SK7482000A3

SK7482000A3 - Method for producing 3-quinoline carboxylic acids derivatives

Info

Publication number: SK7482000A3
Application number: SK748-2000A
Authority: SK
Inventors: Reinhold Gehring; Klaus Mohrs; Werner Heilmann; Herbert Diehl
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1997-11-24
Filing date: 1998-11-12
Publication date: 2000-10-09
Also published as: HK1034080A1; NO315748B1; HUP0004337A3; CU22953A3; DK1034173T3; CA2711645A1; CN1200938C; UY25265A1; US20030208069A1; NO20002637D0; CA2711645C; CA2311540A1; IL135866A0; HUP0004337A2; RU2219175C2; WO1999026940A3; SI1034173T1; NO20002637L; JP4445667B2; KR20010032361A

Description

SPÔSOB VÝROBY DERIVÁTOV KYSELÍN 3-CHINOLÓNKARBOXYLOVÝCH

Oblasť techniky

Vynález sa týka spôsobu výroby derivátov kyselín 3chinolónkarboxylových.

Doterajší stav techniky

Kyseliny 8-metoxy-chinolónkarboxylové predstavujú antibiotiká s vysokým antibakteriálnym účinkom proti gramnegatívnym a grampozitívnym baktériám. Napríklad antibiotiká kyselina 1-cyklopropyl-6-fluór-1,4-dihydro-8metoxy-7-(3-metyl-1-piperazinyl)-4-oxo-3-chinolínkarboxylová (INN, gatifloxacín, EP-A-230 295) a hydrochlorid-monohydrát kyseliny 1-cyklopropyl-7-([S,S]-2,8diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-6-fluór-1,4-dihydro-8-metoxy-4-oxo-chinolónkarboxylovej (Bay 12-8039, EP-A-0 350 733) majú v polohe 8 metoxyskupinu.

Takéto antibakteriálne vysoko účinné chinolónkarboxylové kyseliny majú spravidla heteromonocyklický alebo heteropolycyklický amínový zvyšok v polohe 7 chinolónkarboxylovej kyseliny. Tento cyklický amínový zvyšok sa všeobecne vyrobí nukleofilnou substitúciou zodpovedajúcej 7-halogénchinolónkarboxylovej kyseliny so zodpovedajúcim amínom. Zavedenie 8alkoxyskupiny sa môže principiálne uskutočniť pred zavedením cyklického amínového zvyšku v polohe 7 alebo potom. Tak opisuje EP-A-0 350 733 výrobu racemického betaínu vyššie uvažovaného bay 12-8039, vychádzajúci zo zodpovedajúcej 8-metoxyzlúčeniny, ktorej výroba je opísaná v EP-A-0 241 206 (preparát 6), nukleofilnou substitúciou so zodpovedajúcim racemickým amínom. Analogická je výroba enantiomérne čistého betaínu bay 12-8039, vychádzajúca z 8-metoxyzlúčeniny nukleofilnej substitúcie s enantiomérne čistým amínom, opísaná v EP-A-0 550 903 (príklad 19). Tu opísaná výrobná cesta však vyžaduje nákladnú izoláciu a čistenie stĺpcovou chromatografiou, čo je v technickom meradle nežiaduce. Poslednou cestou sa postupuje tiež podľa EP-A-0 591 808 (príklad 19).

31460/H

Inou cestou je zavedenie 8-alkoxysubstituentu do 7-aminosubstituovanej chinolónkarboxylovej kyseliny, ktorá spočíva v 8-alkoxysubstitúcii, aby sa získal cyklický amínový substituent v polohe 7 zo zodpovedajúcej 7,8-dihalogénovej východiskovej zlúčeniny.

EP-A-0 106 489 opisuje cestu 8-metoxysubstitúcie po zavedení heterocyklylového substituentu do polohy 7 reakciou zodpovedajúcej 8fluórzlúčeniny v metylalkohole za prítomnosti ŕerc-butoxidu draselného. Reakcia, uskutočňovaná tu so 7-[2-[(metylamino)metyl]-4-tiazol]zlúčeninou však vyžaduje 24 hodín pod spätným chladičom a tým je teda reakcia v priemyslovom meradle nevhodná. Okrem toho sa ukázalo, že určité chinolónkarboxylové kyseliny, ako je vyššie uvádzaná bay 12-8039, nie je možné týmto spôsobom vyrobiť, lebo za podmienok reakcie za varu pod spätným chladičom k reakcii nedôjde.

Cesta 8-alkoxysubstitúcie, vychádzajúca z 8-halogén-7monocykloamínových derivátov v metylakohole za prítomnosti alkoholátov alkalických kovov, je opísaná tiež v EP-A-0 230 295. Tu v príkladoch opisovaná reakcia však vyžaduje veľmi vysoké teploty asi 140 až 150 °C a veľmi dlhé reakčné doby a reakcie sa uskutočňujú za tlaku v uzavretej nádobe. Tento spôsob však nie je všeobecne použiteľný na výrobu 8-metoxychinolónkarboxylových kyselín. Keď sa ako rozpúšťadlo použije metylakohol, tak nevedie použitie tohto spôsobu ani po 70 hodinách ku tvorbe vyššie opísanej bay 12-8039 ako konečného produktu.

Keď sa uskutočňuje reakcia zodpovedajúcej 8-fluórzlúčeniny s metanolátom sodným v tetrahydrofuráne, tak sú nutné pre úplnú reakciu veľmi dlhé reakčné časy (> 24 hodín) a veľký nadbytok metanolátu.

Podobným spôsobom sa uskutočňuje výroba 8-alkoxyderivátov podľa

EP-A-0 235 762 reakciou derivátov 8-halogén-7-monocykloamínu s alkoholátmi alkalických kovov. Ďalej je opísaná výroba 8-metoxy-chinolónkarboxylových kyselín reakciou alkoholátov alkalických kovov v rozpúšťadlách, ako je DMI (WO 93/22308, Chugai), s metanolátom sodným v dimetylformamide alebo dimetylsulfoxide (EP-A-0 342 675, Chugai), s benzylalkoholom/hydridom

31460/H sodným (Research Disclosure No. 291 097, 1988), smetanolátom sodným v dimetylformamide pri teplote 80 °C počas 9 hodín (JP 03007283 Yoshitomi), s metylalkoholom a bázou (WO 90/06305, Dainippon), s hydridom sodným a trifluóretanolom v metanoláte sodnom a DMI pri 80 °C (J. Med. Chem. 30, 2163-2169).

Reakcia 8-halogénzlúčenín s alkoholátmi alkalických kovov v polárnych aprotických rozpúšťadlách, ako je napríklad dimetylformamid, vedie síce obvykle k prakticky úplným reakciám, pokiaľ sa použije alkoholát v nadbytku, izolácia solí 8-chinolónkarboxylových kyselín je však z takýchto rozpúšťadiel nákladná a technicky zle realizovateľná.

Úlohou predloženého vynálezu teda je vypracovanie spôsobu výroby 8metoxyderivátov chinolónkarboxylových kyselín, ktorý by umožňoval krátke reakčné časy, prácu pri atmosférickom tlaku, úplne prebehnutie reakcie a ľahké spracovanie reakčnej zmesi.

Podstata vynálezu

Prekvapivo sa ukázalo, že je možné získať deriváty kyseliny 8-metoxychinolónkarboxylovej spôsobom, ktorý vyhovuje vyššie uvedeným požiadavkám, reakciou zodpovedajúcich derivátov kyseliny 8-halogénchinolónkarboxylovej s alkanolmi s 1 až 3 uhlíkovými atómami alebo benzylalkoholom a terc-butylátom sodným alebo draselným alebo tercamylátom sodným alebo draselným za prítomnosti alifatických alebo cykloalifatických éterov so 4 až 6 uhlíkovými atómami.

Predmetom predloženého vynálezu teda je spôsob výroby derivátov kyseliny 3-chinolónkarboxylovej všeobecného vzorca I cooh (I)

31460/H v ktorom

R' a R tvoria spoločne s dusíkovým atómom, na ktorý sú viazané, monocyklický alebo bicyklický heterocyklus, ktorý môže vo všetkých častiach kruhu obsahovať ďalšie atómy dusíka, kyslíka alebo síry a ktorý môže byť prípadne substituovaný,

R¹ znamená alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, skupinu FCH2-CH2-, cyklopropylovú skupinu, prípadne halogénom raz až trikrát substituovanú fenylovú alebo cyklopropylovú skupinu,

R² znamená alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami alebo benzylovú skupinu a

R³ znamená vodíkový atóm, atóm halogénu, aminoskupinu alebo metylovú skupinu, ktorého podstata spočíva vtom, že sa nechá reagovať derivát kyseliny 8halogén-3-chinolónkarboxylovej všeobecného vzorca II

COOH (II) v ktorom

Hal znamená atóm fluóru alebo chlóru a

R¹, R², R³ a { /^N majú vyššie uvedený význam, ^s * r?* * \ v alifatickom alebo cykloalifatickom éteri so 4 až 6 uhlíkovými atómami ako rozpúšťadle za prítomnosti alkanolov s 1 až 3 uhlíkovými atómami alebo benzylalkoholu so zlúčeninami vzorcov

31460/H

CHI ³M-O-C-CH.

I

CH₃ alebo

CH, i ³

M-O-C-CH.

I * ⁵ ch₃ pričom

M znamená sodík alebo draslík,

Skupina / · tvoria monocyklický alebo bicyklický ' ~ -R heteŕocyklus, ktorý prípadne môže obsahovať vo všetkých častiach kruhu ďalšie heteroatómy zo skupiny zahrňujúcej dusík, kyslík alebo síru a prípadne môže byť substituovaný. Členy kruhu R' a R” tu môžu predstavovať rovnaké alebo rôzne súčasti kruhu. Takéto monocyklické alebo bicyklické amínové zvyšky v polohe 7 základného skeletu chinolónkarboxylových kyselín v zásade známe. Napríklad je tu možno poukázať na patentové publikácie EP-A-0 523 512, EP-A-0 230 295, EP-A-0 705 828, EP-A-0 589 318, EP-A-0 357 047, EPA-0 588 166, GB-A-2 289 674, WO 92/09 579, JP-03-007 283, EP-A-0 241 206, EP-A-0 342 675, WO 93/22 308 a EP-A-0 350 733.

Z týchto známych amínových zvyškov znamená ; n— výhodne 'V

31460/H

Celkom obzvlášť výhodne znamená /

<

%

(b)

\_J

alebo

pričom v týchto zvyškoch

31460/H

T znamená skupinu -O- alebo -CH2 a

R⁴ znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, oxoalkylovú skupinu s 2 až 5 uhlíkovými atómami, skupinu -CH2-COC6H5, -CH2CH2CO2R⁵ alebo R⁵O2C-CH=C-CO₂R⁵, 5-metyl-2-oxo-1,3-dioxol-4yl-metylovú skupinu, skupinu -CH=CH-CO2R⁵ alebo -CH2CH₂-CN, pričom

R^s znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, a vzorec (a) zahrňuje ľubovoľné zmesi stereoizomérov (b) až (e).

Amíny, zodpovedajúce týmto definíciám {

'-R sú opísané v EP-A-0 550 903 a ich reakcia so zodpovedajúcimi 6,7,8trihalogén-chinolónkarboxylovými kyselinami vedie k zodpovedajúcim východiskovým zlúčeninám spôsobu podľa predloženého vynálezu.

Alifatické alebo cykloalifatické étery so 4 až 6 uhlíkovými atómami sú zvolené výhodne z dimetoxyetánu, dioxánu a tetrahydrofuránu.

Obzvlášť vysoké výťažky a krátke reakčné časy sa dosiahnu s tetrahydrofuránom.

Pri spôsobe podľa predloženého vynálezu znamená Hal výhodne fluór.

Alkanol s 1 až 3 uhlíkovými atómami znamená výhodne metylalkohol, to znamená, že spôsob podľa predloženého vynálezu vedie výhodne k 8metoxyzlúčenine.

M znamená výhodne draslík, to znamená že sa reakcia podľa predloženého vynálezu uskutočňuje výhodne s ferc-butylátom alebo tercamylátom draselným, výhodne s ŕera-butylátom draselným.

Vztiahnuté na jeden ekvivalent zlúčeniny všeobecného vzorca II

F

COOH

31460/H sa použije výhodne 1 až 3, obzvlášť výhodne 1,1 až 1,3 ekvivalentu, alkanolu s 1 až 3 uhlíkovými atómami alebo benzylalkoholu a 2 až 3, výhodne 2,1 až 2,3 ekvivalentu zlúčeniny všeobecného vzorca

CH, i ³

M-O-C-CH₃ alebo ch₃

CH, i ³M-O-C-C-H.

i ^{2 5}ch₃

Reakcia sa výhodne uskutočňuje pri teplote v rozmedzí 20 °C až teplota varu rozpúšťadla za normálneho tlaku.

Spôsob podľa predloženého vynálezu je obzvlášť vhodný na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca

COOH v ktorom

R² znamená alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami alebo benzylovú skupinu.

Výhodne sa pri tom nechá reagovať zlúčenina vzorca

31460/H

COOH v alifatickom alebo cykloalifatickom éteri so 4 až 6 uhlíkovými atómami ako rozpúšťadle za prítomnosti alkoholov s 1 až 3 uhlíkovými atómami alebo benzylalkoholu so zlúčeninami ch₃ ch₃ m-0-C’CH₃ alebo m-o-c-c₂h_sch₃ CH_n

J w pričom

M znamená sodík alebo draslík.

Spôsob sa výhodne uskutočňuje v dimetoxyetáne, dioxáne, tetrahydrofuráne alebo v ich zmesiach.

Obzvlášť výhodne sa spôsob podľa predloženého vynálezu uskutočňuje v tetrahydrofuráne ako rozpúšťadle.

Ako výhodný alkanol s 1 až 3 uhlíkovými atómami je možné uviesť metylalkohol, to znamená, že sa vyrobí 8-metoxyzlúčenina (bay 12-8039).

M znamená výhodne draslík.

Výhodne sa použije, vztiahnuté na jeden ekvivalent zlúčeniny vzorca

31460/H

COOH až 3, obzvlášť výhodne 1,1 až 1,3 ekvivalentu alkanolu s 1 až 3 uhlíkovými atómami alebo benzylalkohol a 2 až zlúčeniny vzorca

3, výhodne 2,1 až 2,3 ekvivalentu ^CH3 m-o-c-ch₃ ai_ebo

CH.

J

CH,

I ³

M-O-C-C.H.

I ^{2 5}

CH₃ v ktorom má M vyššie uvedený význam.

Spôsob sa výhodne uskutočňuje pri teplote v rozmedzí 20 °C až teplota varu použitého rozpúšťadla pri normálnom tlaku.

Spôsob podľa predloženého vynálezu je obzvlášť vhodný na výrobu zlúčeniny vzorca

COOH

Bay 12-8039 (forma betaínu).

31460/H

Pri tom sa nechá reagovať zlúčenina vzorca o

COOH s metylalkoholom a výhodne ŕerc-butylátom draselným v tetrahydrofuráne ako rozpúšťadle.

Vztiahnuté na jeden ekvivalent zlúčeniny vzorca

COOH sa použije výhodne 1 až 3, obzvlášť výhodne 1,1 až 1,3 ekvivalentu metylalkoholu a 2 až 3, výhodne 2,1 až 2,3 ekvivalentu ŕerc-butylátu draselného a reakcia sa uskutočňuje pri teplote v rozmedzí 20 °C až teplota varu rozpúšťadla pri normálnom tlaku.

Obzvláštna výhoda spôsobu podľa predloženého vynálezu spočíva v tom, že je umožnená výroba farmaceutický prijateľných solí vyššie opísaných zlúčenín, napríklad hydrochloridov, obzvlášť ľahko zmiešaním získaného reakčného produktu so zriedenou kyselinou chlorovodíkovou alebo prídavkom reakčnej zmesi ku zriedenej kyseline chlorovodíkovej a izoláciou solí, výhodne hydrochloridu, filtráciou. Táto okamžitá výroba hydrochloridu sa výhodne používa na výrobu zlúčeniny vzorca

31460/H x HCI

COOH (Bay 12-8039, hydrochlorid).

podľa ďalšieho aspektu predloženého vynálezu je možné izolovať vyššie opísanú zlúčeninu (Bay 12-8039, hydrochlorid) prekvapivo vo vysokej čistote rekryštalizáciou zvody alebo zo zmesi voda/alkanol s 1 až 3 uhlíkovými atómami. Čistota takto získanej zlúčeniny je pre mnohé farmaceutické použitie už dostatočná. Výhodne sa uskutočňuje rekryštalizácia z vody alebo zo zmesi vody a etylalkoholu.

Z vyššie opísaného hydrochloridu je možné ďalej prekvapivo jednoduchým spôsobom získať v technickom meradle obzvlášť stabilný monohydrát vzorca

COOH x HCI x H.O

A s určitou kryštálovou štruktúrou, ktorá je opísaná v DE-A-1 95 46 249 (zodpovedajúci EP-A-0 780 390), usušením získaného produktu pri teplote v rozmedzí 40 až 60 °C a tlaku 8 až 12 kPa. Obzvlášť výhodne sa toto sušenie uskutočňuje pri teplote asi 50 °C a za tlaku asi 10 kPa.

Alkylová skupina s 1 až 3 uhlíkovými atómami, prípadne alkylové zvyšky

31460/H vo vyššie uvedených definíciách, predstavujú všeobecne metylovú, etylovú, propylovú alebo izopropylovú skupinu.

Obzvlášť výhodne predstavuje alkylová skupina s 1 až 3 uhlíkovými atómami a alkylový zvyšok s 1 až 3 uhlíkovými atómami v zodpovedajúcich alifatických zvyškoch metylovú skupinu.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Výroba hydrochloridu kyseliny 1-cyklopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0jnon-8-yl)-6-fluór-1,4-dihydro-8-metoxy-4-oxo-3-chinolónkarboxylovej za použitia ŕerc-butylátu draselného

Použité množstvá:

50,0 g (0,129 mol)	kyseliny 1 -cyklopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non- 8-yl)-6,8-difluór-1,4-dihydroxy-4-oxo-3-chinolónkarboxylovej (Bay z 7906) (vyrobená podľa pr. 1 EP-A-0 550 903)
270,0 ml 6,2 ml (0,155 mol) 159,1 g (0,284 mol) 128 ml	tetrahydrofuránu metylalkoholu roztoku ŕerc-butylátu draselného (20 % v tetrahydrofuráne) vody
38 ml	koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej
60 ml	etylalkoholu
110 ml	etylalkoholu
330 ml	vody
3 x 15 ml	etylalkoholu.

Pracovný postup:

V trojhrdlovej banke s objemom 1000 ml, opatrenej miešadlom a teplomerom, sa pod dusíkovou atmosférou predloží 50,0 g Bay z 7906 v 270 ml tetrahydrofuránu a 6,2 ml metylalkoholu. Zmes sa zahrieva a od teploty asi 60 °C sa nechá počas približne 5 minút pritekať 80 ml roztoku ŕerc-butylátu

31460/H draselného (20 % v tetrahydrofuráne), čo zodpovedá jednému ekvivalentu. Vznikne žltá suspenzia, ktorá pomaly hustne a nakoniec je biela. Táto sa mieša počas 15 minút za varu pod spätným chladičom, pričom nedôjde k žiadnej zmene suspenzie. Pod spätným chladičom sa potom pridá zvyšný roztok tercbutylátu draselného, mieša sa počas 2,5 hodín za varu pod spätným chladičom a potom sa ochladí na teplotu miestnosti.

Na vyzrážanie hydrochloridu sa predloží 128 ml vody a 38 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej do dvojplášťovej banky s miešadlom, meradlom otáčok a termostatom. Pri 500 otáčkach za minútu a za chladenia sa v priebehu 2 hodín pri teplote 20 až 22 °C prikvapká vyššie získaný reakčný roztok. Po prídavku asi 50 ml sa zmes zaočkuje 12,5 mg Bay 12-8039. Po dokončení prídavku sa reakčná zmes mieša ešte počas asi 30 minút pri teplote 8 °C, pričom sa tvorí suspenzia. Táto sa prefiltruje a premyje sa najprv 30 ml vody a potom 60 ml etylalkoholu. Vyzrážaný konečný produkt je veľmi dobre filtrovaný a suší sa vo vákuu pri teplote 50 °C.

Získa sa takto 47,1 g produktu.

Čistenie a tvorba monohydrátu :

Na čistenie sa 46,6 g vyzrážaného produktu rozpustí v 110 ml etylalkoholu a 330 ml vody za varu pod spätným chladičom a nechá sa v priebehu dvoch hodín ochladiť na teplotu 20 až 22 °C. Pri teplote asi 50 °C sa zaočkuje 12,5 mg Bay 12-8039. Očkovacie kryštály neprejdú do roztoku. Mieša sa ďalšiu hodinu pri teplote 20 až 22 °C, prefiltruje sa a premyje sa 3 x 15 ml etylalkoholu. Sušenie sa uskutočňuje pri asi 50 °C a za tlaku 10 kPa, čo vedie k definovanej tvorbe monohydrátu Bay 12-8039-hydrochloridu.

Získa sa takto 31,9 g žltej kryštalickej látky, ktorá má pre mnoho farmakologických použití dostatočnú čistotu.

Príklad 2

Výroba hydrochloridu kyseliny 1-cyklopropyl-7([S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non8-yl)-6-fluór-1,4-dihydro-8-metoxy-4-oxo-3-chinolónkarboxylovej za použitia

31460/H ŕerc-amylátu draselného

Použité množstvá:

10,0 g (25,7 mmol) ml

1,24 ml (30,8 mmol)

35,6 g (56,5 mmol)

26.6 ml

7.6 ml

6,0 ml

12,0 ml

Bay z 7906, Pt. 501781 tetrahydrofuránu metylalkoholu roztoku ŕerc-amylátu draselného (20 % v tetrahydrofuráne) vody koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej vody etylalkoholu.

Pracovný postup:

g Bay z 7906 sa predloží do 54 ml tetrahydrofuránu a 1,24 ml metylalkoholu, zahreje sa a od teploty 60 °C sa počas asi 5 minút pridáva 17 ml roztoku ŕerc-amylátu draselného (20 % v tetrahydrofuráne), čo zodpovedá jednému ekvivalentu. Táto zmes sa mieša počas 30 minút za varu pod spätným chladičom. Pod spätným chladičom sa potom pridá v priebehu 5 minút zvyšný roztok ŕerc-amylátu draselného, mieša sa počas 2,5 hodín za varu pod spätným chladičom a potom sa ochladí na teplotu miestnosti. Na vyzrážanie hydrochloridu sa predloží 26,6 ml vody a 7,6 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Pri 500 otáčkach za minútu a za chladenia sa v priebehu 2 hodín pri teplote 20 až 22 °C prikvapká vyššie získaný reakčný roztok. Po prídavku asi 9 ml sa zmes zaočkuje Bay 12-8039. Po dokončení prídavku sa reakčná zmes mieša ešte počas asi 30 minút pri teplote 8 °C, pričom sa tvorí suspenzia. Táto sa prefiltruje a premyje sa najprv 6 ml vody a potom 12 ml etylalkoholu. Vyzrážaný konečný produkt sa suší vo vákuu, pričom sa získa 8,6 g tohto produktu.

Získaný produkt sa čistí analogicky ako je opísané v príklade 1 a prevedie sa na monohydrát.

31460/H

Príklad 3 (porovnávací)

Reakcia Bay z 7906 v tetrahydrofuráne s metylátom sodným)

Použité množstvá:

50,0 g (0,129 mol) 1040 ml	Bay z 7906 tetrahydrofuránu
116,1 g (0,645 mol) 40 ml	roztoku metylátu sodného (30 % v metylalkohole) kyseliny chlorovodíkovej koncentrovanej
77 ml	tetrahydrofuránu
38 ml	vody
385 ml	vody
2 x 38 ml	vody
297 ml	metylalkoholu
2 x 10 ml	metylalkoholu
68 ml	etylalkoholu
34 ml	vody
2 x 10 ml	etylalkoholu.

Pracovný postup:

Do trojhrdlovej banky s objemom 2000 ml s miešadlom a teplomerom sa pod dusíkovou atmosférou predloží 50,0 g Bay z 7906 v 1040 ml tetrahydrofuránu a 116,1 g roztoku etylátu sodného (30 % v metylalkohole). Reakčná zmes sa zahrieva do varu pod spätným chladičom a priebeh reakcie sa sleduje pomocou HPLC.

Obsah Bay z 7906 [východiskový materiál]:

po 6 h RF = 56,5 % po 30hRF = 11,7% po 70 h RF = 1,4%.

Po 70 hodinách miešania za varu pod spätným chladičom sa reakčná zmes ochladí na teplotu 10 až 15 °C a hodnota pH sa upraví pomocou koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej na 6,8 až 7,0 (spotreba

31460/H koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej 48 ml). Vytvorená zrazenina sa odsaje a najprv sa premyje 77 ml tetrahydrofuránu a potom 38 ml vody.

Vlhká pevná látka (108,2 g) sa suspenduje v 385 ml vody, mieša sa počas 30 minút pri teplote 20 až 25 °C, odsaje sa a dvakrát sa premyje 38 ml vody (zle odsávanie).

Pevná látka, vysušená pri teplote 50 ’C za vákua, sa rozpustí v 297 ml metylalkoholu za varu pod spätným chladičom.

Po ochladení na teplotu asi 10 ’C sa vyzrážané kryštály odsajú a dvakrát sa premyjú vždy 10 ml metylalkoholu.

Pevná látka (21,1 g), vysušená vo vákuu pri teplote 50 ’C, sa za varu pod spätným chladičom rozpustí v 68 ml etylalkoholu a 34 ml vody. Po ochladení na teplotu 20 až 25 ’C sa zmes mieša ešte počas jednej hodiny, vyzrážané kryštály sa odsajú a dvakrát sa premyjú vždy 10 ml etylalkoholu. Po vysušení pri teplote 50 °C vo vákuu sa získa 16,2 g oranžového kryštalizátu.

Porovnanie medzi príkladmi podľa predloženého vynálezu a porovnávacím príkladom ukazuje, že i po sedemdesiathodinovom reakčnom čase pri reakcii s metylátom sodným v tetrahydrofuráne sa dosiahnu iba nepatrné výťažky.

Spôsob podľa predloženého vynálezu poskytuje teda obzvlášť v priemyselnom meradle enormné výhody so zreteľom na výťažky, reakčný čas a spracovanie.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

3-chinolónkarboxylovej

1. Spôsob výroby všeobecného vzorca I derivátov kyseliny v ktorom

R' a R” tvoria spoločne s dusíkovým atómom, na ktorý sú viazané, monocyklický alebo bicyklický heterocyklus, ktorý môže vo všetkých častiach kruhu obsahovať ďalšie atómy dusíka, kyslíka alebo síry a ktorý môže byť prípadne substituovaný,

R¹ znamená alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, skupinu FCH2-CH2-, cyklopropylovú skupinu, prípadne halogénom raz až trikrát substituovanú fenylovú alebo cyklopropylovú skupinu,

R² znamená alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami alebo benzylovú skupinu a

R³ znamená vodíkový atóm, atóm halogénu, aminoskupinu alebo metylovú skupinu, vyznačujúci sa tým, že sa nechá reagovať derivát kyseliny 8-halogénchinolónkarboxylovej všeobecného vzorca II

COOH (II)

31460/H v ktorom

Hal znamená atóm fluóru alebo chlóru a

R¹, R², R³ a { /^N majú vyššie uvedený význam,

-•R v alifatickom alebo cykloalifatickom éteri so 4 až 6 uhlíkovými atómami ako rozpúšťadle za prítomnosti alkanolov s 1 až 3 uhlíkovými atómami alebo benzylalkoholu so zlúčeninami vzorcov

CHI ³

M-o-c-CH- alebo ch₃ pričom

M znamená sodík alebo draslík,
2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa použije rozpúšťadlo, zvolené zo skupiny zahrňujúcej dimetoxyetán, dioxán a tetrahydrofurán.
3. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že rozpúšťadlom je tetrahydrofurán.
4. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že Hal znamená atóm fluóru.
5. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 4, vyznačujúci sa tým, že alkanol s 1 až 3 uhlíkovými atómami je metanol.
6. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 5, vyznačujúci sa tým, že M je draslík.
7. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 6, vyznačujúci sa tým, že sa vztiahnuté na jeden ekvivalent zlúčeniny všeobecného vzorca II

31460/H použije 1 až 3, výhodne 1,1 až 1,3 ekvivalentu alkanolu s 1 až 3 uhlíkovými atómami alebo benzylalkoholu a 2 až 3, výhodne 2,1 až 2,3 ekvivalentu zlúčeniny všeobecného vzorca ch₃

M-O-c-CHj alebo ch₃

CH, i ³

M-O-C-C-H.

I ^{2 3} ch₃
8. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 7, vyznačujúci sa tým, že sa reakcia uskutočňuje pri teplote v rozmedzí 20 °C až teplota varu rozpúšťadla za normálneho tlaku.
9. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 8, vyznačujúci sa tým, že sa zo zodpovedajúcich východiskových látok vyrobia deriváty kyseliny 3chinolónkarboxylovej všeobecného vzorca I, v ktorom «· znamená

31460/H alebo
10. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 8, vyznačujúci sa tým, že sa zo zodpovedajúcich východiskových látok vyrobia deriváty kyseliny 3chinolónkarboxylovej všeobecného vzorca I, v ktorom (-) (e) pričom v týchto zvyškoch

T znamená skupinu -O- alebo -CH2 a

R⁴ znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými

31460/H atómami, oxoalkylovú skupinu s 2 až 5 uhlíkovými atómami, skupinu -CH2-COC₆H₅, -CH2CH2CO2R⁵ alebo R⁵O2C-CH=C-CO2R⁵,5-metyl-2-oxo-1,3-dioxol-4l 5 yl-metylovú skupinu, skupinu -CH=CH-CO2R alebo -CH2CH2-CN, pričom

R⁵ znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, a vzorec (a) zahrňuje ľubovoľné zmesi stereoizomérov (b) až (e).
11. Spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca v ktorom

R² znamená alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami alebo benzylovú skupinu, vyznačujúci sa tým, že sa nechá reagovať zlúčenina vzorca

COOH v alifatickom alebo cykloalifatickom éteri so 4 až 6 uhlíkovými atómami ako rozpúšťadle za prítomnosti alkoholov s 1 až 3 uhlíkovými atómami alebo benzylalkoholu so zlúčeninou vzorca

31460/H cn₃

M-O-C-CHI 3 alebo ch₃

M-O-C-C-H. I ^{2 s} ch₃ pričom

M znamená sodík alebo draslík.
12. Spôsob podľa nároku 11, vyznačujúci sa tým, že sa použije rozpúšťadlo, zvolené zo skupiny zahrňujúcej dimetoxyetán, dioxán a tetrahydrofurán.
13. Spôsob podľa nároku 11, vyznačujúci sa tým, že rozpúšťadlom je tetrahydrofurán.
14. Spôsob podľa nároku 11, vyznačujúci sa tým, že alkanol s 1 až 3 uhlíkovými atómami je metanol.
15. Spôsob podľa nároku 11, vyznačujúci sa tým, že M je draslík.
16. Spôsob podľa nároku 11, vyznačujúci sa tým, že sa vztiahnuté na jeden ekvivalent zlúčeniny vzorca o

COOH použije 1 až 3, výhodne 1,1 až 1,3 ekvivalentu alkanolu s 1 až 3 uhlíkovými atómami alebo benzylalkoholu a 2 až 3, výhodne 2,1 až 2,3 ekvivalentu zlúčeniny všeobecného vzorca

31460/H
17. Spôsob podľa nároku 11, vyznačujúci sa tým, že sa reakcia uskutočňuje pri teplote v rozmedzí 20 °C až teplota varu rozpúšťadla za normálneho tlaku.
18. Spôsob podľa nároku 11 na výrobu zlúčenín vzorca

COOH vyznačujúci sa tým, že sa nechá reagovať zlúčenina vzorca

COOH s metylakoholom a ŕerc-butylátom draselným v tetrahydrofuráne ako rozpúšťadle.
19. Spôsob podľa nároku 18, vyznačujúci sa tým, že sa vztiahnuté na jeden ekvivalent zlúčeniny vzorca

COOH

31460/H použije 1 až 3 výhodne 1,1 až 1,3 ekvivalentu metylalkoholu a 2 až 3, výhodne

2,1 až 2,3 ekvivalentu ŕerc-butylátu draselného.
20. Spôsob podľa niektorého z nárokov 18 a 19, vyznačujúci sa tým, že sa reakcia uskutočňuje pri teplote v rozmedzí 20 °C a teplota varu rozpúšťadla za normálneho tlaku.
21. Spôsob výroby zlúčeniny vzorca

COOH x HCI podľa niektorého z nárokov 18 až 21, vyznačujúci sa tým, že sa po reakcii reakčná zmes zmieša so zriedenou kyselinou chlorovodíkovou alebo sa reakčná zmes pridá ku zriedenej kyseline chlorovodíkovej a vyzrážaný hydrochlorid sa izoluje filtráciou.
22. Spôsob čistenia zlúčeniny vzorca

COOH x HCI získanej napríklad podľa nároku 21, vyznačujúci sa tým, že sa uskutočňuje kryštalizáciou zvody alebo zo zmesi vody a alkanolu s 1 až 3 uhlíkovými

31460/H atómami.
23. Spôsob podľa nároku 22, vyznačujúci sa tým, že sa kryštalizácia uskutočňuje z vody alebo zo zmesi vody a etylakoholu.
24. Spôsob výroby zlúčeniny vzorca

COOH x HCIxH,o vyznačujúci sa tým, že sa produkt, získaný podľa nároku 22 alebo 23, suší pri teplote v rozmedzí 40 až 60 °C a pri tlaku 8 až 12 kPa.
25. Spôsob podľa nároku 24, vyznačujúci sa tým, že sa sušenie uskutočňuje pri teplote asi 50 °C a pri tlaku asi 10 kPa.