pridaný roztok 10,0 g kyseliny šťaveiovej v 40 ml etanolu, zahriate rovnako na 50 °C. Po ochladení na izbovú teplotu bola reakčná zmes miešaná celú noc. Vzniknutý šťavelan bol odfiltrovaný a pevná látka premytá ešte trikrát vždy s 20 ml MTBE. Bolo získaných 13,0 g [1(4-chlór-2-butín-l-yl)morfolínmonooxalátu, teplota topenia 114 až 146 °C.

B) 510 mg oxalátovej soli, získanej podľa predchádzajúceho postupu 1, spôsobu syntézy 2A), bolo pri izbovej teplote v ochrannej atmosfére rozpustené v 10 ml DMF. K tomuto roztoku bolo pridaných 154 mg NaNí a miešané 10 minút. Potom bolo pridaných 0,6 ml trietylamínu. Vzniknutá suspenzia bola ďalej miešaná 15 hodín a vzniknutý l-(4-azido-2-butín-l-yl)morfolín pridaný priamo bez ďalšieho spracovania alebo charakterizácie do suspenzie v nasledujúcom kroku syntézy.

C) Suspenzia azidozlúčeniny, získaná podľa príkladu 1, postupu syntézy 2B, bola zriedená 60 ml etylacetátu. K tomuto roztoku bolo pridaných 1,5 ml roztoku 55% (hmotn. %) roztoku (2R)-l-[3,5-bis(trifluórmetyl)-benzoyl]-2-(lH-indol-3-ylmetyl)piperazínu v THF, zmes ohrievaná do varu 15 hodín, a potom miešaná ešte 3 dni pri izbovej teplote. Vzniknutý roztok bol trikrát premytý vodou a organická fáza usušená nad síranom sodným. Po zahustení a dosušení vo vysokom vákuu bol zbytok identifikovaný ako zlúčenina uvedená na titulnom mieste použitím kombinovaných postupov kvapalinovej chromatografie a hmotnostnej spektroskopie (= LC/MS).

Príklad 2 (2R)-l-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzoyl]-2-(lH-indol-3-ylmetyl)*4-{[5-pipeTazínometyl)-2H-

1,2,3-triazol-4-yI)]-metyl} piperazín

A) 1,0 g(2R>l-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzoyl]-lyl]piperazínu (príprava viď príklad 1, spôsob syntézy 1B) bol pod ochrannou atmosférou rozpustený v 50 ml etylacetátu. K tomuto roztoku bolo pridaných 0,4 g terc.-butoxykarbonylpiperazinu a reakčná zmes ohrievaná 8 hodín na 80 °C pod spätným chladičom. Miešalo sa ďalej cez noc pri izbovej teplote a nakoniec sa organická fáza premyla 15% (hmotn. %) vodného roztoku kyseliny vinnej a ešte _ ·· ···· ·· ···· ·· ···*···*··· • · · · · · ··· • · 9 9 9 9 9

9999 · 99 9 99 9 štyrikrát vždy po 100 ml vody. Potom sa to sušilo zmesou síranu sodného/SiO2. Po odfiltrovaní sušiaceho prostriedku bol filtrát vákuovo zahustený a zbytok rozpustený v 20 ml MTBE. Po zahriatí na 60 °C bolo pridaných 120 ml ligroínu a objem následne zmenšený vákuovou destiláciou na 100 ml. Po novom prídavku 100 ml ligroínu sa nechal roztok stáť 3 dni, aby sa vyzrážal. Vylúčená zrazenina bola odfiltrovaná, premytá trikrát vždy s 30 ml ligroínu a vákuovo usušená pri 60 °C. Bolo získaných 82,0 g (2R)-1-(3,5bis(trifluórmetyl)benzoyl]-2-( 1 H-indol-3-ylmetyl)-4(terc.-butoxykarbonyl)piperazínu ako pevnej látky s teplotou topenia 155 až 156 °C.

B) 330 mg zlúčeniny získanej podľa postupu popísaného v predchádzajúcom 2A), bolo rozpustených v 10 ml metanolu. K tomuto roztoku bolo pridaných 10 ml 1,5 N HCI v izopropanole a vzniknutá reakčná zmes bola cez noc miešaná pri izbovej teplote. Potom bol pridaný roztok 0,4 g NaOH v 10 ml vody. Vákuovo to bolo odparené takmer dosucha a zbytok bol extrahovaný 50 ml CH2CI2. Organická fáza bola premytá 100 ml vody a vákuovo odparená dosucha. Bolo získaných 270 mg chlorovodíkovej soli titulnej zlúčeniny ako peny, bod topenia >200 °C.

Príklad 3 (2R)-1 -[3,5-bis(trifluórmetyl)benzoyl]-2-( 1 -metyl-indol-3-metyl )-4-( [5-morfolinometyl)-2H- l,2,3-triazol-4-yl)]-metyl}piperazín

A) K suspenzii 7,4 g K2CO3 v 150 ml THF bolo pridaných najskôr 50 ml 55% (hmotn. %) roztoku (2R)-t-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzoyI]-2-(lH-indol-3-ylmetyl)piperazínu v THF a potom 25 ml vody. K tomuto roztoku bol pridaný roztok 12,2 g terc.butoxykarbonylhydridu v 50 ml THF a zmes bola 12 hodín miešaná pri izbovej teplote. Po vákuovom zahustení reakčnej zmesi bol zbytok rozpustený v 300 ml MTBE a organická fáza bola postupne premytá dvakrát vodou, jedenkrát 50 ml 15% (hmotn. %) vodného roztoku kyseliny vínnej a ešte štyrikrát vždy 100 ml vody a potom usušená síranom sodným/SiCh- Po odfiltrovaní od sušiaceho prostriedku bol filtrát vákuovo zahustený a zbytok rozpustený v 20 ml MTBE. Po zohriatí na 60 °C bolo pridaných 120 ml ligroínu a objem znížený vákuovou destiláciou o 100 ml. Po opätovnom pridaní 100 ml ligroínu sa nechal roztok stáť tri dni, aby sa žiadaná zlúčenina vylúčila. Vyzrážaná zlúčenina bola potom odfiltrovaná, premytá ešte trikrát

•t	····	99	9999	e· a
• · ·	9 9	e	• ·	··
•	•	9 9	•	• ·	•
• · • ·	9 9	•	• ·	•
····	•	99	•	··	···

ml ligroínu a vákuovo usušená pri 60 °C. Bolo získaných 82,0 g (2R)-l-[3,5bis(trifluórmetyl)benzoyl]-2-(lH-indol-3-ylmetyl)-4(terc.-butoxykarbonyl)piperazínu ako pevnej látky. Teplota topenia = 155 až 156 °C.

B) 5,0 g zlúčeniny, získanej podľa predchádzajúceho 3A) a BOC chráneného piperazínového derivátu, bolo pri izbovej teplote v ochrannej atmosfére rozpustené v 100 ml suchého DMF. K tomuto roztoku bolo pridaných 0,2 g NaOH (60% v minerálnom oleji) a miešané ďalších 10 minút. Potom sa prikvapkával roztok 1,9 ml CH3J v 5 ml DMF a po skončenom pridávaní bol roztok miešaný pri izbovej teplote 4 hodiny. Reakčná zmes bola naliata na zmes 100 g ľadu, 18 g NA2S2O3 a 50 ml vody. Vodná fáza sa extrahovala zmesou pozostávajúcou z 200 ml etylacetátu a 100 ml MTBE, organická fáza bola premytá jedenkrát vodou a odparená vákuovo dosucha. Olejovitý zbytok bol rozpustený v 100 ml metanolu, premytý 50 ml dietyléteru a znovu odparený dosucha. Bolo získaných 5,5 g (2R)-l-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzoyl]-2-( 1 -metyl-indol-3-ylmetyl)-4-(terc.-butoxykarbonyl)piperazínu ako sklovitej pevnej látky, ktorá bola bez čistenia a charakterizácie použitá v nasledujúcej syntéze.

C) 5,9 g indolyl-N-metylovaného piperazínového derivátu, získaného podľa pracovného popisu uvedeného v bode 3B), bolo rozpustených v 60 ml metanolu. K tomuto roztoku bolo pridaných 10 ml vodného roztoku 1 N HCI a roztok bol miešaný 48 hodín pri izbovej teplote. Reakčná zmes bola rozpustená v 100 ml metanolu a premytá dvakrát vždy 20 ml n-hexánu. Metanolová fáza bola vákuovo zahustená a zbytok rozpustený v zmesi 100 ml vody a 100 ml MTBE a nechalo sa stáť cez noc. Potom bola oddelená organická fáza dekantovaním a trikrát extrahovaná vždy 30 ml 0,1 N vodného roztoku HCI. Potom sa organická fáza neutralizovala nasýteným vodným roztokom K2CO3, pričom sa vylúčil prvý podiel (2R)-l-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzoyl]-2-(l-metyl-indol3-ylmetyl)piperazínu ako amorfnej pevnej látky, ktorá bola kvôli prečisteniu premenená na šťavelan a následnou neutralizáciou späť na voľnú bázu. Neutralizáciou vodného roztoku bol získaný ďalší podiel pevnej frakcie. Spojené frakcie pevných látok získané filtráciou organického a vodného roztoku boli sušené pri vysokom vákuu. Celkove bolo získaných 4,6 g v predchádzajúcom uvedeného indolyl-Nmetylovaného piperazínového derivátu, zbaveného ochrannej skupiny.

··	····	··	····	··
• ·	•	• e	•	• ·
•	•
•	•	• ·	•	• ·
····	•	··	•	··

D) 0,52 g l,4-dichlór-2-butinu zreagovalo s 1,2 g v predchádzajúcom bode 3C) získaného, ochrannej skupiny zbaveného indolyl-N-metylovaného piperazínového derivátu podľa pracovného postupu popísaného v príklade 1/spôsob syntézy 1A). Po chromatografíi (silikagél, premývaci roztok: etylacetát/n-hexán 65/35 až 80/20) bolo získaných 840 mg (2R)-l-[3,5-bis(trifluónnetyl)benzoyl]-2-(l-metyl-indol-3-ylmetyl)-

4-(4-chlór-2-butín-l-yl) ako peny, ktorá bola bez ďalšieho čistenia použitá v ďalšom postupe syntézy.

E) 820 mg chlórbutinylpiperazínového derivátu, získaného podľa predošlého popisu podľa bodu 3D, zreagovalo s 130 mg NaN₃ postupom popísaným v príklade 1/spôsob syntézy 1B. Bolo získaných 760 mg (2R)-l-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzoyl]-2-(lmetyl-indol-3-ylmetyl)-4-[4-azido-2-butín-l-yl]piperazínu ako peny, ktorá bola bez ďalšieho čistenia použitá v nasledujúcom postupe syntézy.

F) 740 mg azidozlúčeniny, získanej podľa popisu v predchádzajúcom bode 3E), bolo rozpustených v 150ml morfolínu. Reakčná zmes bola spracovaná podľa popisu uvedenom v príklade 1/spôsobu syntézy 1C). Po chromatografíi (silikagél, premývaci roztok: C^Ch/etanol) bolo získaných 470 mg zlúčeniny podľa titulného zloženia ako bielej pevnej látky, ktorá bez ďalšieho čistenia bola použitá v nasledujúcom syntetickom postupe.

G) 440 mg zlúčeniny, so zložením uvedeným v titulnom názve v bode 3F), bolo postupom popísaným v príklade l/spôsob syntézy ID) 1 ml roztoku 1,6 N HCI v izopropanole premenené na soľ HCI. Bolo získaných 425 mg dihydrochlorídového monohydrátu titulnej zlúčeniny ako pevnej látky. Teplota topenia 192 °C až 200 °C.

Príklad 4:

(2R)-l-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzoyl]-2-(lH-indol-3-ylmetyl)-4-{[5-dimetylaminometyl)2H-1,2,3-triazol-4-yl)]-metyl} piperazín ·· ···· ·· ···· ·· • · · · · ···· • · · · · · · ···· · ·· · ·· ·

660 mg (2R)-l-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzoyl]-2-(lH-indol-3-ylmetyl)-4-[4-azido-2-butín-lyl]piperazínu (príprava viď príklad l/spôsob syntézy 1B) bolo vložených do autoklávu predchladeného na -20 °C. K nim bol pridaný na -20 °C ochladený roztok 2 molov dimetylamínu v 30 ml THF. Po uzatvorení autoklávu bol autokláv jeden deň miešaný pri teplote 70 °C a pri tlaku 2,0 až 2,2 baru. Následne bol nechaný za nezmenených podmienok za stáleho miešania pri izbovej teplote cez noc. Potom sa reakčná zmes vákuovo odparila dosucha a bolo získaných 700 mg zlúčeniny zloženia uvedeného v titule vo forme peny.

Na vytvorenie soli bolo 680 g zlúčeniny podľa titulu rozpustených v 10 ml metanolu. K tomuto roztoku bolo pridaných 1,5 ml 1,5 N HCI v izopropanole a za tým vákuovo odparené. Zbytok bol dvakrát vybraný vždy 20 ml a zakaždým znovu odparený dosucha. Zbytok pevnej látky bol suspendovaný v 10 ml MTBE a pod spätným chladičom 2 hodiny zahrievaný do varu. Po ochladení na izbovú teplotu a nasledujúcej filtrácii bola pevná zrazenina premytá trikrát vždy 10 ml MTBE a vo vysokom vákuu usušená. Bolo získaných 670 mg dihydrochloridovej soli, podľa titulného názvu, ako amorfnej pevnej látky, jej zloženie bolo, okrem iného, potvrdené elementárnou analýzou.

Podľa postupov popísaných v predchádzajúcich príkladoch, alebo podľa analogických spôsobov, môžu byť pripravené aj nasledujúce zlúčeniny podľa všeobecného vzorca I, uvedené v nasledujúcej tabuľke 3. Pokiaľ v nasledujúcich tabuľkách 3 a 4 sú uvádzané substituenty R² a R³ spoločne za označením „a“, vytvárajú R² a R³ spoločne s dusíkom, na ktorý sú naviazané, skôr popisovanú (viď str. 3) cyklickú skupinu vzorca a, v ktorom R⁴, R⁵, A a N majú vždy význam uvedený v týchto tabuľkách.

Tabuľka 3. Ďalšie zlúčeniny podľa všeobecného vzorca I

·· ···· • · · • ·	·· ···· • · · • · ·	• · • · • ·	• ·· •
• ·	• · ·	• ·	•
···· ·	·· ·	··	···

Príkl. č.	Konfigurácia na indolylpiperazíne C-2	R1	R2	R3	R4	R5	A	n
5	R	H	et	et	-	-	-	-
6	R	H	i-pr	i-pr	-	-	-	-
7	S	H	a	a	H	H	O	2

Použité skratky: i-pr = izopropyl; et = etyl

Nasledujúce zlúčeniny príkladov 8 až 65 boli pripravené automatizovaným výrobným spôsobom.

K tomuto automatizovanému postupu bol použitý roztok 0,03 mmólu (2R)-l-[3,5bis(trifluórmetyl)benzoyl]-2-( 1 H-indol-3-ylmetyl)-4-[4-azido-2-butín-1 -yljpiperazínu podľa všeobecného vzorca IV (prípravu viď 1/postup syntézy 1B) v 1 ml etylacetátu, na reakciu vždy s roztokom 0,03 mmólu reakčného partnera predpokladaného sekundárneho amínu podľa všeobecného vzorca V v 1 ml etylacetátu, ktorý bol hneď zriedený 3 ml etylacetátu. Do reakčnej zmesi bol privádzaný dusík a zmes bola vždy 6 hodín miešaná pri 70 °C. Koniec reakcie bol sledovaný tenkovrstvovou chromatografíou. Po ukončení reakcie boli jednotlivé reakčné zmesi vždy vákuovo odparené dosucha. Zo zbytku bez akéhokoľvek ďalšieho prečisťovania bola odobraná vzorka na vysoko výkonnú kvapalinovú chromatografiu (HPLC) a na automatický rozbor hmotnostnou spektroskopiou na určenie čistoty, resp. na potvrdenie štruktúry.

Podľa horeuvedeného automatizovaného pracovného spôsobu môžu byť pripravené zlúčeniny podľa všeobecného vzorca I, ktoré sú uvedené v tabuľke 4. Všetky zlúčeniny podľa vzorca I uvedené v tabuľke 4 majú na uhlíkovom atóme C - 2 piperazínovej kostry kruhovú konfiguráciu R nesúcu indoiylmetylový zbytok.

Tabuľka 4. Ďalšie zlúčeniny podľa všeobecného vzorca I

i

I

T-

•r-

CM

CM

CM

CM

CM

CM

CM

t

CM

•

1

-

1

t

a

f

1 O X

CM X o

* X z

v X z

O

Λ X x u

CM X o

£ o

V x z

t

<r X X o

•

1

1

CM X o

1

1

a

CM X o

f £ ss*· :··ϊ;·:· Π

a

x

o E lŕ)

x

x

Φ E lŕ>

1 • o CM X o 1 o 1 1 ’C-

x

x

x

1

x

I

1

v

x

«

1

a

x

5' S? : ξ·'· X H· Λ *· íí?f • : .· >

•

x

<u E CM

Φ E 1 M-

c N JQ 1

Φ E cô

x

Φ o o o f Cl

CM 1 s >. Q. 1 M-

1

>. c ΐ Έ Φ o. Q- 1 M-

1

t

1

cn 1 >. >> Λ CM

1

a

a

□ -Q o o o f ω n

& &íf flC y· ; >\ ?í%vf ľ·/· '<' J./·/·· ľ %<

Φ E

<0-

CO

CC

CC

«

«

CO

CO

<0

Φ E

CO

Φ E

Φ E

Φ E

CO

Φ E

Φ

3 -Q 1 Φ-*

CO

hCS.' X ^:4.j/í.. «t X .š:' ξΜ i

r <0 O ú

cšľ t 2 *u >a CĽ i CM *Si x o •

1 >, c 5 'C Φ Q. '5. a Φ E

CM Φ E z 1 CM OJ X o •

CM Φ E z J CO x O >

CO 1 >. Ό >» a. t CM X o 1

1 >. 13 >. 1 CM X Q 1

U. Q. I

k”S Λ & ;

X

x

X

X

x

x

x

x

x

X

x

X

X

x

x

X

x

x

x

x

?4 > ·<. >o. tj « 32 ®-k

m?

n

Použité skratky: c = cyklo; me = metyl; et = etyl; fe = fenyl; bzn = benzyl; i-pr = izopropyl; i-bu = izobutyl; t-bu = terc.-butyl

·· ····	·· ····	• ·	•
• · ·	• · ·	•	•	··
• ·	• · ·	•	•	•
···· ·	·· ·	• ·	···

Tabulka 4. Pokračovanie

w ’

CM

CM

CM

1

1

1

M-

CM

CM

CM

CM

CM

1

1

CM

CO

CM

CM

-

<r CC I o

CM X O

a □ a

a

a

1

CM X o

v-* X Z

ŕ”' CC z

k Z

é”' CC z

M- CC z

1

1

·“* CC z

v CC z

a

·* X Z

< x

CM X o

tf

X

CO 1 * x o CM

CO a F x o a X O a X O 1 x o CM

a

a

1

x

I

x

x

x

x

1

a

x

x

a

x

x

rc in.

Φ E O CM X Q

> x . r * rc x· í. ·. í

1 >. c T3 Ô w >. a. 1

«

(

1

t >, c 55 ô >> Q. 1 CM X o ( ω cn.

Φ 8 CO x o x Q t st-

Φ o o o a CM X o 1

Φ »►— CM X o 1

cxT a >» o E 'u >. a ’í

CM 1 >. o N « w >> Q. 1

1

1

x CD O 1 o a

Φ E I M-

1

u Q. • 1

V“ t >s C O o E, a CM CM X o a ’T

φ E O CM X O rc w

.z.‘ $A c f i- s s u<

Q. 1

3 -D 1

x (O O ó

Φ o o o 1 CM X o 1

a> E

Φ E

A« 'ŕ ŕ >. < fc ts W': tc fár |F

«

<3

«

c N -Q

3 Xi 1

X <0 O 1 u

«

ej

«

«

ro

<8

Φ o o o a CM X o 1

3 Xi 1 *>*

(B

(B

αΓ 1 ”3Γ E O Ό • σ£ 1 CM X o 1

(B

ro

co

g 1

x

X

X

X

x

x

x

X

x

x

x

X

x

x

X

X

x

X

x

x

j··:»: íb X? « s i

n

<gg«

tjjfr

É B

£|SÍ É

>SÄŕ|í í <O

É i

m

f’S? O

á

vZŕjj •SSg·

^fc·

Í»M® n

·· ···· • · · • · • · • · ···· · ·· ···· • · · • ·· • · ·· • ·· ·· · ·· •· •· • ·· •· ··

Tabuľka 4. Pokračovanie

t

-

m

CM

CM

CM

1

-

1

•

•

a

CM

CM

CM

CM

CM

CM

C * •‘.Z * < Ú- .·. l··. ŕ , ''- '.s;

«

e x x o

V x

í-* x z

x z

r x x o

1

CM x o

1

a

1

1

CM X O

CM X Q

« X z

v X z

<í”^ X z

v X z

ί Λ ': Λ a % ŕŕ

1

x

x

x

x

x

x

t

a

1

•

X

Φ E 1 CO

x

x

x

x

vSw,,' i'/* S 7 . :' ' ·. $-£ \ x,, s r v fit - ..ϊ áta feÄ SÚ. .;fí jj·· j.'' í ÄW ·:·Ανζ ’< .:.<> ,

t

ΈΓ a Φ E O 1 CM 1

E N Λ 1

c“ N X> 1 LL t 1 Ό-

x <D o 1 υ 1 CM X o 1

Φ 1 M

1

Φ E 1 CM

1

I

1

a

CXJ Φ Z 1 CM X O 1 CM

Φ 1 CO

ex? 1 >, p W* >> Q. a Φ E 1 CD,

>» s CZ >> _Q. 1 CM x o a

1 >. c τ> ô >» Q. 1 “TO X o a M-

Έ N .o 1 Φ E — 1 CO, 1 xf

í^% ^Wí^W :¾. ' í < '.> M ^--3¾¾.¾½. *$<'

Φ o o o CM I o 1

Φ E

Φ E

Φ E

Φ E

Φ E

««!& <·χΑ·Μ:ζ?:ί,·:·ϊ··.·>.·< ·.< iiBSfe |^e S»ilí

ex? 1 >s c <0 t CM I o *

CO

CO

CO

CO

CO

φ 1 CM X o

CO

Ä 1 ô t S- 1 o 1 CM x o 1

0> X in O ό

dodekahydro-1 H-karbazolyl-1 -

ex? 1 >» Q. Φ E 1 CO, a CM x O 1

CO

CO

CO

cO

CO

CO

-Í ·? *3 ΐΐΐίί .ΐίχ:·· .:··:$: <ÍBÄ

x

x

x

X

x

X

x

x

x

X

x

x

X

x

X

X

x

X

-aw.. w1!·1. J ,Λι,Ρ,ν!,·ί1,1 Príklad č. : ÍľľxÍ i-:·: · Λ

ägjí s w fss®

lll s w

W

jjMjf

l||

B

n

SE

n ϋ

0

In

a ·· ···· ·· ···· ·· ·· ··· · · · · • · ···· ··· • · · · · · · ···· · ·· · ·· ·

Príklad I:

Kapsuly obsahujúce (2R)-1 -[3,5-bis(trifluórmetyl)benzoyl]-2-( 1 H-indol-3-ylmetyl)-4-{ [5(morfolinometyl)-2H-1,2,3-triazol-4-yl]metyl} piperazín

Boli pripravené kapsuly s nasledujúcim zložením v každej kapsuli:

(2R)-l -[3,5-bis(trifluórmetyl)benzoyl]-2-( 1 H-indol-3-ylmetyl)-

4-{ [5-(morfolinometyl)-2H-1,2,3-triazol-4-yl]metyl} piperazín20 mg kukuričný škrob60 mg mliečny cukor 300 mg etylacetátq.s.

Účinná zlúčenina, kukuričný škrob a mliečny cukor boli pomocou etylacetátu spracované na homogénnu zmes. Pasta bola rozdrvená a vzniknutý granulát bol umiestnený na vhodný plech na odstránenie rozpúšťadla a sušený pri 45 °C. Usušený granulát bol pretlačený drviacim strojom a v mixéri zmiešaný s nasledujúcimi pomocnými látkami:

talok stearán horečnatý kukuričný škrob mg mg mg a potom naplnený do kapsuli s obsahom 400 mg (veľkosť kapsuli 0).

Claims (9)

1. l. Zlúčeniny vy znač uj úce sa všeobecným vzorcom I, v ktorom znamená

   R¹ vodík alebo nižší alkyl

   R² nižší alkyl, nižší alkyl obsahujúci nižšiu dialkylaminoskupinu, nižší alkyl obsahujúci nižšiu alkoxykarbonylovú skupinu, prípadne jednoducho alebo dvojito nižším alkylom substituovaný cyklo(hetero)alkyl s 5 až 6 kruhovými atómami, obsahujúci prípadne 1 až 2 dvojité väzby, prípadne obsahujúci v (hetero)fenylovom kruhu jednoduchú alebo dvojitú substitúciu halogénom, nižším alkylom a/alebo nižším alkoxylom substituovaný nižší alkyl s (hetero)fenylovou skupinou, ktorej reťazec nižšieho alkylu je prípadne substituovaný jednoducho alebo dvojito nižším alkylom alebo spiroalkylom s 4 až 5 uhlíkovými atómami, alebo fenylový kruh prípadne jednoducho alebo dvojito substituovaný halogénom, nižším alkylom a/alebo nižším alkoxylom substituovaný nižší fenylalkoxyl, a

   R³ nižší alkyl, nižší alkyl substituovaný nižším alkoxykarbonylom alebo prípadne jednoducho alebo dvojito nižším alkylom substituovaný cyklo(hetero)alkyl s 5 až 6 kruhovými atómami, alebo

   R² a R³ spoločne s dusíkom, na ktorý sú naviazané, vytvárajú cyklickú skupinu podľa všeobecného vzorca a, •· ···· • · ·· ···· • · · ·· v ktorom znamená

   A dusík, kyslík, metylén alebo metylidén, ktorého dvojitá väzba spoločne so susediacim uhlíkom v 3 polohe vytvára skupinu a;

   n je celé číslo od 1 až do 3,

   R⁴ vodík, nižší alkyl, nižší alkyl substituovaný nižším alkoxylom, nižší alkoxykarbonyl, nižší alkyl substituovaný nižším alkoxykarbonylom, nižší alkyl substituovaný nižším dialkylamínom, prípadne jednoducho alebo dvojito halogénom, nižším alkylom a/alebo nižším alkoxylom substituovaný (hetero)fenyl, prípadne v (hetero)fenylovom kruhu jednoducho alebo dvojito halogénom, nižším alkylom a/alebo nižším alkoxylom substituovaný (hetero)fenylalkyl, ktorého nižší alkylový reťazec je prípadne jednoducho alebo dvojito substituovaný nižším alkylom, ktorého cyklo(hetero)alkylová skupina má 5 až 6 kruhových atómov, a

   R⁵ vodík, nižší alkyl alebo nižší alkyl substituovaný nižším alkoxylom, alebo

   R⁴ a R³ obsahujú na spoločný uhlík skupiny a viazanú skupinu spiroetyléndioxylovú, na dva susediace atómy skupiny a viazaný alkylén alebo cez dva susediace uhlíkové atómy skupiny a pripojený fenyl, alebo

   R² a R³ spoločne s dusíkom, na ktorý sú viazané, vytvárajú pyrolidínový kruh, ktorý je dvojnásobne vždy substituovaný viazaným C4 alkylom cez dva susediace uhlíkové atómy, ako aj fyziologicky prijateľné kyselinové adičné soli zlúčenín podľa všeobecného vzorca I.
2. 2. Zlúčeniny podľa všeobecného vzorca I podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že v tomto vzorci znamená

   R¹ vodík,

   R² nižší alkyl, nižší alkyl substituovaný nižšiou dialkylaminovou skupinou, nižší alkyl substituovaný nižšiou alkoxykarbonylovou skupinou, prípadne jednoducho nižším

   ·· ···· • · · • · ·· • • ···· • · • · ·· • · • · ·· • · • • · • · ···· · ·· • ·· ···

   alkylom substituovaný cyklo(hetero)alkyl s 5 až 6 kruhovými atómami, prípadne v heterofenylovom kruhu jednoducho alebo dvojito substituovaný nižším alkylom alebo nižšou alkoxylovou skupinou substituovanou nižšou heterofenylalkylovou skupinou alebo na fenylovom kruhu jednoducho alebo dvojito nižším alkylom alebo nižším alkoxylom substituovaný fenyl-C2-C4-alkyl, a

   R³ nižší alkyl, nižší alkyl substituovaný nižšou alkoxykarbonylovou skupinou s tým, že R² a R³ nie sú súčasne izobutylovou skupinou, alebo

   R² a R³ tvoria spoločne s dusíkom, na ktorý sú naviazané, cyklickú skupinu všeobecného vzorca a, v ktorom znamená n celé číslo od 1 do 3 s tým, že n je 2 alebo 3, pokiaľ R⁴ a R⁵ sú oba vodík a súčasne A je metylén,

   R⁴ vodík, nižší alkyl, nižší alkyl substituovaný nižšou alkoxylovou skupinou, nižší alkyl substituovaný nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, nižší alkyl substituovaný nižšiou dialkylaminoskupinou, prípadne jednoducho nižším alkylom alebo nižším alkoxylom substituovaná (hetero)fenylová skupina, prípadne v (hetero)fenylovom kruhu jednoducho halogénom, nižším alkylom alebo nižším alkoxylom substituovaný nižší alkyl (hetero)fenylalkyl, cyklo(hetero)alkyl s 5 až 6 kruhovými atómami alebo nižší cyklo(hetero)alkyl substituovaný nižším alkylom, ktorého cyklo(hetero)alkylový zbytok obsahuje 5 až 6 kruhových atómov, a

   R⁵ vodík, nižší alkyl alebo nižší alkyl substituovaný nižšou alkoxylovou skupinou s tým, že R⁴ a R³ nie sú viazané na rovnaký kruhový atóm skupiny a, alebo

   R⁴ a R⁵ spoločne na uhlík skupiny a naviazaný spiroetyléndioxyl, na dva susediace atómy skupiny a viazaný CrC4-alkylén.
3. 3. Zlúčeniny podľa všeobecného vzorca I podľa nároku 1 alebo 2 vyznač uj úce sa t ý m, že uhlík C-2 piperazínového kruhu, na ktorý je viazaný lH-indol-3-yl-metylový zbytok, má konfiguráciu R.
4. 4. Zlúčeniny podľa všeobecného vzorca I a niektorého z predchádzajúcich nárokov vyznačujúce sa tým, že prípadne prítomná skupina a je nahradená R⁴ a R⁵ substituovaným pyrolidínom, pričom R⁴ a R⁵ nie sú súčasne oba vodík, alebo sú vždy R⁴ a R³ substituované 2,5-dihydropyrolom, piperidínom, piperazinom, morfolínom alebo diazepanom.

   «· ···· ·· ···· ·· · • · · • • • • · ·· • · • · • • • • · · ···· · ·· • ·· ··
5. 5. (2R>l-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzoyl]-2-(lH-indol-3-ylmetyl)-4-{[-(morfolinometyl)2H-l,2,3-triazoí-4-yl]metyl}piperazín podľa nároku 4.
6. 6. (2R)-l-[3,5-bis(trifluónnetyl)benzoyl]-2-(lH-indol-3-ylmetyi)-4-{[-(morfolinometyl)2H-l,2,3-triazol-4-yl]metyl}piperazíndihydrochiorid podľa náiuku 5.
7. 7. Liečivá, vyznačujúce sa tým, že obsahujú farmakologicky účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 1 a bežné farmaceutické pomocné látky a/alebo nosiče.
8. 8. Spôsob výroby zlúčenín podľa všeobecného vzorca I, v ktorom znamená

   R¹ vodík alebo nižší alkyl,

   R² nižší alkyl, nižší alkyl substituovaný nižšiou dialkylamínovou skupinou, nižší alkyl substituovaný nižšiou alkoxykarbonylovou skupinou, prípadne jednoducho alebo dvojitú nižším alkylom substituovaný cyklo(hetero)alkyl s 5 až 6 kruhovými atómami, majúcimi prípadne 1 až 2 dvojité väzby, ktorý prípadne v (hetero)fenylovom kruhu je jednoducho alebo dvojilo substituovaný halogénom, nižším alkylom a/alebo nižším alkoxylum substituovaným nižší (helero)renylalkyl, u ktorého reťazec nižšieho alkylu je prípadne jednoducho alebo dvojito substituovaný nižším alkylom alebo spiroalkylom s 4 až 5 uhlíkovými atómami, alebo nižší fenylalkoxyl, ktorý je vo fenylovom kruhu prípadne jednoducho alebo dvojito substituovaný halogénom, nižším alkylom a/alebo nižším alkoxylom ·· ···· ·· ···· ······· ···· · ·· · ·· ·

   R³ nižší alkyl, nižší alkyl substituovaný nižším alkoxykarbonylom alebo prípadne cyklo(hetero)alkyl s 5 až 6 kruhovými atómami, prípadne substituovaný jednoducho alebo dvojito nižším alkylom, alebo

   R² a R³ spoločne s dusíkom, na ktorý sú naviazané, vytvárajú cyklickú skupinu všeobecného vzorca a,

   R⁴

   5tť v ktorom znamená

   A dusík, kyslík, metylén alebo metylidén, ktorého dvojitá väzba je tvorená spoločne so susediacim uhlíkom v tretej polohe skupiny a, n celé číslo od 1 do 3,

   R⁴ vodík, nižší alkyl substituovaný nižším alkoxylom, nižší alkoxykarbonyl, nižší alkyl substituovaný nižším alkoxykarbonylom, nižší alkyl substituovaný nižšou dialkylaminoskupinou, (hetero)fenylovú skupinu prípadne jednoducho alebo dvojito substituovanú halogénom, nižší alkylom a/alebo nižším alkoxylom, u ktorého je reťazec nižšieho alkylu prípadne jednoducho alebo dvojito substituovaný nižším alkylom, cykló(hetero)alkyl s 5 až 6 kruhovými atómami alebo nižším cyklo(hetero)alkylom, ktorého cyklo(hetero)alkylová skupina má 5 až 6 kruhových atómov, a

   R^s vodík, nižší alkyl alebo nižší alkyl substituovaný nižším alkoxylom, alebo

   R⁴ a R⁵ spoločne na uhlík skupiny a naviazaný spiroetyléndioxyl, na dva susediace atómy skupiny a viazaný C3-C4-alkylén alebo cez dva susediace uhlíkové atómy skupiny a pripojený fenyl, alebo

   R² a R³ spoločne s dusíkom, na ktorý sú viazané, vytvárajú pyrolidinový kruh, ktorý je dvojito vždy cez dva susediace uhlíkové atómy substituovaný naviazaným C4-alkylénom, ako aj ich fyziologicky prijateľné adičné kyselinové soli, vyznačujúce satým, že

   ·· ···· • · · ·· ···· • · · ·· · • · ·· • · • · ···· · • · · ·· · • · · ·· ··

   a) sú zlúčeninou všeobecného vzorca II, v ktorom R¹ má horéuvedéný význam, po zreágoväní so zlúčeninou všeobecného vzorca ΠΙ,

   R²

   N---CH?

   R³

   C^C

   H₂----N₃

   III, v ktorom R² a R³ majú horeuvedený význam, a v ktorom prípadne prítomné reaktívne skupiny sú blokované vhodnými ochrannými skupinami, alebo

   b) zlúčenina podľa všeobecného vzorca IV, ·· ···· ·· ···· ·· • · ··· ···· • · · · · · · • · · · · · · ···· · ·· · ·· ·

   IV/ v ktorej R¹ má horeuvedený význam, zreaguje so zlúčeninou so všeobecným vzorcom V,

   V/ v ktorom R² a R³ majú horeuvedený význam, a v ktorom sú prípadne prítomné reaktívne skupiny blokované vhodnými ochrannými skupinami, a prípadne prítomné ochranné skupiny sa vzápätí opäť odštiepia a získaná zlúčenina podľa všeobecného vzorca I je podľa potreby zmenená na adičnú kyselinovú soľ, alebo adičná kyselinová soľ zmenená ňa voľnú zlúčeninu podľa všeobecného vzorca I.
9. 9.

   Zlúčeniny podľa všeobecného vzorca IV,

   ·· ··«· ·· ···· ·· • · • • · • • · · • • • · • • · ···· • ·· • ·· ·

   v ktorom znamená R¹ vodík alebo nižší alkyl.