SK7422003A3 - Treatment of anti-depression drug-induced sexual dysfunction with apomorphine - Google Patents

Description

Predložený vynález sa týka použitia apomorfínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli pri liečení sexuálnej dysfunkcie u pacienta, ktorému je podávané antidepresívum, pričom podávanými antidepresívami môžu byť napr. tricyklické antidepresíva, inhibítory monoaminooxidázy alebo selektívne inhibítory spätného vychytávania serotonínu.

Doterajší stav techniky

Depresia je chronická choroba, ktorou trpia ľudia akéhokoľvek veku. Tricyklické antidepresíva, inhibítory monoaminooxidázy a selektívne inhibítory spätného vychytávania serotonínu sú skupinami liečiv, ktoré sú predpisované na liečenie depresie. Tricyklické antidepresíva zahrnujú imipramínhydrochlorid, imipramín-pamoát, amitriptylín-hydrochlorid, desipramínhydrochlorid a protriptylín-hydrochlorid. Inhibítory monoaminooxidázy zahrnujú izokarboxazid, fenelzín-sulfát a tranylcypromín-sulfát. Z rôznych skupín antidepresív, ktoré sú v súčasnej dobe dostupné, patria selektívne inhibítory spätného vychytávania serotonínu (SSRI) medzi najúspešnejšie.

SSRI zahrnujú fluoxetín, fluvoxamín, citalopram, cericlamín, femoxetín, ifoxetín, kyanodotiepín, seritralín, paroxetín a litoxetín. Antidepresíva majú veľa nežiaducich vedľajších účinkov, napr. poruchu sexuálnej funkcie. Keďže je sexuálna dysfunkcia pri depresii bežná, je použitie liečiva kvôli liečeniu depresie, ktoré môže následne spôsobiť sexuálnu dysfunkciu, zvlášť problematické.

Na liečbu sexuálnej dysfunkcie indukovanej SSRI boli publikované rôzne stratégie, vrátane čakania na vývoj tolerancie, zníženie dávok, prestávka v liečení („drug holidays“), substitúcia iným antidepresívom a rôzne augmentačné stratégie (pridanie ďalšieho liečiva) s antagonistami 5-HT₂, 5-HT₃ a a₂ adrenergického receptora, agonistami 5-HTia a dopamínového receptora a inhibítormi fosfodiesterázy, ako je publikované Rosenom et al. v J. Clin. Psychopharmacol. Vol. 19, No. 1, 67-84.

Augmentačné stratégie („augmentation strategies“) môžu zahrnovať súčasné liečenie s cyproheptadínom, betanecolom, yohimbínom, amantadínom, alprazolamom, chlórdiazepoxidom, klonazepamom, diazepamom alebo lorazepamom podľa Formana et al., „Drug-induced infertility and Sexual Dysfunction“ in Textbook of Erectile Dysfunction, Oxford: Isis Medical Média Ltd, 1999, 40-43; súčasné liečenie s Ginkgo Bilobou, ako je uvedené v patente US č. 5,897,864; alebo súčasné liečenie so sidenafilom, podľa Fava et al., „An Open Trial of Oral Sildenafil in Antidepressant-Induced Sexual Dysfunction“, Psychother. Psychosom., 1998, 328-331.

Avšak existuje stála potreba účinného liečebného prostriedku, ktorý môže byť používaný na liečenie sexuálnej dysfunkcie u pacientov, ktorým je podávané antidepresívum.

Teda zámerom predloženého vynálezu je poskytnúť nový prostriedok na liečenie sexuálnej dysfunkcie u pacientov, ktorým je podávané antidepresívum, na liečenie stavu potenciálne spôsobeného depresiou a exacerbovaného antidepresívom.

Podstata vynálezu

Predmetom predloženého vynálezu je použitie apomorfínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli na výrobu liečiva na liečenie sexuálnej dysfunkcie u pacienta, ktorému sa podáva antidepresívum. Pri potrebe takého liečenia sexuálnej dysfunkcie je liečivo určené na podanie pacientovi v terapeuticky účinnom množstve. Uvedeným podávaným antidepresívom môže byť napr. tricyklické antidepresívum, inhibítor monoaminooxidázy alebo selektívny inhibítor spätného vychytávania serotonínu. Výhodne liečivo obsahuje terapeuticky účinné množstvo apomorfínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, pričom je terapeuticky účinné množstvo také množstvo, pri ktorom koncentrácia apomorfínu v plazme pacienta dosiahne až 10 nanogramov na mililiter.

Pokiaľ je pacientom muž, môže byť terapeuticky účinným množstvom apomorfínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli obsiahnutým v liečive také množstvo, ktoré je dostatočné na indukovanie adekvátnej erekcie pre vaginálnu penetráciu. Alebo pokiaľ je pacientom žena, môže byť terapeuticky účinným množstvom také množstvo, ktoré je dostatočné na indukovanie klitorálnej erektogenézy a vaginálneho prekrvenia. Výhodne je terapeuticky účinným množstvom také množstvo, ktoré je nedostatočné na vznik emézy. Avšak pokiaľ sú potrebné vyššie dávky (potenciálne indukujúce emézu), môže byť liečivo obsahujúce apomorfín alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ určené na podávanie súčasne s antiemetikom, ktoré je v množstve inhibujúcom emézu.

Antiemetikum môže byť nikotín, lobelín-sulfát, metoklopramid, chlórpromazín, prochlórperazín, pipamazín, tietylperazín, oxypendyl-hydrochlorid, domperidón, ondansetrón, buklizín-hydrochlorid, cyklizín-hydrochlorid, dimenhydrinát, skopolamín, metopimazín, trimetobenzamid, benzauinamínhydrochlorid alebo difenidol-hydrochlorid.

Liečivo môže byť určené na podávanie intranazálne, perorálne, sublingválne alebo na podávanie inhaláciou do pľúc. Farmaceutický prijateľnou soľou apomorfínu v liečive je výhodne hydrochloridová soľ.

Detailný opis vynálezu

U mužov zahrnuje forma sexuálnej dysfunkcie erektilnú dysfunkciu. Výsledkom koordinovaného vaskulárneho stavu v penise je štandardná erekcia. Tento proces je bežne aktivovaný neurálne a pozostáva z vazodilatácie a relaxácie hladkého svalstva v penise a jeho zásobovacích arteriálnych ciev. Arteriálny prítok spôsobuje zväčšenie jadra kavernózneho telesa. Venózny odtok je zachytávaný vďaka tomuto zväčšeniu, čím umožňuje trvalo vysoký tlak krvi v penise dostačujúci ku vzniku rigidity. Svaly v perineu tiež prispievajú ku vzniku a podpore rigidity penisu. Erekcia môže byť indukovaná centrálne v nervovom systéme sexuálnymi myšlienkami alebo fantáziou a je obvykle zosilnená miestne reflexným mechanizmom. V podstate rovnaký je i u žien mechanizmus erekcie klitorisu.

Impotencia alebo erektilná dysfunkcia mužov je definovaná ako neschopnosť dosiahnuť a udržať dostatočnú erekciu k pohlavnému styku. Impotencia v akomkoľvek prípade môže byť výsledkom psychologických porúch (psychogénnych), fyziologických abnormalít všeobecne (organických), neurologických porúch (neurogénnych), nedostatkov hormónov (endokrinných) alebo kombinácií predchádzajúcich. Impotencia môže byť mimo iného hormonálna, kongenitálna, vaskulárna alebo čiastočná neschopnosť.

Avšak tieto jednotlivé opisy nie sú exaktné. Doposiaľ neexistuje štandardizovaný spôsob diagnózy alebo ošetrenia. Termín „psychogénna impotencia“, ako je používaný v predloženom vynáleze, je definovaný ako nie zjavne organicky podmienená funkčná impotencia. Môže byť charakterizovaná neschopnosťou dosiahnuť erekciu pri reakcii na nejaký stimul (napr. masturbácia, samovoľne počas spánku, samovoľne v rannej dobe, reakcia na videoerotiku), ale nikdy pri odozve na druhú osobu (napr. partnerka).

Ženy môžu tiež trpieť sexuálnou dysfunkciou, ktorá sa zvyšuje s vekom a súvisí s prítomnosťou faktorov vaskulárneho rizika a prepuknutím menopauzy. Predpokladá sa, že niektoré z vaskulárnych a muskulárnych mechanizmov, ktoré prispievajú ku stoporeniu penisu u mužov, sú podobné vaskulogénnym faktorom pri genitálnej reakcii u žien. Je známe, že u žien je sexuálne vzrušenie doprevádzané prítokom arteriálnej krvi, ktorý prekrví vagínu, zvýši jej zvlhčenie a svalstvo v perineu pomáha k dosiahnutiu erekcie klitorisu.

U žien môže byť sexuálna dysfunkcia dôsledkom organických a psychogénnych príčin alebo kombináciou vyššie uvedených. Ženská sexuálna dysfunkcia zahrnuje neschopnosť dosiahnutia či udržania vaginálneho zvlhčeniazdurenia ako reakcie na sexuálne vzrušenie pred dokončením sexuálnej aktivity. Je známe, že ženská organicky podmienená sexuálna dysfunkcia sčasti súvisí s vaskulogénnou poruchou majúcou za následok neadekvátny krvný tok, nedostatočné vaginálne prekrvenie a nedostatočnú erekciu klitorisu.

Apomorfín ((2?)-5,6,6a,7-tetrahydro-6-metyl-4/f-dibenzo[rZe,g]chinolín10,11-diol) môže byť znázornený vzorcom

CH

I

HO

OH a existuje vo forme voľnej bázy alebo ako adičná soľ s kyselinou. Na účely predloženého vynálezu je výhodný apomorfín-hydrochiorid, avšak môžu byť používané i jeho ďalšie farmaceutický prijateľné soli.

Apomorfín môže byť používaný vo forme farmaceutický prijateľných solí odvodených od organických a anorganických kyselín. Termín „farmaceutický prijateľná soľ“, ako je používaný v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na soli, ktoré sú v rámci lekárskeho posúdenia vhodné na použitie pri kontakte s tkanivami ľudí a nižších zvierat a nespôsobujúce toxický účinok, iritáciu, alergické reakcie, atď. a majúce rozumný pomer prínos/riziko. Také farmaceutický prijateľné soli sú v doterajšom stave techniky známe a sú opísané napr. v knihe S. M. Berge et al., J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1- a nasl. (1977), tu je uvedené ako odkaz. Soli môžu byť pripravené in situ počas finálnej izolácie a purifikácie zlúčenín podľa predloženého vynálezu alebo oddelene reakciou voľnej bázy s vhodnou organickou kyselinou. Reprezentatívne adičné soli s kyselinou zahrnujú, ale nie je to nijako limitované, acetát, adipát, alginát, citrát, aspartát, benzénsulfonát, benzoát, bisulfát, butyrát, gafrát, gáfrosulfonát, diglukonát, glycerofosfát, hemisulfát, heptanoát, hexanoát, fumarát, hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, 2-hydroxyetánsulfonát (izotionát), laktát, maleát, metánsulfonát, nikotinát, 2-naftalén-sulfonát, oxalát, palmitoát, pektinát, persulfát, 3-fenylpropionát, pikrát, pivalát, propionát, sukcinát, tartrát, tiokyanát, fosfát, glutamát, bikarbonát, p-toluénsulfonát a undekanoát. Tiež skupiny obsahujúce bázický dusík môžu byť kvarternizované napr. nižšími alkylhalogenidmi, napr. metyl, etyl, propyl a butylchloridy, bromidy a jodidy; dialkylsulfáty ako dimetyl, dietyl, dibutyl a diamylsulfáty; halogenidy s dlhými • ♦ reťazcami, napr. decyl, lauryl, myristyl a stearylchloridy, bromidy a jodidy; arylalkylhalogenidy ako benzyl a fenetylbromidy a ďalšie. Získajú sa produkty rozpustné alebo dispergovateľné vo vode alebo v oleji. Príklady kyselín, ktoré môžu byť používané na prípravu farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinou zahrnujú anorganické kyseliny, napr. kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová a fosforečná a organické kyseliny, napr. kyselina oxalová, maleínová, sukcínová a citrónová.

V patente US č. 5,756,483 bolo publikované, že apomorfín je účinný v intranazálnych formuláciách na ošetrenie Parkinsonovej choroby. V patente US č. 5,939,094 bolo publikované transdermálne podanie apomorfínu. V patente US č. 5,866,164 bol publikovaný apomorfín vo forme kapsule.

Apomorfín je agonista receptora dopamínu, ktorý je používaný ako emetikum pri subkutánnom podaní asi 5 mg dávky. Na účely predloženého vynálezu je apomorfín podávaný v množstve, ktoré je dostatočné na excitáciu buniek v oblasti mezencefalonu pacienta, ale s minimálnym množstvom vedľajších účinkov. Predpokladá sa, že táto excitácia buniek je súčasťou kaskády stimulácie, ktorá pravdepodobne zahrnuje neurotransmisiu serotonínom, dopamínom a oxytocínom.

Receptory dopamínu v mezencefalone pacienta môžu byť stimulované na taký stupeň, ktorý je dostatočný na vyvolanie odpovede vo forme erekcie bez indukcie nauzey, a zahrnujúci podanie, výhodne sublingválne, apomorfínu v množstvo, ktoré je dostatočné na udržanie plazmovej koncentrácie apomorfínu nie väčšej než 5,5 nanogramov na mililiter (5,5 ng/ml). Sublingválne podaní sa obvykle uskutočňuje v určitých periódach v rozmedzí od asi 2 do asi 10 minút alebo dlhšie. Množstvo apomorfínu podávaného sublingválne v priebehu tejto periódy sa výhodne pohybuje v rozmedzí od asi 25 mikrogramov na kilogram (μ/kg) telesnej hmotnosti do asi 60 μg/kg telesnej hmotnosti.

U citlivých pacientov, ktorí už majú skúsenosti s nauzeou, je možné vzniku tohto ochorenia zabrániť alebo ho oddialiť podaním apomorfínu spôsobom zahrnujúcim riadenú rýchlosť rozpúšťania tak, aby sa dosiahli cirkulujúce sérové hladiny a hladiny apomorfínu v tkanive stredného mozgu vo výške 5,5

Ί nanogramov na mililiter (5,5 ng/ml). Pokiaľ je apomorfín podávaný vo vysokých alebo takmer vysokých dávkach uvedených vyššie, môže byť pravdepodobnosť prepuknutia nauzey znížená súčasným podaním gangliového agens (inhibítor gangliovej odpovede a antiemetika), napr. nikotín alebo lobelín-sulfát. Na tento účel sa hmotnostný pomer medzi apomorfínom a gangliovým agens pohybuje v rozmedzí od asi 10 ku 1.

Ďalšie antiemetiká, ktoré môžu byť používané spolu s apomorfínom sú antidopamínergné agens, napr. metoklopramid a fenotiazíny, napr. okrem iného chlórpromazín, prochlórperazín, pipamazín, tietylperazín a oxypendylhydrochlorid. Tiež vhodné sú okrem iného antagonisty serotonínu (5-hydroxytryptamín alebo 5-HT), napr. domperidón, ondasetrón (komerčne dostupný ako hydrochlorid pod názvom ZOFRAN), antagonisty histamínu, napr. buklizín-hydrochlorid, cyklizín-hydrochlorid, okrem iného dimenhydrinát (DRAMAMIN), parasympatické depresory, napr. skopolamín, ako aj antiemetiká, napr. okrem iného metopimazín, trimetobenzamid, benzauinamínhydrochlorid a difenidol-hydrochlorid.

Termín „súčasne podaný“, ako je používaný v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na ošetrenie dvomi alebo viacerými farmakologickými agens spoločne zahrnutými v jednotkovej dávkovacej forme alebo alternatívne vo dvoch alebo viacerých separátnych jednotkových dávkovacích formách, jedno podanie nasleduje ihneď po druhom.

Apomorfín podľa predloženého vynálezu môže byť podávaný ako nazálny sprej, nazálne kvapky, suspenzia, gél, masť, krém alebo prášok, podanie nazálneho prípravku môže tiež prebiehať s použitím nazálneho tampónu.

Prášky môžu byť podávané pomocou nazálneho insuflátora. Prášky môžu byť tiež používané takým spôsobom, pri ktorom sú umiestnené do kapsule.

Kapsula je vsadená do inhalačného alebo insuflačného prístroja. Ihličky prechádzajú skrz kapsulu, čím vytvoria póry na vrchnej a spodnej strane kapsule a tak vzduch rozpráši častice prášku. Práškové formulácie môžu byť tiež podávané vjet-spreji inertného plynu alebo suspendované v tekutých organických tekutinách.

Bolo zistené, že sublingválne dávkovacie formy apomorfínu, obvykle obsahujúce asi 2,5 až asi 10 miligramov apomorfínu, sú účinné u pacientov mužského pohlavia, ktorí trpia psychogénnou erektilnou dysfunkciou a udržujú dostatočnú erekciu k pohlavnému styku (tzn. preniknutie do vagíny) a nespôsobia nauzeu alebo iné nežiaduce vedľajšie účinky. Apomorfín je podávaný sublingválne, výhodne od asi 15 do asi 20 minút pred sexuálnou aktivitou, a takým spôsobom, aby sa dosiahlo vopred stanovených cirkulujúcich sérových hladín a hladín apomorfínu v tkanivách predného mozgu počas doby sexuálnej aktivity, ktoré sú dostatočné na indukovanie adekvátnej erekcie na preniknutie do vagíny, ale menších než hladiny, ktoré by indukovali nauzeu. Plazmová koncentrácia apomorfínu by mala byť udržaná na 5,5 nanogramoch na mililiter a nie viac, výhodne asi 0,3 až asi 4 nanogramy na mililiter, výhodnejšie asi 1 až asi 2 nanogramy na mililiter.

Apomorfín môže byť zahrnutý vo farmaceutickom prípravku obsahujúcom apomorfín a fyziologicky tolerovateľný riediaci roztok. Predložený vynález zahrnuje apomorfín a jeho soli, ako sú opísané vyššie, vpravené do prípravku spoločne s jedným alebo viacerými netoxickými fyziologicky tolerovateľnými alebo prijateľnými riediacimi roztokmi, nosičmi, adjuvans alebo nosičmi, ktoré sú súhrnne označované v predloženom vynáleze ako riediace roztoky pre intranazálne podanie alebo pre perorálne podanie v pevnej alebo tekutej forme.

Tieto prípravky môžu tiež obsahovať adjuvans, napr. konzervačné, zvlhčujúce, emulgačné a dispenzačné prostriedky. Prevencia proti účinku mikroorganizmov môže byť dosiahnutá rôznymi antibakteriálnymi a antifungálnymi agens, napr. parabénmi, chlórbutanolom, fenolom, kyselinou sorbovou, atď. Tiež môže byť žiaduce zahrnúť izotonické agens, okrem iného napr. cukry a chlorid sodný.

Suspenzie môžu okrem aktívnych zlúčenín obsahovať suspendačné prostriedky, okrem iného napr. etoxylované izostearylalkoholy, polyoxyetylénsorbitol a estery sorbitanu, mikrokryštalickú celulózu, metahydroxid hlinitý, bentonit, agar-agar a tragant, alebo zmesi týchto látok.

Použiteľné intranazálne formulácie obsahujú stabilizátory a surfaktanty. Medzi farmaceutický prijateľné surfaktanty patria polyoxyetylénové deriváty ricínového oleja, napr. polyoxyetylén-glycerol-triricínoleát, tiež známy ako polyoxyl 35 ricínový olej (CREMOPHOR EL) alebo poloxyl 40 hydrogenovaný ricínový olej (CREMOPHOR RH40), oba sú dostupné u BASF Corp.; estery mono-nasýtených mastných kyselín polyoxyetylénového (20) sorbitanu, napr. monolaurát polyoxyetylénu (20) sorbitanu (TWEEN 80), monostearát polyoxyetylénu (TWEEN 60), monopalmitát polyoxyetylénu (20) sorbitanu (TWEEN 40) alebo monolaurát polyoxyetylénu 20 sorbitanu (TWEEN 20), všetky sú dostupné u ICI Surfactants of Wilmington, DE); polyglycerylestery, napr. polyglyceryloleát; a polyoxyetylovaný palmojadrový olej (LABRAFIL, dostupný u Gattefosse Corp.). Výhodne bude surfaktant v rozmedzí od 0,01 hmotn. % do 10 hmotn. % farmaceutického prípravku.

Medzi farmaceutický použiteľné stabilizátory patria antioxidanty, napr. siričitan sodný, pyrosiričitan sodný, tiosíran sodný, formaldehyd-sulfoxylát sodný, oxid siričitý, kyselina askorbová, kyselina izoaskorbová, tioglycerol, tioglykolová kyselina, cysteín-hydrochlorid, acetylcysteín, askorbylpalmitát, hydrochinón, propylgalát, nordihydroguaiaretová kyselina, butylovaný hydroxytoluén, butylovaný hydroxyanizol, α-tokoferol a lecitín. Výhodne sa bude množstvo stabilizátora pohybovať v rozmedzí od 0,01 hmotn. % do 5 hmotn. % farmaceutického prípravku.

Môžu byť používané tiež chelatačné činidlá, okrem iného napr. etyléndiamín-tetraoctová kyselina, jej deriváty a soli, dihydroxyetylglycín, kyselina citrónová a tartarová.

Vlastná tekutosť môže byť udržovaná použitím napríklad poťahovacích látok, napr. lecitínu, potrebnej veľkosti čiastočiek v prípade disperzií a použitím surfaktantov.

Pevné dávkovacie formy pre perorálne podanie zahrnujú kapsule, tablety, pilule, prášky a granule. V takých pevných dávkovacích formách môže byť aktívna zlúčenina zmiešaná s aspoň jedným inertným, farmaceutický prijateľným excipientom alebo nosičom, napr. citrát sodný alebo stredný fosforečnan vápee · natý a/alebo a) fillere alebo plnidlá, napr. škroby, laktóza, sacharóza, glukóza, manitol a kyselina kremičitá; b) spojivá, napr. karboxymetylcelulóza, algináty, želatína, polyvinylpyrolidón, sacharóza a arabská guma; c) zvlhčovadlá, napr. glycerol; d) dezintegračné agens, napr. agar-agar, uhličitan vápenatý, zemiakový alebo manihotový (tapiokový) škrob, kyselina algínová, určité silikáty a uhličitan sodný; e) roztokové retardačné prostriedky, napr. parafín; f) akcelerátory absorpcie, napr. kvartérne amóniové zlúčeniny; g) zmáčacie prostriedky, napr. cetylalkohol a glycerol-monostearát; h) absorbenty, napr. kaolín a bentonit („bentonite clay“) a i) mazivá, napr. mastenec, stearát vápenatý, stearát horečnatý, pevné polyetylénglykoly, lauryl-sulfát sodný a jeho zmesi. V prípade kapsúl, tabliet a piluliek môžu tiež dávkovacie formy obsahovať pufrujúce agens.

Pevné prípravky podobného typu môžu byť tiež používané ako fillery v mierne a husto plnených želatínových kapsulách pomocou takých excipientov ako sú laktóza alebo mliečny cukor, ako aj polyetylénglykoly s vysokou molekulovou hmotnosťou, atď.

Pevné dávkovacie formy tabliet, dražé, kapsúl, piluliek a granúl môžu byť pripravené s povlakmi a krycími vrstvami, napr. enterické povlaky a ďalšie povlaky, ktoré sú dobre známe v odbore farmaceutických formulácií. Môžu tiež prípadne obsahovať agens s kaliacim účinkom a môžu byť prítomné v prípravku tak, aby uvoľňovali len aktívnu zložku(y), alebo aby sa uvoľňovali prednostne v určitej časti intestinálneho traktu prípadne s oneskorením. Príklady zaliatych prípravkov, ktoré môžu byť používané zahrnujú polymérne látky a vosky.

Pokiaľ je treba, môžu byť aktívne zlúčeniny tiež v mikroenkapsulovanej forme, s jedným alebo viacerými vyššie uvedenými excipientami.

Tekuté dávkovacie formy pre perorálne podanie zahrnujú farmaceutický prijateľné emulzie, roztoky, suspenzie, sirupy a liečebné nápoje. Okrem aktívnych zlúčenín môžu tekuté dávkovacie formy obsahovať inertné rozpúšťadlá bežne používané v doterajšej technike, napr. etylalkohol, izopropylalkohol, etylkarbonát, etylacetát, benzylalkohol, benzylbenzoát, propylénglykol,

1,3-butylénglykol, dimetylformamid, oleje (najmä bavlníkový, podzemnicový, kukuričný, klíčkový, olivový, ricínový a sezamový olej), glycerol, tetrahydrofurfurylalkohol, polyetylénglykoly a estery sorbitanu a mastných kyselín a ich zmesi.

Okrem inertných riediacich roztokov môžu tiež perorálne prípravky zahrnovať adjuvans, napr. zmáčacie prostriedky, emulgačné a suspendačné prostriedky, sladidlá, farbiace a parfumačné prostriedky.

Apomorfín môže byť tiež podávaný vo forme lipozómov. Ako je známe z doterajšej techniky, sú lipozómy všeobecne odvodené od fosfolipidov alebo iných lipidových látok. Lipozómy sú tvorené mono- alebo multi-lamerálnymi hydratovanými tekutými kryštálmi, ktoré sú dispergované vo vodnom médiu. Môžu byť používané ktorékoľvek netoxické, fyziologicky prijateľné a metabolizovateľné lipidy, ktoré sú schopné tvorby lipozómov. Uvedené prípravky vo forme lipozómov môžu obsahovať okrem predloženého vynálezu stabilizátory, konzervačné látky, excipienty, atď. Medzi výhodné lipidy patria prirodzené a syntetické fosfolipidy a fosfatidylcholíny (lecitíny) používané separátne alebo dohromady.

Spôsoby tvorby lipozómov sú v doterajšej technike známe. Viď napríklad Prescott, Ed., Methods in Celí Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y. (1976), str. 33 a ďalšie.

Schopnosť apomorfínu zlepšiť sexuálnu dysfunkciu indukovanú antidepresívom je opísaná detailnejšie v následujúcich príkladoch. Tieto príklady predložený vynález len ilustrujú a nemajú ho nijako limitovať, pokiaľ nie je uvedené inak v priložených patentových nárokoch.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Štúdia bola uskutočnená na 1500 pacientoch mužského pohlavia, ktorí si apomorfín aplikovali doma. Z 1500 pacientov bolo vybraných 47 na pozorovanie účinkov dávok selektívnych inhibítorov spätného vychytávania serotonínu, ako je uvedené v tabuľke 1.

Tabuľka 1

Podávané SSRI liečivo	Počet pacientov
PROZAC	22
ZOLOFT	13
PAXIL	12

Na krížovú štúdiu boli na hodnotenie subjektov zvolené ako základná doba 2 - 4 týždne. Po tejto dobe, počas počiatočnej 4-týždennej liečby, bolo subjektom podávané buď placebo alebo apomorfín bez toho, aby subjekty vedeli, čo im je podávané. Dávky boli 2, 4, 5 alebo 6 mg. Po tejto počiatočnej dobe liečenia nasledovala 24 - 96 hodinová „wash-out“ doba, v priebehu ktorej nebolo podávané nič. Následne v druhej 4-týždennej liečbe bolo subjektom, ktorí predtým dostávali apomorfín, podávané placebo a subjektom, ktorí predtým dostávali placebo, bol podávaný apomorfín. Subjekty sa po subligválnom podaní jednorázovej dávky apomorfínu pokúsili raz v každom týždni o pohlavný styk. Po každom takom pokuse vyplnil subjekt a jeho partner dotazník, ktorý bol neskoršie vyhodnotený a použitý na finálnu štatistickú analýzu. Na analýzu boli zbierané údaje od pacientov, ktorí obdržali 2, 4, 5 alebo 6 mg dávky.

Pri odpovediach na otázku, či bola erekcia dostatočná na uskutočnenie pohlavného styku, sa zistilo, že u pacientov na SSRI liečivách, ktorým bol podávaný apomorfín, bolo 48 % pokusov úspešných, zatiaľ čo u pacientov na

SSRI liečivách, ktorým bolo podávané placebo, bolo len 26 % úspešných.

Pri odpovediach na otázku, či pokus vyústil v pohlavný styk, sa zistilo, že u pacientov na SSRI liečivách, ktorým bol podávaný apomorfín, bolo 47,6 % pokusov úspešných, zatiaľ čo u pacientov na SSRI liečivách, ktorým bolo podávané placebo, bolo len 23,4 % úspešných.

Teda po podaní apomorfínu bolo dvakrát viac pacientov na SSRI liečivách schopných pohlavného styku. Uvedené údaje teda ukazujú, že aplikácia apomorfínu pacientom, ktorým je podávané antidepresívum a trpia sexuálnou dysfunkciou, je úspešná na liečenie alebo zlepšenie stavu.

Predložený vynález je ilustrovaný vyššie uvedenou opisnou časťou a príkladmi. Opisná časť nemá nijako limitovať predložený vynález, nakoľko odbornej verejnosti budú zreteľné všetky možné variácie. Je zamýšľané, aby všetky tieto variácie spadali do rozsahu a charakteru priložených patentových nárokov.

Môžu byť uskutočnené zmeny v prípravku, spracovaní a usporiadaní spôsobov podľa predloženého vynálezu opísaných vyššie bez vzdialenia sa od rozsahu a charakteru predloženého vynálezu, ktorý inak plne definovaný v nasledujúcich patentových nárokoch:

Claims (9)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Použitie apomorfínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli na výrobu liečiva na liečenie sexuálnej dysfunkcie u pacienta, ktorému sa podáva antidepresívum.
2. 2. Použitie podľa nároku 1, kde dané antidepresívum je tricyklické antidepresívum, inhibítor monoaminooxidázy alebo selektívny inhibítor spätného vychytávania serotonínu.
3. 3. Použitie podľa nároku 1, kde daný pacient je muž a liečivo obsahuje terapeuticky účinné množstvo apomorfínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, ktoré je množstvom, dostatočným na indukovanie adekvátnej erekcie pre vaginálnu penetráciu.
4. 4. Použitie podľa nároku 1, kde daný pacient je žena a liečivo obsahuje terapeuticky účinné množstvo apomorfínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, ktoré je množstvom, dostatočným na indukovanie klitorálnej erektogenézy a prekrvenia vagíny.
5. 5. Použitie podľa nároku 1, kde liečivo obsahuje terapeuticky účinné množstvo apomorfínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, ktoré je množstvom, pri ktorom dosiahne koncentrácia apomorfínu v pacientovej plazme až 10 nanogramov na mililiter.
6. 6. Použitie podľa nároku 1, kde uvedené liečivo je určené na podávanie intranazálne, perorálne, sublingválne alebo na inhaláciu do pľúc.
7. 7. Použitie podľa nároku 1, kde farmaceutický prijateľná soľ apomorfínu je hydrochlorid.
8. 8. Použitie podľa nároku 1, kde uvedené liečivo je určené na podávanie súčasne s antiemetikom, ktoré je v množstve inhibujúcom emézu.
9. 9. Použitie podľa nároku 8, kde uvedené antiemetikum je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z nikotínu, lobelín-sulfátu, metoklopramidu, chlórpromazinu, prochlórperazínu, pipamazínu, tietylperazínu, oxypendylhydrochloridu, domperidónu, ondansetrónu, buklizín-hydrochloridu, cyklizín-hydrochloridu, dimenhydrinátu, skopolamínu, metopimazínu, trimetobenzamidu, benzauinamín-hydrochloridu alebo difenidolhydrochloridu.