[go: up one dir, main page]

SK73998A3 - Compounds - Google Patents

Compounds Download PDF

Info

Publication number
SK73998A3
SK73998A3 SK739-98A SK73998A SK73998A3 SK 73998 A3 SK73998 A3 SK 73998A3 SK 73998 A SK73998 A SK 73998A SK 73998 A3 SK73998 A3 SK 73998A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
compound
pyridyl
alkyl
optionally substituted
Prior art date
Application number
SK739-98A
Other languages
English (en)
Inventor
David Cheshire
David Cladingboel
David Hardern
Michael Stocks
Original Assignee
Astra Pharma Prod
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9524920.7A external-priority patent/GB9524920D0/en
Priority claimed from GBGB9609403.2A external-priority patent/GB9609403D0/en
Priority claimed from GBGB9622412.6A external-priority patent/GB9622412D0/en
Application filed by Astra Pharma Prod filed Critical Astra Pharma Prod
Publication of SK73998A3 publication Critical patent/SK73998A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/32—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

Oblasť techniky
Tento vynález sa týka farmaceutický využiteľných zlúčenín, ich použitia ako liečiv, farmaceutických formulácií, ktoré ich obsahujú a spôsobov ich prípravy.
Doterajší stav techniky
Európske patentové prihlášky EP-A-0 264 114 a EP-A
267 439 uvádzajú určité fenylalkyl- a fenylalkoxypyridínové
deriváty alkanolu a ich použitie ako antagonisty aktivačného faktoru doštičiek (PAF, platelet-activating factor antagonists). Príklad 11 európskej patentovej prihlášky EP-A
267 439 (G. D.
Searle & Co. ) opisuje a-[3-(4-metoxyfenyl )etyl]-3-pyridínpropanol:
Podstata vynálezu
Podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca I je poskytnutá zlúčenina
v ktorom predstavuje (CH2)nO, (CH2)nS alebo C2alkylén, n znamená 1 alebo 2,
znamená indanyl, tetrahydronaftyl, naftyl alebo fenyl, pričom dve posledne menované skupiny môžu byť substituované jedným alebo viacerými substituentami zvolenými zo skupiny zahrňujúcej chlór, fluór, OR1, O(CH2)lnCONR20R21, C(O)R2, C-^-galkyl (prípadne substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru), pyridyl, tiazinyl, fenyl alebo C7_galkylfenyl, pričom dve posledne menované skupiny sú prípadne substituované jedným alebo viacerými substituentami zvolenými zo skupiny zahrňujúcej halogén, q nitroskupinu, OR , C1_6alkyl (prípadne substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru), C(O)R4, C(O)OR5, C(O)N(R6)R7, cn, ch2or14, ch2nr15r16, N(R8)R9, N(R10)SO2Ri:L, N(R12)C(O)R13, OC(O)R19 a SO2NR17R18, m predstavuje celé číslo od 1 do 3,
R1, R2 a R3 predstavujú nezávisle od seba H, C1_1Qalkyl (prípadne substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru), C7_galkylfenyl alebo fenyl, pričom posledne menovaná skupina je prípadne substituovaná hydroxylovou skupinou, a
R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20 a R21 predstavujú nezávisle od seba H, Ci_iOalkyl (prípadne substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru) alebo fenyl, pričom ktorákoľvek z uvedených alkylových skupín môže byť prerušená jedným alebo viacerými atómami kyslíka, s podmienkou, že ak X znamená CH2CH2, Ar1 nemôže predstavovať fenyl alebo fenyl substituovaný jedným alebo viacerými substituentami OR1, kde R1 predstavuje C^^galkyl, alebo ich farmaceutický prijateľné deriváty, v ďalšom spoločne nazývané ako zlúčeniny podlá vynálezu.
Výhodne X znamená CH2O, CH2S alebo C2alkylén a Ar1 predstavuje naftyl, ktorý môže byť substituovaný jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny zahrňujúcej chlór, fluór, OR1, O(CH2)inCONR20R21a C1_6alkyl (prípadne substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru),
bifenylyl, ktorý môže byť substituovaný na kruhu prilahlom ku X jedným alebo viacerými substituentami . . . . i vybranými zo skupiny zahrnujúcej chlór, fluór, OR, O(CH2)nCONR20R21a ci-6alkyl (prípadne substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru), a na kruhu vzdialenom od X jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny zahrňujúcej halogén, nitroskupinu, o
OR , C1_6alkyl (pripadne substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru), C(O)R4, C(O)OR5, C(O)N(R6)R7, cn, ch2or14, ch2nr15r16, n(r8)r9, n(r10 )so2r1:l,
N(R12)C(O)R13, OC(O)R19 a SO2NR17R18.
Farmaceutický prijateľné deriváty zahrňujú solváty a soli. Sólami, ktoré treba predovšetkým uviesť sú hydrochlorid, hydrobromid, sulfonát, tozylát, metansulfonát a oxalát.
Alkylénové skupiny, ktoré môže predstavovať X a alkylové podiely alkylfenylových skupín, ktoré môžu predstavovať R1, R2 a R3, môžu byť nasýtené alebo nenasýtené. Alkylfenylové skupiny sú pripojené pomocou alkylovej časti skupiny ku zvyšku zlúčeniny (a môžu byť nenasýtené alebo prerušené jedným alebo viacerými atómami kyslíka), na rozdiel od fenylu substituovaného alkylovou skupinou. Alkylové skupiny, ktoré môžu znamenať R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20 a R21 alebo ktoré môžu byť substituované na jednom alebo viacerých aromatických kruhoch tvoriacich časť Ar1, môžu byť nasýtené alebo nenasýtené, lineárne alebo roztvetvené, a cyklické alebo acyklické (vrátane alkylových skupín substituovaných cykloalkylovou skupinou, ako j e cyklopropylmetyl).
Vynález tiež poskytuje spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I ako je definovaný vyššie, ktorý zahrňuje:
a) redukciu zodpovedajúcej zlúčeniny vzorca II
II v ktorom Xa predstavuje (CH2)nS, (CH2)nO alebo C2alkylén a Ar1 má vyššie definovaný význam, s vhodným redukčným činidlom (napríklad tetrahydroboritanom sodným) napríklad pri laboratórnej teplote v prítomnosti vhodného organického rozpúšťadla (napríklad etanolu),
b) prípravu zlúčeniny vzorca I, v ktorom X znamená CH2S,
CH=CH alebo C=C, reakciou 3-(3-pyridyl)-1-propionaldehydu so zlúčeninou vzorca III
MZAr1 (III) kde M znamená Li, Na, K alebo MgHal, vuje Cl, Br alebo J, Z znamená CH2S, CH=CH vyššie definovaný význam, napríklad pri pričom Hal predstaalebo C=C a Ar^ má laboratórnej alebo nižšej teplote v prítomnosti vhodného (napríklad tetrahydrofuránu), organického rozpúšťadla
c) prípravu zlúčeniny vzorca I, v ktorom X znamená CH2S, CH2O alebo (CH2)2, reakciou (±)-3-(2-oxiranyletyl)pyridínu bud’ so zlúčeninou vzorca IV,
MYAr1 (IV) v ktorom Y predstavuje 0, S alebo CH2 a Ma Ar1 majú vyššie definované významy, napríklad pri laboratórnej alebo nižšej teplote v prítomnosti vhodného organického rozpúšťadla (napríklad tetrahydrofuránu), alebo so zlúčeninou vzorca VII
HYAr1 (VII) pričom Y a Ar1 sú definované vyššie, napríklad zahrievaním v prítomnosti vhodnej zásady (napríklad hydroxidu sodného) a vhodného rozpúšťadlového systému (napríklad vodného etanolu),
d) prípravu zlúčeniny vzorca I, v ktorom X znamená CH2O alebo (CH2)2, reakciou zlúčeniny vzorca V, ch2s,
v ktorom M je definované vyššie, so zlúčeninou vzorca VI,
vi
v ktorom Ar^· je definované vyššie, napríklad zahrievaním laboratórnej alebo nižšej teplote v prítomnosti vhodného organického rozpúšťadla (napríklad tetrahydrofuránu alebo dietyléteru),
e) prípravu zlúčeniny vzorca I, v ktorom X predstavuje CH2S, CH2O alebo (CH2)2, reakciou a-(chlórmetyl)-3-pyridínpropanolu buď so zlúčeninou vzorca IV,
MYAr1 (IV) v ktorom Y, M a Ar1 majú vyššie definované významy, napríklad pri laboratórnej alebo nižšej teplote v prítomnosti vhodného organického rozpúšťadla (napríklad dimetylformamidu alebo tetrahydrofuránu), alebo so zlúčeninou vzorca VII
HYAr1 (VII) pričom Y a Ar1 sú definované vyššie, napríklad zahrievaním v prítomnosti vhodnej zásady (napríklad hydroxidu sodného) a vhodného rozpúšťadlového systému (napríklad vodného etanolu),
f) prípravu zlúčeniny vzorca I, v ktorom X znamená CH2O alebo CH2S, reakciou zlúčeniny vzorca IV alebo VII, ktoré sú definované vyššie, s vhodne chráneným a aktivovaným derivátom
4-(3-pyridyl)-l,2-butandiolu, napríklad pri teplote 60 C v prítomnosti vhodnej zásady (napríklad hydroxidu sodného) a vhodného rozpúšťadlového systému (napríklad dimetylformamidu ),
g) prípravu zlúčeniny vzorca I, v ktorom X je definované vyššie a Ar1 predstavuje -Ar3-AR4 skupinu, v ktorej Ar3 znamená naftylén alebo fenylén, prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny zahrňujúcej chlór, fluór, OR1, O(CH2)mCONR20R21, C(O)R2, C-L-galkyl (prípadne substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru) a Ar4 predstavuje pyridyl, tiazinyl alebo fenyl, pričom posledne menovaná skupina je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny zahrňujúcej halogén, nitroskupinu, OR , C-j^alkyl (prípadne substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru), C(O)R4, C(O)OR5, C(O)N(R6)R7, cn, ch2or14, ch2nr15r16, n(r8)r9, n(r10)so2r1x, n(r12)c(o)r13, oc(o)r19 a SO2NR17R18, reakciou zlúčeniny vzorca VIII,
VIII
v ktorom X a Ar3 sú definované vyššie, s arylhalogenidom vzorca
XX
Ar4Hal (XX) v ktorom Hal predstavuje triflát, Cl, Br alebo J a Ar4 je definované vyššie, za podmienok Suzukiho reakcie (Synthetic Communications 11(7), 513 - 519, 1981), napríklad pri teplote
100 °C v prítomnosti vhodného katalyzátora a zásady (napríklad tetrakis(trifenylfosfín)paládium(0) a vodného uhličitanu sodného) vo vhodnom rozpúšťadle (napríklad etanol/toluén),
h) prípravu zlúčeniny vzorca I, v ktorom X reakciou medzi zlúčeninou vzorca X znamená C=C,
QAr1 (X) kde Q znamená Br, J alebo triflát a Ar1 má novaný význam, s 5-(3-pyridyl)pent-l-in-3-olom vyššie defipri použití vhodného katalytického systému (napríklad bis(trifenylfosfín)paládium(II) chloridu a trietylamínu) vo vhodnom rozpúšťadle (napríklad dimetylformamide) za zahrievania (napríklad pri teplote 90 °C) alebo pri laboratórnej teplote v prítomnosti katalytického halogenidu medi(I),
i) prípravu zlúčeniny vzorca I, v ktorom X je definovaný vyššie a Ar^· predstavuje -Ar3-Ar4 skupinu, kde Ar3 a Ar4 sú definované vyššie, reakciou zlúčeniny vzorca XI,
v ktorom Hal predstavuje Cl, Br, J alebo triflát a X a Ar3 sú definované vyššie, s kyselinou arylboritou vzorca XXI
Ar4B(OH)2 (XXI)
v ktorom Ar4 je definovaný vyššie, pri podmienkach Suzukiho reakcie (Synthetic Communications 11(7), 513 - 519, 1981), napríklad pri teplote 100 °C v prítomnosti vhodného katalyzátora a zásady (napríklad tetrakis(trifenylfosf ín)paládium(0) a vodného uhličitanu sodného) vo vhodnom rozpúšťadle (napríklad etanol/toluén),
j) redukciu zlúčeniny vzorca XII, a OH wAx^Ar' XII v ktorom W predstavuje CH=CH alebo C=C a X a Ar1 sú definované vyššie, redukciou s vhodným redukčným činidlom.(napríklad vodíkom) v prítomnosti vhodného katalyzátora (napríklad paládia na aktívnom uhlí) vo vhodom rozpúšťadle (napríklad etanole),
k) prípravu zlúčeniny vzorca I, v ktorom X znamená CH=CH, reakciou fosfóniovej soli vzorca XIII, (R3P)X/Ar’
X’
XIII v ktorom R znamená arylovú skupinu, ako fenyl, X“ predstavuje chlorid, bromid, alebo jodid a Ar1 je definované vyššie, s vhodným chráneným derivátom 2-hydroxy-4-(3-pyridyl)butyraldehydu, napríklad pri teplote -60 “C v prítomnosti vhodnej zásady (napríklad diizopropylamidu lítneho), vo vhodnom rozpúšťadle (napríklad tetrahydrofuráne),
alebo reakciou zlúčeniny vzorca XXII
XXII v ktorom R predstavuje C-^^alkyl alebo aryl a Ar1 má vyššie definovaný význam, s vhodne chráneným derivátom 2-hydroxy-4-(3-pyridyl)butyraldehydu, napríklad pri laboratórnej teplote v prítomnosti vhodnej zásady (napríklad diizopropylamidu lítneho), vo vhodnom rozpúšťadle (napríklad tetrahydrof uráne ) ,
1) prípravu zlúčeniny vzorca I, v ktorom X znamená (CH2)2O alebo (CH2)2S, reakciou medzi zlúčeninou vzorca VII, definovanou vyššie, prípadne chráneným a vhodne aktivovaným derivátom 5-(3-pyridyl)-l,3-pentandiolu napríklad pri teplote °C v prítomnosti vhodnej zásady (napríklad hydridu sodného) a vhodného organického rozpúšťadla (napríklad dimetylformamidu),
m) prípravu zlúčeniny vzorca I, v ktorom X znamená CH2CH2, reakciou zodpovedajúcej zlúčeniny vzorca I, v ktorom X znamená C^c s vhodným redukčným činidlom (napríklad vodíkom) v prítomnosti vhodného katalyzátora (napríklad paládia na aktívnom uhlí) vo vhodnom rozpúšťadle (napríklad etanole), (n) prípravu zlúčeniny vzorca I, v ktorom X znamená CH2CH2, reakciou zodpovedajúcej zlúčeniny vzorca I, v ktorom X znamená CH=CH s vhodným redukčným činidlom (napríklad vodíkom) v prítomnosti vhodného katalyzátora (napríklad paládia na aktívnom uhlí) vo vhodnom rozpúšťadle (napríklad etanole),
o) prípravu zlúčeniny vzorca I, v ktorom X znamená trans-CH=CH, reakciou zodpovedajúcej zlúčeniny vzorca I, v ktorom X znamená C=c, s vhodným redukčným činidlom (napríklad Red-Al^) v prítomnosti vhodného rozpúšťadla (napríklad toluénu) ,
p) prípravu zlúčeniny vzorca I, v ktorom X znamená cis-CH=CH, reakciou zodpovedajúcej zlúčeniny vzorca I, v ktorom X znamená C=c, s vhodným redukčným činidlom (napríklad vodíkom) v prítomnosti vhodného katalyzátora (napríklad paládium na sírane bárnatom) vo vhodnom rozpúšťadle (napríklad etanole),
q) prípravu zlúčeniny vzorca I, v ktorom X znamená CH=CH, reakciou zlúčeniny vzorca IX s 5-(3-pyridyl)-l-penten-3-olom, napríklad pri teplote 100 ’C v prítomnosti vhodného katalytického systému (napríklad octanu paladnatého, tri-o-tolylfosfínu a trietylamínu) a vhodného rozpúšťadla (napríklad acetonitrilu),
r) prípravu zlúčeniny vzorca I, v ktorom X je definované vyššie a Ar1 znamená skupinu -Ar3-Ar®, v ktorej Ar3 má vyššie uvedený význam a Ar® predstavuje C7_galkylfenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentami zvolenými zo skupiny zahrňujúcej halogén, nitroskupinu, OR3, C1_6alkyl (prípadne substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru), C(0)R4, C(O)OR5, C(O)N(R®)R7, cn, ch2or14, ch2nr15r16, n(r8)r9, n(r10)so2r1;l, N(R12)C(O)R13, OC(O)R19, reakciou medzi zlúčeninou vzorca XI a zlúčeninou vzorca XXV,
UAr6 (XXV) v ktorom U predstavuje C2_3alkenylovú skupinu a Ar6 má vyššie definovaný význam, napríklad pri teplote 100 °C v prítomnosti vhodného katalytického systému (napríklad acetátu paladnatého, tri-o-tolylfosfínu a trietylamínu) a vhodného rozpúšťadla (napríklad acetonitrilu),
s) redukciu zlúčeniny vzorca XXVI,
(XXVI) v ktorom W, X a Ar1 sú definované vyššie, pri vhodných reakčných podmienkach,
t) prípravu zlúčeniny vzorca I, v ktorom Ar1 predstavuje naftyl alebo fenyl, prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentami zvolenými zo skupiny zahrňujúcej chlór, fluór, OR1, O(CH2)mCONR20R21, C(O)R2, C]__6alkyl (prípadne substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru), fenyl alebo Cy_galkylfenyl, pričom dve posledne menované skupiny sú prípadne substituované jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny zahrňujúcej halogén, nitroskupinu, OR3, C1_galkyl (prípadne substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru), C(O)R4, C(O)OR5, C(O)N(R6)R7, CN, CH2OR14, ch2nr15r16, n(r8)r9, n(r10)so2ri;l, N(R12)C(O)R13, OC(O)R19 a 3Ο2ΝΗΧ/ΗΧ , zo zodpovedajúce] zlúčeniny vzorca I zahrňujúcej skupinu konvertibilnú na halogén, OR1, O(CH2)mCONR20R21, C(0)R2, alkyl, fluóralkyl, nitroskupinu, OR3, C(O)R4, C(O)OR5, C(0)N(R6)R7, cn, ch2or14, ch2nr15r16, n(r8)r9, n(r10)so2r11, N(R12)C(O)R13, OC(O)R19 alebo SO2NR17R18 skupinu vzájomnou premenou funkčnej skupiny pomocou spôsobov známych odborníkom v odbore, pričom ktorákoľvek prítomná funkčná skupina môže byť chrá12 nená pred uskutočnením reakcie a chrániaca skupina odstránená, za získania zlúčenín vzorca I.
Vynález sa dalej týka zlúčenín vzorca II a XII, ako sú definované vyššie.
Zlúčeniny vzorca II, v ktorom Xa predstavuje (CH2)2S alebo (CH2)2O sa môžu pripravit reakciou 5-( 3-pyridyl )-l-penten-3-ónu so zlúčeninou vzorca VII, ktorá je definovaná vyššie, napríklad v prítomnosti vhodnej zásady (napríklad trietylamínu) a vhodného organického rozpúšťadla (napríklad toluénu) pri podmienkach dobre známych odborníkom v odbore.
Zlúčeniny vzorca II, v ktorom Xa znamená (CH2)2 alebo
CH=CH sa môžu pripraviť reakciou 5-(3-pyridyl )-l-penten-3-olu alebo 5-(3-pyridyl)-l-penten-3-ónu so zlúčeninou vzorca IX,
HalAr1 (IX) v ktorom Hal znamená Cl, Br, J alebo triflát a Ar1 je definované vyššie, napríklad pri teplote 100 ’C v prítomnosti vhodného katalytického systému (napríklad acetátu paladnatého, tri-o-tolylfosfínu a trietylamínu) a vhodného rozpúšťadla (napríklad acetonitrilu).
Zlúčeniny vzorca II, v ktorom X a Ar1 sú definované vyššie, sa môžu tiež pripraviť redukciou zodpovedajúcej zlúčeniny vzorca XIV,
(XIV) v ktorom X a Ar1 majú vyššie uvedený význam, napríklad použitím katalytického redukčného systému (napríklad paládia na aktívnom uhlí a mravčanu amónneho), pri zvýšenej teplote (napríklad reflux) v prítomnosti vhodného rozpúšťadla (napríklad etanolu).
Vynález sa ďalej týka zlúčeniny vzorca XIV, ktorá je definovaná vyššie.
Redukcia zlúčeniny vzorca II na zlúčeninu vzorca I sa môže uskutočňovať s použitím selektívneho alebo neselektívneho redukčného činidla. V predchádzajúcom prípade Xa má v obidvoch zlúčeninách rovnaký význam. V posledne uvedenom prípade však Xa môže byť nenasýtená skupina v zlúčenine vzorca II, ktorá konvertuje na (CH2)2 v konečnom produkte. Je potrebné si uvedomiť, že zlúčenina vzorca XIV môže tiež konvertovať na zlúčeninu vzorca I bez toho, aby bola potrebná izolácia zlúčenín vzorca II tvorených in situ, ak sa použije neselektívne redukčné činidlo.
Zlúčeniny vzorca III sa môžu pripraviť reakciou zodpovedajúcej zlúčeniny vzorca XV
HZAr1 (XV) v ktorom Ar1 a Z sú definované vyššie, s vhodnou zásadou v prítomnosti vhodného organického rozpúšťadla.
Zlúčeniny vzorca IV, v ktorom Y predstavuje O alebo S sa môžu pripraviť reakciou zodpovedajúcej zlúčeniny vzorca VII, ktorá je definovaná vyššie, s vhodnou zásadou (napríklad hydridom kovu) v prítomnosti vhodného organického rozpúšťadla (napríklad dimetylformamidu alebo tetrahydrofuránu).
Zlúčeniny vzorca IV, v ktorom Y predstavuje CH2 sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca XXXII,
(XXXII) v ktorom Ar1 je definovaný vyššie, s vhodnou zásadou (napríklad terc.butyllítium) vo vhodnom rozpúšťadle (napríklad tetrahydrofuráne) pri nízkej teplote (napríklad -100 ’C), alebo reakciou zlúčeniny vzorca XXXIII
HalAr1 (XXXIII) v ktorom Hal predstavuje Cl, Br alebo J, s kovovým horčíkom vo vhodnom rozpúšťadle (napríklad tetrahydrofuráne) a vytvorením Grignardového činidla.
Zlúčeniny vzorca V sa môžu pripraviť reakciou 3-pikolínu s vhodnou zásadou (napríklad diizopropylamid lítny) v prítomnosti vhodného organického rozpúšťadla (napríklad tetrahydrofuránu) .
Zlúčeniny vzorca VI sa môžu pripraviť reakciou zodpovedajúcej zlúčeniny vzorca VII, ktorý je definovaný vyššie, s epichlórhydrínom alebo vhodným aktivovaným derivátom glycidolu v prítomnosti vhodného zásaditého rozpúšťadlového systému (napríklad uhličitanu cézneho v acetonitrile alebo vodného etanolového hydroxidu draselného).
Nekomerčné zlúčeniny vzorca VII, v ktorom Ar1 predstavuje -Ar3-Ar4 skupinu, kde Ar3 a Ar4 sú definované vyššie, sa môžu konvenčné pripraviť pomocou Suzukiho reakcie (Synthetic Communications 11(7), 513 - 519, 1981) medzi vhodným arylhalogenidom a vhodnou kyselinou arylboritou, napríklad reakciou medzi Ar4Hal a kyselinou arylboritou vzorca XXIII,
JAr3Hal (XXIII) alebo reakciou medzi Ar4B(OH)2 a arylhalogenidom vzorca XXIV
JAr3B(OH)2 (XXIV) v ktorom J predstavuje OH, SR alebo vhodnú chránenú verziu týchto skupín a Ar3 má vyššie uvedený význam.
Nekomerčné arylborité kyseliny sa môžu pripraviť z vhodného arylhalogenidu (napríklad zlúčeniny vzorca XI, XX, XXIII) reakciou s vhodnou zásadou (napríklad terc.butyllítium) a následnou reakciou s trialkylborátom, (napríklad triizopropylborátom) vo vhodnom rozpúšťadle (napríklad tetrahydrofuráne).
Odborníci skúsení v odbore si budú vedomí toho, že kyselina boritá jestvuje vo forme rozličných anhydridov a použitie takýchto zlúčenín pri príprave zlúčeniny vzorca I spadajú do rámca tohto vynálezu (predovšetkým napríklad zlúčeniny vzorca VIII) a tiež alkylboráty, ktoré sa môžu zúčastňovať na opísanom spôsobe.
Zlúčeniny vzorca VII, definovaný význam, ktorý sa zahrievaním dimetylanilíne) vzorca ktorom vyššie S-tiokarbamátu, O-tiokarbamátu (napríklad zlúčeniny zlúčeninou jednoducho sa môžu sa znamená S a Ar1 má pripraviť hydrolýzou zo zodpovedajúceho vriacom rozpúšťadle pripravuje reakciou
Y znamená O a je známou je opísané vyššie alebo sa pripravuje vo vysoko ktorý
VII, v ktorom alebo sa pripraví ako pripraví spôsobmi známymi zo stavu techniky.
Zlúčeniny vzorca VIII sa môžu pripraviť zo zlúčenín vzorca
XVI,
(XVI)
O v ktorom X, Ar a M sú definované vyššie, reakciou s trialkylborátom (napríklad triizopropylborátom) vo vhodnom rozpúšťadle (napríklad tetrahydrofuráne).
Zlúčeniny vzorca XVI sa môžu pripraviť zo zlúčenín vzorca XI reakciou s vhodnou zásadou (napríklad terc.butyllítium) vo vhodnom rozpúšťadle (napríklad tetrahydrofuráne).
Zlúčeniny vzorca XI sa môžu pripraviť s použitím vyššie opísaných spôsobov nahradením Ar1 skupinou Ar3Hal, pričom Hal predstavuje Cl, Br, J alebo triflát alebo funkčnú skupinu (napríklad aminoskupinu), ktorá sa následne konvertuje na halogén spôsobom známym pre odborníkov v odbore, a Ar ma vyššie definovaný význam.
Zlúčeniny vzorca XII sa môžu pripraviť reakciou medzi
3-halogénpyridínom (napríklad 3-jódpyridínom) a zlúčeninou vzorca XVII,
(XVII) v ktorom X predstavuje (CH2)nO, (CH2)nS alebo (CH2)2 a W a Ar-1· majú vyššie definovaný význam, napríklad v prítomnosti katalyzátora (napríklad bis(trifenylfosfín)paládium(II) chloridu) a vhodnej zásady (napríklad trietylamínu) vo vhodnom rozpúšťadle (napríklad acetonitrile) pri zahrievaní alebo pri laboratórnej teplote s alebo bez katalýzy med'nej soli.
Zlúčeniny vzorca XVII sa môžu pripraviť zo zlúčeniny vzorca XVIII W'xAr' (XVIII) v ktorom X predstavuje (CH2)nO, W a Ar1 majú vyššie definovaný význam, ozonolýzou a následnou reakciou s redukčným činidlom (napríklad trifenylfosfínom), následným pridaním vhodného organokovového činidla (napríklad vinylmagnéziumbromidu alebo etinylmagnéziumbromidu), vo vhodnom rozpúšťadle (napríklad dichlórmetáne).
Zlúčeniny vzorca XVIII, v ktorom X predstavuje (CH2)nO alebo (CH2)nS a W a Ar1 majú vyššie definovaný význam, sa môžu pripraviť, zo zlúčenín vzorca XXXI,
(XXXI) v ktorom X znamená (CH2)nO alebo (CH2)nS a Ar1 je opísané vyššie, reakciou s vhodným oxidačným činidlom (napríklad jodistanom sodným) vo vhodnom rozpúšťadle (napríklad vodnom metanole) a následnou reakciou s vhodným organokovovým činidlom (napríklad vinymlagnéziumbromidom alebo etylmagnéziumbromidom) vo vhodnom rozpúšťadle (napríklad dichlórmetáne).
Zlúčeniny vzorca XIV sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca XIX,
(XIX) v ktorom Ar1 má vyššie definovaný význam, s 3-pyridínkarboxaldehydom, napríklad pri laboratórnej teplote v prítomnosti vhodnej zásady (napríklad hydroxidu sodného) a vhodného organického rozpúšťadla (napríklad etanolu).
5-(3-Pyridyl)pent-l-in-3-ol sa môže pripraviť reakciou
3-(3-pyridyl)-l-propiónaldehydu s trimetylsilylacetónom v prí tomnosti zásady (napríklad n-butyllítia) vo vhodnom rozpúšťadle (napríklad tetrahydrofuráne) a následnou desilyláciou alkínu s použitím vhodného činidla (napríklad uhličitanu draselného v metanole).
Zlúčeniny vzorca XXVI, v ktorom W predstavuje CH=CH a X a Ar^- sú definované vyššie, sa môžu pripraviť reakciou pyridín-3-karboxaldehydu a zlúčeniny vzorca XXVII, (XXVII)
v ktorom R znamená arylovú skupinu ako je fenyl, X- je chlorid, bromid alebo jodid a X a Ar1 majú vyššie definovaný význam, alebo zlúčeniny vzorca XXVIII,
(XXVIII) v ktorom R znamená arylovú skupinu, ako je fenyl, alebo C^_galkylovú skupinu, napríklad v prítomnosti zásady (napríklad diizopropylamidu lítneho) vo vhodnom rozpúšťadle (napríklad tetrahydrofuráne) pri laboratórnej teplote alebo za zahrievania .
Zlúčeniny vzorca XXVII sa môžu pripraviť reakciou triarylfosfínu (napríklad trifenylfosfínu) so zlúčeninou vzorca XXIX,
(XXIX) v ktorom Hal predstavuje Cl, Br alebo Ja X a Ar1 majú vyššie definovaný význam, pri p odmienkach, ktoré sú dobre známe odborníkom v odbore. Zlúčeniny vzorca XXIX sa môžu pripraviť zo zodpovedajúceho alkoholu oxidáciou (napríklad kyselinou chromitou). Zodpovedajúce halogénhydríny sa môžu pripraviť kyslo katalyzovaným otvorením kruhu zodpovedajúcich epoxidov (napríklad zlúčenina vzorca VI).
Zlúčeniny vzorca zlúčeniny vzorca XXIX XXVIII sa môžu pripraviť reakciou s ci_6trialkylfosfitom (napríklad tri-
etylfosfitom) pri podmienkach, ktoré sú dobre známe odborníkom v odbore.
Zlúčeniny vzorca XXVIII sa môžu pripraviť reakciou dialkylmetanfosfonátu (napríklad dimetylmetanfosfonátu) so zlúčeninou vzorca XXX, v ktorom R predstavuje C1_6alkyl, X znamená CH2O alebo CH2S a Ar1 má vyššie uvedený význam, v prítomnosti vhodnej zásady (napríklad n-butyllítia a vhodného rozpúšťadla (napríklad tetrahydrofuránu) pri nízkej teplote (napríklad -78 ’C).
(XXX)
Zlúčeniny vzorca XXX sa môžu pripraviť v prípade ak
X a Ar1 majú vyššie opísaný význam, reakciou zlúčeniny vzorca
VII s esterom α-halogénoctovej kyseliny (napríklad uhličitanu draselného) vo (napríklad acetóne).
v prítomnosti zásady vhodnom rozpúšťadle
3-(0xiranyletyl)pyridín sa
3-(3-pyridyl)-1-propiónaldehydu môže pripraviť reakciou s trimetylsulfónoumjodidom a hydridom sodným, pri laboratórnej alebo nižšej teplote v inertnej atmosfére v prítomnosti vhodného organického rozpúšťadla, ako dimetylsufoxidu.
(±)-a-(Chlórmetyl)-3-pyridínpropanol sa môže pripraviť reakciou 3-pikolínu s epichlórhydrínom, napríklad pri teplote -10 ’C v prítomnosti vhodnej zásady (napríklad diizopropylamidu) a vhodného organického rozpúšťadla (napríklad tetra hydrof uránu) .
2-(Hydroxy)-4-(3-pyridyl)butyraldehyd sa môže pripraviť vhodnou ochranou sekundárnej hydroxylovej skupiny (napríklad benzoát-esteru), následnou oxidáciou primárnej hydroxylovej skupiny 4-(3-pyridyl)-l,2-butándiolu spôsobom dobre známym odborníkom v odbore (napríklad ďalej opísaným spôsobom).
5-(3-Pyridyl)-l,3-pentándiol sa bežne môže pripraviť ozonolýzou 6-(3-pyridyl)hex-l-en-4-olu redukčným spôsobom s vhodným redukčným činidlom (napríklad tetrahydroboritanom sodným) vo vhodnom rozpúšťadle (napríklad metanole). 6-(3-Pyridyl)-hex-l-en-4-ol sa bežne môže pripraviť reakciou medzi 3—(3— -pyridyl)-l-propiónaldehydom a alkylmagnéziumhalogenidom vo vhodnom rozpúšťadle (napríklad tetrahydrofuráne).
4-(3-Pyŕidyl)-1,2-butándiol sa môže pripraviť kyslou hydrolýzou 4- (3-pyridyl)-1,2-O-izopropylidenbután-l,2-diolu v prítomnosti vhodnej kyseliny (napríklad vodnej kyseliny chlorovodíkovej). 4-(3-pyridyl)-1,2-0-izopropylidenbután-l,2-diol sa môže pripraviť redukciou 4-(3-pyridyl)-l,2-O-izopropylidenbut-3-en-l,2-diolu, pričom táto zlúčenina sa môže získať reakciou 3-pyridylmetyltrifenylfosfóniumchloridu (J. Med. Chem. (1986), 29 , 1461) a 2,3-O-izopropylidenglyceraldehydu (pozri napríklad Organic Synthesis (1955), 72, 1 a 6), napríklad ako je opísané v ďalšom.
Ochrana a aktivácia 4-(3-pyridyl)-l,2-butándiolu a 5-(3-pyridyl)-1,3-pentándiolu sa môže dosiahnuť prípravou zodpovedajúcej zlúčeniny, v ktorej je sekundárna hydroxylová skupina chránená, napríklad pomocou organosilylovej skupiny, ako je substituent terc.butyldimetylsilylu, a primárna hydroxylová skupina sa aktivuje na vhodnú odstupujúcu skupinu, napríklad tozylátovú skupinu. Alternatívne sa môže použiť bivalentný substituent, ako 0,0-sulfonyl, za vzniku cyklického sulfátu, pričom jeden substituent spĺňa úlohu ako ochrany tak i aktivácie.
5-(3-Pyridyl)pent-l-en-3-ón sa môže pripraviť oxidáciou
5-(3-pyridyl)-l-penten-3-olu v prítomnosti vhodného oxidačného činidla (napríklad kyseliny chromitej) a vhodného organického rozpúšťadla (napríklad acetónu). 5-(3-Pyridyl)-l-penten-3-ol sa môže pripraviť reakciou 3-(3-pyridyl)-l-propiónaldehydu s viny lmagnéziumbromidom, napríklad pri teplote 0 C v prítomnosti vhodného organického rozpúšťadla (napríklad tetrahydrofuránu) .
3-(3-Pyridyl)-1-propiónaldehyd je známy z literatúry (pozri príklad 3 medzinárodnej patentovej prihlášky WO-A 92/19593).
Zlúčeniny vzorca III, IV, VI, VII, IX, X, XV, XVIII, XIX, XX, XXI, XXII, XXIII, XXIV, XXV, XXVII, XXVIII, XXIX, XXX, XXXI, XXXII a XXXIII sa alebo pripravia ako je opísané vyššie, sú komerčne dostupné, sú dobre známe z literatúry alebo sa môžu pripraviť bežne známymi spôsobmi.
Odborníci skúsení v odbore si musia uvedomiť, že vo vyššie opísanom spôsobe sa môže požadovať, aby funkčné skupiny medziproduktov boli chránené ochrannými skupinami.
Funkčné skupiny,ktoré je potrebné chrániť, zahrňujú hydroxy, amino a karboxylovú kyselinu. Vhodné chrániace skupiny pre hydroxy zahrňujú organosilylové skupiny (napríklad terc.butyldimetylsilyl, terc.butyldifenylsilyl alebo trimetylsilyl), benzyl alebo tetrahydropyranyl. Vhodné chrániace skupiny pre amino zahrňujú terc.butoxykarbonyl alebo benzyloxykarbonyl. Vhodné chrániace skupiny pre karboxylovú kyselinu zahrňujú Cj_6alkyl alebo benzylestery.
Chránenie a odštiepenie chrániacich z funkčných skupín sa môže uskutočniť pred alebo po kroku reakcie.
Použitie ochranných skupín je plne opísané v Protective Groups in Organic Chemistry Ed. J. W. F. McOmie, Plénum Press (1973), a Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Ed. T. W. Greene & P. G. Wutz, Wiley-Interscience (1991).
Vzájomná premena funkčných skupín zahrňuje schopnosť konverzie atómu vodíka do funkčnej skupina a naopak. Spomedzi možných interkonverzií funkčných skupín sú, za vzniku naftylovej alebo prvej fenylovej skupiny:
konverzia OR1, kde R1 predstavuje vodík, na OR1, kde R1 predstavuje alkyl (prípadne substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru) alebo alkylfenyl, konverzia OR1, kde R1 predstavuje alkyl (prípadne substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru)
Ί Ί >
alebo alkylfenyl na OR , kde R predstavuje vodík, konverzia OR1, kde R1 predstavuje vodík, na O(CH2)mCONR20R21,
konverzia O(CH2)niCONR20R21, kde R20 alebo R21 predstavujú vodík, na 0(CH2)mCONR20R21, kde R20 alebo R21 znamenajú C1_6alkyl (prípadne substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru) alebo fenyl, konverzia vodíka pripojeného k aromatickému kruhu na C(O)R2 Friedel-Craftsovou reakciou, konverzia C(=CH2)R2 na C(O)R2 ozonolýzou, konverzia amino na chlór, fluór alebo hydroxy, konverzia O(CH2)mCO(O)R22, kde R22 predstavuje C^.galkyl, na O(CH2)mCONR20R21, a konverzia CH(OH)R2 na C(O)R2, a za vzniku substituovanej sekundárnej fenylovej alebo alkylfenylovej skupiny:
konverzia vodíka na halogén alebo nitro, konverzia amino na hydroxy alebo CN, konverzia nitro na amino, konverzia OR3, kde R3 predstavuje vodík, na OR3, kde R3 predstavuje alkyl (prípadne substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru) alebo alkylfenyl, konverzia OR3, kde R3 predstavuje alkyl (prípadne substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru) alebo alkylfenyl, na OR3, kde R3 predstavuje atóm vodíka, konverzia C(=CH2)R4 na C(O)R4 ozonolýzou, konverzia C(O)OR5, kde R5 predstavuje atóm vodíka, na C(O)OR5, kde R5 predstavuje alkyl (prípadne substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru) alebo fenyl,
konverzia C(O)OR5, kde R5 predstavuje alkyl (prípadne substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru) alebo fenyl, na C(O)OR5, kde R5 predstavuje atóm vodíka, konverzia C(O)0R5 na C(O)N(R6)R7, konverzia C(O)N(R6)R7 na COOH, konverzia jednej skupiny C(O)N(R6)R7 na inú skupinu
C(O)N(R6)R7 transamidáciou, konverzia jednej skupiny C(O)OR5 na inú skupinu C(O)OR5 transesterif ikáciou,
konverzia jednej halogénovej skupiny na inú halogénovú skupinu, prípadne pomocou cín- obsahujúceho organického činidla konverzia C(O)OR5 alebo CHO na CH2OH, konverzia CHO na CH2NR15R16, konverzia N(R8)R9, kde R8 alebo R9 predstavujú vodík, na N(R8)R9, kde R8 alebo R9 predstavujú alkyl (prípadne substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru), konverzia NHR10 na N(R10)SO^11, konverzia NHR12 na N(R12)C(O)R13, konverzia OH na OC(O)R19, konverzia CH(OH)R4 na C(O)R4, konverzia metylu na CH2Hal, kde Hal predstavuje halogén, a potom na CH2OR14, a konverzia CH2Hal, kde Hal predstavuje halogén, na ch2nr15r16.
Vynález ďalej poskytuje zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca I, v ktorom Ar1 predstavuje prípadne substituovaný naftyl alebo fenyl, ďalej zahrňuje substituent vybraný zo skupiny amino, O(CH2)mCO(O)R22 a CH(OH)R2 alebo Ar1 predstavuje naftyl alebo fenyl substituovaný s najmenej jednou skupinou zahrňujúcou fenyl alebo C7_9alkylfenyl, ďalej zahrňuje substituent vybraný zo skupiny CH(OH)R4 a CH2Hal, pričom R22 predstavuje C-^-galkyl, Hal predstavuje halogén am, R2 a R4 sú definované vyššie, s výnimkou, že R4 neznamená atóm vodíka.
Zlúčeniny podlá vynálezu môžu tiež obsahovať jeden alebo viac asymetrických atómov uhlíka a môžu teda vykazovať optickú izomériu a/alebo stereoizomériu. Všetky stereoizoméry spadajú do rámca vynálezu.
Diastereoizoméry sa môžu oddelovať použitím konvenčných spôsobov, napríklad chromatografiou alebo frakčnou destiláciou. Rozličné optické izoméry sa môžu izolovať separáciou racemickej alebo inej zmesi zlúčenín, s použitím bežných spôsobov, napríklad frakčnej kryštalizácie alebo HPLC.
Alternatívne, požadované optické izoméry sa môžu pripraviť nasledujúcimi spôsobmi:
(i) Reakciou vhodných opticky aktívnych východiskových materiálov pri podmienkach, ktoré nespôsobujú racemi25
záciu. Napríklad, opticky aktívny 4-(3-pyridyl)-1,2-0-izopropylidenbut-3-et-l,2-diol sa môže pripraviť reakciou 3-pyridylmetyltrifenylfosfóniumchloridu (J. Med. Chem. (1986), 29, 1461) s opticky aktívnym 2,3-O-izopropylidénglyceraldehydom (Organic Synthesis (1955), 72, 1 a 6). Opticky aktívny 4-(3-pyridyl)-1,2-0-izopropylidenbut-3-en-l,2-diol sa potom môže použiť na prípravu zlúčenín vzorca I, v ktorom X má vyššie definovaný význam.
(ii) Inverzia opticky aktívneho izoméru zlúčeniny vzorca I na iný pri vhodných reakčných podmienkach. Inverzné reakcie sa môžu uskutočňovať pomocou konverzie OH skupiny v opticky aktívnom izomére zlúčeniny vzorca I na vhodnú odstupujúcu skupinu, následnou inverziou chirálneho centra s použitím vhodného nukleofilu. Napríklad, určité opticky aktívne izoméry zlúčeniny vzorca I sa môžu nechať reagovať s trifenylfosfinom a dietylazodikarboxylátom, s následnou inverziou s použitím kyseliny benzoovej. Výsledný benzoát sa potom môže hydrolyzovať na zodpovedajúci alkohol, s použitím vhodnej zásady.
Derivatizácia, napríklad s homochirálnou kyselinou, s následnou separáciou diastereoizomérnych derivátov zvyčajnými spôsobmi (napríklad HPLC, chromatografia na oxide kremičitom), s následnou regeneráciou zlúčenín podlá vynálezu z homochirálneho derivátu pomocou vhodných prostriedkov dobre známych odborníkom v odbore. Napríklad, racemické zmesi zlúčenín vzorca I sa môžu nechať reagovať s vhodným homochirálnym štiepiacim činidlom (napríklad s kyselinou (2S)-5-oxo-l-(2-oxo-2-fenylacetyl)pyrolidín-2-karboxylovou) oddeliť a následne regenerovať hydrolýzou. Kyselina (2S)-5-oxo-l-(2-oxo-2-f enylacetyl )pyrolidín-2-karboxylová sa môže pripraviť reakciou terc.butylesteru kyseliny L-(-)pyroglutámovej (J. Med. Chem. (1985), 28, 1596) s benzoylformylchloridom a následným odštiepením chrániacej skupiny v prítomnosti kyseliny trifluóroctovej .
Zlúčeniny podlá vynálezu sú využitelné z dôvodu ich farmakologickej aktivity a predovšetkým aktivity v modulácie zápalových a alergických stavov, ako je napríklad znázornené v nižšie uvedenom teste.. Sú teda indikované ako farmaceutiká.
Zlúčeniny sa môžu použiť pri liečbe reverzibilných obštruktívnych ochorení dýchacích ciest alebo alergických stavov kože, nosa a očí.
Zlúčeniny podlá vynálezu sú indikované na použitie pri liečbe alebo prevencii autoimúnnych, zápalových, proliferačných a hyperproliferačných ochorení, a kožnej psoriázy, atopickej dermatitídy, kontaktnej dermatitídy a ďalších ekzémových dermatitíd, žihlavky, kožnej eozinofílie, akné, Alopecia areata, eozinofilnej fascitídy, aterosklerózy a podobne.
Zlúčeniny podlá vynálezu sú tiež indikované na liečbu respiračných ochorení, napríklad sarkoidózy, farmárskych plúc a príbuzných ochorení, fibroidných plúc, iodopatickej intersticiálnej pneumónie a reverzibilných obštrukčných ochorení dýchacích ciest, ktoré v neskoršom štádiu zahrňujú stavy ako astma (napríklad bronchiálna astma, alergická astma, vnútorná astma a astma vyvolaná prachom) predovšetkým chronická a chronická astma (ako napríklad neskorá astma a hypersenzibilita dýchacích ciest), bronchitída a podobne.
Zlúčeniny podlá vynálezu sú tiež indikované na liečenie určitých očných ochorení, ako je vernálna konjuktivitída, a liečenie určitých kožných ochorení vrátane dermatomyzitídy a fotoalergickej senzitivity a periodontálneho ochorenia.
Zlúčeniny podlá vynálezu sú tiež indikované na liečenie zápalu sliznice a krvných ciev, ako sú žalúdočné vredy, vaskulárne poruchy spôsobené ischemickými chorobami a trombózou ischemickým ochorením vnútorných orgánov, zápalovým ochorením vnútorných orgánov a symptómom podráždenia vnútorných orgánov a tiež liečenie myokardiálneho poškodenia následkom ischemických porúch srdca.
Okrem toho sú zlúčeniny podlá vynálezu indikované na liečenie ochorení zahrňujúcich zápaly/alergie, ako je zápal nosnej sliznice, vrátane všetkých stavov charakterizovaných zápalom nosnej sliznicovej membrány, ako je akútna rinitída, alergická rinitída, atrofická rinitída, chronická rinitída vrátane rhinitis caseosa, hypertrofickej rinitídy, purulentnej rinitídy a chronickej suchej rinitídy, rhinitis medicantosa, membranózna rinitída, vrátane krupóznej, fibrinóznej a pseudomembranóznej rinitídy, tuberkulózna infekcia nosnej sliznice, sezónna rinitída vrátane rhinitis nervosa (senná nádcha) a vazomotorickej rinitídy. V strede záujmu sú predovšetkým alergická rinidída a sezónna rinitída vrátane rhinitis nervosa (senná nádcha).
Zlúčeniny podlá vynálezu sú tiež indikované na liečenie nosných polypov a ďalších alergických prejavov nosohltana, iných ako boli uvedené vyššie, a intestinálnych stavov, ako je celiakia, eozinofilná gastro-enteritída, mastocytóza, Crohnova choroba a ulcerózna kolitída, a alergické ochorenia vo vzťahu
k potrave, ktoré majú symptomatické prejavy vzdialené od gastrointestinálneho traktu, napríklad migréna, nádcha a ekzém.
Predovšetkým zaujímavými spomedzi vyššie uvedených indikácií zlúčenín podlá vynálezu je reverzibilné obštrukčné ochorenie dýchacích ciest, predovšetkým astma a najmä profy laxia astmy.
Vynález sa ďalej týka použitia zlúčenín vzorca I, definovaných vyššie, alebo ich farmaceutický prijatelných derivátov, ako účinnej zložky na výrobu liečiv na liečenie reverzibilného obštrukčného ochorenia dýchacích ciest.
Podávanie zlúčenín podlá vynálezu sa môže uskutočňovať topicky (napríklad inhaláciou do plúc). Zlúčeniny podlá vynálezu sa môžu inhalovať vo forme suchého prášku, ktorý môže byť stlačený alebo nestlačený.
Pri nestlačených práškových kompozíciách sa účinná zložka môže použiť v jemne rozdelenej forme v prímesi s farmaceutický prijateľným inertným nosičom s väčšou veľkosťou častíc.
Kompozícia sa prípadne môže natlakovať a môže obsahovať stlačený plyn, napríklad dusík, alebo skvapalnenú plynnú hnaciu látku. V takýchto natlakovaných kompozíciách je účinná zložka výhodne jemne rozdelená. Stlačená kompozícia môže tiež obsahovať povrchovo aktívne činidlo.
Stlačené kompozície sa môžu vyrábať bežnými spôsobmi.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu podávať systémovo (napríklad orálnym podávaním do gastrointestinálneho traktu). Účinná zložka sa môže formulovať spolu so známymi pomocnými látkami, riedidlami alebo nosičmi s použitím bežných metód na prípravu tabliet alebo kapsúl na orálne podávanie do gastrointestinálneho traktu.
Príklady vhodných pomocných látok, riedidiel alebo nosičov na orálne podávanie vo forme tabletiek, kapsúl a dražé zahrňujú mikrokryštalickú celulózu, fosforečnan vápenatý, infuzóriovú hlinku, cukry, ako je laktóza, dextróza alebo manitol, mastenec, kyselinu steárovú, škrob, hydrogénuhličitan sodný a/alebo želatína.
V ďalšom vynález poskytuje farmaceutickú kompozíciu, ktorá obsahuje zlúčeninu vzorca I, definovanú vyššie alebo jej farmaceutický prijateľné deriváty, v prímesi s farmaceutický prijateľným pomocným riedidlom alebo nosičom.
Vhodné dávky pri takomto orálnom podávaní sú v rozmedzí od 0,3 do 30 mg/kg/deň, napríklad 3 mg/kg/deň.
Okrem toho sa predložený vynález týka spôsobu liečenia reverzibilného obštrukčného ochorenia dýchacích ciest, pričom tento spôsob zahrňuje podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny vzorca I, definovanej vyššie, alebo jej farmaceutický prijateľné deriváty, osobe trpiacej alebo náchylnej na toto ochorenie.
Pre odborníkov v odbore je pochopiteľné, že určité funkčné skupiny v zlúčeninách podľa vynálezu sa môžu chrániť s použitím vhodných ochranných skupín, ako je opísané vyššie, za vzniku chránených derivátov zlúčenín podľa vynálezu. Je potrebné si tiež uvedomiť, že hoci takto chránené deriváty nemôžu samotné byť farmakologicky účinné, môžu sa podávať a následne metabolizovať v tele za vzniku zlúčenín podľa vynálezu, ktoré sú farmakologicky účinné. Takéto deriváty sa môže potom opisovať ako prekurzory. Všetky chránené deriváty a prekurzory zlúčenín vzorca I spadajú do rozsahu tohto vynálezu.
Zlúčeniny podlá vynálezu poskytujú výhodu v tom, že môžu byť účinnejšie, menej toxické, s dlhodobejším účinkom, so širším rozsahom účinnosti, byť silnejšie, mať menej vedľajších účinkov lahšie sa absorbovať, alebo že môžu poskytovať ďalšie užitočné farmakologické vlastnosti, než zlúčeniny podlá doterajšieho stavu techniky.
Farmakologická účinnosť zlúčenín podlá vynálezu sa môže testovať pomocou metódy E. Wellsa a kol., Characterization of primáte bronchoalveolar mast celí: II-Inhibition of histamíne, LTC4 and PGD2 release from primáte bronchoalveolar mast cells and a comparison with rat peritoneal mast cells, J. Immunol. 137, 3941, 1986.
Vynález ilustrujú nasledujúce príklady uskutočnenia vynálezu.
V nasledujúcich príkladoch sa zlúčeniny, ak to bolo potrebné, pred biologickými testami čistili pomocou HPLC s reverznou fázou, cez μ-Bondapack™ kolónu s použitím gradientu eluovania s 0,1 % vodnej kyseliny trifluóroctovej : metanolu alebo 0,1 % vodného octanu amónneho : metanolu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1 (±)-a-(2-Naftyltiometyl)-3-pyridínpropanol
(a) (±)— 3 —(2-0xiranyletyl)pyridín
Do trojhrdlej baničky vybavenej miešadlom sa predložil hydrid sodný (60 %) disperzia v oleji, 0,42 g) pod dusíkovou atmosférou. Premyl sa suchým éterom na odstránenie oleja a potom sa suspendoval v suchom dimetylsulfoxide (10 ml). Pridal sa trimetylsulfóniumjodid (2,01 g) a po 15 minútach miešania sa vytvoril číry roztok. Pridal sa roztok 3-(3-pyridyl)1-propiónaldehydu (1,30 g pripraveného podía spôsobu uvedeného v príklade 3' medzinárodnej patentovej prihlášky č. WO-A-92/19593) v dimetylsulfoxide (5 ml) za získania číreho žltého roztoku. Po jednej hodine sa reakčná zmes vliala do vody a etylacetátu a organická vrstva sa oddelila a vysušila bezvodým síranom horečnatým. Organická fáza sa zahustila pri zníženom tlaku a zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý, čím sa získal epoxid uvedené v podnázve (0,48 g).
MS (EI) 148 (M - H)+ (b) (±)-a- (2-Naftyltiometyl) -3-pyridínpropanol
Hydrid sodný (60 % disperzia v oleji, 0,05 g) sa pridal k roztoku 2-tionaftolu (0,174 g) v suchom dimetylformamide (3 ml). Pridal sa roztok (±)-3-(2-oxiranyletyl)pyridínu (0,15 g) v tetrahydrofuráne (1 ml) a reakčná zmes sa miešala počas troch hodín pri teplote prostredia. Roztok sa vlial do vody, ktorá sa extrahovala etylacetátom. Organické extrakty sa oddelili, vysušili nad bezvodým síranom horečnatým, odfiltrovali a zahustili pri zníženom tlaku. Produkt sa prečistil stĺpcovou chromatografiou s etylacetátom ako elučným činidlom, čím sa získala zlúčeniny uvedená v názve, vo forme bielej pevnej látky (0,15 g).
Teplota topenia: 90 až 92 ’C
MS (FAB) 310 (M + H)+ 1H NMR (CDC13) 8,45 (2H, m), 7,7 (4H, m), 7,15 (1H, m), 3,7 (1H, m), 3,2 (1H, m), 3,0 (1H, m), 2,8 (1H, m), 2,7 - 2,6 (1H, m), 1,8 (2H, m).
Príklad 2 (±)-a-(4-Fenylfenyltiometyl)-3-pyridínpropanol
Pripravil sa spôsobom opísaným v príklade 1 zo 4-fenyltiofenolu (0,186 g), hydridu sodného (0,044 g) a (±)-3-(2-oxiranyletyDpyridínu (0,150 g) v dimetylformamide (3 ml) pri laboratórnej teplote, čím sa získala zlúčenina uvedená v názve vo forme pevnej látky (0,100 g).
Teplota topenia: 128 až 130 ’C
MS (EI) 335 (M)+ XH NMR (CDC13) 8,5 (2H, m), 7,5 - 7,2 (11H, m), 3,7 (1H, m),
3,2 - 2,6 (4H, m), 1,8 (2H, m).
Príklad 3 (±) -a- (1-Naf tyltiometyl) -3-pyridínpropanol
Pripravil sa podľa spôsobu opísaného v príklade 1 z 1-tionaftolu (0,150 g), hydridu sodného (0,044 g) a (±)-3-(2-oxiranyletyl)pyridínu (0,150 g) v dimetylformamide (3 ml) pri laboratórnej teplote, čím sa získala zlúčenina uvedená v názve vo forme oleja (0,100 g).
MS (EI) 310 (M + H)+ ΣΗ NMR (CDC13) 8,5 (2H, m), 7,9 - 7,1 (9H, m), 3,6 (1H, m),
3,15 (1H, m), 3,0 - 2,6 (3H, m), 1,8 - 1,7 (2H, m).
Príklad 4 (±) -a- (4-Fenylmetyl) f enyltiometyl-3-pyridínpropanol
Pripravil sa spôsobom opísaným v príklade 1 zo 4-(fenylmetyl Jtiofenolu (0,186 g), hydridu sodného (0,044 g) a (±)-3-(2-oxiranyletyl)pyridínu (0,150 g) v dimetylformamide (3 ml) pri laboratórnej teplote, čim sa získala zlúčenina uvedená v názve vo forme oleja (0,100 g).
MS (EI) 349 (M)+ ΣΗ NMR (CDC13) 8,45 - 8,40 (2H, m), 7,47 (1H, d), 7,35 - 7,0 (10Η, m), 3,95 (2H, s), 3,64 (1H, bs), 3,10 (1H, dd), 2,9
- 2,75 (2H, m), 2,75 - 2,5 (2H, m), 1,80 (2H, q).
Príklad 5 (±)-a-(2-(5,6,7,8-Tetrahydronaftyloxy)metyl)-3-pyridínpropanol
príklad bezvodým
Zvyšok sa čitý, s zlúčenina φ látky (0,030 g).
(0,04 g, 60 % disperzia v oleji) (5 ml). Po miešaní pri laboratórnej pridal (±) -3-(2-oxiranylety 1) pyridín v suchom dimetylsulfoxide ; tetrahydrosa zahrievala pri teplote vody a extrahovala vodou, vysušila nad pri zníženom tlaku.
minút sa la) ml). Reakčná zmes minút, vliala sa do Organická fáza sa premyla a zahustila
5,6,7,8-Tetrahydro-2-nafto1 (0,148 g) sa pridal k miešanej suspenzii hydridu sodného v suchom dimetylformamide teplote počas 30 (0,15 g, furáne (2 : 1,
100 ’C počas etylacetátom.
síranom horečnatým prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremietylacetátom ako elučným činidlom, čím sa získala uvedená v názve vo forme nie celkom bielej pevnej
Teplota topenia: 58 až 60 ’C
MS (EI) 297 (M)+ XH NMR (CDC13) 8,51 (1H, d), 8,46 (1H, d), 7,55 (1H, d), 7,20 (1H, m), 6,99 (1H, d), 6,67 (1H, m), 6,60 (1H, d), 4,0 - 3,8 (3H, m), 2,7 - 3,0 (6H, m), 2,56 (1H, bs), 1,95 - 1,7 (6H, m).
Príklad 6 (±)-a-(2-Naftyloxymetyl)-3-pyridínpropanol
Pripravil sa podlá spôsobu opísaného v príklade 5 z 2-naftolu (0,150 g), hydridu sodného (0,044 g, 60 % disperzia v oleji) a (±)-3-(2-oxiranyletyl)pyridínu (0,150 g) v dimetylformamide (3 ml) pri teplote 100 ’C počas 30 minút, čím sa získala zlúčenina uvedená v názve vo forme pevnej látky (0,050 g).
Teplota topenia: 93 až 96 ’C
MS (FAB) 294 (M + H)+ ΣΗ NMR (CDC13) 8,5 (2H, m), 7,8 - 7,1 (9H, m),
m), 3,0 - 2,7 (3H, m), 1,9 (2H, m).
4,2 - 4,0 (3H,
Príklad 7 (±)-a-(2-(2-Naftyl)etyl)-3-pyridínpropanol
a) (±)-5-(3-Pyridyl)-l-penten-3-ol
Vinylmagnéziumbromid (1,0 M v tetrahydrofuráne, 40 ml) sa 7 po kvapkách za miešania pod dusíkovou atmosférou pridal k roztoku 3-(3-pyridyl)-l-propiónaldehydu (2,70 g, pozri príklad 3 medzinárodnej patentovej prihlášky WO-A-92/19593) v tetrahydrof uráne (50 ml) pri teplote 0 ’C. Po ukončení pridávania sa reakčná zmes miešala pri laboratórnej teplote počas 1 hodiny a následne sa naliala do nasýteného vodného chloridu amónneho.
Zmes sa extrahovala s dichlórmetánom, spojené extrakty sa vysušili bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a zahustili pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý s použitím elučného činidla dichlórmetán : acetón (4 : 1), čím sa získal alkohol uvedený v podnázve vo forme žltého oleja (1,80 g).
MS (EI) 162 (M - H)+ XH NMR (CDC13) 8,55 - 8,35 (2H, m), 7,53 (1H, d), 7,25 - 7,15 (1H, m), 6,0 - 5,8 (1H, m), 5,35 - 5,05 (2H, m), 4,2 - 4,05 (1H, m), 2,85 - 2,6 (2H, m), 2,0 - 1,65 (3H, m).
b) 5-(2-Naftyl)-l-(3-pyridyl)-3-pentanón
Octan paladnatý (0,056 g), tri-o-tolylfosfín (0,148 g), 2-brómnaftalén (0,49 g) a trietylamín (10 ml) sa pridali k roztoku (±)-5-(3-pyridyl)-l-pentén-3-olu (0,40 g) v acetonitrile (30 ml) a zmes sa zahrievala pri teplote 100 C počas 24 hodín. Rozpúšťadlá sa odstránili pri zníženom tlaku a ku zvyšku sa pridala voda. Zmes sa extrahovala dichlórmetánom, spojené extrakty sa vysušili bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a zahustili pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý s použitím elučného činidla dichlórmetán : etylacetát (2 : 1), čím sa získal ketón uvedený v podnázve vo forme hnedého oleja (0,327 g).
MS (EI) 289 (M)+ 1H NMR (CDC13) 8,43 (2H, s), 7,9 - 7,0 (9H, m), 3,05 (2H, t),
2,87 (2H, t), 2,81 (2H, t), 2,73 (2H, m).
c) (±)-5-(2-Naftyl)-1-(3-pyridyl)-3-pentanol
5-(2-Naftyl)-l-(3-pyridyl)-3-pentanón (0,327 g) a tetrahydroboritan sodný sa rozpustili v etanole (30 ml) sa miešali cez noc pri laboratórnej teplote. K roztoku sa pridala voda a reakčná zmes sa extrahovala etylaceátom. Spojené extrakty sa vysušili bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a zahustili pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromato- grafiou cez oxid kremičitý s použitím elučného činidla etylacetát : dichlórmetán (2 : 1), čím sa získala zlúčenina uvedená
v názve vo forme pevnej bielej látky (Q,117 g).
Teplota topenia: 86 až 87 ’C
MS (EI) 291 (M)+
3H NMR (CDC13) 8,5 - 8,4 (2H, m), 7,85 - 7,7 (3H, m), 7,62
(1H, s) , 7,55 - 7,1 (5H, m), 3,75 - 3,6 (1H, m), 3,05 — 2,6
(4H, m), 2,0 - 1,7 (4H, m), 1,65 - 1,5 (1H, m).
Príklad 8
Hydrochloridová soí (±)-5-(2-{6-hydroxynaftyl}-l-(3-pyridýl)-3-pentanolu
a) 5-(2-{6-Hydroxynaftyl}-l-(3-pyridyl)-3-pentanón
Pripravil sa podía spôsobu opísaného v príklade 7 (b) z octanu paladnatého (0,045 g), tri-o-tolylfosfinu (0,122 g), 2-bróm-6-naftolu (0,446 g) a (±)-5-(3-pyridyl)-l-penten-3-olu (0,362 g) v trietylamíne (10 ml) a acetonitrilu (30 ml), čím sa získal ketón uvedený v podnázve vo forme žltého oleja (0,180 g).
MS (ESI) 306 (M + H)+ 1H NMR (CDC13) 8,43 (1H, bs), 7,55 (1H, d), 7,47 (1H, d), 7,45 (2H, m), 7,20 (2H, m), 7,15 (3H, m), 3,0 (2H, t), 2,86 (2H, t),
2,84 (2H, t), 2,80 (2H, t).
b) Hydrochloridová soí (±)-5-(2-(6-hydroxynaftyl}-1-(3-pyridyl ) -3-pentanolu
Pripravila sa spôsobom opísaným v príklade 7(c) z 5-(2-{6-hydroxynaftyl}-l-(3-pyridýl)-3-pentanónu (0,180 g) a tetrahydroboritanu sodného (0,027 g) v etanole (20 ml), čím sa získalo 0,100 g alkoholu uvedeného v názve, ktorý sa konvertoval na svoju hydrochloridovú soľ pridaním roztoku alkoholu (0,093 g) v etanole (1 ml) ku éterovému chlorovodíku (1 M. 0,4 ml). Triturovaní s éterom a následnou filtráciou a rekryštalizáciou z izopropylalkoholu sa získa pevná biela látka (0,075 g).
Teplota topenia: 142 až 144 ’C
MS (ESI) 308 ((M - HC1) + H)+
1H NMR (DMSO- d6) 9 ,65 (1H, bs), 8,83 (1H, s) , 8,74 (1H, d),
8,45 (1H, d), 7,94 (1H , t) , 7,65 (1H, d), 7,58 (1H, d), 7,52
(1H, s), 7,24 (1H, d) , 7,05 (2H, dd) 3,44 (1H, bs), 3,0 - 2,6
(4H, m), 1,9 - 1,6 (4H, m).
Príklad 9
(±)-a-(2-Naftyltioetyl)-3-pyridínpropanol
a) l-(3-Pyridýl)-4-penten-3-ón
Vodná kyselina chromitá (0,66 M, 5 ml) sa pridala k roztoku (±)-5-(3-pyridyl)-l-penten-3-olu (0,500 g, pripravené podľa spôsobu opísaného v príklade 7a) v acetóne (30 ml). Zmes sa intenzívne miešala pri laboratórnej teplote počas 6 hodín. Roztok sa potom zalkalizoval pomalým pridávaním nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Reakčná zmes sa extrahovala dichlórmetánom (40 ml), vysušila nad bezvodým síranom sodným, prefiltrovala a zahustila pri zníženom tlaku, čím sa získal surový α,β-nenasýtený ketón (0,200 g), ktorý sa použil v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.
MS (GCMS, 61 % Čistota) 161 (M)+
b) 1-(3-Pyridyl)-5-(2-naftyltio)-3-pentanón
2-Tionaftol sa pridal k roztoku l-(3-pyridyl)-4-penten-3-ónu (0,200 g) v etanole (30 ml) a následne sa reakčná zmes
miešala pri laboratórnej teplote cez noc. Etanol sa odstránil pri zníženom tlaku a zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý s použitím elučného činidla dichlórmetán : etylacetát (2 : 1), čim sa získala zlúčenina uvedená v podnázve vo forme pevnej bielej látky (0,142 g).
MS (FAB) 322 (M + H)+ 1H NMR (CDC13) 8,42 (2H, s), 7,85 - 7,65 (4H, m), 7,55 - 7,35 (4H, m), 7,17 (1H, q), 3,24 (2H, t), 2,88 (2H, t), 2,8 - 2,7 (4H, m).
c) (±)-a-(2-Naftyltioetyl)-3-pyridínpropanol l-(3-pyridyl)-5-(2-naftyltio)-3-pentanón (0,142 g) a tetrahydroboritan sodný (0,025 g) sa rozpustili v etanole (20 ml) a miešali počas 15 hodín pri laboratórnej teplote. K reakčnej zmesi sa pridala voda a zmes sa extrahovala dichlórmetánom, extrakty sa vysušili bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a zahustili pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý s použitím elučného činidla dichlórmetán : etylacetát (1 : 3), čim sa získala zlúčenina uvedená v názve vo forme pevnej bielej látky (0,040 g).
Teplota topenia: 58 až 59 “C
MS (EI) 323 (M)+ 1H NMR (CDC13) 8,45 (2H, m), 7,85 - 7,7 (4H, m), 7,55 - 7,40 (4H, m), 7,25 - 7,15 (1H, m), 3,84 (1H, bs) , 3,25 - 3,05 (2H, m), 2,9 - 2,6 (2H, m), 1,9 - 1,7 (4H, m).
Príklad 10 (±)-α-(4-Cyklohexylfenytiometyl)-3-pyridínpropanol
Miešaný roztok l-cyklohexyl-4-(metyltio)benzénu (0,48 g,
CA 83.: 96625v) a 1,4-diazabicyklo[ 2,2,2 Joktánu (0,267 g) v terahydrofuráne (40 ml) pod dusíkovou atmosférou sa ochladilo na teplotu -78 ’C. K tejto zmesi sa po kvapkách za miešania pridalo n-butyllítia (1,6 M v hexánoch, 2,1 ml). Po miešaní počas jednej hodiny pri teplote -10 °C a počas jednej hodiny pri laboratórnej teplote sa reakčná zmes znova ochladila na teplotu -78 ’C. Potom sa pridal roztok 3-(3-pyridyl)-l-propiónaldehydu. Po pridaní sa reakčná zmes miešala počas 15 hodín pri laboratórnej teplote, potom sa vliala do nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho. Zmes sa extrahovala éterom (2 x 50 ml) a etylacetátom (1 x 50 ml), spojené extrakty sa vysušili bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a zahustili pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý s použitím elučného činidla etylacetát : dichlórmetán (3 : 1), čím sa získala zlúčenina uvedená v názve vo forme pevnej bielej látky (0,179 g).
Teplota topenia: 49 ’C
MS (ESI) 342 (M + H)+ 1H NMR (CDC13) 8,5 - 8,4 (2H, m), 7,5 (1H, d), 7,35 - 7,25 (2H, m), 7,25 - 7,05 (3H, m), 3,7 - 3,6 (1H, bs), 3,1 (1H, dd) ,
2.9 - 2,75 (2H, m), 2,75 - 2,6 (2H, m), 2,55 - 2,4 (1H, m),
1.9 - 1,7 (7H, m), 1,5 - 1,2 (5H, m).
Príklad 11 (±)-a-(2-(5,6,7,8-Tetrahydronaftyl)tiometyl)-3-pyridínpropanol
Pripravil sa podľa spôsobu opísaného v príklade 10 z 2-metyltio-5,6,7,8-tetrahydronaftalénu (0,5 g, CA 89:23960q), l,4-diazabicyklo[2,2,2]oktánu (0,291 g), n-butyllítia (1,6 M v hexánoch, 1,63 ml) a 3-(3-pyridyl)-l-propiónaldehydu (0,350 g) v tetrahydrofuráne (100 ml), čím sa získala zlúčenina uvedená v názve vo forme bezfarebného oleja (0,155 g).
MS (ESI) 313 (M) + TH NMR (CDC13) 8,5 - 8,4 (2H, m), 7,5 - 7,4 (1H, d), 7,2 - 7,15 (1H, m), 7,15 - 7,05 (2H, m), 6,98 (1H, d), 3,7 -3,6 (1H, m), 3,08 (1H, dd), 2,9 - 2,6 (8H, m), 1,9 - 1,7 (6H, m).
1,9 - 1,7 (7H, m), 1,5 - 1,2 (5H, m).
Príklad 12 (±)-1-(2-Naftyl)-5-(3-pyridyl)-l-pentin-3-ol
n-Butyllítium (1,6 M v hexánoch, 3,0 ml) sa pridalo k roztoku 2-etinylnaftalénu (0,72 g) v tetrahydrofuráne (40 ml) pri teplote -60 ’C. Po miešaní počas 15 minút sa pri teplote -60 ’C pridal roztok 3-(3-pyridyl)-l-propiónaldehydu (0,65 g) v tetrahydrofuráne (10 ml). Reakčná zmes sa nechala zahriať na laboratórnu teplotu za miešania počas jednej hodiny. Pridal sa nasýtený vodný chlorid amónny (100 ml) a zmes sa extrahovala etylacetátom (2 x 75 ml). Spojené extrakty sa vysušili bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a zahustili pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý s použitím elučného činidla acetón : hexán (3 : 7), čim sa získala zlúčenina uvedená v názve vo forme oleja (0,71 g).
MS (ESI + Loop) 288 (M + H) +
ΣΗ NMR (CDC13) 8,55 (1H, s), 8,5 - 8 ,45 (1H, m), 7,94 (1H, s),
7,85 - 7,7 (3H, m) , 7,62 1 - 7,55 (1H, m), 7,55 - 7,43 (3H, m),
7,3 - 7,2 (1H, m), 4,65 (1H, t), 2,9 (2H, t), 2,25 - 2,1 (2H,
m).
Príklad 13 (±)-a-(5-(2,3-Dihydro-lH-indenyloxy)metyl)-3-pyridínpropanol
Pripravil sa podlá spôsobu opísaného v príklade 5 z 2,3dihydro-lH-inden-2-olu (0,15 g), hydridu sodného (0,044 g) a (+)-3-(2-oxiranyletyl)pyridínu (0,15 g) v dimetylformamide (3 ml) pri teplote 100 °C počas 30 minút, čím sa získala zlúčenina uvedená v názve vo forme bielej pevnej látky (0,11 g).
Teplota topenia: 73 až 75 °C
MS (ESI + Loop) 284 (M + H)+ 1H NMR (CDC13) 8,55 - 8,4 (2H, m), 7,55 (1H, d), 7,3 - 7,15 (1H, m), 7,10 (1H, m), 6,78 (1H, s), 6,67 (1H, dd), 4,05 - 3,9 (2H, m), 3,4 - 3,35 (1H, m), 3,0 - 2,7 (6H, m), 2,5 - 2,4 (1H,
m), 2,15 - 2,0 (2H, m), 2,0 -1,75 (2H, m).
Príklad 14 (±)-α-(2-(6-(2-Propenyloxy)naftyloxy)metyl)-3-pyridínpropanol
Pripravil sa podía spôsobu opísaného v príklade 5 zo
6-(2-propenyloxy)naftalén-2-olu (0,22 g, európska patentová prihláška EP-A-0 221 677), hydridu sodného (0,044 g) a (±)-3-(2-oxiranyletyl)pyridínu (0,15 g) v dimetylformamide (5 ml) pri teplote 100 ’C počas 30 minút, čím sa získala zlúčenina uvedená v názve vo forme bielej pevnej látky (0,04 g).
Teplota topenia: 102 až 103 ’C
MS (ESI + Loop) 350 (M + H) +
^H NMR (CDC13) 8,6 - 8,4 (2H, m), 7,7 - 7,55 (3H, m), 6,2
- 6,05 (1H, m), 5,46 (1H, dd), 5,32 (1H, dd) , 4,62 (1H, d),
4,15 - 3,9 (3H, m), 3,0 - 2,7 (2H, m), 2,55 (1H, bs), 2,05
- 1,85 (2H, m).
Príklad 15 (±)-a-(4-(4-Hydroxyfenylmetyl)fenoxymetyl)-3-pyridínpropanol
Pripravil sa podía spôsobu opísaného v príklade 5 z bis(4-hydroxyfenyl)metánu (1,6 g), (±)-3-(2-oxiranyletyl)pyridínu (1,24 g) a hydridu sodného (60 % disperzia v oleji, 0,319 g) v dimetylformamide (25 ml) pri teplote 100 ’C počas 2 hodín, čím sa získala zlúčenina uvedená v názve vo forme bielej pevnej látky (0,578 g).
Teplota topenia: 98 až 99 °C
MS (FAB) 350 (M + H)+ 1H NMR (CDC13) 8,50 (1H, s), 8,45 (1H, d), 7,57 (1H, d), 7,3
- 7,2 (1H, m), 7,07 (2H, d), 7,01 (2H, d), 6,85 - 6,7 (4H, m),
4,05 - 3,9 (2H, m), 3,84 (2H, s), 3,85 - 3,8 (1H, m), 2,95
- 2,85 (1H, m), 2,82 - 2,7 (1H, m), 2,45 (1H, bs) , 2,0 - 1,8 (2H, m).
Príklad 16 (±)-a-(4-(4-Hydroxyfenoxy)fenoxymetyl)-3-pyridínpropanol
Pripravil sa podlá spôsobu opísaného v príklade 5 zo 4,4'-dihydroxyfenyléteru (1,68 g), (± )-3-( 2-oxiranyletyl )pyridinu (1,24 g) a hydridu sodného (60 % disperzia v oleji, 0,319 g) v dimetylformamide (20 ml) pri teplote 100 °C počas 2 hodín, čím sa získala zlúčenina uvedená v názve vo forme bielej pevnej látky (0,41 g).
Teplota topenia: 89 až 91 'C
MS (FAB) 351 (M + H)+ XH NMR (CDC13) 8,50 (1H, d), 8,45 (1H, d), 7,59 (1H, d), 7,3
- 7,2 (1H, m), 6,95 - 6,75 (8H, m), 6,30 (1H, bs), 4,05 - 3,95 (2H, m), 3,85 - 3,95 (2H, m), 3,85 - 3,8 (1H, m), 3,0 - 2,85 (1H, m), 2,85 - 2,75 (1H, m), 2,46 (1H, bs), 2,0 - 1,8 (2H, m).
Príklad 17 (±)-5-(6-Metoxy-2-naftyl)-1-(3-pyridyl)-pentan-3-ol
a) 5-( 6-Metoxy-2-naftyl)etyl-1-(3-pyridyl) -l-penten-3-ol
Vodný hydroxid sodný sa (IM, 1 ml) pridal k roztoku
4-(6-metoxy-2-naftyl)butan-2-ónu a pyridín-3-karboxaldehydu (0,107 g) sa miešala pri laboratórnej teplote (nabumetón, 0,228 g) v etanole (10 ml) a zmes počas 2 hodín. Roztok sa okyslil zriedenou kyselinou chlorovodíkovou a potom zalkalizoval roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Vodná zmes sa extrahovala dichlórmetánom, spojené extrakty sa vysušili bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a zahustili pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý s použitím elučného činidla etylacetát : dichlórmetán (1 : 5), čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve vo forme pevnej látky (0,10 g).
Teplota topenia: 127 až 129 C
MS (ESI + Loop) 364 (M + acetát)+ ^H NMR (CDC13) 8,73 (1H, d), 8,60 (1H, dd), 7,83 (1H, dt) , 7,7
- 7,5 (4H, m), 7,35 - 7,3 (2H, m), 7,1 - 7,15 (2H, m), 6,80 (1H, d), 3,91 (3H, S), 3,0 - 3,2 (4H, m).
b) (±)-5-(6-Metoxy-2-naftyl)etyl-l-(3-pyridyl)-3-pentanol
Zmes mravčanu amónneho (2,0 g) paládia na aktívnom uhlí (10 %, 0,5 g) a 5-(6-metoxy-2-naftyl))etyl-1-(3-pyridyl)-1-pentén-3-ónu (0,7 g) v etanole (50 ml sa zahrievalo za refluxu počas 5 minút. Reakčná zmes sa potom prefiltrovala cez celit a zahustila pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý s použitím elučného činidla acetát : dichlórmetán (1 : 5), čím sa získal 5-(6-metoxy-2-naf tyl)) etyl-1-( 3-pyridyl )-3-pentanón. (0,3 g). Táto zlúčenina (0,2 g) sa rozpustila v etanole (20 ml) a v priebehu 10 minút sa pridal pevný tetrahydroboritan sodný (0,1 g). Roztok sa zahustil pri zníženom tlaku a zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý s použitím etylacetátu ako elučného činidla, čím sa získala zlúčenina uvedená v názve vo forme pevnej látky (0,1 g).
Teplota topenia: 83 až 84 °C
MS (ESI) 321 (M)+ XH NMR (CDC13) 8,46 (1H, s), 8,43 (1H, d), 7,67 (2H, dd), 7,55 (1H, s), 7,48 (1H, dt), 7,31 - 7,25 (1H, m), 7,2 - 7,1 (3H, m), 5,30 (1H, s), 3,92 (3H, s), 3,75 - 3,65 (1H, m), 2,98 - 2,75 (3H, m), 2,73 - 2,62 (1H, m), 1,95 - 1,75 (4H, m).
Príklad 18 (±)-a-(2-(7-Hydroxy)naftyloxymetyl)-3-pyridínpropanol
Pripravil sa podía spôsobu opísaného v príklade 5 z 2,7-naftaléndiolu (1,0 g), hydridu sodného (60 % disperzia v oleji, 0,270 g) a (±)-3-(2-oxiranyletyl)pyridínu (1,0 g) v dimetylformamide pri laboratórnej teplote, čím sa získala zlúčenina uvedená v názve vo forme pevnej látky (0,390 g).
Teplota topenia: 144 až 147 C
MS (EI) 309 (M)+ 1H NMR (DMSO-dg) 9,64 (1H, s), 8,47 (1H, d), 8,42 - 8,38 (1H, m), 7,70 - 7,60 (3H, m), 7,35 - 7,28 (1H, m), 7,07 (1H, d), 7,00 (1H, d), 6,95 - 6,85 (2H, m), 5,09 (1H, d), 4,02 (2H, d),
3,90 - 3,78 (1H, m), 2,90 - 2,75 (1H, m), 2,75 - 2,65 (1H, m), 1,95 - 1,83 (1H, m), 1,82 - 1,70 (1H, m).
Príklad 19 (±)-α-( 2-(7-( 2-Propenyloxy) )naftyloxymetyl)-3-pyridinpropanol
Pripravil sa podlá spôsobu opísaného v príklade 5 z 2-(2-propenyloxy)-7-hydroxynaftalénu (1,27 g, J. Org. Chem., (1981), 46 , 4988), hydridu sodného (60 % disperzia v oleji, 0,25 g) a (±)-3-( 2-oxiranyletyl )pyridínu (1,0 g) v dimetylformamíde pri laboratórnej teplote, čím sa získala zlúčenina uvedená v názve vo forme oleja (0,410 g).
MS (EI) 349 (M)+ 1H NMR (CDC13) 8,53 (1H, s), 8,47 (1H, d), 7,70 - 7,60 (2H, m),
7,58 (1H, d), 7,25 - 7,20 (2H, m), 7,10 - 6,95 (4H, m), 6,20 - 6,05 (1H, m), 5,46 (1H, dd), 5,32 (1H, dd), 4,70 - 4,60 (2H, m), 4,15 - 4,02 (2H, m), 4,02 - 3,95 (1H, m), 3,0 - 2,9 (1H, m), 2,85 - 2,75 (1H, m), 2,0 - 1,85 (2H, m).
Príklad 20
(±)-a-( 2- (6-(2-Propinyloxy) )naftyloxymetyl)-3-pyridínpropanol
a) 6-(3-Propinyloxy)naftol
Pevný 2,6-dihydroxynaftalén (3,95 g) a následne propargylbromid (80 % roztok v toluéne (hmotn.), 1,4 ml) sa pridali k suspenzii uhličitanu draselného (1,7 g) v acetóne (50 ml). Zmes sa zahrievala pri refluxe počas 3 hodín, ochladila a nechala sa stáť cez noc. Reakčná zmes sa rozdelila medzi éter (250 ml) a 5 % vodnú kyselinu chlorovodíkovú (50 ml). Oddelená éterová vrstva sa premyla soíankou, vysušila bezvodým síranom horečnatým a zahustila pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý s použitím petroléteru (t.v. 40 až 60 ’C) : etylacetátu (3 : 1) ako elučného činidla, čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve vo forme oleja (1,21 g).
MS (ESI) 198 (M)+ ΤΗ NMR (CDC13) 7,65 (1H, d), 7,59 (1H, d), 7,05 - 7,25 (4H, m), 5,33 (1H, s), 4,82 (2H, s), 2,50 (1H, s).
b) (±)-l-(2-(6-(2-Propinyloxy))naftyloxy)-4—3-pyridýl)bután-2-ol
Roztok (±)-3-(2-oxiranyletyl)pyridínu (0,452 g, príklad la) opísaný vyššie) v dimetylformamide (2 ml) sa pridal k roztoku 6-(3-propinyloxyJnaftolu (1,20 g) a 1,4-diazabicyklo-[2,2,2]oktánu (na koniec špachtle) v dimetylformamide (10 ml). Reakčná zmes s a zahrievala pri teplote 120 ’C počas 4 hodín. Po ochladení sa reakčná zmes vliala do vody (100 ml) a extrahovala dietyléterom (3 x 100 ml). Spojené organické extrakty sa premyli solankou, vysušili bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a zahustili pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý s použitím dichlórmetánu : etanolu (98 : 2), potom (97 : 3) a následne (95 : 5) ako elučného činidla, čím sa získala pevná biela látka (0,442 g).
Teplota topenia: 79 až 82 ’C
MS (EI) 347 (M)+ ΤΗ NMR (DMSO-dg) 8,47 (1H, d), 8,40 (1H, dd), 7,75 - 7,65 (3H,
m), 7,35 - 7,25 (3H, m), 7,18 - 7,10 (2H, m), 5,10 (1H, d),
4,86 (2H, d), 3,96 (2H, d), 3,95 - 3,75 (1H, m), 3,59 (1H, t), 2,9 - 2,75 (1H, m), 2,75 - 2,65 (1H, m), 1,95 - 1,85 (1H, m),
1,8 - 1,7 (IH, m).
Príklad 21A (2R)-a-(2-(6-(2-Propinyloxy) )naftyloxymétyl)-3-pyridínpropanol
a) terc.Butylester kyseliny (2S)-5-oxo-l-(2-oxo-2-fenylacetyl)-pyro1idín-2-karboxy1ovej
Kyselina benzoylmravčia (7,09 g) sa rozpustila v dichlórmetylmetylétere (30 ml) a roztok sa zahrieval pri teplote 55 °C počas 2,5 hodiny. Nadbytočný éter sa odstránil pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozpustil v toluéne (50 ml) . Pevný terc.butylester kyseliny (-)pyroglutámovej (7,84 g, J. Med. Chem., (1985), 28, 1596) sa pridal k suspenzii hydridu sodného (60 % disperzia v oleji, 2,00 g) v toluéne a reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 30 minút. Roztok kyseliny chlorovodíkovej, pripravený ako je opísané vyššie, sa potom pomaly pridal a v miešaní sa pokračovalo počas 4 hodín. K reakčnej zmesi sa následne pridal vlhký tetrahydrofurán (300 ml). Organický roztok sa premyl nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (3 x 100 ml) a potom soíankou (100 ml). Roztok sa vysušil bezvodým síranom horečnatým, prefiltroval a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý s použitím hexánu : acetónu (3 : 1) a rekryštalizoval sa z toluénu : hexánu (1 : 5), čím sa získala pevná biela látka (9,37 g).
Teplota topenia: 102 ’C MS (EI) 261 (M - 56)+ 1H NMR (CDC13) 8,0 (2H, bs) , 7,65 (IH, bs), 7,50 (2H, bs), 4,8
- 4,7 (1Η, m), 2,75 - 2,4 (3H, m), 2,3 - 2,2 (1H, m), 1,5
- 1,6 (9H, m).
b) (2S)-5-Oxo-l-(2-oxo-2-fenylacetyl)pyrolidín-2-karboxylová kyselina
Kyselina trifluóroctová (40 ml) sa pridala k roztoku terc.butylesteru kyseliny 5-oxo-l-(2-oxo-2-fenylacetyl)pyrolidín-2-karboxylovej (5,00 g) v dichlórmetáne (40 ml) a roztok sa miešal počas 2 hodín. Všetky prchavé podiely sa odstránili pri zníženom tlaku a zvyšok sa trituroval so zmesou éter :hexán (1 : 1). Pevná biela látka sa oddelila filtráciou a premyla hexánom, čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve (4,09 g).
Teplota topenia: 151 - 152 C
MS (EI) 261 (M - Bu' + H)+ 1H NMR (CDC13) 7,95 (2H, dd), 7,7 - 7,6 (1H, m), 7,6 - 7,5 (2H, m), 4,95 - 4,9 (1H, m), 4,9 (1H, bs), 2,8 - 2,55 (3H, m),
2,45 - 2,35 (1H, m).
c) 1-(2-(6-(2-propinyloxy))naftyloxymetyl)-3-(3-pyridyl)propylester kyseliny 5-oxo-l-(2-oxo-2-fenylacetyl)pyrolidín-2-karboxylovej
Roztok (±) —a—(2-(6-(3-propinyloxy))naftyloxymetyl)-3-pyriφ dínpropanolu (1,37 g), kyselina (2S)-5-oxo-l-(2-oxo-2-fenylacetyl)pyrolidín-2-karboxylová (2,06 g), 4-dimetylaminopyridín (0,90 g) a 1-[3-(dimetylamino)propyl]-3-etylkarbodiimid hydrochlorid (1,5 g) v dichlórmetáne (40 ml) sa miešali počas 72 hodín. Reakčná zmes sa zahustila pri zníženom tlaku a zvyšok sa prečistil dvakrát stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý s etylacetát : hexán (3 : 1) ako elučným činidlom. Získali sa dva produkty, menej polárny produkt (0,81 g), polárnejší produkt (1,25 g), obidva vo forme oleja.
Menej polárny produkt:
MS (APCI) 591 (M + H)+ 1H NMR (DMSO-dg) 8,48 (1H, d), 7,91 (1H, d), 7,8 - 7,65 (4H,
m), 7,60 (2H, t), 7,35 - 7,28 (3H, m), 7,15 (2H, qd), 5,42 - 5,32 (1H, m), 5,04 (1H, dd), 4,87 (2H, d), 4,4 - 4,3 (1H, m),
4,3 - 4,2 (1H, m), 3,59 (1H, t), 2,9 - 2,5 (5H, m), 2,2 - 2,05 (3H, m).
Polárnejší produkt:
MS (APCI) 591 (M + H)+ ΣΗ NMR (DMS0-d6) 8,46 (1H, s), 8,41 (1H, d), 7,8 - 7,55 (6H, m), 7,35 - 7,28 (3H, m), 7,15 (2H, td), 5,39 (1H, bs), 5,05
- 5,0 (1H, m), 4,87 (2H, s), 4,4 - 4,3 (1H, m), 4,3 - 4,2 (1H,
m), 3,59 (1H, S), 2,85 - 2,55 (5H, m), 2,25 - 2,05 (3H, m).
d) (R)-a-(2-(6-(2-Propinyloxy))naftyloxymetyl)-3-pyridínpropanol
Roztok 1-(2-(6-(3-propinyloxy))naftyloxymetyl)-3-(3-pyridyl)propylesteru kyseliny 5-oxo-l-(2-oxo-2-fenylacetyl)pyrolidín-2-karboxylovej (0,80 g, polárnejší produkt z kroku (c) uvedeného vyššie) a uhličitan draselný (0,56 g) v 70 % vodnom metanole (15 ml) sa miešal pri laboratórnej teplote počas 2 hodín. Vytvorila sa biela zrazenina, ktorá sa oddelila fitráciou. Zrazenina sa vysušila cez noc vo vákuu, čím sa získala pevná biela látka (0,36 g).
Teplota topenia: 120 °C
MS (APCI) 348 (M + H)+ ΣΗ NMR (DMSO-dg) 8,48 (1H, s), 8,39 (1H, d), 7,75 - 7,65 (3H,
m), 7,2 - 7,1 (2H, m), 5,10 (1H, d), 4,87 (2H, d), 3,97 (2H,
d), 3,9 - 3,75 (1H, m), 3,59 (1H, d), 2,90 - 2,75 (1H, m),
2,75 - 2,65 (1H, m), 2,0 - 1,83 (1H, m), 1,83 - 1,7 (1H, m).
Príklad 21B (S)-a-(2-(6-(2-Propinyloxy))naftyloxymetyl)-3-pyridínpropanol
m), 7,60 (2H, t), 7,35 - 7,28 (3H, m), 7,15 (2H, qd), 5,42
- 5,32 (1H, m), 5,04 (1H, dd), 4,87 (2H, d), 4,4 - 4,3 (1H, m),
4,3 - 4,2 (1H, m), 3,59 (1H, t), 2,9 - 2,5 (5H, m) , 2,2- 2,05
(3H, m).
Polárnejší produkt:
MS (APCI) 591 (M + H)+
1H NMR (DMSO-dg) 8,46 (1H, s), 8,41 (1H, d), 7 ,8 - 7,55 (6H,
m), 7,35 - 7,28 (3H, m), 7,15 (2H, td), 5,39 (1H, bs), 5,05
- 5,0 (1H, m), 4,87 (2H , s), 4,4 - 4 ,3 (1H, m), 4,3 - 4,2 (1H,
m), 3,59 (1H, s), 2,85 - 2,55 (5H, m), 2,25 - 2,05 (3H, m).
d) (R)-a-(2-(6-(2-Propinyloxy)Jnaftyloxymetyl)-3-pyridínpropanol
Roztok 1-(2-(6-(3-propinyloxy))naftyloxymetyl)-3-(3-pyridylJpropylesteru kyseliny 5-oxo-l-(2-oxo-2-fenylacetyl)pyrolidín-2-karboxylovej (0,80 g, polárnejší produkt z kroku (c) uvedeného vyššie) a uhličitan draselný (0,56 g) v 70 % vodnom metanole (15 ml) sa miešal pri laboratórnej teplote počas 2 hodín. Vytvorila sa biela zrazenina, ktorá sa oddelila fitráciou. Zrazenina sa vysušila cez noc vo vákuu, čím sa získala pevná biela látka (0,36 g).
Teplota topenia: 120 ’C
MS (APCI) 348 (M + H)+ 1H NMR (DMSO-dg) 8,48 (1H, s), 8,39 (1H, d), 7,75 - 7,65 (3H,
m), 7,2 - 7,1 (2H, m), 5,10 (1H, d), 4,87 (2H, d), 3,97 (2H,
d), 3,9 - 3,75 (1H, m), 3,59 (1H, d), 2,90 - 2,75 (1H, m),
2,75 - 2,65 (1H, m), 2,0 - 1,83 (1H, m), 1,83 - 1,7 (1H, m).
Príklad 21B (S)-a-(2-(6-(2-Propinyloxy))naftyloxymetyl)-3-pyridínpropanol
OH
Pripravil sa podlá spôsobu opísaného v príklade 21A d) hydrolýzou 1-(2-(6-(2-propinyloxy))naftyloxymetyl)-3-(3-pyri dyl )propylesteru kyseliny 5-oxo-l-( 2-oxo-2-fenylacetyl )pyrolidín-2-karboxylovej (0,86 g, menej polárny produkt z príkladu
21A (c)), čím sa získala pevná biele látka (0,42 g).
Teplota topenia: 118 ’C
MS (APCI) 348 (M + H)+ ΣΗ NMR (DMSO-dg) 8,48 (1H, s), 8,39 (1H, d), 7,75 - 7,65 (3H,
m), 7,35 - 7,25 (3H, m), 7,2 - 7,1 (2H, m), 5,10 (1H, d), 4,87 (2H, d), 3,97 (2H, d), 3,9 - 3,75 (1H, m), 3,59 (1H, d), 2,90
- 2,75 (1H, m), 2,75 - 2,65 (1H, m), 2,0 - 1,83 (1H, m), 1,83
- 1,7 (1H, m).
Príklad 22 (±)-a-(2-(6-Propoxy)naftyloxymetyl)-3-pyridínpropanol
(±)-a-(2-(6-(2-Propenyloxy)naftyloxy)mety1)-3-pyridínpropanol (0,17 g, príklad 14) sa rozpustil v suchom etanole (10 ml) a hydrogenoval sa počas 2 hodín pri tlaku 1,5 atmosféry s použitím paládia na uhlíku (10 %, na koniec špachtle) ako katalyzátora. Reakčná zmes sa prefiltrovala cez celit a zvyšok sa premyl etanolom. Spojené filtráty a výplachy sa zahustili pri zníženom tlaku a získaný zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý s dichlórmetánom : etanolom (95 :5) ako elučným činidlom, čím sa získala pevná biela látka (0,071 g).
Teplota topenia: 94 až 95 ’C
MS (EI) 351 (M)+
1H NMR (DMSO-dg) 8,47 (1H, s), 8,40 (1H, d), 7,75 - 7,6 (3H, m) ,
m), 7,35 - 7,29 (1H, m), 7,25 (2H, s), 7,15 - 7,08 (2H,
5,09 (1H, d), 4,05 - 3,9 (4H, m), 3,9 - 3,8 (1H, m) , 2,9
- 2,75 (1H, m), 3,75 - 2,65 (1H, m), 1,95 - 1,7 (4H, m) , 1,95
- 1,7 (4H, m), 1,03 (3H, m).
Príklad 23 (±)-1-(4’-Hydroxybifenyl-4-yl)-5-(3-pyridyl)-3-pentanol
a) 1- (4' -Hydroxybif enyl-4-y 1 )-5-( 3-pyridyl)-3-pentanón
Pripravil sa podía spôsobu opísaného v príklade 7b), z octanu paladnatého (0,18 g), tri-o-tolylfosfínu (0,49 g), 4 '-bromobifenyl-4-olu (2 g) a (±)-5-(3-pyridyl)-l-penten-3-olu (1,3 g, z príkladu 7a) uvedeného vyššie), v trietylamíne (20 ml) a acetonitrile (60 ml), čím sa získal ketón uvedený v podnázve vo forme žltého oleja (0,524 g).
MS (EI) 331 (M)+ XH NMR (DMSO-dg) 9,5 (1H, s), 8,43 (1H, d), 8,39 (1H, d), 7,61 (1H, dt), 7,48 - 7,43 (4H, m), 7,27 (1H, q), 7,21 (2H, d),
6,83 (2H, d), 2,85 - 2,75 (8H, m).
b) (±)-1-(4' -Hydroxybifenyl-4-yl )-5-( 3-pyridyl)-3-pentanol
Pripravil sa podlá spôsobu opísaného v príklade 7c) z 1—(4'-hydroxybifenyl-4-yl)-5-(3-pyridyl)-3-pentanónu (0,52 g) a tetrahydroboritanu sodného (0,062 g) v etanole (10 ml), čím sa získala žltá guma, ktorá sa prečistila sa prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý s etanolom : etylacetátom (1 :9) ako elučným činidlom, čím sa získala zlúčenina uvedená v názve vo forme žltej gumy, ktorá státím stuhla (0,39 g).
Teplota topenia: 140 až 143 ’C
MS (ESI) 334 (M a H)+ TH NMR (DMSO-dg) 9,53 (1H, s), 8,45 (1H, d), 8,36 (1H, d),
7,60 (1H, d), 7,5 - 7,4 (4H, m), 7,29 (1H, q), 7,21 (2H, d),
6,82 (2H, d), 4,65 (1H, d), 3,5 - 3,38 (1H, m), 2,85 - 2,55 (4H, m), 1,78 - 1,55 (4H, m).
Príklad 24 (±)-l-(4'-( 2-Propenyl)bifenyl-4-yloxy)-4-(3-pyridyl)-2-butanol
a) (±) -a- (Chlórmetyl) -3-pyridínpropanol
Roztok 3-pikolinu (19,4 ml) v suchom tetrahydrofuráne sa pridal k roztoku diizopropylamidu lítneho v tetrahydrofuráne pri teplote -10 ’C a po dusíkovou atmosférou (pripravený pridaním n-butyllítia (2,5 M v hexánoch, 80 ml) k roztoku diizopropylamínu (28 ml) v suchom tetrahydrofuráne)). Výsledná jasnožltá suspenzia sa miešala pri teplote -10 ’C počas 1 hodiny a potom sa preniesla pomocou obojstrannej ihlice do roztoku
(±)-epichórhydrínu (15,6 ml) v tetrahydrofuráne (80 ml) pri teplote -10 ’C pod dusíkovou atmosférou. Po pridaní sa zmes miešala a v priebehu jednej hodiny sa teplota nechala vystúpiť na laboratórnu teplotu. Reakčná zmes sa rýchle ochladila pridaním roztoku nasýteného vodného chloridu amónneho (200 ml) a potom sa okyslila pridaním kyseliny chlorovodíkovej (2M) pri udržiavaní teploty pod 20 °C. Zmes sa miešala pri teplote prostredia počas jednej hodiny, a potom sa znova zalkalizovala pridaním pevného hydrogénuhličitanu sodného. Produkt sa extrahoval etylacetátom, spojené extrakty sa premyli soíankou, vysušili sa bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a zahustili pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý s použitím dichlórmetánu : etanolu (95 : 5) ako elučného činidla, čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve vo forme žltého oleja (9,66 g).
MS (EI) 185 (M)+ •’ή NMR (DMSO-dg) 8,43 (1H, d), 8,4 (1H, dd), 7,63 (1H, dd) , 7,35 - 7,27 (1H, m), 5,22 (1H, d), 3,65 - 3,5 (3H, m), 2,8 - 2,55 (2H, m), 1,85 - 1,6 (2H, m).
b) (±)-1-(4 * — (2-Propenyl)bifenyl-4-yloxy)-4-(3-pyridyl)-2-butanol
Roztok 4'-(2-propenyl)bifenyl-4-olu (1,22 g, Biochemistry 1987, 26, (18) 5908) v etanole (10 ml) sa pri laboratórnej teplote upravil s roztokom hydroxidu sodného (0,215 g) vo vode (5 ml) a potom sa zahrieval za refluxu. K uvedenej zmesi sa pridal roztok (±)-a-(chlórmetyl)-3-pyridínpropanolu (1,0 g) v etanole (5 ml) a výsledná zmes sa miešala za refluxu počas 2 hodín. Reakčná zmes sa ochladila a potom zahustila pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý s elučným činidlom dichlórmetán : etanol (95 : 5), čím sa získala pevná látka. Triturovaním s dietyléterom : metanolom (9:1) sa získala zlúčenina uvedená v názve, vo forme bezfarebnej pevnej látky (0,256 g).
Teplota topenia: 139 až 141 ’C
MS (ESI) 375 (M)+ XH NMR (DMSO-dg) 8,45 (1H, d), 8,4 (1H, dd), 7,66 (1H, d), 7,6
- 7,5 (4H, m), 7,35 - 7,28 (1H, m), 7,05 - 6,95 (4H, m), 6,13
- 6,0 (1H, m), 5,41 (1H, dd), 5,28 (1H, dd), 5,07 (1H, d),
4,59 (2H, d), 3,90 (2H, d), 3,85 - 3,75 (1H, m), 2,85 - 2,63 (2H, m), 1,92 - 1,65 (2H, m).
Príklad 25 (±)-1-(Bifenyl-4-yloxy)-4-(3-pyridyl)-2-butanol
Pripravil sa podía spôsobu opísaného v príklade 24b) zo
4-fenylfenolu (0,916 g), etanolu (10 ml), hydroxidu sodného (0,215 g), vody (5 ml) a (±)-a-(chlórmetyl)-3-pyridínpropanolu (1,0 g, z príkladu 24a) opísaného vyššie), čím sa získal žltý olej. Tento sa prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý s elučným činidlom dichlórmetán : etanol (95 : 5), za získania zlúčeniny uvedenej v názve, vo forme bledo žltej gumovitej látky, ktorá státím stuhla (0,307 g).
Teplota topenia: 83 až 86 °C
MS (EI) 319 (M)+ 1H NMR (CDC13) 8,53 (1H, d), 8,4 (1H, d), 7,58 - 7,5 (5H, m),
7,43 (2H, t), 7,32 (1H, t), 7,24 (1H, dd), 6,96 (2H, d), 4,13 - 4,02 (1H, m), 4,05 (1H, dd), 3,91 (1H, dd), 2,96 - 2,89 (1H, m), 2,96 - 2,75 (1H, bm), 2,84 - 2,76 (1H, m), 1,99 - 1,86 (2H, m).
Príklad 26 (2S)-1-(Bifenyl-4-yloxy)-4-(3-pyridyl)-2-butanol
a) (2S,3E/Z)-4-(3-Pyridyl)-1,2-0-izopropylidenbut-3-én-l, 2-diol
Roztok n-butyllítia (2,5 M v hexánoch, 12 ml) sa po kvapkách pridal k miešanej suspenzii hydrochloridu 3-pyridylmetyltrifenylfosfóniumchloridu (6,39 g, J, Med. Chem. 1986, 29, 1461) v tetrahydrofuráne (50 ml) pri teplote -40 ’C. Výsledná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 3 0 minút a potom sa ochladila na teplotu -70 ’C. Pridal sa roztok 2,3-0-(R)-izopropylidén-D-glyceraldehydu (1,82 g) (ex Oxford Asymmetry, pozri Organic Synthesis (1955), 72, 6) v tetrahydrodfuráne (10 ml). Výsledná zmes sa miešala a počas troch hodín sa teplota nechala vystúpiť na laboratórnu teplotu. Reakčná zmes sa vliala do soíanky (200 ml) a extrahovala etylacetátom. Spojené extrakty sa vysušili bezvodým síranom sodným, prefiltrovali a zahustili pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý s dietyléterom, čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve vo forme oleja (2,24 g).
MS (EI) 205 (M)+ 1H NMR (CDC13) Hlavný Z-diastereoizomér 8,53 (1H, d), 7,61 (1H, dt), 7,29 (1H, dd), 6,67 (1H, d), 5,85 (1H, dd), 4,83 (1H, q), 4,16 (1H, t), 3,71 (1H, t), 1,49 (3H, s), 1,39 (3H,
s) .
b) (2S) -4- (3-Pyridyl) -1,2-0-izopropylidenbután-l, 2-diol
Zlúčenina z časti a) (2,2 g) sa rozpustila v etylacetáte (30 ml) a hydrogenoval počas 2 hodín pri tlaku 3 atmosféry s použitím paládia na uhlíku (10 %, na koniec špachtle) ako katalyzátora. Reakčná zmes sa prefiltrovala cez celít a zvyšok sa premyl etylacetátom. Spojené filtráty a výplachy sa zahustili pri zníženom tlaku a získaný zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý eluovaním s dietyléterom, čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve vo forme oleja (2,14 g).
MS (ESI) 208 (M + H)+
1H NMR (CDC13) 8,48 - 8,45 (2H, d), 7,52 (1H, dt), 7,23 (1H,
dd), 4,10 (1H, kvintet), 4, 04 (1H, t), 3,55 (1H, t), 2,84
- 2,64 (2H, m), 1,94 - 1,80 ( 2H , m), 1,44 (3H, S) , 1,36 (3H,
s) .
c) (2S)-4-(3-Pyridyl)-1,2-butándiol
Zlúčenina z časti b) (19,6 g) sa rozpustila v 2 N kyseline chlorovodíkovej (100 ml) a miešala sa počas 40 minút. Zmes sa neutralizovala roztokom nasýteného vodného hydrogénuhličitanu sodného a zahustila sa pri zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa trituroval s etylacetátom a prefiltroval. etylacetátom a spojené organické extrakty
Zvyšok sa premyl sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a zahustili pri zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa prečistil stĺpcovou chroma-
tograf iou cez oxid kremičitý eluovaním s etylaceátom : metanolom (9 : 1), čím sa získala zlúčenina uvedená v názve vo forme oleja (13,21 g).
MS (APCI) 168 (M + H)+ 1H NMR (CDC13) 8,44 - 8,40 (2H, m), 7,54 (1H, d), 7,22 (1H, dd), 3,73 - 3,67 (1H, m), 3,65 (1H, dd), 3,48 (1H, dd), 2,90 - 2,70 (2H, bm), 2,87 - 2,68 (2H, m), 1,84 - 1,67 (2H, m).
d) (2S)-2-(terc.Butyldimetylsilyloxy)-4-(3-pyridyl)-1-butyl-para-toluénsulfonát
Zlúčenina z časti c) (5,00 g) sa rozpustila v pyridíne (30 ml) a pridal sa pevný para-toluénsulfonylchlorid (8,60 g).
Výsledná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 20 hodín a potom sa zahustila pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozdelil medzi etylacetát a roztok nasýteného vodného hydrogénuhličitanu sodného. Organický extrakt sa vysušil bezvodým síranom horečnatým, prefiltroval a zahustil pri zníženom tlaku. Zostávajúci olej sa rozpustil v dimetylformamide (20 ml) a pridal sa imidazol (3,4 g) a následne terc.butyldimetylchlorid (5,25 g). Reakčná zmes sa miešala počas 20 hodín a potom sa vliala do vody (200 ml). Zmes sa extrahovala etylacetátom a spojené organické extrakty sa sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a zahustili pri zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý eluovaním s dietyléterom, čím sa získala zlúčenina uvedená v názve vo forme oleja (8,22 g).
MS (APCI) 436 (M + H)+ 1H NMR (CDC13) 8,40 (1H, d), 8,35 (1H, s), 7,73 (2H, d), 7,40 (1H, d), 7,29 (2H, d), 7,16 (1H, dd), 3,90 - 3,83 (1H, m),
3,86 (2H, s), 2,64 - 2,48 (2H, m), 2,40 (3H, s), 1,82 - 1,65 (2H, m), 0,82 (9H, s), 0,01 (3H, s), -0,19 (3H, s).
e) (2S)-4-(3-Pyridyl)-l-[(4-fenyl)fenoxy]bután-2-ol
Pevný 4-fenylfenol (0,43 g) sa pridal k miešanej suspenzii hydridu sodného (60 %, 0,096 g) v dimetylformamide (5 ml) a výsledný roztok sa miešal počas 30 minút. Pridal sa (2S)-2-(terc.butyldimetylsilyloxy)-4-(3-pyridyl)-1-butyl-p-toluénsulfonát (0,84 g) a reakčná zmes sa miešala pri teplote 60 °C počas 2 hodín. Po ochladení sa zmes vliala do vody (50 ml) a extrahovala etylacetátom. Spojené organické extrakty sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a zahustili pri zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa rozpustil v acetonitrile (10 ml) a pridala sa kyselina fluorovodíková (40 %, 1 ml). Reakčná zmes sa miešala počas jednej hodiny a potom sa vliala do nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Zmes sa extrahovala etylacetátom a spojené organické extrakty sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a zahustili pri zníženom tlaku, čím sa získala zlúčenina uvedená v názve (0,434 g) vo forme pevnej látky, ktorá sa rekryštalizovala zo zmesi etylcetát : hexán.
Teplota topenia: 104 až 106 °C
MS (APCI) 320 (M)+ 1H NMR (CDC13) 8,53 (1H, d), 8,4 (1H, d), 7,58 - 7,50 (5H, m),
7,43 (2H, t), 7,32 (1H, t), 7,24 (1H, dd), 6,96 (2H, d), 4,13 - 4,02 (1H, m), 4,05 (1H, dd), 3,91 (1H, dd), 2,96 - 2,89 (1H, m), 2,96 - 2,75 (1H, bm), 2,84 - 2,76 (1H, m), 1,99 - 1,86 (2H, m).
Príklad 27
(2R)-1-(Bifenyl-4-yloxy)-4-(3-pyridyl)-2-butanol
Dietylazodikarboxylát (0,123 ml) sa pridal k miešanému roztoku (2S)-4-(3-pyridyl)-1-((4-fenyl)fenoxy]-butan-2-olu (0,25 g), trifenylfosfínu (0,26 2 g) a kyseliny benzoovej (0,122 g) v tetrahydrofuráne (10 ml) pri teplote 0 °C a výsledný roztok sa miešal počas jednej hodiny. Zmes sa zahustila pri zníženom tlaku a zvyšok sa znova rozpustil v metanole (20 ml) a vode (5 ml). Pridal sa pevný hydroxid draselný (0,112 g) a reakčná zmes sa miešala počas dvoch hodín a potom sa vliala do nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Zmes sa extrahovala etylacetátom a spojené organické extrakty sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a zahustili pri zníženom tlaku, čím sa získala zlúčenina uvedená v názve (0,22 g) vo forme pevnej látky, ktorá sa rekryštalizovala zo zmesi etylcetát : hexán.
Teplota topenia: 104 až 106 C
MS (APCI) 320 (M)+ ΣΗ NMR (CDC13) 8,53 (1H, d), 8,4 (1H, d), 7,58 - 7,50 (5H, m),
7,43 (2H, t), 7,32 (1H, t), 7,24 (1H, dd), 6,96 (2H, d), 4,13 - 4,02 (1H, m), 4,05 (1H, dd), 3,91 (1H, dd), 2,96 - 2,89 (1H, m), 2,84 - 2,76 (1H, m), 1,99 - 1,86 (2H, m).
Príklad 28 (±)-a-(2-(4-(Cyklohexyl)fenoxy)metyl)-3-pyridínpropanol
Pripravil sa podlá spôsobu opísaného v príklade 24b) zo
4-cyklohexylfenolu (1,76 g), (±)-a-(chlórmetyl )-3-pyridínpro- panolu (0,93 g, z príkladu 24a) uvedeného vyššie) a hydroxidu sodného (0,40 g) v etanole (20 ml) a vode (5 ml) zahrievaním pri refluxe počas 2 hodín, čím sa získala zlúčenina uvedená v názve vo forme pevnej látky (0,80 g).
Teplota topenia: 60 až 61 °C
MS (EI) 325 (M)+ ΣΗ NMR (CDC13) 8,50 (1H, s), 8,46 (1H, d), 7,55 (1H, d), 7,24 - 7,20 (1H, m), 7,13 - 7,11 (2H, d), 6,83 (2H, d), 3,97 - 3,94 (2H, m), 3,83 (1H, t), 2,90 - 2,86 (1H, m), 2,81 - 2,73 (1H,
m), 2,50 - 2,40 (2H, m), 1,92 - 1,63 (7H, m), 1,39 - 1,24 (5H,
m).
Príklad 29 (+)-a-(6-(Benzyloxy)-2-naftyloxymetyl)-3-pyridínpropanol
Pripravil sa podľa spôsobu opísaného v príklade 24b) zo
6-(benzyloxy)-2-naftolu (2,2 g, Chem. Ber., (1965), 98, 1233), (±)-a-(chlórmetyl)-3-pyridínpropanolu (1,89 g, z príklade 24a) uvedeného vyššie) a hydroxidu sodného (0,8 g) v etanole (30 ml) a vode (10 ml) zahrievaním pri refluxe počas 6 hodín, čím sa získala zlúčenina uvedená v názve vo forme pevnej látky (0,9 g).
Teplota topenia: 101 až 103 ’C
MS (FAB) 400 (M + H)+ 1H NMR (CDC13) 8,53 (1H, s), 8,47 (1H, d), 7,63 (2H, d), 7,58 (1H, d), 7,48 (2H, d), 7,38 - 7,26 (3H, m), 7,26 - 7,15 (3H, m), 7,15 - 7,09 (2H, m), 5,16 (2H, s), 4,09 - 4,07 (2H, m),
3,96 (1H, dd), 2,94 - 2,77 (2H, m), 2,45 (1H, s), 1,98 - 1,92 (2H, m).
Príklad 30
a- (6-Hydroxy-2-naf tyloxymetyl) -3-pyridínpropanol
Pevný (±) -a- (6-(benzyloxy) -2-naf tyloxymetyl) -3-pyridínpropanol (0,90 g, z príkladu 29 uvedeného vyššie) sa rozpustil v suchom etanole (20 ml) a hydrogenoval počas 2 hodín pri tlaku 5 atmosfér s použitím paládia na uhlíku (10 %, na koniec špachtle) ako katalyzátora. Reakčná zmes sa prefiltrovala cez celit a zvyšok sa premyl etanolom. Spojené filtráty a výplachy sa zahustili pri zníženom tlaku a získaný zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý eluovaním s dichlórmetánom : metanolom (95 : 5), čím sa získala pevné biela látka (0,55 g).
Teplota topenia: 165 až 166 °C
MS (EI) 309 (M)+ ΧΗ NMR (DMSO-dg) 9,43 (1H, s), 8,48 (1H, br), 8,41 (2H, br),
7,66 (1H, d). 7,63 (1H, d), 7,58 (1H, d), 7,32 (1H, t) , 7,18
(1H, s) , 7,08 - 7,01 (3H, m), 5,07 (1H, d) , 3,94 (2H, d), 3,82
(1H, m), 2,86 - 2,66 (2H, m), 1,89 - 1,86 (1H, m), 1, 76 - 1,73
(1H, m).
Príklad 31 trans-1-{6-(Metoxymetoxy)-2-naftyl}-5-(3-pyridyl)-l-penten-3-ol
a) 2-Bróm-6-(2-metoxymetoxyJnaftalén
Chlórmetylmetyléter (4,3 ml) sa pridal k roztoku 6-bróm-2-naftolu (5,57 g) a N,N-diizopropyletylamínu (13 ml) v suchom dichlórmetáne (100 ml) pri teplote 25 °C a výsledná zmes sa miešala počas dvoch hodín. Zmes sa premyla kyselinou chlorovodíkovou (0,5 M), vysušila bezvodým síranom horečnatým a zahustila pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý eluovaním s hexánom :éterom (9 : 1), čím sa získala ružová pevná látka (6,07 g).
Teplota topenia: 118 až 120 C
MS (EI) 266/268 (M)+ ^H NMR (CDC13) 7,92 (1H, s), 7,66 (1H, d), 7,61 (1H, d), 7,51 (1H, d), 7,26 (1H, s), 7,22 (1H, s), 5,29 (2H, s), 3,52 (3H, s) ·
b) trans-l-{6-(Metoxymetoxy)-2-naftyl}-5-(3-pyridyl )-l-penten-3-01
Pripravil sa podlá spôsobu opísaného v príklade 7b) z 2-bróm-6-(2-metoxymetoxy)naftalénu (2,67 g), octanu paladnatého (0,224 g), tri-o-tolylfosfínu (0,608 g), 5-(3-pyridyl)-l-pentén-3-olu (1,63 g) v acetonitrile (20 ml) a trietylamínu
(4 ml) pri teplote 80 ’C počas 5 hodín. Zvyšok získaný po bežnom spracovaní sa prečistil stĺpcovou cez oxid kremičitý eluovaním s dichlórmetánom : metanolom (95 : 5), čím sa získal
1- {6-(metoxymetoxy)-2-naftyl} -5- (3-pyridyl)-3-pentanón (pozri príklad 32) a zlúčenina uvedená v názve vo forme oleja (0,51 g).
MS (EI) 349 (M)+ ΤΗ NMR (CDC13) 8,50 (1H, s), 8,44 (1H, d), 7,73 - 7,66 (3H, m),
7,55 (2H, d), 7,36 (1H, s), 7,20 (2H, t), 6,70 (1H, d), 6,31 (1H, dd), 5,29 (2H, s), 4,32 (1H, q), 3,52 (3H, s), 2,86 - 2,63 (2H, m), 2,16 (1H, br), 2,11 - 1,90 (2H, m).
Príklad 32
1-(6-( Metoxymetoxy) - 2-naf tyl} -5- (3-pyridyl) -3-pentanol
1-(6-( Metoxymetoxy) - 2-naf tyl} -5- (3-pyridyl) - 3 -pentanón (1,9 g, z príkladu 31 uvedeného vyššie) sa bezprostredne rozpustil v metanole (100 ml) a ochladil na teplotu 100 ’C. Pridal sa pevný tetrahydroboritan sodný (0,284 g) a reakčná zmes sa miešala počas 2 hodín pri teplote 25 C. Zmes sa zahustila pri zníženom tlaku a ku zvyšku sa pridala voda. Vodná zmes sa extrahovala etylacetátom. Spojené extrakty sa vysušili bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a zahustili pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý eluovaní s dichlórmetánom : metanolom (95 : 5), čím sa získal olej (0,94 g).
MS (FAB) 352 (M + H)+ 1H NMR (CDC13) (IH, s), 7,47
t), 5,29 (2H,
- 2,63 (4H, m),
8,46 (IH, s), (IH, d), 7,36
s), 3,70
1,92 - 1,77 (4H,
8,43 (IH,
3,66 (IH, d),
s), 7,30 (IH, m), rn), 1,62 (IH,
7,69 (2H, t), (IH, d), 7,16 3,52 (3H, s), br) .
7,55 (2H,
2,96
Príklad 33 (±)-1-(3'-Chlórbifenyl-4-yloxy)-4-(3-pyridyl)-2-butanol
a) 3’-Chlór-4-metoxybifenyl
Zmes toluénu (18 ml), vodného uhličitanu sodného (2 M,
8,6 ml), kyseliny 4-metoxybenzénboritej (1,43 g), etanolu (4 ml), l-chlór-3-jódbenzénu (1,1 ml) a tetrakis(trifenylfosfín)paládia(0) (0,30 g) sa zahrievalo pri teplote 120 °C počas 4 hodín. Po ochladení sa reakčná zmes rozdelila medzi vodu a éter (3x). Spojené extrakty sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a zahustili pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý eluovaním s dichlórmetánom, čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve vo forme oleja (2,02 g).
MS (EI) 218/220 (M + H)+ 1H NMR (CDC13) 7,55 - 7,45 (3H, m), 7,45 - 7,4 (1H, m), 7,35
- 7,25 (3H, m), 6,97 (1H, d), 3,85 (3H, s).
b) 3'-Chlórbifenyl-4-ol
Zmes 3'-chlór-4-metoxybifenyl (2,00 g), kyseliny octovej (25 ml) a koncentrovanej kyseliny bromovodíkovej (25 ml) sa zahrievala za refluxu počas 6 hodín. Po ochladení sa reakčná zmes pridala do vody (200 ml) a zmes sa extrahovala éterom (300 ml). Éterový roztok sa premyl nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (2 x 150 ml), vysušil nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltroval a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý eluovaním s dichlórmetánom : hexánom (1 : 1), čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve vo forme pevnej bielej látky (1,44 g).
Teplota topenia: 98 až 101 °C
MS (EI) 204/206 (M)+ 1H NMR (CDC13) 7,52 (1H, d), 7,45 (2H, d), 7,40 (1H, d),
7,33 (1H, t), 7,28 (1H, d), 6,90 (2H, dd), 4,83 (1H, s).
c) (±)-1-(3'-Chlórbifenyl-4-yloxy)-4-(3-pyridyl)-2-butanol
Pripravil sa podía spôsobu opísaného v príklade 24b) z (±)-a-(chlórmetyl)-3-pyridínpropanolu (1,0 g), 3'-chlórbifenyl-4-olu (1,4 g), etanolu (30 ml) a vodného hydroxidu sodného (1,5 M, 5 ml), za získania zlúčeniny uvedenej v názve, po prečistení vo forme bielej pevnej látky (0,34 g).
Teplota topenia: 62 až 64 °C
MS (APCI) 354/356 (M + H)+ ΣΗ NMR (CDC13) 8,52 (1H, d), 8,46 (1H, dd), 7,6 - 7,2 (8H, m),
6,96 (2H, dd), 4,1 - 4,02 (2H, m), 3,95 - 3,85 (1H, m), 3,0
- 3,85 (1H, m), 3,85 - 3,75 (1H, m), 2,46 (1H, d), 2,0 - 1,9 (2H, m).
Príklad 34
Sol (2R)-l-(3’-chlórbifenyl-4-yloxy)-4-(3-pyridyl)-2—butanolu a kyseliny oxálovej
a) (2R,3E/Z)-4-(3-Pyridyl)-1,2-0-izopropylidénbut-3-én-l, 2-diol
Pripravil sa podľa spôsobu opísaného v príklade 26a) z hydrochloridu 3-pyridylmetyltrifenylfosfóniumchloridu (53,9 g), 2,3-0-(S)-izopropylidén-L-glyceraldehydu (15,2 g) [ex Oxford Asymmetry] a n-butyllítia (2,5 M v hexánoch, 100,8 ml) v tetrahydrofuráne (550 ml), za získania zlúčeniny uvedenej v podnázve (21,2 g).
MS (EI) 205 (M)+
NMR (CDCl-j) hlavný Z-diasteroizomér 8,53 (2H, d), 7,61 (1H, dt), 7,29 (1H, dd), 6,67 (1H, d), 5,85 (1H, dd), 4,83 (1H, q), 4,16 (1H, t), 3,71 (1H, t), 1,49 (3H, s), 1,39 (3H, s).
b) (2R)-4-(3-Pyridyl)-1,2-O-izopropylidénbutan-l,2-diol
Pripravil sa podlá spôsobu opísaného v príklade 26b) z ( 2R, 3E/Z ) -4-( 3-pyridyl) -1,2-0-izopropylidénbut-3-én-l, 2-diolu (21,2 g) a paládia na uhlíku (10 %, 0,5 g) v etylacetáte (200 ml), čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve vo forme oleja (20,5 g).
MS (APCI) 208 (M + H)+ 1H NMR (CDC13) 8,48 - 8,45 (2H, m), 7,52 (1H, dt) , 7,23 (1H, dd), 4,10 (1H, kvintet), 4,04 (1H, t), 3,55 (1H, t), 2,84
- 2,64 (2H, m), 1,94 - 1,80 (2H, m), 1,44 (3H, s), 1,36 (3H, s) .
c) (2R)-4-(3-Pyridyl)-1,2-O-butándiol
Pripravil sa podlá spôsobu opísaného v príklade 26c) zo (2R)-4-(3-Pyridyl)-l,2-O-izopropylidénbutan-l,2-diolu (20,5 g) v 2 M kyseline chlorovodíkovej (100 ml), za získania zlúčeniny uvedenej v podnázve vo forme oleja (16,4 g).
MS (APCI) 168 (M + H)+ 1H NMR (CDC13) 8,44 - 8,40 (2H, m), 7,54 (1H, d), 7,22 (1H, dd), 3,73 - 3,67 (1H, m), 3,65 (1H, dd), 3,48 (1H, dd), 2,90
- 2,70 (2H, br), 2,87 - 2,68 (2H, m), 1,84 - 1,67 (2H, m).
d) (2R)-2-(terc.Butyldimetylsilyloxy)-4-(3-pyridyl)-l-butyl-para-toluénsulfonát
Pripravil sa podlá spôsobu opísaného v príklade 26d) z (2R)-4-(3-pyridyl)-l,2-O-butándiolu (5 g) a para-toluénsulfonylchloridu (8,60 g) v pyridíne (30 ml) a dichlórmetáne (30 ml). K výslednému aduktu sa pridal imidazol (3,4 g) a terc.butyldimetylsilylchlorid (5,25 g) v dimetylformamide (20 ml), čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve vo forme oleja (8,7 g).
MS (APCI) 463 (M + H)+ 1H NMR (CDC13) 8,40 (1H, d), 8,35 (1H, s), 7,73 (2H, d), 7,40 (1H, d), 7,29 (2H, d), 7,16 (1H, dd), 3,90 - 3,83 (1H, m),
3,86 (2H, s), 2,64 - 2,48 (2H, m), 2,40 (3H, s), 1,82 - 1,65 (2H, m), 0,82 (9H, s), 0,01 (3H, s), -0,19 (3H, m).
e) Sol (2R)-l-(3’-chlórbifenyl-4-yloxy)-4-(3-pyridyl)-2-butanolu a kyseliny oxálovej
Pripravila sa podlá spôsobu opísaného v príklade 26e) z (2R)-2-(terc.butyldimetylsilyloxy)-4-(3-pyridyl)-l-butyl68
-para-toluénsulfonátu (2,175 g), hydridu sodného (60 %, 0,24 g) a 3'-chlórbifenyl-4-olu (1,22 g) v dimetylformamide (20 ml). Adukt sa rozpustil v acetonitrile (20 ml) a pridala sa kyselina fluorovodíková (40 %, 5 ml). Surový produkt sa prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý eluovaním s etylacetátom. Konverziou na oxalátovú soí s použitím nadbytku éterovej kyseliny oxálovej a následnou rekryštalizáciou z acetonitrilu sa získala zlúčenina uvedená v názve vo forme pevnej látky (0,92 g).
Teplota topenia: 136 až 139 °C
MS (APCI) 354/356 ((M - kyselina oxálová) + H)+ XH NMR (DMSO-dg) 8,48 (1H, d), 8,43 (1H, d), 7,71 - 7,57 (6H),
7,45 (1H, t), 7,43 - 7,33 (1H, m), 7,04 (2H, d), 3,82 - 3,77 (1H, m), 2,82 - 2,78 (1H, m), 2,75 - 2,69 (1H, m), 1,87 - 1,84 (1H, m), 1,76 - 1,71 (1H, m).
Príklad 35
Soí ( 2S )-1-( 3 ' -chlórbifenyl-4-yloxy )-4-( 3-pyridyl) -2-butanolu a kyseliny oxálovej
Pripravila sa spôsobom opísaným v príklade 26a) z (2S)— -2- (terc. butyldimetylsilyloxy) -4- (3-pyridyl) -1-butyl-para-toluénsulfonátu (0,435 g, príklad 26d)), hydridu sodného (60 %, 0,048 g) a 4-(3-chlórfenyl)fenolu (0,204 g) v dimetylformamide (5 ml). Adukt sa rozpustil v acetonitrile (10 ml) a pridala sa kyselina fluorovodíková (40 %, 2 ml). Surový produkt sa prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý eluovaním s etylacetátom. Konverziou na oxalátovú soí s použitím nadbytku nasýtenej éterovej kyseliny oxálovej a následnou rekryštalizáciou zo zmesi propan-2-ol/éter sa získala zlúčenina uvedená v názve vo forme pevnej látky (0,22 g).
Teplota topenia: 135 až 138 ‘C
MS (APCI) 354/356 ((M - kyselina oxálová) + H)+ TH NMR (DMSO-dg) 8,48 (1H, d), 8,43 (1H, d), 7,71 - 7,57 (6H),
7,45 (1H, t), 7,43 - 7,33 (1H, m), 7,04 (2H, d), 3,93 (2H, d), 3,82 - 3,77 (1H, m), 2,82 - 2,78 (1H, m), 2,75 - 2,69 (1H, m),
1,87 - 1,84 (1H, m), 1,76 - 1,71 (1H, m).
Príklad 36
(±)-1-(3'-kyanobifenyl-4-yloxy)-4-(3-pyridyl)-2-butanolu a kyseliny oxálovej
CN
a) 3'-Kyano-4-metoxybifenyl
Pripravil sa podlá spôsobu opísaného v príklade 33a) z toluénu (75 ml), vodného uhličitanu sodného (2 M, 38 ml), kyseliny 4-metoxybenzénboritej (5,41 g), etanolu (16 ml), 3-brómbenzonitrilu (6,41 g) a tetrakis(trifenylfosfín)palá- dia(0) (0,91 g) zahrievaním pri teplote 120 “C počas 4 hodín. Po spracovaní sa zvyšok prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý eluovanim s etylacetátom : hexánom (1 : 9), čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve vo forme oleja (7,16 g).
GCMS (APCI) 209 (M)+ XH NMR (CDC13) 7,82 (1H, s), 7,76 (1H, dt), 7,57 (1H, dt) ,
7,55 - 7,45 (1H, m), 7,50 (2H, d), 7,00 (2H, dt), 3,87 (3H, s).
b) 3’-Kyanobifenyl-4-ol
Roztok bromidu boritého (1,0 M v dichlórmetáne, 38 ml) sa pridal k roztoku 3'-kyano-4-metoxybifenyl (4,0 g) v dichlórmetáne (150 ml) pri teplote -78 °C. Po ukončení pridávania sa roztok nechal zahriať na laboratórnu teplotu a miešal sa počas 18 hodín. Roztok sa ochladil na teplotu 0 °C a potom sa pridal lad (100 g). Organická vrstva sa oddelila a vodná vrstva sa extrahovala etylacetátom (3 x 100 ml). Spojené extrakty sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a zahustili pri zníženom tlaku, čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve vo forme krémovitej pevnej látky (3,18 g).
Teplota topenia: 169 až 170 °C
GCMS (EI) 195 (M) + ΧΗ NMR (CDC13) 7,81 (1H, s), 7,76 (1H, dt), 7,62 - 7,42 (4H,
m), 6,94 (2H, dt), 5,13 (1H, bs).
c) (±)-1-(3’-Kyanobifenyl-4-yloxy)-4-(3-pyridyl)-2-butanol
K roztoku 3'-kyanobifenyl-4-olu (2,32 g) v etanole (40 ml) sa pri laboratórnej teplote pridal roztok hydroxidu sodného (0,476 g) vo vode (10 ml) a potom sa miešal pri laboratórnej teplote počas 30 minút. K uvedenej zmesi sa pridal roztok (±)-a-(chlórmetyl)-3-pyridínpropanolu (2,0 g) v etanole (40 ml) a výsledná zmes sa zahrievala pri refluxe počas 3 hodín. Reakčná zmes sa ochladila a potom zahustila pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý eluovaním s etylacetátom, čím sa získal bezfarebný olej (0,90 g). Konverziou na oxalátovú soí s použitím nadbytku nasýtenej éterovej kyseliny oxálovej sa získala zlúčenina uvedená v názve vo forme bielej pevnej látky (0,40 g).
Teplota topenia: 165 až 166 ’C
GCMS (APCI) 345 ((M - kyselina oxálová) + H)+ 1H NMR (DMSO-dg) 8,50 (1H, d), 8,45 - 8,40 (1H, m), 8,10 (1H,
s), 8,00 - 7,95 (1H, m), 7,80 - 7,60 (5H, m), 7,40 - 7,35 (1H,
m), 7,40 - 7,35 (1H, m), 7,05 (2H, d), 3,9 - 3,90 (2H, d),
3,80 - 3,75 (1Η, m), 2,8 - 2,65 (2H, m), 1,90 - 1,60 (2H, m).
Príklad 37 (2R)-1-(3'-Kyanobifenyl-4-yloxy)-4-(3-pyridyl)-2-butanol
a) (2S)-2-Hydroxy-4-(3-pyridyl)-1-butyl-para-toluénsulf onát para-Toluénsulfonylchlorid (2,88 g) sa pridal k roztoku (2S)-4-(3-pyridyl)-l,2-butándiolu (1,67 g, príklad 26c)) v pyridíne (20 ml) a dichlórmetáne (10 ml). Výsledná zmes sa miešala pri teplote 0 °C počas 6 hodín. Zmes sa zahustila a zvyšok sa rozdelil medzi etylacetát a nasýtený vodný roztok hydrouhličitanu sodného. Zmes sa extrahovala etylacetátom a spojené organické extrakty sa vysušili bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a zahustili pri zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý eluovaním s etylacetátm, čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve vo forme oleja (1,52 g).
MS (APCI) 322 (M + H)+ 1H NMR (CDC13) 8,45 (1H, d), 8,43 (1H, d), 7,77 (2H, d), 7,48 (1H, dt), 7,35 (2H, d), 7,24 - 7,19 (1H, m), 4,02 (1H, dd), 3,95 (1H, dd), 3,8 - 3,80 (1H, m), 3,00 (1H, br), 2,80 - 2,68 (2H, m), 2,45 (3H, s), 1,78 - 1,68 (2H, m).
b) (2R)-2-Benzoyloxy-4-(3-pyridyl)-1-butyl-para-toluénsulfonát
Dietylazokarboxylát (0,61 ml) sa pridal k roztoku (2S)-2-hydroxy-4-(3-pyridyl)-1-butyl-para-toluénsulfonátu (1,4 g), trifenylfosfinu (1,31 g) a kyseliny benzoovej (0,61 g) v tetra72 hydrofuráne (30 ml) pri teplote 0 ’C a výsledná zmes sa miešala počas jednej hodiny. Zmes sa zahustila pri zníženom tlaku a získaný zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý eluovaním s dietyléterom, čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve vo forme bielej pevnej látky (1,2 g).
Teplota topenia: 77 až 78 ’C
MS (APCI) 426 (M + Ή)+ 1H NMR (CDC13) 8,44 (1H, d), 8,41 (1H, d), 7,93 (2H, d), 7,73 (2H, d), 7,57 (1H, t), 7,49 - 7,42 (3H, m), 7,23 - 7,18 (3H, m), 5,25 - 5,21 (1H, m), 4,29 - 4,18 (2H, m), 2,73 - 2,66 (2H, m), 2,36 (3H, s), 2,20 - 2,00 (2H, m).
c) (2R)-4-(3-Pyridyl)-2-benzoyloxy-l-(3'-kyanobifenyl-4-yloxy) -bután
Pevný 3'-kyanobifenyl-4-ol (0,20 g, príklad 36b)) sa pridal k suspenzii hydridu sodného (60 %, 0,049 g) v dimetylformamide (5 ml) a výsledná zmes sa miešala počas 30 minút. Potom sa pridal pevný ( 2R)-2-benzoyloxy-4-( 3-pyridyl)-1-butyl-para-toluénsulfonát (0,43 g) a reakčná zmes sa miešala pri teplote 60 ’C počas 2 hodín. Zmes sa ochladila, vliala do vody (50 ml) a extrahovala etylacetátom. Spojené organické extrakty sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a zahustili pri zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý eluovaním s dietyléterom, čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve vo forme oleja (0,34 g).
MS (APCI) 449 (M + H)+ 1H NMR (CDC13) 8,50 (1H, d), 8,45 (1H, d), 8,07 - 8,02 (3H, m),
7,80 (1H, t), 7,76 (1H, dt), 7,60 - 7,43 (7H, m), 7,26 - 7,19 (1H, m), 7,01 (2H, d), 5,53 - 5,48 (1H, m), 4,25 - 4,18 (2H, m), 2,84 - 2,78 (2H, m), 2,29 - 2,24 (2H, m).
d) (2R)-1-(3'-Kyanobifenyl-4-yloxy)-4-(3-pyridyl)-2-butanol
Uhličitan sodný (0,21 g) sa pridal k roztoku (2R)73
-4-(3-pyridyl)-2-benzoyloxy-l- (3 ' -kyanobifenyl-4-yloxy)butánu (0,34 g) v metanole (15 ml) a vode (5 ml) a reakčná zmes sa miešala počas 2 hodín. Zmes sa potom vliala do nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a zmes sa extrahovala etylacetátom. Spojené organické extrakty sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a zahustili pri zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa prečistil stĺpcovou chroma tografiou cez oxid kremičitý eluovaním s etylacetátom, čím sa získala zlúčenina uvedená v názve vo forme oleja (0,21 g).
MS (APCI) 345 (M + H)+
1H NMR (CDC13 ) 8,52 (1H, d), 8,47 (1H, dd), 7,82 (1H, dd) ,
7,76 (1H, dt), 7,61 - 7,50 (5H, m), 7,26 - 7,22 (1H, m), 7,01
(2H, d), 4,05 - 3,92 (3H, m), 2,94 - 2,80 (2H, m), 2,39 (1H,
d), 1,98 - 1,87 (2H, m).
Príklad 38 (2S)-1-(3'-Kyanobifenyl-4-yloxy)-4-(3-pyridyl)-2-butanol OH
Pripravil sa podía spôsobu opísaného v príklade 26e) z (2S)-2-(terc.butyldimetylsilyloxy)-4- (3-pyridyl)-1-butyl-para -toluénsulfonátu (0,46 g, príklad 26d)), hydridu sodného (60 %, 0,056 g) a 4-(3-kyanofenyl)fenol (0,273 g) v dimetylformamide (5 ml). Adukt sa rozpustil v tetrahydrofuráne (10 ml) a pridal sa tetrabutylamóniumbromid (0,522 g). Reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 1 hodiny a potom sa vliala do soíanky a extrahovala etylacetátom. Spojené organické extrakty sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a zahustili pri zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý eluovaním s etyl74 acetátom, čím sa získala zlúčenina uvedená v názve vo forme pevnej látky (0,22 g).
Teplota topenia: 74 až 75 °C
MS (APCI) 345 (M + H)+ ΣΗ NMR (CDC13) 8,52 (1H, d), 8,47 (1H, dd), 7,82 (1H, dd) ,
7,76 (lH,.dt), 7,61 - 7,50 (5H, m), 7,26 - 7,22 (1H, m), 7,01 (2H, d), 4,0 - 3,92 (3H, m), 2,94 - 2,80 (2H, m), 2,68 (1H, bs), 1,98 - 1,87 (2H, m).
Príklad 39
a) 4-Metoxy-3'-nitrobifenyl
Zmes toluénu (40 ml) vodného uhličitanu sodného (2 M, 18 ml), 4-metoxy-benzénboritej kyseliny (2,79 g), etanolu (8 ml), l-bróm-3-nitrobenzénu (3,50 g) a tetrakis(trifenylfosfín)paládia(O) (0,50 g sa zahrievalo pri teplote 120 °C počas 6 hodín. Po ochladení sa reakčná zmesi rozdelila medzi vodu a éter. Spojené organické extrakty sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým, roztok sa prefiltroval a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý eluovaním s hexánom : toluénom (1 : 1), čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve vo forme žltej pevnej látky (3,62 g).
Teplota topenia: 81 až 83 ’C
MS (EI) 229 (M)+ ΣΗ NMR (CDC13) 8,41 (1H, s), 8,14 (1H, dd), 7,86 (1H, d), 7,6
- 75 - 7,55 (3Η, m), 7,02 (2H, d), 3,88 (3H, s).
b) 3'-Nitrobifenyl-4-ol
Pevný 4-metoxy-3'-nitrobifenyl (1,63 g) sa rozpustil v kyseline octovej (25 ml) a potom sa pridala koncentrovaná kyselina bromovodíková (48 %, 25 ml) (CAUTION). Zmes sa zahrievala
na reflux počas 2 hodín a následne sa ochladila. Reakčná zmes sa rozdelila medzi éter a vodu. Organická vrstva sa vysušila nad bezvodým síranom horečnatým, roztok sa prefiltroval a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý eluovaním s hexánom : éterom (9 : 1), čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve vo forme žltého oleja (1,44 g).
MS (EI) 215 (M)+ 1H NMR (CDC13) 8,40 (1H, s), 8,15 (1H, dd), 7,86 (1H, d), 7,65
- 7,5 (3H, m), 6,95 (2H, d), 5,12 (1H, bs).
c) (±)-1-(3'-Nitrobifenyl-4-yloxy)-4-(3-pyridyl)-2-butanol
Roztok (±)-a-(chlórmetyl)-3-pyridínpropanolu (0,80 g) v etanole (10 ml) sa počas 30 minút pridal k zmesi 3'-nitrobifenyl-4-olu (1,40 g) v etanole (20 ml) a vodného hydroxidu sodného (1,4 M, 5 ml), zahriatemu na refluxu. Roztok sa zahrieval počas ďalších štyroch hodín a potom sa ochladil na laboratórnu teplotu. Reakčná zmes sa zahustila pri zníženom tlaku a zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý s elučným činidlom chloroform : etanol (49 : 1 až 24 : 1), čím sa získala žltá pevná látka, po triturovaní s éterom (0,332 g).
Teplota topenia: 112 až 114 °C
MS (FAB) 365 (M + H)+ ΧΗ NMR (DMSO-dg) 8,47 (1H, s), 8,45 - 8,35 (2H, m), 8,17
- 8,10 (2H, m), 7,74 - 7,65 (4H, m), 7,32 (1H, dd), 7,08 (2H,
d), 5,11 (1H, d), 3,96 (2H, d), 3,85 - 3,75 (1H, m), 2,82
- 3,75 (1Η, m), 2,82 - 2,75 (1H, m), 2,75 - 2,65 (1H, m), 1,9
- 1,8 (1H, m), 1,8 - 1,7 (1H, m).
Príklad 40
Sol (2R) -l-( 3 ' -nitrobif enyl-4-yloxy )-4-( 3-pyridýl) -2-butanolu a kyseliny oxálovej
a) (2R)-1-(4-Brómfenoxy)-4-(3-pyridýl)-2-butanol
Pripravil sa podlá spôsobu opísaného v príklade 26e) z (2R) -2- (terc. butyldimetylsilyloxy) -4- (3-pyridyl) -1-butyl-para -toluénsulfonátu (4,35 g), hydridu sodného (60 %, 0,48 g) a 4-brómfenolu (2,08 g) v dimetylformamide (30 ml). Adukt sa roz-
pustil v acetonitrile (20 ml) a pridala sa kyselina fluorovodíková (40 %, 5 ml, CAUTION). Reakčná zmes sa spracovala ako v príklade 34e) a získaný zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatograf iou cez oxid kremičitý eluovaním so zmesou acetón : hexán (1 : 1), čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve vo forme pevnej látky (2,65 g).
Teplota topenia: 65 až 66 ‘C
MS (APCI) 323 (M + H)+ 1H NMR (CDC13) 8,53 (1H, d), 8,4 (1H, d), 7,58 (1H, dt), 7,38 (2H, d), 7,24 (1H, dd), 6,80 (2H, d), 4,2 - 3,94 (1H, m), 3,92 (1H, dd), 3,82 (1H, dd), 2,9 - 2,84 (1H, m), 2,82 - 2,72 (1H,
m), 2,46 (1H, br), 1,96 - 1,80 (2H, m).
b) Sol (2R)-l-(3 '-nitrobifenyl-4-yloxy)-4-(3-pyridyl)-2-butanolu a kyseliny oxálovej
Pripravila sa podlá spôsobu opísaného v príklade 33a) z toluénu (5 ml), vodného uhličitanu sodného (2 M, 1 ml), (2R)-l-(4-brómfenoxy)-4-(3-pyridyl)-2-butanolu (0,31 g), etanolu (1 ml), 3-nitrobenzénboritej kyseliny (0,24 g) a tetrakis(trifenylfosfín)paládia(O) (30 mg) zahrievaním pri teplote 110 C počas 4 hodín. Zvyšok získaný po spracovaní sa prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý eluovaním s etylacetátom, čím sa získal (2R)-l-(3'-nitrobifenyl-4-yloxy)-4-(3-pyridyl)-2-butanol vo forme žltého oleja (0,210 g). Konverzia na oxalátovú sol spracovaním s nadbytkom nasýtenej éterovej kyseliny oxálovej poskytla zlúčeninu uvedenú v názve vo forme hygroskopickej gumovitej látky (0,150 g).
MS (APCI) 365 ((M - kyselina oxálová) + H)+ 1H NMR (DMSO-dg) 8,50 (1H, d), 8,48 - 8,4 (1H, m), 8,40 - 8,35 (1H, m), 8,15 - 8,05 (2H, m), 7,75 - 7,70 (4H, m), 7,4 - 7,35 (1H, m), 7,1 - 7,05 (2H, d), 3,95 (2H, d), 3,80 - 3,75 (1H, m),
2,80 - 2,70 (2H, m), 1,90 - 1,70 (2H, m).
Príklad 41
Sol (2S)-l-(3 ’ -nitrobifenyl-4-yloxy )-4-( 3-pyridyl) -2-butanolu a kyseliny oxálovej
QH
a) (2S)-1-(4-Brómfenoxy)-4-(3-pyridyl)-2-butanol
Pripravil sa podlá spôsobu opísaného v príklade 26e) z (2S)-2-(terc.butyldimetylsilyloxy)-4-(3-pyridyl)-l-butyl-para -toluénsulfonátu (4,35 g), hydridu sodného (60 %, 0,48 g) a 4-brómfenolu (2,08 g) v dimetylformamide (30 ml). Adukt sa rozpustil v acetonitrile (20 ml) a pridala sa kyselina fluorovodí78 ková (40 %, 5 ml, CAUTION). Po spracovaní sa zvyšok prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý eluovaním s etylacetátom, čím sa získala zlúčenina uvedená v názve vo forme bezfarebnej pevnej látky (1,08 g).
Teplota topenia: 63 až 65 °C
MS (APCI) 322/324 (M + H)+ 1H NMR (CDC13) 8,53 (1H, d), 8,4 (1H, d), 7,58 (1H, dt), 7,38 (2H, d), 7,24 (1H, dd), 6,80 (2H, d), 4,2 - 3,94 (1H, m), 3,92 (1H, dd), 3,82 (1H, dd), 2,98 - 2,84 (1H, m), 2,82 - 2,72 (1H,
m), 2,46 (1H, br), 1,96 - 1,80 (2H, m).
b) Sol (2S)-4-(3-pyridyl)-1-(4-(3-nitrofenyl)fenoxy]-2-butanolu a kyseliny oxálovej
Pripravila sa podlá spôsobu opísaného v príklade 33a) z (2S)-1-(4-brómfenoxy)-4-(3-pyridyl)-2-butanolu (0,25 g), 3-nitrobenzénboritej kyseliny (0,194 g), dekahydrátu uhličitanu sodného (0,444 g) a tetrakis(trifenylfosfín)paládia(0) (0,0222 g) v etanole (1 ml), vode (1 ml) a toluéne (5 ml). Konverzia na oxalátovú sol spracovaním s nadbytkom nasýtenej éterovej kyseliny oxálovej poskytla zlúčeninu uvedenú v názve vo forme hygroskopickej sklovitej látky (0,21 g).
MS (APCI) 365 ((M - kyselina oxálová) + H)+ 1H NMR (DMSO-dg) 8,50 (1H, d), 8,48 - 8,4 (1H, m), 8,40 - 8,35 (1H, m), 8,15 - 8,05 (2H, m), 7,75 - 7,70 (4H, m), 7,4 - 7,35 (1H, m), 7,1 - 7,05 (2H, d), 3,95 (2H, d), 3,80 - 3,75 (1H, m),
2,80 - 2,70 (2H, m), 1,90 - 1,70 (2H, m).
Príklad 42 (±)-1-(3’-Metoxybifenyl-4-yloxy)-4-(3-pyridyl)-2-butanol
a) 4-Brómfenyl-terc.butyléter
Vodný izobutylén sa zavádzal do roztoku 4-brómf enolu (27 g) v dichlórmetáne (200 ml) obsahujúcom koncentrovanú kyselinu sírovú (0,25 ml). Keď sa už plyn prestal rozpúšťať, reakčná zmes sa nechala miešať cez noc. Pridal sa roztok nasý teného vodného hydrogénuhličitanu sodného (100 ml) a vrstvy sa oddelili. Organická vrstva sa vysušila nad bezvodým síranom horečnatým, a prefiltrovala a zahustila pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý eluovaním so zmesou hexán : éter (9 : 1), čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve vo forme oleja (23 g).
MS (EI) 228/230 (M)+ 1H NMR (CDC13) 7,36 (2H, dt), 6,86 (2H, dt), 1,33 (9H, s).
b) Kyselina 4-terc.butoxybenzénboritá
Roztok terc.butyllítia (1,7 M v pentáne, 12 ml, CAUTIONPYROPHORIC) sa po kvapkách pridal k miešanému roztoku 4-bróm fenylterc.butyléter (2,33 g) v tetrahydrofuráne (20 ml) pri teplote -70 ’C. Po ďalších 5 minútach sa výsledný roztok aniónu po kvapkách pridal k roztoku triizopropylborátu (6 ml) v tetrahydrofuráne (10 ml) pri teplote -70 ’C. Po ukončení pridávania sa teplota reakčnej zmesi nechala vystúpiť na laboratórnu teplotu. Po 20 minútach sa pridal roztok nasýteného vodného chloridu amónneho (25 ml) a éteru (25 ml). Vrstvy sa oddelili a vodná fáza sa premyla éterom (50 ml). Spojené organické extrakty sa premyli zriedenou kyselinou chlorovodíkovou (5 %, 25 ml) a potom sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým.
Roztok sa prefiltroval a zahustil pri zníženom tlaku, čím poskytol pevnú bielu látku. Táto sa prečistila stĺpcovou chromatograf iou cez oxid kremičitý eluovaním s éterom a potom s metanolom, čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve vo forme bielej pevnej látky (0,69 g).
Teplota topenia: 204 až 208 °C TH NMR (CDC13) 8,14 (2H, d), 7,10 (2H, d), 1,43 (9H, s).
c) 3'-Metoxybifenyl-4-ol
Roztok 4-terc.butoxybenzénboritej kyseliny (0,50 g),
3- brómanizolu (0,44 g) a tetrakis(trifenylfosfín)paládia(0) (0,09 g) v toluéne (5 ml), etanole (1,2 ml) a vodnom uhličitane sodnom (2 M, 2,4 ml) sa zahrieval pri teplote 100 °C počas 19 hodín. Po ochladení sa reakčná zmes zmiešala so solankou (50 ml) a etylacetátom (50 ml). Organická vrstva sa oddelila a vysušila nad bezvodým síranom horečnatým. Roztok sa potom prefiltroval a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý eluovaním so zmesou hexán : toluén (9 : 1), čím sa získal 4-terc .butoxy-3’-metoxybifenyl (0,61 g). (MS (EI) 256 (M)+). K roztoku
4- terc.butoxy-3'-metoxybifenylu (0,60 g) v dichlórmetáne (20 ml) sa pridala sa kyselina trifluóroctová (5 ml) a výsledný roztok sa miešal počas jednej hodiny. Roztok sa potom zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozdelil medzi roztok nasýteného vodného hydrogénuhličitanu sodného (25 ml) a éter (3 x 25 ml) Spojené extrakty sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a zahustili pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý eluovaním s dichlórmetánom, čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve o forme pevnej látky (0,25 g).
Teplota topenia: 93 až 95 ’C
MS (EI) 200 (M)+ 1H NMR (CDC13) 7,47 (2H, dt), 7,33 (1H, t), 7,12 (1H, d), 7,07 (1H, t), 6,98 - 6,83 (3H, m), 4,97 (1H, bs), 3,86 (3H, s).
d) (±)-1-( 3 ' -Metoxybifenyl-4-yloxy )-4-(3-pyridyl)-2-butanol
Pripravil sa podía spôsobu uvedeného v v príklade 24b) z (±)-a-(chlórmetyl)-3-pyridínpropanolu (1,9 g), 3'-metoxybifenyl-4-olu (2,05 g), etanolu (40 ml) a vodného hydroxidu sodného (2,1 M, 5 ml). Po ukončení reakcie sa zmes zahustila pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozdelil medzi etylacetát a vodu. Spojené organické extrakty sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a zahustili pri zníženom tlaku. Zvyšok sa dvakrát prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý eluovaním so zmesou dichlórmetán : etylacetát, čím sa získal olej (1,35 g). Pevná biela látka sa získala po tritu-
rovaní so zmesou éter : hexán.
Teplota topenia: 62 až 64 °C
MS (APCI) 350 (M + H)+ 1H NMR (DMSO-dg) 8,46 (1H, d), 8,48 (1H, dd), 7,66 (1H, d),
7,59 (2H, d), 7,32 (2H, q), 7,17 (1H, d), 7,13 (1H, d), 7,00 (2H, d), 6,87 (1H, dd), 5,09 (1H, d), 3,92 (2H, d), 3,85 - 3,75 (1H, m), 3,81 (3H, s), 2,95 - 2,75 (1H, m), 2,75 - 2,6 (1H, m), 1,95 - 1,8 (1H, m), 1,8 - 1,65 (1H, m).
Príklad 43 (±)-1-(3'-Fluórbifenyl-4-yloxy)-4-(3-pyridyl)-2-butanol
a) (±)-1-(4-Brómfenoxy)-4-(3-pyridyl)-2-butanol
Pripravil sa podía spôsobu uvedeného v príklade 24b) z (±)-a-(chlórmetyl)-3-pyridínpropanolu (2,41 g), 4-brómfenolu (4,68 g), etanolu (80 ml) a vodného hydroxidu sodného (1,3 M,
20 ml), čím sa získala zlúčenina oleja (2,25 g). uvedená v podnázve vo forme
MS (EI) 322/4 (M) +
1H NMR (CDC13) 8,50 (IH, d), 8,45 (IH, dd), 7,56 (IH, d) , 7,38
(2H, d), 7,24 (IH, dd), 6,77 (2H, d), 4,05 - 3,9 (2H , m) , 3,9
- 3,8 (IH,.. m), 3,0 - 2,85 (IH, m), 2,58 - 2,7 (IH, m), 2,0
-1,8 (2H, m).
b) (±)-l-(4-Brómfenoxy)-4-(3-pyridyl)-2-(terc.butyldimetylsilyloxy)bután
Imidazol (0,73 g) a dimetylaminopyridín (10 mg) sa pridal k roztoku (±)-l-(4-brómfenoxy)-4-(3-pyridyl)-2-butanolu (2,20 g) v dimetylformamide (15 ml). Keď sa zmes zhomogenizovala pridal sa terc.butyldimetylsilylchlorid a roztok sa miešal počas 26 hodín. Pridal sa nasýtený vodný roztok chloridu sodného (200 ml) a zmes sa extrahovala éterom (3 x 100 ml). Spojené organické extrakty sa vysušili, zahustili pri zníženom tlaku, čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve vo forme oleja (2,75 g).
MS (EI) 380 (M - Bufc + H) +
1H NMR (CDC b) 8,35 (IH, S) 9 8,32 (IH, d), 7,38 (IH, d), 7,22
(2H, d) , 7, 08 (IH, dd), 6,65 (2H, d), 4,0 - - 3,95 (IH, m) , 3,76
- 3,65 (2H, m) , 2,72 - 2,62 ( IH, m), 2,60- - 2,50 (IH, m) , 1,85
- 1,65 (2H, m) , 0,80 (9H, s) 9 0,00 (3H, s), -0,03 (3H, s) .
c) (±)-1-(3'-Fluórbifenyl-4-yloxy)-4-(3-pyridyl)-2-(terc.butyldimetylsilyloxy)bután
Pripravil sa podía spôsobu opísaného v príklade 33a) z toluénu (5 ml), vodného uhličitanu sodného (2 M, 2,2 ml), (±)—3— -(4-(4-brómfenoxy)-3-( terc.butyldimetylsilyloxy)butylpyridínu (7,9 g), etanolu (1,3 ml), kyseliny 3-fluórbenzénboritej (0,25 g) a tetrakis(trifenylfosfín)paládia(0) (72 mg) zahrievaním pri teplote 120 °C počas 6 hodín. Zvyšok získaný po spracovaní sa prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý, čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve vo forme oleja (0,49 g).
MS (FAB) 452 (M + H)+
H NMR (cdci3) 8,4 - 8,25 (2H, m), 7,45-7,3 (3H, m) , 7,3
7,15 (1H, m), 7,15 - 7,0 (3H, m), 6,9 - 6,75 (3H, m) , 4,05
3,95 (1H, m), 3,9 - 3,7 (2H, m), 2,75 - 2,5 (2H, m) , 1,9
1,7 (2H, m), 0 ,81 (9H, s), , 0,02 (3H, S), 0,00 (3H, s) •
d) (±)-l-(3'-Fluórbifenyl-4-yloxy)-4-(3-pyridyl)-2-butanol
Kyselina chlorovodíková (40 %, 4 ml) sa pridala k roztoku (±)-l-(3'-fluórbifenyl-4-yloxy)-3-(terc.butyldimetylsilyloxy)butylJpyridínu v acetonitrile (30 ml) a zmes sa miešala počas 2 dní. Roztok sa neutralizoval opatrným pridávaním nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného (200 ml). Zmes sa extrahovala etylacetátom, organický extrakt sa vysušil nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltroval a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa dvakrát prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý eluovaním s dichlórmetánom a potom s etylacetátom, čím sa získala zlúčenina uvedená v názve vo forme bieleho prášku (0,33 g).
Teplota topenia: 96 až 98 °C
MS (FAB) 338 (M + H)+ φ 1H NMR (DMSO-dg) 8,47 (1H, s), 8,40 (1H, d), 7,7 - 7,6 (3H, m), 7,5 - 7,4 (3H, m), 7,35 - 7,3 (1H, m), 7,16 - 7,10 (1H, m),
7,02 (2H, d), 7,02 (2H, d), 5,09 (1H, d), 3,93 (2H, d), 3,82
- 3,77 (1H, m), 2,84 - 2,75 (1H, m), 2,75 - 2,66 (1H, m), 1,9
- 1,8 (1H, m), 1,8 - 1,7 (1H, m).
Príklad 44 (2R)-l-(3'-Fluórbifenyl-4-yloxy)-4-(3-pyridyl)-2-butanol
Pripravil sa podlá spôsobu opísaného v príklade 33a) z toluénu (5 ml), etanolu (3 ml), vodného uhličitanu sodného (2 M, 1 ml) (2R)-l-(4-brómfenoxy)-4-(3-pyridyl)-2-.butanolu (0,25 g), etanolu (1 ml),
3-fluórbenzénboritej kyseliny (0,16 g)
a tetrakis(trifenylfosfín)paládia(0) (60 mg) zahrievaním pri teplote 110 “C počas 4 hodín. Zvyšok získaný po spracovaní sa prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý eluovaním s etylacetátom, čím sa získala zlúčenina uvedená v názve, po triturovaní so zmesou dietyléter : hexán (1 : 1), vo forme bielej pevnej látky (0,13 g).
Teplota topenia: 61 až 62 °C
MS (APCI) 338 (M + H)+
1H NMR (CDC13) 8,50 (1H, S), 8,45 (1H, d), 7,70 - 7,65 (1H, m) ,
7,50 - 7,40 (3H, m), 7,3 5 - 7,25 (2H, m), 7,25 - 7,20 (1H, m) ,
6,95 - 6,80 (3H, m), 4,00 - 3,95 (2H, m), 3,90 - 3,85 (1H, m),
2,95 - 2,90 (1H, m) , 2,85 - 2,75 (1H, m) , 2,55 (1H, s) , 2,0
- 1,85 (2H, m).
Príklad 45 (±)-4 '-(2-Hydroxy-4-(3-pyridyl)butoxy)bifenyl-3-karboxamid
a) Kyselina (±)-4-(4-(3-pyridyl)-2-(terc.butyldimetylsilyloxy)-butoxy]ben z énbor itá
Roztok terc.butyllítia (1,7 M v pentáne, 4 ml, CAUTION PYROPHORIC) sa po kvapkách pridal k miešanému roztoku (±)-l- (4-brómf enoxy )-4-( 3-pyridyl )-2-( terc. butyldimetylsilyloxy) butánu (1,50 g, príklad 43b) v tetrahydrofuráne (6 ml) pri teplote -70 ’C. Po ďalších piatich minútach sa výsledný roztok
aniónu po kvapkách pridal k v tetrahydrofuráne (1 ml) pri teplote pridávania sa teplota reakčnej zmesi laboratórnu teplotu. Po 10 minútach sa a etylacetát (25 ml). Organická fáza bezvodým síranom horečnatým, roztoku triizopropylborátu (1 ml) Po ukončení vystúpiť voda (25 vysušila prefiltrovala a zahustila
-70 ’C.
nechala pridala sa oddelila, na ml) nad pri zníženom tlaku, čím sa získal olej. Tento sa čiastočne prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý eluovaním s dichlórmetánom a potom s etylacetátom, čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve vo forme oleja, ktorý sa ihneď použil.
b) (±)-4'-(2-Hydroxy-4-(3-pyridyl)butoxy)bifenyl-3-karboxamid
Pripravil sa podía spôsobu opísaného v príklade 33a) z toluénu (3 ml), vodného uhličitanu sodného (2 M, 1,4 ml), etanolu (0,8 ml), 3-brómbenzamidu (0,5 g), kyseliny (±)-4-(4- (3 -pyr idy 1)-2-( terc.butyldimetylsilyloxy)butoxy]benzénboritej (1,0 g) a tetrakis(trifenylfosfín)paládia (0) (70 mg) zahrievaním pri teplote 120 ’C počas 3 hodín. Zvyšok získaný po spracovaní sa prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý eluovaním s 5 % etanolom v dichlórmetáne, čím sa získala žltá gumovitá látka, z ktorej sa odstránili ochranné skupiny ako v príklade 33e) s použitím kyseliny fluorovodíkovej (40 %, 5 ml, CAUTION) v acetonitrile (20 ml). Zvyšok získaný po spracovaní sa trituroval s dietyléterom, čím sa získala zlúčenina uvedená v názve vo forme bledo žltej pevnej látky (0,224 g).
Teplota topenia: 110 až 113 ’C
MS (EI) 362 (M)+ ΧΗ NMR (DMSO-dg) 8,47 (1H, s), 8,40 (1H, d), 8,11 (2H, s),
7,83 - 7,73 (2Η, m), 7,70 - 7,62 (3H, m), 7,50 (1H, t), 7,42 (1H, S), 7,32 (1H, q), 7,05 (2H, dd), 5,09 (1H, d), 3,94 (2H,
d), 3,85 - 3,75 (1H, m), 2,85 - 2,64 (2H, m), 1,93 - 1,68 (2H, m).
Príklad 46 (±) -1- (3 ' , 5 ’ -Dichlórbifenyl-4-yloxy)-4- (3-pyridyl) -2-butanol
Pripravil sa podía spôsobu uvedeného v príklade 33a) z toluénu (3 ml), vodného uhličitanu sodného (2 M, 1,4 ml), (±)—3—
-(4-( 4-brómfenoxy )-3-( terc. butyldimetylsilyloxy)butoxy )pyridínu (0,67 g) etanolu (0,8 ml), kyseliny 3,5-dichlórbenzénboritej (0,30 g) a tetrakis(trifenylfosfín)paládia(0) (73 mg) zahrievaním pri teplote 120 ’C počas 6 hodín. Zvyšok získaný po spracovaní sa zbavil chrániacich skupín ako v príklade 34e) s pou-
žitím kyseliny fluorovodíkovej (40 %, 4 ml) v acetonitrile (30 ml). Zvyšok získaný po spracovaní sa prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý eluovaním s dichlórmetánom, potom s etérom a následne s etylacetátom, čím sa získal olej (0,47 g). Tento sa rekryštalizoval z éteru, pričom sa získala zlúčenina uvedená v názve vo forme bledo bielej pevnej látky (0,21 g).
Teplota topenia: 101 až 102 ’C
MS (APCI) 388/390 (M)+ XH NMR (DMSO-dg) 8,46 (1H, s), 8,40 (1H, d), 7,7 - 7,6 (5H, m), 7,52 (1H, s), 7,31 (1H, dd), 7,03 (2H, d), 5,09 (1H, d), 3,94 (2H, d), 3,85 - 3,75 (1H, m), 2,85 - 2,75 (1H, m), 2,75 - 2,65 (1H, m), 1,9 - 1,8 (1H, m), 1,8 - 1,7 (1H, m).
Príklad 47 (±)-N-Fenyl-4 '-(2-hydroxy-4-(3-pyridyl)butyloxy)bifenyl-3-karboxamid
Pripravil sa podlá spôsobu uvedeného v príklade 33a) z toluénu (3 ml), vodného uhličitanu sodného (2 M, 0,9 ml), etanolu (1,0 ml), 3-bróm-N-fenylbenzamidu (0,48 g), kyseliny (±)-4- [ 4-(3-pyridyl)-2-( terc.butyldimetylsilyloxy)butoxyjbenzénborónovej (0,7 g) a tetrakis(trifenylfosfin)paládia(0) (50 mg) zahrievaním pri teplote 120 ’C počas 5 hodín. Zvyšok získaný po spracovaní sa prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý eluovaním so zmesou etylacetát : hexán (1 : 1), čím sa získal bezfarebný olej, ktorý sa desilylizoval spracovaním s tetrabutylamóniumfluoridom (0,7 ml, IM v tetrahydrofuráne)
v tetrahydrofuráne pri teplote 0 C. Po miešaní pri tejto teplote počas 5 minút sa pridal nasýtený roztok solanky (5 ml) a organická vrstva sa etylacetátom (20 ml), solankou, vysušili nad oddelila. Vodná vrstva sa extrahovala
Spojené organické vrstvy sa premyli bezvodým síranom horečnatým, prefiltro vali a zahustili pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý eluovaním so zmesou etanol : dichlórmetán (1 : 19), čím sa získala zlúčenina uvedená v názve vo forme bezfarebnej pevnej látky (0,09 g).
Teplota topenia: 90 až 93 C
MS (APCI) 439 (M + H)+ 1H NMR (DMSO-dg) 10,33 (1H, s), 8,47 (1H, s), 8,40 (1H, d),
8,16 (1H, s), 7,90 - 7,75 (4H, m), 7,75 - 7,65 (3H, m), 7,60 (1Η, t), 7,40 - 7,29 (3H, m), 7,15 - 7,05 (3H, m), 5,10 (1H, d), 3,95 (2H, d), 3,85 - 3,75 (1H, m), 2,875 - 2,65 (2H, m), 1,93 - 1,68 (2H, m).
Príklad 48
Soí (±)-1-(2',4'-Dichlórbifenyl-4-yloxy)-4-(3-pyridyl)-2-butanolu a kyseliny oxálovej
Pripravila sa z toluénu (3 ml), podlá spôsobu uvedeného v príklade 3 3a) vodného uhličitanu sodného (2 M, 1,4 ml),
(±)-l-(4-brómfenoxy)-4-(3-pyridyl)-2-butanolu (0,51 g), etanolu (0,8 ml), 2,4-dichlórbenzénboritej kyseliny (0,32 g) a tetrakis(trifenylfosfín)paládia(0) (75 mg) zahrievaním pri teplote 120 ’C počas 4 hodín. Zvyšok získaný po spracovaní sa prečistil stĺpcovou chromátografiou cez oxid kremičitý eluovaním s dichlórmetánom, potom s etylacetátom a napokon s acetátom, čím sa získal (±) —1—(2' ,4 '-dichlórbifenyl-4-yloxy)-4-(3-pyridyl)-2-butanol (0,48 g). Vzorka, ktorá sa prečistila pomocou HPLC s reverznou fázou sa konvertovala na oxalátovú soí spracovaním východiskovej látky v éter a nasýteným éterovým roztokom kyseliny oxálovej. Vyzrážaná sol sa odfiltrovala, čím sa získala zlúčenina uvedená v názve (0,23 g).
Teplota topenia: 118 až 120 ’C (rozklad)
MS (APCI) 388/390 ((M - kyselina oxálová) + H)+ •^H NMR (DMSO-dg) 8,49 (1H, s), 8,42 (1H, d), 7,75 - 6,95 ( 2H,
m), 7,5 - 7,3 (5H, m), 7,03 (2H, d), 3,94 (2H, d), 3,85 - 3,75 (1H, m), 2,90 - 2,65 (2H, m), 1,95 - 1,65 (2H, m).
Príklad 49 (2R) -1-( 4 ' -Fluórbifenyl-4-yloxy)-4-(3-pyridyl )-2-butanol
Pripravil sa spôsobom opísaným v príklade 33a) z toluénu
(5 ml), vodného uhličitanu sodného (2 M, 1 ml), (2R)-l-(4-brómfenoxy)-4-(3-pyridyl)-2-butanolu (0,25 g), etanolu (1 ml), kyseliny 4-fluórbenzénboritej (0,119 g) a tetrakis(trifenyl fosfín)paládia(0) (22 mg) zahrievaním pri teplote 110 ’C počas 4 hodín. Zvyšok získaný po spracovaní sa prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý eluovaním s etylacetátom, čím sa získala zlúčenina uvedená v názve vo forme bielej pevnej látky po rekryštalizácii zo zmesi etylacetát : hexán (1 : 1) (0,18 g).
Teplota topenia: 124 až 125 ’C
MS (APCI) 388 (M + H)+ 1H NMR (CDC13) 8,55 (1H, d), 8,5 - 8,45 (1H, dd) , 7,6 -7,55 φ (1H, m), 7,50 - 7,45 (4H, m), 7,25 - 7,20 (1H, m), 7,15 -7,10 (2H, m), 7,0 - 6,95 (2H, m), 4,05 - 4,0 (2H, m), 3,95 -3,85 (1H, m), 2,95 - 2,80 (2H, m), 2,45 (1H, d), 1,95 - 1,85 (2H,
m).
Príklad 50 (2R)-l-(3'-Aminobifenyl-4-yloxy)-4-(3-pyridyl)-2-butanol
νη2
Vodný roztok uhličitanu sodného (2 M, 1,55 ml) sa pridal k roztoku (2R)-l-(4-brómfenoxy)-4-(3-pyridyl)-2-butanolu (0,50 g), monohydrátu 3-aminobenzénboritej kyseliny (0,26 g) a tetrakis(trifenylfosfín)paládia(0) (0,045 g) v etanole (1,72 ml) a toluénu (6,9 ml). Zmes sa miešala pri refluxe pod
dusíkovou atmosférou počas 3 hodín laboratórnu teplotu. Reakčná zmes sa a potom sa ochladila na vliala do vody a potom sa extrahovala etylacetátom. Spojené organické extrakty sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a zahustili pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromato grafiou cez oxid kremičitý eluovanim so zmesou dichlórmetán :
: metanol (19 : 1), čím sa získala zlúčenina uvedená v názve (0,43 g), ktorá sa prekryštalizovala zo zmesi izohexán : etylacetát, pričom sa získal biela pevná látka.
Teplota topenia:
MS (APCI) 335.1 1H NMR (CDC13) φ 7,49 (2H, d), 7 (2H, d), 6,86
3,90 (1H, dd), 3 (1H, m), 2,50 (1 °C
d), 8,47 (1H, dd), 7,56 (1H, dt), (2H, m), 7,0 - 6,9 (1H, m), 6,94 (1H, dt), 4,10 - 3,97 (2H, m), , 2,97 - 2,87 (1H, m), 2,84 - 2,77
1,8 (2H, m).
Príklad 51 (2R)-l-(3 ' -Fluór-4 ' -propoxybifenyl-4-yloxy)-4-(3-pyridyl) -2-butanol
2-Fluór-4-brómfenol (1,91 g) sa tanú draselného (1,52 g) v acetóne pri laboratórnej teplote počas (1,87 g) a zmes sa
Reakčná zmes sa ochladila vala sa. Získaný roztok sa získala zlúčenina uvedená (2,3 g).
k suspenzii uhličisa miešala pridal (30 ml) a zmes minút. Pridal sa propyljodid zahrievala pri refluxe počas 16 hodín, na laboratórnu teplotu a prefiltrozahustil pri zníženom v podnázve vo forme tlaku, čím sa žltého oleja
MS (APCI) 233/235 (M + H)+ ľH NMR (CDC13) 7,22 (1H, dd), 7,19 - 7,15 (1H,
t), 3,96 (2H, t), 1,83 (2H, sextet), 1,05 (3H, t).
m), 6,83 (1H,
b) 3-Fluór-4-propoxybenzénboritá kyselina
Roztok n-butyllítia (2,5 M v miešania po kvapkách v priebehu 5 l-bróm-3-fluór-4-propoxybenzénu (2,3 (10 ml) pri teplote -70 C. Roztok
-70 °C počas 15 minút a potom sa pomocou trubičky preniesol do hexánoch, 4,4 ml) sa za minút pridal k roztoku g) v tetrahydrof uráne sa miešal pri teplote roztoku trizopropylborátu (4,14 g) v tetrahydrofuráne (10 ml) pri teplote -78 'C. Po ukončení pridávania sa reakčná zmes miešala pri laboratórnej teplote počas 30 minút. Pridal sa roztok zriedenej kyseliny chlorovodíkovej (2 M, 30 ml) a zmes sa extrahovala etylacetátom (3 x 50 ml). Spojené organické extrakty sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a zahustili pri zníženom tlaku, čím sa získala zlúče nina uvedená v podnázve vo forme bielej pevnej látky (1,19 g).
c) (2R) -1- (3 ' -Fluór-4 ' -propoxybifenyl-4-yloxy)-4-(3-pyridyl) -2-butanol
Pripravil sa podía spôsobu opísaného v príklade 33a) z toluénu (5 ml), vodného uhličitanu sodného (2 M, 1 ml), (2R)-1-(4-brómfenoxy)-4-(3-pyridyl)-2-butanolu (0,25 g, príklad 40a), etanolu (1 ml), 3-f luór-4-propoxybenzénborite j kyseliny (0,23 g) a tétrakis(trifenylfosfín)paládia(0) (22 mg) zahrievaním pri refluxe počas 4 hodín. Zvyšok získaný po spracovaní sa prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý eluovaním s etylacetátom, čím sa získala zlúčenina uvedená v názve vo forme bielej pevnej látky (0,19 g).
Teplota topenia: 120 až 121 C
MS (APCI) 396 (M + H)+ 1H NMR (CDC13) 8,55 (1H, d), 8,45 (1H, d), 7,60 - 7,55 (1H,m),
7,45 - 7,40 (2H, m), 7,3 - 7,20 (3H, m), 7,00 - 6,90 (3H,m),
4,05 - 4,00 (4H, m), 3,90 - 3,85 (1H, m), 3,00 - 2,80 (2H,m),
2,50 (1H, bs), 2,00 - 1,85 (4H, m), 1,05 (3H, t).
Príklad 52
Sol (2R)-4-( 3-pyridyl) -l-( 3 ' -trif luórmetylbifenyl-4-yloxy) -2butanolu a kyseliny oxálovej
Pripravila sa podlá spôsobu opísaného v príklade 33a) z toluénu (5 ml), vodného uhličitanu sodného (2 M, 1 ml), (2R)-l-(4-brómfenoxy)-4-(3-pyridyl)-2-butanolu (0,25 g), etanolu (1 ml), kyseliny 3-trifluórmetylbenzénboritej (0,161 g) a tetrakis(trifenylfosfín)paládia(0) (22 mg) zahrievaním pri refluxe počas 6 hodín. Zvyšok získaný po spracovaní sa prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý eluovaním s etylacetátom, čím sa získal (2R)-l-(3'-trifluórmetylbifenyl.-4-yloxy)-4-(3-pyridyl)-2-butanol vo forme bezfarebného oleja (0,180 g). Konverzia na oxalátovú soí pri použití nadbytku nasýtenej éterovej kyseliny oxálovej poskytla zlúčeninu uvedenú v názve vo forme hygroskopickej gumovitej látky (0,150 g).
MS (APCI) 388 ((M - kyselina oxálová) + H)+ TH NMR (DMSO-dg) 8,50 (1H, s), 8,40 (1H, d), 8,0 - 7,90 (2H, m), 7,70 - 7,65 (5H, m), 7,40 - 7,35 (1H, m), 7,05 (2H, d), 3,95 (2H, d), 3,80 - 3,75 (1H, m), 2,9 - 2,65 (2H, m), 1,90 - 1,70 (2H, m).
Príklad 53 (2R)-1-(3'-Acetamidobifenyl-4-yloxy)-4-(3-pyridyl)-2-butanol
Pripravil sa podía spôsobu opísaného v príklade 33a) z (2R)-l-(4-brómfenoxy)-4-(3-pyridyl)-2-butanolu (0,50 g), kyseliny 3-acetamidobenzénboritej (0,38 g) a tetrakis(trifenylfosfín)paládia(0) (0,045 g) v etanole (1,7 ml), vodnom uhličitane sodnom (2 M, 1,55 ml) a toluéne (6,9 ml), zahrievaním pri refluxe počas 1 hodiny. Zvyšok získaný po spracovaní sa prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý eluovaním so zmesou dichlórmetán : metanol (92 : 2), čím sa získala zlúčenina uvedená v názve (0,52 g) vo forme oleja, ktorý kryštalizoval z etylacetátu a rekryštalizoval sa zo zmesi izohexán/etylacetát.
Teplota topenia: 110 až 113 °C
MS (APCI) 377,2 (M + H)+ 1H NMR (CDCl3/DMSO~d6) 9,50 (1H, br), 8,50 (1H, d), 8,42 (1H, dd), 7,84 (1H, t), 7,61 (1H, dt), 7,50 (2H, d), 7,32 (1H, t), 7,27 - 7,22 (2H, m), 6,97 (2H, d), 4,59 (1H, br), 4,00 - 3,92 (3H, m), 2,98 - 2,85 (1H, m), 2,83 - 2,75 (1H, m), 2,15 (3H, s), 1,98 - 1,82 (2H, m).
Príklad 54 (R) -a- (6- (Benzyloxy) -2-naf tyloxymetyl) -3-pyridínpropanol
Hydrid sodný (60 % disperzia v minerálnom oleji, 0,44 g) sa premyl izohexánom (2 x 5 ml) pod dusíkovou atmosférou.
Pridal sa bezvodý Ν,Ν-dimetylformamid (5 ml) a potom sa po kvapkách pridal roztok 2-benzyloxy-6-hydroxynaf talénu (2,76 g,
Chem. Mater. 1993, 5, 938 - 942) v bezvodom N,N-dimetylformamide (40 ml). Po miešaní pri laboratórnej teplote počas 3 0 minút sa pridal roztok (2R)-2-(terc.butyldimetylsilyloxy)-4-(3-pyridyl)-1-(4-toluénsulfonyloxy)butánu (4,00 g) v bezvo
dom N,N-dimetylformamide (5 °C počas 2 hodín, potom ml). Zmes sa miešala pri teplote sa vliala do vody a extrahovala éterom. Spojené organické extrakty sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a zahustili pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustil v acetonitrile (60 ml) a pridala sa kyseliny fluorovodíková (2 ml, 37 %). Zmes sa miešala pri labo ratórnej teplote počas 2 hodín, vliala do nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a extrahovala éterom. Spojené organické extrakty sa vysušili nad bezvodým síranom horeč natým, prefiltrovali a zahustili pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý eluovaním so zmesou izohexán : acetón (3 : 2), čím sa získala zlúčenina uvedená v názve vo forme pevnej látky (3,44 g), ktorá sa prekryštalizovala zo zmesi etylacetát : izohexán.
Teplota topenia: 100 až 101 ‘C
MS (APCI) 400,2 (M + H)+
NMR (CDC13) 8,53 (1H, d), 8,47 (1H, dd), 7,64 (2H, d), 7,58 (1H, dt), 7,49 (2H, dd), 7,44 7,33 (3H, m), 7,24 - 7,18 (3H,
m), 7,13 (1H, dd), 7,09 (1H, d), 5,16 (2H, s), 4,10 - 4,05 (2H, m), 3,96 (1H, dd), 2,94 - 2,89 (1H, m), 2,86 - 2,75 (1H, m), 2,49 (1H, d), 2,05 - 1,83 (2H, m).
Príklad 55 (±)-1-(3’-Acetylbifenyl-4-yl)-5-(3-pyridyl)-3-pentanol
a) 3'-Acetyl-4-metoxybifenyl
Pripravil sa podlá príkladu 33a) z 3-brómacetofenónu (2,6 g), kyseliny 4-metoxybenzénboritej (2,0 g) a tetrakis(trifenylfosfín)paládia(0) (0,5 g) v toluéne (18 ml), etanole (4,8 ml) a roztoku vodného uhličitanu sodného (2 M, 8,4 ml), zahrievaním pri refluxe počas 4 hodín. Zvyšok získaný po spracovaní sa prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý eluovaním so zmesou etylacetát : izohexán (1 : 9), čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve vo forme kryštalickej látky (2,62 g).
Teplota topenia: 56 až 57 ’C
GCMS (ESI) 226 (M)+ 1H NMR (DMSO-dg) 8,14 (1H, t), 7,89 (2H, dd), 7,70 (2H, dt) ,
7,59 (1H, t), 7,07 (2H, dt), 3,81 (3H, s), 2,65 (3H, s).
b) 3'-Acetylbifenyl—4—ol
Roztok 3'-acetyl-4-metoxybifenylu (2,07 g) v kyseline bro96 movodíkovej (48 %, 25 ml) a íadovej kyseline octovej (25 ml) sa zahrievalo na reflux pod dusíkovou atmosférou počas jednej hodiny. Po ochladení sa zmes naliala do vody a extrahovala éterom. Organická fáza sa premyla solankou, vysušila nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovala a zahustila pri zníženom tlaku, čím sa získala surová žltohnedá pevná látka. Táto sa prečistila stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý eluovaním so zmesou dietyléter : hexán (2 : 3) za získania zlúčeniny uvedenej v podnázve vo forme oranžovej pevnej látky (1,47 g).
Teplota topenia: 146 až 149 °C
GCMS (ESI) 212 (M)+ φ 1H NMR (DMSO-dg) 9,65 (1H, s), 8,10 (1H, t), 7,88 - 7,83 (2H,
m), 7,58 - 7,54 (3H, m), 6,88 (2H, dt), 2,64 (3H, s).
b) 3'-Acetyl-4-trifluórmetansulfonyloxybifenyl
Pevný N-fenyltrifluórmetansulfónimid (2,0 g) sa pridal k suspenzii 3'-acetylbifenyl-4-olu (1,2 g) v dichlórmetáne (25 ml). Reakčná zmes sa ochladila na teplotu 4 °C a pridal sa trietylamín (0,6 g). Výsledný žltý roztok sa nechal zahriať na laboratórnu teplotu a potom sa miešal počas 2 hodín. Reakčná zmes sa zahustila pri zníženom tlaku a zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý eluovaním so
zmesou etylacetát : hexán (1
4), čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve vo forme žltého oleja (1,82 g).
GCMS (ESI) 344 (M)+ 1H NMR (DMSO-d6) 8,23 (1H, t), 8,02 - 7,92 (4H, m), 7,69
- 7,61 (3H, m), 2,67 (3H, s).
d) (±)-5-(3-Pyridyl)-1-(trimetylsilyl)pent-l-in-3-ol
Roztok n-butyllítia (2,5 M v hexánoch, 30 ml) sa po kvapkách pridal k roztoku (trimetylsilyl)acetátu (11 ml) v tetrahydrof uráne (100 ml) pri teplote -78 ’C. Po ukončení pridávania sa roztok miešal počas 10 minút a potom sa pridal roztok 3-(3-pyridyl)-l-propiónaldehydu (10,0 g) v tetrahydrofuráne (50 ml). Teplota reakčnej zmesi sa nechala vystúpiť na laboratórnu teplotu a pridal sa roztok nasýteného vodného chloridu amónneho. Zmes sa extrahovala éterom, spojené éterové extrakty sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a zahustili pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý eluovaním s etylacetátom, čím sa získal olej (13,2 g).
MS (ESI) 233 (M)+ 1H NMR (DMSO-dg) 8,43 - 8,38 (2H, m), 7,63 (1H, d), 7,31 (1H, dd), 5,51 (1H, d), 4,17 (1H, q), 2,75 - 2,65 (2H, m), 1,9 - 1,8 (2H, m), 0,15 (9H, s).
e) (±)-5-(3-Pyridyl)pent-l-in-3-ol
Pevný uhličitan draselný (1,5 g) sa pridal k roztoku (±)-5-(3-pyridyl)-l-(trimetylsilyl)pent-l-in-3-olu (2,9 g) v metanole (50 ml) a reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 24 hodín. Metanol sa odstránil pri zníženom tlaku a pridala sa voda. Zmes sa extrahovala dichlórmetánom, extrakty sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a zahustili pri chromatograf iou čím sa získala zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistil stĺpcovou cez oxid kremičitý eluovaním s etylacetátom, zlúčenina uvedená v podnázve vo forme oleja (1,8 g), ktorý sa bezprostredne použil.
MS (ESI) 161 (M)+
f) (±)-1-(3'-Acetylbifenyl-4-yl)-5-(3-pyridyl)pent-l-in-3-ol
3'-Acetyl-4-trifluórmetansulfonyloxybifenyl (2,0 g), (±)-5-(3-pyridyl)pent-l-in-3-ol (1,4 g), chlorid bis(trifenylfosfín)paladnatý (0,2 g) v Ν,Ν-dimetylformamide (8 ml) a trietylamín (4,5 ml) sa zahrievali pri teplote 90 C počas 2 hodín za miešania pod dusíkom. Po ochladení sa reakčná zmes vliala do vody a extrahovala dichlórmetánom. Organická fáza sa premyla soíankou, vysušila nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovala a zahustila pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý eluovaním so zmesou etanol : dichlórmetán (3 : 97), čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve vo forme bledožltej gumovitej látky (1,33 g).
MS (APCI) 356 (M + H)+ 1H NMR (DMSO-dg) 8,49 (1H, d), 8,42 (1H, dd), 8,22 (1H, t),
7,96 (2H, dd), 7,78 (2H, d), 7,71 - 7,61 (2H, m) , 7,57 - 7,35
(2H, m), 7,54 - 7,31 (1H, m), 5,67 (1H, d), 4,47 (1H, q), 2,83
- 2, 77 (2H, m), 2,67 (3H, s), 2,03 - 1,95 (2H, m).
g) l-(3'-Acetylbifenyl-4-yl)-5-(3-pyridyl)-3-pentanol
Roztok 1-(3'-acetylbifenyl-4-yl)-5-(3-pyridyl)pent-l-in-3-olu (0,7 g) v absolútnom etanole (20 ml) sa hydrogenoval počas 24 hodín pri tlaku 1,2 atmosfér s použitím paládia na uhlíku (10 %, 0,1 g) ako katalyzátora. Reakčná zmes sa prefilp trovala cez Celíte a zvyšok sa premyl etanolom. Spojené fil tráty a výplachy sa zahustili pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý eluovaním so zmesou dichlórmetán : metanol (97 : 3), čím sa získala zlúčenina uvedená v názve vo forme bezfarebného oleja (0,25 g).
MS (APCI) 360 (M + H)+ XH NMR (DMSO-dg) 8,44 (1H,
7,94 - 7,90 (2H, m), 7,65 d), 8,38 (1H, dd), 8,17 (1H, t),
7,58 (4H, m), 7,33 - 7,27 (3H, m),
4,67 (1H, d), 3,49 - 3,41 (1H, m), 2,78 - 2,59 (7H, m), 1,74
- 1,60 (4H, m).
Príklad 56
Sol (±)-l-(bifenyl-3-yloxy)-4-(3-pyridyl)-2-butanolu a kyseliny oxálovej
a) (±)-l-(3-Brómfenoxy)-4-(3-pyridyl)-2-butanol
Pripravil sa podlá spôsobu opísaného v príklade 24b) z (±)-a-(chlórmetyl)-3-pyridínpropanolu (0,925 g), 3-brómfenolu (1,73 g), etanolu (20 ml), hydroxidu sodného (0,4 g) a vody (5 ml), čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve vo forme oleja (0,825 g).
MS (EI) 322/4 (M)+ 1H NMR (CDC13) 8,50 (1H, d), 8,45 (1H, dd), 7,56 - 7,54 (1H, m), 7,25 - 7,20 (1H, m), 7,15 - 7,05 (3H, m), 6,82 (1H, dt), 4,0 - 3,95 (2H, m), 3,9 - 3,8 (1H, m), 3,0 - 2,7 (2H, m), 2,57 (1H, d), 1,95 - 1,85 (2H, m).
b) Sol (±)-l-(bifenyl-3-yloxy)-4-(3-pyridyl)-2-butanolu a kyseliny oxálovej
Pripravila sa podlá spôsobu opísaného v príklade 33a) z toluénu (5 ml), vodného uhličitanu sodného (2 M, 1 ml) , (±)-l-(3-brómfenoxy)-4-(3-pyridyl)-2-butanolu (0,25 g), etanolu (1 ml), kyseliny benzénboritej (0,14 g) a tetrakis(trifenylfosfin)paládia(O) (30 mg) zahrievaním na reflux počas 4 hodín. Zvyšok získaný po spracovaní sa prečistil stĺpcovou chromatograf iou cez oxid kremičitý eluovaním s etylacetátom, čím sa získal (±)-l-(bifenyl-3-yloxy)-4-(3-pyridyl)-2-butanol vo forme bezfarebného oleja (0,178 g). Konverzia na oxalátovú soľ reakciou s nadbytkom nasýtenej éterovej kyseliny oxálovej poskytla zlúčeninu uvedenú v názve vo forme hygroskopickej gumovitej látky (0,10 g).
100
MS (APCI) 320 ((M - kyselina oxálová) + H)+ XH NMR (DMSO-d6) 8,50 (1H, s), 8,45 (1H, d), 7,50 (1H, d),
7,65 - 7,60 (2H, m), 7,50 - 7,45 (2H, m), 7,40 - 7,35 (3H, m),
7,25 - 7,15 (2H, m), 6,94 (1H, dd),3,95 (2H, d), 3,85 - 2,90 (1H, m), 2,85 - 2,65 (2H, m), 1,90 - 1,70 (2H, m).
Príklad 57
Soí (2R) -í-(3 1 -chlórbifenyl-4-yltio)-4-(3-pyridyl )-2-butanolu a kyseliny oxálovej
a) 3'-Chlórbifenyl-4-yl-N,N-dimetyl-O-tiokarbamát
Hydroxid draselný (0,56 g) sa za miešania pridal k roztoku 3'-chlórbifenyl-4-olu (2,04 g) v tetrahydrofuráne (75 ml)
a vode (25 ml) a následne sa pridal N,N-dimetylkarbamoylchlorid (1,85 g). Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 5 hodín a potom sa extrahovala etylacetátom (3 x 30 ml). Spojené extrakty sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefil trovali a zahustili pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý eluovaním so zmesou dichlórmetán : hexán (1 : 1), čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve vo forme oleja (2,02 g).
MS (ESI) 291/293 (M)+ 1H NMR (CDC13) 7,60 - 7,56 (3H, m), 7,46 (1H, dt), 7,37 - 7,29 (2H, m), 7,15 (2H, d), 3,48 (3H, s), 3,37 (3H, s).
b) 3'-Chlórbifenyl-4-yl-N,N-dimetyl-S-tiokarbamát
101
Roztok 3'-chlórbifenyl-4-yl-N,N-dimetyl-O-tiokarbamátu (1,96 g) v N,N-dimetylanilíne (20 ml) sa zahrieval na reflux počas 30 hodín. Po ochladení sa pridala kyselina chlorovodíková (2 M, 10 ml) a zmes sa extrahovala etylacetátom (3 x 50 ml). Spojené extrakty sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a zahustili pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý eluovaním so zmesou hexán : etylacetát (3 : 1) a produkt sa rekryštalizoval z diétyléteru, čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve vo forme bielych kryštálov (1,39 g).
Teplota topenia: 140 až 141 ’C
MS (ESI) 291/293 (M)+ 1H NMR (CDC13) 7,55 (5H, s), 7,5 - 7,4 (1H, m), 7,35 - 7,25 (2H, m), 3,10 - 3,05 (6H, d).
c) (2R)-1—(3'-Chlórbifenyl-4-yltio)-4-(3-pyridyl)-2-butanol
Vodný hydroxid draselný (4 M, 2 ml) sa pridal k roztoku 3'-chlórbifenyl-4-yl-N,N-dimetyl-S-tiokarbamátu v etanole (10 ml). Roztok sa zahrieval pri teplote 100 °C pod dusíkovou atmosférou počas 32 hodín. Potom sa pridal roztok (2R)-2-(terc.butyldimetylsilyloxy)-4-(3-pyridyl)-1-butyl-para-toluénsulf onátu (0,98 g) v etanole (20 ml) a v zahrievaní sa pokračovalo počas 4 hodín. Bezfarebný olej získaný po spracovaní sa rozpustil v acetonitrile (20 ml). Pridala sa kyselina fluorovodíková (40 %, 6 ml) a výsledný roztok sa miešal pri laboratórnej teplote počas 3 hodín. Reakčná zmes sa vliala do vodného roztoku hydroxidu sodného (4 M, 100 ml) a potom sa extrahovala etylacetátom. Organické extrakty sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a zahustili pri zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý eluovaním s etylacetátom, čím sa získal olej . Konverzia na oxalátovú soí spracovaním s nadbytkom nasýtenej éterovej kyseliny oxálovej poskytla zlúčeninu uvedenú v názve vo forme bielej pevnej látky (0,63 g).
Teplota topenia: 90 až 91 °C
102
MS (APCI) 370/372 ((M - kyselina oxálová) + H)+ ΤΗ NMR (DMSO-dg) 8,50 (1H, s), 8,45 (1H, d), 7,70 - 7,65 (1H,
m), 7,65 - 7,60 (4H, m), 7,50 - 7,45 (1H, m), 7,44 - 7,35 (3H,
m), 7,35 - 7,30 (1H, m) , 3,65 - 3,60 (1H, m), 3,05 (2H, d),
2,75 - 2,60 (2H, m) , 1,9 - 1,85 (2H, m),1,90 - 1,85 (1H, m),
1,75 - 1,70 (1H, m).
Príklad 58
(2R)-l-( 3 ' -Hydroxymetylbifenyl-4-yloxy)-4-( 3-pyridyl)-2-butanol
a) 3'-Karboxybifenyl-4-ol
Roztok 3'-kyanobifenyl-4-olu (1,65 g, príklad 36b)) vo vodnom roztoku hydroxidu sodného (4 M, 20 ml) sa zahrieval počas 8 hodín pri teplote 140 ’C. Po ochladení sa roztok okyslil koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, výsledná zrazenina sa odfiltrovala a premyla vodou, čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve vo forme bielej pevnej látky (1,6 g).
Teplota topenia: > 200 ’C
MS (APCI) 215 (M + H)+ 1H NMR (DMSO-dg) 13,05 (1H, bs), 9,65 (1H, bs), 8,11 (1H, t),
7,90 - 7,80 (2H, m), 7,55 - 7,50 (3H, m), 6,90 - 6,85 (2H, m).
b) 3'-Metoxykarbonylbifenyl-4-ol
Pevný 3'-karboxybifenyl-4-ol (1,5 g) aa suspendoval v metanole (10 ml) a koncentrovanej kyseline sírovej (1 ml). Zmes sa zahrievala na reflux počas 16 hodín. Po ochladení sa zmes zalkalizovala pridaním pevného hydrogénuhličitanu sodného.
103
Vytvorená pevná biela látka sa odfiltrovala a premyla dvojnásobným množstvom vody, čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve vo forme bielej pevnej látky (1,5 g).
Teplota topenia: 135 až 136 ’C
MS (APCI) 229 (M + H)+ XH NMR (CDC13) 8,23 (1H, t), 7,96 (1H, dt), 7,73 (1H, dt),
7,55 - 7,45 (3H, m), 6,93 (2H, dt), 5,07 (1H, s), 3,95 (3H, s).
c) 3'-Hydroxymetylbifenyl-4-ol
Roztok hydridu hlinitolítneho (1 M v étere, 2,5 ml) sa pridal k suchému tetrahydrofuránu (10 ml) a roztok sa ochladil na teplotu 0 ’C. Potom sa pridala roztok 3'-metoxykarbonylbifenyl-4-olu (0,57 g) v tetrahydrofuráne (10 ml) a výsledný roztok sa miešal pri laboratórnej teplote počas 30 minút. Reakcia sa ukončila pridaním vody (0,1 ml) a následne vodného hydroxidu sodného (50 %, 0,1 ml) a potom vody (0,5 ml). Zmes sa okyslila zriedenou kyselinou chlorovodíkovou (2 M) a extrahovala etylacetátom. Organický extrakt sa vysušil nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltroval a zahustil pri zníženom tlaku, čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve vo forme bielej pevnej látky (0,48 g).
MS (APCI) 201 (M + H)+ 1H NMR (DMSO-dg) 7,50 - 7,40 (4H, m), 7,35 (1H, t), 7,22 (1H,
d), 6,84 (2H, dt), 5,21 (1H, t), 4,54 (2H, d).
d) (2R)-l-(3'-Hydroxymetylbifenyl-4-yloxy)-4-(3-pyridyl)-2-butanol
Pripravil sa podlá spôsobu opísaného v príklade 26e) z (2R)-2-(terc.butyldimetylsilyloxy)-4-(3-pyridyl)-1-butyl-para -toluénsulfonátu (0,68 g), hydridu sodného (60 %, 0,073 g) a 3'-hydroxymetylbifenyl-4-olu (0,39 g) v N,N-dimetylformamide (10 ml). Z aduktu sa odstránila chrániaca skupina rozpustením v tetrahydrofuráne (10 ml), ku ktorému sa pridal tetrabutylamóniumfluorid (0,93 g). Reakčná zmes sa miešala pri laboratór104 nej teplote počas jednej hodiny, vliala sa do solanky a extrahovala etylacetátom. Spojené organické extrakty sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a zahustili pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý eluovaním s etylacetátom, čím sa získala zlúčenina uvedená v názve vo forme bielej pevnej látky (0,2 g).
Teplota topenia: 108 “C
MS (APCI) 350 (M + H)+ 1H NMR (CDC13) 8,50 (1H, d), 8,45 (1H, dd), 7,60 - 7,50 (4H, m), 7,45 - 7,40 (2H, m), 7,35 - 7,30 (1H, m), 7,25 - 7,20 (1H, m), 7,00 - 6,95 (2H, m), 4,75 (2H, s), 4,05 - 4,00 (2H, m),
3,95 - 3,90 (1H, m), 2,95 - 2,75 (2H, m), 2,40 (1H, s), 1,95
- 1,85 (2H, m).
Príklad 59
Soí (±)-1-(3'-chlórbifenyl-4-yl)-5-(3-pyridyl)-3-pentanolu a kyseliny oxálovej
a) 3'-Chlór-4-trifluórmetansulfonyloxybifenyl
3'-Chlórbifenyl-4-ol (príklad 33b), 2,04 g) sa rozpustil v suchom pyridíne (10 ml a ochladil sa na teplotu 0 ’C. Potom sa po kvapkách pridal anhydrid kyseliny trifluórmetansulfónovej (1,94 ml) a výsledná zmes sa miešala počas dvoch hodín. Reakčná zmes sa vliala do zriedenej kyseliny chlorovodíkovej (2 M, 200 rol) a extrahovala etylacetátom. Spojené organické extrakty sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a zahustili pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistil stĺpcovou
105 chromatografiou cez oxid kremičitý eluovaním s hexánom, čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve vo forme oleja (3,22 g).
MS (ESI) 336/338 (M + H)+ 1H NMR (CDC13) 7,63 (2H, d), 7,53 (1H, s), 7,45 - 7,33 (5H, m).
b) Sol (±)-l-(3'-chlórbifenyl-4-yl)-5-( 3-pyridyl)-3-pentanolu a kyseliny oxálovej
Pripravila sa podlá spôsobu opísaného v príklade 7b) z (±)-5-(3-pyridyl)-l-penten-3-olu (príklad 7a), 0,66 g), 3'-chlór-4-trifluórmetánsulfonyloxybifenylu (1,34 g), octanu paladnatého (0,09 g), tri-o-tolylfosfínu (5 ml) a trietylamínu (1 ml) pri teplote 80 C počas 5 hodín. Spracovanie a prečistenie stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý eluovaním so zmesou dichlórmetán : metanol (19 : 1) poskytlo (±)—1—(3'—
-chlórbifenyl-4-yl)-5-(3-pyridyl)-3-pentanón (0,4 g). Tento sa okamžite rozpustil v metanole (10 ml), ochladil na teplotu 0 “C a pridal sa tetrahydroboritan miešala pri teplote 25 ’C počas pri zníženom tlaku. Ku zvyšku sa (0,043 g). Reakčná zmes sa hodín a potom sa zahustila pridala voda a zmes sa extrahovala etylacetátom. Spojené extrakty sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a zahustili pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý eluovaním s etylacetátom. Konverzia na oxalátovú sol pridaním nadbytku nasýtenej éterovej kyseliny oxálovej poskytla zlúčeninu uvedenú v názve vo forme pevnej látky (0,094 g).
Teplota topenia: 104 až 105 ’C
MS (APCI) 352/354 ((M - kyselina oxálová) + H)+ 1H NMR (CDC13) 8,45 (1H, s), 7,70 - 7,54 (5H, m), 7,50 (1H, t), 7,41 (1H, dt), 7,38 - 7,34 (1H, m), 7,30 (2H, d), 3,45 - 2,85 (1H, m), 2,83 - 2,62 (2H, m), 2,64 - 2,58 (2H, m), 1,75 - 1,57 (4H, m).
Príklad 60 (2R)-1-[6-(Cyklopropylmetoxy)-2-naftyloxy]-4-(3-pyridyl)-2106
-butanol
a) 2-Cyklopropylmetoxy-6-hydroxynaftalén
Zmes 2,6-dihydroxynaftalénu (4,00 g), bezvodého uhličitanu draselného (3,45 g) a cyklopropylmetylbromidu (2,63 ml) v bez-
vodom N,N-dimetylformamide (15 ml) a acetóne (60 ml) sa miešala za refluxu pod dusíkovou atmosférou počas 16 hodín. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa reakčná zmes vliala do vody a extrahovala éterom. Spojené organické extrakty sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým a zahustili pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý eluovaním s dichlórmetánom, čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve vo forme pevnej látky (1,72 g).
MS (EI) 214 (M)+ 1H NMR (CDC13) 7,62 (1H, d), 7,59 (1H, d), 7,16 (1H, dd), 7,13
- 7,04 (3H, m), 4,82 (1H, s), 3,89 (2H, d), 1,38 - 1,27 (1H,
m), 0,71 - 0,64 (2H, m), 0,42 - 0,36 (2H, m).
e
b) (2R)-l-[6-(Cyklopropylmetoxy)-2-naftyloxy]-4-(3-pyridyl) -2-butanol
Roztok 2-cyklopropylmetoxy-6-hydroxynaftalénu (0,270 g) v bezvodom N,N-dimetylformamide (10 ml) sa po kvapkách pridal k hydridu sodnému (60 % disperzia v minerálnom oleji, 0,457 g), ktorý sa predtým premyl izohexánom (2 ml) pod dusíkovou atmosférou. Po miešaní pri teplote 20 ’C počas 20 minút sa pridal roztok (2R)-2-(terc.butyldimetylsilyloxy)-4-(3-pyridyl)-1-(4-toluénsulfonyloxy)butánu (0,46 g) v bezvodom N,N-dimetylformamide (2 ml) a zmes sa miešala pri teplote 60 ’C počas 90 minút. Po ochladení sa reakčná zmes vliala do nasýteného
107 vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a extrahovala éterom. Spojené organické extrakty sa vysušili nad bezvodým síranom horéčnatým, prefiltrovali a zahustili pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustil v tetrahydrofuráne (50 ml) a pridal sa hydrát tetrabutylamóniumfluoridu (0,48 g). Po jednej hodine sa roztok zriedil vodou a extrahoval éterom. Organický extrakt sa vysušil nad bezvodým síranom horéčnatým, prefiltroval a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou. cez oxid kremičitý eluovaním so zmesou dichlórmetán : metanol (24 : 1), čím sa získala zlúčenina uvedená v názve vo forme pevnej látky (0,124 g), ktorá sa rekryštalizovala zo zmesi etylacetát/izohexán.
Teplota topenia: 107 až 108 C
MS (APCI) 364,1 (M + H)+ 1H NMR (CDC13) 8,53 (1H, s), 8,47 (1H, d), 7,62 (2H, d), 7,58 (1H, d), 7,24 - 7,07 (5H, m), 4,09 - 4,02 (2H, m), 3,96 (1H, dd), 3,89 (2H, d), 2,99 - 2,77 (2H, m), 2,47 (1H, br), 2,00
- 1,83 (2H, m), 1,42 - 1,22 (1H, m), 0,71 - 0,64 (2H, m), 0,42
- 0,36 (2H, m).
Príklad 61 (±)-(E)-1-(4-(2-Fenyletenyl)fenoxy)-4-(3-pyridyl)-2-butanol
Pripravil sa podía spôsobu opísaného v príklade 24b) z trans-4-hydroxystilbénu (2,6 g), (±)-a-(chlórmetyl)-3-pyridínpropanolu (2,5 g) a hydroxidu sodného (0,54 g) v etanole (50 ml) a vode (10 ml) za refluxu počas 2 hodín, čím sa získala
108 zlúčenina uvedená v názve vo forme pevnej látky (1,84 g).
Teplota topenia: 110 až 111 ’C
MS (APCI) 364 (M + H)+
ΣΗ NMR (DMSO-dg) 8,47 (1H, d) , 8,40 (1H, dd), 7,66 (1H, dt) ,
7,58 - 7,51 (4H, m), 7,38 7, 21 (4H, m) , 7,20 (1H, d), 7,09
(1H, d), 6,95 (2H, d), 5,07 (1H, d), 3,91 (2H, d), 3,81 - 3,76
(1H, m), 2,81 - 2,76 (1H, m) , 2 ,73 - 2,67 (1H, m), 1,86 - 1,83
(1H, m), 1,74 - 1,70 (1H, m) •
Príklad 62
Roztok (±)-(E)-1-(4-(2-fenyletenyl)fenoxy)-4-(3-pyridyl) -2-butanolu (0,32 g, príklad 61) sa rozpustil v suchom etanole (50 ml) a hydrogenoval sa počas 24 hodín pri tlaku 3 atmosfér s použitím paládia na uhlíku (10 %, 0,1 g) ako katalyzátora. Reakčná zmes sa prefiltrovala cez CeliteR a zvyšok sa premyl etanolom. Filtrát sa prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý eluovaním so zmesou dichlórmetán : metanol (95 : 5), čím sa získala zlúčenina uvedená v názve vo forme bielej pevnej látky (0,29 g).
Teplota topenia: 95 až 96 ’C
MS (APCI) 348 (M + H)+ 1H NMR (DMSO-dg) 8,45 (1H, d), 8,39 (1H, dd), 7,64 (1H, dt) ,
7,33 - 7,13 (6H, m), 7,11 (2H, d), 6,81 (2H, d), 5,02 (1H, d),
3,83 (2H, d), 3,76 - 3,73 (2H, d), 2,83 - 2,66 (6H, m), 1,84
- 1,81 (1H, m), 1,70 - 1,67 (1H, m).
109
Príklad 63 ( 2R)-l-(4'-Kyanobifenyl-4-yloxy)-4-(3-pyridyl)-2-butanol
Pripravil sa podía spôsobu opísaného v príklade 26e) z (2R)-2-(terc.butyldimetylsilyloxy)-4-(3-pyridyl)-1-butyl-para toluénsulfonátu (0,281 g), hydridu sodného (60 % disperzia v minerálnom oleji, 0,056 g) a 4'-kyanobifenyl-4-olu (0,269 g) v N,N-dimetylformamide (5 ml). Adukt sa rozpustil v tetrahydrofuráne (10 ml) a pridal sa tetrabutylamóniumfluorid (0,522 g). Reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas jednej hodiny a potom sa vliala do soíanky a extrahovala etylacetátom. Spojené organické extrakty sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a zahustili pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý eluovaním s etylacetátom, čim sa získala zlúčenina uvedená v názve vo forme pevnej látky (0,081 g).
Teplota topenia: 135 až 136 C
MS (APCI) 345 (M + H)+ XH NMR (CDC13) 8,52 (1H, d), 8,47 (1H, dd), 7,69 (2H, dd) , 7,64 - 7,51 (1H, m), 7,01 (2H, d), 4,04 - 3,91 (3H, m), 3,05 - 2,95 (1H, br), 2,94 - 2,95 (1H, br), 1,98 - 1,87 (2H, m).
Príklad 64 ( 2R)-l-(3'-Acetylbifenyl-4-yloxy)-4-(3-pyridyl)-2-butanol
110
Pripravil sa podlá spôsobu opísaného v príklade 26e) z 3'-acetylbifenyl-4-olu (príklad 55b), 0,59 g), (2R)-4-(terc.-butyldimetylsilyloxy)-4-( 3-pyridyl )-l-(4-toluénsulfonyloxy)butánu (1,0 g) a hydridu sodného (60 % disperzia v minerálnom oleji, 0,12 g) v suchom N,N-dimetylformamide (10 ml). Surový
produkt z tejto reakcie sa rozpustil v acetonitrile (15 ml) a nechal sa reagovať s kyselinou fluorovodíkovou (40 %, 5 ml).
Reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 18 hodín a potom sa vliala do vody (25 ml). pH sa nastavilo na hodnotu pridaním roztoku hydroxidu sodného (2 M). Zmes sa potom extrahovala etylacetátom (3 x 100 ml) a spojené extrakty sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým. Roztok sa prefiltroval a potom zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý eluovaním s etylacetátom, čím sa získala zlúčenina uvedená v názve vo forme bielej pevnej látky (0,25 g).
Teplota topenia: 58 až 60 °C φ MS (APCI) 362 (M + H)+
Príklad 66 (2R)-1-(4'-Chlórbifenyl-4-yloxy)-4-(3-pyridyl)-2-butanol
Cl
111
Pripravil sa podlá spôsobu opísaného v príklade 65 z (2R)-l-(4-brómfenoxy)-4-(3-pyridyl)-2-butanolu (0,25 g), kyseliny 4-chlórbenzénboritej (0,180 g) a tetrakis(trifenylfosfín)~ -paládia(O) (40 mg) v toluéne (5 ml), vodnom uhličitane sodnom (2 M, 1 ml) a etanole (1 ml), zahrievaním na reflux počas 4 hodín. Zvyšok získaný po spracovaní sa prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý eluovaním s etylacetátom, čím sa získala zlúčenina uvedená v názve vo forme bielej pevnej látky (0,104 g).
Teplota topenia: 117 až 118 ’C
MS (APCI) 345/356 (M + H)+ TH NMR (CDC13) 8,50 (1H, d), 8,45 (1H, dd), 7,57 (1H, dt) ,
7,51 - 7,45 (4H, m), 7,40 - 7,45 (2H, m), 7,25 - 7,20 (1H, m),
6,97 (2H, dt), 4,05 - 4,00 (2H, m), 3,90 (1H, dd), 3,0 - 2,70 (2H, m), 2,45 (1H, d), 2,0 - 1,8 (2H, m).
Príklad 67 (±)-a-(Fenyltiometyl)-3-pyridínpropanol
Pripravil sa podía spôsobu opísaného v príklade la) z tiofenolu (0,142 g), hydridu sodného (0,062 g) a 3-( 2-oxiranyl)pyridínu (0,150 g) v dimetylformamide pri laboratórnej teplote,
čím sa získala zlúčenina uvedená v názve vo forme oleja
(0,200 g).
MS (EI) 259 (M)+
XH NMR (CDC13) 8, 50 (2H, s) , 7,5 - 7,1 (1H, m), 3,7 (1H, m),
3,1 (1H, dd), 3,0 - 2,6 (4H, m), 1,8 (2H, m).
112
Príklad 68 (±)-a-(Fenoxymetyl)-3-pyridínpropanol
Pripravil sa spôsobom opísaným v príklade la) z fenolu (0,15 g), hydridu sodného (0,075 g) a (2-oxiranyletyl)pyridínu
(0,15 g) v dimetylformamide pri teplote 100 °C počas 3 0 minút, čím sa získala zlúčenina uvedená v názve vo forme oleja (0,04 g).
MS (EI) 243 (M) +
NMR (CDC13) 8,5 (2H, m), 7,5 (1H, m), 7,3 - 6,9 (6H, m),
4,0 (2H, m), 3,85 (1H, m), 3,0 - 2,7 (2H, m), 2,6 (1H, m), 1,9 (2H, m).
Príklad 69 (±)-4-(3-Pyridyl)-1-(4-(tiazol-2-yl)fenoxy)-2-butanol
a) 2-(4-Metoxyfenyl)tiazol
Pripravil sa podlá spôsobu opísaného v príklade 33a) z toluénu (28 ml), vodného uhličitanu sodného (2 M, 13 ml), kyseliny 4-metoxybenzénboritej (2 g), etanolu (6 ml), 2-brómtiazolu
113 (2,14 g) a tetrakis(trifenylfosfin)paládia(0) (0,36 g) zahrievaním pri teplote 120 °C počas 5 hodín. Po spracovaní sa zvyšok prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý eluovaním so zmesou etylacetát : hexán zlúčenina uvedená v podnázve vo forme (1 : 3), čím sa získala bledožltej pevnej látky (1,7 g).
1H NMR (CDC13) 7,9 (2H, d), 7,8 (1H, d), 7,25 (1H, d), 6,95 (2H, d), 3,85 (3H, s).
b) 2-(4-Hydroxyfenyl)tiazol
Pripravil sa podlá spôsobu opísaného v príklade 36b) z 2-(4-metoxyfenyl)tiazolu (1,7 g), dichlórmetánu (20 ml) a bromidu boritého (1,0 M v dichlórmetáne, 17,8 ml) za miešania pri teplote -78 °C. Po spracovaní sa zvyšok trituroval s éterom, čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve vo forme bledožltej pevnej látky (1,2 g).
1H NMR (DMSO-dg) 10,0 (1H, s), 7,85 - 7,75 (3H, m), 7,63 (1H,
d), 6,9 - 6,83 (2H, dd).
c) (±)-4-(3-Pyridyl)-1-(4-(tiazol-2-yl)fenoxy)-2-butanol
Pripravil sa podlá spôsobu opísaného v príklade 24b) z 2-(4-hydroxyfenyl)tiazolu (1 g), etanolu (20 ml), hydroxidu sodného (0,255 g), vody (5 ml) a (±)-a-(chlórmetyl)-3-pyridínpropanolu (1 g, z príkladu 24a)), čím sa po prečistení získala zlúčenina uvedená v názve vo forme bielej pevnej látky (0,42 g).
Teplota topenia: 93 až 96 °C
MS (FAB) 327 (M + H)+
NMR (DMSO-dg) 8,45 (1H, d) , 8,4 (1H, dd), 7,9 - 7,85 (3H,
m), 7,7 - 7,63 (2H, m), 7,3 (1H, q), 7,05 (2H, d), 5,12 (1H,
d), 4,0 - 3,9 (2H, m), 3,85 - 3,75 (1H, m), 2,87 - 2,63 (2H,
m) , 1,9 - 1,65 (2H, m).
114
Príklad 70 (±)-1-(4-Benzoylfenoxy)-4-(3-pyridyl)-2-butanol
Pripravil sa podlá spôsobu opísaného v príklade 24b)
z (±)-a-(chlórmetyl)-3-pyridínpropanolu benzofenónu (1,35 g), etanolu (30 ml) sodného (1,4 M, 5 ml). Po spracovaní (1,05 g), 4-hydroxya vodného hydroxidu sa zvyšok prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý eluovaní s éterom a potom s etylacetátom, čím sa získal zlúčenina uvedená v názve vo forme oleja (0,42 g).
MS (EI) 347 (M)+ 1H NMR (DMSO-dg) 8,47 (1H, d), 8,40 (1H, dd), 7,74 (2H, d),
7,72 - 7,63 (4H, m), 7,55 (2H, t), 7,31 (1H, dd), 7,09 (2H, d), 5,14 (1H, d), 4,05 - 3,95 (2H, m), 3,85 - 3,75 (1H, m), 2,88 - 2,75 (1H, m), 2,75 - 2,65 (1H, m), 1,93 - 1,68 (2H, m).
Príklad 71
(±)—4—(3-Pyridyl)-l-(4-(3-pyridyl)fenoxy)-2-butanol
a) 3-(4-Metoxyfenyl)pyridín
Pripravil sa podlá spôsobu opísaného v príklade 33a) z to115 luénu (28 ml), vodného uhličitanu sodného (2 M, 13 ml), kyseliny 4-metoxybenzénboritej (2 g), etanolu (6 ml), 3-brómpyridínu (2,06 g) a tetrakis(trifenylfosfln)paládia(0) (0,36 g) zahrievaním pri teplote 120 °C počas 4 hodín. Po spracovaní sa zvyšok prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý eluovaním so zmesou etylacetát : hexán (1 : 1), čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve vo forme bielej kryštalickej látky (1,9 g).
MS (EI) 185 (M) +
ΧΗ NMR (CDC13) 8,8 (1H, d), 8,55 (1H, dd), 7,83 (1H, dt), 7,55
-7,5 (2H, m), 7,35 - 7,3 (1H, m), 7,05 - 7,0 (2H, m), 3,86
(3H, s).
b) 3-(4-Hydroxyfenyl)pyridín
Pripravil sa podľa spôsobu opísaného v príklade 33b) z 3-(4-metoxyfenyl)pyridínu (2,5 g), 48 % vodnej kyseliny bromovodíkovej (25 ml) a kyseliny octovej (25 ml), čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve vo forme bledooranžovej pevnej látky (1,68 g).
MS (EI) 171 (M)+ 1H NMR (DMSO-dg) 9,7 (1H, s), 8,8 (1H, d), 8,47 (1H, dd), 7,98 (1H, dt), 7,6 - 7,53 (2H, m), 7,42 (1H, q), 6,9 - 6,85 (2H, m).
c) (±)-4-(3-Pyridyl)-1-(4-(3-pyridyl)fenoxy)-2-butanol
Pripravil sa podľa spôsobu opísaného v príklade 24b) z 3-(4-hydroxyfenyl)pyridínu (1,68 g), etanolu (30 ml), hydroxidu sodného (0,393 g), vody (10 ml) a (±)-a-(chlórmetyl)-3-pyridínpropanolu (0,91 g, z príkladu 24a)), čím sa získala zlúčenina uvedená v názve vo forme bledožltej pevnej látky (0,6 g).
Teplota topenia: 87 až 89 °C
MS (FAB) 320 (M)+ 1H NMR (DMSO-dg) 8,85 (1H, d), 8,5 (1H, d), 8,47 (1H, s), 8,4
116 (1Η, d), 8,02 (1H, dd), 7,65 (3H, m), 7,47 - 7,42 (1H, m), 7,35 - 7,28 (1H, m), 7,05 (2H, d), 5,1 (1H, d), 4,0 - 3,9 (2H, m), 3,35- 3,27 (1H, m), 2,87 - 2,65 (2H, m), 1,92 - 1,67 (2H, m).
Príklad 72 (±)-1-(4-Berižoylfenyl)-5-(3-pyridyl)-3-pentanol
a) (+)-1-(4-Benzoylfenyl)-5-(3-pyridyl)pent-l-in-3-ol
Pripravil sa podía spôsobu opísaného v príklade 55f) zo 4-brómbenzofenónu (0,93 g), (±)-5-(3-pyridyl)pent-l-in-3-olu (0,58 g, príklad 55e), chloridu bis(trifenylfosfín)paladnatého (0,252 g), .jodidu med'ného (0,035 g) a trietylamínu (10 ml), miešaním pri laboratórnej teplote počas 2 hodín. Po spracovaní sa zvyšok prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý eluovaním so zmesou dichlórmetán : etanol (95 : 5), čím sa získala zlúčenina uvedená v názve vo forme bledo žltého oleja (0,6 g).
MS (ESI) 342 (M + H)+ ΧΗ NMR (DMSO-dg) 8,5 (1H, s), 8,43 (1H, s), 7,78 - 7,65 (6H, m), 7,63 - 7,55 (4H, m), 7,33 (1H, q), 5,75 (1H, d), 4,53 - 4,45 (1H, m), 2,83 - 2,75 (2H, m), 2,05 - 1,95 (2H, m).
b) (±)-1-(4-Benzoylfenyl)-5-(3-pyridyl)-3-pentanol
Pripravil sa podía spôsobu opísaného v príklade 55g) z (±)-l-(4-benzoylfenyl)-5-(3-pyridyl)pent-l-in-3-olu (0,6 g) v etanole (100 ml), hydrogenáciou pri tlaku 1,5 atmosfér počas
117 hodín s použitím paládia na uhlíku (10 %, 0,05 g). Zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatograf iou cez oxid kremičitý so zmesou dichlórmetán : etanol (95 : 5), čím sa získala zlúčenina uvedená v názve vo forme bielej gumovitej látky (0,387 g).
MS (ESI) 346 (M + H)+ XH NMR (DMSO-dg) 8,43 (1H, s), 8,35 (1H, d), 7,75 - 7,52 (8H, m), 7,37 (2H, d), 7,28 (1H, q), 4,7 (1H, d), 3,45 - 3,38 (1H, m), 2,88 - 2,55 (4H, m), 1,8 - 1,57 (4H, m).
Príklad 73
(±) -1- (3' -Metoxybif enyl-4-yloxy) -4- (3-pyridyl) -2-butanol
Pripravil sa podía spôsobu opísaného v príklade 33a) z toluénu (8 ml), vodného uhličitanu sodného (2 M, 2,47 ml), kyseliny 3-metoxybenzénboritej (0,413 g), etanolu (2 ml), (±)-l-(3-brómfenoxy)-4-(3-pyridyl)-2-butanolu (0,79 g, príklad 56a) a tetrakis(trífenylfosfín)paládía(0) (0,071 g), zahrievaním pri teplote 120 C počas 4 hodín. Po spracovaní sa zvyšok prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý eluovaním s etylacetátom, čím sa získala zlúčenina uvedená v názve vo forme bielej pevnej látky, po triturovaní so zmesou éter : hexán (0,27 g).
Teplota topenia: 76 až 78 C
MS (APCI) 350 (M + H)+ XH NMR (DMSO-dg) 8,45 (1H, s), 8,41 (1H, d), 7,65 (1H, d), 7,4 - 7,38 (3H, m), 7,25 - 7,15 (4H, m), 6,95 (2H, dd), 5,08 (1H,
d), 3,95 (2H, d), 3,85 - 3,75 (4H, m), 2,85 - 2,63 (2H, m),
1,91 - 1,68 (2H, m).
118
Príklad 74 (2R)-1-(31-Metansulfónamidobifenyl-4-yloxy)-4-(3-pyridyl)-2-butanol
Metansulfonylchlorid (0,334 ml) sa za miešania pridal k roztoku monohydrátu kyseliny 3-aminoboritej (0,30 g) v etanole (2 ml). Po 20 minútach sa pridal vodný roztok uhličitanu sodného (2 M, 2,16 ml) a uhličitan sodný (0,687 g) a následne sa pridal metánsulfonylchlorid (0,167 ml). Po 10 minútach sa pridal (2R)-1-(4-brómfenoxy)-4-(3-pyridyl)-2-butanol (0,50 g), tetrakis(trifenylfosfin)paládium(0) (45 mg), toluén (8 ml) a ďalej etanol (2 ml). Zmes sa zahrievala na reflux pod dusíkom počas 4 hodín. Ochladená reakčná zmes sa zriedila vodou (50 ml)
a extrahovala éterom (3 x 50 ml) a potom etylacetátom (6 x 50 ml). Spojené organické extrakty sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a zahustili pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý eluovaním so zmesou dichlórmetán : metanol (93 : 7), čím sa získala zlúčenina uvedená v názve (0,218 g) vo forme peny, ktorá sa ďalej prečistila stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý eluovaním so zmesou dichlórmetán : metanol : nasýtený vodný roztok čpavku (89 10 : 1), čím sa získala penovitá látka.
MS (APCI) 411,1 (M - H)- XH NMR (CDC13) 8,53 (1H, d), 8,47 (1H, dd), 7,57 (1H, dt),
7,51 (2H, d), 7,44 - 7,36 (3H, m), 7,24 (1H, dd), 7,16 (1H, dt), 6,97 (2H, d), 6,67 (1H, s), 4,09 - 3,98 (2H, m), 3,91 (1H, dd), 3,05 (3H, s), 2,99 - 2,88 (1H, m), 2,85 - 2,75 (1H, m), 2,48 (1H, br), 2,02 - 1,80 (2H, m).
119
Príklad 75
Soí (2R)-4-(3-pyridyl)-1-(4-(2-tiazolin-2-yl)fenoxy)-2-butanolu a kyseliny dioxálovej
Hydrid sodný (60 % disperzia v minerálnom oleji, 0,032 g) sa premyl s izohexánom (2 ml) pod dusíkovou atmosférou. Po kvapkách sa pridal roztok 4-(2-tiazolin-2-yl)fenolu (0,123 g, ex-Maybridge) v bezvodom dimetylformamide (2 ml). Po miešaní pri laboratórnej teplote počas 30 minút sa pridal roztok (2R)-2-(terc.butyldimetylsilyloxy)-4-( 3-pyridyl) -1-butyl-para-toluénsulfonátu (0,25 g) v bezvodom dimetylformamide (1 ml). Zmes sa miešala pri teplote 60 ’C počas 3 hodín, potom sa vliala do vody a extrahovala etylacetátom. Organické extrakty sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a zahustili pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustil v acetonitrile (5 ml) a pridala sa kyselina fluorovodíková (37 %, 2 ml). Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 48 hodín, vliala sa do nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a extrahovala sa etylacetátom. Organické extrakty sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a zahustili pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý eluovaním so zmesou dichlórmetán : metanol (19 : 1), čím sa získal olej (0,136 g), ktorý sa opätovne rozpustil v zmesi éter/etylacetát (12 ml, 5/1) a zmiešal sa s nasýteným roztokom kyseliny oxálovej v étere (2 ml). Kvapalina sa dekantovala z výslednej . voskovitej pevnej látky, ktorá sa triturovala s etylacetátom a oddelila filtráciou, čím sa získala zlúčenina uvedená v názve vo forme práškovitej pevnej látky (0,135 g).
120
Teplota topenia: 131 až 132 “C
MS (APCI) 329,0 ((M - 2 x kyselina oxálová) + H)+ 1H NMR (DMSO-dg) 8,49 (1H, s), 8,43 (1H, d), 7,74 - 7,68 (3H,
m), 7,37 (1H, dd), 7,01 (2H, d), 4,35 (2H, t), 3,94 (2H, dd) ,
3,81 - 3,76 (1H, m), 3,41 (2H, t), 2,87 - 2,64 (2H, m), 1,86
- 1,66 (2H, m).
Príklad 76 (±)-1-(2,6-Dimetylbifenyl-4-yloxy)-4-(3-pyridyl)-2-butanol
a) 2.6-Dimetylbifenyl-4-ol
Pripravil sa podľa spôsobu opísaného v príklade 33a) zo 4-bróm-3,5-dimetylfenolu (3,0 g), kyseliny benzénboritej (2,0 g), toluénu (30 ml), etanolu (8 ml), vodného uhličitanu sodného (2 M, 14 ml) a tetrakis(trifenylfosfín)paládia(0) (0,51 g) pri zahrievaní na reflux počas 6 hodín. Zvyšok získaný po spracovaní sa prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý eluovaním s dichlórmetánom, čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve vo forme pevnej látky (2,63 g).
Teplota topenia: 122 až 124 °C
MS (EI) 198 (M)+ ΧΗ NMR (DMSO-d6) 7,48 - 7,28 (3H, m), 7,12 (2H, dt), 6,59 (2H,
s), 4,61 (1H, s), 1,98 (6H, s).
b) (±)-1-(2,6-Dimetylbifenyl-4-yloxy)-4-(3-pyridyl)-2-butanol
Prepravil sa podía spôsobu opísaného v príklade 24b) z (±)-a-(chlórmetyl)-3-pyridínpropanolu (0,70 g), 2,6-dimetyl121 bifenyl-4-olu (0,79 g), etanolu (15 ml) a vodného hydroxidu sodného (1,9 M, 2,5 ml). Po spracovaní sa zvyšok získaný po prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý eluovaním s etylacetátom, čím sa získala zlúčenina uvedená v názve vo forme pevnej látky (0,72 g).
Teplota topenia: 102 až 104 ’C
MS (APCI) 348,3 (M + H)+ XH NMR (DMŠÓ-dg) 8,47 (1H, d), 8,41 (1H, dd), 7,66 (1H, dt) ,
7,43 (2H, t), 7,38 - 7,30 (2H, m), 7,10 (2H, d), 6,69 (2H, s) ,
5,05 (1H, d), 3,93 - 3,85 (2H, m), 3,85 - 3,73 (1H, m), 2,88
- 2,63 (2H, m), 1,92 (6H, s), 1,98 - 1,85 (2H, m).
Príklad 77 (±)-1-(4-Bifenyl)-5-(3-pyridyl)pent-l-in-3-ol
4-Brómbifenyl (2,33 g), (±)-5-(3-pyridyl)pent-l-in-3-ol (2,1 g, príklad 55d), chlorid bis(trifenylfosf ín)paladnatý (0,7 g) a jodid meďnatý (0,096 g) v dietylamine (40 ml) sa spolu miešalo počas 4 hodín pri laboratórnej teplote pod dusíkom. Reakčná zmes sa vliala do vody a extrahovala etylacetátom (3 x 100 ml). Organický roztok sa vysušil nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltroval a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý eluovaním so zmesou dichlórmetán : metanol (97 : 3), čim sa získala zlúčenina uvedená v názve vo forme bledožltej pevnej látky (0,62 g).
Teplota topenia: 110 až 111 ’C
MS (APCI) 314 (M + H)+
- 122 1H NMR (CDC13) 8,53 (1H, d), 8,46 (1H, dd), 7,60 - 7,50 (5H, m), 7,50 - 7,40 (4H, m), 7,40 - 7,3 (1H, m), 7,30 - 7,20 (1H, m), 4,63 (1H, t), 2,90 (2H, t), 2,70 (1H, bs), 2,2 - 2,1 (2H,
m) .
Príklad 78
Sol (2S)-1-(3'-chlórbifenyl-4-yltio)-4-(3-pyridyl)-2-butanolu a kyseliny oxálovej
Pripravila sa podía spôsobu použitého pre (2R)-l-(3'-chlórbifenyl-4-yltio)-4-(3-pyridyl)-2-butanol (príklad 57).
Vodný hydroxid draselný (4 M, 2 ml) sa pridal k roztoku 3'-chlórbifenyl-4-yl-N,N-dimetyl-S-tiokarbamátu (0,564 g) v etanole (10 ml). Roztok sa zahrieval pri teplote 110 ’C pod dusíkom počas 16 hodín. Potom sa pridal roztok (2R)-2-(terc.φ butyldimetylsilyloxy)-4-(3-pyridyl)-1-butyl-para-toluénsulf onátu (0,767 g) v etanole (10 ml) a v zahrievaní sa pokračovalo počas 5 hodín. Bezfarebný olej získaný po spracovaní sa rozpustil v tetrahydrofuráne (20 ml) Pridal sa tetrabutylamóniumfluorid (0,61 g) a výsledný roztok sa miešal pri laboratórnej teplote počas 4 hodín. Reakčná zmes sa vliala do vody a potom sa extrahovala etylacetátom. Organický extrakt sa vysušil nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltroval a zahustil pri zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý eluovaním s etylacetátom, čím sa získal olej. Konverzia na oxalátovú soí spracovaním s nadbytkom nasýtenej éterovej kyseliny oxálovej zlúčeninu uvedenú v názve vo forme bielej pevnej látky (0,135 g).
123
Teplota topenia: 120 až 121 ’C
MS (APCI) 370/372 ((M - kyselina oxálová) + H) 1H NMR (DMSO-dg) 8,45 (1H, s), 8,42 (1H, s), 7,70 - 7,65 (1H, m), 7,65 - 7,60 (4H, m), 7,48 (1H, t), 7,43 - 7,50 (3H, m), 7,35 - 7,30 (1H, m), 3,65 - 3,60 (1H, m), 3,05 (2H, d), 2,75
- 2,60 (2H, m), 1,90 - 1,85 (1H, m), 1,75 - 1,70 (1H, m).
Príklad 79
N-Metyl-6-((2R)-2-hydroxy-4-(3-pyridyl)-l-butoxy)naftalén-2-yl-oxyacetamid
a) Metylester kyseliny 6-hydroxynaftalén-2-yloxyoctovej
Pripravil sa spôsobom opísaným v príklade 20a) z 2,6-dihydroxynaftalénu (3,00 g), metylbrómacetátu (2,66 ml) a uhličitanu draselného (2,59 g) v acetóne (30 ml), zahrievaním pri teplote refluxu počas 18 hodín. Surový produkt sa prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý eluovaním so zmesou dichlórmetán : éter (19 : 1), čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve vo forme pevnej látky (1,32 g).
Teplota topenia: 132 až 133 ’C
MS (EI) 232 (M)+ 1H NMR (CDC13) 7,62 (1H, d), 7,59 (1H, d), 7,19 (1H, dd), 7,10 - 7,03 (3H, m), 5,01 (1H, s), 4,73 (2H, s), 3,83 (3H, s).
b) Metylester kyseliny 6-((2R)~2-hydroxy-4-(3-pyridyl)-l-butoxy)naftalén-2-yloxyoctovej
Pripravil sa spôsobom opísaným v príklade 26e) z (2R)-2124
-(terc.butyldimetylsilyloxy)-4-(3-pyridyl)-1-butyl-para-toluénsulfonátu (1,00 g), metylesteru kyseliny 6-hydroxy-2-naftyloxyoctovej hydridu sodného (60 % disperzia v minerálnom oleji, 0,11 g) v dimetylformamide (15 ml) zahrievaním pri teplote 75 ’C počas jednej hodiny. Adukt sa rozpustil v tetrahydrofuráne (10 ml) a pridal sa hydrát tetrabutylamóniumfluoridu (1,5 g). Po 4 hodinách sa reakčná zmes zriedila vodou a extrahovala sa éterom. Organické extrakty sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a zahustili pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý eluovaním so zmesou hexán : acetón (3 : 2, potom 1 : 1), čim sa získala zlúčenina uvedená v podnázve vo forme pevnej látky (0,22 g).
MS (APCI) 382,3 (M + H)+ 1H NMR (CDC13) 8,53 (1H, s), 8,47 (1H, d), 7,66 (1H, d), 7,63 (1H, d), 7,58 (1H, d), 7,25 - 7,19 (2H, m), 7,14 (1H, dd), 7,07 (2H, dd), 4,73 (2H, s), 4,10 - 4,05 (2H, m), 3,96 (1H, dd), 3,83 (3H, s), 3,0 - 2,75 (2H, m), 1,99 - 1,88 (2H, m).
c) N-Mety1-6-((2R)-2-hydroxy-4-(3-pyridýl)-1-butoxy)naftalén-2-yloxyacetamid
Roztok metylesteru kyseliny 6-((2R)-2-hydroxy-4-(3-pyridyl )-l-butoxy)naftalén-2-yloxyoctovej (0,215 g) v metanole (10 ml) sa nasýtil plynným metylamínom. Po 16 hodinách sa kryštalický produkt oddelil filtráciou a vysušil vo vákuu, čím sa získala zlúčenina uvedená v názve vo forme pevnej látky (0,10 g).
Teplota topenia: 164 až 165 ’C
MS (APCI) 381 (M + H)
1H NMR (DMSO-dg) 8 /47 (1H, s) , 8,40 (1H, d), 8,08 (1H, br) ,
7,77 (1H, d), 7,70 (1H, d), 7, 67 (1H, d), 7,31 (1H, dd), 7,28
- 7, 06 (2H, m), 7, 22 (1H, dd) , 7,14 (1H, dd), 5,08 (1H, d),
4,53 (2H, s), 3,97 (2H, d), 3 ,88 - 3,78 (1H, m), 2 ,90 - 2,63
(2H, m), 2,67 (3H, d), 1,97 - 1,82 (1H, m), 1,81 - 1,70 (1H,
m).
125
Príklad 80 (2R)—1—(3’-Karboxybifenyl-4-yloxy)-4-(3-pyridyl)-2-butanol )
Roztok (2R)-l-(3'-kyanobifenyl-4-yloxy)-4-(3-pyridyl)-2-butanolu (0,60 g) a hydroxidu sodného (0,696 g) v etanole (8 ml) a vode (2 ml) sa za miešania zahrieval na reflux počas 10 hodín. Zmes sa zahustila a zvyšok sa rozpustil vo vode a neutralizoval. Zrazenina sa odfiltrovala a vysušila vo vákuu, čím sa získala zlúčenina uvedená v názve vo forme bielej pevnej látky (0,616 g).
Teplota topenia: 165 až 168 C
MS (APCI) 364 (M + H) 1H NMR (DMSO-d6) 8,46 (1H, d), 8,40 (1H, dt) , 8,12 (1H, t),
7,88 - 7,80 (2H, m), 7,68 - 7,63 (3H, m), 7,54 (1H, t), 7,49
- 7,29 (1H, m), 7,04 (2H, d), 5,1 (1H, br), 3,94 (2H, d), 3,82
- 3,78 (1H, m), 3,33 (1H, br), 2,82 - 2,68 (2H, m), 1,88
- 1,73 (2H, m).
Príklad 81 (±)-l-(3-Pyridyl)-5-(4-bifenyl)-3-pentanol
OH
126 (±)-1-(4-Bifenyl)-etinyl-3-pyridínpropanol (0,20 g, príklad 77) sa rozpustil v etanole (20 ml), ku ktorému sa pridala suspenzia 10 % paládia na aktívnom uhlí (20 mg) v etanole (1 ml). Zmes sa hydrogenovala pri tlaku 1,5 atmosféry počas 16 hodín pri laboratórnej teplote. Produkt sa prefiltroval cez kremelinu, filtrát sa zahustil a zvyšok sa trituroval so zmesou hexán : éter (1 : 1), čím sa získala zlúčenina vo forme bielej pevnej látky (0,192 g).
Teplota topenia: 108 až 109 ’C
MS (APCI) 318 (M + H)+
1H NMR (cdci3) 8,50 (1H, d), 8,45 (1H, dd), 7,60 - - 7,50 (5H,
m), 7,45 - 7,35 (2H, m) , 7,30 7, 25 (2H, m), 7,25 - - 7,15 (2H,
m), 3,75 - 3,65 (1H, m) , 2,90 - 2, 65 (4H, m), 1,90 - - 1,75 (4H,
m), 1,5 (1H, d).
Príklad 82
Soí (2R)-l-(3(metoxykarbonyl)bifenyl-4-yloxy)-4-(3-pyridyl)-
Koncentrovaná kyselina sírová (2,5 ml) sa pridala k suspenzii (2R)-1-(3'-karboxybifenyl-4-yloxy)-4-(3-pyridyl) -2-butanolu (0,5 g) v metanole (50 ml). Zmes sa zahrievala pri refluxe počas 10 hodín. Reakčná zmes sa ochladila na laboratórnu teplotu a zalkalizovala pridaním vodného hydrogénuhličitanu sodného. Zmes sa extrahovala etylacetátom, vysušila nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovala a zahustila pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý eluovaním so zmesou dichlórmetán : metanol (19 : 1), čím sa získal olej, ktorý sa konvertoval na oxalátovú sol spracovaním s kyselinou oxálovou (nadbytok) v étere, čím sa
127 získala zlúčenina uvedená v názve vo forme pevnej látky (0,482 g).
Teplota topenia: 102 až 103 ’C
MS (APCI) 378 ((M - kyselina oxálová) + H) XH NMR (DMSO-d6) 8,49 (1H, d), 8,42 (1H, dd), 8,13 (1H, s),
7.90 (2H, d), 7,71 (1H, d), 7,65 - 7,55 (3H, m), 7,35 (1H, q), 7,05 (2H, d), 3,95 (2H, d), 3,90 (3H, s), 3,85 - 3,75 (1H, m),
2.90 - 2,65 (2H, m), 1,95 - 1,65 (2H, m).
Príklad 83
(2R)-4-(3-Pyridyl)-l-(6-(3,3,3-trifluórpropoxy)naftalén-2-yloxy)-2-butanol
a) 2-Hydroxy-6-(3,3,3-trifluórpropoxy)naftalén
Hydroxid draselný (1,16 g) sa za miešania pridal k suspenzii 2,6-dihydroxynaftalénu (3,00 g) vo vode (90 ml) pod dusíkom. Po 30 minútach sa pridal 3-bróm-l, 1,1-trif luórpropán (3,64 g). Po ďalších 5 hodinách sa pridal 3-jód-1,1,1-trifluórpropán (1,00 g). Reakčná zmes sa miešala pri teplote 60 °C počas 16 hodín, potom sa ochladila na 20 ’C, okyslila pridaním kyseliny chlorovodíkovej (2 M) a extrahovala etylacetátom. Organické extrakty sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a zahustili pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý eluovaním s dichlórmetánom, čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve vo forme pevnej látky (0,333 g).
Teplota topenia: 120 až 121 ‘C
MS (APCI) 255,3 (M - H)-
128 ^•H NMR (CDC13) 7,64 (1H, d), 7,60 (1H, d), 7,14 - 7,05 (4H, m),
4,84 (1H, s), 4,29 (2H, t), 2,76 - 2,60 (2H, d).
b) ( 2R)-4-(3-Pyridyl)-1-(6-(3,3,3-trif luórpropoxy )naf talén-2-yloxy)-2-butanol
Pripravil sa podlá spôsobu opísaného v príklade 26e) z 2-hydroxy-6-( 3,3,3-trif luórpropoxy )naftalénu (0,212 g), (2R)-2- (terc. butyldimetylsilyloxy)-4- (3-pyridyl) -1-butyl-para-toluénsulfonátu (0,30 g) a hydridu sodného (60 %, 3 3 mg) v dimetylformamide (3 ml) zahrievaním pri teplote 60 °C počas 2 hodín. Adukt sa rozpustil v tetrahydrofuráne (10 ml) a pridal sa tetrabutylamóniumfluorid (0,30 g). Po dvoch hodinách sa reakčná zmes zriedila vodou a extrahovala éterom. Organické extrakty sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a zahustili pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý eluovaním so zmesou hexán : : acetón, čím sa získala zlúčenina uvedená v názve (0,18 g), ktorá sa rekryštalizovala zo zmesi etylacetát : hexán.
Teplota topenia: 120 až 121 C
MS (APCI) 406,2 (M + H)+ 1H NMR (CDC13) 8,54 (1H, s), 8,47 (1H, d), 7,67 - 7,62 (2H, m), 7,58 (1H, d), 7,23 (1H, dd) , 7,16 - 7,10 (4H, m), 4,29 (2H, t), 4,17 - 4,06 (2H, m), 3,97 (1H, dd), 3,00 - 2,60 (4H, m), 2,48 (1H, br), 2,03 - 1,85 (2H, m).
Príklad 84 ( 2R) -1-(4- ( 2- (Fenyl) etinyl) fenoxy) -4-( 3-pyridyl) -2-butanol
OH
129
Jodid med’ný (0,03 g) sa pridal k zmesi (2R)-l-(4-brómfenoxy)-4-(3-pyridyl)-2-butanolu (1,05 g, príklad 40a)), fenylacetylénu (0,33 g) a chloridu bis(trifenylfosfínpaladnatého (0,23 g) v trietylamíne (10 ml) a reakčná zmes sa zahrievala pri teplote 90 ‘C miešaním pod dusíkovou atmosférou počas 4 hodín. Teplota reakčnej zmesi sa nechala vystúpiť na laboratórnu teplotu a zmes sa potom vliala do vody (150 ml). Produkt sa extrahoval etylacetátom, ktorý sa premyl solankou a vysušil nad bezvodým síranom horečnatým. Roztok sa zahustil pri zníženom tlaku a zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý eluovaním so zmesou dichlórmetán : : metanol (19 : 1), čím sa získala zlúčenina uvedená v názve vo forme bielej pevnej látky (0,040 g).
Teplota topenia: 67 až 68 “C
MS (APCI) 344 (M + H)+ XH NMR (DMSO-dg) 8,46 (IH, d), 8,40 (IH, dd) , 7,65 (IH, d), 7,58 - 7,35 (7H, m), 7,32 -7,28 (IH, m), 6,98 (2H, d), 5,07 (IH, d), 3,93 (2H, d), 3,81 - 3,72 (IH, m), 2,84 - 2,63 (2H,
m), 1,90 - 1,70 (2H, m).
Príklad 85 (±)-(1E)-1-(4-Bifenyl)-5-(3-pyridyl)pent-l-en-3-ol
Roztok hydridu sodno-bis(2-metoxyetoxy)hlinitého (65 % v toluéne, 0,822 ml) sa pridal k suchému tetrahydrofuránu (5 ml) a ochladila sa na teplotu 0 ’C pod dusíkom. Potom sa pridal roztok (±)-l-(4-bifehyl)-5-(3-pyridyl)pent-l-in-3-olu (0,27 g) v tetrahydrofuráne (5 ml). Po ukončení pridávania sa zmes miešala pri laboratórnej teplote počas 4 hodín. Následne
130 sa za miešania pridal roztok kyseliny chlorovodíkovej (2 M, 5 ml) a zmes sa potom zalkalizovala pridaním vodného hydrouhličitanu sodného. Zmes sa nechala reagovať s etylacetátom, vysušila sa nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovala a zahustila pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý eluovaním s etylacetátom, čím sa získala zlúčenina uvedená v názve vo forme bielej pevnej látky (0,113 g).
Teplota topenia: 126 až 127 ’C
MS (APCI) 316 (M + H)+ 1H NMR (CDC13) 8,55 (1H, d), 8,45 (1H, dd), 7,65 - 7,55 (5H,
m), 7,45 (4H, d), 7,40 - 7,35 (1H, m), 7,25 - 7,20 (1H, m),
6,65 (1H, d, J = 19 Hz), 6,30 (1H, dd, J = 19 Hz), 4,40 - 4,30 (1H, m), 2,85 - 2,75 (2H, m), 2,05 - 1,90 (2H, m), 1,95 (1H, d) .
Príklad 86
Soí (3S)-1-(3’-chlórbifenyl-4-yl)-5-(3-pyridyl)-3-pentanolu a kyseliny oxálovej
a) (2R)-1-(terc.Butyldimetylsilyloxy)-4-(3-pyridyl)-2-butanol
Pevný terc.butyldimetylsilylchlorid (1,39 g) sa za miešania pridal k roztoku (2R)-4-(3-pyridyl)butan-l,2-diolu (1,40 g, príklad 34c), trietylamínu (1,5 ml) a 4-dimetylaminopyridínu (0,041 g) v dichlórmetáne (30 ml). Výsledný roztok sa miešal pri laboratórnej teplote počas 20 hodín a potom sa
131 zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý eluovaním s etylacetátom, čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve vo forme oleja (1,97 g).
MS (APCI) 382,6 (M + H)+ 1H NMR (CDC13) 8,48 (1H, s), 8,43 (1H, d), 7,53 (1H, dt), 7,20 (1H, dd), 3,66 - 3,62 (2H, m), 3,46 - 3,34 (1H, t), 2,87 - 2,82 (1H, m), 2,73 - 2,68 (1H, m), 2,49 (1H, d, 1,76 - 1,69 (2H, m), 0,9 (9H, s), 0,07 (6H, s).
b) (2R)-2-(Benzoyloxy)-4-(3-pyridyl)-1-butanol
Pevný hydrochloríd l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu (2,01 g) sa za miešania pridal k roztoku (2R)-1-(terc.
-butyldimetylsilyloxy)-4-(3-pyridyl)-2-butanolu (1,97 g), kyseliny benzoovej (1,28 g) a 4-dimetylaminopyridínu (0,85 g) v dichlórmetáne (50 ml) a výsledný roztok sa miešal pri laboratórnej teplote počas 20 hodín. Reakčná zmes sa potom zahustila pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozpustil v acetonitrile (30 ml). Pridala sa vodná kyselina fluorovodíková (40 %, 3 ml) a reakčná zmes sa miešala počas 30 minút a následne sa vliala do nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného (200 ml). Zmes sa extrahovala etylacetátom, spojené extrakty sa
vysušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a zahustili pri chromátograf iou čím sa získala látky (1,8 g).
zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistil stĺpcovou cez oxid kremičitý eluovaním s etylacetátom, zlúčenina uvedená v podnázve vo forme pevnej
MS (APCI) 272,3 (M + H) +
1H NMR (CDC13) 8,46 (1H, s) , 8,44 (1H, d) , 8,05 (1H, d), 7,6
(1H, t), 7,53 - 7,45 (3H, m) , 7,21 - 7,18 (1H, m), 5,22 - 5,18
(1H, m), 3,86 - 3,83 (2H, m), 2,79 - 2,73 (2H, m), 2,16 - 2,05
(3H, m).
c) (3R,1E/Z)-1-(4-Brómfenyl)-5-(3-pyridyl)pent-l-en-3-ylbenzoát
132
Oxalylchlorid (0,18 ml) sa pridal k roztoku dimetylsulfoxidu (0,21 ml) v dichlórmetáne (10 ml) pri teplote -65 ’C a výsledná zmes sa miešala počas 15 minút. Potom sa pridal roztok (2R )-2-(benzoyloxy)-4-(3-pyridyl)-l-butanolu (0,5 g) v dichlórmetáne (2 ml) a výsledná zmes sa miešala počas 30 minút. Pridal sa trietylamín (1,4 ml) a teplota reakčnej zmesi sa nechala pomaly vystúpiť na 0 ’C v priebehu jednej hodiny. Reakčná zmes sa zriedila éterom (30 ml), prefiltrovala sa a zahustila pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustil v tetrahydrofuráne (2 ml) a pridal sa k suspenzii (4-brómfenyl)trifenylfosforánu [vytvoreného in situ z 4-brómbenzyltrifenylfosfóniumbromidu (1,02 g), diizopropylamínu (0,31 ml) a n-butyllítia (2,5 M v hexánoch, 0,8 ml)] v tetrahydrofuráne (10 ml) pri teplote -65 ’C. Teplota reakčnej zmesi sa pomaly v priebehu 4 hodín nechala vystúpiť na laboratórnu teplotu. Zmes sa potom vliala do vody (100 ml) a extrahovala sa éterom (3 x 30 ml), spojené extrakty sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a zahustili pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý eluovaním so zmesou éter : izohexán (1 : 1) a potom éterom, čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve vo forme žltého oleja tvoreného zmesou izomérov (0,41 g).
MS (APCI) 422,424 (M + H)+
NMR (CDC13, hlavný Z izomér) 8,45 (1H, s), 8,43 (1H, d), 8,04 (2H, d), 7,56 - 7,54 (1H, m), 7,48 - 7,39 (5H, m), 7,18 - 7,14 (3H, m), 6,56 (1H, d), 5,98 - 5,89 (1H, m), 5,77 (1H, dd), 2,70 (2H, t), 2,27 - 2,2 (1H, m), 2,06 - 1,96 (1H, m).
d) (3S)-1-(4-Brómfenyl)-5-(3-pyridyl)-3-pentanol
Suspenzia (3R,1E/Z)-1-(4-brómfenyl)-5-(3-pyridyl)pent-1-en-3-ylbenzoátu (0,78 g) a platiny na uhlíku (5 %, 0,05 g) v etanole (20 ml) a kyseline octovej (2 ml) sa hydrogenovala pri tlaku 5 atmosfér počas 24 hodín. Zmes sa potom prefiltrovala a zahustila pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustil v metanole (16 ml) a vode (4 ml) a pridal sa pevný hydroxid sodný (0,4 g). Zmes sa miešala počas 3 hodín a potom sa zahus133 tila pri zníženom tlaku. Pridala sa voda a zmes sa extrahovala etylacetátom. Spojené extrakty sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a zahustili pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý eluovaním s etylacetátom, čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve vo forme žltého oleja (0,21 g).
MS (APCI) 320,322 (M + H)+ 1H NMR (CDC13) 8,46 (1H, s), 8,44 (1H, d), 7,48 (1H, dt), 7,4 (2H, d), 7,22 - 7,19 (1H, m), 7,05 (2H, d), 3,66 - 3,6 (1H, m), 2,80 - 2,65 (4H, m), 1,81 - 1,75 (4H, m), 1,49 (1H, bs).
e) Sol (3S)-l-(3'-chlórbifenyl-4-yl)-5-(3-pyridyl)-3-pentanolu a kyseliny oxálovej
Pripravil sa podlá spôsobu opísaného v príklade 33a) z toluénu (5 ml), vody (1 ml), (3S)-1-(4-brómfenyl)-5-(3-pyridyl)-3-pentanolu (0,09 g), uhličitanu sodného (0,172 g), kyseliny 3-chlórbenzénboritej (0,05 g), etanolu (1 ml) a tetrakis(trifenylfosfín)paládia(0) (9 mg) zahrievaním pri teplote 100 ’C počas 45 minút. Po spracovaní sa zvyšok prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý eluovaním s etylacetátom, čím sa Získal olej, ktorý sa konvertoval na oxalátovú sol spracovaním s kyselinou oxálovou (nadbytok) v étere, čím sa získala zlúčenina uvedená v názve vo forme pevnej látky (0,057 g).
Teplota topenia: 103 až 104 ’C
MS (APCI) 352/354 ((M - kyselina oxálová) + H)+ TH NMR (DMSO-dg) 8,45 (1H, s), 8,40 (1H, d), 7,70 - 7,54 (5H,
m), 7,50 (1H, t), 7,41 (1H, dt), 7,38 -7,34 (1H, m), 7,30 (2H, d), 3,45 - 2,85 (1H, m), 2,83 - 2,62 (2H, m), 2,64 - 2,58 (2H,
m), 1,75 - 1,57 (4H, m).
Príklad 87 (±)-1-(4-(Fenylmetoxy)fenoxy) -4-(3-pyridyl)-2-butanol
OH
134
Pripravil sa spôsobom opísaným v príklade 24b) zo 4-(benzyloxy)fenolu (1,00 g), (±)-a-(chlórmetyl)-3-pyridínpropanolu (0,50 g) a hydroxidu sodného (0,23 g) v etanole (20 ml) a vode (5 ml) zahrievaním na reflux počas 45 minút. Po spracovaní sa zvyšok prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý eluovaním so zmesou dichlórmetán : etanol (19 : 1) a potom sa použitím čerstvého stĺpca oxidu kremičitého a eluovania s etylacetátom, čím sa získala zlúčenina uvedená v názve vo forme pevnej látky (0,58 g). Rekryštalizácia zo zmesi etylacetát : : hexán poskytla bezfarebné kryštály.
Teplota topenia: 79 až 82 ’C
MS (APCI) 350,1 (M + H)+ XH NMR (DMSO-dg) 8,44 (1H, d), 8,39 (1H, dd), 7,64 (1H, dt) ,
7,45 - 7,27 (6H, m), 6,95 - 6,82 (4H, m), 5,03 (2H, s), 4,99 (1H, d), 3,85 - 2,67 (3H, m), 2,85 - 2,60 (2H, m), 2,90 - 2,75 (1H, m), 2,75 - 2,60 (1H, m).
Príklad 88 (±)-1-(3,4-Dimetoxyfenoxy)-4-(3-pyridyl)-2-butanol
OH
135
Pripravil sa podlá spôsobu opísaného v príklade 24b) z 3,4-dimetoxyfenolu (0,77 g), (±)-a-(chlórmetyl)-3-pyridínpropanolu (1,0 g) a hydroxidu sodného (0,2 g) v etanole (45 ml) a vode (5 ml) zahrievaním na reflux počas 1 hodiny. Po spracovaní sa zvyšok prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý eluovaním so zmesou hexán : acetón (2 : 1), čím sa získala zlúčenina uvedená v názve vo forme bezfarebného oleja (0,10 g).
MS (APCI) 304 (M + H)+ XH NMR (DMSO—dg) 8,44 (1H, d), 8,39 (1H, dd), 7,64 (1H, dt), 7,32 - 7,27 (1H, m), 6,81 (1H, d), 6,54 (1H, d), 6,40 (1H, dd),
4,98 (1H, d), 3,82 - 2,68 (9H, m), 2,85 - 2,60 (2H, m), 1,90 - 1,62 (2H, m).
Príklad 89 (±)-1-(3-Acetylbifenyl-4-yloxy)-4-(3-pyridyl)-2-butanol
a) (±)-l-(2-Acetyl-4-brómfenoxy)-4-(3-pyridyl)-2-butanol
Pripravil sa podlá spôsobu opísaného v príklade 24b) z 2-hydroxy-5-brómacetofenónu (1,1 g), etanolu (25 ml), hydroxidu sodného (0,2 g), vody (5 ml) a ( +)-a-(chlórmetyl)-3-pyridínpropanolu (0,48 g, príklad 24a)), čim sa získal žltý olej. Tento sa prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý eluovaním so zmesou dichlórmetán : etanol (95 : 5), čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve vo forme bledého oleja (0,13 g).
MS (APCI) 366 (M + H)+
136
NMR (CDC13) 8,47 (1H, d), 8,43 (1H, dd), 7,78 (1H, d), 7,57
- 7,51 (2H, m), 7,51 - 7,23 (1H, m), 6,84 (1H, d), 4,10 - 3,94 (4H, m), 2,95 - 2,75 (2H, m), 2,57 (3H, s), 1,95 - 1,80 (2H,
m) .
b) (±)-1-(3-Acetylbifenyl-4-yloxy)-4-(3-pyridyl)-2-butanol
Pripravil sa spôsobom opísaným v príklade 33a) z toluénu (7,5 ml), (±)-l-(2-acetyl-4-brómfenoxy)-4-(3-pyridyl)~2-butanolu (0,134 g), kyseliny benzénboritej (0,07 g), vodného uhličitanu sodného (2 M, 1 ml), etanolu (2,5 ml) a tetrakis(trifenylfosfín)paládia(0) (0,02 g) zahrievaním na reflux počas 3 hodín. a Po spracovaní sa zvyšok prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý eluovaním so zmesou etanol : dichlórmetán (5 : 95), čím sa získala zlúčenina uvedená v názve vo forme oleja (0,070 g).
MS (APCI) 362 (M + H)+ 1H NMR (CDC13) 8,50 (1H, d), 7,91 (1H, d), 7,66 (1H, dd), 7,58
- 7,50 (3H, m), 7,50 - 7,40 (2H, m), 7,40 - 7,25 (1H, m), 7,25
- 7,20 (1H, m), 7,02 (1H, d), 4,20 - 3, 95 (3H, m), 3,55 (1H, bs), 3,0 - 2,7 (2H, m), 2,64 (3H, s), 2,0 - 1,8 (2H, m).
Príklad 90 φ (2R)-l-(2'-Fluórbifenyl-4-yloxy)-4-(3-pyridyl)-2-butanol
OH
Pripravil sa podía spôsobu opísaného v príklade 33a) z toluénu (5 ml), (2R)-l-(4-brómfenoxy)-5-(3-pyridyl)-2-butanolu (0,250 g), vodného uhličitanu sodného (2 M, 1 ml), kyseliny
137
2-fluórbenzénboritej (Journal of Organic Chemistry 1995, 60, 3020) (0,216 g), etanolu (1 ml) a tetrakis(trifenylfosfín)paládia(O) (0,060 g) zahrievaním pri teplote 100 ’C počas 4 hodín. Po spracovaní sa zvyšok prečistil stĺpcovou chromatograf iou cez oxid kremičitý eluovaním so zmesou hexán : acetón (3 : 2), čím sa získala zlúčenina uvedená v názve vo forme oleja (0,100 g).
MS (APCI) 338 (M + H)+ ΧΗ NMR (CDC13) 8,53 (1H, m), 7,49 (2H, t), 7,41
- 7,10 (3H, m), 6,98 (2H, dd), 3,00 - 2,90 (1H, m),
2,10 - 1,80 (2H, m).
d), 8,47 (1H, dt), dd), 4,10
2,85' - 2,75 (1H, (1H, dd),
7,30 - 4,00
7,60 - 7,55 (1H,
7,25 (1H, m), 7,30
(2H, m), 3,90 (1H,
m), 2,41 (1H, d),
Príklad 91 (2R)-l-( 2 ' ,4 ’ ,6 '-Trimetylbifenyl-4-yloxy)-4-( 3-pyridyl)-2-butanol
Pripravil sa podía spôsobu opísaného v príklade 33a) z toluénu (5 ml), ( 2R)-l-( 4-brómfenoxy)-5-( 3-pyridyl)-2-butanolu (0,25 g), vodného uhličitanu sodného (2 M, 1 ml), kyseliny
2,4,6-benzénboritej (0,267 g), etanolu (1 ml) a tetrakis(trifenylfosfín)paládia(0) (0,060 g) zahrievaním pri teplote 100 ’C počas 8 hodín. Po spracovaní sa zvyšok prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý eluovaním so zmesou hexán : acetón (3 : 2), čím sa získala zlúčenina uvedená v názve vo forme bezfarebného oleja (0,150 g).
MS (APCI) 362 (M + H)+ XH NMR (CDC13) 8,53 (1H, d), 8,47 (1H, dd), 7,60 - 7,55 (1H,
138
m), 7,25 - 7,20 (1H, m), 7,05 (2H, d), 6,96 (2H, d), 6,93 (2H, s), 4,10 - 4,00 (2H, m), 3,95 (1H, dd), 3,00 - 2,90 (1H, m),
2,85 - 2,75 (1H, m), 2,45 (1H, d), 2,32 (3H, s), 2,00 (6H, s), 1,95 - 1,85 (2H, m).
Príklad 92 (±)-1-(Bifenyl-2-yloxy)-4-(3-pyridyl) - 2-butanol
Pripravil sa podlá spôsobu opísaného v príklade 24b) z (±)-a-(chlórmetyl)-3-pyridínpropanolu (1,0 g, príklad 24a)), 2-fenylfenolu (0,92 g), etanolu (45 ml) a vodného hydroxidu sodného (1,0 M, 5 ml) zahrievaním na reflux počas jednej hodiny. Po spracovaní sa zvyšok prečistil stĺpcovou chromatograf iou cez oxid kremičitý eluovaním so zmesou hexán : acetón (2 : 1), čím sa získala zlúčenina uvedená v názve vo forme bezfarebného oleja (0,60 g).
φ MS (APCI) 320 (M + H)+ ΣΗ NMR (DMSO-dg) 8,38 (2H, dd), 7,53 - 7,50 (3H, m), 7,40
- 7,26 (6H, m), 7,10 (1H, d), 7,00 (1H, t), 4,94 (1H, d), 3,99
- 3,94 (1H, m), 3,89 - 3,86 (1H, m), 3,72 - 3,62 (1H, m), 2,75
- 2,60 (2H, m), 2,85 - 2,55 (2H, m).
Príklad 93 ( 2R) -1- (3 ' -Benzyloxy)bifenyl-4-yloxy)-4-(3-pyridyl) -2-butanol
139
a) 3-(Benzyloxy)brómbenzén
Uhličitan draselný (1,4 g) sa pridal k roztoku 3-brómfenolu (2 g) v acetóne (20 ml) a zmes sa miešala pod dusíkom pri laboratórnej teplote. Pridal sa benzylbromid a v miešaní sa pokračovalo pri laboratórnej teplote počas 18 hodín a následne pri refluxe počas jednej hodiny. Reakčná zmes sa nechala vychladnúť a potom sa zahustila pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozdelil medzi vodu a dichlórmetán. Organický roztok sa premyl soíankou a vysušil nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltroval a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý eluovaním s hexánom, čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve vo forme bielej kryštalickej látky (2,6 g).
Teplota topenia: 61 až 63 °C GCMS (ESI) 263/264 (M)+ XH NMR (DMSO-dg) 7,46 - 7,32 (5H, m), 7,28 - 7,23 (2H, m),
7,13 (1H, dt), 7,03 (1H, dg), 5,13 (2H, s).
b) 3-(Benzyloxy)benzénboritá kyselina
Pripravila sa podía spôsobu opísaného v príklade 51b) z 3-(benzyloxy)brómbenzénu (2,16 g, príklad 93a)), n-butyllítia (2,5 M v hexánoch, 3,6 ml) a triizopropylborátu (3,4 g) v tetrahydrof uráne (2 x 10 ml). Po spracovaní sa zvyšok prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý eluovaním so zrne140 sou etylacetát : hexán : kyselina octová (20 : 79,5 : 0,5) a potom s metanolom, čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve vo forme bielej pevnej látky (1,04 g). Táto sa použila bez analýzy.
c) (2R)-l-(3 '-Benzyloxy)bifenyl-4-yloxy)-4-( 3-pyridyl)-2-butanol
Pripravil sa podlá spôsobu opísaného v príklade 33a) z (2R)-l-(4-brómfenoxy)-4-(3-pyridyl)-2-butanolu (0,97 g, príklad 40a)), kyseliny 3-(benzyloxy)benzénboritej (1,0 g, príklad 93b)), tetrakis(trífenylfosfín)paládía(0) (0,09 g), toluénu (7,5 ml), etanolu (2 ml) a vodného uhličitanu sodného (2 M, 3,5 ml) zahrievaním pri teplote 120 °C počas 2,5 hodín. Po spracovaní sa zvyšok prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý eluovaním so zmesou metanol : dichlórmetán (5 : 95), čím sa získala zlúčenina uvedená v názve vo forme bielej pevnej látky (1,07 g).
Teplota topenia: 83 až 84 ’C
MS (APCI) 426 (M + H)+ 1H NMR (DMSO-dg) 8,46 (1H, d), 8,40 (1H, dd), 7,65 (1H, dt) ,
7,59 (2H, dd), 7,49 - 7,47 (2H, m), 7,40 (2H, dd), 7,35 - 7,30 (3H, m), 7,22 (1H, t), 7,01 (2H, d), 6,95 (1H, dd), 5,18 (2H,
S), 5,07 (1H, d), 3,93 (2H, d), 3,83 - 3,72 (1H, m), 2,85 φ - 2,62 (2H, m), 1,85 - 1,68 (2H, m).
Príklad 94
Soí (3R)-l-( 3 ' -chlórbifenyl-4-yl)-5-(3-pyridyl)-3-pentanolu a kyseliny oxálovej
OH
141
Pripravila sa podľa spôsobu, ktorý je opísaný v príklade 27 z (3S)-1-(3'-chlórbifenyl-4-yl)-5-(3-pyridyl )-3-pentanolu (0,137 g, príklad 86), kyseliny benzoovej (0,061 g), trifenylfosfínu (0,131 g) a dietylazodikarboxylátu (0,061 ml). Zmes sa zahustila pri zníženom tlaku a zvyšok sa opätovne rozpustil v metanole (8 ml) a vode (2 ml). Pridal sa pevný hydroxid sodný (0,2 g) a reakčná zmes sa miešala počas 2 hodín a následne sa
vliala do roztoku nasýteného vodného hydrogénuhličitanu sodného. Zmes sa extrahovala etylacetátom, spojené organické extrakty sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a zahustili pri zníženom tlaku, čím sa získal olej, ktorý sa konvertoval na oxalátovú soľ spracovaním s kyselinou oxálovou v étere (nadbytok), čím sa získala zlúčenina uvedená v názve vo forme pevnej látky (0,033 g).
Teplota topenia: 104 až 105 °C
MS (APCI) 352/354 ((M - kyselina oxálová) + H)+ 1H NMR (DMSO-dg) 8,45 (1H, s), 8,40 (1H, d), 7,70 - 7,54 (5H,
m), 7,50 (1H, t), 7,41 (1H, dt), 7,38 - 7,34 (1H, m), 7,30 (2H, d), 3,45 - 2,85 (1H, m), 2,83 - 2,62 (2H, m), 2,64 - 2,58 (2H, m), 1,75 - 1,57 (4H, m).
Príklad 95
Soľ (±) -1-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenoxy) -4- ( 3-pyridyl) -2-butanolu a kyseliny oxálovej
HO OH
a) 3-Cyklopentyloxy-4-metoxyfenol
142
Pevná kyselina meta-chlórperoxybenzoová (50 až 55 % hmotn., 4,1 g) sa pridala v jednom podiele do chladeného (ľadový kúpeľ) roztoku 3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzaldehydu (2,09 g) v dichlórmetáne (25 ml). Reakčná zmes sa potom miešala pri laboratórnej teplote pod dusíkom počas 4 hodín. Pridal sa vodný tiosulfát sodný (10 %, 25 ml) a zmes sa miešala počas 20 minút. Potom sa opatrne pridal nasýtený vodný roztok hydrouhličitanu sodného (25 ml) na zalkalizovanie roztoku (pH = 9). Vodná vrstva ša extrahovala dichlórmetánom, spojené extrakty sa vysušili nad bezvodým síranom horéčnatým, prefiltrovali a zahustili pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý eluovaním so zmesou petroléter (t.t. 40 až 60 “C) : etylacetát (4 : 1), čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve vo forme bielej pevnej látky (1,70 g).
MS (EI) 208 (M) + 1H NMR (DMSO-dg) 8,49 (1H, s), 6,96 (1H, d), 6,83 (1H, d),
6,71 (1H, dd), 4,79 - 4,74 (1H, m), 3,74 (3H, s), 1,91 - 1,73 (2H, m), 1,73 - 1,56 (6H, m).
b) Soí (± )-l-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenoxy )-4-( 3-pyridyl) -2-butanolu a kyseliny oxálovej
Pripravil sa podía spôsobu uvedeného v príklade 24b) z 3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenolu (0,835 g), etanolu (10 ml), vodného hydroxidu sodného (2 M, 2,5 ml) a (±)-a-(chlórmetyl)
-3-pyridínpropanolu (0,760 g, príklad 24a)), čím sa získala zlúčenina uvedená v názve vo forme žltého oleja. Tento sa prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý eluovaním so zmesou dichlórmetán : metanol a ďalej sa čistil TM preparativnou HPLC s normálnou fázou na kolone Dynamax Silica so zmesou dichlórmetán : etanol (19 : 1). Prečistený materiál sa potom konvertoval na oxalátovú soí spracovaním s nadbytkom kyseliny oxálovej v dietylétere, čím sa získala zlúčenina uvedená v názve vo forme bielej pevnej látky (0,197 g).
Teplota topenia: 68 až 71 ’C
143
MS (APCI) 358 ((M - kyselina oxálová) + H)+ ^-H NMR (CDC13) 8,47 (1H, bs) , 8,41 (1H, ď), 7,69 (1H, dt),
7,34 (1H, dd), 6,82 (1H, d), 6,49 (1H, d), 6,40 (1H, dd), 4,77
- 4,73 (1H, m), 3,80 - 3,71 (3H, m), 3,66 (3H, s), 2,80 - 2,65 (2H, m), 1,89 - 1,56 (10H, m).
Príklad 96
Sol (2R)-1-(3-chlórbifenyl-4-yloxy )-4-( 3-pyridyl)-2-butanolu a kyseliny oxálovej
Pevný 3-chlórfenyl-4-ol (0,206 g, ex SALOR) sa pridal k roztoku hydridu sodného (60 % disperzia v minerálnom oleji, 0,045 g) v dimetylformamide (3 ml). Po miešaní pri laboratórnej teplote počas 15 minút sa pridal roztok (2S)-2-(terc.butyldimetylsilyloxy ) -4- (3-pyridyl) -1-butyl-para-toluénsulf onátu (0,435 g, príklad 26d)) v dimetylformamide (2 ml) a reakčná zmes sa miešala pri teplote 60 C počas 3 hodín. Po ochladení sa reakčná zmes vliala do vody a extrahovala etylacetátom. Spojené organické extrakty sa zahustili pri zníženom tlaku a potom sa opätovne rozpustili v tetrahydrofuráne (25 ml). Pridal sa pevný tetrabutylamóniumfluorid (0,30 g) a zmes sa miešala cez noc. Reakčná zmes sa potom zahustila pri zníženom tlaku a zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý eluovaním s dichlórmetánom a potom s etylacetátom, čím sa získala gumovitá látka (0,13 g). Prečistený materiál sa potom konvertoval na oxalátovú sol spracovaním s nadbytkom kyseliny oxálovej v dietylétere, čím sa získala zlúčenina uvedená v názve vo forme bielej pevnej látky (0,060 g).
144
MS (APCI) 354 ((M - kyselina oxálová) + H)+ 1H NMR (DMSO-dg) 8,49 (1H, s), 8,42 (1H, d), 7,75 - 7,55 (5H,
m), 7,50 - 7,40 (2H, m), 7,38 - 7,30 (2H, m), 7,23 (1H, d), 4,10 - 3,98 (2H, m), 3,85 - 2,78 (1H, m), 2,90 - 2,65 (2H, m), 2,0 - 1,7 (2H, m).
Príklad 97 (±)-1-(Bifenyl-4-yloxy)-5-(3-pyridyl)-3-pentanol
a) (±)-6-(3-Pyridyl)hex-l-en-4-ol
Roztok alylmagnéziumbromidu (1 M v étere, 17,75 ml) sa za miešania pridal k roztoku 3-(3-pyridyl)-l-propiónaldehydu (2,00 g) v bezvodom tetrahydrofuráne (50 ml) pri teplote 0 ’C pod atmosférou dusíka. Po 30 minútach sa pridal nasýtený vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného a zmes sa extrahovala etylacetátom. Spojené organické extrakty sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a zahustili pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý eluovaním so zmesou dichlórmetán : acetón (3 : 1) , čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve vo forme oleja (1,385 g).
MS (APCI) 178,3 (M + H)+ TH NMR (CDC13) 8,48 (1H, d), 8,44 (1H, dd), 7,53 (1H, d), 7,21 (1H, dd), 5,90 - 5,74 (1H, m), 5,18 - 5,13 (2H, m), 3,72
- 3,63 (1H, m), 2,89 - 2,63 (2H, m), 2,39 - 2,29 (1H, m), 2,25
- 2,14 (1H, m), 1,82 - 1,74 (2H, m).
145
b) (±)-5-(3-Pyridyl)-1,3-pentándiol
Zmes ozónu so vzduchom sa nechala prechádzať cez roztok (±)—6—(3-pyridyl)hex-l-en-4-olu (1,38 g) v metanole (70 ml) pri teplote 0 C počas 2 hodín. Roztok sa prebublával dusíkom počas jednej hodiny a potom sa po častiach pridal tetrahydroboritan sodný (2 g). Reakčná zmes sa nechala miešať pri laboratórnej teplote počas 20 hodín a potom sa zahustila pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý eluovaním so zmesou metanol : dichlórmetán (1 : 19) a požadované frakcie sa zahustili pri zníženom tlaku. Ku zvyšku sa pridal etylacetát (25 ml) a roztok vodného vínanu draselného (IM, 25 ml) a zmes sa intenzívne miešala počas 2 hodín. Fázy sa oddelili a vodná fáza sa extrahovala etylacetátom (10 x 25 ml). Spojené organické extrakty sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a zahustili pri zníženom tlaku, čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve vo forme oleja (1,20 g).
MS (APCI) 182,2 (M + H)+ 1H NMR (DMSO-d6) 8,42 (1H, d), 8,38 (1H, dd), 7,61 (1H, d),
7,29 (1H, dd), 4,47 (1H, d), 4,32 (1H, t), 3,60 - 3,43 (3H, m), 2,78 - 2,56 (2H, m), 1,70 - 1,45 (4H, m).
c) (±)-3-Hydroxy-5-(3-pyridyl)-l-pentyl-para-toluénsulfonát
Pevný para-toluénsulfonylchlorid (1,26 g) sa pridal k roztoku (±)-5-(3-pyridyl)-l,3-pentándiolu (1,20 g) a trietylamínu (1,11 ml) v bezvodom dichlórmetáne (20 ml) pri teplote -30 °C pod atmosférou dusíka. Teplota roztoku sa nechala v priebehu jednej hodiny vystúpiť na laboratórnu teplotu a v miešaní sa pokračovalo počas 24 hodín. Pridal sa metanol (1 ml) a roztok sa zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý eluovaním so zmesou hexán : : acetón (3 : 2), čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve vo forme oleja (1,05 g).
MS (APCI) 336,1 (M + H)+
146 1H NMR (DMSO-dg) 8,40 - 8,37 (2H, m), 7,77 (2H, d), 7,58 (1H,
d), 7,48 (2H, d), 7,29 (1H, dd), 4,72 (1H, d), 4,15 - 4,07 (2H, m), 3,50 - 3,40 (1H, m), 3,71 - 3,62 (1H, m), 2,58 - 2,50 (1H, m), 2,42 (3H, S), 1,78 - 1,69 (1H, m), 1,63 - 1,53 (3H, m) .
d) (±)-1-(Bifenyl-4-yloxy)-5-(3-pyridyl)-3-pentanol
Hydrid sodný (60 % disperzia v minerálnom oleji, 0,045 g) sa premyla hexánom (1 ml) pod atmosférou dusíka. Potom sa pridal roztok 4-hydroxybifenylu (0,190 g) v bezvodom dimetylformamide (3 ml) a zmes sa miešala počas 10 minút. Pridal sa roztok (±)-3-hydroxy-5-(3-pyridyl)-1-pentyl-para-toluénsulfonátu (0,250 g) v bezvodom dimetylformamide (2 ml) a zmes sa miešala pri teplote 60 °C počas 30 minút a následne sa pridal do vody (30 ml). Pridal sa nasýtený vodný roztok chloridu sodného (30 ml) a zmes sa extrahovala etylacetátom (2 x 50 ml). Spojené organické extrakty sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a zahustili pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý eluovaním so zmesou acetón: hexán (2 : 3),, čím sa získala zlúčenina uvedená v názve vo forme pevnej látky (0,210 g), ktorá sa rekryštalizovala zo zmesi etylacetát : hexán.
Teplota topenia: 85, 5 až 87 ,5 ’C
MS (APCI) 334,2 (M + H) +
1H NMR (DMSO-dg) 8, 46 (1H, S), 8,39 ( 1H, d), 7,65 - 7,58 (5H,
m), 7,43 (2H, t) , 7, 32 - 7, 29 (2H, m) , 7,01 (2H, d), 4,75 (1H,
d), 4,17 - 4,08 (2H, m) , 3, 72 - 3,63 (1H, m), 2,80 - 2,72 (1H,
m), 2,70 - 2,61 (1H, m) , 1, 97 - 1,86 (1H, m), 1,81 - 1,62 (3H,
m).
Príklad 98
Sol (2R)-1-(3'-(metylaminosulfonyl)bifenyl-4-yloxy)-4-(3-pyridyl)-2-butanolu a kyseliny oxálovej
147
NH
a) (2R)-1-(4-Brómfenoxy)-4-(3-pyridyl)-2-terc.-butyldimetylsilyloxy)bután
Hydrid sodný (60 % disperzia v minerálnom oleji, 0,138 g) sa premyla hexánom (2 ml) pod dusíkom. Pridal sa bezvodý dimetylformamid (1 ml) a následne roztok 4-brómfenolu (0,596 g) v bezvodom dimetylformamide (7 ml) a zmes sa miešala počas 10 minút. Potom sa pridal roztok (2S)-2-( terc.butyldimetylsilyloxy)-4-(3-pyridyl)-l-butyl-para-toluénsulfonátu (1,00 g, príklad 34d) ) v bezvodom dimetylformamide (2 ml) a zmes sa miešala pri teplote 60 C počas 3 hodín a následne sa vliala do vody (50 ml). Pridal sa nasýtený vodný roztok chloridu sodného (50 ml) a zmes sa extrahovala éterom (2 x 100 m). Spojené organické extrakty sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a zahustili pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý eluovaním so zmesou etylacetát: hexán (1 : 2), čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve vo forme oleja (0,987 g).
MS (APCI) 436,2/438,2 (M + H)+ XH NMR (CDC13) 8,47 (1H, d), 8,45 (1H, dd), 7,51 (1H, dt), 7,37 (2H, d), 7,20 (1H, dd), 6,76 (2H, d), 4,15 - 4,04 (1H, m), 3,90- 3,79 (2H, m), 2,84 - 2,62 (2H, m), 2,00 - 1,79 (2H, m),
0,92 (9H, s), 0,13 (3H, s), 0,09 (3H, s).
b) Metyl-3-brómbenzénsulfónamid
3-Brómbenzénsulfonylchlorid (0,33 g) sa pridal k nasýte148 nemu roztoku metylamínu v metanole (50 ml). Po 10 minútach sa roztok zahustil pri zníženom tlaku. Ku zvyšku sa pridala voda (20 ml) a vytvorená pevná látka sa odfiltrovala a vysušila vo vákuu, čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve (0,32 g).
1H NMR (DMSO-dg) 7,95 - 7,84 (2H, m), 7,79 (1H, m), 7,65 (1H, br), 2,43 (3H, s).
c) Sol (2R)-1-(3'-(metylaminosulfonyl)bifenyl-4-yloxy)-4-(3-pyridyl)-2-butanolu a kyseliny oxálovej
Roztok n-butyllítia (2,5 M v hexánoch, 0,50 ml) sa za miešania pridal k roztoku (2R)-l-(4-brómfenoxy)-4-(3-pyridyl)-2-(terc.butyldimetylsilyloxy)-butánu (0,50 g, príklad 98a)) v bezvodom tetrahydrofuráne (5 ml) pri teplote -78 ’C pod dusíkom. Po 15 minútach sa reakčná zmes po kvapkách pridala k roztoku triizopropylborátu (0,53 ml) v bezvodom tetrahydrofuráne (5 ml) pri teplote -78 ’C pod dusíkom. Teplota reakčnej zmesi sa nechala vystúpiť na laboratórnu teplotu a zmes sa miešala počas 30 minút. Pridala sa kyselina chlorovodíková (2 M, 10 ml) a zmes sa miešala počas 30 minút a potom sa zahustila pri zníženom tlaku. K výslednej gumovitej látke sa pridal roztok metyl-3-brómbenzénsulfónamidu (0,32 g) v etanole (3 ml), tetrakis(trifenylfosfín)paládia(0) (60 mg), vodný uhličitan sodný (2 M, 3 ml) a toluén (12 ml). Reakčná zmes sa potom zahrievala na reflux pod dusíkom počas 6 hodín a následne sa vliala do vody (50 ml). Zmes sa extrahovala etylacetátom (2 x 50 ml), spojené organické extrakty sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a zahustili pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustil v tetrahydrofuráne (5 ml) a pridal sa tetrabutylamóniumbromid (0,50 g). Zmes sa miešala počas 2 hodín a potom sa vliala do vody (30 ml). Zmes sa extrahovala etylacetátom (2 x 50 ml), spojené organické extrakty sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a zahustili pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý eluovaním s etylacetátom, čím sa získal olej (0,297 g). Tento sa konvertoval na oxalátovú soí spracovaním s kyselinou oxálovou (nadbytok) v étere a rekryštalizoval
149 sa z etylacetátu. Výsledná hydroskopická pevná látka sa rozpustila v metanole a roztok sa odparil pri zníženom tlaku, čím sa získala zlúčenina uvedená v názve vo forme peny (0,178 g).
MS (APCI) 413,1 ((M - kyselina oxálová) + H)+ XH NMR (DMSO-dg) 8,49 (1H, s), 8,42 (1H, d), 7,96 (1H, s), 7,90 (1H, d)/; 7,73 - 7,62 (5H, m), 7,49 (1H, q), 7,34 (1H, dd), 7,08 (2H, d), 3,95 (2H, d), 3,83 - 3,78 (1H, m), 2,87 - 2,78 (1H, m), 2,76 - 2,65 (1H, m), 2,44 (3H, d), 1,93 - 1,82 (1H,. m), 1,79 - 1,70 (1H, m).
Príklad 99
(2R)-1-(3 ' -Hydroxybifenyl-4-yloxy)-4-(3-pyridyl)-2-butanol
Pevný (2R)-l-( 3 '-(benzyloxy)bifenyl-4-yloxy)-4-( 3-pyridyl)-2-butanol (0,88 g, príklad 93c)) sa rozpustil v suchom etanole (150 ml) a hydrogenolyzoval počas 24 hodín pri tlaku 3 atmosfér s použitím paládia na uhlíku ako katalyzátora (10 %, 0,09 g). Reakčná zmes sa prefiltrovala cez CeliteR a zvyšok sa premyl etanolom. Spojené filtráty a výplachy sa zahustili pri zníženom tlaku a získaný zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý eluovaním so zmesou dichlórmetán : metanol (98 : 2), čím sa získala zlúčenina uvedená v názve vo forme bielej pevnej látky (0,52 g).
Teplota topenia: 169 ’C MS (APCI) 336 (M + H)+ XH NMR (DMSO-dg) 8,46 (1H, d), 8,40 (1H, dd), 7,66 (1H, d),
7,51 (2H, d), 7,31 (1H, dd), 7,21 (1H, t), 7,00 (3H, dd), 6,96
150 (1Η, S), 6,70 (1H, dd), 5,07 (1H, d), 3,92 (2H, d), 3,85
- 3,72 (1H, m), 2,81 - 2,77 (1H, m), 2,72 - 2,68 (1H, m), 1,87
- 1,84 (1H, m), 1,74 - 1,71 (1H, m).
Príklad 100 ( 2R)-1-( 2-Chlórbifenyl-4-yloxy) -4-(3-pyridyl)-2-butanol
a) 2-Chlórbifenyl-4-ol
Pripravil sa podía spôsobu opísaného v príklade 33a) zo 4-bróm-3-chlórfenolu (3,0 g), kyseliny benzénboritej (2,0 g), tetrakis(trifenylfosfín)paládia(0) (0,43 mg), toluénu (30 ml), etanolu (10 ml) a vodného uhličitanu sodného (2 M, 14 ml) zahrievaním pri teplote 120 ’C počas 30 minút. Po spracovaní sa zvyšok prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý eluovaním so zmesou etylacetát : hexán (1 : 9), čím sa získala znečistená vzorka zlúčeniny uvedenej v pod (2,94 g), ktorá sa použila v ďalšom kroku bez čistenia.
MS (APCI) (~ 65 % čistota) 203,1 (M - H)-
b) (2R)-l-(2-Chlórbifenyl-4-yloxy)-4-(3-pyridyl)-2-butanol
Pripravil sa podía spôsobu uvedeného v príklade 26e) z (2R)-2-(terc, butyldimetylsilyloxy )-4-( 3-pyridyl )-l-butyl-para -toluénsulfonátu (0,8 g), hydridu sodného (60 % disperzia v minerálnom oleji, 0,10 g) a 2-chlórbifenyl-4-olu (0,50 g) v dimetylformamide (15 ml). Adukt sa rozpustil v tetrahydro151 furáne (10 ml) a pridal sa tetrabutylamóniumfluorid (1,0 g). Reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 5 hodín a potom sa vliala do soíanky a extrahovala éterom. Spojené organické extrakty sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a zahustili pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistil pomocou HPLC s reverznou fázou, čím sa získala zlúčenina uvedená v názve vo forme bezfarebnej gumovitej látky (0,073 g).
MS (APCI) 354 (M + H)+ ΣΗ NMR (DMSO-dg) 8,45 (1H, d), 8,0 (1H, d), 7,65 (1H, dt) , 7,5
- 7,36 (5H, m), 7,36 - 7,3 (2H, m), 7,15 (1H, d), 7,00 (1H, dd), 5,08 (1H, d), 4,0 - 3,95 (2H, m), 3,85 - 3,75 (1H, m),
2,87 - 2,62 (2H, m), 1,93 - 1,65 (2H, m).
Príklad 101.
( 2R)-1-(3-Fluórbifeny1-4-yloxy)-4—(3-pyridyl)-2-butanol
a) 3-Fluór-4-metoxybifenyl
Pripravil sa podlá spôsobu opísaného v príklade 33a) zo 4-bróm-2-fluóranizolu (1,0 g) kyseliny benzénboritej (0,6 g), tetrakis(trifenylfosfín)paládia(0) (0,12 mg), toluénu (15 ml), etanolu (3 ml) a vodného uhličitanu sodného (2 M, 5 ml) zahrievaním pri teplote 120 °C počas 2 hodín. Po spracovaní sa zvyšok prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý eluovaním so zmesou etylacetát : hexán (1 : 9), čím sa získala zlúčenina uvedená v názve vo forme pevnej bielej látky (0,99 g).
Teplota topenia: 86 až 87 °C
152
MS (EI) 202 (M)+ 1H NMR (DMSO-dg) 7,65 (2H, dd), 7,55 (IH, dd), 7,5 - 7,4 (3H, m), 7,33 (IH, t), 7,25 (IH, t), 3,88 (3H, s).
b) 3-Fluórbifenyl-4-ol
Pripravil sa podía spôsobu opísaného v príklade 36b) z 3-fluór-4-metoxybifenylu (0,99 g), bromidu boritého (1,0 M v dichlórmetáne, 9,8 ml) a dichlórmetánu (15 ml). Po spracovaní sa zvyšok prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý eluovaním so zmesou dichlórmetán : etanol (19 : 1), čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve vo forme bledožltej kryštalickej pevnej látky (0,52 g).
Teplota topenia: 107 až 109 °C
MS (EI) 188 (M)+ •'H NMR (DMSO-dg) 9,97 (IH, s), 7,62 (2H, d), 7,5 - 7,39 (3H,
m), 7,35 - 7,27 (2H, m), 7,02 (IH, t).
c) (2R)-1-(3-Fluórbifenyl-4-yloxy)-4-(3-pyridyl)-2-butanol
Pripravil sa podía spôsobu uvedeného v príklade 26e) z (2R)-2-(terc.butyldimetylsilyloxy)-4-(3-pyridyl)-l-butyl-para -toluénsulfonátu (1,0 g), hydridu sodného (60 % disperzia v minerálnom oleji, 0,115 g) a 3-fluórbifenyl-4-olu (0,52 g) v dimetylformamide (15 ml). Adukt sa rozpustil v tetrahydrofuráne (10 ml) a pridal sa tetrabutylamóniumfluorid (1,08 g). Reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 3 hodín a potom sa vliala do soíanky a extrahovala éterom. Spojené organické extrakty sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a zahustili pri zníženom tlaku. Získaná zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý eluovaním so zmesou dichlórmetán : etanol (19 : 1), čím sa získala zlúčenina uvedená v názve vo forme bielej pevnej látky (0,25 g).
Teplota topenia: 124 až 125 “C
MS (APCI) 338 (M + H)+
153 ΧΗ NMR (DMSO-d6) 8,46 (1H, d), 8,4 (1H, dd), 7,65 (3H, d),
7,55 ( 1H, dd), 7,45 (3H, t), 7,39 - 7,2 (3H, m), 5,1 (1H, d),
4,0 (2H, d), 3,9 - 3,75 (1H, m), 2,9 - 2,6 (2H, m), 1,95
- 1,65 (2H, m).
Príklad 102 (2R)-1-(3 ’ — (Acetoxy)bifenyl-4-yloxy)-4-(3-pyridyl)-2-butanol
(2R)-l-(3'-Hydroxybifenyl-4-yloxy)-4-(3-pyridyl)-2-butanol (0,34 g, príklad 99) sa rozpustil v dichlórmetáne (10 ml) a ochladil na teplotu 0 °C s použitím ladu a vody. Pridal sa trietylamín (0,14 ml) a anhydrid kyseliny octovej (0,09 ml) a teplota reakčnej zmesi sa nechala vystúpiť na laboratórnu teplotu za miešania počas 18 hodín. Reakčná zmes sa vliala do vody a extrahovala etylacetátom. Spojené organické extrakty sa vysušili nad nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a zahustili pri zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý eluovaním so zmesou dichlórmetán : metanol (97 : 3), čím sa získala zlúčenina uvedená v názve vo forme oleja (0,20 g).
MS (APCI) 378 (M + H)+ 1H NMR (DMSO-dg) 8,46 (1H, d), 8,40 (1H, dd), 7,66 (1H, dd) ,
7,60 (2H, d), 7,48 (2H, kvintet), 7,37 (1H, t), 7,31 (1H, dd) , 7,07 (2H, d), 5,07 (1H, d), 3,93 (2H, d), 3,85 - 3,72 (1H, m), 2,90 - 2,62 (2H, m), 2,29 (3H, s), 1,93 - 1,66 (2H, m).
154
Príklad 103 (±)-(E)-1-(4-( 2-Fenyletenyl)fenoxy)-5-( 3-pyridyl)-2-pentanol
Pripravil sa podlá spôsobu opísaného v príklade 96d) z hydridu sodného (60 % disperzia v minerálnom oleji, 0,045 g), trans-4-hydroxystilbénu (0,219 g) a (±)-3-hydroxy-5-(3-pyridyl)-l-pentyl-para-toluénsulfonátu (0,250 g) v bezvodom dimetylformamide (5 ml). Surový produkt sa prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý : dichlórmetán (1 : 19), čím sa v názve (0,167 g) vo forme pevnej eluovaním so zmesou metanol získala zlúčenina uvedená látky, ktorá sa prekryštalizovala zo zmesi etylacetát :hexán.
Teplota topenia: 110 až 111 °C
MS (APCI) 360,2 (M + H)+ 1H NMR (DMSO-dg) 8,45 (1H, d), 8,39 (1H, dd), 7,63 (1H, dt) , 7,57 - 7,51 (4H, m), 7,51 (2H, t), 7,32 - 7,21 (2H, m), 7,14 (2H, ABq), 6,93 (2H, d), 4,73 (1H, d), 4,17 - 4,03 (2H, m), 3,71 - 2,59 (1H, m), 1,96 - 1,83 (1H, m), 1,92 - 1,60 (3H, m).
Príklad 104
Sol (±) -1- (4- (bicyklo[ 2,2,2]okt-l-ylmetoxy)fenoxy)-4-( 3-pyridyl)-2-butanolu a kyseliny oxálovej
155
a) ( + )-l-(4-Hydroxyfenoxy)-4-(3-pyridyl )-2-butanol
Pripravil sa podía spôsobu opísaného v príklade 99 z (±)-l-(4-benzyloxyfenoxy)-4-(3-pyridyl)-2-butanolu (0,170 g) a 10 % paládia na aktívnom uhlí (0,060 g) v etanole (12 ml), čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve vo forme oleja (0,119 g) .
MS (APCI) 260,2 (M + H)+
NMR (DMSO-dg) 8,91 (1H, s), 8,45 (1H, s), 8,39 (1H, d), 7,64 (1H, d), 7,30 (1H, dd), 6,73 (2H, d), 6,65 (2H, d), 4,97 (1H, d), 3,80 - 3,64 (3H, m), 2,82 - 2,74 (1H, m), 2,69 - 2,61 (1H, m), 1,84 - 1,77 (1H, m), 1,72 - 1,65 (1H, m).
b) Bicyklo[ 2,2,2 ]okt-l-ylmetyl-para-toluénsulfonát
Pevný para-toluénsulfonylchlorid (0,449 g) sa pridal k roztoku bicyklo[2,2,2]okt-l-ylmetanolu (300 mg) a trietylamínu (0,45 ml) v bezvodom acetonitrile (6 ml) pod dusíkom. Reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 16 hodín a potom sa zahrievala pri refluxe počas 18 hodín, vliala sa do nasýteného roztoku vodného hydrogénuhličitanu sodného a extrahovala sa éterom. Spojené organické extrakty sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a zahustili pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý eluovaním so zmesou éter : hexán (1 : 9) a ďalej sa prečistil preparatívnou HPLC s normálnou fázou na kolone DynamaxX11 Silica eluovaním so zmesou hexan :etylacetat, čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve vo forme oleja
156 (0,180 g).
1H NMR (CDC13) 7,77 (2H, d), 7,33 (2H, d), 3,59 (2H, s), 2,45 (3H, S), 2,58 - 1,50 (7H, m), 1,35 - 1,30 (6H, m).
c) Soí (±)-l-(4-(bicyklo[2,2,2]okt-l-ylmetoxy)fenoxy)-4-(3-
-pyridyl)-2-butanolu a kyseliny oxálovej
Bezvodý uhličitan draselný (0,100 g) sa pridal k roztoku bicyklo[2,2,2]okt-l-ylmetyl-para-toluénsulfonátu (0,180 g) a (±)-1-(4-hydroxyfenoxy)-4-(3-pyridyl)-2-butanolu (0,115 g) v bezvodom dimetylformamide (3 ml) . Reakčná zmes sa zahrievala za refluxu pod dusíkom za miešania počas 6 hodín a potom sa ochladila na laboratórnu teplotu a následne sa viala do vody (20 ml). Zmes sa zriedila nasýteným vodným roztokom chloridu sodného (20 ml) a extrahovala etylacetátom (2 x 30 ml). Spojené organické extrakty sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a zahustili pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý eluovaním so zmesou acetón : hexán (2 : 39), čím sa získal olej. Tento olej sa spracoval s kyselinou oxálovou (nadbytok) v étere, čím sa získala zlúčenina uvedená v názve vo forme pevnej látky (0,167 g), ktorá sa rekryštalizovala z etylacetátu.
Teplota topenia: 156 až 157 C
MS (APCI) 382 (M + H)+ 1H NMR (DMSO-dg) 8,47 (1H, s), 8,41 (1H, d), 7,68 (1H, d),
7,34 (1H, dd), 6,81 (4H, ABq), 3,80 - 3,70 (3H, m), 3,46 (2H,
s), 2,84 - 2,61 (2H, m), 1,90 - 1,78 (1H, m), 1,76 - 1,63 (1H, m), 1,57 - 1,52 (7H, m), 1,51 - 1,42 (6H, m).
Príklad 105 (±) - (E)-l-(2-Metoxy-4-(2-fenyletenyl)fenoxy)-5-(3-pyridyl)-2-pentanol
157
Pripravil sa podlá spôsobu opísaného v príklade 96d) z hydridu sodného (60 % disperzia v minerálnom oleji, 55 mg), trans-4-hydroxy-3-metoxystilbénu (0,314 g) a (±)-3-hydroxy-5-(3-pyridyl)-l-pentyl-para-toluénsulfonátu (210 mg) v bezvodom dimetylformamide (6 ml). Surový produkt sa prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý eluovaním so zmesou metanol : dichlórmetán (1 : 19), čím sa získala zlúčenina uvedená v názve (0,197 g) vo forme pevnej látky, ktorá sa rekryštalizovala zo zmesi etylacetát : hexán.
Teplota topenia: 110,5 až 111 ’C
MS (APCI) 390,1 (M + H)+ ΣΗ NMR (DMSO-dg) 8,45 (1H, s), 8,39 (1H, d), 7,64 (1H, d),
7,56 (2H, d), 7,36 (2H, t), 7,28 (1H, dd), 7,26 - 7,21 (2H, m), 7,15 (2H, ABq), 7,09 (1H, d), 6,95 (1H, d), 4,70 (1H, d), 4,15 - 4,02 (2H, m), 3,80 (3H, s), 3,72 - 3,60 (1H, m), 2,81 - 2,59 (2H, m), 1,96 - 1,83 (1H, m), 1,82 - 1,60 (3H, m).
Príklad 106 ( 2R) -4-( 3-Pyridyl)-l-( 3-trif luórmetylbifenyl-4-yloxy) - 2-butanol
158
a) (2R)-1-(4-Bróm-2-trifluórmetylfenoxy)-2-( terc.butyldimetylsilyloxy)-4-(3-pyridyl)bután
Pripravil sa podlá spôsobu opísaného v príklade 26e) z (2R)-2-(terc.butyldimetylsilyloxy)-4-(3-pyridyl)-1-butyl-para -toluénsulfonátu (1,5 g), hydridu sodného (60 % disperzia v minerálnom oleji, 0,220 g) a znečistenej vzorky 4-bróm-2-triluórmetylfenolu (1,0 g, 66 % čistota, EP-A-0 648 729) v dimetylformamide (15 ml). Po spracovaní sa adukt prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý eluovaním so zmesou etylacetát : hexán (1 : 4), čím sa získala znečistená vzorka zlúčeniny uvedenej v podnázve vo forme bledožltého oleja (1,02 g, ~ 67 % čistota).
MS (APCI) 506 (M + H)+
b) ( 2R)-2-(terc.Butyldimetylsilyloxy)-4-(3-pyridyl)-1-(3-trifluórmetylbifenyl-4-yloxy)bután
Pripravil sa podía spôsobu opísaného v príklade 33a) z (2R)-l-(4-bróm-2-trifluórmetylfenoxy)-2-(terc.butyldimetylsilyloxy)-4-(3-pyridyl)butánu (1,0 g, ~ 67 % čistota), kyseliny benzénboritej (0,18 g), tetrakis(trifenylfosfín)paládia(0) (0,035 g), toluénu (10 ml), etanolu (2 ml) a vodného uhličitanu sodného (2 M, 1,45 ml) zahrievaním pri teplote 120 °C počas jednej hodiny. Po spracovaní sa zvyšok prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý eluovaním so zmesou etylacetát : hexán (1 : 9), čím sa získala znečistená vzorka zlúčeniny uvedenej v podnázve vo forme svetlohnedého oleja (0,80 g, « 67 % čistota).
MS (APCI) 502 (M 4- H) +
c) (2R)-4-(3-Pyridyl)-1-(3-trifluórmetylbifenyl-4-yloxy)-2-butanol (2R)-2-(terc.Butyldimetylsilyloxy)-4-(3-pyridyl)-1-(3-trifluórmetylbifenyl-4-yloxy)bután (0,8 g, ~ 67 % čistota) sa
159 rozpustil v tetrahydrofuráne (10 ml) a pridal sa tetrabutylamóniumfluorid (0,84 g). Reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas jednej hodiny a potom sa vliala do solanky a extrahovala éterom. Spojené organické extrakty sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a zahustili pri zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa prečistil pomocou HPLC s reverznou fázou, čím získala zlúčenina uvedená v názve vo forme pevnej bielej látky (0,13 g).
Teplota topenia: 82,5 až 83,5 ’C
MS (APCI) 388 (M + H)+ XH NMR (DMSO-dg) 8,45 (1H, s), 8,40 (1H, d), 7,9 (1H, dd),
7,82 (1H, d), 7,7 - 7,6 (3H, m), 7,45 (2H, t), 7,4 - 7,25 (3H, m), 5,07 (1H, d), 4,2 - 4,0 (2H, m), 3,9 - 3,75 (1H, m), 2,9
- 2,6 (2H, m), 2,0 - 1,68 (2H, m).
Príklad 107 ( 2R) -1- [ 6- (Cyklopropylmetoxy) -1-f luór-2-naf tyloxy ] -4- ( 3 -pyridyl-2-butanol
a) 6-Cyklopropylmetoxy-l-fluór-2-hydroxynaftalén l-Fluór-2,4,6-trimetylpyridíniumtrif luórmetansulf onát (0,35 g) sa pridal k roztoku 2-cyklopropylmetoxy-6-hydroxynaftalénu (0,22 g, príklad 60a)) v dichlórmetáne. Po 3 dňoch pri laboratórnej teplote sa zmes priamo prečistila stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý eluovaním s dichlórmetánom, čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve vo forme pevnej látky (0,12 g).
160
MS (APCI) 231,2 (M - H) 1H NMR (DMSO-dg) 9,72 (1H, br), 7,78 (1H, d), 7,46 (1H, d), 7,24 (1H, s), 7,21 - 7,16 (2H, m), 3,89 (2H, d), 1,36 - 1,22 (1H, m), 0,62 - 0,58 (2H, m), 0,38 - 0,33 (2H, m).
b) (2R)-l-[6-(Cyklopropylmetoxy)-l-fluór-2-naftyloxy]-4-(3-pyridyl-2-butanol
Pripravil sa podía spôsobu opísaného v príklade 26e) z (2R)-2-(terc.butyldimetylsilyloxy)-4-(3-pyridyl)-l-butyl-para toluénsulfonátu (0,215 g), hydridu sodného (60 % disperzia v minerálnom oleji, 0,02 g) a 6-cyklopropylmetoxy-l-fluór-2-hydroxynaftalénu (0,115 g) v dimetylformamide (3 ml). Adukt sa rozpustil v tetrahydrofuráne (5 ml) a pridal sa tetrabutylamóniumfluorid (0,25 g). Reakčná zmes sa miešala pri labora tórnej teplote počas 2 hodín a potom sa vliala do vody a extrahovala etylacetátom. Organické extrakty vysušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a zahustili pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý eluovaním so zmesou acetón : hexán (2 : 3), čím sa získala zlúčenina uvedená v názve vo forme pevnej látky (0,077 g).
Teplota topenia: 84 až 85 ’C MS (APCI) 382,1 (M + H)+ 1H NMR (DMSO-dg) 8,45 (1H, 7,64 (1H, dt), 7,58 (1H, d),
7,26 (1H, dd), 5,08 (1H, d),
3,84 - 3,77 (1H, m), 2,97 1,80 - 1,68 (1H, m), 1,36
d) , 8 ,39 (1H, dd), 7,84 (1H, d) ,
7, 44 (1H, t), 7,32 - 7,28 (2H, m) ,
4, 12 - 4,02 (2H, m), 3,91 (2H, d),
2, 62 (2H, m), 1,96 - 1,83 (1H, m) ,
1, 24 (1H, m), 0,63 - 0,57 (2H, m) ,
0,39 - 0,35 (2H, m).
Príklad 108
Zlúčeniny z príkladov 1 až 107 sa testovali v teste opísanom vyššie a zistilo sa, že vo všetkých prípadoch inhibujú uvoľňovanie histamínu v koncentrácii nižšej ako 10~4 M (IC50).

Claims (12)

1. Zlúčenina všeobecného vzorca I (I) v ktorom
X predstavuje (CH2)nO, (CH2)nS alebo C2alkylén, n znamená 1 alebo 2,
Ar1 znamená indanyl, tetrahydronaftyl, naftyl alebo fenyl, pričom dve posledne menované skupiny môžu byť substituované jedným alebo viacerými substituentami zvolenými zo skupiny zahrňujúcej chlór, fluór, OR1, O(CH2)mCONR20R21, p
C(O)R , C^galkyl (prípadne substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru), pyridyl, tiazinyl, fenyl alebo C7_galkylfenyl, pričom dve posledne menované skupiny sú prípadne substituované jedným alebo viacerými substituentami zvolenými zo skupiny zahrňujúcej halogén, nitroskupinu, OR3, C-^_6alkyl (prípadne substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru), C(O)R4, C(O)OR5, c(o)n(r6)r7, cn, ch2or14, ch2nr15r16, n(r8)r9, n(r10)so2ri:l, n(r12)c(o)r13, OC(O)R19 a SO2NR17R18, m predstavuje celé číslo od 1 do 3,
R , R a R predstavujú nezávisle od seba H, Ci-io91^^'1 (prípadne substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru), C7_galkylfenyl alebo fenyl, pričom posledne menovaná skupina je prípadne substituovaná hydroxylovou skupinou, a
162 •p4 p5 p6 p7 p8 p9 p10 pil p^-2 pl3 pl4 pl5 pl6
XX f XX f XX f XX f XX f XX f XX f XX f XX f XX f XX f XX f XX j
R17, R18, R19, R20 a R21 predstavujú nezávisle od seba H,
C-L-galkyl (prípadne substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru) alebo fenyl, pričom ktorákoľvek z uvedených alkylových skupín môže byť prerušená jedným alebo viacerými atómami kyslíka, s podmienkou, že ak X znamená CH2CH2, Ar1 nemôže predstavovať fenyl alebo fenyl substituovaný jedným alebo viacerými substituentami OR , kde R predstavuje C^.-^galkyl, alebo jej farmaceutický prijateľný derivát.
2. Zlúčenina vzorca I, podľa nároku 1, kde X znamená CH2O, CH2S alebo C2alkylén a Ar1 predstavuje naftyl, ktorý môže byť substituovaný jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny zahrňujúcej chlór, fluór, OR1, O(CH2)mCONR20R21a C1_6alkyl (prípadne substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru), bifenylyl, ktorý môže byť substituovaný na kruhu priľahlom ku X jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny zahrňujúcej chlór, fluór, OR1, O(CH2)mCONR20R21a C^_galkyl (prípadne substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru), a na kruhu vzdialenom od X jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny zahrňujúcej halogén, nitroskupinu, OR3, C-^-galkyl (prípadne substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru), C(O)R4, C(O)OR5, C(O)N(R6)R7, cn, ch2or14, ch2nr15r16, n(r8)r9, n(r10)so2r11,
N(R12)C(O)R13, OC(O)R19 a SO2NR17R18, alebo jej farmaceutický prijateľný derivát.
163
3. Zlúčenina vzorca I podlá nároku 1 alebo 2, alebo jej farmaceutický prijateľný derivát na použitie ako farmaceutický prostriedok.
4. Farmaceutická formulácia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje zlúčeninu vzorca I podlá nároku 1 alebo 2 alebo jej farmaceutický prijatelný derivát, v zmesi s farmaceutický prijateľnými adjuvantmi, riedidlami alebo nosičmi.
5. Použitie zlúčeniny vzorca I podlá nároku 1 alebo 2 alebo jej farmaceutický prijateľného derivátu ako účinnej zložky pri výrobu liečiva na liečenie reverzibilných obštruktívnych ochorení dýchacích ciest alebo alergických stavov pokožky, nosa a očí.
6. Použitie podlá nároku 5, pričom ochorením je astma.
7. Spôsob liečenia reverzibilných obštruktívnych ochorení dýchacích ciest, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny vzorca I podlá nároku 1 alebo 2 alebo jej farmaceutický prijateľného derivátu osobe trpiacej alebo náchylnej na takéto ochorenie.
8. Spôsob podlá nároku 7, pričom ochorením je astma.
9. Spôsob prípravy zlúčeniny vzorca I podlá nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje
a) redukciu zodpovedajúcej zlúčeniny vzorca II
II v ktorom Xa predstavuje (CH2)nS, (CH2)nO alebo C2alkylén
164 a Ar1 má význam definovaný v nároku 1,
b) prípravu zlúčeniny vzorca I, v ktorom X znamená CH2S, CH=CH alebo C=C, reakciou 3-(3-pyridyl)-1-propiónaldehydu so zlúčeninou vzorca III
MZAr1 (m) kde M znamená Li, Na, K alebo MgHal, pričom Hal predstavuje Cl, Br alebo J, Z znamená CH2S, CH=CH alebo C=C a Ar1 má význam definovaný v nároku 1,
c) prípravu zlúčeniny vzorca I, v ktorom X znamená CH2S, CH2O alebo (CH2)2, reakciou (±)-3-(2-oxiranyletyl )pyridínu buď so zlúčeninou vzorca IV,
MYAr1 alebo so zlúčeninou vzorca VII
HYAr1 (IV) (VII) pričom Y predstavuje O, S alebo CH2, M je definované vyššie a Ar1 má význam definovaný v nároku 1,
d) prípravu zlúčeniny vzorca I, v ktorom X znamená CH2S, CH2O alebo (CH2)2, reakciou zlúčeniny vzorca V, v ktorom M je definované vyššie, so zlúčeninou vzorca
VI,
165 (VI) pričom Y je definované vyššie a Ar1 má význam definovaný v nároku 1,
e) prípravu zlúčeniny vzorca I, v ktorom X predstavuje CH2S, CH2O alebo (CH2)2, reakciou a-(chlórmetyl)-3-pyridínpropanolu bud' so zlúčeninou vzorca IV,
MYAr1 (IV) alebo so zlúčeninou vzorca VII
HYAr1 (VII) pričom Y a M sú definované vyššie a Ar1 má význam definovaný v nároku 1,
f) prípravu zlúčeniny vzorca I, v ktorom X znamená CH2O alebo CH2S, reakciou zlúčeniny vzorca IV alebo VII, ktoré sú definované vyššie, s vhodne chráneným a aktivovaným derivátom 4-(3-pyridyl)-1,2-butandiolu,
g) prípravu zlúčeniny vzorca I, v ktorom X je definované v nároku 1 a Ar1 predstavuje -Ar3-Ar4 skupinu, kde Ar3 znamená naftylén alebo fenylén, prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny zahrňujúcej chlór, fluór, OR1, O(CH2)mCONR20R21, C(O)R2, C^_galkyl (prípadne substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru) a Ar4 predstavuje pyridyl, tiazinyl alebo fenyl, pričom posledne menovaná skupina je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny zahrňujúcej halogén, n
nitroskupinu, OR , C-^.^alkyl (prípadne substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru), C(O)R4,
166
C(0)0R5, C(O)N(R6)R7, cn, ch2or14, ch2nr15r16, n(r8)r9, n(r10)so2ri:l, n(r12)c(o)r13, OC(O)R19 a SO2NR17R18, reakciou zlúčeniny vzorca VIII,
O v ktorom X a Ar nidom vzorca XX sú definované vyššie,
VIII s arylhalogeAr4Hal (XX) v ktorom Hal predstavuje triflát, Cl, Br alebo J a Ar4 je definované vyššie,
h) prípravu zlúčeniny vzorca I, v ktorom X znamená C^c, reakciou medzi zlúčeninou vzorca X
QAr1 * (X) kde Q znamená Br, J alebo triflát a Ar1 má význam definovaný v nárok 1, s 5-(3-pyridyl)pent-l-in-3-olom,
i) prípravu zlúčeniny vzorca I, v ktorom X je definovaný v nároku 1 a Ar1 predstavuje -Ar3-Ar4 skupinu, kde Ar3 a Ar4 sú definované vyššie, reakciou zlúčeniny vzorca XI,
XI
167 v ktorom Hal predstavuje Cl, Br, J alebo triflát a X a Ar su definovane vyššie, s kyselinou arylboritou vzorca XXI
Ar4B(OH)2 (XXI) v ktorom Ar4 je definovaný vyššie,
j) redukciu zlúčeniny vzorca XII,
XII v ktorom W predstavuje CH=CH alebo C=C a X a Ar1 sú definované v v nároku 1, redukciou s vhodným redukčným činidlom,
k) prípravu zlúčeniny vzorca I, v ktorom X znamená CH=CH, reakciou fosfóniovej soli vzorca XIII, (RsPiV/Ar' ΧΠΙ
X’ v ktorom R znamená arylovú skupinu, X- predstavuje chlorid, bromid, alebo jodid a Arx má význam definovaný v nároku 1, s vhodným chráneným derivátom 2-hydroxy-4-(3-pyridyl)butyraldehydu, alebo reakciou zlúčeniny vzorca XXII
XXII
168 v ktorom R predstavuje C1_6alkyl alebo aryl a Ar1 má význam definovaný v nároku 1, s vhodne chráneným derivátom 2-hydroxy-4-(3-pyridylJbutyraldehydu,
1) prípravu zlúčeniny vzorca I, v ktorom X znamená (CH2)2O alebo (CH2)2S, reakciou medzi zlúčeninou vzorca VII, definovanou vyššie, prípadne chráneným a vhodne aktivovaným derivátom 5-(3-pyridyl)-1,3-pentandiolu
m) prípravu zlúčeniny vzorca I, v ktorom X znamená CH2CH2, redukciou zodpovedajúcej zlúčeniny vzorca I, v ktorom X znamená C^C,
(n) prípravu zlúčeniny vzorca I, v ktorom X znamená ch2ch2, redukciou zodpovedajúcej z lúčeniny vzorca I, v ktorom X znamená CH=CH, o) prípravu zlúčeniny vzorca I, v ktorom X znamená
trans-CH=CH, redukciou zodpovedajúcej zlúčeniny vzorca
I, v ktorom X znamená C=c,
p) prípravu zlúčeniny vzorca I, v ktorom X znamená cis-CH=CH, redukciou zodpovedajúcej zlúčeniny vzorca I, v ktorom X znamená C=C,
q) prípravu zlúčeniny vzorca I, v ktorom X znamená CH=CH, reakciou zlúčeniny vzorca IX, definovanej vyššie, s 5-(3-pyridyl)-l-penten-3-olom,
r) prípravu zlúčeniny vzorca I, v ktorom X je definované v nároku 1 a Ar1 znamená skupinu -Ar3-Ar6, v ktorej Ar3 má vyššie uvedený význam a Ar8 predstavuje C7_galkylfenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentami zvolenými zo skupiny zahrňujúcej halogén, nitroskupinu, OR3, C^galkyl (prípadne substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru), C(O)R4, C(O)OR5, C(O)N(R6)R7, CN, CH2OR14, ch2nr15r16, n(r8)r9, n(r1o)so2ri:l, N(R12)C(O)R13,
169
OC(O)R19, reakciou medzi zlúčeninou vzorca XI, definovanou vyššie, a zlúčeninou vzorca XXV,
UAr6 (XXV) v ktorom U predstavuje C2_3alkenylovú skupinu a Ar6 má vyššie definovaný význam,
s) redukciu zlúčeniny vzorca XXVI,
XXVI v ktorom X a Ar1 sú definované v nároku
1 a W je definované vyššie,
t) prípravu zlúčeniny vzorca I, v ktorom Ar1 predstavuje naftyl alebo fenyl substituovaný jedným alebo viacerými substituentami zvolenými zo skupiny zahrňujúcej chlór, fluór, OR1, O(CH2)mCONR20R21, C(O)R2, C1_6alkyl (prípadne substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru), fenyl alebo C7_galkylfenyl, pričom dve posledne menované skupiny sú prípadne substituované jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny zahrňujúcej halogén, nitroskupinu, OR3, C1_galkyl (prípadne substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru), C(O)R4, C(O)OR5, C(O)N(R6)R7, cn, ch2or14, ch2nr15r16, N(R8)R9, N(R10)SO2R1:L, n(r12)c(o)r13, OC(O)R19 a SO2NR17R18, zo zodpovedajúcej zlúčeniny vzorca I zahrňujúcej skupinu konvertibilnú na halogén, OR1, O(CH2)mCONR20R21, C(O)R2, alkyl, fluóralkyl, nitroskupinu, OR3, C(O)R4, C(O)OR5, C(O)N(R6)R7, cn, ch2or14, ch2nr15r16, N(R8)R9, N(R10)SO2R11, N(R12)C(0)R13, OC(O)R19 alebo SO2NR17R18 skupinu vzájomnou premenou funkčnej skupiny, pričom ktorákolvek prítomná funkčná skupina môže byť
170 chránená pred uskutočnením reakcie a chrániaca skupina odstránená, za získania zlúčenín vzorca I.
10. Zlúčenina vzorca II v ktorom Xa predstavuje (CH2)nS, (CH2)nO alebo C2alkylén a Ar1 a X sú definované v nároku 1.
11. Zlúčenina vzorca XII t
XII v ktorom W predstavuje CH=CH alebo nované v nároku 1.
Csc a X a Ar·1· sú defiZodpovedajúca zlúčenina vzorca I, podlá nároku 1, v ktorom Ar1 predstavuje prípadne substituovaný naftyl alebo fenyl zahrňujúci substituent zvolený z aminoskupiny, O(CH2)mCO-NR20R21 a CH(OH)R2 alebo Ar1 predstavuje naftyl alebo
12.
171 fenyl a najmenej jednou skupinou zahrňujúcou fenyl alebo C7_9alkylfenyl, ďalej zahrňujúci substituent vybraný Z CH(OH)R4 a CH2Hal, pričom R predstavuje C1_6alkyl, Hal znamená halogén a m, R2 a R4 sú definované v nároku 1, s výnimkou, že R4 neznamená vodík.
SK739-98A 1995-12-06 1996-12-04 Compounds SK73998A3 (en)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9524920.7A GB9524920D0 (en) 1995-12-06 1995-12-06 Compounds
GBGB9609403.2A GB9609403D0 (en) 1996-05-04 1996-05-04 Compounds
GBGB9622412.6A GB9622412D0 (en) 1996-10-22 1996-10-22 Compounds
PCT/SE1996/001595 WO1997020815A1 (en) 1995-12-06 1996-12-04 Compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK73998A3 true SK73998A3 (en) 1999-02-11

Family

ID=27268017

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK739-98A SK73998A3 (en) 1995-12-06 1996-12-04 Compounds

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5977105A (sk)
EP (1) EP0865431A2 (sk)
JP (1) JP2000501700A (sk)
KR (1) KR19990071968A (sk)
CN (1) CN1208403A (sk)
AR (1) AR004893A1 (sk)
AU (1) AU711772B2 (sk)
BR (1) BR9611555A (sk)
CZ (1) CZ172498A3 (sk)
EE (1) EE9800172A (sk)
HU (1) HUP9900143A3 (sk)
IL (1) IL124768A0 (sk)
IS (1) IS4739A (sk)
MX (1) MX9804295A (sk)
NO (1) NO982566L (sk)
NZ (1) NZ323521A (sk)
SA (1) SA97170633A (sk)
SK (1) SK73998A3 (sk)
TR (1) TR199801000T2 (sk)
WO (1) WO1997020815A1 (sk)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1251577A (zh) * 1997-02-21 2000-04-26 武田药品工业株式会社 稠环化合物及其生产和应用
EP1019375A1 (en) * 1997-03-25 2000-07-19 Astra Pharmaceuticals Limited Novel pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EP0971892A1 (en) * 1997-03-25 2000-01-19 Astra Pharmaceuticals Limited Novel pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
PT984961E (pt) * 1997-04-01 2001-11-30 Astrazeneca Ab Novos derivados de piridina e composicoes farmaceuticas que os contem
SE9803107D0 (sv) * 1998-09-14 1998-09-14 Astra Pharma Prod Novel Compunds
SE9803277D0 (sv) * 1998-09-25 1998-09-25 Astra Pharma Prod Novel compounds
SE9803279D0 (sv) * 1998-09-25 1998-09-25 Astra Pharma Prod Novel compounds
SE9803280D0 (sv) * 1998-09-25 1998-09-25 Astra Pharma Prod Novel compounds
US6300341B1 (en) 1998-09-30 2001-10-09 The Procter & Gamble Co. 2-substituted heterocyclic sulfonamides
US6307049B1 (en) 1998-09-30 2001-10-23 The Procter & Gamble Co. Heterocyclic 2-substituted ketoamides
WO2000040557A1 (en) * 1999-01-08 2000-07-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process for the formation of intermediates useful for the preparation of pharmaceuticals
SE9901079D0 (sv) * 1999-03-23 1999-03-23 Astra Ab Novel compounds
CA2314458A1 (en) * 1999-08-02 2001-02-02 Kazumi Okuro Process for production of 3-(3-pyridyl)-1-propanol derivatives
US6376524B1 (en) 2000-06-21 2002-04-23 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Triphenyl compounds as interleukin-4 antagonists
GB0321538D0 (en) * 2003-09-13 2003-10-15 Glaxo Group Ltd Therapeutically useful compounds
AU2007319590A1 (en) * 2006-11-09 2008-05-22 Bausch & Lomb Incorporated Synthesis of selected stereoisomers of certain substituted alcohols
CN102015606B (zh) 2007-06-08 2015-02-04 满康德股份有限公司 IRE-1α抑制剂

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA877650B (en) * 1986-10-14 1988-12-28 Searle & Co Alpha-(phenylalkyl)pyridinealkanol derivatives
EP0264114A1 (en) * 1986-10-16 1988-04-20 G.D. Searle & Co. Alpha-[(phenylmethoxy)methyl]pyridine-alkanol derivatives
WO1990012006A1 (en) * 1989-04-07 1990-10-18 Pfizer Inc. Substituted 1-[3-(heteroarylmethoxy)phenyl]alkanols and related compounds in the treatment of asthma, arthritis and related diseases

Also Published As

Publication number Publication date
BR9611555A (pt) 1999-03-02
CN1208403A (zh) 1999-02-17
CZ172498A3 (cs) 1998-12-16
IS4739A (is) 1998-05-12
MX9804295A (es) 1998-09-30
AU711772B2 (en) 1999-10-21
SA97170633A (ar) 2005-12-03
EP0865431A2 (en) 1998-09-23
IL124768A0 (en) 1999-11-30
WO1997020815A1 (en) 1997-06-12
NZ323521A (en) 1999-10-28
EE9800172A (et) 1998-12-15
US5977105A (en) 1999-11-02
KR19990071968A (ko) 1999-09-27
HUP9900143A2 (hu) 1999-05-28
NO982566D0 (no) 1998-06-04
TR199801000T2 (xx) 1998-08-21
AU1048097A (en) 1997-06-27
AR004893A1 (es) 1999-03-10
HUP9900143A3 (en) 2000-04-28
JP2000501700A (ja) 2000-02-15
NO982566L (no) 1998-07-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK73998A3 (en) Compounds
FI86169C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva fenyl-, pyridyl-, kinolyn- eller tienylsubstituerade alken-, alkyn- eller cykloalkylenderivat.
JPS6118747A (ja) （アシルオキシアルキル）カルボネート誘導体及びその製造方法
US20060025474A1 (en) Bisphenyl compounds useful as vitamin D3 receptor agonists
JPH0687800A (ja) フェニルアルコキシ誘導体
WO2005044780A1 (ja) アミノカルボン酸誘導体とその付加塩及びｓ１ｐ受容体調節剤
DE3431004A1 (de) Neue 3-pyridylverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung
JPH0717634B2 (ja) トリ‐およびテトラ‐置換‐オキセタンおよびテトラヒドロフランおよびその中間体
US6300352B1 (en) Pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
AP333A (en) Phenyl-substituted pyridyl aliphatic compounds for treating leukotriene-related diseases.
DE69209099T2 (de) Sulfonamidderivate
JP3053428B2 (ja) 抗炎症活性を有するピリジルフェニル窒素複素環―置換カルビノールおよびその誘導体
US6143751A (en) Pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EP2164825B1 (en) Di(hetero)arylcyclohexane derivatives, their preparation, their use and pharmaceutical compositions comprising them
JPS606653A (ja) 抗高コレステロ−ル血症活性を有する５−チアアルカン酸誘導体
AU6236799A (en) Novel compounds
CA2237478A1 (en) Compounds
DE68922038T2 (de) Antiinflammatorische Carbinolimidazole.
CZ343699A3 (cs) Nové pyridinové deriváty a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
MXPA99008489A (en) Novel pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
LV10423B (en) New bht ether compounds and their use as hypolipidemic and antiatherosclerotic drugs
JP2006347882A (ja) ベンジルアルコール誘導体又はその塩
WO1992017172A1 (en) Disubstituted naphthalenes