BG64532B1 - Метод за получаване на 8-алкокси- и 8-бензокси-хинолонкарбоксилни киселини - Google Patents
Метод за получаване на 8-алкокси- и 8-бензокси-хинолонкарбоксилни киселини Download PDFInfo
- Publication number
- BG64532B1 BG64532B1 BG104467A BG10446700A BG64532B1 BG 64532 B1 BG64532 B1 BG 64532B1 BG 104467 A BG104467 A BG 104467A BG 10446700 A BG10446700 A BG 10446700A BG 64532 B1 BG64532 B1 BG 64532B1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- formula
- solvent
- compound
- process according
- methanol
- Prior art date
Links
- -1 8-benzoxy-quinoloncarboxylic acids Chemical class 0.000 title claims description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 64
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 28
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 18
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical group [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 claims description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- UBIKHJZIEKPIBU-UHFFFAOYSA-N 3-oxo-2h-quinoline-2-carboxylic acid Chemical class C1=CC=CC2=CC(=O)C(C(=O)O)N=C21 UBIKHJZIEKPIBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract description 4
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 abstract description 4
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 abstract description 3
- RAZRTJLTLNPWKV-UHFFFAOYSA-N 8-methoxyquinoline-2-carboxylic acid Chemical class C1=C(C(O)=O)N=C2C(OC)=CC=CC2=C1 RAZRTJLTLNPWKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IDIIJJHBXUESQI-DFIJPDEKSA-N moxifloxacin hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=C(N2C[C@H]3NCCC[C@H]3C2)C(F)=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2C1CC1 IDIIJJHBXUESQI-DFIJPDEKSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 6
- ZRLVQFQTCMUIRM-UHFFFAOYSA-N potassium;2-methylbutan-2-olate Chemical compound [K+].CCC(C)(C)[O-] ZRLVQFQTCMUIRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZOCSBJTWWJARJQ-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-2-oxo-1h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical class C1=C(C(O)=O)C(=O)NC2=C1C=CC=C2OC ZOCSBJTWWJARJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- XOQQVKDBGLYPGH-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-1h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical group C1=CC=C2NC(=O)C(C(=O)O)=CC2=C1 XOQQVKDBGLYPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical group C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- XUBOMFCQGDBHNK-JTQLQIEISA-N (S)-gatifloxacin Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=CN2C3CC3)=O)=C2C(OC)=C1N1CCN[C@@H](C)C1 XUBOMFCQGDBHNK-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXKHYNVANLEOEG-UHFFFAOYSA-N Methoxsalen Chemical group C1=CC(=O)OC2=C1C=C1C=COC1=C2OC QXKHYNVANLEOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- XUBOMFCQGDBHNK-UHFFFAOYSA-N gatifloxacin Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=CN2C3CC3)=O)=C2C(OC)=C1N1CCNC(C)C1 XUBOMFCQGDBHNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003923 gatifloxacin Drugs 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Agronomy & Crop Science (AREA)
- Dentistry (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Pest Control & Pesticides (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Изобретението се отнася до метод за получаване на производни на 8-метокси-хинолонкарбоксилни киселини, които са антибиотици с висока антибиотична активност. а
Description
Област на техниката
Изобретението се отнася до метод за получаване на 8-алкокси и 8-бензокси хинолонкарбоксилни киселини.
Предшестващо състояние на техниката
8-метокси-хинолонкарбоксилни киселини са антибиотици с по-високо антибактериално действие срещу грам-отрицателни и грам-положителни бактерии. Антибиотиците, например 1циклопропил-6-флуоро-1,4-дихидро-8-метокси~7-(3-метил-1 -пиперазинил)-4-оксо-3-хинолинкарбоксилна киселина (INN, Гатифлоксацин, ЕР-А-230 295) и 1-циклопропил-7-[8,8]-2,8-диазабицикло [4.3.0]нон-8-ил)-6-флуоро-1,4-дихидро-8-метокси-4-окси-4-оксо-3-хинолонкарбоксилна киселина хидрохлорид монохидрат (Bay 12-8039, ЕР-А-0 350 733), имат на 8-мо място метоксигрупа.
Такива противобактериални високоактивни хинолонкарбоксилни киселини имат по правило хетеромоноциклен или хетерополициклен аминоостатък на 7-мо място на хинолонкарбоксилната киселина. Този цикличен аминоостатък най-общо се получава чрез нуклеофилно заместване на съответната 7-халоген-хинолонкарбоксилна киселина със съответния амин. Вкарването на 8-алкоксигрупата може да стане преди вкарването на цикличните аминоостатъци на 7мо място, или след това. Така в ЕР-А-0 350 733 е описан метод за получаване на рацемични бетаини на Bay 12-8039, като се излиза от съответното 8-метоксисъединение, чието получаване е описано в ЕР-А-0 241206 (препарат 6), чрез нуклеофилно заместване със съответния рацемичен амин. Аналогично е получаването на енантиомерно чистите бетаини на Bay 12-8039, като се излиза от 8-метоксисъединение чрез нуклеофилно заместване с енантиомерно чист амин, описан в ЕР-А-0 550 903 (пример 19). Описаният там начин на получаване изисква обаче, трудно изолиране и пречистване чрез тънкослойна хроматография, която е нежелана за технически мащаб.
По последния начин се постъпва също в ЕР-А-0 591 808 (пример Z 19).
Друг начин за вкарване на 8-алкоксизаместители в 7-аминозаместени хинолонкарбоксилни киселини се състои в 8-алкоксизаместване, след като са получени амино заместителите на 7-мо място от съответни 7,8-дихалоген-изходни продукти.
В ЕР-А-0 106 489 е описан начин за 8метоксизаместване след вкарване на хетероциклените заместители на 7-мо място, чрез взаимодействие на съответното флуоросъединение в метанол, в присъствие на калиев трет.-бутоксид. Провежданата тук реакция с 7-[2-[(метиламино)метил]-4-тиазол], обаче, изисква 24 h при нагряване под обратен хладник и поради това е неподходяща за взаимодействие в технически мащаб. Освен това е посочено, че някои хинолонкарбоксилни киселини като описаната Bay 128039, по този начин не може да се получи, тъй като при условията на взаимодействието при нагряване под обратен хладник за 24 h не протича никаквареакция.
В ЕР-А-0 230 295 е описан също начин за
8-алкоксизаместване, като се излиза от 8-халогено-7-моноциклоаминопроизводни в метанол, в присъствие на алкалнометални алкохолати. Описаното тук в примерите взаимодействие в присъствие на натриев метанолат изисква, обаче, много висока температура, от около 140150°С и много дълго реакционно време, и реакцията се провежда в затворени съдове, под налягане. Този метод, обаче, не е общо приемлив за получаване на 8-метокси-хинолонкарбоксилни киселини. Използването на този метод за получаване на описаните Bay 12-8039 дори след 70 h не води до образуване на крайния продукт, когато се използва метанол като разтворител.
Когато се провежда взаимодействие на съответно 8-флуоросъединение с натриев метанолат в тетрахидрофуран, за пълно взаимодействие е необходимо много дълго реакционно време (>24 h) и по-голям метанолатен излишък.
По подобен начин се извършва получаването на 8-алкоксипроизводното в ЕР-А-0 235 762 чрез взаимодействие на 8-халогено-7-моноциклоаминопроизводно с алкалнометален алкохолат. Освен това е описано получаването на 8-метокси-хинолонкарбоксилни киселини чрез взаимодействие на алкалнометанолен алкохолат в раз творител като DMI (WO 1993/022308, Chugai), с натриев метанолат в DMF или DMSO (ЕР-А-0 342 675, Chugai), с бензилов алкохол/натриев хидрид (Research Dieselosure № 291 097, 1988), с натриев метанолат в DMF при 80°С за 9 h (JP 03007283 Yoshitomi), в метанол и основа (WO 90/06305, Dianippona), с NaH/трифлуороетанол в DMF 92/09579), с натриев метанолат в метанол (JP-62 252772), с натриев метанолат/DMI при 80°С (JP-05117238, Chugai), както и взаимодействие с натриев метанолат в метанол (J. Med. Chem., 30, 2163-2169).
Именно взаимодействието на 8-халогеносъединенията с алкалнометални алкохолати води, в полярни, апротни разтворители като например DMF, най-общо до практически пълно взаимодействие, в случай че се използва алкално метален алкохолат в излишък, но изолирането на соли на 8-алкокси-хинолонкарбоксилни киселини из такива разтворители е трудно и технически едва ли може да се реализира.
Задачата на настоящото изобретение е да се създаде метод за получаване на 8-метокси производни на хинолонкарбоксилни киселини, който дава възможност за кратко реакционно време, при работа при атмосферно налягане да се извърши пълно взаимодействие, както и леко обработване на реакционните смеси.
Техническа същност на изобретението
По изненадващ начин е установено, че производно на 8-метокси-хинолонкарбоксилна киселина може да се получи по метод, който задоволява посочените изисквания, чрез взаимодействие на съответно производно на 8-халогенохинолонкарбоксилна киселина с (С,-С3) алканоли или бензилов алкохол и натриев или калиев трет.-бутилат или натриев или калиев трет.-амилат, в присъствие на алифатни или циклоалифатни етери с 4 до 6 въглеродни атоми като разтворител.
Предмет на изобретението е метод за получаване на съединения с формула
в която R’ и R” заедно с азотния атом, към който са свързани, образуват моноциклен или бицикличен хетероцикъл, който в даден случай може да съдържа във всички пръстенни части и друг азотен, кислороден или серен атом, и който в даден случай може да бъде заместен,
R1 означава Cj-C3 алкил, FCH2-CH2-, циклопропил, в даден случай моно- до тризаместен с халоген фенил или циклопропил,
R2 означава С,-С3 алкил или бензил,
R3 означава водород, халоген, NH2, СН3, при който производно на 8-халогено-З-хинолонкарбоксилна киселина с обща формула
в която Hal означава флуоро или хлоро и R1, R2, R3 и с?>имат посочените по-горе значения, взаимодейства в алифатен или циклоалифатен етер с 4 до 6 въглеродни атома като разтворител, в присъствие на алканоли С,-С3 или бензилов алкохол, със съединение с формула
в която М означава натрий или калий. Групата с?>образува моноциклен или бицикличен хетероцикъл, който в даден случай във всички пръстенни части може да съдържа и друг азотен, кислороден или серен хетероатом и в даден случай може да бъде заместен. Членовете на пръстена R’ и R” могат да бъдат еднакви или различни съставни части на пръстена. Такива моноциклени или бициклични аминоостатьци на 7мо място на основната верига на хинолонкарбоксилната киселина са по начало познати в об3 ластта на антибиотиците хинолонкарбоксилни киселини. Примери са показани в патенти ЕР-А-0 523 166512, ЕР-А-0 230 295, ЕР-А-0 705 828, ЕР-А-0 589 318, ЕР-А-0 357 047, ЕР-А-0 588 166, GB-D-2 289 674, WO 92/09579, JP-03-007 283, ЕР-А-0 241 206, ЕР-А-0 342 675, WO 93/22308 и ЕР-А-0 350 733.
Сред познатите аминоостатъци с?>за предпочитане означава
Особено предпочитани
(е)
в които Т означава -О- или -СН2- и R4 означава водород, С,-С3 алкил, С2-С5 оксоалкил, -СН2СО-С6Н5, -CE^CHjCOjR5,
R5O2C—с
Н
5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил-метил, CH2=CH-CO2R5 или -CH2CH2-CN, където R5 означава водород или С,-С3 алкил, и формула (а) съдържа които и да са смеси 50 от стереоизомери (Ь) до (е).
Отговарящите на тези дефиниции
Q>амини са описани в ЕР-А-0 550 903 и тяхното взаимодействие със съответните 6,7,8-трихалогено-хинолонкарбоксилни киселини води до изходните съединения съгласно метода от изобретението.
Алифатният или циклоалифатният етер с 4 до 6 въглеродни атоми се избира от диметоксиетан, диоксан и тетрахидрофуран.
Особено висок добив и кратко реакционно време се постига с тетрахидрофуран.
За предпочитане Hal при метода съгласно изобретението е флуоро.
За предпочитане (С,-С3) алканол е метанол, т.е. методът се предпочита за получаване на 8-метоксисъединение.
М за предпочитане е калий, т.е. взаимодействието се извършва за предпочитане с калиев трет.-бутилат или амилат, особено се предпочита калиев трет.-бутилат.
За един еквивалент от съединение с фор-
се влагат 1 до 3, особено за предпочитане
1,1 до 1,3 еквивалента (С]-С3) алканол или бензилов алкохол, и 2 до 3, за предпочитане 2,1 до
2,3 еквивалента от съединение с формула
Реакцията се провежда за предпочитане между 20°С и температурата на кипене на разтворителя при нормално налягане.
Методът съгласно настоящото изобретение е подходящ особено за получаване на съединения с формула
зил.
За предпочитане съединение с формула
взаимодейства в алифатен или циклоалифатен етер с 4 до 6 въглеродни атоми като разтворител, в присъствие на С,-С3 алкохоли или бензилов алкохол, със съединение с формула
в която М означава натрий или калий.
Методът за предпочитане се провежда в диметоксиетан, диоксан, тетрахидрофуран или смеси от тях.
Особено за предпочитане е провеждането на метода в тетрахидрофуран като разтворител.
За предпочитане (СГС3) алканол е метанол, т.е. получава се 8-метоксисъединение (Bay 128039).
М за предпочитане е калий.
За предпочитане за един еквивалент от съединение с формула
се влагат 1 до 3, за предпочитане 1,1 до
1.3 еквивалента от (Ct-C3) алканола или бензиловия алкохол, и 2 до 3, за предпочитане 2,1 до
2.3 еквивалента от съединение с формула
Методът за предпочитане се провежда между 20°С и температурата на кипене на разтворителя, при нормално налягане.
Методът съгласно настоящото изобретение е подходящ особено за получаване на турата на кипене на разтворителя, при нормално налягане.
Едно особено предпочитано изпълнение на метода съгласно изобретението се състои в това, че може да се получава фармацевтично приемлива сол на описаните съединения, например хидрохлорид, особено лесно чрез смесване на получената реакционна смес с разредена солна киселина или прибавяне на реакционната смес към разредена солна киселина и изолиране на солта, за предпочитане хидрохлорид, чрез филтриране. Това незабавно получаване на хидрохлорид се използва за предпочитане за получаване на съединение с обща формула
Bay 12-8039 (бетаинова форма) При това съединение с формула
взаимодейства с метанол и за предпочитане калиев трет.-бутилат в тетрахидрофуран като разтворител.
За един еквивалент от съединението с формула
се влагат 1 до 3, за предпочитане 1,1 до
1,3 еквивалента метанол и 2 до 3 за предпочитане 2,1 до 2,3 еквивалента калиев трет.-бутилат и реакцията се провежда между 20°С и темпера- (Bay 12-8039, хидрохлорид)
Съгласно друг аспект на настоящото изобретение описаните съединения (Bay 12-8039, хидрохлорид) могат изненадващо да се изолират с висока чистота чрез прекристализация из вода или смес от вода/(С,-С3) алканол. Чистотата на така полученото съединение е вече достатъчна за много фармацевтични използвания. За предпочитане прекристализацията се провежда из вода или смес от вода/етанол.
От описания хидрохлорид може да се получи по-нататък изненадващо в един етап в технически мащаб особено стабилен монохидрат с формула
с определена кристална структура, както е описана в DE-A-1 95 46 249 (съответен ЕР-А0 780 390), чрез сушене на получения продукт при 40°С до 60°С и 80 до 120 mbar. Особено се предпочита сушенето да се провежда при около 50°С и около 100 mbar.
(Cj-Cj) алкил, съответно -алкилов остатък в горните дефиниции означава най-общо например метил, етил, пропил, изопропил.
Особено за предпочитане (С,-С3) алкил и (С,-С3) алкилов остатък в съответните алифатни остатъци означава метил.
Примери за изпълнение на изобретението
Пример 1. Получаване на 1-циклопропил-
7-([8,8]-2,8-диазабицикло[4.3.0]нон-8-ил)-6флуоро-1,4-дихидро-8-метокси-4-оксо-3-хинолонкарбоксилна киселина хидрохлорид, при използване на калиев трет.-бутилат.
Изходни количества
| 50,0 g (0,129 mol) | 1-циклопропил-7-([8,8]- 2,8-диазабицикло [4.3.0] нон-8-ил)-6-флуоро-1,4дихидрокси-4-оксо-З хинолонкарбоксилна киселина (Bay ζ 7906) (получена съгласно пример 1 на ЕР-А-0 550 903) |
| 270,0 ml | THF |
| 6,2 ml (0,155 mmol) | метанол |
| 159,1 g (0,284 mol) | разтвор на калиев трет.-бутилат (20%-ен в THF) |
| 128 ml | вода |
| 38 ml | конц. солна киселина |
| 30 ml | вода |
| 60 ml | етанол |
| 110 ml | етанол |
| 330 ml | вода |
| 3 x 15 ml | етанол |
Начин на работа
В 100 ml тригьрла колба с бъркалка и термометър, под азот се поставят 50,0 g Bay ζ 7906 в 270 ml THF и 6,2 ml метанол. Загрява се и при около 60°С за приблизително 5 min се прибавя 80 ml разтвор на калиев трет.-бутилат (20%-ен в THF), отговарящ на 1 еквивалент. Получава се жълта суспензия, която бавно става гъста течност. Разбърква се 15 min при нагряване под обратен хладник. При това суспензията не показва никакво изменение. При нагряване под обратен хладник, в границите на 5 min се прибавя останалият разтвор на калиев трут.-бутилат. Разбърква се 2,5 h при нагряване под обратен хладник и след това се охлажда до стайна температура.
За утаяване на хидрохлорида, 128 ml вода и 38 ml конц. солна киселина предварително се поставят в колба с двоен кожух, с бъркалка, оборотометър и термостат. При 500 U/min, при охлаждане, за период от 2 h, при около 20 до 22°С се прибавя на капки полученият разтвор. След прибавяне на около 50 ml се прибавя 12,5 mg Bay 12-8039. След завършване на прибавянето се разбърква около 30 min при 8°С. Образува се суспензия. Филтрира се и се промива първо с 30 ml вода и след това с 60 ml етанол. Продуктът, който се утаява, се филтрира много добре и се суши под вакуум при 50°С. Получава се 47,1 g от продукта.
Пречистване и получаване на монохидрат
За пречистване, 46,6 g от утаения продукт се разтваря в 110 ml етанол/330 ml вода при нагряване под обратен хладник и се оставя да се охлади за период от 2 h до 20-22°С. При около 50°С се прибавя 12,5 mg Вау-8039. Кристалните зародиши не се превръщат в разтвор. Разбърква се още един час при 20-22°С и се филтрира и се промива с 3 х 15 ml етанол. Сушенето при около 50°С и 100 mbar налягане води до дефинирано образуване на монохидрат на Bay 128039 хидрохлорид.
Получава се 31,9 g жълт кристализат, който има достатъчна чистота за много фармакологични използвания.
Пример 2. Получаване на 1-циклопропил-
7-([8,8]-2,8-диазабицикло[4.3.0]нон-8-ил)-6флуоро-1,4-дихидро-8-метокси-4-оксо-3-хинолонкарбоксилна киселина хидрохлорид при използване на калиев трет.-амилат
| Изходни количества | |
| 10,0 g (25,7 mmol) | Bay z 7906, Pt. 501 781 |
| 54 ml | THF |
| 1,24 ml (30,8 mmol) | метанол |
| 35,6 g (56,5 mmol) | разтвор на калиев трет.-амилат (20%-ен в THF) |
| 26,6 ml | вода |
| 7,6 ml | конц. солна киселина |
| 6,0 ml | вода |
| 12,0 ml | етанол |
Начин на работа
В 54 ml THF и 1,24 ml метанол предвари7 телно се поставят 10 g Bay z 7906. Нагрява се и при 60°С, за около 5 min се прибавят 17 ml разтвор на калиев трет.-амилат (20%-ен в THF), отговарящ на 1 еквивалент. След това се разбърква 30 min при нагряване под обратен хладник. При нагряване под обратен хладник за 5 min се прибавя останалият разтвор на калиев трет.-амилат. Разбърква се 2,5 h при нагряване под обратен хладник и след това се охлажда до стайна температура. За утаяване на хидрохлорида предварително се поставят 26,6 ml вода и 7,6 ml конц. солна киселина. При 500 U/min, при охлаждане, за 2 h, при 20-22°С се прибавя на капки реакционният разтвор. След прибавяне на около 9 ml се прибавя Bay 12-8039. След като завърши прибавянето, се разбърква 30 min при 8°С. Образува се суспензия. Филтрира се и се промива найнапред с 6 ml вода и след това с 12 ml етанол и при 50°С се суши под вакуум. Получават се 8,6 g.
Продуктът се пречиства аналогично на пример 1 и се превръща в монохидрат.
Сравнителен пример (Взаимодействие на Bay z 7906 в THF с натриев метилат)
| Изходни количества | |
| 50,0 g (0,129 mol) | Bay z 7906 |
| 1040 ml | THF |
| 116,1 g (0,645 mol) | Разтвор на натриев метилат (30%-ен в метанол) |
| 49 ml | конц. солна киселина |
| 77 ml | THF |
| 38 ml | вода |
| 385 ml | вода |
| 2 x 38 ml | вода |
| 279 ml | метанол |
| 2 x 10 ml | метанол |
| 68 xb | етанол |
| 34 ml | вода |
| 2 x 10 ml | етанол |
Начин на работа
В двугьрла колба с бъркалка и термометър, под азот се поставя 50,0 g Bay z 7906 в 1040 ml THF и 116,1 g разтвор на натриев метилат (30%-ен в метанол). Сместа се загрява при нагряване под обратен хладник и протичането на реакцията се проследява с HPLC-контрола.
(Bay z 7906 [изходен продукт]-съдържание след 6 h при нагряване под обратен хладник = 56,5% след 30 h при нагряване под обратен хладник = 11,7% след 70 h при нагряване под обратен хладник = 1,4%.
След 70 h разбъркване при нагряване под обратен хладник, се охлажда при 10-15°С и pH се коригира на 6,8 до 7,0 с конц. солна киселина (изразходвано количество конц. солна киселина 48 ml). Утайката се филтрира и се промива първо с 77 ml THF, след това с 38 ml вода. Влажното твърдо вещество (108,2 g) се суспендира в 385 ml вода, разбърква се 30 min при 20-25°С, филтрира се и се промива двукратно с 38 ml вода.
Сушеният при 50°С под вакуум твърд продукт (40,4 g) се разтваря в 297 ml метанол при нагряване под обратен хладник.
След охлаждане при около 10°С отделените кристали се филтрират, промиват се двукратно с по 10 ml метанол.
Сушеният при 50°С под вакуум твърд продукт (21,1 g) се разтваря в 68 ml етанол и 34 ml вода при нагряване под обратен хладник. След охлаждане до 20-25°С се разбърква един час, отделените кристали се филтрират и се промиват двукратно с 10 ml етанол. След сушене при 50°С под вакуум се получават 16,2 g оранжеви кристали.
Сравнението между примера съгласно настоящото изобретение и сравнителния пример показва, че дори след 70 h реакционно време, при взаимодействие с натриев метилат в THF се получава незначителен добив.
Методът съгласно изобретението предлага особено в промишлен мащаб огромно предимство по отношение на добив, продължителност на реакцията и преработка.
Claims (3)
1. Метод за получаване на производни на
8-алкокси и 8-бензокси хинолонкарбоксилни киселини с формула в която R’ и R” заедно с азотния атом, към който са свързани, образуват моноциклен или бицикличен хетероцикъл, който в даден случай може да съдържа във всички пръстенни части и друг азотен, кислороден или серен атом, и който в даден случай може да бъде заместен,
R1 означава С (-С3 алкил, FCH2-CH2-, циклопропил, в даден случай моно- до тризаместен с халоген фенил или циклопропил,
R2 означава С,-С3 алкил или бензил,
R3 означава водород, халоген, NH2, СН3, при който производно на 8-халогено-З -хинолонкарбоксилна киселина с обща формула в която Hal означава флуоро или хлоро и R1, R2, R3 и *
4. Метод съгласно претенциите от 1 до 3, характеризиращ се с това, че Hal е флуоро.
5. Метод съгласно претенциите от 1 до 4, характеризиращ се с това, че (С,-С3) алканол е метанол.
6. Метод съгласно претенциите от 1 до 5, характеризиращ се с това, че М е калий.
7. Метод съгласно претенциите от 1 до 6, характеризиращ се с това, че един еквивалент от съединение с формула взаимодейства с 1 до 3, за предпочитане
1,1 до 1,3 еквивалента (Cj-C3) алканол или бензилов алкохол, и 2 до 3, за предпочитане 2,1 до
2,3 еквивалента от съединение с формула
8. Метод съгласно претенциите от 1 до 7, характеризиращ се с това, че взаимодействието се провежда между 20°С до температурата на кипене на разтворителя и при нормално налягане.
9. Метод за получаване на производни на 3-хинолонкарбоксилни киселини съгласно претенциите от 1 до 8, характеризиращ се с това, че имат значенията, посочени по-горе, взаимодейства, в алифатен или циклоалифатен етер с 4 до 6 въглеродни атома като разтворител, в присъствие на С,-С3 алканоли или бензилов алкохол, със съединение с формула означава в която М означава натрий или калий.
2. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че разтворителят е избран от 45 групата диметоксиетан, диоксан и тетрахидрофуран.
3. Метод съгласно претенция 2, характе- ризиращ се с това, че разтворителят е тетрахидрофуран. 50
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19751948A DE19751948A1 (de) | 1997-11-24 | 1997-11-24 | Verfahren zur Herstellung von 8-Methoxy-Chinoloncarbonsäuren |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG104467A BG104467A (bg) | 2001-08-31 |
| BG64532B1 true BG64532B1 (bg) | 2005-06-30 |
Family
ID=7849617
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG104467A BG64532B1 (bg) | 1997-11-24 | 2000-05-22 | Метод за получаване на 8-алкокси- и 8-бензокси-хинолонкарбоксилни киселини |
Country Status (40)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6897315B2 (bg) |
| EP (1) | EP1034173B1 (bg) |
| JP (1) | JP4445667B2 (bg) |
| KR (1) | KR100589549B1 (bg) |
| CN (2) | CN1151151C (bg) |
| AR (1) | AR016694A1 (bg) |
| AT (1) | ATE294169T1 (bg) |
| AU (1) | AU732977B2 (bg) |
| BG (1) | BG64532B1 (bg) |
| BR (1) | BRPI9814894B8 (bg) |
| CA (2) | CA2311540C (bg) |
| CO (1) | CO5011069A1 (bg) |
| CU (1) | CU22953A3 (bg) |
| CZ (1) | CZ297212B6 (bg) |
| DE (2) | DE19751948A1 (bg) |
| DK (1) | DK1034173T3 (bg) |
| EE (1) | EE04281B1 (bg) |
| ES (1) | ES2241185T3 (bg) |
| HN (1) | HN1998000179A (bg) |
| HR (1) | HRP20000332B1 (bg) |
| HU (1) | HU228337B1 (bg) |
| ID (1) | ID26840A (bg) |
| IL (1) | IL135866A0 (bg) |
| IN (1) | IN189753B (bg) |
| MY (1) | MY129324A (bg) |
| NO (1) | NO315748B1 (bg) |
| NZ (1) | NZ504657A (bg) |
| PE (1) | PE20000007A1 (bg) |
| PL (1) | PL192461B1 (bg) |
| PT (1) | PT1034173E (bg) |
| RU (1) | RU2219175C2 (bg) |
| SI (1) | SI1034173T1 (bg) |
| SK (1) | SK285492B6 (bg) |
| SV (1) | SV1998000139A (bg) |
| TR (1) | TR200001472T2 (bg) |
| TW (1) | TW513427B (bg) |
| UA (1) | UA56286C2 (bg) |
| UY (1) | UY25265A1 (bg) |
| WO (1) | WO1999026940A2 (bg) |
| ZA (1) | ZA9810669B (bg) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6608078B2 (en) | 2000-05-08 | 2003-08-19 | Wockhardt Limited | Antibacterial chiral 8-(substituted piperidino)-benzo [i,j] quinolizines, processes, compositions and methods of treatment |
| US7098219B2 (en) | 2000-08-01 | 2006-08-29 | Wockhart Limited | Inhibitors of cellular efflux pumps of microbes |
| US6878713B2 (en) | 2001-04-25 | 2005-04-12 | Wockhardt Limited | Generation triple-targeting, chiral, broad-spectrum antimicrobial 7-substituted piperidino-quinolone carboxylic acid derivatives, their preparation, compositions and use as medicaments |
| US6964966B2 (en) | 2001-04-25 | 2005-11-15 | Wockhardt Limited | Generation triple-targeting, chiral, broad-spectrum antimicrobial 7-substituted piperidino-quinolone carboxylic acid derivatives, their preparation, compositions and use as medicaments |
| WO2003099815A1 (en) | 2002-05-28 | 2003-12-04 | Wockhardt Limited | Crystalline fluoroquinolone arginine salt form |
| CA2521398C (en) * | 2003-04-09 | 2011-03-22 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | A crystalline form iii of anhydrous moxifloxacin hydrochloride and a process for preparation thereof |
| US20060264635A1 (en) * | 2003-08-05 | 2006-11-23 | Chava Satyanarayana | Process for the preparation of moxifloxacin hydrochloride |
| EP1660495B1 (en) | 2003-09-04 | 2007-07-11 | Wockhardt Limited | Benzoquinolizine-2-carboxylic acid arginine salt tetrahydrate |
| ITMI20032259A1 (it) * | 2003-11-20 | 2005-05-21 | Chemi Spa | Nuovo polimorfo dell'acido 1-ciclopropil-7-(s,s-2,8-diazabciclo-4.3.0-non-8-il)-6-fluoro-1,4-diidro-8-metossi-4-oxo-chinolin carbossilico cloridrato e metodi per la sua preparazione |
| US7759362B2 (en) * | 2004-04-21 | 2010-07-20 | Institut Of Medicinal Biotechnology Chinese Academy Of Medical Sciences | Quinolonecarboxylic acid compounds, preparation methods and pharmaceutical uses thereof |
| WO2006134491A2 (en) * | 2005-06-14 | 2006-12-21 | Aurobindo Pharma Limited | New crystalline form of moxifloxacin hydrochloride and process for its preparation |
| ES2311391B1 (es) * | 2007-02-07 | 2009-12-22 | Quimica Sintetica, S.A. | Forma cristalina de moxifloxacino base. |
| EP2154137A1 (en) | 2008-08-04 | 2010-02-17 | Chemo Ibérica, S.A. | Crystalline form of moxifloxacin base |
| IT1393337B1 (it) | 2009-03-06 | 2012-04-20 | Italiana Sint Spa | Sintesi di (4as, 7as)-ottaidro-1h-pirrolo[3,4-b]piridina |
| IT1398952B1 (it) | 2010-03-19 | 2013-03-28 | F S I Fabbrica Italiana Sint | Processo di preparazione della moxifloxacina e suoi sali |
| CN102030751B (zh) * | 2010-12-01 | 2012-11-21 | 上虞京新药业有限公司 | 一种盐酸莫西沙星的结晶工艺 |
| CN104370907A (zh) * | 2014-11-17 | 2015-02-25 | 安徽美诺华药物化学有限公司 | 喹诺酮衍生物的制备方法 |
| CN104447742A (zh) * | 2014-11-17 | 2015-03-25 | 安徽美诺华药物化学有限公司 | 一种喹诺酮衍生物的制备方法 |
| CN104447741A (zh) * | 2014-11-17 | 2015-03-25 | 安徽美诺华药物化学有限公司 | 一种氟喹诺酮衍生物的制备方法 |
| CN104370906A (zh) * | 2014-11-17 | 2015-02-25 | 安徽美诺华药物化学有限公司 | 氟喹诺酮衍生物的制备方法 |
| CN111771895B (zh) * | 2020-08-03 | 2025-04-25 | 广西田园生化股份有限公司 | 喹诺酮类化合物在防治植物细菌性病害柑橘溃疡病上的新用途 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0106489A2 (en) * | 1982-09-09 | 1984-04-25 | Warner-Lambert Company | Antibacterial agents |
| EP0230295A2 (en) * | 1986-01-21 | 1987-07-29 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | 8-alkoxyquinolonecarboxylic acid and salts thereof excellent in the selective toxicity and process of preparing the same |
| EP0241206A2 (en) * | 1986-03-31 | 1987-10-14 | Sankyo Company Limited | Quinoline-3-carboxylic acid derivatives, their preparation and use |
| EP0350733A2 (de) * | 1988-07-15 | 1990-01-17 | Bayer Ag | 7-(1-Pyrrolidinyl)-3-chinolon- und -naphthyridoncarbon-säure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie substituierte mono-und bicyclische Pyrrolidinderivate als Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung, und sie enthaltende antibakterielle Mittel und Futterzusatzstoffe |
| EP0550903A1 (de) * | 1992-01-10 | 1993-07-14 | Bayer Ag | Chinolon- und Naphthyridon-Carbonsäurederivate als antibakterielles Mittel |
Family Cites Families (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT77267B (en) * | 1982-09-07 | 1986-03-21 | Lilly Co Eli | Improved process for preparing novel octahydrobenz <f> isoquinolines or compounds relating thereto |
| JPS62205060A (ja) * | 1986-03-04 | 1987-09-09 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | ８位置換キノロンカルボン酸誘導体 |
| HU200175B (en) * | 1987-06-24 | 1990-04-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing quinolinecarboxylic acid derivatives |
| CA1340285C (en) | 1988-05-19 | 1998-12-22 | Hiroyuki Nagano | Novel quinolonecarboxylic acid derivatives having at 7-position a piperidin-1-yl substituent |
| CA1336090C (en) | 1988-08-31 | 1995-06-27 | Isao Hayakawa | Spiro-substituted cyclic amines of quinolone derivatives |
| AU4638889A (en) | 1988-12-09 | 1990-06-26 | Dainippon Pharmaceutical Co. Ltd. | Quinolonecarboxylic acid derivatives, process for their preparation and medicinal composition containing same |
| JP2761566B2 (ja) | 1989-03-10 | 1998-06-04 | 吉富製薬株式会社 | ピリドンカルボン酸化合物 |
| WO1992009579A1 (fr) | 1990-11-30 | 1992-06-11 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Compose d'acide quinolonecarboxylique et son utilisation |
| JPH05117238A (ja) | 1991-10-23 | 1993-05-14 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | キノロンカルボン酸誘導体の製造方法及びその合成中間体 |
| WO1993022308A1 (fr) | 1992-04-28 | 1993-11-11 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Procede pour produire un derive d'acide quinolonecarboxylique |
| NO304832B1 (no) * | 1992-05-27 | 1999-02-22 | Ube Industries | Aminokinolonderivater samt middel mot HIV |
| DE4230804A1 (de) | 1992-09-15 | 1994-03-17 | Bayer Ag | 7-Isoindolinyl-chinolon- und -naphthyridon-Derivate |
| DE4232172A1 (de) | 1992-09-25 | 1994-03-31 | Bayer Ag | 7-(Aminomethyl-oxa-7-aza-bicyclo[3.3.0]oct-7-yl)chinolon- und Naphthyridoncarbonsäure-Derivate |
| DE4234078A1 (de) * | 1992-10-09 | 1994-04-14 | Bayer Ag | Chinoloncarbonsäuren |
| DE4234330A1 (de) | 1992-10-12 | 1994-04-14 | Bayer Ag | Chinoloncarbonsäuren |
| EP0677522A4 (en) * | 1992-12-28 | 1995-12-27 | Yoshitomi Pharmaceutical | 8-METHOXYCHINOLONE CARBONIC ACID DERIVATIVES. |
| CA2114981A1 (en) * | 1993-02-09 | 1994-08-10 | Kazumi Ogata | Quinolonecarboxylic acid derivatives |
| WO1994025464A1 (en) * | 1993-04-24 | 1994-11-10 | Korea Research Institute Of Chemical Technology | Novel quinolone carboxylic acid derivatives and process for preparing the same |
| US5631266A (en) * | 1993-04-26 | 1997-05-20 | Korea Research Institute Of Chemical Technology | Quinolone carboxylic acid derivatives and process for preparing the same |
| KR950018003A (ko) * | 1993-12-09 | 1995-07-22 | 스미스클라인 비참 피엘씨 | 신규한 퀴놀론 유도체 및 그의 제조 방법 |
| GB2289674A (en) | 1994-05-23 | 1995-11-29 | Pfizer | Antibacterial naphthyridine |
| DE4435479A1 (de) | 1994-10-04 | 1996-04-11 | Bayer Ag | Chinolon- und Naphthyridoncarbonsäure-Derivate |
| DE19546249A1 (de) | 1995-12-12 | 1997-06-19 | Bayer Ag | Neue Kristallmodifikation des 1-Cyclopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyclo[4,3,0]non-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-chinolincarbonsäure Hydrochlorid (CDCH), Verfahren zu dessen Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
| CA2245179A1 (en) * | 1996-01-31 | 1997-08-07 | Sankyo Company, Limited | Remedies or preventives for aids |
-
1997
- 1997-11-24 DE DE19751948A patent/DE19751948A1/de not_active Withdrawn
-
1998
- 1998-11-12 CA CA2311540A patent/CA2311540C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-12 WO PCT/EP1998/007237 patent/WO1999026940A2/de not_active Ceased
- 1998-11-12 HR HR20000332A patent/HRP20000332B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-11-12 DE DE59812758T patent/DE59812758D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-12 JP JP2000522098A patent/JP4445667B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-12 KR KR1020007005597A patent/KR100589549B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-12 HU HU0004337A patent/HU228337B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1998-11-12 PT PT98959874T patent/PT1034173E/pt unknown
- 1998-11-12 DK DK98959874T patent/DK1034173T3/da active
- 1998-11-12 BR BRPI9814894 patent/BRPI9814894B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-11-12 RU RU2000116546/04A patent/RU2219175C2/ru active
- 1998-11-12 EP EP98959874A patent/EP1034173B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-12 AU AU15619/99A patent/AU732977B2/en not_active Expired
- 1998-11-12 ES ES98959874T patent/ES2241185T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-12 AT AT98959874T patent/ATE294169T1/de active
- 1998-11-12 CN CNB988114445A patent/CN1151151C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-12 CA CA2711645A patent/CA2711645C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-12 TR TR2000/01472T patent/TR200001472T2/xx unknown
- 1998-11-12 NZ NZ504657A patent/NZ504657A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-11-12 CZ CZ20001926A patent/CZ297212B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-11-12 SK SK748-2000A patent/SK285492B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-11-12 EE EEP200000241A patent/EE04281B1/xx unknown
- 1998-11-12 ID IDW20000981A patent/ID26840A/id unknown
- 1998-11-12 IL IL13586698A patent/IL135866A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-11-12 PL PL341088A patent/PL192461B1/pl unknown
- 1998-11-12 SI SI9830772T patent/SI1034173T1/xx unknown
- 1998-11-18 IN IN3456DE1998 patent/IN189753B/en unknown
- 1998-11-20 MY MYPI98005283A patent/MY129324A/en unknown
- 1998-11-23 ZA ZA9810669A patent/ZA9810669B/xx unknown
- 1998-11-23 PE PE1998001139A patent/PE20000007A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-11-23 TW TW087119353A patent/TW513427B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-11-24 UY UY25265A patent/UY25265A1/es unknown
- 1998-11-24 CO CO98069225A patent/CO5011069A1/es unknown
- 1998-11-24 HN HN1998000179A patent/HN1998000179A/es unknown
- 1998-11-24 AR ARP980105947A patent/AR016694A1/es active IP Right Grant
- 1998-11-24 SV SV1998000139A patent/SV1998000139A/es not_active Application Discontinuation
- 1998-12-11 UA UA2000063686A patent/UA56286C2/uk unknown
-
2000
- 2000-05-22 BG BG104467A patent/BG64532B1/bg unknown
- 2000-05-23 NO NO20002637A patent/NO315748B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-05-24 CU CU20000115A patent/CU22953A3/es unknown
-
2002
- 2002-09-04 CN CNB021319626A patent/CN1200938C/zh not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-04-03 US US10/406,129 patent/US6897315B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-05-11 US US11/127,811 patent/US7115744B2/en not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0106489A2 (en) * | 1982-09-09 | 1984-04-25 | Warner-Lambert Company | Antibacterial agents |
| EP0230295A2 (en) * | 1986-01-21 | 1987-07-29 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | 8-alkoxyquinolonecarboxylic acid and salts thereof excellent in the selective toxicity and process of preparing the same |
| EP0241206A2 (en) * | 1986-03-31 | 1987-10-14 | Sankyo Company Limited | Quinoline-3-carboxylic acid derivatives, their preparation and use |
| EP0350733A2 (de) * | 1988-07-15 | 1990-01-17 | Bayer Ag | 7-(1-Pyrrolidinyl)-3-chinolon- und -naphthyridoncarbon-säure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie substituierte mono-und bicyclische Pyrrolidinderivate als Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung, und sie enthaltende antibakterielle Mittel und Futterzusatzstoffe |
| EP0550903A1 (de) * | 1992-01-10 | 1993-07-14 | Bayer Ag | Chinolon- und Naphthyridon-Carbonsäurederivate als antibakterielles Mittel |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BG64532B1 (bg) | Метод за получаване на 8-алкокси- и 8-бензокси-хинолонкарбоксилни киселини | |
| US4794185A (en) | Process for the preparation of imidazopyridines | |
| EP3045461A1 (en) | Processes for preparing dolutegravir and analogues thereof | |
| US4650892A (en) | Process for the preparation of herbicidal sulfonamides | |
| KR100724311B1 (ko) | 나프티리딘-3-카르복실산 유도체의 제조 방법 | |
| KR100705363B1 (ko) | 나프티리딘-3-카르복실산 유도체의 제조를 위한 중간체 | |
| RU2041226C1 (ru) | Замещенные производные изотиазол-пиридон ацетидинила и фармацевтическая композиция на их основе | |
| US6900316B2 (en) | Process for preparing 2-(4-pyridyl)amino-6-dialkyloxyphenyl-pyrido(2,3-d)pyrimidin-7-ones | |
| JPWO1995021163A1 (ja) | ２環性アミノ基で置換されたピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩ならびにこれらの中間体たる２環性アミン | |
| MXPA00004917A (en) | Method for producing 8-methoxy-quinoline carboxylic acids | |
| KR100245982B1 (ko) | 신규한 퀴놀론카르복실산 유도체 | |
| KR0139261B1 (ko) | 피리돈 카르복실산 항균체 및 이의 제조방법 | |
| JP2552101B2 (ja) | 新規ピリドンカルボン酸誘導体及びその調製方法 | |
| KR940002954B1 (ko) | 퀴놀린 카르복실산 유도체와 그 제조방법 | |
| KR930006164B1 (ko) | 신규한 퀴놀론화합물과 그 제조방법 | |
| KR970001162B1 (ko) | 7-디하이드로피롤로피리미딘 라디칼을 갖는 신규 퀴놀린 카복실산 유도체 및 그의 제조방법 | |
| KR100227570B1 (ko) | 항균작용을 갖는 새로운 퀴놀린계 화합물과 그의 제조방법 | |
| WO1994014813A1 (en) | Novel quinolone derivatives and processes for preparing the same | |
| KR20000010540A (ko) | 신규 피리돈카르복실산유도체 또는 그 염 및 그물질을 유효성분으로 하는 항균제 |