[go: up one dir, main page]

SK6222003A3 - Naphthalene derivatives, process for their preparation and their use in pharmaceutical compositions - Google Patents

Naphthalene derivatives, process for their preparation and their use in pharmaceutical compositions Download PDF

Info

Publication number
SK6222003A3
SK6222003A3 SK622-2003A SK6222003A SK6222003A3 SK 6222003 A3 SK6222003 A3 SK 6222003A3 SK 6222003 A SK6222003 A SK 6222003A SK 6222003 A3 SK6222003 A3 SK 6222003A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
carbon atoms
hydrogen
naphthyl
alkyl
mmol
Prior art date
Application number
SK622-2003A
Other languages
English (en)
Inventor
Christopher Thomas Brain
Andrew James Culshaw
Edward Karol Dziadulewicz
Ulrich Schopfer
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of SK6222003A3 publication Critical patent/SK6222003A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/14—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/76—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and etherified hydroxy groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/78—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/94—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of condensed ring systems and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/22—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/84—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • C07C243/24—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids
    • C07C243/26—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C243/28—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/02—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups
    • C07C251/24—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/56—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/12—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines
    • C07C259/18—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines having carbon atoms of hydroxamidine groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/22—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/18—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/21—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton with the sulfur atom of the thio group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring being part of a condensed ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C323/42—Y being a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/017—Esters of hydroxy compounds having the esterified hydroxy group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/67—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids
    • C07C69/708—Ethers
    • C07C69/712—Ethers the hydroxy group of the ester being etherified with a hydroxy compound having the hydroxy group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/94—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of polycyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D215/08—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
    • C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
    • C07D215/32—Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/58—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/12—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/304—Aromatic acids (P-C aromatic linkage)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/32—Esters thereof
    • C07F9/3205—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/3229—Esters of aromatic acids (P-C aromatic linkage)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings
    • C07F9/5728—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/60—Quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka nových derivátov naftalénu, spôsobu ich prípravy, ich použitia vo farmaceutických prípravkoch a farmaceutických prostriedkov, ktoré tieto zlúčeniny obsahujú.
Podstata vynálezu
V prvom aspekte sa vynález týka najmä zlúčenín všeobecného vzorca I
R
(I) v ktorom je skupina -S-, -S(0)-, —S(0)2_, -S(O)2NH-, -P (0) (OCH3)-,
-P(0)(0H)-, -NH-, -N(CH3)-; -NHC(O)NH-, -C(0)-, -0(0)0-,
-NHC(O)-, -CH (OH)-, -CH=N-, -CH=CH-, -CH2NH- alebo -C(=NH).-;
R1 je arylová skupina alebo heteroarylová skupina;
R2 je atóm vodíka, skupina -OR4 alebo -NR5R6;
kde
R4 je alkylová skupina s 1 až 8 atómami uhlíka alebo alkenylová skupina s 2 až 8 atómami uhlíka;
R5 a R6 sú nezávisle od seba atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 8 atómami uhlíka alebo skupina -C (0)-alkyl s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti; a
R3 je atóm vodika, kyanoskupina, heteroarylová skupina, heterocykloalkylová skupina, skupina -C(O)R7, -OR8 alebo -NR9R1Q; kde
R7 je hydroxylová skupina, alkoxylová skupina s 1 až 4 atómami uhlika, aminoskupina, skupina -NHCH2C(O)OH alebo arylová skupina;
R8 je atóm vodika, alkylová skupina s 1 až 8 atómami uhlika, skupina -C(0)-alkyl s 1 až 4 atómami uhlika v alkylovej časti alebo skupina -C(0)-aryl; a
R9 a R10 sú nezávisle od seba atóm vodika, alkylová skupina s 1 až 8 atómami uhlíka alebo alkenylová skupina s 2 až 4 atómami uhlíka;
s tou výhradou, že v prípade kedy X je skupina —C(0)- a R2 a R3 sú atómy vodíka alebo R2 je atóm vodíka a R3 je 4-metoxyskupina, R1 nie je 1-naftylová skupina ani 4-metoxy-l-naftylová skupina;
vo forme voľnej bázy alebo vo forme adičnej soli s kyselinou.
Pod pojmom arylová skupina alebo heteroarylová skupina sa rozumie, že tieto skupiny obsahujú šesťčlenný kruh alebo bicyklický systém pozostávajúci z dvoch šesťčlenných kondenzovaných kruhov alebo jedného šesťčlenného kruhu a jedného päťčlenného kruhu, v ktorých jeden alebo viacero atómov uhlíka môže byť nezávisle od seba nahradených atómom vybraným zo skupiny zahŕňajúcej atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka. Príklady zahŕňajú arylové skupiny so 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylová skupiny so 6 až 9 atómami uhlíka a arylové skupiny so 6 atómami uhlíka prikondenzované na päťčlenný alebo šesťčlenný alifatický alebo heteroalifatický kruh, ako je naftylová skupina, 1,2,3,4-tetrahydronaftylová skupina, fenylová skupina, indolylová skupina, chinolylová skupina, izochinolylová skupina, 1,2,3,4-tetrahydrochinolylová skupina, benzotiazolylová skupina, imidazolylová skupina, benzimidazolylová skupina, benzoxadiazolylová skupina, benzotriazolylová skupina, indanylová skupina, oxadiazolylová skupina, pyrazolylová skupina, triazolylová skupina a tetrazolylová skupina.
Príkladmi pre heterocykloalkylovú skupinu sú piperidylová skupina, piperazinylová skupina a morfolinylová skupina.
Rozumie sa však, že takto definované zlúčeniny môžu ďalej obsahovať vo svojej štruktúre substituenty, napríklad jeden alebo viacero substituentov vybraných zo skupiny zahŕňajúcej hydroxylovú skupinu; nitroskupinu; atóm halogénu; kyanoskupinu; skupinu -COOH; -C(O)NH2; -C(0)NHNHC(0)CH3; -C(NH2)=NOH; alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; S-alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; alkoxylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka; arylovú skupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, ako je fenylová skupina; heteroarylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ako je oxadiazolylová skupina; N-heterocykloalkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, ako je morfolinylová skupina alebo piperidylová skupina; skupinu -C(O)O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo skupinu -NRT1R12, kde R11 a R12 sú nezávisle od seba atómy vodíka, alkylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, skupiny -C(0)NHO-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupiny -C (0)-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo skupiny -SO2-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka.
I
Tieto substituenty môžu byť ďalej substituované substituentom vybraným zo skupiny zahŕňajúcej hydroxylovú skupinu; nitroskupinu; aminoskupinu; alkylovú skupinu si až 4 atómami uhlíka; alkoxylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; alkoxylovú skupinu substituovanou hydroxylovou skupinou; cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka; skupinu -N(alkyl)2 s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí; fenylovú skupinu; alebo morfolinylovú skupinu.
Napríklad ak R1 je arylová skupina alebo heteroarylová skupina, potom tieto skupiny môžu byť nesubstituované alebo substituované jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny zahŕňajúcej hydroxylovú skupinu; karboxylovú skupinu; skupinu -C(O)NH2; .nitroskupinu; atóm halogénu; kyanoskupinu; skupinu -C(NH2)=NOH; N-heteroarylovú skupinu s 1 až 4 atómami 1 uhlíka; N-heterocykloalkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka; alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; S-alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; alkoxylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka a skupinu -NRUR12, kde R11 a R12 sú nezávisle od seba atómy vodíka alkylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, skupiny -C(0)NHO-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, skupiny -C (0)-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka alebo skupiny -SO2-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka; kde alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxylová skupina s 1 až 8 atómami uhlíka a N-heterocykloalkylová skupina s 1 až 5 atómami uhlíka môže byť znovu nesubstituovaná alebo substituovaná hydroxylovou skupinou; alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka; alkoxylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka; alkoxylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka substituovanou hydroxylovou skupinou; cykloalkylovou skupinou s 3 až 6 atómami uhlíka; skupinou -N (alkyl)2 s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí; fenylovou skupinou alebo morfolinylovou skupinou;
vo význame, kedy R3 je oxadiazolylová skupina, piperazinylová skupina alebo tetrazolylová skupina, môžu byť tieto skupiny substituované metylovou skupinou;
vo význame, kedy R4 je alkylová skupina s 1 až 8 atómami uhlíka, môže byť táto skupina nesubstituovaná alebo substituovaná hydroxylovou skupinou, skupinou -C(O)O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, morfolinylovou skupinou, piperidylovou skupinou, fenylovou skupinou alebo oxadiazolylovou skupinou; kde fenylová skupina a oxadiazolylová skupina môže byť takisto nesubstituovaná alebo substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, nitroskupinou, aminoskupinou alebo skupinou -N(alkyl)2 s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí;
vo význame, kedy R5 alebo R6 je alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, môže byť táto skupina nesubstituovaná alebo substituovaná morfolinylovou skupinou;
vo význame, kedy R8 je alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, môže byť táto skupina nesubstituovaná alebo substituovaná skupinami -C(O)OH, -C(O)OCH3, -C(0)NHNHC(0)CH3 alebo oxadiazolylovou skupinou substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka.
Zlúčeniny podlá vynálezu existujú vo voľnej forme alebo vo forme soli, napríklad ako adičné soli s kyselinou. Rozumie sa, že vynález zahŕňa tak zlúčeniny všeobecného vzorca I vo voľnej forme, ako aj vo forme solí, napríklad ako trifluóracetáty alebo hydrochloridy. Vhodnými farmaceutický použiteľnými adičnými sólami s kyselinami sú na farmaceutické použitie podľa tohto vynálezu najmä hydrochloridy.
V zlúčeninách všeobecného vzorca I sú výhodnými význammi nezávisle od seba, spoločne alebo v ľubovoľnej kombinácii alebo subkombinácii:
(a) X znamená skupinu -S-, -S(0)~, -S(0)2-, -S(O)2NH-, -P(0) (OCH3)-, -P(O)(OH)-, -NH-, -N(CH3)-, -NH.C(O)NH-, -NHC(O)-, -C(0)-, -C(0)0-, -CH(OH)-, -CH=N-, -CH=CH-, -CH2NH- alebo -C(=NH)-; najmä -NH-, -C(0)-, -C(0)0- alebo -CH2NH-, obzvlášť -C(0)- alebo -C(0)0-;
(b) R1 znamená fenylovú skupinu, 4-metoxyfenylovú skupinu, 2-hydroxy-3-metoxyfenylovú skupinu, 2,3-dimetoxyfenylovú skupinu,
3,4-dimetoxyfenylovú skupinu, 4-[2-(morfolin-4-yl)etoxy]fenylovú skupinu, 4-(3-hydroxypropoxy)fenylovú skupinu, 4-butoxyfenylovú skupinu, 3-[NHC (0) NH0CH3]-4-pentoxyfenylovú skupinu, 4-tiometyl6 fenylovú skupinu, 4-acetamidofenylovú skupinu, naftylovú skupinu, 4-karboxynaftylovú skupinu, 4-aminokarbonylnaftylovú skupinu, 4-hydroxynaftylovú skupinu, 4-[C (NH2)=NOH]naftylovú skupinu, 4-fluórnaft-l-ylovú skupinu, 4-kyanonaftylovú skupinu, 3-nitronaft-l-ylovú skupinu, 4-nitronaft-l-ylovú skupinu, 3-aminonaft-l-ylovú skupinu, 4-aminonaft-l-ylovú skupinu, 4-dimetylaminonaft-l-ylovú skupinu, 4-metoxynaft-l-ylovú skupinu, 4—(4—hy— droxybutoxy)naftylovú skupinu, 4-pentoxynaftylovú skupinu, 4-[2- (morfolin-4-yl)etoxy]naftylovú skupinu, 3-(dimetylamino)naftylovú skupinu, 3-(metylsulfónamido)naftylovú skupinu, 4-(metylsulfónamido)naftylovú skupinu, 4-(1,2,4-triazol-l-yl)naft-l-ylovú skupinu, 4-(lŕí-tetrazol-5-yl) naftylovú skupinu, 4-(pyrazol-1-yl)naftylovú skupinu, 4-(imidazol-l-yl)naftylovú skupinu,
1,2,3,4-tetrahydronaft-5-ylovú skupinu, indan-4-ylovú skupinu, indol-7-ylovú skupinu, chinol-8-ylovú skupinu, chinol-4-ylovú skupinu, chinol-3-ylovú skupinu, chinol-5-ylovú skupinu, izochinol-5-ylovú skupinu, izochinol-l-ylovú skupinu, 1,2,3,4-tétrahydrochinol-l-ylovú skupinu, 1,2,3,4-tetrahydrochinol-8-ylovú skupinu, 6-metoxy-l,2,3,4-tetrahydrochinol-l-ylovú skupinu,
5-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydrochinol-l-ylovú skupinu, 7-pentoxybenzotriazol-4-ylovú skupinu, 5,7-dimetyl-2,1,3-benzotiadiazol-4-ylovú skupinu, 5-chlór-2,1,3-benzotiadiazol-4-ylovú skupinu, 2,1,3-benzotiadiazol-4-ylovú skupinu, 2,1,3-benzoxadiazol-4-ylovú skupinu, 7-pentoxy-2,1,3-benzoxadiazol-4-ylovú skupinu, 2-oxo-7-pentoxy-l,3-dihydrobenzimidazol-4-ylovú skupinu,
2- (NHCH2fenyl)-7-pentoxybenzimidazol-4-ylovú skupinu,
2- (NHCH2cyklohexyl)-7-pentoxybenzimidazol-4-ylovú skupinu,
2-[NH(CH2) 3N (CH2CH3) 2]-7-pentoxybenzimidazol-4-ylovú skupinu,
2-[NH(CH2) 3]-7-pentoxybenzimidazol-4-ylovú skupinu, 2-(4-metylpiperazin-l-yl)-7-pentoxybenzimidazol-4-ylovú skupinu,
2-[NH(CH2) 20H]-7-pentoxybenzimidazol-4-ylovú skupinu,
2- [NH (CH2) 20 (CH2) 20H] -7-pentoxybenzimidazol-4-ylovú skupinu,
2-metyl-7-pentoxybenzimidazol-4-ylovú skupinu, 7-pentoxybenzimidazol-4-ylovú skupinu; najmä naftylovú skupinu, 4-hydroxynafty7 lovú skupinu, 4-fluórnaft-l-ylovú skupinu, 4-kyanonaft-l-ylovú skupinu, 4-nitronaft-l-ylovú skupinu, 4-(dimetylamino)naft-l-ylovú skupinu, 4-metoxynaft-l-ylovú skupinu, 4-(4-hydroxybutoxy)-naftylovú skupinu, 4-(1,2,4-triazol-l-yl)naft-l-ylovú skupinu, 4-(pyrazol-l-yl)naftylovú skupinu, 4-(imidazol-l-yl)naftylovú skupinu, 1,2,3,4-tetrahydronaft-5-ylovú skupinu, indan-4-ylovú skupinu, chinolylovú skupinu, chinol-8-ylovú skupinu, chinol-4-ylovú skupinu, izochinol-5-ylovú skupinu, 7-pentoxybenzotriazol-4-ylovú skupinu, 5-chlór-2,1,3-benzotiadiazol-4-ylovú skupinu, 2-(NHCH2fenyl)-7-pentoxybenzimidazol-4-ylovú skupinu, 2-[NH (CH2) 3CH3]-7-pentoxybenzimidazol-4-ylovú skupinu alebo 7-pentoxybenzimidazol-4-ylovú skupinu, obzvlášť naftylovú skupinu, 4-fluórnaft-l-ylovú skupinu, 4-kyanonaft-l-ylovú skupinu,
4- (dimetylamino)naft-l-ylovú skupinu, 4-(1,2,4-triazol-l-yl)-naft-l-ylovú skupinu, 4-(imidazol-l-yl)naftylovú skupinu,
1,2,3,4-tetrahydronaft-5-ylovú skupinu, indan-4-ylovú skupinu, chinol-8-ylovú skupinu, izochinol-5-ylovú skupinu alebo
5- chlór-2,1,3-benzotiadiazol-4-ylovú skupinu;
(c) R2 znamená atóm vodíka, skupinu -0-(CH2) 2CH3, -0-(CH2) 3CH3, -O-(CH2)4CH3,. -0-(CH2) 5CH3, -0- (CH2) 6CH3, -0-(CH2)3CH(CH3)2, 2-(morfolin-4-yl)etoxyskupinu, 2-(píperid-l-yl)etoxyskupinu, 2-(4-metoxyfenyl)etoxyskupinu, 2-fenyletoxyskupinu, 2-(4-nitrofenyl)etoxyskupinu, 2-[4-(dimetylamino)fenyl]etoxyskupinu, 2-(4-aminofenyl)etoxyskupinu, 2-(2-nítrofenyl)etoxyskupinu, 2-(2-aminofenyl)etoxyskupinu, 2-[2-(dimetylamino)fenyl]etoxyskupinu, 3-(morfolin-4-yl)propyloxyskupinu, 3-(piperid-l-yl)propyloxyskupinu, : skupiny -0-(CH2) 3C (0) OCH2CH3, -0-(CH2) 4C (0) OCH2CH3,
-0- (CH2) 2OCH2CH3, -O-CH2C (0) OCH3, -O-CH2- (2-metyl) oxadiazol-5-ylovú skupinu, -O-CH2-(2-etyl)oxadiazol-5-ylovú skupinu,
-O-CH2- (2-propyl)oxadiazol-5-ylovú skupinu, skupiny (Z) - a (E) -O-CH2CH=CHCH2CH3, -O-(CH2)3OH, -O-(CH2)4OH, -O-(CH2)5OH,
-N- [2- (morfolin-4-yl) etyl] -N- (CH2) 3CH3, -NH (CH2) 3CH3, -NH- (CH2) 4CH3,
-NHC (0) (CH2) 3CH3, -N (CH3) (CH2) 3CH3 alebo -N (CH3) (CH2) 4CH3; najmä atóm vodíka, skupiny -O- (CH2) 2CH3, -O- (CH2) 3CH3, -O- (CH2) 4CH3, -O-(CH2) 5CH3, -O-(CH2) 3CH (CH3) 2, 2-(morfolin-4-yl) etoxyskupinu, skupiny (Z)- a (E)-O-CH2CH=CHCH2CH3, -NH- (CH2) 3CH3, -NH-(CH2) 4CH3, -N (CH3) (CH2) 3CH3 alebo -N (CH3) (CH2) 4CH3; obzvlášť skupiny -O-(CH2)3CH3, -O- (CH2) 4CH3, -O-(CH2)3CH(CH3)2, (Z) - a (E)-O-CH2CH=CHCH2CH3, -NH-(CH2) 3CH3, -NH-(CH2) 4CH3/ -N (CH3) (CH2) 3CH3 alebo' -N (CH3) (CH2) 4CH3;
(d) R3 znamená atóm vodíka, skupiny 7-OH, 8-OH, 7-OCH3,
7-OCH2C(O)OH, 7-OCH2C(O)OCH3, 7-OCH2C(O)NHNHC(O)CH3, 7-[-O-CH2-(2-metyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yl], 7-00(0)CH3, 7-OC (0)-naftylovú skupinu, 3-C(0)0H, 7-C(0)OH, 3-C(O)OCH3, 7-C(0)NH2, 8-OC (0)-naftylovú skupinu, 3-C(O)NHCH2C(0)OH, 7-kyanoskupinu, skupiny 6-NH2, 7-NH2, 6-N(CH3)2, 7-N(CH3)2, 6-NHCH2CH=CH2, 6-N (CH2CH=CH2) z, 7-(piperazin-l-yl), 7-(4-metylpiperazin-l-yl), 7-(lH-tetrazol-5-yl),
7-(1-metyl)tetrazol-5-yl), 7-(2-metyl)tetrazol-5-yl) alebo
7-(2-metyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yl; najmä atóm vodíka, skupiny 7-OH, 8-OH, 7-OC(O)CH3 alebo 6-NHCH2CH=CH2; obzvlášť atóm vodíka', skupiny 7-OH alebo 7-OC(O)CH3.
Okrem toho sa tento vynález týka aj spôsobu prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I, ktorý sa vyznačuje tým, že sa arylová alebo heteroarylová časť molekuly pripojí na vhodne substituovaný naftalén a prípadne sa ďalej uskutoční derivatizácia, pričom sa použijú metódy bežne známe odborníkom v odbore.
Presnejšie sa vynález týka prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I pomocou nasledovných stupňov:
(a) reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca. II
Rx-R13 (II) v ktorom R1 má už uvedený význam a R13 je hydroxylová skupina, tioskupina, atóm jódu atóm chlóru, 1,8-bis(dimetylamino)naftylová skupina, karboxylová skupina, aminoskupina, atóm vodíka, karbonitrilová skupina, -O-trifluórmetánsulfonylová skupina ale bo skupina -C(O)C1, so zlúčeninou všeobecného vzorca III
(III) v ktorom R2 a R3 majú už uvedený význam, Y je atóm kyslíka, skupina -S(0)20-, -P(O)(OCH3)- a jednoduchá väzba, skupina -C(0)0-, -C(0)- alebo -Β(ΟΗ)2“ a R14 je napríklad atóm vodíka, atóm jódu, atóm chlóru, a získa sa tak zlúčenina všeobecného vzorca la
(la) v ktorom R1, R2 a R3 majú už uvedený význam a X' je skupina -C(O)-, atóm síry, skupina -P(0) (OCH3)-, -NH-, -S(O)2NH-,
-C(0)0~, -CH=N-, -CH(OH)-, -NHC(O)NH-, -C(=NH)- alebo (ak je pripojená na atóm dusíka substituenta R1) skupina -S(0)2-; alebo (b) prevedením zlúčeniny všeobecného vzorca la na zlúčeninu vše- obecného vzorca Ib
R
(Ib) v ktorom R1, R2 a R3 majú už uvedený význam a X' ' je skupina -S(0)-, -S(0)2- (pripravitelná postupom (b) ak väzbový partner v prípade substituenta R1 je atóm uhlíka), skupina -N(CH3)-,
-Ρ(Ο)ΟΗ-, -CH2NH-, -CH=CH- alebo (ak je pripojená na atóm uhlíka substituenta R1) skupina -S(O)2-, a izoluje sa takto pripravená zlúčenina všeobecného vzorca la a všeobecného vzorca Ib vo voľnej forme alebo vo forme soli.
Postup (a) sa môže uskutočňovať podlá bežných postupov, napríklad tak, ako sa opisuje v príkladoch 1 až 14.
Podľa postupu (b), (i) na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca Ib, v ktorom X'' je skupina -SO- alebo -S (0)2-, sa môže použiť zlúčenina všeobecného vzorca la, v ktorom X' je skupina -S-, a kyselina m-chlórperbenzoová, ako sa opisuje v príklade 2;
(ii) na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca Ib, v ktorom X'' je skupina -P(O)OH-, sa môže použiť zlúčenina všeobecného vzorca la, v ktorom X' je skupina -P(O) (OCH3)-, a trimetylsilyljodid, napríklad ako sa opisuje v príklade 3;
(iii) na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca Ib, v ktorom X'' je skupina -N(CH3)~, sa môže použiť zlúčenina všeobecného vzorca la, v ktorom X' je skupina -NH-, a metyljodid, napríklad ako sa opisuje v príklade 4;
(iv) na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca Ib, v ktorom X'' je skupina -CH2NH-, sa môže použiť zlúčenina všeobecného vzorca la, v ktorom X' je skupina -CH=N-, a komplex BH3-pyridin, napríklad ako sa opisuje v príklade 8.
Spracovanie reakčných zmesí a prečistenie takto získaných zlúčenín sa môže uskutočňovať podľa známych postupov.
Adičné soli s kyselinami sa môžu pripraviť z voľných báz bežne známym spôsobom a naopak. Vhodnými adičnými sólami s kyselinami na použitie podľa tohto vynálezu sú napríklad hydro chloridy.
Východiskové zlúčeniny všeobecného vzorca II a III sa môžu pripravovať napríklad postupmi opísanými v príkladoch 2, 3, 5,
6, 12, 13 a 14; alebo sú to zlúčeniny známe alebo pripraviteľné analogicky so známymi postupmi.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu a ich farmaceutický použiteľné adičné soli s kyselinami, ktoré sú ďalej uvádzané ako látky podľa tohto vynálezu, majú cenné farmakologické vlastnosti pri testoch in vitro a pri testoch na zvieratách a sú preto použiteľné ako liečivá.
Látky podľa tohto vynálezu sa vyznačujú najmä väzbovou aktivitou na kannabinoidný (CB) receptor. Obzvlášť látky podľa tohto vynálezu sú aktívne na ludský CBi receptor. Interakcia látok podľa tohto vynálezu s kannabinoidným receptorom sa môže preukázať ich schopnosťou vytesniť napríklad [3H]-CP55940 z ľudských kannabinoidných receptorov exprimovaných napríklad v pEAK bunkách, napríklad ako sa preukázalo použitím nasledovného testu .
Test I: Test väzby na CBi receptor
Zmes na test obsahuje 75 z pEAK buniek transfekovaných tor Biology, Beltsville, MD; Tris-HCl, 2,5 mM EDTA, 5 mM μΐ membránovej suspenzie (membrány s ľudskými CBi receptormi od Recep133 pg/ml v pufri na test (50 mM MgC12 5 mg/ml
BSA, pH silikátu
Amersham pg/jamku)), 25 μΐ WGA-YS zrniek (zrn) vlečené aglutinínom pšeničných klíčkov, mg/jamku) ) , 50 μΐ testovanej zlúčeniny v 4 % DMSO a 50 μΐ rádioligandu ( [3H]-CP55940 (180 Ci/mmol), New England Nuclear; v konečnej koncentrácii 0,125 nM v pufri na test). Všetky zložky sa zmiešajú, pretrepávajú sa pri teplote miestnosti počas 2 hodín a zmeria sa rádioaktivita na Topcount. Nesaturačná väzba sa meria v prítomnosti 10 μΜ (R)-(+)-[2,3-dihydro-5-metyl-3-[(4
-morfolinyl)metyl]pyrolo[1,2,3-de]-1, 4-benzoxazin-6-yl] (naft-1-yl)metanónu (Tocris).
Hodnoty Kí sa pre látky podlá tohto vynálezu pohybujú v rozsahu od 1 nM do 100 μΜ, výhodne od 10 nM do 2 μΜ. Hodnoty IC50 sa vypočítavajú v ORIGIN použitím logistickej zhody. Hodnoty Kí sa vypočítavajú z IC50 hodnôt použitím Cheng-Prussoffovej rovnice (Kí = IC5O/(1 + ([L] /Kd) ) kde [L] je koncentrácia ligandu.
Látky podľa tohto vynálezu sú použiteľné na liečenie alebo prevenciu chronických bolestivých stavov, najmä zápalových stavov, napríklad chronických zápalových bolestivých stavov, zápalových ochorení, napríklad zápalových ochorení dýchacích ciest, napríklad COPD, alebo astma, rinitída, zápalové ochorenie čriev, cystitída, napríklad interstitiálna cystitída, pankreatitída, uveititída, zápalové poruchy kože a reumatická artritída.
Špecifická aktivita ako analgetická látka sa môže potvrdiť použitím metód, aké sú opísané v nasledovnom teste.
Test II: Model neuropatickej bolesti
Hyperalgézia sa sleduje na modeli neuropatickej bolesti indukovanej čiastočným podviazaním ischiatického nervu, ako sa opisuje v Seltzer, et al. (1990). Potkany Wistar (120 až 140 g) sa anestetizujú, ľavý ischiatický nerv sa obnaží malým rezom v strede stehna a 1/3 až 1/2 hrúbky nervu sa pevne podviaže 7,0 hodvábnou sutúrou. Rana sa uzavrie! jednou svalovou sutúrou a svalovou sponou a zasype sa práškom antibiotika aureomycin.
Zvieratá sa nechajú zotaviť a použijú sa 12. až 15. deň po operácii. Mechanická hyperalgézia sa hodnotí meraním zvyšovaného tlaku na dorzálny povrch labky použitím analgezimetra (Ugo-Basile, Milan) so zastavením 250 g. Prah skončenia sa meria tak na ipsilaterálnej (podviazanej), ako aj na kontralaterálnej (nepodviazanej) labke pred aplikáciou testovanej látky (preddávka) a potom 6 hodín po aplikácii testovanej látky. Údaje sa vyjadrujú ako prah odstránenia (g) a % obratu hyperalgézie sa vypočítava podlá nasledovného vzorca:
ipsilaterálny obrat po dávke - ipsilaterálny obrat pred dávkou % obratu = -kontralaterálny obrat pred dávkou - ipsilaterálny obrat pred dávkou
Účinnosť sa vyjadruje ako D5o hodnota, t. j. dávka zlúčeniny nutná na vyvolanie 50 % zvratu hyperalgézie.
D50 hodnoty sa pre látky podľa tohto vynálezu pohybujú v rozsahu 0,1 mg/kg až 100 mg/kg.
Látky podľa tohto vynálezu sú tak použiteľné ako agonisty kannabinoidného receptora, napríklad pri liečení bolesti rôzneho pôvodu a etológie, a ako protizápalové látky a/alebo látky proti opuchom, ako aj pri liečení alergických reakcií. Vzhľadom na analgetický/protizápalový profil sú užitočné pri liečení zápalových bolestí, pri liečení hyperalgézie a najmä pri liečení niektorých chronických bolestí. Sú napríklad použiteľné pri liečení bolestí, zápalov a/alebo opuchov po následkoch úrazov, napríklad spojených s popáleninami, podvrtnutiami, zlomeninami a podobne, ako následky po operačných zákrokoch, napríklad sú použiteľné ako pooperačné analgetiká, ako aj pri liečení zápalových bolestí rôzneho pôvodu, napríklad pri liečení bolestí kostí a kĺbov (osteoartritída, reumatická artritída) , reumatických bolestí, tenosynovitídy, dny, bolestí rakoviny, bolestí myofatitídy (svalových úrazov, fibromyaígea), chronickej neuropatickej bolesti, napríklad diabetickej neuropatie, bolestí fantómu končatín a bolestí pri operáciách (všeobecná chirurgia, gynekologická chirurgia) . Látky sú vhodné aj ako analgetiká pri liečení bolestí spojených s angínou, menštruáciou alebo rakovinou. Ako protizápalové látky alebo látky proti opuchom sú ďalej použiteľné napríklad pri liečení zápalových porúch kože, ako je psoriáza a ekzémy.
Látky podľa vynálezu sú použiteľné aj ako relaxant hladkého svalstva, napríklad pri liečení kŕčov gastrointestinálneho traktu alebo maternice, napríklad pri liečení zeleného očného zákalu/vnútroočného tlaku, napríklad pri liečení Crohnovej choroby, vredovitej kolitídy alebo pankreatitídy a pri liečení svalových kŕčov a trasu napríklad pri skleróze multiplex.
Pre uvedené indikácie sú vhodné dávky látok podľa vynálezu samozrejme rôzne a závisia od radu faktorov, napríklad od hostiteľa, spôsobu aplikácie a pôvodu a vážnosti stavu, ktorý sa má liečiť, rovnako ako od relatívnej účinnosti použitej určitej látky podľa vynálezu. Napríklad množstvo požadovanej aktívnej látky sa stanovuje na podklade in vitro a in vivo techník, ktorými sa stanovuje, ako dlho príslušná koncentrácia aktívnej látky zostáva v krvnej plazme na prijateľnej hladine pre liečebný efekt. Vo všeobecnosti sa vyhovujúce výsledky docielia pri denných dávkach od asi 0,01 do asi 20,0 mg/kg per os. V prípade ľudí je indikovaná denná dávka v rozsahu od asi 0,7 do asi 1400 mg/deň per os, napríklad od asi 50 do asi 200 mg (70 kg muž), výhodne sa látky aplikujú v jednej dávke alebo v rozdelených dávkach až do 4 x denne, alebo sa aplikujú vo forme s predĺženým uvoľňovaním. Orálne dávkové formy podľa toho vhodne obsahujú od asi 1,75 alebo 2,0 do asi 700 alebo 1400 mg účinnej látky podľa vynálezu zmiešanej s príslušným farmaceutický vhodným riedidlom alebo nosičom.
I
Látky podľa vynálezu sa môžu alternatívne aplikovať napríklad topicky vo forme krému, gélu a podobne, napríklad pri liečení stavov kože, ako sa už opísalo, alebo inhaláciou, napríklad v suchej práškovej forme, pri liečení astmy.
Príklady prostriedkov obsahujúcich látku podľa tohto vynálezu zahŕňajú napríklad tuhé disperzie, vodné roztoky, napríklad obsahujúce solubilizačné činidlo, mikroemulzie a ich suspenzie, napríklad hydrochloridu zlúčeniny všeobecného vzorca I, v rozsa15 hu od 0,1 do 1 %, napríklad 0,5 %. Prostriedok môže mať pufrované pH v rozsahu od 3,5 do 9,5, napríklad do pH 4,5, vhodným pufrom.
Látky podlá tohto vynálezu sú použiteľné aj ako chemikálie pre výskum.
Látky podľa tohto vynálezu sa môžu aplikovať in vivo buď samostatne alebo v kombinácii s inými farmaceutickými látkami účinnými pri liečení chorôb a stavov, v ktorých aktivácia CBi receptora zohráva úlohu alebo v sa v nich zúčastňuje, vrátane inhibítorov cyklooxygenázy-2 (COX-2), ako sú špecifické COX-2 inhibítory (napríklad celecoxib a rofecoxib) a nesteroidné protizápalové liečivá (NSAID) (napríklad kyselina acetylsalicylová, deriváty kyseliny propiónovej), vaniloidné receptorové antagonisty, tricyklické antidepresanty (napríklad Anafranil®, Asendin®, Aventyl®, Elavil®, Endep®, Norfraniľ®, Norpramin®, Pamelor®, Sinequan®, Surmontil®, Tipramine®, Tofranil®, Vivactil®, Tofranil-PM®), antikonvulzné látky (napríklad gabapentín) a antagonisty GABAb agonistov (napríklad L-baclofén).
Farmaceutické prostriedky pre oddelenú aplikáciu jednotlivých partnerov kombinácie a pre aplikáciu tuhej kombinácie, t. j. jedného galenického prostriedku, obsahujúce aspoň kombináciu dvoch partnerov sa podľa vynálezu môžu pripraviť známym spôsobom a sú vhodné na enterálnu aplikáciu, ako je orálna alebo rektálna aplikácia, a parenterálnu aplikáciu cicavcom, vrátane ľudí, a ktoré obsahujú terapeuticky účinné množstvo aspoň jednej farmaceutický aktívnej kombinácie samotných partnerov alebo v zmesi s jedným alebo viacerými farmaceutický použiteľnými nosičmi, najmä nosičmi vhodnými na enterálnu alebo parenterálnu aplikáciu .
Nové farmaceutické prostriedky obsahujú napríklad od asi 0,1 % do asi 99,9 %, výhodne od asi 20 % do asi 60 %, aktívnych zložiek. Farmaceutické prostriedky pre kombinovanú terapiu na enterálnu alebo parenterálnu aplikáciu sú napríklad prostriedky v jednotkových dávkových formách, ako sú cukrom povlečené tablety, tablety, kapsule alebo čapíky a ďalej ampule. Ak sa neuvádza inak, potom sa tieto prostriedky pripravujú známym spôsobom, napríklad bežným zmiešaním, granuláciou, . povlečením cukrom, rozpúšťaním alebo lyofylizačnými postupmi. Rozumie sa, že obsah jednotky alebo kombinácie partnerov obsiahnutej v jednotlivej dávke každej z dávkovej formy nemusí tvoriť účinné množstvo, pretože nutné účinné množstvo sa môže dosiahnuť aplikáciou viacerých dávkových jednotiek.
Najmä terapeuticky účinné množstvo každého partnera z kombinácie sa môže podávať súčasne alebo postupne a v ľubovoľnom poradí a jednotlivé zložky sa môžu aplikovať oddelene alebo ako fixovaná kombinácia. Napríklad metóda oneskoreného postupu alebo liečenie proliferatívneho ochorenia podľa vynálezu môže zahŕňať:
(i) aplikáciu partnera (a) z kombinácie vo voľnej forme alebo vo forme farmaceutický použiteľnej soli, a (ii) aplikáciu partnera (b) z kombinácie vo volnej forme alebo vo forme farmaceutický použiteľnej soli, súčasne alebo postupne v ľubovoľnom poradí v spoločne terapeuticky účinných množstvách, výhodne v synergicky účinných množstvách, napríklad v denných dávkach zodpovedajúcich tu opísaným množstvám. Individuálna kombinácia partnerov sa môže aplikovať oddelene v rôznych časoch v priebehu terapie alebo súčasne v rozdelených alebo kombinačných formách.
Ďalej výraz aplikácia zahŕňa aj použitie aplikácie derivátov partnerov kombinácie, ktoré sa in vivo prevedú na jednotlivých partnerov ako takých. Ďalej sa rozumie, že tento vynález zahŕňa všetky režimy simultánnej alebo alternatívnej liečby a výraz „aplikácia sa podľa toho interpretuje.
Účinná dávka každého použitého partnera kombinácie môže byť rôzna v závislosti od určitej použitej zlúčeniny alebo farmaceutickej zmesi, od spôsobu aplikácie, od podmienok liečenia, od vážnosti a stavu ochorenia, ktoré sa má liečiť. Režim dávkovania sa tak vyberá podľa rôznorodosti faktorov, vrátane spôsobu aplikácie' a funkcie obličiek a pečene pacienta. Lekár, kliník alebo veterinár so štandardnou odbornosťou, môže ľahko stanoviť a predpísať účinné množstvo jednotlivých aktívnych zložiek nutných na prevenciu, zabránenie alebo zastavenie vývoja stavu, ktorý sa má liečiť. Optimálne upresnenie koncentrácie aktívnych zložiek v rozsahu, ktorý poskytuje účinok bez toxicity, vyžaduje režim založený na kinetike aktívnych zložiek a dostupnosti v cieľových miestach. Vo všeobecnosti sa uspokojivé výsledky v prípade živočíchov získajú pri použití denných dávok od asi 0,01 do asi 20,0 mg/kg per os. V prípade ľudí sa indikovaná denná dávka pohybuje v rozsahu od asi 0,7 do asi 1400 mg/deň per os, napríklad od asi 50 do asi 200 mg (70 kg muž) , výhodne sa aplikuje jedna dávka alebo viacero rozdelených dávok až 4 x denne, alebo v dávke s predĺženým uvoľňovaním. Orálne dávkové formy podľa toho obsahujú od asi 1,75 alebo 2,0 do asi 700 alebo 1400 mg.
V súlade s predošlým tento vynález nárokuje aj:
(1) Látku podľa vynálezu na použitie ako agonistu kannabinoidného receptora, napríklad na použitie pri ktorejkoľvek už uvedenej indikácii;
(2) Farmaceutický prostriedok vyznačujúci sa tým, že obsahuje ako aktívnu zložku látku podľa vynálezu spolu s farmaceutický použiteľným riedidlom alebo nosičom. Tieto prostriedky sa môžu vyrábať bežne známym spôsobom.
(2') Farmaceutický prostriedok na liečenie alebo prevenciu ochorení alebo stavov, pri ktorých zohráva úlohu alebo sa v nich zúčastňuje aktivácia kannabinoidného receptora, vyznačujúci sa tým, že obsahuje látku podlá vynálezu a nosič.
(3) Spôsob liečenia ktorejkoľvek už uvedenej indikácie u subjektu, ktorý toto liečenie vyžaduje, ktorý sa vyznačuje tým, že sa aplikuje účinné množstvo látky podľa vynálezu.
(3') Spôsob liečenia alebo prevencie ochorenia alebo stavov, v ktorých zohráva úlohu alebo sa v nich zúčastňuje aktivácia kannabinoidného receptora, ktorý sa vyznačuje tým, že sa cicavcom, ktorí to vyžadujú, aplikuje terapeuticky účinné množstvo látky podľa vynálezu.
(4) Použitie látok podľa vynálezu na výrobu liečiv na liečenie alebo prevenciu chorôb alebo stavov, v ktorých zohráva úlohu alebo sa v nich zúčastňuje aktivácia kannabinoidného receptora.
(5) Spôsob, ako je už definovaný, ktorý sa vyznačuje tým, že sa súčasne, napríklad spoločne alebo postupne, aplikuje terapeuticky aktívne množstvo CB agonistu, napríklad látky podľa vynálezu, a druhého farmaceutika, napríklad použiteľného pri ktorejkoľvek už uvedenej indikácii.
(6) Kombinácia vyznačujúca sa tým, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo CB agonistu, napríklad látky podľa vynálezu, a druhého farmaceutika, pričom toto druhé farmaceutikum je použiteľné, napríklad pri ktorejkoľvek z určitých už uvedených indikácii.
Výhodná zlúčenina všeobecného vzorca I na použitie podľa tohto vynálezu je zlúčenina, ktorá je uvedená v príklade 1. Táto zlúčenina je účinným CB agonistom, najmä CBi agonistom, in vitro (Kí = 0,015 ± 0,004 μΜ). Hodnota D50 pri neuropatickom modeli bolesti podľa testu II je pre zlúčeninu podľa príkladu 1 0,18 mg/kg per os.
Skratky použité v príkladoch
BINAP 2,2'-bis(difenylfosfino)-1,1'-binaftyl
DCM dichlórmetán
DIAD diizopropylazodikarboxylát
DIEA N,N-diizopropyletylamin
DM A P 4-(dimetylamino)pyridin
DMF dimetylformamid
DMSO dimetylsulfoxid
DPEphos bis[(2-difenylfosfino)fenyl]éter
DPPA difenylfosforylazid
MCPBA kyselina m-chlórperbenzoová
MS 4Ä molekulové sitá 4Ä
PdCl2dppf.CH2C12 dichlórmetánový komplex 1,1'-bis(difenylfos-
fino)ferocéndichlórpaládia (II)
Pd2dba3 tris(dibenzylidénacetón)dipaládium (0)
Pd(PPh3) 4 tetrakis(trifenylfosfin)paládium (0)
THF tetrahydrofurán
t-BuOK terc-butoxid draselný
Vynález je bližšie objasnený v nasledovných príkladoch.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Príprava naft-l-yl(4-pentyloxynaft-l-yl)metanónu (a) 20 g 1-naftolu, 21,2 ml trietylaminu a 1,7 g 4-(dimetylamino) pyridínu sa rozpustí pri teplote miestnosti v 300 ml dichlórmetánu. Roztok sa ochladí na teplotu 10 °C. Potom sa v priebehu 15 minút prikvapká 20,9 ml naftoylchloridu v 100 ml dichlórmetánu. Bežným spracovaním reakčnej zmesi sa získa naft-1-yl(naft-l-yloxy)metanón.
(b) 29,0 g naft-l-yl(naft-l-yloxy)metanónu sa po častiach pridáva k suspenzii 14,3 g chloridu hlinitého v 100 ml toluénu a reakčná zmes sa mieša počas 2 hodín pri teplote 140°C. Bežným spracovaním reakčnej zmesi sa potom získa naft-l-yl(4-hydroxynaft-l-yl)metanón.
(c) .11,0 g naft-l-yl(4-hydroxynaft-l-yl)metanónu a 6,1 g uhličitanu draselného v 130 ml acetónu sa mieša počas 15 minút pri teplote varu. Potom sa v priebehu 2 minút pridá roztok 6,8 ml 1-brómpentánu v 20 ml acetónu a suspenzia sa mieša počas ďalších 22 hodín pri teplote varu. Bežným spracovaním a následnou chromatografiou sa získa naft-l-yl(4-pentyloxynaft-l~yl)metanón.
Teplota topenia: 72-75 °C (propan-2-ol);
HPLC retenčný čas: 8,15 min [HPLC metóda: kolóna Kingsorb 3 pm Cis (30 x 4,6'mm). Elúcia gradientom 10 až 100.% acetonitrilu vo vode s 0,1 % kyseliny trifluóroctovej v priebehu 7 minút, potom 100 % acetonitrilu v priebehu 3 minút];
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 9,02 (d, 1H) , 8,43 (d, 1H) , 8,25 (d, 1H) , 8,01 (d, 1H), 7,95 (d, 1H) , 7,70 (t, 1H) , 7,62-7,50 (m, 6H), 6,68 (d, 1H), 4,19 (t, 2H), 2,0-1,94 (m, 2H), 1,6-1,54 (m, 2H), 1,49-1, 44 (m, 2H), 0,99 (t, 3H) ;
MS m/z (%): 369,1 (M+H, 100);
IR (cm’1) : 1633 (C=O) .
V nasledovných príkladoch sa podlá vynálezu pripravia zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých R2 je skupina -0-(CH2) 4CH3.
Príklad X R1 R3
2 -S- naftyl H
3 -S(O)- naftyl H
4 -S(0)2- naftyl H
5 -P(0) (0CH3)- naftyl H
6 -P(0)(OH)- naftyl H
7 -s(0) - 4-metoxyfenyl H
8 -S(0)2- 4-metoxyfenyl H
9 -S(0)- 4-acetamidofenyl H
10 -S(0)2- 4-acetamidofenyl H
11 -s(0)2- 1,2,3,4-tetrahydrochinol- -1-yl H
12 -s- 4-acetamidoenyl H
13 -S (0)2NH- 5,7-dimetyl-2,1,3-benzotiadiazol-4-yl H
14 -P(0) (OH)- 4-metoxyfenyl H
15 -P(0)(OH)- 4-tiometylfenyl H
16 -P (O) (OCH3)- chinol-8-yl H
17 -s- 3,4-dimetoxyfenyl H
18 -S(O) - 3,4-dimetoxyfenyl H
19 -S(0)2- 3,4-dimetoxyfenyl H
20 -P(0) (0CH3)- indol-7-yl H
21 -P(0)(OH)- chinol-8-yl H
22 -S(0)2- 6-metoxy-l, 2,3,4-tetrahydro- H
Príklad X R1 R3
chinol-l-yl
23 -P(O)(OH)- indol-7-yl H
24 -NH- naftyl H
25 -S (0) 2nh- naftyl H
26 -N(CH3) - naftyl H
27 -C (0)0- naftyl H
28 -NH- 4-metoxyfenyl H
29 -CH(OH)- naftyl H
30 -CH=N- naftyl H
31 -CH=CH- naftyl H
32 -C(0)0- 1,2,3,4-tetrahydronaft-5-yl H
33 -C (0)0- indan-4-yl H
34 -ch2nh- naftyl H
35 -C (0)0- 5-chlór-2,1,3-benzotia- diazol-4-yl H
36 -C (0)0- izochinol-5-yl H
37 -C(0)0- chinol-5-yl H
38 -C (0)0- chinol-8-yl H
39 -NHC(0)NH- naftyl H
40 -NHC(O)- 1,2,3,4-tetrahydro- chinol-l-yl H
41 -NHC(O)- 6-metoxy-l,2,3,4-tetrahydro- chinol-l-yl H
42 -ch2nh- 5,7-dimetyl-2,1,3-benzo- tiadiazol-4-yl H
Príklad X R1 R3
43 -ch2nh- 2,1,3-benzotiadiazol-4-yl H
44 -ch2nh- 2,1,3-benzoxadiazol-4-yl H
45 .-C(NH)- 4-metoxynaftyl H
46 -C(0)0- 1,2,3,4-tetrahydrochinol-8-yl H
47 -CH(OH)- naftyl 3-C(O)OCH3
Nasledovné príklady zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorom
X je skupina -C(0)- sa pripravia podľa tohto vynálezu:
Príklad R1 R2 R3
48 naftyl -0- (CH2) 3ch3 8-OH
49 naftyl -0- (CH2)3CH3 8-OC(0)-naftyl
50 naftyl -0- (CH2) 4ch3 6-N (CH2CH=CH2) 2
51 naftyl -0- (CH2) 4ch3 6-NHCH2CH=CH2
52 naftyl -O-(CH2)4CH3 7-OC(0)-naftyl
53 naftyl -0- (CH2) 4ch3 7-OC(0)-metyl
54 naftyl -O-(CH2)4CH3 7-OH
55 naftyl -0- (CH2) 4ch3 7-OCH2C(0)OCH3
56 naftyl -0- (CH2) 4ch3 7-OCH2C (0)0H
57 Naftyl -0- (CH2) 4ch3 6-NH2
58 naftyl -0- (CH2) 4ch3 7-OCH2C(O)NHNHC(O)CH3
59 naftyl -O-(CH2)4CH3 7-[O-CH2-(2-metyl)-1,3,4- -oxadiazol-5-yl]
60 naftyl -0- (CH2) 4ch3 7-(4-metylpiperazin-l-yl)
61 naftyl -0- (CH2) 4ch3 7-(piperazin-l-yl)
Príklad R1 R2 R3
62 naftyl -0- (CH2) 4ch3 7-NH2
63 naftyl -0- (CH2) 4CH3 6-N(CH3)2
64 naftyl -0- (CH2) 4CH3 7-N(CH3)2
65 naftyl -0- (CH2)4CH3 7-kyano
66 naftyl -0- (CH2) 4CH3 7- (lH-tetrazol-5-yl)
67 naftyl -0- (CH2) 4CH3 7-OCH3
68 naftyl -0- (CH2) 4CH3 7- (l-metyltetrazol-5-yl)
69 naftyl -0- (CH2) 4CH3 7-(2-metyltetrazol-5-yl)
70 naftyl -0- (CH2) 4CH3 7-C(O)NH2
71 naftyl -O- (CH2) 4CH3 7-C (0)0H
72 naftyl -O-(CH2)4CH3 3-C(O)OCH3
73 naftyl -O-(CH2)4CH3 3-C(0)0H
74 naftyl -O-(CH2)4CH3 7-(2-metyl-l,3,4-oxa- diazol-5-yl
75 naftyl -O-(CH2)4CH3 3-C(0)NHCH2C(0)OH
76 4-fluór- naftyl -0- (CH2) 4CH3 7-OC(O)CH3
77 4-fluór- naftyl -O-(CH2)4CH3 7-OH
78 4-(1,2,4- triazol-1- -yl)naftyl -0- (CH2) 4CH3 7-OH
Nasledovné prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorých
X je skupina -C(0)- a R3 je atóm vodíka sa pripravia podľa tohto vynálezu:
Pr. R1 R2
79 8-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydrochinol-l-yl -o- (ch2) 4ch3
80 1,2,3,4-tetrahydrochinol-l-yl -O- (CH2) 4ch3
81 i · ' . . naftyl 1 -O- (CH2) 4CH3
82 4-nitronaft-l-yl -O- (CH2) 4ch3
83 4-aminonaft-l-yl -O- (CH2) 4CH3
84 4-(dimetylamino)naft-l-yl -O- (CH2) 4CH3
85 4-metoxynaft-l-yl -O- (CH2) 4CH3
86 3-nitronaft-l-yl -O- (CH2)4CH3
87 3-aminonaft-l-yl -O-(CH2)4CH3
88 chinol-4-yl -O- (CH2) 4CH3
89 chinol-3-yl -O-(CH2)4CH3
90 chinol-2-yl -O-(CH2)4CH3
91 3-(dimetylamino)naftyl -O- (CH2)4CH3
92 chinol-8-yl -O- (CH2) 4CH3
93 izochinol-l-yl -O- (CH2) 4CH3
94 4-fluórnaftyl -O-(CH2)4CH3
95 4-kyanonaftyl -O-(CH2)4CH3
96 4-(1,2,4-triazol-l-yl)naftyl -0- (ch2):4ch3
97 4-(lfí-tetrazol-5-yl)naftyl -O-(CH2)4CH3
98 4-(4-hydroxybutoxy)naftyl -O-(CH2)4CH3
99 4-pentoxynaftyl -O-(CH2)4CH3
100 4-[2-(morfolin-l-yl)etoxy]naftyl -0- (CH2) 4ch3
101 3-(metylsulfónamido)naftyl -O-(CH2)4CH3
Pr. R1 R2
102 4-(metylsulfónamido)naftyl -O-(CH2)4CH3
103 4- (pyrazol-l-yl)naftyl -O-(CH2)4CH3
104 4-(imidazol-l-yl)naftyl -O-(CH2)4CH3
105 4-karboxynaftyl -O-(CH2)4CH3
106 4-aminokarbonylnaftyl -0- (CH2) 4ch3
107 4-hydroxynaftyl -O-(CH2)4CH3
108 4-(C (NH2) =NOH)naftyl -0- (CH2) 4ch3
109 naftyl 2-(morfolin-4-yl)- -etoxy
110 naftyl -O-(CH2)3CH3
111 naftyl -0- (CH2) 2ch3
112 naftyl 2- (piperid-l-yl)-· -etoxy
113 naftyl 2-(4-metoxyfenyl)- -etoxy
114 naftyl 2-(fenyl)etoxy
115 naftyl 2- (4-nitrofenyl)- -etoxy
116 naftyl 2- [4- (dimetylamino)fenyl]etoxy
117 naftyl 2-(aminofenyl)- -etoxy
118 naftyl 3-(morfolin-4-yl) - propyloxy
119 naftyl 2- (2-nitrofenyl)- -etoxy
Pr. R1 R2
120 naftyl -NH- (CH2) 3CH3
121 naftyl -0- (CH2) 4C (0) OCH2CH3
122 naftyl -O-(CH2)3C(O)OCH2CH3
123 naftyl 2-(2-aminofenyl)- -etoxy
124 naftyl 2- [2- (dimetylamino)- -fenyl]etoxy
125 naftyl 3-(piperid-l-yl)- -propyloxy
126 naftyl -N-[2-(morfolin- -4-yl)etyl]-N- -(CH2)3CH3
127 naftyl -NH-(CH2)4CH3 ·
128 naftyl -0- (CH2) 3oh
129 naftyl -0- (CH2) 5oh
130 naftyl -0- (CH2) 4oh
131 naftyl -O-(CH2)5CH3
132 naftyl -O-(CH2)6CH3
133 naftyl -N(CH3) (CH2)3CH3
134 naftyl -N(CH3) (CH2)4CH3
135 naftyl -O-(CH2)2OCH2CH3
136 naftyl -O-CH2C(O)OCH3
137 naftyl -O-CH2-(2-metyl)— oxadiazol-5-yl
138 naftyl -O-CH2-(2-etyl)oxadiazol-5-yl
Pr. R1 R2
139 naftyl -O-CH2-(2-propyl)- oxadiazol-5-yl
140 naftyl -O-(CH2)3CH(CH3)2
141 . naftyl -NHC (Ó) (CH2) 3CH3
142 naftyl (Z)-O-CH2CH=CHCH2CH3
143 naftyl (E) -O-CH2CH=CHCH2CH3
144 fenyl -0- (CH2)3CH3
145 2-hydroxy-3-metoxyfenyl -0- (CH2)3CH3
146 2,3-dimetoxyfenyl -0- (CH2)3CH3
147 4-butoxyfenyl H
148 4-[2-(morfolin-4-yl)etoxy]fenyl H
149 4-(3-hydroxypropoxy)fenyl H
150 2-metyl-7-pentoxybenzimidazol-4-yl H
151 7-pentoxybenzimidazol-4-yl H
152 7-pentoxybenzotriazol-4-yl H
153 3-(NHC(0)NHOCH3) -4-pentoxyfenyl H
154 2-oxo-7-pentoxy-l,3-dihydro- benzimidazol-4-yl H
155 2-(NHCH2fe,nyl)-7-pentoxy- benzimidazol-4-yl H
156 2-(NHCH2cyklohexyl)-7-pentoxy- benzimidazol-4-yl H
157 2- (NH (CH2) 3N (CH2CH3) 2) -7-pentoxy- -benzimidazol-4-yl H
158 2- (NH (CH2) 3CH3) -7-pentoxy- H
Pr. R1 R2
benzimidazol-4-yl
159 2-(4-metylpiperazin-l-yl)-7-pentoxy- benzimidazol-4-yl H
160 2- (NH (CH2) 2OH) -7-pentoxybenzimidazol-4-yl H ·
161 2- (NH (CH2) 2O (CH2) 2OH) -7-pentoxybenzimidazol-4-yl H
162 2-oxo-3-metoxy-7-pentoxy- -1,3-dihydro-benzimidazol-4-yl H
Nasledovné príklady zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorom
X je skupina -C(0)- sa pripravia podía tohto vynálezu:
Príklad R1 R2 R3
163 4-(imidazol-l-yl)- -naftyl -O-(CH2)4CH3 7-OH
Najmä sa pripravujú zlúčeniny podía nasledovných príprav:
Príprava 1
Syntéza ketónov
Príprava sa uskutočňuje podlá príkladu la je ďalej aplikovateľná v príkladoch 29, 81, 109, 110, 111, 112, 113, 114,
115, 116, 117, 118, 119, 121, 122, 123, 124, 125, 128, 129, 130,
131, 132, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 142, 143, 144, 147, 148,
149.
Príklad 2
Syntéza sulfidov, sulfónov a sulfoxidov (aplikovateľná na príklady 2, 3, 4, 7, 8, 9, 10, 12, 17, 18, 19) (a) l-Jód-4-pentyloxynaftalén
Roztok 1-pentyloxynaftalénu (6,41 g, 29,9 mmol) v acetonitrile (120 ml) sa nechá reagovať s N-jódsukcínimidom (10,1 g,
44,9 mmol) a reakčná zmes sa mieša počas 6 hodín pri teplote 82 °C. Po ochladení na teplotu miestnosti sa reakčná zmes rozdelí medzi 1 M KHCO3 (185 ml) a toluén (2 x 185 ml) . Organická fáza sa premyje vodou, vysuší sa nad síranom sodným a potom sa zahustí. Rýchlou chromatografiou na silikagéli (cyklohexán) sa získa 9,0 g (89 %) mierne červených kryštálov.
MS (EI) : m/z 340 [M+] .
(b) (1-Naftylsulfanyl)-4-pentyloxynaftalén
Zmes l-jód-4-pentyloxynaftalénu (0,68 g, 2,0 mmol), t-BuOK (0,40 g, 3,0 mmol), 1-naftyltiolu (0,48 g, 3,0 mmol), DPEphos (120 mg), a Pd2dba3 (80 mg) v toluéne (16 ml) sa zohrieva počas 2 hodín na teplotu 90 °C. Po ochladení na teplotu miestnosti sa reakčná zmes premyje vodou (16 ml) a prefiltruje sa cez Hyflo. Organická fáza sa vysuší nad síranom sodným a zahustí sa. Rýchlou chromatografiou na silikagéli (cyklohexán/acetón) sa získa 0,62 g (80 %) bezfarebných kryštálov.
(c) 1-(1-Naftylsulfinyl)-4-pentyloxynaftalén
Roztok 1-(1-naftylsulfanyl)-4-pentyloxynaftalénu (112 mg, 0,3 mmol) v DCM (3 ml) sa mieša s MCPBA (74 mg, 0,3 mmol) počas 2 hodín pri teplote 0°C. Reakčná zmes sa potom rozdelí medzi DCM (3 ml) a IM KHCO3 (6 ml). Organická fáza sa premyje vodou (3 ml), vysuší sa nad síranom sodným a zahusti sa. Rýchlou chromatografiou na silikagéli (cyklohexán/acetón) sa získa 94 mg (80 %) bezfarebných kryštálov.
(d) 1-(1-Naftylsulfonyl)-4-pentyloxynaftalén
Roztok 1- (1-naftylsulfanyl)-4-pentyloxynaftalénu (112 mg, 0,3 mmol) v DCM (3 ml) sa mieša s MCPBA (148 mg, 0,9 mmol) počas 2 hodín pri teplote 0 °C a potom počas ďalších 2 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa rozdelí medzi DCM (3 ml) a 1 M KHCO3 (6 ml). Organická fáza sa premyje vodou (3 ml), vysuší sa nad síranom sodným a zahustí sa. Rýchlou chromatografiou na silikagéli (cyklohexán/acetón) sa získa 91 mg (73 %) bezfarebných kryštálov.
Príklad 3
Syntéza- esterov kyseliny fosfínovej (aplikovateľné na príklady 5, 6, 14, 15, 16, 20, 21, 23) (a) Metylester kyseliny (4-pentyloxynaft-l-yl)fosfínovej
Roztok suchej kryštalickej H3PO2 (1,46 g, 21,9 mmol) v zmesi toluén/THF (1 : 1, 11 ml) sa nechá reagovať s HC(OMe)3 (9,6 ml,
87,7 mmol) a reakčná zmes sa mieša počas 1 hodiny pri teplote 0 °C a potom počas 2 hodín pri teplote miestnosti. Zmes sa pridá k roztoku 1-jód-4-pentyloxynaftalénu (3,65 g, 10,7 mmol) a trietylamínu (1,64 ml, 11,8 mmol) v acetonitrile (27 ml). Po pridaní (Ph3P)2PdCl2 (376 mg, 0,54 mmol) sa reakčná zmes zohrieva na teplotu 90 °C počas 4 hodín. Po ochladení na teplotu miestnosti sa reakčná zmes zahustí. Rýchlou chromatografiou na silikagéli (DCM/metanol) sa získa 2,16 g (69 %) hnedastého oleja.
MS (EI) : φ/ζ 292 [M+] . , (b) Metylester kyseliny naft-l-yl(4-pentyloxynaft-l-yl)-fosfínovej
Zmes metylesteru kyseliny (4-pentyloxynaft-l-yl)fosfínovej .(339 mg, 1,2 mmol), trietylamínu (0,18 ml, 1,3 mmol), 1-naftyljodidu (0,17 ml, 1,2 mmol), DPEphos (81 mg), a Pd2dba3 (60 mg) v acetonitrile (3 ml) sa zohrieva počas 3 hodín na teplotu 90 °C.
Po ochladení na teplotu miestnosti sa reakčná zmes rozdelí medzi vodu (6 ml) a toluén (2x6 ml) . Spojené organické fázy sa premyjú vodou (6 ml), vysušia sa nad síranom sodným a zahustia sa.
Rýchlou chromatografiou na silikagéli (DCM/metanol) sa získa 246 mg (50 %) žltkastého oleja.
(c) Kyselina naft-l-yl(4-pentyloxynaft-l-yl)fosfínová
Roztok metylesteru kyseliny naft-l-yl(4-pentyloxynaft-l-yl) -fosfínovej (156 mg, 0,38 mmol) v acetonitrile (1,5 ml) sa zmieša s trimetylsilyljodidom (0,1 ml, 0,175 mmol) a reakčná zmes sa mieša počas 1 hodiny pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom rozdelí medzi 1 M Na2CO3 (4 ml) a toluén (4 ml). Vodná fáza sa okyslí roztokom kyseliny chlorovodíkovej (1,5 ml) a extrahuje sa toluénom (2x4 ml) . Spojené extrakty sa vysušia nad síranom sodným a zahustia sa. Rýchlou chromatografiou na silikagéli (DCM/metanol/NH3) sa získa 127 mg (83 %) bezfarebnej peny.
Príklad 4
Syntéza amínov (aplikovateľné na príklady 24, 26, 28) (a) Naft-l-yl(4-pentyloxynaft-l-yl)amín
Zmes 1-jód-4-pentyloxynaftalénu (1,02 g, 3,0 mmol), t-BuONa (0,29 g, 4,2 mmol), 1-naftylamínu (0,43 g, 3,6 mmol), 2-(di-terc-butylfosfino)bifenylu (53,7 mg) a Pd2dba3 (155,3 mg) v toluéne (6 ml) sa zohrieva počas 40 minút na teplotu 80 °C. Po ochladení na teplotu miestnosti sa reakčná zmes prefiltruje cez silikagél a zahustí sa. Rýchlou chromatografiou na silikagéli (cyklohexán/etylacetát) sa získa 0,85 g (80 %) bezfarebných kryštálov.
(b) Metylnaft-l-yl(4-pentyloxynaft-l-yl)amín
Roztok naft-l-yl(4-pentyloxynaft-l-yl)amínu (154 mg, 0,40 mmol) v DMF (1,7 ml) sa nechá reagovať s hydridom sodným (75 %, 18 mg, 0,56 mmol) a metyljodidom (0,13 ml, 2,2 mmol) a reakčná zmes sa mieša počas 18 hodín pri teplote 50 °C. Po ochladení na teplotu miestnosti sa reakčná zmes rozdelí medzi vodu (4 ml) a toluén (2x4 ml). Spojené organické fázy sa vysušia nad síranom sodným a zahustia sa. Rýchlou chromatografiou na silikagéli (cyklohexán/etylacetát) sa získa 70 mg (48 %) svetlohnedej peny.
Príklad 5
Syntéza sulfónamidov (aplikovateľné na príklady 11, 13, 22, 25) (a) Sodná soľ kyseliny 4-pentyloxynaftalén-1-sulfónovej
Zmes kyseliny 4-hydroxynaftalén-l-sulfónovej (14,07 g, mmol), NaOH (3,2 g, 80 mmol), n-pentylbromidu (10 ml, mmol) a DMSO (200 ml) sa mieša počas 2 hodín pri teplote °C. Po ochladení na teplotu miestnosti sa reakčná zmes zmieša s vodou (400 ml) a neutralizuje sa 6 N HCI (15 ml) . Po 30 minútovom miešaní pri teplote 0 °C počas 30 minút sa produkt odfiltruje, premyje sa vodou a vysuší sa vo vákuu. Získa sa 12,6 g (100 %) bezfarebných kryštálov. T. t. 275-285 °C.
(b) 1-(4-Pentyloxynaftalén-l-sulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
Zmes sodnej soli kyseliny 4-pentyloxynaftalén-1-sulfónovej (147 mg, 0,5 mmol) a DCM (3 ml) sa nechá reagovať s tionylchloridom (43 μΐ, 0,6 mmol) a reakčná zmes sa mieša počas 30 minút pri teplote miestnosti. Vzniknutý číry roztok sa nechá reagovať s DIEA (86 μΐ, 0,5 mmol) a 1,2,3,4-tetrahydrochinolínom (95 μΐ, 0,75 mmol), reakčná zmes sa mieša počas 18 hodín pri teplote miestnosti a rozdelí sa medzi vodu (3 ml) a DCM (2x3 ml) . Organická fáza sa premyje vodou (3 ml), vysuší sa nad síranom sodným a zahustí sa. Rýchlou chromatografiou na silikagéli (toluén) sa získa 79 mg (39 %) bezfarebného oleja.
Príklad 6:
Syntéza amidov (aplikovateľné na príklady 79, 80, 163) (a) 4-Pentyloxynaftalén-l-karboxaldehyd
Zmes 4-hydroxynaftalén-l-karbaldehydu (1,72 g, 10 mmol), NaOH (0,48 g, 12 mmol), n-pentylbromidu (1,5 ml, 12 mmol) a DMSO (10 ml) sa mieša počas 4 hodín pri teplote 50 ’C. Po ochladení na teplotu miestnosti sa reakčná zmes zmieša s vodou (20 ml) a 2 N HCI (1,5 ml, pH 4). Po extrakcii toluénom (2 x 20 ml) sa spojené organické fázy premyjú vodou, vysušia sa nad síranom sodným a zahustia sa. Kryštalizáciou (cyklohexán) sa získa 2,15 g (89 %) hnedastých kryštálov; t. t. 67-68 °C.
(b) Kyselina 4-pentyloxynaftalén-l-karboxylová
Roztok 4-pentyloxynaftalén-l-karboxaldehydu (1,9 g,
7,8 mmol) a 2-metyl-2-buténu (39 ml) v terc-BuOH (150 ml) sa nechá reagovať s roztokom NaC102 (7,05 g, .78 mmol) a Na^PO^-HaO (7,53 g, 55 mmol) vo vode (62 ml). Po 17 hodinovom miešaní pri teplote miestnosti sa produkt odfiltruje, premyje sa vodou a vysuší sa vo vákuu. Získa sa 1,92 g (95 %) hnedastých kryštálov; t. t. 190-202 ’C.
(c) (3, 4-Dihydro-2//-chinol-l-yl) - (4-pentyloxynaft-l-yl)metanón
Zmes kyseliny 4-pentyloxynaftalén-l-karboxylovej (103 mg, 0,4 mmol) a DCM (2 ml) sa nechá reagovať s1, tionylchloridom (34,6 μΐ, 0,48 mmol) a DMF (0,2 ml) a reakčná zmes sa mieša počas 1 hodiny pri teplote 40 °C. Vzniknutý číry roztok sa zmieša s DIEA (103 μΐ, 0,6 mmol), 1,2,3,4-tetrahydrochinolínom (80 mg, 0,6 mmol) a DMAP (4,9 mg, 0,04 mmol). Po 3 hodinovom zohrievaní na teplotu 42 °C sa reakčná zmes rozdelí medzi 1 M KHCO3 (4 ml) a DCM (2x4 ml). Spojené organické fázy sa premyjú vodou, vysušia sa nad síranom sodným a zahustia sa. Rýchlou chromatografiou na silikagéli (cyklohexán/acetón) sa získa 78 mg (52 %) zelenkastých kryštálov.
Príklad 7
Syntéza esterov (aplikovateľné na príklady 27, 32, 33, 35, 36,
37, 38:, 46)
Naft-l-ylester kyseliny 4-pentyloxynaftalén-l-karboxylovej
Roztok 4-pentyloxynaftalén-l-karboxaldehydu (121 mg, 0,5 mmol) v CC14 (2 ml) sa nechá reagovať s terc-BuOCl (8,82 M, 170 μΐ,
1,5 mmol) a reakčná zmes sa mieša počas 1 hodiny pri teplote 50 °C. Po pridaní DIEA (0,3 ml, 1,7 mmol) a 1-naftolu (216 mg,
1,5 mmol) sa reakčná zmes zohrieva počas 2 hodín na teplotu varu a rozdelí sa medzi 1 M KHCO3 (5 ml) a DCM (2x5 ml) . Spojené organické fázy sa vysušia nad síranom sodným a zahustia sa. Rýchlou chromatografiou na silikagéli (cyklohexán/acetón) sa získa 82 mg (43 %) bezfarebných kryštálov.
Príklad 8
Syntéza imínov a amínov (aplikovateľné na príklady 30, 34, 42,
43, 44) (a) Naft-l-yl-[1-(4-pentyloxynaft-l-yl)metylidén]arnin
Roztok 4-pentyloxynaftalén-l-karboxaldehydu (48,5 mg,
0,2 mmol) a 1-naftylamínu (28,6 mg, 0,2 mmol) v DCM (1 ml) sa nechá reagovať s MS 4Á (80 mg) a reakčná zmes sa mieša počas 2 dni pri teplote miestnosti. Zmes sa prefiltruje cez Hyflo, vysuší sa nad síranom sodným a zahustí sa. Rýchlou chromatografiou na silikagéli (cyklohexán/etylacetát) sa získa 60 mg (82 %) žltých kryštálov.
(b) Naft-l-yl (4-pentyloxynaft-l-ylmetyl)amín
Roztok naft-l-yl [1-(4-pentyloxynaft-l-yl)metylidénj amínu (24 mg, 0,07 mmol) a komplexu BH3.pyridin (16,3 μΐ, 0,13 mmol) v THF (0,65 ml) sa mieša počas 16 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustí a rozdelí sa medzi vodu (2 ml) a DCM (2 ml) . Organická fáza sa vysuší nad síranom sodným a zahustí sa. Rýchlou chromatografiou (cyklohexán/acetón) sa získa 14 mg (58 %) bezfarebného oleja.
Príklad 9
Syntéza močovín (aplikovateľné na príklady 39, 40, 41) l-Naft-l-yl-3-(4-pentyloxynaft-l-yl)močovina
Roztok kyseliny 4-pentyloxynaftalén-l-karboxylovej (103 mg, 0,4 mmol) a 1,8-bis (dimetylamino) naftalénu (86 mg, 0,4 mmol) .v THF (0,8 ml) sa mieša počas 30 minút pri teplote miestnosti. Po pridaní DPPA (86 μΐ, 0,4 mmol) a 1-naftylamínu (229 mg,
1,6 mmol) sa zmes zohrieva počas 6 hodín na teplotu 100 ’C, a rozdelí sa medzi 2 M HC1 (8 ml) a DCM (2x8 ml) . Spojené organické fázy sa premyjú 1 M Na2CO3 a vodou, vysušia sa nad síranom sodným a zahustia sa. Rýchlou chromatografiou (cyklohexán/acetón) sa získa 78 mg (49 %) hnedastých kryštálov.
Príklad 10
Friedel-Craftsova syntéza bis- -arylketónov (aplikovateľné na
príklady 48, 49, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 94, 95,
96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108,
141, 145, 146) (4-Fluórnaft-l-yl)-(4-pentyloxynaft-l-yl)metanón
Miešaný roztok kyseliny 4-fluór-l-naftoovej (0,5 g,
2,63 mmol) v bezvodom DCM (10 ml) sa zmieša pri teplote miestnosti s oxalylchloridom (0,52 g, 4,1 mmol) a pridá sa niekoľko kvapiek bezvodého DMF. Akonáhle skončí vývoj plynu, ochladí sa číry roztok v kúpeli s ľadom na teplotu 4 °C a naraz sa pridá chlorid hlinitý (0,7 g, 5,25 mmol). Reakčná zmes sa počas 20 minút mieša pri teplote 4 °C, pridá sa 1-pentyloxynaftalén (0,563 g, 2,63 mmol) a reakčná zmes sa cez noc nechá postupne zohriať na teplotu miestnosti. Reakčná zmes sa rozdelí medzi etylacetát (50 ml) a vodu (250 ml) a extrahuje sa etylacetátom. Vodná fáza sa ďalej premyje čerstvým etylacetátom (2 x 50 ml) . Spojené organické fázy sa vysušia nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrujú sa a zahustia sa vo vákuu. Odparok sa prečistí chromatografiou na silikagéli použitím aparatúry Biotage (Dyax Corp.) a zmesi cyklohexán/etylacetát (9:1) ako elučného činidla. Získa sa tak požadovaný produkt (0,996 g, 98 %).
Príklad 11
Syntéza alkylamino-bis-arylketónov (aplikovateľné na príklady 60, 61, 64, 120, 126, 127, 133, 134) (a) 4-(Naftalén-l-karbonyl)naft-l-ylester kyseliny trifluórmetánsulfónovej
Anhydrid kyseliny trifluórmetánsulfónovej (3,1 ml,
18,43 mmol) sa pomaly pridáva k roztoku (4-hydroxynaft-l-yl)-naft-l-ylmetanónu (5,0 g, 16,76 mmol) v pyridíne (15 ml) pri teplote 0 °C v inertnej atmosfére. Reakčná zmes sa mieša počas 30 minút pri teplote 0 °C, a potom sa v priebehu 24 hodín nechá zohriať na teplotu miestnosti. Reakčná zmes sa naleje do vody a extrahuje sa trikrát DCM. Spojené organické extrakty sa postupne premyjú vodou, zriedenou kyselinou chlorovodíkovou a roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa vysuší síranom horečnatým a zahustí sa vo vákuu. Odparok sa prečistí rýchlou chromatografiou (10 % éter/cyklohexán) a získa sa požadovaný produkt (5,56 g,
%) .
(b) Naft-l-yl(4-butylaminonaft-l-yl)metanón
Roztok 4-(naftalén-l-karbonyl)naft-l-ylesteru kyseliny trifluórmetánsulfónovej (308 mg, 0,716 mmol) a n-butylaminu (62,8 mg, 0,859 mmol) v bezvodom toluéne (3 ml) sa pridá v inertnej atmosfére k zmesi octanu paládnatého (3,2 mg, 0,014 mmol), BINAP (10 mg, 0,016 mmol) a terc-butoxidu sodného (96 mg, 1,002 mmol). Zmes sa zohrieva počas 4 hodín na teplotu 80 °C. Po ochladení sa zmes zriedi etylacetátom a prefiltruje sa cez Celit. Filtrát sa odparí vo vákuu a získa sa červenohnedý tuhý odparok. Ten sa prečistí rýchlou chromatografiou (10 % éter/cyklohexán) a získa sa požadovaný produkt (85 mg, 34 %) a 30 mg spätne izolovaného východiskového materiálu.
(c) [ 4 -{Butyl(2-morfolin-4-yletyl)amino}naft-l-yl]naft-l-ylmetanón
Roztok naft-l-yl(4-butylaminonaft-l-yl)metanónu (65 mg, 0,18 mmol) v bezvodom DMF (4 ml) sa v inertnej atmosfére nechá reagovať s hydridom sodným (0,72 mmol). Po 20 minútach sa naraz pridá N- (2-chlóretyl)morfolín hydrochlorid (37 mg, 0,2 mmol) a reakčná zmes sa mieša počas 2 hodín pri teplote 80 °C. Po ochladení na teplotu miestnosti sa reakčná zmes rozdelí medzi vodu a etylacetát. Spojené organické fázy sa vysušia nad bezvodým síranom . horečnatým a zahustia sa vo vákuu. Rýchlou chromatografiou (cyklohexán/etylacetát) sa získa 29 mg (34 %) požadovaného' produktu a 26 mg spätne izolovaného východiskového materiálu.
(d) 8-(Naftalén-l-karbonyl)-5-pentyloxynaft-2-ylester kyseliny trifluórmetánsulfónovej
Miešaný roztok (7-hydroxy-4-pentyloxynaft-l-yl)naft-l-ylmetanónu (1,2 g, 3,13 mmol) v bezvodom pyridíne (12 ml) sa pri teplote miestnosti zmieša s anhydridom kyseliny trifluórmetánsul iónovej (0,88 g, 3,13 mmol) a reakčná zmes sa mieša počas 48 hodín v atmosfére dusíka. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku, zriedi sa roztokom hydrogenuhličitanu sodného a dvakrát sa extrahuje etylacetátom. Spojené organické extrakty sa premyjú vodou, vysušia sa nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. Odparok .sa prečistí chromatografiou na silikagéli (cyklohexán/etylacetát 9:1) a získa sa požadovaný produkt (1,0 g, 67 %) .
(e) [7 - (4-Metylpiperazin-l-yl) - 4-pentyloxynaft-l-yl]naft-l-yl- metanón
Miešaná zmes 8-(naftalén-l-karbonyl)-5-pentyloxynaft-2-ylesteru kyseliny trifluórmetánsulfónovej (40 mg, 0,084 mmol), N-metylpiperazínu (20 mg, 0,2 mmol), uhličitanu cézneho (38 mg, 0,12 mmol), octanu paládnatého (2 mg, 10 mol %) a BINAP (8 mg, 15 mol %) v bezvodom dioxáne (0,5 ml) sa zohrieva v atmosfére argónu počas 30 hodín na teplotu 80 °C. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, zriedi sa vodou a trikrát sa extrahuje etylacetátom. Spojené organické extrakty sa premyjú vodou, vysušia sa nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku. Odparok sa prečistí vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou. Všetky frakcie obsahujúce produkt sa zalkalizujú hydrogenuhličitanom sodným a extrahujú sa etylacetátom. Organické extrakty sa spoja, vysušia sa nad síranom horečnatým a odparením sa získa produkt vo forme voľnej bázy (12 mg, 31 %) .
Príklad 12
Syntéza substituovaných bis-arylketónov (aplikovateľné na príklady 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 62, 63, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 74, 76, 77, 78) (a) 8- (Naftalén-l-karbonyl) -5-pentyloxynaftalén-2-karbonitril
Miešaná zmes 8-(naftalén-l-karbonyl)-5-pentyloxynaft-2-yl esteru kyseliny trifluórmetánsulfónovej (1,0 g, 2,09 mmol), kyanidu zinočnatého (0,294 g, 2,51 mmol) a Pd(PPh3)4 (0,121 mg, 0,1 mmol, 5 mol %) v bezvodom DMF (10 ml) sa v argónovej atmosfére zohrieva počas 3 hodín na teplotu 90 °C. Reakčná zmes sa ochladí, na teplotu miestnosti, zriedi sa vodou, trikrát sa extrahuje etylacetátom a nerozpustný materiál sa odfiltruje cez filter s Celitom. Spojené organické extrakty sa premyjú vodou, vysušia sa nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku. Odparok sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu (cyklohexán/etylacetát 9 : 1) a získa sa požadovaný produkt (0,53 g, 65 %).
(b) Dialyl(4-bróm-3-fluórfenyl)amín
Miešaná zmes 4-bróm-3-fluóranilínu (17,47 g, 91,9 mmol), alylbromidu (23,72 g, 251,1 μπιοί) a uhličitanu draselného (26,7 g, 193,5 mmol) v acetóne (200 ml) sa zohrieva počas 24 hodín na teplotu varu. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku, odparok sa zriedi vodou a dvakrát sa extrahuje etylacetátom. Spojené organické extrakty sa premyjú vodou, vysušia sa nad síranom horečnatým a odparia sa vo vákuu. Odparok sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu (cyklohexán) a získa sa požadovaný produkt (15,27 g, 62 %).
(c) Dialyl(11-oxatricyklo[6.2.1.0-2,7]undeka-2,4,6,9-tetraen-4-yl)amín
Miešaný roztok dialyl(4-bróm-3-fluórfenýl)amínu (15,55 g,
57,6 mmol) v bezvodom éteri (30 ml) a bezvodom furáne (30 ml) sa nechá reagovať s roztokom n-butyllítia v hexáne (36 ml,
57,6 mmol; 1,6 M roztok) v atmosfére argónu pri teplote -70 °C. Po 1 hodine sa reakčná zmes nechá zohriať na teplotu miestnosti a mieša sa počas ďalších 4 hodín. Reakčná zmes sa rozloží vodou a trikrát sa extrahuje etylacetátom. Spojené organické extrakty sa premyjú roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. Odparok sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu (najskôr elúciou cyklohexánom a nakoniec zmesou cyklohexán/etylacetát : 1) a získa sa požadovaný produkt (5,4 g, 39 %).
(d) 7-(Dialylamino)naft-l-ol
Miešaný roztok dialyl(ll-oxatricyklo[6.2.1.0-2,7]undeka-2,4,6,9-tetraen-4-yl)amínu (4,48 g, 18,74 mmol) v zmesi metanolu (45 ml) a koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej (4,5 ml) sa zohrieva počas 5 hodín na teplotu varu. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a odparok sa zriedi vodou, zneutralizuje sa tuhým hydrogenuhličitanom sodným a trikrát sa extrahuje etylacetátom. Spojené organické extrakty sa premyjú roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. Odparok sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu (najskôr elúciou cyklohexánom a nakoniec zmesou cyklohexán/etylacetát 19 : 1) . Získa sa tak požadovaný produkt (3,67 g, 82 %).
(e) Dialyl(8-pentyloxynaft-2-yl)amín
K miešanému roztoku n-pentanolu (0,18 g, 2,1 mmol) a trifenylfosfínu (0,55 g, 2,1 mmol) v bezvodom THF (10 ml) sa pridá roztok 7-dialylaminonaft-l-olu (0,5 g, 2,1 mmol) a DIAD (0,45 ml, 2,1 mmol) v bezvodom THF (10 ml). Reakčná zmes sa mieša cez noc, zmes sa zriedi roztokom chloridu sodného a.trikrát sa extrahuje etylacetátom. Spojené organické extrakty sa premyjú roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad síranom horečnatým a odparia sa dosucha. Odparok sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu (najskôr elúciou cyklohexánom a nakoniec zmesou cyklohexán/etylacetát 98 : 2) . Získa sa tak požadovaný produkt (0,28 g, 43 %) .
(f) (β-Dialylamino-4-pentyloxynaft-l-yl)naft-l-ylmetanón
K miešanej suspenzii bezvodého chloridu hlinitého (24 g, 1,81 mmol) v bezvodom DCM (30 ml) sa v atmosfére dusíka pri teplote 0 °C pridá naftoylchlorid (0,205 ml, 1,36 mmol). Po 15 minútach sa prikvapká roztok dialyl(8-pentyloxynaft-2-yl) -amínu (0,28 g, 0,906 mmol) v bezvodom DCM (5 ml) a zmes sa nechá zohriať na teplptu miestnosti, a mieša sa v atmosfére dusíka cez noc. Zmes sa potom premyje nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (pH 8) a vodná fáza sa trikrát extrahuje dietyléterom. Spojené organické fázy sa premyjú vodou, vysušia sa nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. Odparok sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu (najskôr elúciou cyklohexánom a nakoniec zmesou cyklohexán/etylacetát 98 : 2). Získa sa tak požadovaný produkt (0,32 g, 75 %).
(g) 5-Pentyloxynaft-2-ol
Miešaný roztok naftalén-1,6-diolu (10,0 g, 62,5 mmol), 1-brómpentánu (7,75 ml, 62,5 mmol) a hydroxidu sodného (2,5 g, 62,5 mmol) v DMSO (100 ml) sa zohrieva počas 6 hodín na teplotu 100 ’C. Po ochladení na teplotu miestnosti sa zmes zriedi vodou a trikrát sa extrahuje etylacetátom. Spojené organické extrakty sa niekoľkokrát premyjú vodou, vysušia sa nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. Odparok sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu (najskôr elúciou zmesou cyklohexán/etylacetát 97 : 3 a nakoniec zmesou cyklohexán/etylacetát 90 : 10) . Získa sa tak neseparovatelná zmes požadovaného produktu a izomérneho 6-pentyloxynaft-l-olu (6,18. g, 43 %) pričom najskôr sa eluuje dvojnásobne alkylovaný produkt, 1,6-bis(pentyloxy)naftalén.
(h) 5-Pentyloxynaft-2-ylester kyseliny octovej
K miešanému roztoku 5-pentyloxynaft-2-olu a 6-pentyloxynaft-l-olu (6,18 g, 26,8 mmol) v DCM (100 ml) v prítomnosti Et3N (4,4'ml, 31,6 mmol) sa pri teplote 0 °C prikvapká roztok ace43 tylchloridu (2,24 ml, 31,5 mmol) v DCM (30 ml). Po zohriatí na teplotu miestnosti sa reakčná zmes mieša počas 3 hodín, premyje sa roztokom chloridu sodného, vysuší sa nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku. Odparok sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu (1,5 % etylacetátu v cyklohexáne) a získa sa požadovaný produkt (4,56 g, 56 %) a izomérny
6-pentyloxynaft-l-ylester kyseliny octovej (1,0 g, 13 %) .
(i) 8-(Naftalén-l-karbonyl)-5-pentyloxynaft-2-ylester kyseliny octovej
K miešanej suspenzii bezvodého chloridu hlinitého (4,42 g, 33,09 mmol) v bezvodom DCM (290 ml) sa v atmosfére dusíka pri teplote 0 °C prikvapká roztok naftoylchloridu (3,7 ml,
24,8 mmol) v bezvodom DCM (35 ml). Po 15 minútach sa pridá roztok 5-pentyloxynaft-2-ylesteru kyseliny octovej (4,5 g, 16,54 mmol) v bezvodom DCM (70 ml), reakčná zmes sa nechá zohriať na teplotu miestnosti a mieša sa počas 20 hodín. Zmes sa premyje nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, fázy sa oddelia a DCM sa odstráni pri zníženom tlaku. Odparok sa rozpustí v dietyléteri, premyje sa vodou, vysuší sa nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. Prečistením chromatografiou na stĺpci silikagélu (1 až 3 % etylacetátu v cyklohexáne) sa získa požadovaný produkt (4,8 g, 68 %) a 8-(naftalén-l-karbonyl)-5-pentyloxynaft-2-ylester kyseliny naftalén-1-karboxylovej (2,1 g) vzniknutej náhradou naftoylovej skupiny za acetylovú skupinu.
(k) (7-Hydroxy-4-pentyloxynaft-l-yl)naft-l-ylmetanón
Miešaný roztok 8-(naftalén-l-karbonyl)-5-pentyloxynaft-2-ylesteru kyseliny octovej (4,8 g, 11,2 mmol) a 8-(naftalén-l-karbonyl)-5-pentyloxynaft-2-ylesteru kyseliny naftalén-l-karboxylovej (2,1 g, 3,9 mmol) v metanole (70 ml) sa zohrieva počas 3 hodín na teplotu varu v prítomnosti 5 M roztoku NaOH (20 ml) . Po ochladení na teplotu miestnosti sa reakčná zmes zriedi vodou, okyslí sa kyselinou octovou a trikrát sa extrahuje etylacetátom. Spojené extrakty sa premyjú vodou, vysušia sa nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. Odparok sa prekryštalizuje z etylacetátu a získa sa požadovaný produkt (3,7.g, 64 %) vo forme svetložltej tuhej látky. .
Príklad 13
Syntéza arylheteroarylketónov (aplikovateľné na príklady 45, 92, 93) (a) Izochinol-l-yl (4-pentyloxynaft-l-yl)metanón
K roztoku 1-jód-4-pentyloxynaftalénu (419 mg, 1,232 mmol) v' THF (8 ml) sa pri teplote -78 °C (kúpeľ acetón/suchý ľad) sa prikvapká n-BuLi (0,99 ml, 2,5 M v hexáne). Po niekoľkých minútach sa objaví žltá zrazenina. Reakčná zmes sa mieša počas 30 minút, potom sa injekčnou striekačkou prikvapká roztok izochinolín-l-karbonitrílu (210 mg, 1,364 mmol) v THF (2 ml) a získa sa tmavočervený roztok. Reakčná zmes sa vyberie zo studeného kúpeľa a v priebehu 3 hodín sa nechá zohriať na teplotu miestnosti. Získa sa pritom svetlomodrý roztok. Potom sa pridá zriedená kyselina sírová (2,5 ml, 10 % obj./obj.) a zmes sa mieša počas 45 minút pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zriedi etylacetátom, roztok sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného až do alkalickej reakcie (indikátorový papierik), vodným roztokom tiosíranu sodného (dvakrát) a roztokom chloridu sodného, vysuší sa nad bezvodým síranom sodným a zahustí sa na rotačnej odparke. Surový materiál sa chromatografuje na stĺpci silikagélu (elúcia gradientom cyklohexán/etylacetát 9 : 1, potom 5:1a nakoniec 2:1). Získa sa tak zlúčenina uvedená v názve vo forme svetložltého viskózneho oleja (270 mg, 59 %).
(b) Kyselina 4-pentyloxy-l-naftalénboritá
K ochladenému roztoku (kúpel acetón/suchý ľad) l-jód-4-pentyloxynaftalénu (0,993 g, 2,92 mmol) v THF (10 ml) sa v atmosfére suchého argónu prikvapká injekčnou striekačkou n-BuLi (2,5 M v hexáne, 2,4 ml, 6,0 mmol). Reakčná zmes sa sfarbí na tmavožlto a objaví sa zrazenina. Po 0,5 hodine sa pri teplote chladiaceho kúpeľa prikvapká injekčnou striekačkou trimetylborát (0,66 ml, 5,8 mmol). Reakčná zmes sa vyberie z chladiaceho kúpeľa a žlté sfarbenie v priebehu niekoľkých minút vybledne a zmení sa na bezfarebný roztok. Po 1,5 hodine sa pridá kyselina sírová (20 % obj./obj., 3 ml) a vzniknutá suspenzia sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická fáza sa premyje roztokom tiosíranu sodného (dvakrát) a roztokom chloridu sodného, vysuší sa nad bezvodým síranom sodným a odparí na rotačnej odparke. Odparok sa rozpusti v minimálnom množstve DCM a nanesie sa na stĺpec silikagélu, ktorý sa eluuje zmesou cyklohexán/etylacetát (1 : 1) a získa sa požadovaná kyselina boritá (267 mg, 35 %).
(c) (4-Pentyloxynaft-l-yl)chinol-8-ylmetanón
Do trojhrdlej banky vysušenej plameňom a opatrenej prívodom na plyn a šeptom sa pridá 8-hydroxychinolín trifluórmetánsulfonát (122,8 mg, 0,442 mmol), kyselina 4-pentyloxy-l-naftalénboritá (124,5 mg, 0,482 mmol), bezvodý uhličitan draselný (199,7 mg, 1,447 mmol), komplex PdCl2dppf.CH2C12 (10,5 mg, 0,0128 mmol, Avocado) a jodid sodný (150 mg). Reakční banka sa evakuuje (z rozvodu vákua) a prepláchne sa oxidom uhoľnatým zo zásobníka (3 cykly). Injekčnou 'striekačkou sa pridá anizol (3 ml) a Oranžová reakčná zmes sa mieša vo vopred zohriatom (80 °C) olejovom kúpe- li. Po 3 hodinách sa pridá ďalší anizol (1 ml) a reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote 80 °C. Reakčná zmes, ktorá sčernela, sa nechá vychladnúť na teplotu miestnosti a zriedi sa etylacetátom a vodou. Organická fáza sa premyje roztokom chloridu sodného (dvakrát), vysuší sa nad bezvodým síranom sodným a zahustí sa na rotačnej odparke. Surový materiál sa chromatografuje na stĺpci silikagélu (cyklohexán/etylacetát 5 : 1) a získa sa zlúčenina uvedená v názve vo forme zeleného oleja (52 mg, 32 %).
Príklad 14
Syntéza benzimidazolónov, benzimidazolov a benzotriazolov (aplikovateľné na príklady 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157,
158, .159, 160, 161, 162) (a) N- (2-Pentyloxyfenyl)acetamid
2-Acetamidofenol (5 g, 33,09 mmol) sa rozpustí pri teplote miestnosti v bezvodom DMF (35 ml) pri teplote miestnosti. Pridá sa uhličitan cézny (17,25 g, 52,53 mmol) a potom 1-brómpentán (6,15 ml, 49,61 mmol) a reakčná zmes sa mieša počas 16 hodín pri teplote 60 °C. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, zriedi sa vodou (400 ml) a extrahuje sa etylacetátom (3 x 100ml). Etylacetátové extrakty sa spoja, premyjú sa nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad síranom horečnatým, prefiltrujú sa a zahustia sa pri zníženom tlaku a získa sa dostatočne čistý produkt (6,02 g, 82 %).
(b) N-[5-(Naftalén-l-karbonyl)-2-pentyloxyfenyl]acetamid
V suchej banke prepláchnutej suchým dusíkom sa suspenduje chlorid hlinitý (5,45 g, 40, 86 mmol) v bezvodom 1,2-dichlóretáne (50 ml) . Suspenzia sa ochladí v ľadovom kúpeli a v jednej dávke sa pridá 1-naftoylchlorid (4,51 ml, 29,96 mmol) v bezvodom 1,2-dichlóretáne (10 ml). Po 10 minútach sa pridá N-(2-pentyloxyfenyl)acetamid (6,02 g, 27,24 mmol) a reakčná zmes sa cez noc nechá zohriať na teplotu miestnosti. Reakčná zmes sa naleje do zmesi ľadu a vody a 5 M vodného roztoku hydroxidu sodného (v dostatočnom množstve, aby vodná fáza bola alkalická), zmes sa mieša počas 15 minút a extrahuje sa etylacetátom (4 x 100 ml) . Organické extrakty sa spoja a premyjú sa nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad síranom horečnatým, prefiltrujú sa a zahustia sa vo vákuu. Surový produkt sa prečistí chromato47 grafiou na stĺpci silikagélu použitím aparatúry Biotage (90 g patróna) (Dyax Corp.) a zmesi cyklohexán/etylacetát (2 : 1) ako elučného činidla a získa sa produkt vo forme viskózneho oleja (3,68 g, 36 %). Ďalej sa získa ďalších 5,64 g mierne znečisteného materiálu, pričom čistota je dostatočná na použitie v nasledovnej reakcii. 1 , (c) (3-Amino-4-pentyloxyfenyl)naft-l-ylmetanón
N-[5-(Naftfalén-l-karbonyl)-2-pentyloxyfenyl]acetamid (1,78 g, 4,75 mmol) sa rozpustí pri teplote miestnosti v metanole (20 ml) . Pridá sa vodný roztok kyseliny chlorovodíkovej (10 M, 20 ml) a reakčná zmes sa zohrieva počas 1 hodiny na teplotu varu. Reakčná zmes sa odparí dosucha pri zníženom tlaku, rozdelí sa medzi nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a etylacetát a vodná fáze sa ďalej extrahuje ďalšími dávkami etylacetátu (3 x 100 ml) . Etylacetátové extrakty sa spoja, premyjú sa nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad síranom horečnatým, prefiltrujú sa a zahustia sa pri zníženom tlaku. Získa sa tak surový produkt vo forme neviskózneho hnedého oleja. Ten sa prečisti chromatografiou na silikagéli použitím aparatúry Biotage (90 g patróna) a zmesi cyklohexán/etylacetát (4 : 1) ako elučného činidla. Získa sa tak čistý produkt (0,97 g, 61 %) .
(d) 3-[5-(Naftalén-l-karbonyl)-2-pentyloxyfenyl]-1-metoxymočovina !
Di-terc-butyldikarbonát (1,833 g, 8,4 mmol) sa rozpustí v suchom DCM (20 ml) pri teplote miestnosti a pridá sa DMAP (0,733 g, 6 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 5 minút a pridá sa roztok (3-amino-4-pentyloxyfenyl)naft-1-ylmetanónu (2,0 g, 6 mmol) v bezvodom DCM (10 ml). Reakčná zmes sa mieša počas 30 minút pri teplote miestnosti, pridá sa
DIEA (1,045 ml, 6 mmol) a metoxyamín hydrochlorid (0,501 g, mmol) a reakčná zmes sa mieša počas 4 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zmieša s vodou (200 ml) a extrahuje sa DCM (3 x 75 ml) . DCM extrakty sa spoja, premyjú sa nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad síranom horečnatým, prefiltrujú sa a zahustia sa pri zníženom tlaku a získa sa tak surový produkt. Ten sa chromatografuje na silikagéli použitím aparatúry Biotage (40 g patróna) a zmesi cyklohexán/etylacetát (4 : 1) ako elučného činidla. Získa sa tak 1,25 g očakávaného produktu spolu s 0,66 g produktu obsahujúceho ďalšiu terc-butyloxykarbonylovú skupinu. Tieto sa rozpustia v zmesi DCM a kyseliny trifluóroctovej (1 : 1, 6 ml) a reakčná zmes sa mieša počas 2 hodín pri teplote miestnosti. Prchavé podiely sa odstránia pri zníženom tlaku a odparok sa rozdelí medzi DCM (20 ml) a nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) . Táto zmes sa extrahuje ďalšími podielmi DCM (3 x 50 ml) a DCM extrakty sa spoja, premyjú sa nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad síranom horečnatým, prefiltrujú sa a zahustia sa pr.i zníženom tlaku. Získa sa tak očakávaný produkt (1,88 g, 77 %).
(e) l-Metoxy-7-(naftalén-l-karbonyl)-4-pentyloxy-l,3-dihydrobenzimidazol-2-ón
3-[5-(Naftalén-l-karbonyl)-2-pentyloxyfenyl]-1-metoxymočovina (650 mg, 1,6 mmol) sa rozpustí v atmosfére dusíka v bezvodom DCM (60 ml), roztok sa ochladí na teplotu 0 °C a po častiach sa pridáva bis (trifluóracetoxy)jódbenzen (757 mg, 1,76 mmol). Reakčná zmes sa nechá zohriať v priebehu 1,5 hodiny na teplotu miestnosti a pridá sa voda (200 ml) . Zmes sa extrahuje DCM (3 x 100 ml) a spojené DCM extrakty sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného (100 ml), vysušia sa nad síranom horečnatým, prefiltrujú sa a zahustením vo vákuu sa získa surový produkt vo forme hnedého oleja. Ten sa chromatografuje na stĺpci silikagélu použitím aparatúry Biotage (40 g patróna) a zmesi cyklohexán/etylacetát (3 : 1) ako elučného činidla a získa sa očakávaný produkt (0,34 g, 53 %).
(f) 4-(Naftalén-l-karbonyl)-7-pentyloxy-l,3-dihydrobenzimidazol-2-ón trifluóracetát l-Metoxy-7-(naftalén-l-karbonyl)-4-pentyloxy-l,3-dihydrobenzimidazol-2-ón (800 mg, 1,98 mmol) sa rozpustí v ľadovej kyseline octovej (10 ml) a pridá sa zinkový prach . (5,18 g, 79,22 mmol). Reakčná zmes sa zohrieva na teplotu 50 °C a sonikuje sa počas 2 hodín, ochladí sa na teplotu miestnosti a prefiltruje sa cez stípček Celitu. Stípček Celitu sa premyje etylacetátom, prchavé podiely sa odstránia pri zníženom tlaku a získa sa produkt vo forme oranžového oleja. Prečistením chromatografiou na silikagéli použitím aparatúry Biotage (40 g patróna) a zmesi DCM/metanol (20 : 1) ako elučného činidla sa získa požadovaný produkt (0,67 g, 90 %) .
(g) (2-Chlór-7-pentyloxy-3fí’-benzimidazol-4-yl)naft-l-ylmetanón
4- (Naftalén-l-karbonyl)-7-pentyloxy-l, 3-dihydrobenzimidazol-2-ón (500 mg, 1,34 mmol) sa rozpustí vo fosforoxychloride (10 ml) a reakčná zmes sa zohrieva počas 30 minút na teplotu varu (olejový kúpeľ s teplotou 105 ’C). Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, naleje sa do ľadom ochladeného vodného 2 M roztoku hydroxidu sodného a zmes sa extrahuje DCM (3 x 100 ml) . Spojené DCM extrakty sa premyjú nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (3 x 50 ml) , vysušia sa nad síranom horečnatým, prefiltrujú sa a zahustia sa pri zníženom tlaku. Získa sa tak surový produkt (500 mg, 95 %), ktorý sa použije priamo bez ďalšieho čistenia.
(h) (2-Benzylamino-7-pentyloxy-3H-benzimidazol-4-yl)naft-l-yl-metanón trifluóracetát (2-Chlór-7-pentyloxy-327-benzimidazol-4-yl) naf t-l-ylmetanón (55 mg, 0,14 mmol) a benzylamín (1 ml) sa spolu zohrievajú počas 4 hodín na teplotu 135 °C a ochladia sa na teplotu miestnosti. Surová reakčná zmes sa naleje do vody (10 ml), pridá sa 10 % vodný roztok kyseliny chlorovodíkovej (10 ml) a zmes sa extrahuje DCM (4 x 20 ml). DCM extrakty sa spoja, premyjú sa nasýteným vodným roztokom chloridu sodného (50 ml), vysušia sa nad síranom horečnatým, prefiltrujú sa a zahustením pri zníženom tlaku sa získa surový produkt, ktorý sa prečistí preparatívnou HPLC na reverznej fáze (Dynamax 300 Ä Cis kolóna; 20 % · acetonitril, vo vode s 0,1 % kyseliny trifluóroctovej) až 100 % acetonitril v priebehu 30 minút. Získa sa tak 15,4 mg požadovaného produktu.
(i) 2,3-Bis(acetylamino)fenylester kyseliny octovej
2,3-Diaminofenol (3,226 g, 25, 99 mmol) sa rozpustí v anhydride kyseliny octovej (50 ml) a reakčná zmes sa zohrieva počas 4 hodín na teplotu 70 °C. reakčná zmes sa nechá stáť počas 48 hodín. Vzniknutá zrazenina sa odfiltruje, premyje sa etylacetátom a vysuší sa vo vákuu. Získa sa tak biela tuhá látka (3, 99 g, 61 %) .
(k) N-(2-Acetylamino-6-hydroxyfenyl)acetamid (CAS Reg. No. 116345-46-1)
2,3-Bis(acetylamino)fenylester kyseliny octovej (3,99 g, 15,96 mmol) sa rozpustí v atmosfére dusíka v bezvodom metanole (50 ml). Pridá sa roztok metoxidu sodného pripravený z kovového sodíka (0,404 g, 17,56 mmol) v bezvodom metanole (10 ml) a reakčná zmes sa mieša počas 16 hodín pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku a k zvyšku sa pridá voda, ktorá sa potom okyslí na pH 1 IM kyselinou chlorovodíkovou. Vodná fáza sa zahustí pri zníženom tlaku, vyzrážaný produkt sa odfiltruje a vysuší sa vo vákuu. Získa sa tak biela tuhá látka (1,96 g, 59 %) .
(1) N-(2-Acetylamino-6-pentyloxyfenyl)acetamid
N-(2-Acetylamino-6-hydroxyfenyl)acetamid (1,46 g, 7,02 mmol) sa rozpustí pri teplote miestnosti v bezvodom DMF (50 ml). Pridá sa uhličitan cézny (2,97 g, 9,13 mmol) a 1-brómpentán (1,04 ml, 8,42 mmol) a reakčná zmes sa zohrieva počas 20 hodín na teplotu 60 °C a potom sa mieša pri teplote miestnosti počas 4 dní. Pridá sa voda (800 ml) a roztok sa extrahuje DCM (4 x 100 ml) . DCM extrakty sa spoja, premyjú sa nasýteným roztokom chloridu sodného (50 ml), vysušia sa nad síranom horečnatým, prefiltrujú sa a zahustia sa pri zníženom tlaku. Získa sa tak 1,95 g surového produktu. Rekryštalizáciou zo zmesi etylacetát/cyklohexán sa získa čistá látka (0,9 g, 46 %).
(m) N-(2-Acetylamino-3-jód-6-pentyloxyfenyl)acetamid
K roztoku N-(2-acetylamino-6-pentyloxyfenyl)acetamidu (0,9 g, 3,24 mmol) a hydrátu kyseliny perjodičnej (129 mg, 0,57 mmol) v zmesi kyselina octová/voda/kyselina sírová (100 : 20 : 3; 10 ml) sa pridá jód (332 mg, 1,31 mmol). Reakčná zmes sa mieša počas 16 hodín pri teplote miestnosti, zriedi sa 10 % vodným roztokom tiosíranu sodného (100 ml) a potom sa extrahuje DCM (100 ml), etylacetátom (100 ml) a dietyléterom (100 ml). Organické extrakty sa spoja, premyjú sa nasýteným roztokom chloridu sodného (50 ml) , vysušia sa nad síranom horečnatým, prefiltrujú sa a zahustia sa pri zníženom tlaku. Získa sa tak surový produkt, ktorý sa prekryštalizuje z etylacetátu a získa sa čistý materiál (550 mg, 42 %) .
(n) 7-Jód-2-metyl-4-pentyloxy-lfí-benzimidazol
N-(2-Acetylamino-3-jód-6-penťyloxyfenyl)acetamid (100 mg, 0,248 mmol) sa pridá k roztoku hydroxidu draselného (139 mg, 2,48 mmol) v zmesi etanolu (5 ml) a vody (1 ml). Reakčná zmes sa zohrieva počas 3 hodín na teplotu varu, nechá sa stáť počas 2 dní, potom sa zohrieva na teplotu varu počas ďalších 6 hodín a nakoniec sa nechá stáť pri teplote miestnosti počas 8 dní. Prchavé podiely sa odparia, odparok sa rozdelí medzi etylacetát (10 ml) a vodu (10 ml) a extrahuje sa ďalšími podielmi etylace52 tátu (3 x 10 ml) . Etylacetátové extrakty sa spoja, premyjú sa nasýteným roztokom chloridu sodného (50 ml), vysušia sa nad síranom horečnatým, prefiltrujú sa a zahustením pri zníženom tlaku sa získa surový produkt. Prečistením chromatografiou na silikagéli použitím aparatúry Biotage (40 g patróna) ,a zmesi cyklohexán/etylacetát 3 : 1 ako , elučného činidla sa získa zlúčenina uvedená v názve (35,5 mg, 42 %) .
(o) (2-Metyl-7-pentyloxy-3H-benzimidazol-4-yl) naft-l-ylmetanón
7-Jód-2-metyl-4-pentyloxy-lH-benzimidazol (35 mg,
0,102 mmol), bezvodý uhličitan sodný (42 mg, 0,306 mmol), kyselina 1-naf talénboritá (19 mg, 0,112 mmol) a PdCl2dppf. CH2CI2 (3 mg, 0,003 mmol) sa zmiešajú v bezvodom anizole (5 ml) v atmosfére oxidu uhoľnatého. Reakčná zmes sa zohrieva počas 20 hodín na teplotu 80 °C a zriedi sa vodou (10 ml). Zmes sa extrahuje DCM (2 x 10 ml) a etylacetátom (3 x 10 ml) a organické extrakty sa spoja, premyjú sa nasýteným roztokom chloridu sodného (50 ml), vysušia sa nad síranom horečnatým, prefiltrujú sa a zahustia sa pri zníženom tlaku. Získa sa tak surový produkt, ktorý sa prečistí preparatívnou HPLC na reverznej fáze (Dynamax 300 Ä Cie kolóna; 20 % acetonitril vo vode s 0,1 % kyseliny trifluóroctovej až 100 % acetonitril v priebehu 30 minút). Získa sa tak 12,7 mg požadovaného produktu.
(p) N-(2-Acetyloxy-6-nitrofenyl)acetamid (CAS Reg. No. 69194-51-0)
2-Amino-3-nitrofenol (3 g, 19,46 mmol) sa rozpustí v anhydride kyseliny octovej (20 ml) a reakčná zmes sa zohrieva počas hodín na teplotu 50 °C. Po ochladení na teplotu miestnosti sa pridá voda (400 ml) a zmes sa extrahuje DCM (3 x 100 ml) . DCM extrakty sa spoja, premyjú sa nasýteným roztokom chloridu sodného (50 ml), vysušia sa nad síranom horečnatým, prefiltrujú sa a zahustia sa pri zníženom tlaku. Získa sa tak čistá zlúčenina uvedená v názve (4,14 g, 89 %).
(q) N-(2-Hydroxy-6-nitrofenyl)acetamid (CAS Reg. No. 59820-29-0)
N-(2-Acetyloxy-6-nitrofenyl)acetamid (4,13 g, 17,35 mmol) sa rozpustí v bezvodom metanole a pridá sa čerstvý roztok metoxidu sodného pripravený zo sodíka (0,6 g, 26,03 mmol) v. bezvodom metanole (15 ml) . Reakčná zmes sa mieša počas 2 hodín pri teplote 50 °C, ochladí sa na teplotu miestnosti a metanol sa odstráni pri zníženom tlaku. Pridá sa voda (100 ml), pH sa upraví na hodnotu 1 použitím 2 M kyseliny chlorovodíkovej a roztok sa extrahuje etylacetátom (3 x 100 ml). Etylacetátové extrakty sa spoja, premyjú sa nasýteným roztokom chloridu sodného (50 ml), vysušia sa nad síranom horečnatým, prefiltrujú sa a nechajú sa stáť pri teplote miestnosti počas 7 dní. Vylúčené kryštály sa odfiltrujú a vysušia sa a získa sa tak čistý produkt (1,5 g, 44 %) . Materské lúhy sa zahustia pri zníženom tlaku a získa sa ďalší surový produkt (2,3 g), ktorý je dostatočne čistý pre nasledovné reakcie.
(r) N-(2-Nitro-6-pentyloxyfenyl)acetamid
N-(2-Hydroxy-6-nitrofenyl)acetamid (3,8 g, 19,39 mmol) sa rozpusti v bezvodom DMF (25 ml). Pridá sa uhličitan cézny (8,83 g, 27,1 mmol) a 1-brómpentán (23,26 mmol) a reakčná zmes sa mieša počas 2 hodín pri teplote 80 ’C. Po ochladení na teplotu miestnosti sa pridá voda (400 ml) a zmes sa extrahuje etylacetátom (3 x 100 ml) . Etylacetátové extrakty sa spoja, premyjú sa nasýteným roztokom chloridu sodného (50 ml), vysušia sa nad síranom horečnatým, prefiltrujú sa a zahustia sa pri zníženom tlaku. Získa sa tak surový produkt. Ten sa prekryštalizuje zo zmesi etylacetát/n-hexán pri teplote 4 °C a získa sa tak zlúčenina uvedená v názve (1,74 g, 34 %) . Materské lúhy sa zahustia pri zníženom tlaku a získa sa ďalší surový produkt, ktorý sa prečisti chromatografiou na silikagéli použitím aparatúry Bio54 táge (40 g patróna) a zmesi DCM/metanol (50 : 1) ako elučného činidla. Získa sa tak ďalších 0,79 g (15 %) zlúčeniny uvedenej v názve a 0,31 g deacetylovaného produktu, 2-nitro-6-pentyloxyfenylamínu.
(s) . 2-Nitro-6-pentyloxyfenylamín
N-(2-Nitropentyloxyfenyl)acetamid (1,74 g, 6,53 mmol) sa rozpustí v metanole (50 ml) a pridá sa 10 M kyselina chlorovodíková (25 ml) . Reakčná zmes sa zohrieva počas 4 hodín na teplotu varu, ochladí sa na teplotu miestnosti a metanol sa odstráni pri zníženom tlaku. Použitím 5 M vodného roztoku hydroxidu sodného sa upraví pH na hodnotu 12 a extrahuje sa etylacetátom (3 x 100 ml) . Etylacetátové extrakty sa spoja, premyjú sa nasýteným roztokom chloridu sodného (50 ml), vysušia sa nad síranom horečnatým, prefiltrujú sa a zahustia sa pri zníženom tlaku. Získa sa tak čistý produkt (1,46 g, 100 %) .
(t) 3-Pentyloxybenzén-l,2-diamín
2-Nitro-6-pentyloxyfenylamín (1,46 g, 6,52 mmol) sa rozpustí v etylacetáte (20 ml) a banka sa prepláchne dusíkom. Pridá sa 10 % paládium na aktívnom uhlí (50 mg) a reakčná zmes sa evakuuje a prepláchne sa trikrát vodíkom. Reakčná zmes sa mieša počas 24 hodín v atmosfére vodíka použitím zásobníka naplneného vodíkom. Pridá sa metanol (20 ml), aby sa zlepšila rozpustnosť, a reakčná zmes sa mieša počas ďalších 2 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa prepláchne dusíkom, prefiltruje sa cez. stípček Celitu a zahustením pri zníženom tlaku sa získa biela tuhá látka, ktorá sa môže prekryštalizovať zo zmesi etylacetát/metanol a získa sa zlúčenina uvedená v názve (1,007 g, 80 %) .
(u) 7-Pentyloxy-l/í-benzimidazol
3-Pentyloxybenzén-l,2-diamín (200 mg, 1,03 mmol) a trimetyl55 ortoformiát (2 ml) sa spolu zmiešajú v pyrexovej skúmavke a ožarujú sa mikrovlnovým žiarením 100 W počas 30 sekúnd v laboratórnom mikrovlnovom zariadení Labwell MW10. Prchavé podiely sa odparia pri zníženom tlaku a získa sa čistý produkt vo forme krémovo sfarbenej tuhej látky (217 mg, 100 %).
(v) 4-Jód-7-pentyloxy-ltt-benzimidazol
7-Pentyloxy-lH-benzimidazol (100 mg, 0,49 mmol) sa rozpustí v zmesi kyselina octová/voda/kyselina sírová (100 : 20 : 3; 5 ml) a pridá sa hydrát kyseliny perjodičnej (22 mg, 0,098 mmol) a následne jód (50 mg, 0,196 mmol). Reakčná zmes sa mieša počas 4 hodín pri teplote miestnosti a potom počas 16 hodín pri teplote 80 °C. po ochladení na teplotu miestnosti sa pridá 10 % vodný roztok tiosíranu sodného (100 ml) a zmes sa extrahuje etylacetátom (3 x 25 ml). Etylacetátové extrakty sa spoja, premyjú sa nasýteným roztokom chloridu sodného (50 ml), vysušia sa nad síranom horečnatým, prefiltrujú sa a zahustia sa pri zníženom tlaku, čim sa získa surový produkt. Ten sa prečistí chromatografiou na silikagéli použitím aparatúry Biotage (40 g patróna) a získa sa zlúčenina uvedená v názve (65 mg, 40 %).
(w) Naft-l-yl (7-pentyloxy-3/í-benzimidazol-4-yl) metanón
4-Jód-7-pentyloxy-lE-beznimidazol (65 mg, 0,197 mmol), bézvodý uhličitan draselný (82 mg, 0,591 mmol), kyselina 1-naftalénboritá (37 mg, 0,217 mmol) . a PdCl2dppf. CH2C12 (9 mg, 0,011 mmol) sa zmiešajú v 'bezvodom anizole (5 ml) a umiestnia sa. do atmosféry oxidu uholnatého. Reakčná zmes sa zohrieva počas 18 hodín na teplotu 80 °C, ochladí sa na teplotu miestnosti a zriedi sa vodou (10 ml) . Zmes sa extrahuje DCM (2 x 10 ml) a etylacetátom (3 x 10 ml) a organické extrakty sa spoja, premyjú sa nasýteným roztokom chloridu sodného (50 ml), vysušia sa nad síranom horečnatým, prefiltrujú sa a zahustia sa pri zníženom tlaku. Získa sa tak surový produkt, ktorý sa prečistí chromá tografiou na silikagéli použitím aparatúry Biotage (40 g patróna) a zmesi cyklohexán/etylacetát (3 : 1) ako elučného činidla a získa sa zlúčenina uvedená v názve (15 mg, 21 %).
(x) 7-Pentyloxy-lH-benzotriazol
3-Pentyloxybenzén-l,2-diamín (100 mg, 0,516 mmol) sa rozpustí v zmesi ľadovej kyseliny octovej (5 ml) a vody (5 ml) . Reakčná zmes sa ochladí na teplotu 0 °C a naraz sa pridá studený roztok dusitanu sodného (39 mg, 0568 mmol) vo vode (5 ml). Reakčná zmes sa nechá pomaly zohriať na teplotu miestnosti, zriedi sa vodou (20 ml) a extrahuje sa DCM (3 x 50 ml). DCM extrakty sa spoja, premyjú sa nasýteným roztokom chloridu sodného (50 ml), vysušia sa nad síranom horečnatým, prefiltrujú sa a zahustia sa pri zníženom tlaku. Získa sa tak zlúčenina uvedená v názve (90 mg, 85 %) , ktorá sa môže použiť v nasledovnom stupni bez ďalšieho čistenia.
(y) 4-Jód-7-pentyloxy-líí-benzotriazol
7-Pentyloxy-lH-benzotriazol (90 mg, 0,439 mmol) sa rozpusti v zmesi kyselina octová/voda/kyselina sírová (100 : 20 : 3; 10 ml) a pridá sa hydrát kyseliny perjodičnej (20 mg, 0,088 mmol) a následne jód (45 mg, 0,176 mmol). Reakčná zmes sa mieša počas 5 hodín pri teplote 80 °C. Po ochladení na teplotu miestnosti sa pridá 10 % vodný roztok tiosíranu sodného (10 ml) a zmes sa extrahuje etylacetátom (3 x 25 ml). Etylacetátové extrakty sa spoja, premyjú sa nasýteným roztokom chloridu sodného (50 ml) , vysušia sa nad síranom horečnatým, prefiltrujú sa a zahustia sa pri zníženom tlaku. Získa sa tak surový produkt, ktorý sa prečistí chromatografiou na silikagéli použitím aparatúry Biotage (40 g patróna) a získa sa zlúčenina uvedená v názve (67 mg, 46 %) spolu so 124 mg prevažne dijódovaného materiálu (4,6-dijód-7-pentyloxy-l/í-benzotriazol) kontaminovaného zlúčeninou uvedenou v názve.
(z) Naft-l-yl (7-pentyloxy-32í-benzotriazol-4-yl) metanón
4-Jód-7-pentyloxy-lH-benzotriazol (67 mg, 0,202 mmol), bezvodý uhličitan draselný (84 mg, 0,607 mmol), kyselina 1-naftalénboritá (38 mg, 0,233 mmol) a PdCl2dppf.CH2C12 (17 mg, 0,02 mmol) sa zmiešajú v bezvodom anizole (5 ml) a umiestnia sa do atmosféry oxidu uhoľnatého. Reakčná zmes 'sa zohrieva počas 20 hodín na teplotu 80 °C, ochladí sa na teplotu miestnosti a zriedi sa vodou (20 ml) . Zmes sa extrahuje DCM (2 x 10 ml) a etylacetátom (3 x 10 ml) a organické extrakty sa spoja, premyjú sa nasýteným roztokom chloridu sodného (50 ml), vysušia sa nad síranom horečnatým, prefiltrujú sa a zahustia sa pri zníženom tlaku. Získa sa tak surový produkt, ktorý sa prečistí chromatografiou na silikagéli použitím aparatúry Biotage (40 g patróna) a zmesi cyklohexán/etylacetát (4 : 1) ako elučného činidla a získa sa zlúčenina uvedená v názve (44 mg, 61 %).
Charakterizujúce údaje
Zlúčeniny z uvedených tabuliek sa vyznačujú nasledovnými teplotami topenia, HPLC retenčnými časmi [min] a/alebo hmotnosťami iónov:
Pr. Teplota topenia [°C] Hmotnosť iónov (ión) Pr. Rt* [min] Hmotnosť iónov [ión]
2 118-119 372 [M+] 45 6,9, C 398 [M+H]+
3 88-91 388 [M+] 47 3,4, C 451,2 [M+Na]+
4 143-144 404 [M+] 48 8,4, A 371,4 [M+H]+
5 418 [M+H]+ 49 10,7, C 525,3 [M+H]+
6 404 [M+] 50 n,i, c 464,4 [M+H]+
7 93-95 369 [M+H]+ 51 7,4, A 424,3 [M+H]+
8 118-120 385 [M+H]+ 52 8,4, A 539,2 [M+H]+
9 158-160 396 [M+H]+ 53 9,4, C 427,2 [M+H]+
10 207-210 412 [M+H]+ 54 9,3, C 385,1 [M+H]+
11 78-80 410 [M+H]+ 55 7,2, A 457,2 [M+H]+
12 378 [M-H]’ 56 9,1, C 443,2 [M+H]+
13 454 [M-H]’ 57 5,6, A 38.4,1 [M+H] +
Pr. Teplota topenia [°C] Hmotnosť iónov (ión) Pr. Rt* [min] Hmotnosť iónov [ión]
14 384 [M+] 58 7,2, A 499,3 [M+H]+
15 400 [M+] 59 8,8, A 481,3 [M+H]+
16 442 [M+Na]+ 60 5,1,· A 467,3 [M+H]+
17 58-63 ' 382 [Μ-H]' 61 5,1, A 453,3 [M+H]+
18 70-71 399 [M+H]+ 62 6,1, A 384,1 [M+H]+
19 107-108 437 [M+Na]+ 63 6,7, A 412,2 [M+H]+
20 407 [M+] 64 7,1, A 412,2 [M+H]+
21 405 [M+] 65 7,4, A 394,1 [M+H]+
22 439 [M+] 66 6,6, A 437,3 [M+H]+
23 494 [M+H]+ 67 7,4, A 399 [M+H]+
24 355 [M+] 68 6,8, A 451,3 [M+H]+
25 127-130 418 [Μ-H]- 69 7,4, A 451,3 [M+H]+
26 369 [M+] 70 7,6, A 412,3 [M+H]+
27 95-100 383 [M-H] 71 8,4, A 413,3 [M+H]+
28 335 [M+] 72 10,0, C 427,3 [M+H]+
29 370 [M+] 73 8,7, C 413,1 [M+H]+
30 367 [M+] 74 8,9, A 451,3 [M+H]+
31 106-111 366 [M+] 75 8,0, C 470,4 [M+H]+
32 388 [M+] 76 10,3, C 445 [M+H]+
33 374 [M+] 77 6,9, A ; 9,4, C 403 [M+H]+
34 369 [M+] 78 7,6, A 450 [M-H]‘
35 426 [M+] 79 389 [M+] .
36 92-94 385 [M+] 80 373 [M+]
37 126-130 385 [M+] 81 10,8, A, 369,2 [M+H]+
38 136-138 385 [M+] 82 8,1, A 414,3 [M+H]+
39 398 [M+] 83 9,1', A 384,3 [M+H]+
40 799 [2M+Na]+ 84 7,5, A 412 [M+H]+
41 419 [M+H]+ 85 7,7, A 399,3 [M+H]+
42 405 [M+] 86 7,6, A 414,2 [M+H]+
43 377 [M+] 87 8,4, C 384,2 [M+H]+
44 361 [M+] 88 8,0, C 370,3 [M+H]+
45 398 [M+H]+ 89 8,7, C 370,4 [M+H]+
46 55-60 389 [M+] 90 9,8, C 370,3 [M+H]+
47 451,2 [M+Na]+ 91 7,1, A 412,2 [M+H]+
Pr. Teplota topenia [°C] Hmotnosť iónov (ión) Pr. Rt* [min] Hmotnosť iónov [ión]
92 6,5, A 370,0 [M+H]+
Pr. Rt* [min] Hmotnosť’ iónov ' (ión) Pr. Rt* [min] Hmotnosť iónov [ión]
93 9,1, C 370,2 [M+H]+ 128 7,4, B 357 [M+H]+
94 7,8, A 386 [M+] 129 7,8, B 385,4 [M+H]+
95 7,5, A 393 [M+] 130 7,4, B 371,4 [M+H]+
96 6,7, A; 9,2, C 436 [M+H]+ 131 8,4, A 383 [M+H]+
97 9,0, C 437 [M+H]+ 132 8,7, A 397 [M+H]+
98 7,1, A 455 [M+H]+ 133 9,8, B 368,4 [M+H]+
99 11,9, C 455 [M+H]+ 134 8,0, A 382,3 [M+H]+
100 7,2, C 498 [M+H]+ 135 371,2 [M+H]+
101 6,7, A 462,2 [M+H]+ 136 8,4, C 371,3 [M+H]+
102 6,7, A 462,3 [M+H]+ 137 6,7, A 395,2 [M+H]+
103 7,3, A; 10,1, C 435 [M+H]+ 138 7,0, A 409,1 [M+H]+
104 6,9, C 435 [M+H]+ 139 7,5, A 423,1 [M+H]+
105 6,8, A 413 [M+H]+ 140 8,0, A; 10,8, C 383,2 [M+H]+
106 6,3, A 412 [M+H]+ 141 7,2, A; 7,8, C 382,3 [M+H]+
107 6,9, A; 3,4, C 385 [M+H]+ 142 7,3, A; 10,0, C, 367,2 [M+H]+
108 7,5, A; 6,8, C 427 [M+H]+ 143 7,3, A; 10,0, C 367,2 [M+H]+
109 5,5, A 411 [M+] 144 9,5, C 305,2 [M+H]+
110 9,6, A 354 [M+] 145 9,2, C 351,3 [M+H]+
111 9,1, B 341 [M+H]+ 146 8,7, A 365,4 [M+H]+
112 5,9, B 410,3 [M+H]+ 147 9,1, C 305,2 [M+H]+
113 9,5, B 432 [M+] 148 4,5, C 362,3 [M+H]+
114 9,4, B 403,2 [M+H]+ 149 5,9, B 307 [M+H]+
115 9,5, B 448,2 [M+H]+ 150 5,3, A; 5,9, C 373,2 [M+H]+
116 7,1, B 446 [M+H]+ 151 5,8, A; 5,8, C 359,3 [M+H]+
Pr. Rt* [min] Hmotnosť iónov (ión) Pr. Rt* [min] Hmotnosť iónov [ión]
117 6,7, B 418 [M+H]+ 152 6,1, A; 8,0, C 360,3 [M+H]+
118 5,7, B 426 [M+H]+ 153 7,6, A; 8,0, C 407,2 [M+H]+
119 9,6, B 154 6,8, A; 7,3, C 375,2 [M+H]+
120 9,3, B 354.3 [M+H]+ 155 6,3, A; 7,1, C 482,3 [M+H+H20]+
121 9,5, B 427.2 [M+H]+ 156 7,9, A; 8,7, C 470,6 [M+H]+
122 9,2, B 413.1 [M+H]+ 157 3,2, A; 3, 6, C 547,3 [M+H+H2O+MeCN ]+
123 7,2, B 418 [M+H]+ 158 7,9, A; 8,8, C 489, 3 [M+H+H2O+MeCN]+
124 10,6, A 446 [M+H]+ 159 4,8, A; 5,3, C 457,4 [M+H]+
125 6,1, A 424.2 [M+H]+ 160 5,4, A; 5,9, C 436, 3 [M+H+H2O]
126 6,5, A 467 [M+H]+ 161 5,2, A; 5,8, C 480,2 [M+H+H2O]+
127 9,7, B 368 [M+H]+ 162 7,6, A; 7,6, C 405,3 [M+H]+
163 4,6, A; 5, 9 C 451,5 [M+H]+
* HPLC podmienky
A: Kingsorb 3 μπι Cig kolóna, 3.0 x 4,6 mm, elúcia gradientom 10 až 100 % acetonitrilu vo vode s 0,1 %' kyseliny trifluóroctovej v priebehu 10 minút;
B: Kingsorb 3,5 μιη Cig kolóna, 50 x 4,6 mm, elúcia gradientom 10 až 100 % acetonitrilu vo vode s 0,1 % kyseliny trifluóroctovej v priebehu 10 minút;
C: Kingsorb 3 μπι C18 kolóna, 30 x 4,6 mm, elúcia gradientom 10 až 100 % acetonitrilu vo vode s 0,1 % kyseliny trifluóroctovej v priebehu 12 minút.

Claims (10)

1. Zlúčeniny všeobecného vzorca I (I) v ktorom
X je skupina -S-, -S(0)-, -S(O)2-, -S(O)2NH-, -P(O) (OCH3)-,
-P(O)(OH)-, -NH-, -N(CH3)-, -NHC(O)NH-, -C(0)-, -C(O)O-,
-NHC(O)-, -CH(OH)-, -CH=N-, -CH=CH-, -CH2NH- alebo -C(=NH)-;
R1 je arylová skupina alebo heteroarylová skupina;
R2 je atóm vodika, skupina -OR4 alebo -NR5R6;
kde
R4 je alkylová skupina s 1 až 8 atómami uhlíka alebo alkenylová skupina s 2 až 8 atómami uhlíka;
R5 a R6 sú nezávisle od seba atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 8 atómami uhlíka alebo skupina -C(0)-alkyl s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti; a
R3 je atóm vodíka, kyanoskupina, heteroarylová skupina, heterocykloalkylová skupina, skupina -C(O)R7, -OR8 alebo -NR9R10; kde
R7 je hydroxylová skupina, alkoxylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, aminoskupina, skupina -NHCH2C(O)OH alebo arylová skupina;
R8 je atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 8 atómami uhlíka, skupina -C(O)-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo skupina -C(0)-aryl; a
R9 a R10 sú nezávisle od seba atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 8 atómami uhlíka alebo alkenylová skupina s 2 až 4 atómami uhlíka;
s výhradou, že v prípade kedy X je skupina -C(0)— a R2 a R3 sú atómy vodíka alebo R2 je atóm vodíka a R3 je 4-metoxyskupina, R1 nie je ani 1-naftylová skupina ani 4-metoxy-l-naftylová skupina;
vo forme voľnej bázy alebo vo forme adičnej soli s kyselinou na použitie pri výrobe liečiv na liečenie alebo prevenciu ochorení alebo stavov, v ktorých zohráva úlohu alebo sa v nich zúčastňuje aktivácia kannabinoidného receptora.
2. Zlúčeniny všeobecného vzorca I
R (I) v ktorom
X je skupina -S-, -S(0)-, -S(0)2-, -S(O)2NH-, -P (0) (OCH3)-,
-P(O)(OH)-, -NH-, -N(CH3)-, -NHC(O)NH-, -C (0) -, -C(0)0-,
-NHC(O)-, -CH(OH)-, -CH=N-, -CH=CH-, -CH2NH- alebo -C(=NH)-;
R1 je arylová skupina alebo heteroarylová skupina;
R2 je atóm vodíka, skupina -OR4 alebo -NRSR6;
kde
R4 je alkylová skupina s 1 až 8 atómami uhlíka alebo alkenylová skupina s 2 až 8 atómami uhlíka;
R5 a R6 sú nezávisle od seba atóm vodíka, alkylová skupina s
1 až 8 atómami uhlíka alebo skupina -C(0)-alkyl s 1 až
8 atómami uhlíka v alkylovej časti; a
R3 je atóm vodíka, kyanoskupina, heteroarylová skupina, heterocykloalkylová skupina, skupina -C(0)R7, -OR8 alebo -NR9R10; kde
R7 je hydroxylová skupina, alkoxylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, aminoskupina, skupina -NHCH2C(O)OH alebo arylová skupina;
R8 je atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 8 atómami uhlíka, skupina -C(O)-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo skupina -C(O)-aryl; a
R9 a R10 sú nezávisle od seba atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 8 atómami uhlíka alebo alkenylová skupina s 2 až 4 atómami uhlíka;
s tou výhradou, že v prípade kedy X je skupina -C(O)- a R2 a R3 sú atómy vodíka alebo R2 je atóm vodíka a R3 je 4-metoxyskupina, R1 nie je 1-naftylová skupina ani 4-metoxy-l-naftylová skupina; a v prípade, kedy X je skupina -C (O)- alebo -CH (OH)-, R1 nie je fenylová skupina; a v prípade, kedy X je skupina -CH=CH- alebo -CH=N-, R2 nie je atóm vodíka; a v prípade, kedy X je skupina -CH2NH-, R1 nie je 2,4-diamino-5-metylpyrido[2,3-d]pyrimidinylová skupina; alebo v prípade, kedy X je skupina -NHC(O)-, R2- nie je aminoskupina;
vo forme voľnej bázy alebo vo forme farmaceutický použiteľnej adičnej soli na použitie ako liečivo.
3. Zlúčeniny všeobecného vzorca I (D v ktorom i
X je skupina -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NH-, -P (O) (OCH3)-,
-P(O) (0H)-r -NH-, -N(CH3)-, -NHC(O)NH-, -C(O)-, -C(0)0-,
-NHC(O)-, -CH(OH)-, -CH=N-, -CH=CH-, -CH2NH- alebo -C(=NH)-;
R1 je arylová skupina alebo heteroarylová skupina;
R2 je atóm vodíka, skupina -OR4 alebo -NR5R6;
kde
R4 je alkylová skupina s 1 až 8 atómami uhlíka alebo alkenylová skupina s 2 až 8 atómami uhlíka;
R5 a R6 sú nezávisle od seba atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 8 atómami uhlíka alebo skupina -C (0)-alkyl s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti; a
R3 je atóm vodíka, kyanoskupina, heteroarylová skupina, heterocykloalkylová skupina, skupina -C (0)R7, -OR8 alebo -NR9R10; kde
R7 je hydroxylové skupina, alk'oxylová skupina1 s 1 až 4 atómami uhlíka, aminoskupina, skupina -NHCH2C(O)OH alebo arylová skupina;
R8 je atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 8 atómami uhlíka, skupina -C(0)-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo skupina -C(0)-aryl; a
R9 a R10 sú nezávisle od seba atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 8 atómami uhlíka alebo alkenylová sku pina s 2 až 4 atómami uhlíka;
s výhradou, že v prípade kedy X je skupina -C(0)- a R2 a R3 sú atómy vodíka alebo R2 je atóm vodíka a R3 je 4-metoxyskupina, R1 nie je 1-naftylová skupina ani 4-metoxy-l-naftylová skupina; a v prípade, kedy X je skupina -C(0)- alebo -CH(OH)-, R1 nie je fenylová skupina; a v prípade, kedy X je skupina -C(0)- alebo
-C(=NH)- a R2 a R3 je skupina -NR5R6 * * *, R1 nie je ani dimetylaminofenylová skupina ani dietylaminofenylová skupina; a v prípade, kedy X je skupina -CH=CH- alebo -CH=N-, R2 nie je atóm vodíka; a v prípade, kedy X je skupina -CH2NH-, R1 nie je 2,4-diamino-5-metylpyrido[2,3-d]pyrimidinylová skupina; alebo v prípade, kedy X je skupina -NHC(O)-, R2 nie je aminoskupina; v prípade, kedy X je skupina -S-, -S(O)2-, -S(O)2NH-, -N(CH3)-,
-P(0)(OCH3)- alebo -C(O)O-, R1 nie je fenylová skupina; v prípade, kedy X je skupina -NH-, R1 nie je ani fenylová skupina ani 4,6-dimetylpyrimidinylová skupina; v prípade, kedy X je skupina -NHC(O)NH-, R2 nie je etoxynaftylová skupina; a v prípade, kedy X je skupina -CH=N~, R2 nie je ani metoxylová skupina ani dimetylaminoskupina;
vo forme voľnej bázy alebo vo forme adičnej soli s kyselinou.
4. Zlúčeniny podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, v ktorom X je skupina -C(0)-, R1 je naftylová skupina, R2 je skupina -O-(CH2)4CH3 a R3 je atóm vodíka.
5. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I podlá nároku
1, vyznačujúci sa tým, že sa (a) zlúčenina všeobecného vzorca II
R1-R13 (II) v ktorom R1 má už uvedený význam a R13 je hydroxylová skupina, tioskupina, atóm jódu atóm chlóru, 1,8-bis(dimetylamino)naftylová skupina, karboxylová skupina, aminoskupina, atóm vodíka, karbonitrilová skupina, -O-trifluórmetánsulfonylová skupina alebo skupina -C(O)C1, nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca III
R (III) v ktorom R2 a R3 majú význam definovaný v nároku 1, Y je atóm kyslíka, skupina -S(0)20-, -P(O)(OCH3)~ a jednoduchá väzba, skupina -0(0)0-, -C(0)- alebo -B(OH)2- a R14 je napríklad atóm vodíka, atóm jódu, atóm chlóru, a získa sa tak zlúčenina všeobecného vzorca la (la) v ktorom R1, R2 a R3 majú význam definovaný v nároku 1 a X' je skupina -C(0)-, atóm síry, skupina -P (0) (OCH3)-, -NH-, skupina
-S (0)2-(pripravitelná spôsobom (a) keď partner na väzbu na R1 je N), -S(O)2NH-, -0(0)0-, -CH=N-, -CH(OH)-, -NHC(O)NH-, -C(=NH)-;
alebo (b) konverziou zlúčeniny všeobecného vzorca la na zlúčeninu všeobecného vzorca Ib
R (Ib) v ktorom R1, R2 a R3 sú definované v nároku 1 a X' ' je skupina
-S(O)-, -S (O)2_ (pripravitelná postupom (b) ak väzbový partner v prípade substituenta R1 je atóm uhlíka), skupina -N(CH3)-,
-P(O)OH-, -CH2NH-, -CH=CH-, a izoluje sa takto pripravená zlúčenina všeobecného vzorca la a všeobecného vzorca Ib vo volnej forme alebo vo forme soli.
6. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 2 vo forme voľnej bázy alebo farmaceutický použiteľnej soli v zmesi s farmaceutický použiteľným nosičom alebo riedidlom.
7. Použitie zlúčenín podľa nároku 3 vo forme voľnej bázy alebo farmaceutický použiteľnej soli ako liečiv na liečenie alebo prevenciu ochorení alebo stavov, v ktorých zohráva úlohu alebo sa v nich zúčastňuje aktivácia kannabinoidného receptora.
8. - Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje kombináciu (a) terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 1 vo forme voľnej bázy alebo vo forme farmaceutický použiteľnej soli; a (b) druhej aktívnej látky, ktorá sa napríklad používa na liečenie a prevenciu chronických bolestí, osteoartritídy, reumatickej artritídy, tenosynovitídy a dny, kde aktívne zložky sú prítomné v každom prípade vo voľnej forme alebo vo forme farmaceutický použiteľnej soli a prípadne obsahujú aspoň jeden farmaceutický použiteľný nosič na súčasné, oddelené alebo postupné použitie.
9. Spôsob liečenia alebo prevencie ochorení alebo stavov, v ktorých zohráva úlohu alebo sa v nich zúčastňuje aktivácia kan nabinoidného receptora u pacientov, ktorí toto liečenie potrebujú, vyznačujúci sa tým, že sa subjektom aplikuje terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 1 vo voľnej forme alebo vo forme farmaceutický použiteľnej soli.
10. Spôsob liečenia cicavca s ochorením alebo stavom, v ktorom zohráva úlohu alebo sa v nich zúčastňuje aktivácia kannabinoidného receptora, vyznačujúci sa tým, že sa živočíchovi aplikuje kombinácia obsahujúca (a) terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 1 vo voľnej forme alebo vo forme farmaceutický použiteľnej soli; a (b) druhé liečivo, pričom toto druhé liečivo sa používa na liečenie alebo prevenciu chronických bolestí, osteoartritídy, reumatickej artritídy, tenosynovitídy a dny a táto látka je takisto prítomná vo forme farmaceutický použiteľných solí.
SK622-2003A 2000-11-24 2001-11-22 Naphthalene derivatives, process for their preparation and their use in pharmaceutical compositions SK6222003A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0028702.9A GB0028702D0 (en) 2000-11-24 2000-11-24 Organic compounds
PCT/EP2001/013605 WO2002042248A2 (en) 2000-11-24 2001-11-22 Naphthalene derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK6222003A3 true SK6222003A3 (en) 2003-10-07

Family

ID=9903825

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK622-2003A SK6222003A3 (en) 2000-11-24 2001-11-22 Naphthalene derivatives, process for their preparation and their use in pharmaceutical compositions

Country Status (27)

Country Link
US (1) US7045533B2 (sk)
EP (2) EP1339663B1 (sk)
JP (2) JP4836396B2 (sk)
KR (1) KR100810948B1 (sk)
CN (1) CN1224598C (sk)
AR (1) AR035505A1 (sk)
AT (1) ATE540013T1 (sk)
AU (1) AU2002226350A1 (sk)
BR (1) BR0115605A (sk)
CA (1) CA2427844C (sk)
CZ (1) CZ20031424A3 (sk)
EC (1) ECSP034574A (sk)
ES (1) ES2378881T3 (sk)
GB (1) GB0028702D0 (sk)
HU (1) HUP0302125A3 (sk)
IL (1) IL155235A0 (sk)
MX (1) MXPA03004593A (sk)
MY (1) MY129613A (sk)
NO (1) NO330005B1 (sk)
NZ (1) NZ548553A (sk)
PE (1) PE20020532A1 (sk)
PT (1) PT1339663E (sk)
RU (1) RU2354646C2 (sk)
SK (1) SK6222003A3 (sk)
TW (1) TWI314140B (sk)
WO (1) WO2002042248A2 (sk)
ZA (1) ZA200302916B (sk)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0028702D0 (en) * 2000-11-24 2001-01-10 Novartis Ag Organic compounds
US7067539B2 (en) * 2001-02-08 2006-06-27 Schering Corporation Cannabinoid receptor ligands
US7507767B2 (en) 2001-02-08 2009-03-24 Schering Corporation Cannabinoid receptor ligands
PT1477186E (pt) 2002-02-19 2010-02-11 Shionogi & Co Antipruriginosos
US7351729B2 (en) 2002-03-08 2008-04-01 Signal Pharmaceuticals, Llc JNK inhibitors for use in combination therapy for treating or managing proliferative disorders and cancers
BR0313041A (pt) 2002-07-29 2005-06-21 Hoffmann La Roche Compostos; composições farmacêuticas; método para o tratamento e/ou profilaxia de doenças que estão associadas à modulação dos receptores de cb1; e uso de compostos
AU2003278929A1 (en) * 2002-10-18 2004-05-13 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Treatment of pancreatitis with amylin
PT1569896E (pt) * 2002-12-06 2007-11-15 Xention Ltd Derivados de tetra-hidronaftaleno
DK1572632T3 (da) * 2002-12-09 2008-10-27 Xention Ltd Tetrahydro-naphthalenderivater som vanilloidreceptorantagonister
AR043633A1 (es) 2003-03-20 2005-08-03 Schering Corp Ligandos de receptores de canabinoides
CA2520546A1 (en) * 2003-03-28 2005-02-10 Janssen Pharmaceutica, N.V. Benzo[1,2,5]thiadiazole compounds
WO2005023761A2 (en) 2003-09-11 2005-03-17 Kemia, Inc. Cytokine inhibitors
SE0303490D0 (sv) * 2003-12-19 2003-12-19 Astrazeneca Ab New use V
GB0504950D0 (en) * 2005-03-10 2005-04-20 Novartis Ag Organic compositions
AU2006303301A1 (en) * 2005-10-18 2007-04-26 Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. Naphthyl derivatives as inhibitors of beta-amyloid aggregation
GB0525068D0 (en) 2005-12-08 2006-01-18 Novartis Ag Organic compounds
IE20070928A1 (en) * 2007-12-21 2009-09-30 Giuliani Int Ltd Multi target ligands
JP2011513278A (ja) * 2008-02-28 2011-04-28 ノバルティス アーゲー カンナビノイド受容体結合化合物およびオピオイドを含む組合せ
AU2009289646B2 (en) * 2008-09-04 2012-07-05 Ardea Biosciences, Inc. Compounds, compositions and methods of using same for modulating uric acid levels
JP5164755B2 (ja) * 2008-09-09 2013-03-21 キヤノン株式会社 ビス−アセチルアミノフェニル化合物の結晶の製造方法
DK2346819T3 (da) * 2008-11-17 2013-05-13 Hoffmann La Roche Naphthyleddikesyre
US8349852B2 (en) 2009-01-13 2013-01-08 Novartis Ag Quinazolinone derivatives useful as vanilloid antagonists
CN102844304B (zh) 2010-01-04 2014-12-31 日本曹达株式会社 含氮杂环化合物以及农园艺用杀菌剂
CN102762572A (zh) 2010-02-01 2012-10-31 诺瓦提斯公司 作为CRF-1受体拮抗剂的吡唑并[5,1b]*唑衍生物
WO2011092293A2 (en) 2010-02-01 2011-08-04 Novartis Ag Cyclohexyl amide derivatives as crf receptor antagonists
US8835444B2 (en) 2010-02-02 2014-09-16 Novartis Ag Cyclohexyl amide derivatives as CRF receptor antagonists
WO2012090179A2 (en) 2010-12-30 2012-07-05 Lupin Limited Isoquinoline derivatives as cannabinoid receptor modulators
WO2012090177A2 (en) 2010-12-30 2012-07-05 Lupin Limited Cannabinoid receptor modulators
AR086411A1 (es) 2011-05-20 2013-12-11 Nippon Soda Co Compuesto heterociclico conteniendo nitrogeno y fungicida para el uso en agricultura y jardineria
UY34094A (es) 2011-05-27 2013-01-03 Novartis Ag Derivados de la piperidina 3-espirocíclica como agonistas de receptores de la ghrelina
IN2014MN00226A (sk) 2011-07-05 2015-09-25 Lupin Ltd
EA201491990A1 (ru) 2012-05-03 2015-02-27 Новартис Аг L-малатная соль 2,7-диазаспиро[4.5]дец-7-иловых производных и их кристаллические формы в качестве агонистов грелиновых рецепторов
GB2532990A (en) 2014-12-05 2016-06-08 Schlumberger Holdings Corrosion inhibition
GB2543498A (en) 2015-10-19 2017-04-26 Schlumberger Holdings Corrosion inhibition
US10646465B2 (en) 2015-12-17 2020-05-12 Biokine Therapeutics Ltd. Small molecules against cancer
JP6941611B2 (ja) 2015-12-17 2021-09-29 バイオカイン セラピューティックス リミテッド ケモカイン活性および／または癌細胞成長を阻害するための小分子
CN109316479B (zh) * 2018-10-22 2023-09-05 河南省锐达医药科技有限公司 一种萘酚类化合物的制备及其在癌症治疗方面的应用
RU2684117C1 (ru) * 2018-10-29 2019-04-04 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России) Способ получения N-(нафталин-2-ил)бензамидина
RU2694263C1 (ru) * 2019-02-14 2019-07-11 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России) Анальгезирующее и противовоспалительное средство с противомикробной активностью
EP4524131A1 (en) 2019-05-15 2025-03-19 AlonBio Ltd. Small molecules for treating cancer, inhabiting chemokine activity and/or inducing cell death

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1874581A (en) * 1930-01-15 1932-08-30 Gen Aniline Works Inc Aromatic monoaroyl diamines
FR1110460A (fr) * 1954-09-03 1956-02-13 Cfmc Nouveaux colorants azoïques, complexes métallifères en dérivant et produits intermédiaires utilisables pour leur préparation
DE1016717B (de) * 1956-04-30 1957-10-03 Kalle & Co Ag Verfahren zur Herstellung aromatischer Amine mit sekundaerer Aminogruppe
CH505152A (de) * 1968-11-21 1971-03-31 Shell Int Research Verfahren zur Herstellung von Phosphonsäureestern, Phosphinsäureestern bzw. Phosphinoxiden
US3932381A (en) * 1973-02-12 1976-01-13 Eastman Kodak Company Magenta image-providing phenylazo-naphthyl dyes
US4067903A (en) * 1975-10-04 1978-01-10 Basf Aktiengesellschaft Manufacture of arylamines
EP0264883A3 (en) * 1986-10-21 1990-04-04 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted pyridine derivatives
US5013837A (en) * 1990-03-08 1991-05-07 Sterling Drug Inc. 3-Arylcarbonyl-1H-indole-containing compounds
RU2051146C1 (ru) * 1991-06-28 1995-12-27 Институт молекулярной генетики РАН 5-замещенные нафталин-1-сульфониламиды и способ их получения
CA2136220A1 (en) 1992-05-21 1993-11-25 Mark S. Cushman Stilbene derivatives as anticancer agents
US5430062A (en) * 1992-05-21 1995-07-04 Research Corporation Technologies, Inc. Stilbene derivatives as anticancer agents
US5773663A (en) * 1996-05-01 1998-06-30 American Cyanamid Company Fungicidal methods, compounds and compositions containing benzophenones
CZ294096B6 (cs) 1995-01-20 2004-10-13 Americanácyanamidácompany Benzofenonové sloučeninyŹ způsob jejich výrobyŹ fungicidní prostředky s jejich obsahem a způsob ochrany rostlin
US5679866A (en) * 1995-01-20 1997-10-21 American Cyanamid Company Fungicidal methods, compounds and compositions containing benzophenones
US6090850A (en) * 1996-02-05 2000-07-18 Eli Lilly And Company Naphthyl glyoxamides as SPLA2 inhibitors
AU729247B2 (en) * 1996-08-12 2001-01-25 Celgene Corporation Novel immunotherapeutic agents and their use in the reduction of cytokine levels
PA8444901A1 (es) * 1997-01-28 2000-05-24 Hoffmann La Roche Derivados de 5-aroilnaftaleno como agentes anti-inflamatorios
PT966436E (pt) 1997-02-21 2003-03-31 Bayer Ag Arilsulfonamidas e analogos e sua aplicacao para o tratamento de doencas neurodegenerativas
FR2760744B1 (fr) * 1997-03-12 1999-04-23 Rhodia Chimie Sa Procede d'acylation d'un compose aromatique
US5945567A (en) * 1997-08-20 1999-08-31 American Cyanamid Company Fungicidal 2-methoxybenzophenones
US5939429A (en) * 1997-09-30 1999-08-17 Virginia Commonwealth University Cardiovascular uses of cannabinoid compounds
US6022884A (en) 1997-11-07 2000-02-08 Amgen Inc. Substituted pyridine compounds and methods of use
GB0028702D0 (en) * 2000-11-24 2001-01-10 Novartis Ag Organic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
ECSP034574A (es) 2003-05-26
HUP0302125A2 (hu) 2003-10-28
ZA200302916B (en) 2004-04-23
CZ20031424A3 (cs) 2003-08-13
JP2008050361A (ja) 2008-03-06
MY129613A (en) 2007-04-30
KR20030043994A (ko) 2003-06-02
BR0115605A (pt) 2003-09-16
NO20032327D0 (no) 2003-05-22
CN1224598C (zh) 2005-10-26
AR035505A1 (es) 2004-06-02
ES2378881T3 (es) 2012-04-18
ATE540013T1 (de) 2012-01-15
EP1339663B1 (en) 2012-01-04
RU2354646C2 (ru) 2009-05-10
EP1339663A2 (en) 2003-09-03
CN1476424A (zh) 2004-02-18
MXPA03004593A (es) 2003-09-04
AU2002226350A1 (en) 2002-06-03
EP2338886A3 (en) 2014-09-10
NO20032327L (no) 2003-07-18
TWI314140B (en) 2009-09-01
PE20020532A1 (es) 2002-07-18
JP4836396B2 (ja) 2011-12-14
HUP0302125A3 (en) 2007-05-29
CA2427844A1 (en) 2002-05-30
NO330005B1 (no) 2011-02-07
US20040053890A1 (en) 2004-03-18
KR100810948B1 (ko) 2008-03-10
EP2338886A2 (en) 2011-06-29
GB0028702D0 (en) 2001-01-10
US7045533B2 (en) 2006-05-16
JP2004514663A (ja) 2004-05-20
WO2002042248A2 (en) 2002-05-30
CA2427844C (en) 2012-04-17
PL361142A1 (en) 2004-09-20
PT1339663E (pt) 2012-03-29
IL155235A0 (en) 2003-11-23
WO2002042248A3 (en) 2002-12-19
NZ548553A (en) 2008-03-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK6222003A3 (en) Naphthalene derivatives, process for their preparation and their use in pharmaceutical compositions
CA3030510C (en) Azole dione compounds with anti-cancer activity
US9382232B2 (en) Quinoline and cinnoline derivatives and their applications
US9783499B2 (en) Quinoline derivatives and their applications
TW201718592A (zh) 新穎吡唑并［3,4-d］嘧啶化合物或其鹽
CZ182792A3 (en) Quinazoline derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing said derivatives
ZA200206956B (en) Derivatives of quinoline as alpha-2 antagonists.
EP2970128B1 (en) Base addition salts of nitroxoline and uses thereof
CN112920167B (zh) 靶向fgfr和hdac的双靶点抑制剂及其制备方法和应用、药物组合物及药剂
JP2016539993A (ja) Ｎ−置換ピラゾリルグアニジンｆ１ｆ０−ａｔｐアーゼ阻害剤及びその治療用途
US6593324B2 (en) Dervatives of quinoline as alpha-2 antagonists
AU2009240832B2 (en) Naphthalene derivatives
KR20200102565A (ko) 피라졸로피리다진 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물
CZ284006B6 (cs) Chinolinové sloučeniny, způsob jejich přípravy a farmaceutické přípravky tyto sloučeniny obsahující
PL203678B1 (pl) Pochodna naftalenu, sposób jej wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna zawieraj aca t e pochodn a naftalenu
CN115710215A (zh) 用于治疗癌症的苯乙炔基取代苯和杂环及其应用

Legal Events

Date Code Title Description
FC9A Refused patent application