SK7572000A3

SK7572000A3 - Compositions and methods for increasing the concentration and/or motility of spermatozoa in humans

Info

Publication number: SK7572000A3
Application number: SK757-2000A
Authority: SK
Inventors: Claudio Cavazza
Original assignee: Sigma Tau Healthscience Spa
Priority date: 1997-12-01
Filing date: 1998-11-18
Publication date: 2000-11-07
Also published as: CA2314942C; CN1284871A; EP1039894B1; EE200000309A; IL136299A0; AU1259199A; US6090848A; ATE206916T1; HUP0004562A3; KR20010032702A; DE69802113T2; ES2163896T3; HK1033280A1; JP2001524520A; CA2314942A1; DE69802113D1; PT1039894E; EP1039894A1; NO20002798D0; NO20002798L

Description

Kompozície a spôsoby pre zvýšenie koncentrácie a / alebo pohyblivosti spermatozoidov u ľudí

Oblasť techniky

Tento vynález sa týka kompozícií a spôsobov pre zvýšenie koncentrácie a / alebo pohyblivosti spermatozoidov u ľudí, vrátane kompozícií a spôsobov na liečenie ľudí trpiacich idiopatickou astenózospermiou.

Doterajší stav techniky

Spermatozoidy sú produkované v semenníku a prechádzajú post gonádovými zmenami v nadsemenníku, aby získali schopnosť oplodnenia. V nadsemenníkovej plazme sa proteiny s vysokou molekulovou hmotnosťou a také malé molekuly ako neviazaný karnitín premieňajú gamety (pohlavné bunky - pozn. prekl.) na „kompetentné“ a funkčné bunky. Neviazaný L-karnitín je preberaný z krvnej plazmy a koncentrovaný v nadsemenníkovom lumene. Táto nadsemenníková sekrécia je prospešná pre spermie a nie je len vylučovacím odpadom. Neviazaný karnitín prechádza cez membránu plazmy spermií pasívnou difúziou. Neviazaný L-karnitín je acetylovaný len v zrelých spermatozoidoch. Nadbytok acetyl-koenzýmu A z mitochondrií je pravdepodobne uložený ako acetyl-L-karnitín a moduluje rezervy neviazaného koenzýmu A základného pre funkciu cyklu trikarboxylových kyselín. Táto vlastnosť L-karnitínu z pufrového koenzýmu A v mitochodriovej matrici je známa v telesných bunkách, ale je zvýraznená v mužských zárodočných bunkách. Vzťah medzi endogénnym obsahom voľných živín v bunke a acetylovanným L-karnitínom a percentami progresívnej pohyblivosti spermií indikuje výraznejšiu metabolickú funkciu vzhľadom na bičíkový pohyb. Teda, potenciál iniciačnej pohyblivosti spermií, ktorý sa nachádza v nadsemenníku, je pravdepodobne nezávislý od systému karnitínu, pričom energetické vlastnosti acetyl-L-karnitínu sú relevantné v situáciách „energetickej krízy“. Príjem cytoplazmového neviazaného L-karnitínu v zrelých spermatozoidoch musí byť ochrannou formou mitochondriového metabolizmu užitočného pre prežitie tejto izolovanej bunky.

Idiopatická astenózospermia, porucha pohyblivosti spermií, je zobrazením určitých podmienok v tejto oblasti. Je to post semenníková príčina neplodnosti pre rôznu etiológiu, napr. vrodené vady spermiového chvosta, vady vyzretia, imunologické poruchy alebo infekcia. Sú známe niektoré liečivá na liečenie idiopatickej astenózospermie, žiadne z nich však nie sú úplne uspokojujúce.

Antiestrogénne liečivá (ako sú clomifen citrát a tamoxifen) blokujú pohlavné hormóny z inhibičného Folikulového stimulačného hormónu (FSH) a Luteinizačného hormónu (LH) v mozgu. Toto aktivuje zvýšené uvoľňovanie LH a FSH, ktoré obratom stimuluje produkciu testosterónu. Zvýšená hladina testosterónu zlepšuje spermatogenézu, teda zlepšovanie hustoty spermií a pohyblivosti spermií. Avšak nedávna námatková, dvakrát náhodne vykonaná, viaccentrová štúdia so 190 pármi, ktorú robila Svetová zdravotnícka organizácia (WHO), neukázala žiadny účinok clomifen citrátu. Tamoxifen bol potrebný pre zlepšenie koncentrácie spermií, ale žiadne zmeny pohyblivosti neboli bežne zistené. Ako pre clomifen, nedávne štúdie nepotvrdili svoju účinnosť.

Terapia s reagovaním testosterónu zahrňuje veľké dávky testosterónu, čo potláča činnosť podmozgovej žlazy pacienta. Toto obratom redukuje hladinu testosterónu vo vnútri semenníkov na systematické hladiny od bežnej hladiny. Potom je liečba androgénmi prerušovaná v nádeji, že systém bude reagovať a výsledkom bude zlepšená spermatogenéza.

Táto terapia nie je doporučovaná, keďže veľký počet liečených pacientov po liečbe stále vykazuje azospermiu.

Testalaktón, inhibítor aromatázy, zabraňuje premene testosterónu na estradiol. Tento bol testovaný na pacientoch s idiopatickou oligospermiou, ale kontrastné výsledky podnietili veľa pochybností o jeho účinnosti.

Mesterolón je syntetický androgén široko používaný na liečbu idiopatickej mužskej neplodnosti. Nedávna štúdia sponzorovaná WHO neukázala žiadnu účinnosť tohto liečiva.

Ľudský choriónový gonadotropín (HCG) je podávaný empiricky pacientom s vadami celkového počtu spermií alebo pohyblivosti spermií, aby sa upravila pravdepodobná nedostatočnosť testosterónu v semenníkoch. Niektorí pacienti súčasne vykázali zníženie celkového počtu spermií kvôli zvýšenej produkcii estrogénu v semenníkoch.

Ľudský choriónový gonadotropín (HCG) je podávaný empiricky pacientom s vadami celkového počtu spermií alebo pohyblivosti spermií, aby sa upravila pravdepodobná nedostatočnosť testosterónu v semenníkoch. Niektorí pacienti súčasne vykázali zníženie celkového počtu spermií kvôli zvýšenej produkcii estragónu v semenníkoch.

Ľudský menopauzový gonadotropín (HMG) má približne rovnakú LH a FSH aktivitu, ale jeho použitie produkuje zvýšené celkové počty spermií u iba asi 50 % prípadov.

Kombinovaná terapia s FSH a HCG alebo HCG a HMG neukazuje zlepšenie týchto výsledkov akokoľvek lepšie.

Gonadotropín uvolňujúci hormón (GnRH) je drahý a boli získané nezodpovedajúce výsledky.

Kallikrein môže zlepšiť pohyblivosť spermií so zvýšeniami koncentrácie spermií, ale iba u asi 50 % prípadov.

Tiež bol skúmaný L-karnitín a acetyl-L-karnitín ako kandidátske liečivá na liečbu astenózospermie.

Vítali G. et al. (Drugs Exptl. Clin. Res. XXI (4): 157-159, 1995) skúmali účinnosť podávania L-karnitínu u skupiny pacientov s idiopatickou astenózospermiou. Pozitívny účinok zlúčeniny na pohyblivosť spermií a rýchly lineárny nárast bol ukázaný u 37 zo 47 pacientov, ktorí boli liečení. Niektoré výsledky získal Tôrôk J. (Dermatol. Monatsschr. 169:572-575,1983).

Costa M. et al. (Andrologia, 26: 155-159, 1994) ukázali výrazné zlepšenie, kvantitatívnym aj kvalitatívnym spôsobom, pohyblivosti spermií po podaní Lkarnitínu. Uvažovali, že u neplodných pacientov sa zníženie vyskytlo buď vo funkcii nadsemenníkov alebo v schopnosti spermií zachytiť a využiť karnitín (Bartelloni M. et al., Acta Eur. Fertil. 18:29-31, 1987). Teda, podávanie karnitínu zabezpečí aditívny substrát pre energiu metabolizmus spermií a pohyblivosť spermií.

MCiller — Tyl E. et al. (Fertilität 4:1-4,1988) navrhli, že terapia L-karnitínom môže byť u neplodných pacientov úspešná. V skutočnosti výsledky ukázali kontinuálne zvýšenie hladín karnitínu v spermiách po liečbe karnitínom a súčasné zväčšenie pohyblivosti a celkového počtu spermií.

Ľoumbakis P. et al. (Xllth Congress of the European Association of Urology, Paris, September 1-4, 1996) uskutočnili predbežné údaje navrhujúce, že podávanie karnitínu môže pozitívne pôsobiť na kvalitu spermií.

A nakoniec, Moncada M. L. et al. (A-ta Eur. Fertil. 23(5):221-224, 1992 skúmali účinok acetyl-L-karnitínu podávaného pa .entom s idiopatickou oligoastenospermiou na kvalitu spermií. Acetyl-L-karntín nemal žiadne účinky na hustotu spermií, ale ukázal zvýšený nárast pohyblivosti spermií.

Podstata vynálezu

Podľa uvedeného je predmetom vynálezu uskutočniť rôzne kompozície a spôsoby pre zvýšenie koncentrácie spermatozoidov u ľudí.

Ďalším predmetom vynálezu je uskutočniť rôzne kompozície a spôsoby pre zvýšenie pohyblivosti spermatozoidov u ľudí.

Ďalším predmetom vynálezu je uskutočniť rôzne kompozície a spôsoby na liečenie ľudí trpiacich idiopatickou astenózospermiou.

Vyššie uvedené predmety a ďalšie, ktoré sú zrejmé z popisu vynálezu nižšie, sa týkajú objavenia podávania L-karnitínu aj acetyl-L-karnitínu alebo ich farmakologicky prijateľných solí ľuďom, vrátane liečenia idiopatickej astenózospermie, hoci aj jednotlivcom, u ktorých nebola reakcia na známe, konvenčné spomínané liečenia.

Bolo zistené, že kompozície a spôsoby podľa tohto vynálezu vykazujú značnú prednosť vo zvyšovaní koncentrácie spermatozoidov a / alebo pohyblivosti spermatozoidov u ľudí, vrátane liečenia ľudí trpiacich idiopatickou astenózospermiou, pred výsledkami získanými podávaním L-karnitínu alebo acetyl-L-karnitínu jednotlivo, t.j. ako monoterapie.

Príklady uskutočnenia vynálezu

L-karnitín a acetyl-L-karnitín môžu byť v akejkoľvek forme vhodnej pre orálne alebo parentálne podávanie ľuďom. L-karnitín a acetyl-L-karnitín môžu byť formulované spolu, ako prímes, alebo môžu byť formulované oddelene (balené oddelene) použitím známych techník. L-karnitín a acetyl-L-karnitín môžu byť podávané jednotlivcovi tak, že sú buď formulované ako prímes alebo sú oddelene formulované.

¹ Pojem „farmakologicky prijateľná soľ je tu použitý zjednodušene a zodpovedá tým soliam, ktoré sú bezpečné pre použitie v potravinových látkach alebo v stanovených produktoch. Pojem nie je použitý tak, aby určoval alebo navrhoval produkt vyžadujúci predpis.

V závislosti na rôznych faktoroch, ako je koncentrácia aktívnej látky (látok), môže byť L-karnitín a acetyl-L-karnitín podľa tohto vynálezu predávaný ako potravinové doplnky, výživové doplnky, alebo ako terapeutické produkty zahrňujúce bežne predávané a stanovené produkty.

V súlade s týmto vynálezom môžu byť použité rôzne molárne pomery Lkarnitínu k acetyl-L-karnitínu, alebo ich farmakologicky prijateľných solí zahrňujúce molárne pomery v rozpätí 4,0:1 až 1:1,5. Prednostné pomery zahrňujú molárne pomery od asi 3,2:1 do 2,8:1 a molárne pomery zodpovedajúce až asi 1:1.

Kombinačné prípravky podľa tohto vynálezu, vo forme jednotkovej dávky zahrňujú od 2,5 g do 0,22 g vnútornej soli L-karnitínu a od 0,28 g do 1,3 g acetyl-Lkarnitínu alebo ekvimolárne množstvá ich farmakologicky prijateľných solí.

Prednostné kombinácie prípravkov vo forme jednotkovej dávky zahrňujú 1,0 g vnútornej soli L-karnitínu a 0,5 g vnútornej soli acetyl-L-karnitínu alebo ekvimolárne množstvá ich farmakologicky prijateľných solí.

Ďalej bolo zistené, že hoci denná dávka vyššie uvedených aktívnych zložiek, ktoré boli podávané, závisí od veku, hmotnosti a zdravotného stavu pacienta, podľa fundovaných odborných názorov je všeobecne doporučované podávať v jednej dávke alebo vo viacnásobnej dávke množstvo asi 0,8 až 2,5 g/deň L-karnitínu a asi 1,0 až 1,5 g/deň acetyl-L-karnitínu alebo ekvivalentné molárne množstvá ich farmakologicky prijateľných solí. Väčšie dávky môžu byť bezpečne podávané vzhľadom na extrémne nízku toxicitu vyššie uvedených aktívnych zložiek.

Klinická štúdia zameraná na hodnotenie, či doplnková terapia združenými liečivami je viac účinná pre zlepšenie redukovanej pohyblivosti spermií než monoterapia len L-karnitínom a monoterapia len acetyl-Lkarnitínom, je popísaná nižšie.

Do zoznamu bolo zapísaných tridsaťšesť pacientov, ktorí zodpovedali na nasledujúce zaraďovacie / vylučovacie kritériá.

Zaraďovacie kritériá: mladí muži s idiopatickou astenózospermiou považovanou za jedinú príčinu neplodnosti v trvaní aspoň dvoch rokov; v najmenej dvoch vzorkách boli splnené parametre pre semeno: koncentrácia spermií (M/ml) medzi 10-20, pohyblivosť (%) > 20 < 40 pri 2 hodinách, rýchly lineárny nárast (%) < 20 pri 2 hodinách.

Vylučovacie kritériá: zostúpené semenníky, miešková prietrž, (stupeň 3) traumatická alebo infekčná atrofia semenníkov, zápcha, zápal alebo infekcia genitálneho ústrojenstva, všetky endokrinné poruchy postihujúce hypotalam-hypofýznu gonádovú os, post pubertový mumps, prítomnosť antispermiových protilátok.

Všetci pacienti poskytli tento informačný obsah do tejto otvorenej štúdie.

Semeno bolo získané masturbáciou po najmenej štyroch dňoch sexuálnej abstinencie. Vzorky boli analyzované počas jednej hodiny po ejakulácii na všetky parametre štandardnými spôsobmi doporučovanými WHO (1987). Pohyblivosť spermií bola skúmaná použitím počítačového analyzátora pre pohyblivosť na aspoň dvoch vzorkách.

•Analýza semena a stanovenie pohyblivosti boli vykonané na základnej vzorke a po 4 mesiacoch liečby L-karnitínom (N = 12), alebo acetyl-L-karnitínom (N = 12 ) alebo združeným liečivom (N = 12).

L-karnitín bol podávaný v dávke 2 g/deň (2 x 500 tableta dvakrát denne po jedle) po dobu 4 mesiacov. Acetyl-L-karnitín bol podávaný v dávke 4 g/deň (2 x 1 g váčok dvakrát denne po jedle) po dobu 4 mesiacov. Liečba združenými liečivami (L-karnitín + acetyl-L-karnitín) bola podávaná v dávke 2 g/deň (2 x 500 mg tableta zložená z 220 mg karnitínu a 280 mg acetyl-L-karnitínu dvakrát denne po jedle) po dobu 4 mesiacov.

Údaje boli analyzované použitím Študentovho „t“ testu pre párové údaje.

Výsledky Analýza semena

Premenná (hodnota± str.odchýlka)	Základná vzorka	L-karnitín	Základná vzorka	Acetyl-Lkarnitín	Základná vzorka	LC + ALC
Pohyblivosť (%)	26,8±5,4 *	33,1+4,6	24,9±4,5 #	30,9±4,5	26,3+4 5 §	40,8±6,3 a b
Koncentrácia (M/ml)	15,7±2,0 * *	26,0±2,8 b	16,7±3,6	18,1±2,0	16,2±2,4 4 §	30,8±3,6 a b

Ί

Spermatozoid s rýchlym lineárnym nárastom (%)

9,8±1,5 * *

17,0±1,5

10,3±1,1 b

16,0±1,2

10,0±1 2 §

21,6±2,8 “ b

LC + ALC = L-karnitín + acetyl-L-karnitín * p < 0,05 oproti L-karnitínu * p < 0,05 oproti acetyl-L-karnitínu § p < 0,001 oproti L-karnitínu + acetyl-L-karnitínu a p < 0,01 oproti L-karnitínu b p < 0,001 oproti acetyl-L-karnitínu * * p < stopa oproti L-karnitínu

Pred liečbou boli hodnoty parametrov semena pod normálnym rozpätím parametrov semena podľa WHO.

Liečba združenými liečivami výrazne zvýšila koncentráciu a pohyblivosť spermatozoidov, ako aj percentuálny obsah spermatozoidov s rýchlym lineárnym nárastom v porovnaní s monoterapeutickými liečbami L-karnitínom a acetyl-Lkarnitínom.

Liek podľa tohto vynálezu môže byť pripravený zmiešaním, buď spolu alebo oddelene balených, aktívnych zložiek (vnútorná soľ L-karnitínu a vnútorná soľ acetylL-karnitínu alebo ich farmakologicky prijateľných solí) s odvodeninami vhodnými na formuláciu kompozícií, ktoré sa dodávajú na vnútorné podávanie (najmä intramuskulárnou alebo intravenóznou cestou). Všetky také odvodeniny môžu byť rýchle zrejmé pre odborníka v oblasti techniky.

Farmaceutický prijateľné soli uvedených aktívnych zložiek zahrňujú všetky farmaceutický prijateľné soli, ktoré sú pripravené pridaním kyseliny k vnútorným soliam L-karnitínu a acetyl-L-karnitínu a ktoré neumožňujú vznik nežiadúcich toxických alebo vedľajších účinkov. Vytvorenie farmaceutický prijateľných solí s pridanou kyselinou je veľmi dobre známe vo farmaceutickej technológii.

Neobmedzujúce príklady vhodných solí zahrňujú chlorid, bromid, jodid, aspartát, najmä kyselinu aspartámovú, citrát, najmä kyselinu citrónovú, vínnan, fosfát, najmä kyselinu fosforečnú, fumarát, najmä kyselinu fumárovú, glycerofosfát, glukózofosfát, laktát, maleát, najmä kyselinu maleinovú, orotát, oxalát, najmä kyselinu oxalátovú, sulfát, najmä kyselinu sírovú, trichlóroacetát a metánsulfonát.

Prednostné uskutočnenie podľa vynálezu používa L-karnitín kyselinu fumárovú a acetyl-L-karnitím hydrochlorid, najprednostnejšie vmolárnom pomere 3:1. Toto a ďalšie prednostné uskutočnenia môžu byť ilustrované váčkami obsahujúcimi nasledujúcu kompozíciu:

	Kompozícia 1	Kompozícia 2	Kompozícia 3	Kompozícia 4
Acetyl-L-kamitín, HCI	g 0,500	g 1,000	g 1,000	g 1,500
Ekvivalentné s
Acetyl-L-karnitin	g 0,424	g 0,848	g 0,848	g 1.272
vnútor.soľou
	(2,1 mmmó!)	(4,2 mmmól)	(4,2 mmmól)	(6,2 mmmól)
L-karnitín fumarát	9 1.725	g 3,450	g 4,312	g 1.725
Ekvivalentné s
L-karnitín vnútor.soľou	g 1,000	g 2,000	g 2,500	g 1,000
	(6,2 mmmól)	(12,4 mmmól)	(15,5 mmmól)	(6,2 mmmól)
L-karnitín/acetyl-L-karitín	-3	-3	-3,7	- 1
Molárny pomer
Fruktóza	g 1,000	g 2,000	g 2,000	g 2,000
Kyselina citrónová	g 0,050	g 0,050	g 0,050	g 0,050
Sacharín sodný	g 0,008	g 0,008	g 0,008	g 0,008
Toniková voda	g 0,050	g 0,050	g 0,050	g 0,050
D-manitol	g 0,666	g 0,0441	g 0,579	g 1.666
Koloidný oxid kremičitý	g 0,001	g 0.001	g 0.001	g 0.001

Obsahy jedného váčku by mali byť zmiešané s aspoň 120 ml vody alebo iného nápoja.

Dva váčky s najnižšou dávkovanou kompozíciou (t.j. kompozícia 1) by mali byť užívané denne, prednostne jeden ráno a jeden večer, prednostne po dobu aspoň 6 mesiacov.

Táto aplikácia je pokračovaním v časti prihlášky č. 08/980 821 podanej 1. decembra 1997, ktorá je v konaní.

Vo svetle vyššie uvedených poznatkov je bežne možné množstvo modifikácií a variácií podľa tohto vynálezu. Tým sa rozumie, že v rámci rozsahu priložených nárokov môže byť vynález uskutočnený v praxi inak než je tu špecificky popísaný.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Kombinácia premiešaných alebo oddelene baleného L-karnitínu a acetyl-Lkarnitínu zvyšujúca koncentráciu alebo pohyblivosť spermatozoidov u ľudí, uvedená kombinácia je vo forme vhodnej pre orálne alebo parentálne podávanie.
2. Kombinácia L-karnitínu a acetyl-L-karnitínu vo forme vhodnej pre orálne podávanie podľa nároku 1.
3. Kombinácia L-karnitínu a acetyl-L-karnitínu vo forme vhodnej pre parentálne podávanie podľa nároku 1.
4. Prímes L-karnitínu a acetyl-L-karnitínu podľa nároku 1.
5. Oddelene balený L-karnitín a acetyl-L-karnitín podľa nároku 1.
6. Kombinácia podľa nároku 1 zahrňujúca farmakologicky prijateľnú soľ L-karnitínu alebo acetyl-L-karnitínu, uvedená soľ je vybraná zo skupiny obsahujúcej chlorid, bromid, jodid, aspartát, citrát, vínnan, fosfát, fumarát, glycerofosfát, glukózofosfát, laktát, maleát, orotát, oxalát, sulfát, trichlóroacetát, trifluóroacetát a metánsulfonát.
7. L-karnitín a acetyl-L-karnitín podľa nároku 6, vyznačujúce sa tým, že soľ je vybraná zo skupiny obsahujúcej kyselinu aspartámovú, kyselinu citrónovú, kyselinu fosforečnú, kyselinu fumárovú, kyselinu maleinovú, kyselinu oxalátovú a kyselinu sírovú.
8. L-karnitín kyselina fumárová a acetyl-L-karnitín hydrochlorid podľa nároku 1.
9. Kombinácia podľa nároku 6 obsahujúca farmakologicky prijateľné soli L-karnitínu a acetyl-L-karnitínu.
10. Kombinácia podľa nároku 1 zvyšujúca koncentráciu spermatozoidov u ľudí.
11. Kombinácia podľa nároku 1 zvyšujúca pohyblivosť spermatozoidov u ľudí.
12. Kombinácia podľa nároku 1 umožňujúca liečiť idiopatickú astenózospermiu u ľudí.
13. Prímes L-karnitínu a acetyl-L-karnitínu podľa nároku 4 vo forme vhodnej pre orálne podávanie.
14. Prímes L-karnitínu a acetyl-L-karnitínu podľa nároku 4 vo forme vhodnej pre parentálne podávanie.
15. Kombinácia podľa nároku 1 zahrňujúca L-karnitín a acetyl-L-kamitín v molárnom pomere 4,0:1 až 1 :1,5.
16. Kombinácia podľa nároku 15 zahrňujúca L-karnitín kyselinu fumárovú a acetyl-Lkarnitín hydrochlorid.
17. Spôsob zvýšenia koncentrácie alebo pohyblivosti spermatozoidov u liečených ľudí, zahrňujúci podávanie týmto ľuďom L-karnitínu aj acetyl-L-karnitínu v množstve zabezpečujúcom uvedené zvýšenie koncentrácie alebo pohyblivosti spermatozoidov.
18. Spôsob podľa nároku 17 zahrňujúci podávanie uvedeným ľuďom prímesi Lkarnitínu a acetyl-L-karnitínu.
19. Spôsob podľa nároku 17 na liečenie idiopatickej astenózospermie u ľudí.
20. Spôsob podľa nároku 17 zahrňujúci podávanie farmakologicky prijateľnej soli Lkarnitínu alebo acetyl-L-karnitínu, uvedená soľ je vybraná zo skupiny obsahujúcej chlorid, bromid, jodid, aspartát, citrát, vínnan, fosfát, fumarát, glycerofosfát, glukózofosfát, laktát, maleát, orotát, oxalát, sulfát, trichlóroacetát, trifluóroacetát a metánsulfonát.
21. Spôsob podľa nároku 20 zahrňujúci podávanie soli vybranej zo skupiny obsahujúcej obsahujúcej kyselinu aspartámovú, kyselinu citrónovú, kyselinu fosforečnú, kyselinu fumárovú, kyselinu maleinovú, kyselinu oxalátovú a kyselinu sírovú.
22. Spôsob podľa nároku 20 zahrňujúci podávanie L-kamitín kyselinu fumárovú a acetyl-L-karnitín.
23. Spôsob podľa nároku 17 zahrňujúci podávanie uvedeným ľuďom L-karnitínu a acetyl-L-karnitínu v molárnom pomere 4,0 :1 až 1 : 1,5.
24. Spôsob podľa nároku 22 zahrňujúci podávanie L-karnitín kyselinu fumárovú a acetyl-L-karnitín hydrochlorid v molárnom pomere 4,0:1 až 1:1,5.
25. Kombinácia podľa nároku 1, v jednotkovej dávkovacej forme, zahrňujúca 0,22 až

2,5 g vnútornej soli L-karnitínu a 0,28 až 1,3 vnútornej soli acetyl-L-karnitínu alebo ekvimolárne množstvá ich farmakologicky prijateľných solí.

Správa o medzinárodnom predbežnom prieskume

V. Zdôvodnené stanovisko podľa článku 35(2) vzhľadom na novosť, vynálezcovský krok alebo priemyselnú využiteľnosť; citácie a vysvetlenia podporujúce toto stanovisko

1. Stanovisko

Novosť (N) áno: nároky 1-27 nie: Vynálezcovský krok (IS) áno: nároky 1 - 27 nie: Priemyselná využiteľnosť (IA) áno: nároky 1 - 16, 25 -27 (viď samostatný list) nie:

2. Citácie a vysvetlenia viď samostatný list

Správa o medzinárodnom predbežnom prieskume - samostatný list

ČASŤ III

1. Nároky 17-24 týkajúce sa predmetu vynálezu, ktoré posudzovala Autorita pre medzinárodný prieskum, sú obsiahnuté v ustanoveniach Pravidla 67.1 (iv) PCT. V dôsledku toho nebol formulovaný žiaden názor, že tieto nároky spĺňajú priemyselnú využiteľnosť predmetu vynálezu.

ČASŤ V

1. Predmet nárokov 1 - 27 spĺňa požiadavky článku 33(2) (3) PCT vzhľadom na novosť a vynálezcovský krok, keďže doterajší stav techniky nepopisuje alebo nenavrhuje nárokované zlúčeniny a spôsoby. Hoci D1:EP-A-0 539 336 popisuje použitie L-karnitínu alebo acylkarnitínu, ako je acetylkarnitín na liečbu astenózospermie, odborník nemôže očakávať, že kombinácia oboch činidiel poskytuje znásobený účinok, ako je ukázané v popise tohto vynálezu. Naviac, hoci nárok 1 D1 uvádzajúci “Použitie L-karnitínu a acyl-L-karnitínu...” je jasný, keď pri zvážení D1 ako celku, nie je v D1 kombinované použitie, ale použitie Lkarnitínu alebo acylkarnitínov.

2. Na určenie priemyselnej využiteľnosti u predkladaných nárokov 17-24 neexistujú v členských štátoch PCT jednotné kritériá. Patentovateľnosť môže byť tiež závislá na formulácii nárokov. EPO napríklad neuznáva priemyselnú využiteľnosť predmetu nárokov zýkajúce sa použitia zlúčeniny na lekárskej liečbe, avšak môže umožniť nároky týkajúce sa zlúčeniny pre prvé použitie na lekárksu liečbu a použitie takej zlúčeniny pre výrobu lieku na novú lekársku liečbu.

zmenený list

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Kombinácia premiešaných alebo oddelene baleného L-karnitínu a acetyl-Lkarnitínu zvyšujúca koncentráciu alebo pohyblivosť spermatozoidov u ľudí, uvedená kombinácia je vo forme vhodnej pre orálne alebo parentálne podávanie.

2. Kombinácia L-karnitínu a acetyl-L-karnitínu vo forme vhodnej pre orálne podávanie podľa nároku 1.

3. Kombinácia L-karnitínu a acetyl-L-karnitínu vo forme vhodnej pre parentálne podávanie podľa nároku 1.

4. Prímes L-karnitínu a acetyl-L-karnitínu podľa nároku 1.

5. Oddelene balený L-karnitín a acetyl-L-karnitín podľa nároku 1.

6. Kombinácia podľa nároku 1 zahrňujúca farmakologicky prijateľnú soľ L-karnitínu alebo acetyl-L-karnitínu, uvedená soľ je vybraná zo skupiny obsahujúcej chlorid, bromid, jodid, aspartát, citrát, vínnan, fosfát, fumarát, glycerofosfát, glukózofosfát, laktát, maleát, orotát, oxalát, síran, trichlóroacetát, trifluóroacetát a metánsulfonát.

7. Kombinácia podľa nároku 1 zahrňujúca farmakologicky prijateľnú soľ L-karnitínu alebo acetyl-L-karnitínu, vyznačujúca sa tým, že soľ je vybraná zo skupiny obsahujúcej kyselinu aspartámovú, kyselinu citrónovú, kyselinu fosforečnú, kyselinu fumárovú, kyselinu maleinovú, kyselinu oxalátovú a kyselinu sírovú.

8. Kombinácia podľa nároku 6 a 7 zahrňujúca L-karnitín kyselinu fumárovú a acetylL-karnitín hydrochlorid.

9. Kombinácia podľa nároku 6 obsahujúca farmakologicky prijateľné soli L-karnitínu a acetyl-L-karnitínu.

zmenený list

21. Spôsob podľa nároku 20 zahrňujúci podávanie soli vybranej zo skupiny obsahujúcej obsahujúcej kyselinu aspartámovú, kyselinu citrónovú, kyselinu fosforečnú, kyselinu fumárovú, kyselinu maleinovú, kyselinu oxalátovú a kyselinu sírovú.

22. Spôsob podľa nároku 20 zahrňujúci podávanie L-karnitín kyselinu fumárovú a acetyl-L-karnitín.

23. Spôsob podľa nároku 17 zahrňujúci podávanie uvedeným ľuďom L-karnitínu a acetyl-L-karnitínu v molárnom pomere 4,0 :1 až 1 :1,5.

24. Spôsob podľa nároku 22 zahrnujúci podávanie L-karnitín kyselinu fumárovú a acetyl-L-karnitín hydrochlorid v molárnom pomere 4,0 :1 až 1 :1,5.

25. Kombinácia podľa nároku 1, v jednotkovej dávkovacej forme, zahrňujúca 0,22 až

2,5 g vnútornej soli L-karnitínu a 0,28 až 1,3 vnútornej soli acetyl-L-karnitínu alebo ekvimolárne množstvá ich farmakologicky prijateľných solí.
26. Použitie kombinácie premiešaných alebo oddelene baleného L-karnitínu a acetylL-karnitínu alebo ich farmakologicky prijateľných solí na prípravu kompozície pre zvýšenie koncentrácie spermatozoidov a/alebo pohyblivosti speramtozoidov u ľudí.
27. Použitie podľa nároku 26, vyznačujúce sa tým, že L-karnitín a acetylL-karnitín alebo ich farmakologicky prijateľné soli sú v molárnom pomere 4,0 : 1 až 1 : 1,5.