[go: up one dir, main page]

SK6412000A3 - Biphenyl derivatives as pharmaceuticals - Google Patents

Biphenyl derivatives as pharmaceuticals Download PDF

Info

Publication number
SK6412000A3
SK6412000A3 SK641-2000A SK6412000A SK6412000A3 SK 6412000 A3 SK6412000 A3 SK 6412000A3 SK 6412000 A SK6412000 A SK 6412000A SK 6412000 A3 SK6412000 A3 SK 6412000A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
methoxy
free base
compound
group
Prior art date
Application number
SK641-2000A
Other languages
English (en)
Inventor
Villar Esteban Pombo
Manuel Koller
Silvio Ofner
Robert Swoboda
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9723133.6A external-priority patent/GB9723133D0/en
Priority claimed from GBGB9723134.4A external-priority patent/GB9723134D0/en
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of SK6412000A3 publication Critical patent/SK6412000A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/29—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/60—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having two carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka nových derivátov bifenylu, spôsobu ich prípravy, ich použitia ako liečiv a farmaceutických prostriedkov, ktoré ich obsahujú.
Podstata vynálezu
Presnejšie predkladaný vynález poskytuje zlúčeninu všeobecného vzorca I
R3 kde
R1 a R2 sú nezávisle od seba atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkyltioskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxyskupina, kyanoskupina alebo alkanoylová skupina obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka,
R3 je atóm vodíka, hydroxylová skupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, cykloalkyloxyskupina obsahujúca 3 až 6 atómov uhlíka, atóm halogénu, kyanoskupina, alkanoylová skupina obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka, karbamoylová skupina, alkylsulfonyloxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka alebo trifluórmetylsulfonyloxyskupina,
R4 je atóm vodíka, hydroxylová skupina alebo alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka a
R5 je skupina všeobecného vzorca (a), (b), (c) alebo (d)
(a) (b) (c)
R7 —X—NZ (d) kde
R6 je alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka,
X je priamy alebo rozvetvený alkylénový reťazec obsahujúci 1 až 4 atómy uhlíka a
R7 a R8 sú nezávisle od seba atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkylová skupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka alebo fenylalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka alebo tvoria spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú viazané, pyrolidinylovú skupinu, piperidinoskupinu, piperazinylovú skupinu alebo morfolinoskupinu alebo skupinu všeobecného vzorca (e)
R13 r14 (e) kde Z je atóm kyslíka, skupina CH2 alebo skupina CH2-CH2 a R9,
R10, R11, R12, R13 a R14 sú nezávisle od seba atóm vodíka, atóm halogénu, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, vo forme voľnej bázy alebo vo forme kyslej adičnej soli.
Vzhľadom na to, že v zlúčeninách všeobecného vzorca I alebo v ich soliach môžu byť prítomné asymetrické atómy uhlíka, zlúčeniny môžu existovať v opticky aktívnej forme alebo vo forme zmesí optických izomérov, napríklad vo forme racemických zmesí. Všetky optické izoméry a ich zmesi, vrátane racemických zmesí, tvoria súčasť predkladaného vynálezu
Atóm halogénu je atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm jódu, výhodne atóm fluóru a atóm chlóru.
Akákoľvek alkylová skupina, alkoxyskupina a alkyltioskupina má výhodne priamy reťazec. Výhodne obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka, výhodnejšie je to metylová skupina, metoxyskupina a metyltioskupina.
Výhodné sú nasledovné významy a ich kombinácie:
R1 a R2 sú nezávisle od seba atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, atóm halogénu alebo trifluórmetylovú skupina,
R3 je atóm vodíka, alebo v polohe para k fenylovému substituentu je to hydroxylová skupina, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, cykloalkyloxyskupina obsahujúca 3 až 6 atómov uhlíka, kyanoskupina alebo karbamoylová skupina,
R4 je atóm vodíka,
R5 je skupina všeobecného vzorca (a) alebo (d).
Ak R5 je skupina všeobecného vzorca (a), R6 je výhodne metylová skupina alebo propylová skupina.
Ak R5 je skupina všeobecného vzorca (d), R7'a R8 sú výhodne atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka a lebo spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria skupinu všeobecného vzorca (e).
Ak R7 a R8 spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria skupinu všeobecného vzorca (e), Z je výhodne atóm kyslíka a R9 až R14 sú nezávisle od seba výhodne atóm vodíka alebo metylová skupina.
V jednej skupine zlúčenín všeobecného vzorca I sú R1, R2, R3 a R4 rovnaké, ako sa už definovalo a R5 je skupina všeobecného vzorca (a), (b) alebo (c).
V inej skupine zlúčenín všeobecného vzorca I sú R1, R2, R3 a R4 rovnaké, ako sa už definovalo a R5 je skupina všeobecného vzorca (d).
Podľa ďalšieho uskutočnenia predkladaný vynález poskytuje spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I a ich solí, kedy zlúčenina všeobecného vzorca II
Y
kde R3, R4 a R5 sa už definovali a Y je atóm halogénu alebo trifluórmetylsulfonátová skupina, reaguje so zlúčeninou všeobecného vzorca III
R2
kde R1 a R2 sa už definovali, a získaná zlúčenina sa izoluje vo forme voľnej bázy alebo vo forme kyslej adičnej soli.
Reakcia sa môže uskutočňovať známym spôsobom, výhodne porno cou aryl-arylovej kondenzácie katalyzovanej prechodným kovom, ako sa napríklad opisuje v príklade 1. Hal je výhodne atóm brómu alebo atóm jódu, najmä atóm jódu.
Alternatívne sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca I získať pomocou iného dobre známeho spôsobu aryl-arylovej kondenzácie, pri ktorom sa použije napríklad arylstannylový, -zinkový, -halogenidový prekurzor alebo Grignardov prekurzor.
Na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde R5 je skupina všeobecného vzorca (c) , sa môže atóm dusíka v skupine všeobecného vzorca (c) chrániť, napríklad pomocou alkoxykarbonylovej skupiny, ktorá sa môže po reakcii so zlúčeninou všeobecného vzorca III odstrániť pomocou známych postupov, pozri napríklad príklad 11.
Na získanie zlúčenín všeobecného vzorca I, kde R5 je skupina všeobecného vzorca (b), sa môže už opísaným spôsobom najskôr pripraviť zlúčenina všeobecného vzorca I, kde ale R5 je 3-pyridylová skupina, a pyridylová skupina sa potom môže previesť pomocou známych postupov na požadovanú tetrahydropyridylovú skupinu cez pyridíniovú sol, napríklad cez pyridíniumjodid, čo sa opisuje v príklade 1.
Na získanie zlúčenín všeobecného vzorca I, kde R5 je skupina všeobecného vzorca (a), sa môže najskôr pripraviť zodpovedajúca zlúčenina, kde R5 je skupina všeobecného vzorca (b) a potom sa môže uskutočniť hydrogenácia podľa známych postupov, ako sa napríklad opisuje v príklade 5.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I v opticky čistej forme sa môžu získať zo zodpovedajúcich racemátov pomocou známych postupov, ktoré sa opisujú v príklade 9 a 10. Alternatívne sa môžu použiť opticky čisté východiskové látky, čo sa opisuje v príkladoch 28 a 29.
Kyslé adičné soli sa môžu pripraviť známym spôsobom z foriem voľných báz a naopak. Vhodné farmaceutický prijateľné kyslé adiční soli na použitie podľa predkladaného vynálezu zahŕňajú napríklad hydrochlorid, hydrogenmaleát, hydrogenfumarát a hydrogenmalonát.
Východiskové zlúčeniny všeobecného vzorca II sú známe alebo sa môžu pripraviť pomocou halogenácie zlúčenín všeobecného vzorca IV
(IV) kde R3, R4 a R5 sa už definovali, pričom sa použijú známe postupy·
Východiskové zlúčeniny všeobecného vzorca III a IV sú známe alebo sa môžu pripraviť analogickým spôsobom ako známe zlúčeniny, ako sa napríklad opisuje v príkladoch.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich farmaceutický prijateľné kyslé adičné soli, ktoré sa ďalej nazývajú ako „činidlá podľa predkladaného vynálezu, sa vyznačujú farmakologickou aktivitou a sú preto vhodné ako liečivá.
Činidlá podľa predkladaného vynálezu poskytujú dlhotrvajúcu ochranu proti kŕčom vyvolaným maximálnym elektrošokom u myší pri dávkach 1 až 100 mg/kg p.o. a asi 0,32 až 32 mg/kg i.p. [E. A. Swinyard, J. Am. Pharm. Assoc. Scient. Ed., 38, 201 (1949) a J. Pharmacol. Exptl. Therap., 106, 319 (1952)].
Činidlá podľa predkladaného vynálezu sú preto vhodné na liečenie epilepsie a ďalších kŕčových stavov, ako je vysokotlakový neurologický syndróm.
Činidlá podľa predkladaného vynálezu ďalej znižujú poškodenie neurónov vyvolané ischémiou a vyplývajúce symptómy oklúzie strednej mozgovej tepny na modeli potkanov pri dávkach 1 až mg/kg i.p, i.v. a p.o. [A. Tamura a kol., J. Cereb. Blood
Flow Metabol., 1, 53-60 (1981); A. Sauter, M. Rudin, Stroke, 17,
1228-1234 (1986)].
Činidlá podľa predkladaného vynálezu sú ďalej vhodné na liečenie akýchkoľvek klinických stavov zahŕňajúcich zložku mozgovej anoxie, hypoxie a/alebo ischémie, napríklad poškodenie sivej a bielej mozgovej hmoty, mŕtvice, reperfúzneho poškodenia, subarachnoidného krvácania, poškodenia/poranenia mozgu alebo miechy, vysokého intrakraniálneho tlaku, multiinfarktovej demencie alebo cievnej demencie a akýchkoľvek chirurgických postupov potenciálne spojených s mozgovou anoxiou, hypoxiou a/alebo ischémiou (napríklad srdcový bypass, operácia na extracerebrálnych cievach).
Činidlá podľa vynálezu sa vyznačujú väzbou k sodíkovému kanálu citlivému na veratridín pri IC50 0,1 až 100 μΜ. Väzbový postup je opísaný napríklad v J. B. Brown., Journal of Neuroscience, 6, 2064-2070 (1986). Blokujú uvoľňovanie glutamátu vyvolané veratridínom v preparátoch rezov hipokampu potkanov pri koncentráciách 0,1 až 1 mM. Pokus sa uskutočňuje podľa M. J. Leách a kol., Epilepsia 27, 490-497 (1986) a Stroke, 24, 1063-1067 (1993), pričom sa použije exogénny glutamát.
Činidlá podľa predkladaného vynálezu sú teda určené na použitie pri liečení akéhokoľvek ochorenia, poruchy alebo klinického stavu zahŕňajúceho vo svojej etiológii uvoľňovanie glutamátu, vrátane psychiatrických ochorení (ako je schizofrénia, depresia, úzkosť, záchvaty paniky, nedostatok pozornosti a poruchy rozpoznávania, sociálne odmietanie), hormonálnych stavov (nadbytočná sekrécia GH (napríklad pri liečení diabetu mellitu, angiopatie a akromegálie) alebo LH (hypertrofia prostaty, menopauzálny syndróm) , sekrécia kortikosterónu pri strese), poškodení mozgu vyvolaných metabolický (hypoglykémia, neketotická hyperglycinémia (glycínová encefalopatia), sulfitoxidázovej nedostatočnosti, hepatickej encefalopatie spojenej so zlyhaním pečene), emézy, kŕčovitosti, hučania v ušiach, bolesti (napríklad bolesti spôsobenej rakovinou alebo artritídou) a zneužívania a odvykania drog (etanolu, opiátov (vrátane syntetík s efektom podobným ako opiáty, napríklad petidínu, metadónu, atď.), kokaínu, amfetamínu, barbiturátov a ďalších sedatív, benzodiazepínov).
Ďalej sú činidlá podľa predkladaného vynálezu indikované na použitie pri liečení akéhokoľvek ochorenia zahŕňajúceho poškodenie neurónov, napríklad neurodegenerativnych ochorení, ako je Alzheimerova choroba, Huntingtonova choroba alebo Parkinsonova choroba, neurodegenerácie vyvolanej vírusom (vrátane HIV), amyotrofnej laterálnej sklerózy (ALS), supranukleárnej obrny, olivopontocerebrálnej atrofie (OPCA) a pôsobenia exogénnych neurotoxinov z okolia.
Pri uvedených indikáciách sa bude vhodná dávka meniť v závislosti napríklad od použitej zlúčeniny, pacientovi, spôsobu podávania a charaktere a závažnosti ochorenia, ktoré sa má liečiť. Vo všeobecnosti sa však dosiahli uspokojivé výsledky u zvierat pri dennej dávke 0,1 až 100, výhodne 0,5 až 100 mg/kg telesnej hmotnosti zvieraťa. U vyšších cicavcov, ako je človek, sa bude indikovaná denná dávka pohybovať medzi 1 až 500, výhodne 1 až 300 mg činidla podľa vynálezu, zvyčajne podávaného napríklad v rozdelených dávkach až štyrikrát za deň alebo vo forme s pomalým uvoľňovaním.
Činidlo podľa predkladaného vynálezu sa môže podávať akýmkoľvek spôsobom, najmä enterálne, výhodne orálne, napríklad vo forme tabliet alebo toboliek, alebo parenterálne, napríklad vo forme injikovateľných roztokov alebo suspenzií.
V súlade s tým, čo sa už uviedlo, predkladaný vynález poskytuje aj činidlo podľa vynálezu na použitie ako liečivo, napríklad na liečenie epilepsie, mŕtvice a poškodenia mozgu alebo miechy.
Predkladaný vynález ďalej poskytuje farmaceutickú kompozíciu obsahujúcu činidlo podľa predkladaného vynálezu v spojení s najmenej jedným farmaceutickým nosičom alebo riedidlom. Tieto prostriedky sa môžu pripraviť bežným spôsobom. Jednotná dávkovacia forma obsahuje napríklad 0,25 až 150, výhodne 0,25 až 25 mg zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu.
Ďalej predkladaný vynález poskytuje použitie činidla podľa predkladaného vynálezu na prípravu liečiva na liečenie akýchkoľvek uvedených stavov, napríklad epilepsie, mŕtvice a poškodenia mozgu alebo miechy.
Ešte ďalším predmetom podľa predkladaného vynálezu je poskytnúť spôsob liečenia akéhokoľvek uvedeného stavu, napríklad epilepsie, mŕtvice a poškodenia mozgu alebo miechy, u pacienta, ktorý takúto liečbu potrebuje, ktorý zahŕňa podávanie terapeuticky účinného množstva činidla podľa predkladaného vynálezu pacientovi.
Vynález ilustrujú nasledovné príklady. Teploty sú uvedené v stupňoch Celsia a nie sú korigované.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
3-(4-Metoxy-4'-trifluórmetylbifenyl-3-y1)-1-metyl-l, 2,5,6-tetrahydropyridín
A. 3-(5-Bróm-2-metoxyfenyl)pyridín
Roztok brómu (12,2 g, 3,9 ml, 0,076 mol) v ľadovej kyseline octovej (40 ml) sa počas 15 minút prikvapká k roztoku 3-(2-metoxyfenyl)pyridínu (14,0 g, 0,076 mol) a bezvodého octanu sodného (6,8 g, 0,083 mol) v ľadovej kyseline octovej (140 ml), pričom sa teplota udržiava medzi 15 až 20 °C. Vzniká zrazenina, ktorá sa postupne pri miešaní suspenzie rozpúšťa. Suspenzia sa nechá miešať počas 18 hodín pri teplote miestnosti, pričom sa získa číry oranžový roztok. Kyselina octová sa odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa prevedie do etylacetátu (250 ml) . Extrakt sa premyje vodou (150 ml), nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a soľankou (75 ml), vysuší sa nad síranom horečnatým a odparí sa, čím sa získa produkt vo forme oranžového oleja. TLC (silikagél, toluén-etanol-hydroxid amónny 85 : 15 : 1) Rf = 0,5.
B. 3-(4-Metoxy-4'-trifluórmetylbifenyl-3-yl)pyridin
Zmes 3-(5-bróm-2-metoxyfenyl)pyridinu (19,0 g, 0,072 mol), kyseliny 4-trifluórmetylfenylboritej (14,3 g, 0,076 mol), octanu paládnatého (520 mg, 0,0023 mol), tri-o-tolylfosfinu (2,1 g, 0,0069 mol), 2M vodného roztoku uhličitanu sodného (39 ml, 0, 077 mol), metanolu (80 ml) a toluénu (350 ml) sa v argónovej atmosfére zohrieva počas 18 hodín na teplotu varu pod spätným chladičom. Zmes sa nechá vychladnúť, prefiltruje sa cez Hyflo (kremelina), zriedi sa vodou (100 ml) a fázy sa oddelia. Vodná fáza sa extrahuje toluénom (150 ml) a spojené organické fázy sa premyjú vodou (100 ml) a soľankou (100 ml) , vysušia sa nad síranom horečnatým, spracujú sa pomocou aktívneho uhlia (1 g), prefiltrujú sa cez Hyflo a odparia sa, čím sa získa žltý olej. Tento olej sa rozpustí v etanole (50 ml) a nechá sa reagovať s 3N roztokom chlorovodíka v etanole (25 ml). Hydrochlorid sa vyzráža po pridaní éteru (20 g, 76 %) , teplota topenia 229-231 °C. TLC (silikagél, toluén-etanol-hydroxid amónny 85 : 15 : 1) Rf = 0,55.
C. 3-(4-Metoxy-4'-trifluórmetylbifenyl-3-yl)-1-metylpyridíniumjodid
Roztok metyljodidu (9,4 g, 66 mmol) v acetóne (25 ml) sa počas 15 minút prikvapká k studenému (15 °C) roztoku 3-(4-metoxy-4'-trifluórmetylbifenyl-3-yl)pyridinu (10,9 g, mmol) v acetóne (100 ml) . Reakčná zmes sa potom zohrieva počas 2 hodín na teplotu varu pod spätným chladičom, potom sa pridá druhá časť metyljodidu (1 ml, 2,2 g, 15 mmol) a zmes sa nechá zohrievať na teplotu varu pod spätným chladičom počas ďalšej 1,5 hodiny. Po odparení rozpúšťadla sa získa zlúčenina uvedená v názve vo forme žltej tuhej látky, ktorá sa použije priamo v nasledovnej reakcii. TLC (silikagél, toluén-etanol-hydroxid amónny 85 : 15 : 1) Rf = 0 - 0,02.
D. 3-(4-Metoxy-4'-trifluórmetylbifenyl-3-yl)-1-metyl-
-1,2,5,6-tetrahydropyridín
Roztok hydroxidu sodného (1,5 g, 36 mmol) vo vode (100 ml) sa pridá k roztoku 3-(4-metoxy-4'-trifluórmetylbifenyl-3-yl)-1-metylpyridiniumjodídu v metanole (150 ml). K získanej zmesi sa po častiach počas 30 minút pridá tetrahydridoboritan sodný (2,5 g, 66 mmol) a zmes sa nechá miešať počas 60 hodín pri teplote miestnosti. Zmes sa prefiltruje cez Hyflo a filtrát sa odparí približne na 100 ml, pričom sa oddelí žltý olej. Zmes sa extrahuje etylacetátom (3 x 125 ml), spojené organické extrakty sa premyjú soľankou (75 ml), vysušia sa nad síranom horečnatým a odparia sa, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve vo forme žltohnedého oleja. TLC (silikagél, toluén-etanol-hydroxid amónny 85 : 15 : 1) Rf = 0,4. Hydrogenmaleát má teplotu topenia
123-125 °C (EtOH/Et2O) .
Nasledovné zlúčeniny všeobecného vzorca I sa pripravia analogickým spôsobom, ako sa opisuje v príklade 1:
Príklad 2
3-(4-Metoxybifenyl-3-yl)-1-metyl-l, 2,5, 6-tetrahydropyridín
Hydrochlorid má teplotu topenia 187-194 °C.
Príklad 3
3-(2’-Chlór-4-metoxybifenyl-3-yl)-1-metyl-l, 2,5, 6-tetrahydropyridin
Hydrogenoxalát má teplotu topenia 137-142 °C.
Príklad 4
3-(4-Metoxy-4'-trifluórmetylbifenyl-3-yl) -1-propyl-l,2,5,6-tetrahydropyridín
Zlúčenina sa získa vo forme žltého oleja. TLC (silikagél, toluén-etanol-hydroxid amónny 85 : 15 : 1) Rf = 0,25.
Príklad 5
3-(4-Metoxy-4'-trifluórmetylbifenyl-3-yl)-1-metylpiperidín
Paládium na aktívnom uhlí (10 %, 700 mg) sa pridá k odplynenému roztoku 3-(4-metoxy-4'-trifluórmetylbifenyl-3-yl)-1-metyl-1,2,5,β-tetrahydropyridinu (získanému podlá príkladu 1) (5,3 g, 15,9 mmol) v ľadovej kyseline octovej (75 ml) a zmes sa hydrogenuje v Parrovom hydrogenačnom reaktore počas 18 hodín pri teplote miestnosti a pri tlaku vodíka 507 kPa, pričom sa spotrebuje 70 ml vodíka. Katalyzátor sa odfiltruje a pridá sa čerstvý katalyzátor (800 mg) a zmes sa ďalej hydrogenuje počas 18 hodín pri teplote 45 °C a tlaku vodíka 507 kPa, pričom sa spotrebuje 400 ml vodíka. Suspenzia sa potom prefiltruje, tuhá látka sa premyje kyselinou octovou a filtrát sa odparí. Zvyšok sa spracuje pomocou nasýteného vodného roztoku uhličitanu draselného až kým roztok nezostane bázický a potom sa roztok extrahuje etylacetátom. Organické extrakty sa premyjú soľankou (30 ml), vysušia sa nad síranom horečnatým a odparia sa, čím sa získa produkt vo forme svetlohnedého oleja. Hydrogenmaleinát má teplotu topenia 93-96 °C (EtOH/Et2O, za rozkladu).
Nasledovné zlúčeniny všeobecného vzorca I sa pripravia analogickým spôsobom, ako sa opisuje v príklade 5:
Príklad 6
3-(4-Metoxybifenyl-3-yl)-1-metylpiperidín
Hydrochlorid má teplotu topenia 254-262 °C.
Príklad 7
3-(2'-Chlór-4-metoxybifenyl-3-yl)-1-metylpiperidín
Hydrochlorid má teplotu topenia 237-247 °C.
Príklad 8
3-(4-Metoxy-4'-trifluórmetylbifenyl-3-yl)-1-propylpiperidin
Racemický hydrogenfumarát má teplotu topenia 178-180 °C (EtOH/Et2O, za rozkladu).
Racemát sa rozdelí na enantioméry pomocou vysokotlakovej kvapalinovej chromatografie (HPLC) na kolóne Chiracel OJ, 25 x 0,46 cm, mobilná fáza: hexán-etanol 9:1 s 0,1 % TFA. prietok: 1 ml/min. Prvý enantiomér sa eluuje pri retenčnom čase 8,35 minúty a druhý pri čase 10,25 minúty. Enantioméry sa kryštalizujú vo forme fumarátu, kedy prvý má [a]D 20 = +24,4 (c = 1,0, MeOH) a druhý [a] D 20 = -24,3 (c = 1,0, MeOH) .
Príklad 9 (-)-3-(4-Metoxy-4'-trifluórmetylbifenyl-3-yl)-1-metylpiperidín
Roztok 3-(4-metoxy-4'-trifluórmetylbifenyl-3-yl)-1-metylpiperidinu (získaného podľa príkladu 5) (7,7 g, 22 mmol) a hydrátu kyseliny (-) -2,3-di-o-toluylvínnej (8,9 g, 22 mmol) v horúcom (70 °C) etanole (100 ml) sa nechá ochladiť na teplotu miestnosti a nechá sa stáť počas 18 hodín. Vzniknuté kryštály sa odfiltrujú a prekryštalizujú sa zo 100 ml etanolu, čím sa získajú kryštály s teplotou topenia 155-156 °C; [a]D 20 = -77,8 (c = 1,0, MeOH). Z takto pripravených kryštálov sa získa voľná báza (olej); [a]D 20 = -9,3 (c = 0,95, MeOH). Tieto kryštály sa znovu prekryštalizujú z etanolu (80 ml), čím sa získajú kryštály s teplotou topenia 159-160 °C; [a]D20 = -83,0 (c = 1,0, MeOH); voľná báza (olej); [a]d20 = -12,5 (c = 0,9, MeOH). Hydrogenmaleát má teplotu topenia 124-126 °C (EtOH/Et2O) ; [a]D 20 = -6,2 (c = 1,0, MeOH).
Príklad 10 (+)-3-(4-Metoxy-4‘-trifluórmetylbifenyl-3-yl)-1-metylpiperidín
Materské lúhy z príkladu 9 sa uschovajú a voľná báza sa pripraví pomocou ich reakcie s nasýteným vodným roztokom uhličitanu draselného a extrakciou etylacetátom. Voľná báza získaná z prvých materských lúhov (2,4 g, 6,88 mmol) reaguje s hydrátom kyseliny (+)-2,3-di-o-toluylvinnej (2,6 g, 6,88 mmol) vo vriacom etanole (40 ml) a po ochladení sa získajú kryštály, ktoré sa prekryštalizujú z etanolu (25 ml) , čím sa získajú bezfarebné kryštály s teplotou topenia 164-165 °C; [<x]D 20 = +81,1 (c = 1,1,
MeOH), kedy voľná báza má [a]D 20 = +11,3 (c = 1,0, MeOH). Voľná báza zo spojených druhých a tretích materských lúhov (3,6 g, 10,3 mmol) reaguje s hydrátom kyseliny (+)-2,3-di-o-toluylvínnej (3,9 g, 10,3 mmol) vo vriacom etanole (50 ml). Po ukončení kryštalizácie sa kryštály prekryštalizujú z etanolu (45 ml) , čím sa získajú kryštály s [a]D20 = +85, 2 (c = 1,0, MeOH), kedy voľná báza má [a]D20 = +9,8 (c = 1,4, MeOH), a po ďalšom prekryštalizovaní z etanolu (30 ml) sa získajú kryštály s teplotou topenia 164-165 °C; [a]D 20 = +87,3 (c = 1,0, MeOH), kedy voľná báza má [a]D 20 = +11,3 (c = 1,0, MeOH). Hydrogenmaleát má teplotu topenia 125-127 °C (EtOH/Et2O); [a] D 20 = +5,4 (c = 1,1, MeOH).
Príklad 11
3-(4-Metoxy-4'-trifluórmetylbifenyl-3-yl)-1-metylpyrolidín
A. l-Etoxykarbonyl-3-(2-metoxyfenyl)pyrolidin
Roztok etylchloroformiátu (0,61 ml, 673 mg, 6,21 mmol) v dichlórmetáne (3 ml) sa počas 10 minút prikvapká k studenému
(0-5 °C, ľadový kúpeľ) roztoku N-etyl-N,N-diizopropylamínu
(1,3 ml, 911 mg, 7,01 mmol) a 3-(2-metoxyfenyl)pyrolidínu
(1,00 g, 5,65 mmol) v dichlórmetáne (15 ml). Žltá reakčná zmes
sa nechá miešať počas 3,5 hodiny pri teplote miestnosti, potom sa premyje IN kyselinou chlorovodíkovou (15 ml), nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (15 ml) a soľankou (10 ml), vysuší sa nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí, čím sa získa produkt vo forme žltého oleja. TLC (silikagél, toluén-etanol-hydroxid amónny 85 : 15 : 1) Rf = 0,6.
B. l-Etoxykarbonyl-3-(5-bróm-2-metoxyfenyl)pyrolidin
Roztok brómu (835 mg, 5,22 matg) v ľadovej kyseline octovej (3 ml) sa prikvapká k roztoku l-etoxykarbonyl-3-(2-metoxyfenyl)pyrolidínu (1,300 g, 5,22 mmol) a octanu sodného (470 mg, 5,70 mmpl) v ľadovej kyseline octovej (15 ml) a zmes sa nechá miešať pri teplote miestnosti počas 18 hodín. Zmes sa prefiltruje cez Hyflo a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa prevedie do etylacetátu (30 ml) a roztok sa premyje vodou (20 ml), nasýteným vodným roztokom uhličitanu sodného (20 ml) a soľankou (15 ml) . Vodná fáza sa extrahuje etylacetátom (25 ml) a spojené organické extrakty sa vysušia nad síranom horečnatým a odparia sa, čím sa získa produkt vo forme žltohnedého oleja [TLC (silikagél, toluén-etanol-hydroxid amónny 85 : 15 : 1) Rf = 0,6], ktorý sa použije priamo pri ďalšej reakcii.
C. l-Etoxykarbonyl-3-(4-metoxy-4'-trifluórmetylbifenyl-3-yl)-pyrolidín.
Získa sa z l-etoxykarbonyl-3-(5-bróm-2-metoxyfenyl)pyrolidínu a kyseliny 4-trifluórmetylfenylboritej pomocou kondenzácie katalyzovanej paládiom analogickým spôsobom, ako sa opisuje v príklade IB. TLC (silikagél, toluén-etanol-hydroxid amónny 85 : 15 : 1) Rf = 0,78. Surový produkt sa použije priamo pri ďalšej reakcii.
D. 3-(4-metoxy-4'-trifluórmetylbifenyl-3-yl)-1-metylpyrolidín
Surový produkt získaný pri kroku C (2,00 g) sa rozpustí v tetrahydrofuráne (15 ml) a počas 15 minút sa prikvapká k studenej (0-5 °C) suspenzii lítiumaluminiumhydridu (350 mg, 9,2 mmol) v tetrahydrofuráne (25 ml) . Reakčná zmes sa nechá miešať pri teplote miestnosti počas 1 hodiny a potom sa zohrieva počas 18 hodín na teplotu varu pod spätným chladičom, nechá sa vychladnúť na teplotu miestnosti a spracuje sa opatrným postupným pridávaním nasýteného vodného roztoku síranu sodného (2 ml), 2N hydroxidu amónneho (2 ml) a dietyléteru (50 ml) . Zmes sa intenzívne mieša počas 1 hodiny pri teplote miestnosti a zrazenina sa odfiltruje. Zrazenina sa ďalej premyje zmesou dietyléter-tetrahydrofurán (1 : 1, 30 ml) a spojené filtráty sa vysušia nad síranom horečnatým a odparia sa, čím sa získa červený olej.
Surový produkt sa rozpusti v dietyléteri (50 ml) a extrahuje sa 2N kyselinou chlorovodíkovou (2 x 15 ml) . Spojené kyslé fázy sa ďalej extrahujú dietyléterom (20 ml), ochladia sa v ľadovom kúpeli, pH sa upraví na alkalické nasýteným vodným roztokom uhličitanu draselného a extrahujú sa dietyléterom (50 ml) . Éterové extrakty sa premyjú soľankou (30 ml), vysušia sa nad síranom horečnatým a odparia sa, čím sa získa produkt vo forme červeného oleja. TLC (silikagél, toluén-etanol-hydroxid amónny 85 : 15 : 1) Rf = 0,1. Hydrogenfumarát má teplotu topenia 176-180 °C (za rozkladu).
Príklad 12
2-(4'-Trifluórmetylbifenyl-3-yl)etylamín
Zmes 3-(brómfenyl)etylamínu (1,400 g, 7,0 mmol), kyseliny
4-trifluórmetylfenylboritej (1,33 g, 7,0 mmol), tris-o-toluylfosfínu (212 mg, 0,70 mmol), octanu paládnatého (160 mg, 0,7 mmol), vodného roztoku uhličitanu sodného (2M, 3,5 mg, 0,7 ml), metanolu (2 ml) a toluénu (25 ml) sa pod argónom zohrieva počas 18 hodín na teplotu varu pod spätným chladičom. Zmes sa nechá vychladnúť na teplotu miestnosti a fázy sa oddelia. Vodná fáza sa extrahuje toluénom (25 ml). Spojené organické fázy sa premyjú vodou (25 ml) a soľankou (30 ml), vysušia sa nad síranom horečnatým a odparia sa. Zvyšok sa prečistí pomocou chromatografie (silikagél, toluén-etanol-hydroxid amónny (85 : 15 : 1), čím sa získa produkt vo forme svetložltého oleja. TLC (silikagél, toluén-etanol-hydroxid amónny 85 : 15 : 1) Rf = 0,30.
Príklad 13
N, N-Dimetyl-[2-(4'-trifluórmetylbifenyl-3-yl)etyl]amín
Získa sa analogickým spôsobom ako sa opisuje v príklade 12. Hydrogenmaleát má teplotu topenia 150-153 °C (EtOH/Et2O) .
Zlúčenina sa môže získať aj dimetyláciou zlúčeniny z pri17 kladu 12 podlá známych postupov, napríklad pomocou Eschweiler-Clarkovej metylácie.
Príklad 14
2-(6-Metoxy-4'-trifluórmetylbifenyl-3-yl)etylamín
Získa sa analogickým spôsobom, ako sa opisuje v príklade 12 vo forme žltého oleja. TLC (silikagél, toluén-etanol-hydroxid amónny 85 : 15 : 1) Rf = 0,30.
Príklad 15
N,N-Dimetyl-[2-(6-metoxy-4'-trifluórmetylbifenyl-3-yl)etyljamín
Získa sa analogickým spôsobom, ako sa opisuje v príklade
12. Hydrochlorid má teplotu topenia 210-212 °C (EtOH/Et2O).
Zlúčenina sa môže získať aj pomocou Eschweiler-Clarkovej metylácie zlúčeniny z príkladu 14.
Príklad 16
2-(4-metoxy-4'-trifluórmetylbifenyl-3-yl) etylamín
Získa sa analogickým spôsobom, ako sa opisuje v príklade
12. Hydrogenmaleát má teplotu topenia 157-160 °C (EtOH).
Príklad 17
N,N-Dimetyl-2-[2-(4-metoxy-4'-trifluórmetylbifenyl-3-yl)etyl]amín
Získa sa analogickým spôsobom, ako sa opisuje v príklade
12. Hydrogenmaleát má teplotu topenia 136-137 °C (EtOH).
Zlúčenina sa môže pripraviť aj pomocou Eschweiler-Clarkovej metylácie zlúčeniny z príkladu 16.
Príklad 18
N-Propyl-[2-(4-metoxy-4'-trifluórmetylbifenyl-3-yl)etyl]amin
Získa sa analogickým spôsobom, ako sa opisuje v príklade 12. Hydrogenmaleát má teplotu topenia 178-180 °C (EtOH/Et2O) .
Príklad 19
1-[2-(4-metoxy-4'-trifluórmetylbifenyl-3-yl)etyl]pyrolidín
Získa sa analogickým spôsobom, ako sa opisuje v príklade 12. Hydrogenmaleát má teplotu topenia 131-133 °C (EtOH/Et2O) .
Zlúčenina sa môže pripraviť aj nasledovným spôsobom:
A. 1-[2-(4-metoxy-4'-trifluórmetylbifenyl-3-yl)etyl]pyrolidín-
-2,5-dión
Roztok 2-(4-metoxy-4'-trifluórmetylbifenyl-3-yl)etylamínu (1,4 g, 4,74 mmol) a anhydridu kyseliny jantárovej (475 mg, 4,74 mmol) v tetrahydrofuráne (60 ml) sa zohrieva počas 18 hodín na teplotu varu pod spätným chladičom. Roztok sa potom odparí dosucha a zvyšok sa zohrieva na teplotu 190 °C, čím sa získa olej, ktorý vykryštalizuje státím. Prekryštalizovaním z dietyléteru sa získa produkt s teplotou topenia 116-120 °C.
B. 1-[2-(4-metoxy-4'-trifluórmetylbifenyl-3-yl)etyl]pyrolidín
Roztok 1-[2-(4-metoxy-4'-trifluórmetylbifenyl-3-yl)etyl]pyrolidín-2,5-diónu (1,3 g, 3,45 mmol) v tetrahydrofuráne (10 ml) sa počas 10 minút prikvapká k suspenzii lítiumalumíniumhydridu (262 mg, 6,9 mmol) v tetrahydrofuráne (15 ml), pričom sa teplota udržiava medzi 0 až 10 °C. Po ukončení pridávania sa zmes nechá zohriať na teplotu miestnosti a mieša sa počas 1 hodiny, potom sa zohrieva počas 18 hodín na teplotu varu pod spätným chladičom. Po ochladení sa reakčná zmes spracuje postupne nasýteným vodným roztokom síranu sodného (2 ml) a vodným roztokom hydroxidu sodného (2N, 1 ml) . Po pridaní dietyléteru (25 ml) sa získaná zmes mieša počas 1 hodiny a potom sa prefiltruje. Zrazenina sa premyje dietyléterom a premývacia kvapalina sa zmieša s filtrátom. Dietyléterový roztok sa vysuší nad síranom horečnatým a odparí sa, čím sa získa žltý olej, ktorý sa prečisti pomocou kryštalizácie vo forme hydrogenmaleátu.
Príklad 20 (1S*,2S*,6R*flR*) -4-[2-(4-metoxy-4'-trifluórmetylbifenyl-3-yl)etyl]-10-oxa-4-azatricyklo[5,2,1,0(2,6)]dekan
Získa sa analogicky, ako sa opisuje v príklade 12. Hydrogenmaleát má teplotu topenia 163-164 °C (EtOH/Et2O) . Zlúčenina sa môže pripraviť aj nasledovným spôsobom:
A. (1S*,2S*,6R*,1R*)-4-[2-(4-metoxy-4'-trifluórmetylbifenyl-3-yl)etyl]-10-oxa-4-azatricyklo[5,2,1,0(2,6)]dekán-3,5-dión
Roztok 2-(4-metoxy-4'-trifluórmetylbifenyl-3-yl)etylaminu (1,4 g, 4,74 mmol) a (1S*,2S*,6R*,7R*)-4,10-dioxatricyklo-[5,2,1,0(2,6)]-dekán-3,5-diónu (850 mg, 5,1 mmol) v tetrahydrofuráne (60 ml) sa zohrieva počas 18 hodín na teplotu varu pod spätným chladičom podobným spôsobom, ako sa opisuje v príklade 8A, čím sa získa produkt s teplotou topenia 166-168 °C.
B. (1S*,2S*, 6R*,7R*)-4-[2-(4-metoxy-4'-trifluórmetylbifenyl-3-
-yl)etyl]-10-oxa-4-azatricyklo[5,2,1,0(2,6)]dekan
Produkt z príkladu 20A sa redukuje lítiumalumíniumhydridom v tetrahydrofuráne, čím sa získa produkt vo forme hnedého oleja, ktorý sa prekryštalizuje vo forme hydrogenmaleátu.
Príklad 21 (lS*,2S*,6R*,7R*)-4-[2-(4-metoxy-4'-trifluórmetylbifenyl-3-y1)-etyl]-10-oxa-4-aza-2,6-dimetyltricyklo[5,2,1,0(2,6)]dekán
Získa sa analogickým spôsobom, ako sa opisuje v príklade
12. Hydrochlorid má teplotu tápania 229-231 °C. Zlúčenina sa môže pripraviť aj nasledovným spôsobom:
A. (1S*,2S*,6R*,Ί R*}-4-[2-(4-metoxy-4'-trifluórmetylbifenyl-3-yl)etyl]-10-oxa-4-aza-2,6-dimetyltricyklo[5,2,1,0(2,6)]dekán-3,5-dión
Získa sa podobným spôsobom, ako sa opisuje v príklade 20A z
2-(4-metoxy-4'-trifluórmetylbifenyl-3-yl)etylamínu a (1S*,2S*, 6R*flR*)-2,6-dimetyl-4,10-dioxatricyklo[5,2,1,0(2,6)]de kán-3,5-diónu. Teplota topenia 115-117 °C (Et2O/hexán).
B. (1S*,2S*,6R*,7R*)-4-[2-(4-metoxy-4'-trifluórmetylbifenyl-3-yl)etyl]-10-oxa-4-aza-2,6-dimetyltricyklo[5,2,1,0(2,6)]dekán
Získa sa podobným spôsobom, ako sa opisuje v príklade 20B pomocou redukcie (1S*,2S*, 6R*,7R*)-4-[2-(4-metoxy-4'-trifluórmetylbifenyl-3-yl)etyl]-10-oxa-4-aza-2,6-dimetyltricyklo-[5,2,1,0(2,6)]dekán-3,5-diónu.
Príklad 22
2-(4'-Izopropyl-4-metoxybifenyl-3-yl)etylamín
Získa sa analogickým spôsobom, ako sa opisuje v príklade 12. TLC (silikagél, etylacetát-metanol-hydroxid amónny 80 : 20 : 2) Rf = 0,22.
Príklad 23
N,N-Dimetyl-2-(4'-izopropyl-4-metoxybifenyl-3-yl)etylamín
Získa sa analogickým spôsobom, ako sa opisuje v príklade 12. Hydrogenmaleát má teplotu topenia 123-124 °C (EtOH/Et2O) .
Zlúčenina sa môže pripraviť aj pomocou Eschweiler-Clarkovej metylácie zlúčeniny z príkladu 22.
Príklad 24
2-(2'-Chlór-4-metoxybifenyl-3-yl)etylamín
Získa sa analogickým spôsobom, ako sa opisuje v príklade
12. Hydrochlorid má teplotu topenia 191-205 ’C.
Príklad 25
N,N-Dimetyl-2-(2'-chlór-4-metoxybifenyl-3-yl)etylamín
Získa sa analogickým spôsobom, ako sa opisuje v príklade 12. Hydrochlorid má teplotu topenia 151-159 °C.
Zlúčenina sa môže pripraviť aj pomocou Eschweiler-Clarkovej metylácie zlúčeniny z príkladu 24.
Príklad 26 (2'-Chlór-4-metoxybifenyl-3-ylmetyl)-N,N-dimetylamín
Získa sa analogickým spôsobom, ako sa opisuje v príklade 12. Hydrogenoxalát má teplotu topenia 145-159 °C.
Príklad 27
N,N-Dimetyl-2-(2'-chlór-4-metoxybifenyl-3-yl)-1-metyletylamín
Získa sa analogickým spôsobom, ako sa opisuje v príklade 12. Hydrochlorid má teplotu topenia 141-145 °C.
Príklad 28 (+)-[2-(4-Metoxy-4'-trifluórmetylbifenyl-3-yl)-1-metyletyl]-N,N-dimetylamín
A. (Z)-l-Metoxy-2-(2-nitropropenyl)benzén
Roztok 10 g 2-metoxybenzaldehydu, 6,07 g nitroetánu, 0,8 ml
1-butylamínu a 30 ml etanolu sa počas troch dní zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom, etanol sa odparí a zvyšná reakčná zmes sa rozpustí v etylacetáte. Po extrakcii vodou a solankou sa rozpúšťadlo odparí a zvyšok sa destiluje na krátkej dráhe (Kugelrohr). Frakcie destilujúce pri teplote 120-170 °C/10Ó Pa sa prečistia na silikagéli, pričom sa eluuje zmesou .dichlórmetán/cyklohexán 1 : 1, čim sa získa zlúčenina uvedená v názve vo forme žltých doštičiek s teplotou topenia 39-42 °C.
B. rac-2-(2-Metoxyfenyl)-1-metyletylamín
Roztok 45,01 g (233 mmol) (Z)-l-metoxy-2-(2-nitropropenyl)-benzénu v 250 ml éteru sa pomaly prikvapká do banky opatrenej mechanickým miešadlom, teplomerom a spätným chladičom obsahujúcej 40,84 g LiAlH4 v 600 ml dietyléteru. Exotermická reakcia sa chladí ľadom a teplota sa udržiava medzi 5 až 10 °C. Zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti, pridá sa 330 ml 2M uhličitanu sodného, získaná suspenzia sa prefiltruje a éterová fáza sa extrahuje 2M kyselinou chlorovodíkovou. pH kyslej vodnej fázy sa upraví na alkalické 1,2 ekvivalentmi koncentrovaného amoniaku a extrahuje sa dietyléterom. Éterová fáza sa premyje soľankou, vysuší sa nad síranom sodným a odparí sa, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve vo forme žltého oleja. 1H-NMR (360 MHz, CDCI3) :
7,2 t, 1H; 7,1 d, 1H; 7,0 - 6,8 m, 2H; 3,9 s, 3H; 3,2 m, 1H; 2,8 m, 1H; 2,6 m, 1H; 1,1 d, 3H.
Ďalšie prečistenie sa uskutoční prevedením zlúčeniny na naftalén-1,5-disulfonátovú soľ.
C. 1 (-)-2-(2-Metoxyfenyl)-1-metyletylamín
K 19,16 rac-2-(2-metoxyfenyl)-1-metyletylamínu rozpustenému v 300 ml metanolu sa pridá roztok 17,49 g kyseliny D-(-)-vínnej v 334 ml metanolu a zmes sa udržiava počas 3 hodín pri teplote 4 °C. Tuhá látka sa odfiltruje, materské lúhy sa odložia a filtračný koláč sa premyje ľadovo studeným metanolom a prekryštalizuje sa dvakrát z metanolu, až kým nezostane optická otáčavosť konštantná. Získa sa 11,11 g soli (-)-2-(2-metoxyfenyl)-1-metyletylaminu s kyselinou D-vínnou vo forme jemných bielych šupiniek s teplotou topenia 144-149 °C. Voľná báza sa vyznačuje špecifickou otáčavosťou [a] 539 = -35,4° (c = 1, MeOH) . Podľa analytickej chirálnej kapilárnej elektroforézy voľnej bázy je optická čistota > 98%.
C. 2 (+)-2-(2-Metoxyfenyl)-1-metyletylamin
Prvé materské lúhy získané pri príprave (-)-enantioméru C.l sa odparia a zvyšok sa uvolní z vínanu reakciou s koncentrovaným amoniakom a etylacetátom. Po odparení organickej vrstvy sa získa 11,14 g žltého oleja a spojí sa s 10,12 g kyseliny L-(+)-vínnej pri celkovom objeme 140 ml metanolu. Po 3 hodinách pri teplote 4 °C sa vzniknutá tuhá látka oddelí, premyje sa ľadovo studeným metanolom a prekryštalizuje sa z metanolu až kým nezostane špecifická otáčavosť konštantná. Získa sa 11,92 g soli (+)-2-(2-metoxyfenyl)-1-metyletylaminu s kyselinou L-vinnou vo forme bielych šupiniek. Voľná báza má špecifickú rotáciu [a]539 = +37,7° (c = 1, MeOH). Podľa analytickej chirálnej kapilárnej elektroforézy voľnej bázy je optická čistota > 98%.
D. (-) -[2-(2-Metoxyfenyl)-1-metyletyl]-N,N-dimetylamín
11,8 g soli kyseliny vínnej s (+)-2-(2-metoxyfenyl)-1-metyletylaminom sa uvoľní pomocou koncentrovaného amoniaku v etylacetáte a získaný olej sa rozpustí v 56 ml metanolu. K tomuto roztoku sa pridá 22,3 ml 36,5 % vodného roztoku formaldehydu, zmes sa ochladí na teplotu 3 °C a po malých častiach reaguje s 10,66 g NaCNBH3. Po 22 hodinovom miešaní pri teplote miestnosti sa rozpúšťadlo odparí a zvyšok sa extrahuje medzi etylacetát a vodu. Organická fáza sa premyje vodou a solankou, vysuší sa nad síranom sodným, odparí sa a zvyšok sa prečistí na silikagéli, pričom sa eluuje zmesou toluén/etylacetát/metanol/konc. amoniak 60 : 30 : 10 : 1, čím sa získa 5,02 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme žltého oleja. [a] 539 = - 19,9° (c = 1, MeOH). 1H-NMR (360 MHz, CDCI3) : 7,2 dxt, 1H; 7,1 dxd, 1H; 7,0 - 6,8 m, 2H; 3,85 s, 3H; 3,1 - 3,0 m, 1H; 2,95 - 2,85 m, 1H; 2,4 br s, 7H; 0,95 d, 3H.
E. (+)-[2-(5-Bróm-2-metoxyfenyl)-1-metyletyl]-N,N-dimetylamin
K zmesi 4,47 g (-)-[2-(2-metoxyfenyl)-1-metyletyl]-N,N-dimetylamínu, 2,09 g octanu sodného a 40 ml ľadovej kyseliny octovej v mechanicky miešanej banke sa pri teplote 20 až 30 °C prikvapká 1,19 ml brómu v 8,5 ml ľadovej kyseliny octovej. Reakčná zmes sa mieša počas 16 hodín, neutralizuje sa koncentrovaným amoniakom a extrahuje sa etylacetátom. Po spracovaní organickej fázy soľankou a síranom sodným sa rozpúšťadlo odparí a získaný zvyšok sa prečistí pomocou chromatografie na silikagéli, pričom sa eluuje zmesou toluén/etylacetát/metanol/konc. amoniak 60 : 30 : 10 : 1, čím sa získa 4,32 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme hnedého oleja. [a]589 = +1,5° (c = 1,01 MeOH) . 1H-NMR (360 MHz, CDC13) : 7,2 - 7,0 m, 2H; 6,6 d, 1H; 3,7 s, 3H;
2.95 - 2,75 m, 2H; 2,3 - 2,2 m + s, 7H; 0,85 d, 3H.
F. (+)-[2-(4-Metoxy-4'-trifluórmetylbifenyl-3-yl)-1-metyl- etyl ]-N,N-dimetylamín
500 ml banka sa naplní 140 ml toluénu a 28 ml 2M uhličitanu sodného a počas 1 hodiny sa plní argónom. Potom sa pridá 3,94 g (+)-[2-(5-bróm-2-metoxyfenyl)-1-metyletyl]-N,N-dimetylamínu,
4.95 g kyseliny 4-trifluórmetylfenylboritej a 374 mg tetrakis-(trifenylfosfin)paládia a zmes sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 12 hodín. Vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom a spojené organické vrstvy sa premyjú soľankou, vysušia sa nad síranom sodným a odparia sa, čim sa získa hnedý olej. Po príprave naftalén-1,5-disulfonátovej soli tohto oleja a uvoľnení voľnej bázy sa produkt prekryštalizuje vo forme hydrochloridu s chlorovodíkom v dietyléteri. Po prekryštalizovaní zo zmesi etanol/éter sa získa hydrochlorid zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielych plátkov s teplotou topenia 155-163 °C.
Voľná báza tuhne a má teplotu topenia 36-37 °C a vyznačuje sa špecifickou rotáciou [a] 539 = +13,0° (c = 0,995 MeOH). Podľa analytickej chirálnej HPLC (Chiracel OJ) je optická čistota > 98%. XH-NMR (360 MHz, CDCI3) : 7,7 s, 4H; 7,45 dxd, 1H; 7,4 d,
1H; 6,95 d, 1H; 3,9 s, 3H; 3,25 - 3,20 m, 1H; 3,0 - 2,9 m, 1H;
2,55 - 2,45 m, 1H; 2,40 s, 6H; 1,0 d, 1H.
Príklad 29 (-) -[2-(4-Metoxy-4'-trifluórmetylbifenyl-3-yl)-1-metyletyl]-N,N-dimetylamín
A. ( + )-[2-(2-metoxyfenyl)-1-metyletyl]-N,N-dimetylamín
Produkt pripravený podľa postupu opísaného v príklade 28C.1 sa redukuje NaCNBH3 a formaldehydom podľa postupu opísaného v príklade 28D, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve vo forme žltého oleja. [a]589 = +21,6° (c = 1,03 MeOH) .
B. (-)-(2-(5-Bróm-2-metoxyfenyl)-1-metyletyl]-N, N-dimetylamín
Produkt pripravený v kroku A sa brómuj e podľa postupu opísaného v príklade 28E, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve vo forme žltého oleja. [a]s89 = -1,0° (c = 1,05 MeOH).
C. (-)-[2-(4-Metoxy-4'-trifluórmetylbifenyl-3-yl)-1-metyl- etyl]-N,N-dimetylamín
Produkt pripravený podľa kroku B sa aryluje kyselinou
4-trifluórmetylfenylboritou podľa postupu opísaného v príklade 28F, čím sa získa hydrochlorid zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielych doštičiek s teplotou topenia 148-163 °C.
Voľná báza tuhne a má teplotu topenia 31 °C a špecifickú rotáciu [a] 589 = -12,8° (c = 1,0 MeOH). Podľa analytickej chirálnej HPLC (Chiracel OJ) je optická čistota > 99%.
Príklad 30 [1-(4-Metoxy-4'-trifluórmetylbifenyl-3-ylmetyl)propyl]-N,N-dimetylamín
A. l-Metoxy-2- (2-nitrobut-l-enyl)benzén
Roztok 2,72 g 2-metoxybenzaldehydu, 1,96 g 1-nitropropánu,
0,4 ml 1-butylaminu a 10 ml toluénu sa počas 16 hodín zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom. Toluén sa odparí a zvyšok sa rozpusti v etylacetáte a extrahuje sa vodou a soľankou. Po odparení organickej fázy sa získa zlúčenina uvedená v názve vo forme žltého oleja, ktorý je dostatočne čistý pre nasledovný krok. 1H-NMR (360 MHz, CDCI3) : 8,6 s (olefinický H E-izoméru);
8.2 s (olefinický H Z-izoméru).
B. 1-(2-Metoxybenzyl)propylamín
K zmesi 2,28 g L1AIH4 a 35 ml dietyléteru miešanej magnetickým miešadlom sa pri teplote 0 až 5 °C prikvapká roztok 3,79 g l-metoxy-2-(2-nitrobut-l-enyl)benzénu v 15 ml dietyléteru. Zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti, pridá sa 20 ml 2M uhličitanu sodného, získaná suspenzia sa prefiltruje a organická fáza sa extrahuje 2M kyselinou chlorovodíkovou. pH kyslej vodnej fázy sa upraví 2M hydroxidom sodným na alkalické a extrahuje sa terc-butylmetyléterom. Organická fáza sa premyje soľankou, vysuší sa nad síranom sodným a odparí sa, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve vo forme žltého oleja. 1H-NMR (360 MHz, CDCI3) : 7,2 - 7,0 m, 2H; 6,9 - 6,7 m, 2H; 3,8 s, 3H; 2,9 m, 1H;
2,8 dxd, 1H; 2,4 dxd, 1H; 1,5 m, 1H; 1,3 m, 1H; 0,9 t, 3H.
C. 1-(5-Bróm-2-metoxybenzyl)propylamín
K zmesi 2,25 g 1-(2-metoxybenzyl)propylamínu, 1,13 g octanu sodného a 57 ml ľadovej kyseliny octovej v magneticky miešanej banke sa pri teplote 20 až 30 °C prikvapká 0,65 ml brómu v 3 ml ľadovej kyseliny octovej. Reakčná zmes sa mieša počas 4 hodín, odparí sa a získaný zvyšok sa extrahuje medzi vodu a etylacetát. Organická fáza sa extrahuje 2M kyselinou octovou a pH spojených vodných kyslých fáz sa pomocou koncentrovaného amoniaku upraví na alkalické. Po extrakcii etylacetátom, vysušení organickej fázy nad síranom sodným a odparení sa získa zlúčenina uvedená v názve vo forme bezfarebného prášku. XH-NMR (360 MHz, CDCI3) :
7.2 d, 1H; 7,1 s, 1H; 6,7 d, 1H; 3,8 s, 3H; 2,9 m, 1H; 2,7 m, 1H; 2,5 m, 1H; 1,6 - 1,3 m, 2H; 1,0 t, 3H.
D. [1-(4-Metoxy-4'-trifluórmetylbifenyl-3-ylmetyl)propyl]amín
Zmes 1,91 g 1-(5-bróm-2-metoxybenzyl)propylamínu, 0,3 g tetrakis(trifenylfosfin)paládia, 2,61 g kyseliny 4-trifluórmetylfenylboritej, 24 ml 2M uhličitanu sodného a 25 ml toluénu sa počas 7 hodín zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom. Po extrakcii vodnej fázy dietyléterom sa organické fázy spoja, vysušia sa nad síranom sodným a odparia sa, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve vo forme hnedého oleja, eluuje 85 : 15 : 1.
ktorý sa na silikagéli, pričom én/etanol/koncentrovaný amoniak CDC13) : 7,65 s, 4H; 7,5 dxd, 1H;
sa zmesou XH-NMR prečistí tolu(360 MHz,
7,4 d, 1H; 7,0 d, 1H;
3,9 s, 3H;
3,1 m, 1H; 2,9 dxd, 1H; 2,6 dxd, 1H; 1,6 m, 1H; 1,4 m, 1H; 1,1 t, 3H.
E. Hydrochlorid [1-(4-metoxy-4'-trifluórmetylbifenyl-3-ylmetyl)propyl]-N,N-dimetylamínu
K zmesi 1,25 g [1-(4-metoxy-4'-trifluórmetylbifenyl-3-ylmetyl) propyl] amínu, 2,5 ml 36,5 % formalínu a 10 ml metanolu sa pod argónom pri teplote 3 °C v niekoľkých dávkach pridá 1,66 g NaCNBH3. Po celonočnom miešaní pri teplote miestnosti sa rozpúšťadlo odparí a zvyšok sa extrahuje medzi etylacetát a vodu. Organická fáza sa premyje vodou a soľankou a odparí sa, čím sa získa surový produkt, ktorý sa nechá reagovať s chlorovodíkom v dietyléteri. Získaná tuhá látka sa odfiltruje a prekryštalizuje zo zmesi acetón/dietyléter, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve vo forme bielych ihličiek s teplotou topenia 155-172 °C.
Príklad 31
1-[2-(4-Metoxy-4'-trifluórmetylbifenyl-3-yl)-1-metyletyl]piperidin
A. 2-(5-Bróm-2-metoxyfenyl)-1-metyletylamín
Zmes 6,54 g 2-(2-metoxyfenyl)-1-metyletylamínu (voľná báza pripravená podľa postupu opísaného v príklade 28B), 3,56 g octanu sodného a 180 ml ľadovej kyseliny octovej sa nechá reagovať so 6,31 g brómu podľa postupu opísaného v príklade 30C, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve vo forme žltého oleja. TH-NMR (360 MHz, CDCI3) : 7,4 - 7,2 m, 2H; 6,7 d, 1H; 3,8 s, 3H; 3,2 hex, 1H; 2,8 - 2,5 m, 2H; 1,1 d, 3H.
B. Hydrochlorid 2-(4-metoxy-4'-trifluórmetylbifenyl-3-yl)-1-metyletylaminu
Zmes 7,62 g 2-(5-bróm-2-metoxyfenyl)-1-metyletylaminu, 0,71 g tetrakis(trifenylfosfin)paládia, 7,98 g kyseliny 4-trifluórmetylfenylboritej, 24 ml 2M uhličitanu sodného, 40 ml toluénu a 10 ml etanolu sa pod argónom počas 9 hodín zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom. Po spracovaní podľa príkladu 30D sa surový olej prečistí pomocou prevedenia na hydrochlorid, ktorý sa získa vo forme bielych plátkov. 1H-NMR (360 MHz, DMSO-dg): 7,90 - 7,75 dxd, 4H; 7,65 dxd, 1H; 7,60 d, 1H; 7,15 d, 1H; 3,85 s, 3H; 3,5 m, 1H; 3,1 - 2,8 m, 2H; 1,15 d, 3H.
C. Kyselina 4-[2-(4-metoxy-4'-trifluórmetylbifenyl-3-yl)-1-metyletylkarbamoyl]butánová
Uvoľní sa báza z 1,1 g hydrochlóridu 2-(4-metoxy-4'-trifluórmetylbifenyl-3-yl)-1-metyletylamínu a nechá sa reagovať s 0,37 g anhydridu kyseliny glutárovej v tetrahydrofuráne počas 20 hodín pri teplote varu pod spätným chladičom. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa rozpustí v etylacetáte. Po extrakcii organickej fázy IM kyselinou chlorovodíkovou, vodou a soľankou, vysušení nad síranom sodným a odparení sa získa zlúčenina uvedená v názve vo forme bieleho prášku s teplotou topenia 88 °C (za rozkladu) .
D. 1-[2-(4-Metoxy-4'-trifluórmetylbifenyl-3-yl)-1-metyletyl]-
-piperidín-2,6-dión
Zmes 1,02 g karboxylovej kyseliny získanej v kroku C a 4,3 g acetylchloridu v 20 ml chloroformu sa počas 17 hodín zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom, potom sa ochladí, extrahuje vodou a 2M uhličitanom sodným. Organická fáza sa vysuší nad síranom sodným, rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa prečistí na silikagéli, pričom sa eluuje zmesou etylacetát/cyklohexán 1 : 2, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve vo forme svetložl29 tého oleja, ktorý v chladničke stuhne. XH-NMR (360 MHz, CDC13) :
7,6 - 7,5 m, ’4H; 7,4 ďxd, 1H; 7,2 d, 1H; 6,8 d, 1H; 5,2 m, 1H;
3,8 s, 3H; 3,2 - 3,0 m, 2H; 2,4 - 2,3 m, 4H; 1,5 br m, asi 2H (+ HOD); 1,35 d, 3H.
E. Hydrochlorid 1-[2-(4-metoxy-4'-trifluórmetylbifenyl-3-yl) -1-metyletyl]piperidinu
K suspenzii 0,054 g LÍA1H4 v 6 ml dietyléteru sa v argónovej atmosfére za mierneho chladenia prikvapká roztok 0,3 g 1-[2-(4-metoxy-4'-trifluórmetylbifenyl-3-yl)-1-metyletyl]piperidin-2,6-diónu v 2 ml dietyléteru. Po 30 minútovom miešaní sa pridá 0,5 ml 2M uhličitanu sodného, získaná zmes sa prefiltruje a filtrát sa okyslí a extrahuje sa IM kyselinou chlorovodíkovou. pH vodnej fázy sa pomocou koncentrovaného amoniaku upraví na alkalické a extrahuje sa dietyléterom. Organická fáza sa vysuší nad síranom sodným, odparí sa a zvyšok sa nechá reagovať s chlorovodíkom v dietyléteri, čim sa získa zlúčenina uvedená v názve vo forme bezfarebných šupiniek s teplotou topenia 185 °C (za rozkladu).
Príklad 32
N, N-Diéty1-[2-(4-metoxy-4'-trifluórmetylbifenyl-3-yl)-1-metyletyl]amín
Získa sa pomocou redukčnej alkylácie 2-(4-metoxy-4'-trifluórmetylbifenyl-3-yl)-1-metyletylamínu (získaného podľa postupu opísaného v príklade 31B) s acetaldehydom nad 10 % paládiom na uhlí v etylacetáte. Hydrochlorid má teplotu topenia 105-107 C.

Claims (10)

1.
Zlúčenina všeobecného vzorca I ?(/
V
R3 kde
R1 a R2 sú nezávisle od seba atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkyltioskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxyskupina, kyanoskupina alebo alkanoylová skupina obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka,
R3 je atóm vodíka, hydroxylová skupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, cykloalkyloxyskupina obsahujúca 3 až 6 atómov uhlíka, atóm halogénu, kyanoskupina, alkanoylová skupina obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka, karbamoylová skupina, alkylsulfonyloxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka alebo trifluórmetylsulfonyloxyskupina,
R4 je atóm vodíka, hydroxylová skupina alebo alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka a
R5 je skupina všeobecného vzorca (a), (b), (c) alebo (d) (b) —X—ΝΖ x
R7
R8 (d) kde
R6 je alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka,
X je priamy alebo rozvetvený alkylénový reťazec obsahujúci 1 až
4 atómy uhlíka a
R7 a R8 tvoria spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú viazané, skupinu všeobecného vzorca (e)
R13
R14 (e) kde Z je atóm kyslíka, skupina CH2 alebo skupina CH2-CH2 a R9, R10, R11, R12, R13 a R14 sú nezávisle od seba atóm vodíka, atóm halogénu, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, vo forme voľnej bázy alebo vo forme kyslej adičnej soli.
2. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde R1, R2, R3 a R4 sú definované podľa nároku 1 a R5 je skupina všeobecného vzorca (a), (b) alebo (c) definovaná podľa nároku 1, vo forme voľnej bázy alebo vo forme kyslej adičnej soli.
3. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde R1, R2, R3 a R4 sú definované podľa nároku 1 a R5 je skupina všeobecného vzorca (d) definovaná podľa nároku 1, vo forme voľnej bázy alebo vo forme kyslej adičnej soli.
4. Zlúčenina podľa nároku 1 vybraná zo skupiny, ktorú tvorí: (+)-3-(4-metoxy-4'-trifluórmetylbifenyl-3-yl)-1-propylpiperidín, (-) -3-(4-metoxy-4'-trifluórmetylbifenyl-3-yl)-1-propylpiperidín, (-) -3-(4-metoxy-4'-trifluórmetylbifenyl-3-yl)-1-metylpiperidín, (+)-3-(4-metoxy-4'-trifluórmetylbifenyl-3-yl)-1-metylpiperidin, (1S*,2S*,6R*,7F*)-4-[2-(4-metoxy-4'-trifluórmetylbifenyl-3-yl)-etyl]-10-oxa-4-azatricyklo[
5,2,1,0(2,6)]dekán, vo forme voľnej bázy alebo vo forme kyslej adičnej soli.
5. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1 vo forme voľnej bázy alebo vo forme kyslej adičnej soli, v y z n a č u j ú c i s a t ý m, že zlúčenina všeobecného vzorca II R3- v Λ (II) Ί*5 kde R3 , R4 a R5 sú definované podľa nároku 1 a Y je atóm halogénu alebo trifluórmetylsulfonátová skupina, reaguje so zlúčeninou
všeobecného vzorca III (III) kde R1 a R2 sú definované podľa nároku 1, a vznikajúca zlúčenina sa izoluje vo forme voľnej bázy alebo vo forme kyslej adičnej soli.
6. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4 vo forme voľnej bázy alebo vo forme farmaceutický prijateľnej kyslej adičnej soli na použitie ako liečivo.
7. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4 vo forme voľnej bázy alebo vo forme farmaceutický prijateľnej kyslej adičnej soli na použitie pri liečení epilepsie, mŕtvice a poranenia mozgu alebo miechy.
8. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4 vo forme voľnej bázy alebo vo forme farmaceutický prijateľnej kyslej adičnej soli, spoločne s farmaceutický prijateľným nosičom alebo riedidlom.
9. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4 vo forme voľnej bázy alebo vo forme farmaceutický prijateľnej kyslej adičnej soli na prípravu liečiva na liečenie epilepsie, mŕtvice a poranenia mozgu a miechy.
10. Spôsob liečenia epilepsie, mŕtvice a poranenia mozgu alebo miechy u pacienta, ktorý takúto liečbu potrebuje, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4 vo forme voľnej bázy alebo vo farmaceutický prijateľnej kyslej adičnej soli pacientovi.
SK641-2000A 1997-11-03 1998-10-30 Biphenyl derivatives as pharmaceuticals SK6412000A3 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9723133.6A GB9723133D0 (en) 1997-11-03 1997-11-03 Organic compounds
GBGB9723134.4A GB9723134D0 (en) 1997-11-03 1997-11-03 Organic compounds
PCT/EP1998/006880 WO1999023073A1 (en) 1997-11-03 1998-10-30 Biphenyl derivatives as pharmaceuticals

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK6412000A3 true SK6412000A3 (en) 2000-09-12

Family

ID=26312535

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK641-2000A SK6412000A3 (en) 1997-11-03 1998-10-30 Biphenyl derivatives as pharmaceuticals

Country Status (18)

Country Link
EP (1) EP1037876A1 (sk)
JP (1) JP2001521923A (sk)
KR (1) KR20010031699A (sk)
CN (1) CN1278249A (sk)
AR (1) AR016148A1 (sk)
AU (1) AU740448B2 (sk)
BR (1) BR9813897A (sk)
CA (1) CA2308151A1 (sk)
CO (1) CO5011067A1 (sk)
ID (1) ID24413A (sk)
IL (1) IL135580A0 (sk)
NO (1) NO20002321D0 (sk)
NZ (1) NZ503815A (sk)
PE (1) PE123599A1 (sk)
PL (1) PL339922A1 (sk)
SK (1) SK6412000A3 (sk)
TR (1) TR200001122T2 (sk)
WO (1) WO1999023073A1 (sk)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6858592B2 (en) 2001-06-29 2005-02-22 Genzyme Corporation Aryl boronic acids for treating obesity
US7041280B2 (en) 2001-06-29 2006-05-09 Genzyme Corporation Aryl boronate functionalized polymers for treating obesity
TW200840566A (en) * 2006-12-22 2008-10-16 Esteve Labor Dr Heterocyclyl-substituted-ethylamino-phenyl derivatives, their preparation and use as medicaments
US8642583B2 (en) 2008-10-30 2014-02-04 Janssen Pharmaceutica Nv Serotonin receptor modulators
US8575364B2 (en) * 2008-10-30 2013-11-05 Janssen Pharmaceutica Nv Modulators of serotonin receptor
DE102009015697A1 (de) 2009-03-31 2010-10-07 Markus Dr. Heinrich Verfahren zur Arylierung von ringsubstituierten Phenolen und Phenylethern

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2114122A (en) * 1938-04-12 Alcohols and process fob making
DE674968C (de) * 1935-01-15 1939-04-26 Roehm & Haas Company Verfahren zur Herstellung von phenolartigen Aralkylaminoalkoholen
US2040039A (en) * 1935-02-26 1936-05-05 Rohm & Haas Phenolic morpholines
US2485550A (en) * 1946-06-25 1949-10-25 Hoffmann La Roche Quaternary salts of carbamic acid esters of tertiary-hydroxybenzyl-amines
US2493710A (en) * 1947-03-21 1950-01-03 Hoffmann La Roche Carbamic acid esters
US2872477A (en) * 1957-04-05 1959-02-03 Dow Chemical Co alpha-(dialkylamino)-6-phenyl-o-cresol esters
JPS5328150A (en) * 1976-08-25 1978-03-16 Sugai Chemical Ind Co Ltd Novel orthophenyl phenol derivative process for preparing same
KR900012875A (ko) * 1989-02-08 1990-09-03 오스카 아끼히꼬 비페닐 유도체, 신경세포 변성수복 또는 보호제 및 여기에 사용되는 폐닐유도체의 제조방법
US5428037A (en) * 1993-04-09 1995-06-27 Syntex Pharmaceuticals, Ltd. Heterocyclic derivatives in the treatment of Ischaemia and related diseases
JPH072655A (ja) * 1993-06-18 1995-01-06 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 末梢神経変性修復又は保護剤
EP1123933A1 (en) * 1994-10-14 2001-08-16 MERCK PATENT GmbH 2-[5-(4-fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chromane as CNS active agent
EP0793662A1 (en) * 1994-11-23 1997-09-10 Neurogen Corporation Aminomethyl aryl compounds; dopamine receptor subtype selective ligands
IL116249A (en) * 1994-12-12 2003-07-06 Pfizer Nk-1 receptor antagonists for the treatment of neuronal damage and stroke
DE19637237A1 (de) * 1996-09-13 1998-03-19 Merck Patent Gmbh Piperazin-Derivate

Also Published As

Publication number Publication date
NO20002321L (no) 2000-05-02
PL339922A1 (en) 2001-01-15
IL135580A0 (en) 2001-05-20
JP2001521923A (ja) 2001-11-13
NZ503815A (en) 2002-05-31
CA2308151A1 (en) 1999-05-14
CO5011067A1 (es) 2001-02-28
CN1278249A (zh) 2000-12-27
ID24413A (id) 2000-07-20
EP1037876A1 (en) 2000-09-27
NO20002321D0 (no) 2000-05-02
KR20010031699A (ko) 2001-04-16
AU1487299A (en) 1999-05-24
WO1999023073A1 (en) 1999-05-14
TR200001122T2 (tr) 2000-08-21
PE123599A1 (es) 1999-12-20
AR016148A1 (es) 2001-06-20
BR9813897A (pt) 2000-09-26
AU740448B2 (en) 2001-11-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2213743C2 (ru) Производное тиенилазолилалкоксиэтанамина, способ его получения (варианты), фармацевтическая композиция, промежуточный продукт и способ его получения (варианты)
CZ300754B6 (cs) Arylsulfonamidy a jejich analogy, zpusob jejich výroby, meziprodukty pro jejich výrobu, farmaceutické prostredky tyto látky obsahující a jejich použití
NL1025933C2 (nl) 4-Fenyl-piperidineverbindingen en de toepassing ervan als modulatoren van opioïde receptoren.
US4879300A (en) Novel piperidine derivatives
NZ239267A (en) 3-substituted piperidine derivatives and pharmaceutical compositions
EP0674514A1 (en) Use of aryloxyalkyl substituted cyclic amines as calcium channel antagonists and new phenyloxyalkyl piperidin derivatives
EP0558487B1 (en) Piperidine compounds, their preparation and use
CZ210694A3 (en) Derivatives of piperidine, their use for preparing pharmaceutical preparations, process of their preparation, intermediates for preparing thereof and pharmaceutical compositions based thereon
EP0711272A1 (en) Indane and tetrahydronaphthalene derivatives as calcium channel antagonists
WO1995026327A1 (en) Substituted cycloalkylamine derivatives and their use as calcium channel antagonists
US5231092A (en) Hexahydroazepine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
SK6412000A3 (en) Biphenyl derivatives as pharmaceuticals
BG98068A (bg) Съединение с формула 4-(/2-бензотиазолил/метиламино)-алфа- (/3,4-дифлуорофенокси/метил)-1-пиперидинетанол, методи за получаване и използуването му, както и фармацевтични състави с това съединение и методи за тяхното получаване
JP2007508289A (ja) Ｎｍｄａ受容体拮抗薬としての１−［２−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−ピペリジン−４−オール化合物
RU2169727C2 (ru) Замещенные 1,2,3,4-тетрагидро-2-нафталинамины, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе
WO1995003302A1 (en) Quinolizidines with calcium channel antagonistic activity
KR20010051474A (ko) 4-히드록시-4-페닐피페리딘 유도체 및 이를 함유하는 의약
CA2302412C (en) Aminoalkylphenol derivatives and related compounds
HU177798B (en) Process for producing substituted pyrrolydines
JP2021500416A (ja) 疼痛及び疼痛関連状態を治療するための新規アルコキシアミノ誘導体
CZ20001592A3 (cs) Nové deriváty bifenylu, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
KR20080076910A (ko) 히스타민 ｈ3 수용체의 길항제로서의 이소퀴놀린 및벤조[ｈ]이소퀴놀린 유도체, 그의 제조 및 치료 용도
HRP990256A2 (en) The use of aryl-cyclohexylamine derivatives against cns disorders
JPS6012357B2 (ja) 脂環式誘導体
EP0031910B1 (de) Anilinderivate, diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung