[go: up one dir, main page]

SK6032003A3 - Organic compounds, method for the preparation thereof, their use and a pharmaceutical composition - Google Patents

Organic compounds, method for the preparation thereof, their use and a pharmaceutical composition Download PDF

Info

Publication number
SK6032003A3
SK6032003A3 SK603-2003A SK6032003A SK6032003A3 SK 6032003 A3 SK6032003 A3 SK 6032003A3 SK 6032003 A SK6032003 A SK 6032003A SK 6032003 A3 SK6032003 A3 SK 6032003A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
alkyl
formula
compounds
carbon atoms
Prior art date
Application number
SK603-2003A
Other languages
English (en)
Inventor
Neil John Press
Roger John Taylor
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of SK6032003A3 publication Critical patent/SK6032003A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Toxicology (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka nových organických zlúčenín, ich prípravy a ich použitia ako farmaceutík.
Podstata vynálezu
Podlá jedného aspektu sa tento vynález týka zlúčenín všeobecného vzorca I
(I) vo voľnej forme alebo vo forme soli, v ktorom
Ar je jednoväzbová aromatická skupina so 6 až 15 atómami uhlíka,
R1 je atóm vodíka, fenylová skupina prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny zahŕňajúcej atóm halogénu, kyanoskupinu, hydroxylovú skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, halogénalkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, alkoxylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, alkoxyalkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo acyloxyskupina, alebo päť- alebo šesťčlenná jednoväzbová heterocyklická skupina,
R2 je atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 8 atómami uhlíka, acylová skupina alebo skupina -CON(R3)R4, za predpokladu, že R2 je alkylová skupina s 1 až 8 atómami uhlíka, acylová skupina alebo skupina -CON(R3)R4 ak R1 je atóm vodíka,
R3 a R4 sú od seba nezávisle atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 8 atómami uhlíka, alebo spolu s atómom dusíka ku ktorému sú pripojené tvoria päť- alebo šesťčlennú heterocyklickú skupinu,
Z1, Z2, Z3 a Z4 sú od seba nezávisle atóm dusíka alebo skupina
CR5, pričom aspoň jedna z nich je skupina CR5 a R5 je atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 8 atómami uhlíka alebo alkoxylová skupina s 1 až 8 atómami uhlíka.
Výrazy použité v opise majú nasledujúce významy:
až použitý, s 1 až
Výraz alkylová skupina s 1 znamená nerozvetvenú alebo atómami uhlíka, ako skupina, n-propylová n-butylová skupina, izobutylová terc-butylová skupina, nerozvetvená etylovú atómami uhlíka ako je tu s kupinu skupina, skupina, skupina, pentylová rozvetvenú alkylovú napríklad metylová izopropylová sek-butylová rozvetvená je skupina, skupina, alebo skupina, nerozvetvená alebo rozvetvená hexylová skupina, nerozvetvená alebo rozvetvená heptylová skupina, alebo nerozvetvená aleóo rozvetvená oktylová skupina. Výhodnou alkylovou skupinou s 1 až 8 atómami uhlíka je alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka .
Výraz alkoxylová skupina s 1 až 8 atómami uhlíka ako je tu použitý, znamená alkoxylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka s nerozvetveným alebo rozvetveným reťazcom. Ako je napríklad metoxylová skupina, etoxylová skupina, n-propoxylová skupina, izopropoxylová skupina, n-butoxylová skupina, izobutoxylová skupina, sek-butoxylová skupina, terc-butoxylová skupina, nerozvetvená alebo rozvetvená pentoxylová skupina, nerozvetvená alebo rozvetvená hexyloxylová skupina, nerozvetvená alebo rozvetvená heptyloxylová skupina, alebo nerozvetvená alebo rozvetvená oktyloxylová skupina. Výhodnou alkoxylovou skupinou s 1 až 8 atómami uhlíka je alkoxylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka.
Výraz halogénalkylová skupina s 1 až 8 atómami uhlíka, ako je tu použitý, znamená alkylovú skupinu- ako je uvedená skôr, substituovanú jedným alebo viacerými atómami halogénu, výhodne jedným, dvoma alebo troma atómami halogénu, výhodne atómami fluóru alebo atómami chlóru. Výhodnou halogénalkylovou skupinou s 1 až 8 atómami uhlíka je alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, substituovaná jedným, dvoma alebo troma atómami fluóru alebo chlóru.
Výraz Ci-Cg-alkoxyalkylová skupina s 1 až 8 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovéj časti, ako je tu použitý, znamená alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, ako je definované skôr, substituovanú alkoxylovou skupinou s 1 až 8 atómami uhlíka, ako je definované skôr.
Výraz alkoxyalkoxylová skupina s 1 až 8 atómami uhlíka v obidvoch alkoxylových častiach, ako je tu použitý, znamená alkoxylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, ako je definovaná skôr, substituovanú alkoxylovou skupinou s 1 až 8 atómami uhlíka, ako je definovaná skôr.
Výrazy alkylkarbonylová skupina s 1 až 8 atómami uhlíka, halogénalkylkarbonylová skupina s 1 až 8 atómami uhlíka a alkoxykarbonylová skupina s 1 až 8 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, ako sú tu použité, znamenajú alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, halogénalkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, haloalkylovú skupinu alebo alkoxylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, ako sú prípadne definované skôr, pripojené atómom uhlíka na karbonylovú skupinu.
Výraz acylová skupina, ako je tu použitý, znamená alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, napríklad alkylkarbonylovú skupinu, kde alkylová skupina s 1 až 8 atómami uhlíka môže byť jedna z alkylových skupín s 1 až 8 atómami uhlíka uvedených skôr, prípadne substituovaná jedným alebo viacerými atómami halogénu; cykloalkylkarbonylová skupina, napríklad cykloalkylkarbonylová skupina s 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, napríklad kde cykloalkylová skupina s 3 až 8 atómami uhlíka môže byť napríklad cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, cykloheptylová skupina alebo cyklooktylová skupina; 5alebo β-členná heterocyklylkarbonylová skupina obsahujúca jeden alebo viac, výhodne jeden alebo dva heteroatómy vybrané zo skupiny zahŕňajúcej atóm dusíka, atóm kyslíka alebo atóm síry v kruhu, ako je furylkarbonylová skupina, metyltienylkarbonylová skupina alebo pyridylkarbonylová skupina; arylkarbonylová skupina, napríklad arylkarbonylová skupina so 6 až 10 atómami uhlíka, ako je benzoylová skupina; alebo aralkylkarbonylová skupina, napríklad arylalkylkarbonylová skupina so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, ako je benzylkarbonylová skupina alebo fenyletylkarbonylová skupina.
Výraz acyloxyskupina, ako je tu použitý, znamená alkylkarbonyloxyskupinu, napríklad alkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, kde alkylová skupina s 1 až 8 atómami uhlíka môže byť jedna z alkylových skupín s 1 až 8 atómami uhlíka, uvedených skôr, prípadne substituovaná jedným alebo viacerými atómami halogénu; cykloalkylkarbonyloxyskupina, napríklad cykloalkylkarbonyloxyskupina s 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, kde cykloalkylová skupina s 3 až 8 atómami uhlíka môže byť napríklad cyklopropylová skupina,· cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, cykloheptylová skupina alebo cyklooktylová skupina; 5- alebo 6členná heterocyklylkarbonyloxyskupina s jedným alebo dvoma heteroatómami vybranými zo skupiny zahŕňajúcej atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry v kruhu, ako je furylkarbonyloxyskupina alebo pyridylkarbonyloxyskupina; arylkarbonyloxyskupina, napríklad arylkarbonyloxyskupina so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, ako je benzoyloxyskupina; alebo arylalkylkarbonyloxyskupina, napríklad arylalkylkarbonyloxyskupina so 6 až 10 ató mami uhlíka v arylovej časti a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, ako je benzylkarbonyloxyskupina alebo fenyletylkarbonyloxyskupina. Výhodnou acyloxyskupinou je alkylkarbonyloxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti.
Výraz atóm halogénu, ako je tu použitý, môže znamenať atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm jódu; výhodne atóm fluóru alebo atóm chlóru.
Ar môže byť napríklad fenylová skupina prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentami, napríklad jedným, dvoma alebo troma substituentami vybranými zo skupiny zahŕňajúcej atóm halogénu, kyanoskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka alebo halogénalkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, alebo Ar môže byť naftylová skupina. Ar je výhodne fenylová skupina prípadne substituovaná atómom halogénu, kyanoskupinou alebo alkylovou skupinou s 1 až 8 atómami uhlíka, výhodne v polohe metá alebo para k indikovanému tiazolovému kruhu.
R1 môže byť napríklad atóm vodíka, fenylová skupina prípadne substituovaná atómom halogénu, kyanoskupinou, hydroxylovou skupinou, alkylovou skupinou s 1 až 8 atómami uhlíka, halogénalkylovo’u skupinou s 1 až 8 atómami uhlíka, alkoxylovou skupinou s 1 až 8 atómami uhlíka, alkoxyalkylovou skupinou s 1 až 8 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 8 atómami uhlíka v alkoxylovej časti alebo alkylkarbonyloxyskupinou s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, alebo jednoväzbová 5- alebo 6-členná heterocyklická skupina s jedným, dvoma alebo troma heteroatómami v kruhu, vybranými zo skupiny zahŕňajúcej atóm dusíka, atóm kyslíka alebo atóm síry, ako je pyrolylová skupina, triazolylová skupina, pyridylová skupina, oxopyridylová skupina, piperidylová skupina, pyridazinylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyrazinylová skupina, pyrazolylová skupina, pyrazolinylová skupina, piperazinylová skupina, morfoliny lová skupina, furylová skupina, pyranylová skupina, tienylová skupina alebo tiazolylová skupina, prípadne substituované jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny zahŕňajúcej alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, hydroxylovú skupinu, alkoxylovú skupinu alebo alkoxyalkoxylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka v každom z alkoxylov. Výhodne je R1 atóm vodíka, fenylová skupina prípadne substituovaná kyanoskupinou alebo alkoxylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo jednoväzbová šesťčlenná N-heterocyklická skupina, výhodne heteroaromatická skupina, najmä pyridylová skupina, alkylpyridylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, (dialkyl)pyridylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v každom z alkylov, alkoxypyridylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, pyrazinylová skupina, alkylpyrazinylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoxypyrazinylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti alebo alkoxyalkoxypyrazinylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkoxylových skupín.
R2 môže byť napríklad atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 8 atómami uhlíka, formylová skupina, alkylkarbonylová skupina s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, halogénalkylkarbonylová skupina s 1 až 8 atómami uhlíka v halogénalkylovej časti, cykloalkylkarbonylová skupina s 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, fenylkarbonylová skupina, v ktorej fenylová časť je prípadne substituovaná atómom halogénu, kyanoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 8 atómami uhlíka alebo alkoxylovou skupinou s 1 až 8 atómami uhlíka, heterocyklylkarbonylová skupina, v ktorej heterocyklylová skupina je 5- alebo β-členná a obsahuje jeden alebo viac, výhodne jeden alebo dva heteroatómy v kruhu, vybrané zo skupiny zahŕňajúcej atóm dusíka, atóm kyslíka alebo atóm síry, alebo skupina -CON(R3)R4. Výhodne je R2 atóm vodíka, alkylkarbonylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylkarbonylová skupina s 3 až 6 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, fenylkarbonylová skupina, kde fenylová skupina je prípadne substituovaná alkoxylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo heterocyklylkarbonylová skupina, v ktorej heterocyklylová skupina je 5- alebo 6-členná skupina obsahujúca ako heteroatómy v kruhu atómy vybrané zo skupiny zahŕňajúcej atóm dusíka, atóm kyslíka alebo atóm síry, ako je napríklad furylkarbonylová skupina, tetrahydrofurylkarbonylová skupina, Ci-C4-alkylfurylkarbonylová skupina, tienylkarbonylová skupina, alkyltienylkarbonylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-(alkyl)pyrolylkarbonylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti a pyridylkarbonylová skupina.
Tam, kde R3 a R4 sú od seba nezávisle atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria päťčlenný heterocyklický kruh, ako je pyrolylová skupina alebo pyrolidinylová skupina alebo šesťčlenný heterocyklický kruh, ako je pyridylová skupina, piperidylová skupina, piperazinylová skupina alebo morfolinylová skupina. Výhodne R3 a R4, ak sú prítomné samostatne, sú každá z nich alkylová skupina s 1 až 8 atómami uhlíka, najmä metylová skupina, alebo spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, predstavujú šesťčlennú heterocyklickú skupinu, najmä pyridylovú skupinu.
Ak dve alebo viac zo skupín Z1, Z2, Z3 a Z4 znamená skupinu CR5, potom CR5 skupiny môžu byť rovnaké alebo rôzne. Výhodne je R5 atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka. Výhodne Z1 a Z3 každá znamená atóm dusíka, Z2 a Z4 je každá od seba nezávisle skupina CR5, alebo Z2 znamená atóm dusíka a Z1, Z3 a Z4 sú od seba nezávisle skupiny CR5, kde R5 je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka. Najmä vo výhodnom uskutočnení Z1 a Z3 znamenajú obidve atómy dusíka a Z2 a Z4 obidve znamenajú CH, alebo Z1 znamená skupinu CR5, kde R5 je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, Z2 znamená atóm dusíka a Z3 a Z4 sú obidve skupina CH.
Výhodnými zlúčeninami všeobecného vzorca I vo volnej forme alebo vo forme soli sú tie, v ktorých
Ar je fenylová skupina, pripadne substituovaná atómom halogénu alebo kyanoskupinou,
R1 je atóm vodíka, fenylová skupina · prípadne substituovaná kyanoskupinou alebo alkoxylovou skupinou, alebo jednoväzbová šesťčlenná N-heterocyklická skupina,
R2 je atóm vodíka, alkylkarbonylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylkarbonylová skupina s 3 až 6 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, fenylkarbonylová skupina, kde fenylová skupina je prípadne substituovaná alkoxylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo heterocyklylkarbonylová skupina, kde heterocyklylová skupina je päťčlenná alebo šesťčlenná a má jeden alebo dva heteroatómy v kruhu, vybrané zo skupiny zahŕňajúcej atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry a buď Z1 a Z3 obidve znamenajú atóm dusíka a Z2 a Z4 obidve znamenajú skupinu CH, alebo Z1 znamená skupinu CR5, kde R5 je atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, Z2 znamená atóm dusíka a Z3 a Z4 znamená skupinu CH.
Ďalej sú výhodnými zlúčeninami všeobecného vzorca I vo voľnej forme alebo vo forme soli tie, v ktorých
Ar je fenylová skupina substituovaná atómom halogénu alebo kyanoskupinou v metá alebo para polohe k indikovanému tiazolovému kruhu,
R1 je jednoväzbová šesťčlenná N-heterocyklická skupina,
R2 je atóm vodíka a buď Z1 a Z3 obidve znamenajú atóm dusíka a Z2 a Z4 obidve znamenajú skupinu CH, alebo Z znamená skupinu CR , kde R je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, Z znamená atóm dusíka a Z3 a Z4 obidve znamenajú skupinu CH.
Inými ďalšími výhodnými zlúčeninami všeobecného vzorca I vo voľnej forme alebo vo forme soli sú tie zlúčeniny, v ktorých
Ar je fenylová skupina substituovaná atómom halogénu alebo kyanoskupinou v metá alebo para polohe k indikovanému tiazolovému kruhu,
R1 je atóm vodíka,
R2 je fenylkarbonylová skupina,, kde fenylová skupina je prípadne substituovaná alkoxylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo heterocyklylkarbonylová skupina, kde heterocyklylová skupina je 5- alebo β-členná a obsahuje ako heteroatómy atóm kyslíka alebo atóm síry a buď Z1 a Z3 obidve znamenajú atóm dusíka a Z2 a Z4 obidve znamenajú skupinu CH, alebo Z1 znamená skupinu CR5, kde R5 je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, Z2 znamená atóm dusíka a Z3 a Z4 obidve znamenajú skupinu CH.
Najmä výhodnými špecifickými zlúčeninami všeobecného vzorca I sú tie, ktoré sú opísané ďalej v príkladoch.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sú schopné tvoriť adičné soli s kyselinami, najmä farmaceutický použiteľné adičné soli s kyselinami. Farmaceutický použiteľné adičné soli s kyselinami zlúčenín všeobecného vzorca I zahŕňajú soli s anorganickými kyselinami, napríklad s halogenovodíkovými kyselinami, ako je kyselina fluorovodíková, kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková alebo kyselina jodovodíková, s kyselinou dusičnou, kyselinou sírovou a kyselinou fosforečnou; a organickými kyselinami, napríklad alifatickými monokarboxylovými kyselinami, ako je kyselina mravčia, kyselina octová, kyselina trifluóroctová, kyselina propiónová a kyselina maslová, alifatické hydroxykyseliny, ako je kyselina mliečna, kyselina citrónová, kyselina vínna, alebo kyselina maleínová, dikarboxylové kyseliny, ako je kyselina jablčná alebo kyselina jantárová, aromatické karboxylové kyseliny, ako je kyselina benzoová, kyselina p-chlórbenzoová, kyselina difenyloctová alebo trifenyloctová, aromatické hydroxykyseliny, ako je o-hydroxybenzoová kyselina, p-hydroxybenzoová kyselina, l-hydroxynaftalén-2-karboxylová kyselina alebo 3-hydroxynaftalén-2-karboxylová kyselina a sulfónové kyseliny, ako je metánsulfónová kyselina alebo benzénsulfónová kyselina. Tieto soli sa môžu pripraviť zo zlúčenín všeobecného vzorca I bežne známymi postupmi.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré obsahujú kyslé skupiny, napríklad karboxylové skupiny, sú tiež schopné tvoriť soli so zásadami, najmä soli s farmaceutický použiteľnými kovmi, najmä alkalickými kovmi alebo kovmi alkalických zemín, ako sú sodné soli, draselné soli, horečnaté soli alebo vápenaté soli, alebo soli s amoniakom alebo farmaceutický použiteľnými organickými amínmi alebo heterocyklickými zásadami, ako je etanolamín, benzylamin alebo pyridín. Tieto soli sa môžu pripraviť zo zlúčenín všeobecného vzorca I bežne známym postupom používaným na prípravu solí.
Podľa ďalšieho aspektu sa vynález týka spôsobu prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I vo voľnej forme alebo vo forme soli, ktorý sa vyznačuje tým, že sa (i) (A) na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorom R1 je prípadne substituovaná fenylová skupina alebo 5- alebo 6-členná heterocyklická skupina, sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca II
(II) vo forme soli, napríklad vo forme soli s kyselinou halogenovodikovou, v ktorom Ar, Z1, Z2, Z3 a Z4 majú význam uvedený skôr a X je atóm halogénu, výhodne brómu alebo jódu, nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca III
(III) v ktorom R1 je fenylová skupina prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny zahŕňajúcej atóm halogénu, kyanoskupinu, hydroxylovú skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, halogénalkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, alkoxylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, alkoxyalkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti a acyloxyskupinu alebo R2 je 5- alebo 6-členná jednoväzbová heterocyklická skupina a R2 j e atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 8 atómami uhlíka alebo (B) na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorom R1 je prípadne substituovaná fenylová skupina alebo 5- alebo 6-členná heterocyklická skupina, sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca IV
v ktorom Ar, R1, R2 a X majú význam uvedený skôr, so zlúčeninou všeobecného vzorca V
(V) v ktorom Z1, Z2, Z3 a Z4 majú význam uvedený skôr, alebo (C) na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorom R2 je acylová skupina alebo skupina -CON(R3) R4, sa nechá reagovať zlú12 cenina všeobecného vzorca VI (VI)
v ktorom Ar, R1, Z1, Z2, Z3 a Z4 majú význam uvedený skôr s prípadne acylačným derivátom karboxylovej kyseliny, napríklad s anhydridom alebo chloridom tejto kyseliny, alebo so zlúčeninou vzorca Cl-CON (R3) R4, kde R3 a R4 majú význam uvedený skôr, a (ii) a izoluje sa vzniknutá zlúčenina vo voľnej forme alebo vo forme soli.
Postup podľa variantu (A) sa môže uskutočňovať v organickom rozpúšťadle, napríklad v alkohole, ako je etanol, alebo v terciárnej zásade, ako je pyridín. Vhodné reakčné teploty sú zvýšené teploty, napríklad od 50°C do teploty varu použitého rozpúšťadla .
Postup podľa variantu (B) sa môže uskutočňovať bežne známymi metódami, napríklad zahrievaním reakčných zložiek, prípadne v inertnom rozpúšťadle. Vhodnými reakčnými teplotami sú napríklad teploty od 80 do 160°C.
Postup podľa variantu (C) sa môže uskutočňovať bežne známym spôsobom používaným na reakciu amínov s acylačnými činidlami.
Zlúčeniny všeobecného vzorca II sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca VII
(VII) v ktorom Ar, Z1, Z2, Z3 a Z4 majú význam uvedený skôr, s halogénom
X2, výhodne s brómom. Táto halogenácia sa môže uskutočňovať s použitím bežne známych postupov pre α-halogenáciu ketónov alebo analogicky, napríklad ako je opísané ďalej v príkladoch. Táto reakcia sa uskutočňuje ín situ v prítomnosti zlúčeniny všeobecného vzorca III s ktorou zlúčenina všeobecného vzorca II má reagovať, pričom vznikne zlúčenina všeobecného vzorca I.
Zlúčeniny všeobecného vzorca III sú tiomočoviny, ktoré sú buď známe alebo ktoré sa môžu pripraviť známymi postupmi. Napríklad sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca VIII /R1
H--N (VIII) -R; v ktorom R1 a R2 majú význam uvedený skôr, s benzoylizotiokyanátom a hydrolýzou vzniknutého produktu, napríklad vodným hydroxidom sodným a nahradí sa benzoylová skupina za atóm halogénu. Reakcia s benzoylizotiokyanátom sa môže uskutočňovať v organickom rozpúšťadle, napríklad v alkohole, ako je etanol. Vhodné reakčné teploty sa pohybujú od teploty miestnosti do teploty varu použitého rozpúšťadla, výhodne pri teplotách 35 - 45°C. Hydrolýza sa uskutočňuje pri zvýšenej teplote, napríklad pri teplote 70°C až teplote varu použitého rozpúšťadla.
Zlúčeniny všeobecného vzorca IV sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca IX
v ktorom Ar a X majú význam definovaný u zlúčeniny všeobecného vzorca III, napríklad s použitím známych postupov, ako. sú tie, opísané skôr pre reakcie zlúčenín všeobecných vzorcov II a III, a bromáciou vzniknutého aminotiazolu, napríklad s použitím zná mych postupov alebo ich variantov, napríklad tých, ktoré sú opísané ďalej v príkladoch.
Zlúčeniny všeobecného vzorca V sú zlúčeniny známe, ktoré sú obchodne dostupné alebo sa môžu pripraviť známymi postupmi. Zlúčeniny všeobecného vzorca VI sa môžu pripraviť postupom podlá variantu (A) alebo (B) , ako je opísané skôr. Zlúčeniny všeobecného vzorca VII sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca IX so sodným derivátom zlúčeniny všeobecného vzorca V, napríklad s použitím známych postupov aké sú opísané ďalej v príkladoch. Zlúčeniny všeobecných vzorcov VIII a IX sú zlúčeniny známe alebo sa môžu pripraviť s použitím známych postupov, aké sú opísané ďalej v príkladoch.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich farmaceutický použiteľné soli sú použiteľné ako farmaceutiká. Vykazujú najmä inhibíciu aktivácie adenozín A2b receptora, to znamená, že pôsobia ako antagonisty A2b receptora. Naviac, všeobecne, selektívne inhibujú aktiváciu A2b receptora vzhľadom na adenozín Al a A2a receptorom. Ich inhibičné vlastnosti je možné preukázať nasledujúcimi testami:
Test reportérového génu na adenozínový A2b receptor
a) Kultivácia ovárií čínskych škrečkov (CHO) A2b bunková línia
CHO bunky transfekované luciferázou exprimovaným reportérovým plazmidom (pCRE-LUCI) a plazmidom, ktorý nesie ľudský adenozínový A2b receptor štrukturálneho génu (pA2bRCV) sa bežne kultivuje v Dulbecco's Modified Eagle Médiu (DMEM) doplnenom 10% obj./obj. plodovým teľacím sérom (FCS), 2 mM L-glutaminu, 0,4 mg/ml L-prolinu, 1 nM seleničitanu sodného, 0,5 mg/ml hygromycínu Bal mg/ml geneticínu - pri teplote 37°C, 5% CO2 a 100% vlhkosti. Bunky sa nechajú rásť až do zhluknutia 4-5 dní. Získané bunky sa pasážujú použitím trypsín/EDTA a rozdelia sa v pomere 1 ku 5.
b) Príprava buniek pre test
Pred testom sa CHO-A2b bunky umiestnia na biele 96-jamkové
View Plate tissue culture dosky (Packard) s hustotou 50 000 buniek na jamku v 50 μΐ DMEM a dosky sa inkubujú pri 37 °C, 5% CO2 a
100% vlhkosti.
c) Príprava referenčných zlúčenín a zlúčenín pre testy
Pripravia sa 10 mM roztoky referenčnej zlúčeniny, Xanthine Amine Cogener (XAC) a testované zlúčeniny v dimetylsulfoxide (DMSO) . Roztoky sa ďalej riedia DMSO na 100 μΜ, potom zriedia na 10 μΜ a nakoniec na 250 nM alebo 2,5 μΜ s použitím pufra pre test (DMEM fenol červeň-živné médium bez tkanív doplnené 10 μΜ Rolipram a 10 U/ml adenozín deaminázy (ADA). Vzniknuté roztoky (40 μΐ) sa pridajú k bunkám v príslušných jamkách, pričom výsledná koncentrácia na jamku je 100 nM alebo 1 μΜ, a dosky sa inkubujú pri 37°C, 5% CO2 a 100% vlhkosti.
d) Test reportérového génu luciferázy
5'-N-etylkarboxamidoadenozín (NECA), agonista adenozínu A2b, sa pripraví ako 10 nM roztok v DMSO a potom sa zriedi na 100 μΜ pufrom pre testy. Tento roztok sa mnohonásobne zriedi v pufri pre testy a získa sa séria 10 NECA s koncentráciou od 100 do 0,01 μΜ. Podiely 10 μΐ pripravených NECA roztokov sa- pridajú k zmesiam CHO-A2b buniek a pripravených roztokov referenčných a testovaných zlúčenín, pripravených ako je opísané skôr (predinkubované počas 30 minút), pričom výsledné koncentrácie sa pohybujú od 10 do 0,0005 μΜ na jamku. Bunky sa inkubujú pri 37°C, 5% CO2 a 100% vlhkosti počas 3 hodín, aby sa indukovalo vylúčenie cAMP, ktorý sa potom viaže na cAMP väzbový proteín (CBP) a vzniknutý komplex interaguje s reportérovými plazmidmi pre exprimovanie luciferázy. Do všetkých jamiek sa pridá 100 μΐ Steady-Glo, substrát pre luciferázový test od Promega, aby došlo k lýze buniek a generovala sa luminiscencia v pomerných množstvách produkovanej luciferázy. Dosky sa nechajú minimálne 5 minút pred odpočítaním na luminiscenčnom programe Topcount NXT mikrodoskovom scintilačnom čítači (ex Packard). Koncentrácie krivky odozvy sa vynášajú z luminiscenčných dát s použitím Activitybase softvéru a KB hodnoty pre testované antagonisty sa vypočítavajú z posunov krivky pri príslušných koncentráciách (KB = [antagonista]/(koncentračný pomer -1).
Zlúčeniny podľa ďalej uvedených príkladov majú v teste reportérového génu KB hodnoty pod 300 nM. Napríklad, zlúčeniny podľa príkladov 12, 15, 16, 17, 27, 35, 36 a 38 majú prípadne KB hodnoty 31 nM, 20 nM, 24 nM, 26,5 nM, 10 nM, 4 nM, 17 nM a 12 nM.
Všeobecne, zlúčeniny všeobecného vzorca I vo voľnej forme alebo vo forme farmaceutický použiteľnej soli tiež vykazujú inhibíciu aktivácie adenozín A3 receptora, ktorú je možné preukázať testom na adenozín A3 receptora aký je opísaný vo
WO 99/64418.
Napríklad zlúčeniny podľa príkladov 7,
27, 30,
31,
34, a 38 majú v tomto teste Kí hodnoty 24 nM, nM, 22 nM,
11,5 nM, 11 nM, 10 nM a 4 nM.
Vzhľadom na ich inhibíciu aktivácie adenozín A2b receptora a všeobecne inhibíciu aktivácie adenozín A3 receptora, zlúčeniny všeobecného vzorca I vo voľnej forme alebo vo forme farmaceutický použiteľnej soli sa ďalej striedavo odkazujú ako látky podľa vynálezu a sú použiteľné na liečenie stavov, ktoré sú sprostredkovávané aktiváciou adenozín A2b receptora alebo adenozín A3 receptora, najmä zápalových alebo alergických stavov. Liečenie podľa vynálezu môže byť symptomatické alebo profylaktické.
Podľa toho sú látky podľa vynálezu použiteľné na liečenie zápalových alebo obštruktívnych ochorení dýchacích ciest, vedúce napríklad k redukcii poškodeného tkaniva, zápalu dýchacích ciest, bronchiálnej hyperreaktivite, pretvoreniu alebo progresii ochorení. Zápalové alebo obštruktívne ochorenia dýchacích ciest na ktoré je tento vynález aplikovateľný, zahŕňa astmu akéhokoľvek typu alebo pôvodu, vrátane ako vnútornej (nealergickej) astmy, tak vonkajšej (alergickej) astmy, miernej astmy, slabej astmy, vážnej astmy, bronchitickej astmy, cvičením vyvolanej astmy, astmy z povolania, astmy vyvolanej bakteriálnou infekciou. Ako liečenie astmy sa tiež rozumie liečenie subjektov veku menej ako 4 alebo 5 rokov, ktoré majú symptómy sipotu a ktoré sú diagnostikované alebo sú diagnostikovateľné ako sipiace nemluvňatá, zavedené kategórie pacientov sú lekársky znepokojujúce a teraz často identifikované ako začiatoční astmatici alebo astmatici skorej fázy. (Z praktických dôvodov tento určitý astmatický stav je označovaný ako syndróm sipiaceho nemluvňaťa).
Profylaktický účinok pri liečení astmy je doložiteľný znížením frekvencie alebo vážnosti symtomatických záchvatov, napríklad akútneho alebo bronchokonstrikčného záchvatu, zlepšením funkcie pľúc alebo zlepšením hyperreaktivity dýchacích ciest. Ďalej sa preukázali znížené požiadavky na iné, symptomatické terapie, to znamená terapie na obmedzenie alebo zamýšľané obmedzenie alebo zastavenie už vzniknutého symtomatického záchvatu, napríklad pri použití protizápalových látok (napríklad e.g. kortikbsteroidov) alebo bronchodilátorov. Profylaktický úžitok pri astme môže byť najmä zrejmý u subjektov náchylných k rannému pozdraveniu. Ranné pozdravenie je uznávaný astmatický syndróm, bežný u podstatného percenta astmatikov, ktoré je charakteristickým astmatickým záchvatom napríklad medzi asi 4 až 6 hodinou ráno, to je v čase normálne vzdialenom od ktorejkoľvek vopred aplikovanej symptomatickej astmatickej terapie.
Ostatné zápalové alebo obštruktívne ochorenia dýchacích ciest na ktoré je tento vynález aplikovateľný, zahŕňajú akútne poškodenie pľúc (ALI), syndróm akútnej respiračnej úzkosti (ARDS), chronické obštruktívne ochorenie pulmonálne, ochorenie dýchacích ciest alebo pľúc (COPD, COAD alebo COLD), vrátane chronickej bronchitídy alebo s tým spojenej dusnosti, empyém, ako aj exacerbácia, hyperreaktivita následkom inej terapie.liečivami, najmä následkom inej inhalačnej terapie. Vynález je tiež aplikovateľný na liečenie bronchitídy akéhokoľvek typu alebo pôvodu, vrátane napríklad akútnej, arachidickej, katarálnej, krupóznej, chronickej alebo ftinoidnej bronchitídy. Ďalšie zápalové alebo obštruktívne ochorenia dýchacích ciest, na ktoré je tento vynález aplikovateľný, zahŕňajú pneumokoniózu (zápalové ochorenie pľúc, bežne ako choroba z povolania a často spojené s obštrukciou dýchacích ciest či už chronického alebo akútneho pôvodu a spôsobené opakovanou inhaláciou prachov) a to akéhokoľvek typu alebo pôvodu, vrátane napríklad aluminózy, antrakózy, azbestózy, chalikózy, ptilózy, siderózy, silikózy, tabakózy a bissinózy.
Vzhľadom na ich protizápalový účinok, najmä vo vzťahu k inhibicii aktivácie eozinofilov, látky podľa vynálezu sú použiteľné na liečenie porúch vzťahujúcich sa k eozinofilným poruchám dýchacích ciest (ako je morbidná eozinofilná infiltrácia pľúcneho tkaniva) vrátane hypereozinofílie a ich vplyvu na dýchacie cesty a/alebo pľúca, ako aj napríklad porúch spojených s eozinofiliou dýchacích ciest následkom alebo sprevádzajúce Lofflerov syndróm, eozinofilná pneumónia, parazitické (najmä metazoánmi) zamorenie (vrátane tropickej eozinofílie), bronchopulmonálne aspergilózy, nodózne polyarteritídy (vrátane Churg-Straussovho syndrómu), eozinofilných granulom a porúch spojených s eozinofilmi ovplyvňujúce dýchacie cesty vyvolané reakciou na drogy.
Látky podľa vynálezu sú tiež použiteľné na liečenie zápalových alebo alergických stavov kože, ako je napríklad psoriáza, kontaktná dermatitída, atopická dermatitída, alopecia areata, erythema multiforma, dermatitis herpetiformis, skleroderma, vitiligo, hypersensitivita angiitis, žihľavka, bulózny pemfigoid, lupus erythematosus, pemfisus, bulózna epidermolýza akvuizita a iné zápalové alebo alergické stavy kože.
Látky podľa vynálezu sa môžu tiež použiť na liečenie iných ochorení a stavov, najmä ochorení a stavov spojených so zápalovými zložkami, napríklad na liečenie ochorení a stavov oči, ako je konjunktivitída, keratokonjunktivitis sicca a jarná konjunktivitis, ochorenia ovplyvňujúce nos, vrátane alergickej nádchy a zápalových ochorení v ktorých sa zúčastňujú autoimúnne reakcie alebo majú autoimúnnu zložku alebo etiológiu, vrátane autoimúnnych hematologických porúch (napríklad hemolytické anémie, aplastické anémie, čisté anémie červených krviniek a idiopatické trombocytopénie) , systemického lupus erythematosus, polychondritidy, sklerodomy, Wegenerovej granulamatózy, dermatomyozitídy, chronickej aktívnej hepatitídy, myasténie gravis, Steven-Johnsonovho syndrómu, idiopatickej sprue, autoimúnneho zápalového ochorenia čriev (napríklad ulcerativna kolitida a Crohnovo ochorenie) , endokrinnej optalmopatie, Graveovho ochorenia, sarkoidózy, alveolitis, chronickej hypersenzitivnej pneumonitidy, sklerózy multiplex, primárnej biliárnej cirhózy, uveitidy (prednej a zadnej), keratokonjunktivitidy sicca a vernálnej keratokonjunktivitidy, intersticiálnej fibrózy plúc, psoriatickej artritídy a glomerulonefritidy (spolu s alebo bez nefrotického syndrómu, napríklad vrátane idiopatického nefrotického syndrómu alebo s minimálnou zmenou neuropatie).
Ďalšími ochoreniami alebo stavmi, ktoré sa môžu liečiť látkami podľa vynálezu sú diabetes, napríklad diabetes mellitus typ I (juvenilný diabetes) a diabetes mellitus typ II, hnačkové ochorenia, poškodenie ischémie/reperfúzie, retinopatia, ako je diabetická retinopatia alebo pretlaková, kyslíkom vyvolaná retinopatia a stavy charakterizované zvýšeným očným tlakom alebo sekréciou očného vodného moku, ako je glaukóm.
Účinok látok podľa vynálezu na inhibíciu zápalových stavov, napríklad zápalových ochorení dýchacích ciest, je možné preukázať na živočíšnych modeloch, napríklad na modeli používajúcom myši alebo krysy so zápalom dýchacích ciest alebo inými zápalovými stavmi, napríklad ako je opísané v prácach Szarkan a kol., J. Immunol. Methods (1997) 202: 49-57; Renzi a kol., Am. Rev.
Respir. Dis. (1993) 148: 932-939; Tsuyuki a kol., J. Clin.
Invest. (1995) 96: 2924-2931 a Cernadas a kol., (1999), Am. J.
Respir. Celí Mol. Biol. 20: 1-8.
Látky podlá vynálezu sú tiež použiteľné ako koterapeutické látky v kombinácii s inými liečivami, ako sú protizápalové, bronchodilatačné alebo antihistaminové lieky, najmä na liečenie obštruktivnych alebo zápalových ochorení dýchacích ciest, uvedených skôr, napríklad ako potenciátory terapeutickej aktivity týchto liečiv alebo ako látky, ktoré znižujú potrebné dávky alebo znižujú potenciálne vedľajšie účinky týchto liečiv. Látky podľa vynálezu sa môžu miešať s inými liečivami na pevné farmaceutické prostriedky alebo sa môžu aplikovať oddelene, pred, súčasne alebo po iných liečivách. Podľa toho vynález zahŕňa kombináciu látky podľa vynálezu, ako je opísaná skôr, s protizápalovou, bronchodilatačnou alebo antihistamínovou účinnou látkou, pričom táto látka podľa vynálezu a táto účinná látka je v rovnakom alebo oddelenom prostriedku. Tieto protizápalové prostriedky zahŕňajú steroidy, najmä glukokortikosteroidy, ako sú budesonid, beclamethason, fluticason, ciclesonid alebo mometason, LTB4 antagonisty, ako sú tie, opísané v US 5451700, LTD4 antagonisty, ako sú montelukast a zafirlukast, agonisty dopaminov'ého receptora, ako sú cabergolin, bromocriptin, ropinirol a 4-hydroxy-7-[2-[[2-[[3-(2-fenyletoxy)propyl]sulfonyl]etyl]amino] etyl] -2 (3H) -benzotiazolón a ich farmaceutický použiteľné soli (hydrochlorid ako Viozan® - AstraZeneca) a PDE4 inhibítory, ako je Ariflo® (GlaxoSmith Kline), Roflumilast (Byk Gulden), V-11294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Schering-Plough) a PD189659 (Parke-Davis). Tieto bronchodilatačné liečivá obsahujú anticholinergné alebo antimuskarínové látky, najmä ipratropium bromid, oxitropium bromid a tiotropium bromid a agonisty β-2 adrenoceptora, ako je salbutamol, terbutalín, salmeterol a najmä formoterol a jeho farmaceutický použiteľné soli a zlúčeniny (vo voľnej forme alebo vo forme solí alebo solvátov) všeobecného vzorca I, nárokované v PCT International Pub21 lication č. WO 00/75114 a tento dokument je tu uvedený ako odkaz, výhodne zlúčeniny podlá v ňom uvedených príkladov, najmä zlúčenina všeobecného vzorca X
a jej farmaceutický prijateľné soli. Koterapeutické antihistamínové liečivá zahŕňajú cetirizín hydrochlorid, acetaminofen, clemastín, fumarát, prometazín, loratidín, desloratidín, difenhydramín a fexofenadín hydrochlorid. Môžu sa tiež použiť kombinácie látok podľa vynálezu so steroidmi, β-2 agonistami, PDE4 inhibítormi alebo LTD4 antagonistami, napríklad pri liečení COPD alebo najmä astmy. Kombinácia látok podľa vynálezu a anticholinergných alebo antimuskarínových látok, PDE4 inhibítorov, agonistov dopamínového receptora alebo antagonistov LTB4 sa môžu použiť napríklad na liečenie astmy, alebo najmä COPD.
Ostatnými použiteľnými kombináciami látok podľa vynálezu s protizápalovými liečivami sú tie, ktoré sú antagonistami chemokínových receptorov, napr. CCR-1,
CCR-2,
CCR-3, CCR-4,
CCR-5,
CCR-6,
CCR-7, CCR-8, CCR-9 a CCR10,
CXCR1,
CXCR2, CXCR3,
CXCR4,
CXCR5, najmä CCR-5 antagonisty, ako sú Schering-Plough antagonisty
SC-351125, SCH-55700 a SCH-D,
Takeda antagonisty, ako je
N-[[4-[[[6,7-dihydro-2-(4-metylfenyl)-5H-benzocyklohepten-8-yl] karbonyl] amino] fenyl]metyl] tetrahydro-N,N-dimetyl-2/í-pyrán-4-aminium chlorid (TAK-770) a CCR-5 antagonisty opísané v US 6166037 (najmä v nárokoch 18 a 19) , WO 00/66558 (najmä v nároku 8) a WO 00/66559 (najmä v nároku 9).
V súlade s predchádzajúcim sa vynález týka tiež spôsobu liečenia stavov sprostredkovaných aktiváciou adenozín A2b receptora a/alebo adenozín A3 receptora, napríklad zápalových alebo alergických stavov, najmä zápalových alebo obštrukčných ochorení dýchacích ciest, ktoré sa vyznačujú tým, že sa subjektu, ktorý to vyžaduje, najmä ľudskému subjektu, aplikuje zlúčenina všeobecného vzorca I vo voľnej forme alebo vo forme farmaceutický použiteľnej soli. Podľa iného aspektu sa vynález týka použitia zlúčenín všeobecného vzorca I, vo voľnej forme alebo vo forme farmaceutický prijateľnej soli, pri výrobe prostriedkov na liečenie stavov sprostredkovávaných aktiváciou adenozín A2b receptora a/alebo adenozín A3 receptora, najmä na liečenie zápalových alebo obštruktívnych ochorení dýchacích ciest.
Látky podľa vynálezu sa môžu aplikovať akýmkoľvek vhodným spôsobom, a to orálne, napríklad vo forme tabliet alebo kapsúl; parenterálne, napríklad intravenózne; inhalačné, napríklad pri liečení zápalových alebo obštruktívnych ochorení dýchacích ciest; intranazálne, napríklad pri liečení alergickej rinitídy; topicky na koži, napríklad pri liečení atopickej dermatitídy; alebo rektálne, napríklad pri liečení zápalového ochorenia čriev.
Podľa ďalšieho aspektu sa vynález týka tiež farmaceutickej kompozície, ktorá sa vyznačuje tým, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I vo voľnej forme alebo vo forme farmaceutický prijateľnej soli, prípadne spolu s farmaceutický použiteľným riedidlom alebo nosičom. Kompozícia môže obsahovať koterapeutickú látku, ako sú protizápalové, bronchodilatačné a antihistamínové liečivá opísané skôr. Takéto kompozície sa môžu pripravovať bežným spôsobom s použitím bežných riedidiel alebo prísad a spôsobmi bežnými v galenickej praxi. Tak orálne dávkové formy môžu byť vo forme tabliet alebo kapsúl. Formulácie na topickú aplikáciu môžu byť vo forme krémov, masti, gélov alebo transdermálnych dávkovacích systémov, ako sú náplasti. Kompozície na inhaláciu môžu obsahovať aerosól alebo iné atomizovateľné formulácie alebo suché práškové formulácie.
Dávky látok podlá vynálezu používané v praxi podlá tohto vynálezu samozrejme sú rôzne a závisia napríklad od stavu, ktorý sa má liečiť, od požadovaného účinku a od spôsobu aplikácie.
Všeobecne sa vhodné denné dávky na orálnu aplikáciu pohybujú v rozsahu od 0,1 do 10 mg/kg.
Vynález je ďalej objasnený v nasledujúcich príkladoch.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklady 1-38
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré zodpovedajú tiež všeobecnému vzorcu XI
(XI) sú uvedené v nasledujúcej tabuľke a metóda ich prípravy je uvedená ďalej . Tabuľka tiež udáva hmotnostné spektroskopické dáta (MH+) . Zlúčeniny podľa príkladov sú vo voľnej forme, s výnimkou príkladov 10 a 25, ktoré sú vo forme solí s kyselinou bromovodíkovou a zlúčeniny podľa príkladu 33, ktorá je vo forme soli s kyselinou trifluóroctovou.
T (Ν1
n 00 LO OJ O LO LíO
CO rH *ζΓ *07
6 ro CN 00 CO 00 00 CO
xr x x x x x x x
N o o o o o u o
m N CH z z z z z z
CN x x x x x x
N 2 o o U o o o
rd N CH z z Z z z z
ΑΊ cn
CN tí °x J x
X x x x COC x x
z^ χΛ z^
>1 i—O r> X Z^X
'ii í 5 L í x x L j i 1)
/W 2 il A /w
Oí x x x x x x x
(0 z z z z z z z
tú o o o o o o o
M <—1 CN CO •ς? LT) co r-
CM
m CM
355 402 359 336 402 373 1 359
CH CH CH CH CH CH CH
z Z z Z Z Z Z
CH CH CH 1 CH CH CH CH
Z z z Z Z Z Z
z X* CJ 7 x I zm 8 Ô -''o x x
X) x CO o x x co x o z il /^cj co x x
Cl x x x x x x
x CN CN z CJ z CJ z CJ CN
CO σ> 10 i 11 12 13 14
co CN
cn CN ΚΓ m CN o O
lO cn CO CN CO LT)
CO CO CO m CO CO CO cn
x x x x x x x x
o o o u o o o Q
z z CH z z z z Z
x x f-7 x x x x X
o o o o o o o
z z CH z z z z z
X xo <□ J n
x ω -o X x °^\ x x s t=O
/—z Z---k
T // w // \\
// υ // p
P x \ / \ / x
A J r r P P x
x x s x x x d) s x
z z z z z z
o o Q o o u
LD <o Γ 00 cn o i—1 CN
t—1 rH rH rH rH CN CN CN
rC\J
CO 00 σ> LO CO CO CO
r- r- <D r- CO CO 00
co CO co co CO CO CO co
x x x x x x x
o O o o O o ω O
z Z z z Z z z Z
x x X x X x x x
o o o o o o o o
z z z z z z z z
R x x X x x x x
r°
<*>
CO x
T Q
o O
CN /
CH Z o / z- /
—— zp: c P < Z P 0
/ / > —z /
x / /
x x x x x x x x
z z z z z Γυ £l4 Cu
ω o o ω o
CO 'íT ΙΓ) CO r- 00 CTi o
CN CN CN CN CN CN CN CO
LD CO CM LÍO o X)
r- iD r- kO r-
CO CO CO CO CO CO
x X x x x x
O o o o u o
x x x x
u o o u> <4
CH z z z z CH
m ro
x x x x
X o o o o X
o u
5-/^
x x x x x r
ť v 1 OCH / v r> -δ ΖΛ n T —o /=\ /=\ x
\ / z 2 z. ,Z
>z rz \=z r r
x x x x x x
z z T z z z
o o o o
i—í CM CO LD x>
CO CO CO CO CO CO
Príprava špecifických príkladov:
Príklad 12
N-[4-(3-Kyanofenyl)-5-[1,2,4]triazol-l-yl-tiazol-2-yl]-4-metoxybenzamid
4-metoxybenzoylchlorid (0,16 ml, 1,36 mmol) sa pridá k roztoku 3-(2-amino-5-[1,2,4]triazol-l-yl-tiazol-4-yl)benzonitrilu (0,15 g, 0,56 mmol) v bezvodom pyridíne (1,5 ml). Po dvojhodinovom miešaní sa reakčná zmes nechá reagovať 30 minút s horúcim etanolom, potom sa pevný podiel odfiltruje. Po premytí pevného podielu etanolom a sušení sa získa zlúčenina uvedená v nadpise, M.S. (MH+) 402, 1.1. 292-294°C.
Analogickým spôsobom sa pripravia príklady 5, 9, 11 a 22.
Východiskový materiál sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
3-(2-Amino-5-[1,2,4]triazol-l-yl-tiazol-4-yl)benzonitril
Zmes 3-(2-bróm-2-[1,2,4]triazol-l-yl-acetyl)benzonitril hydrobromidu (1,848 g, 5,00 mmol), tiomočoviny (0,46 g, 1,2 mol) v etanole sa zahrieva 8 hodín na teplotu 95°C. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a získaná pena sa rozpustí v 3 M kyseline chlorovodíkovej . Produkt sa vyzráža vo forme bieleho prášku pridaním koncentrovaného vodného amoniaku na pH 11.
M.S. (MH+) 269,54.
Príklad 15
3-[2-(6-Metylpyridin-2-ylamino)-5-[1,2,4]triazol-l-yl-tiazol-4-yl]benzonitril
3-(2-Bróm-2-[1,2,4]triazol-l-yl-acetyl)benzonitril hydrobromid (500 mg, 1,34 mmol) sa rozpustí v etanole (5 ml). Pridá sa (6-metylpyridin-2-yl)tiomočovina (208 mg, 1,34 mmol) a reakčná zmes sa zahrieva 2 hodiny na teplotu 90°C. Zrazenina sa odfiltruje a premyje dvakrát etanolom. Pevný podiel sa suspenduje vo vode, zalkalizuje koncentrovaným hydroxidom amónnym a vzniknutá zrazenina sa odfiltruje, premyje vodou a po vysušení sa získa zlúčenina uvedená v nadpise. M.S. (APCI+) 360,0, t.t. 236-237°C.
Tiomočovina použitá ako východiskový materiál sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
(6-Metylpyridin-2-yl)tiomočovina
6-Metylpyridin-2-ylamín (1,0 g, 9,2 mmol) sa rozpustí v etanole (10 ml) a prikvapká sa benzoylizotiokyanát (1,24 ml, 9,2 mmol) . Reakčná zmes sa za miešania zahrieva na 40 °C a potom nechá vychladnúť na teplotu miestnosti. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a vzniknutá pevná látka sa rozpustí v IM roztoku hydroxidu sodného (15 ml) a reakčná zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote varu. Vzniknutá suspenzia sa prefiltruje a pevný podiel sa dokonale premyje vodou a potom studeným etanolom. Pevný podiel sa vysuší vo vákuu a získa sa zlúčenina uvedená v nadpise. M. S. (APCI+) 168.
Príklad 27 (3-[2-(Pyrazin-2-ylamino)-5-[1,2,4]triazol-l-yl-tiazol-4-yl]benzonitril )
3-([1,2,4]Triazol-l-yl-acetyl)benzonitril (150 mg, 0,7 mmol) sa rozpustí v dioxáne (640 μΐ) a prikvapká sa bróm (19 μΐ). Reakčná zmes sa potom zahrieva 6 hodín na 80°C. Vzniknutá suspenzia sa ochladí na teplotu miestnosti a zrazenina sa izoluje filtráciou. Táto zrazenina, 3-(2-bróm-2-[1,2,4]triazol-l-yl-acetyl)benzonitril hydrobromid (200 mg, 0,5 mmol) sa rozpustí v etanole (2 ml) . Pridá sa pyrazin-2-yl-tiomočovina (0,5 mmol) a reakčná zmes sa zahrieva 10 hodín na teplotu 80°C. Etanol sa odstráni vo vákuu a odparok sa dokonale rozdrobí v 3M kyseline chlorovodíkovéj. Vzniknutá suspenzia sa zalkalizuje koncentrovaným hydroxidom amónnym a vzniknutá zrazenina sa odfiltruje, premyje vodou a potom studeným etanolom. Takto získaná pevná látka sa vysuší vo vákuu a získa sa zlúčenina uvedená v nadpise, t.t. > 250°C, M.S. (AP+) 347.
Príklady 3, 6 - 8, 10, 13 - 14, 17 - 18, 20 - 21, 24 - 26 a 28 - 31 sa pripravia analogickým spôsobom z príslušných zlúčenín všeobecných vzorcov II a III.
Východiskové materiály sa pripravia nasledujúcim spôsobom:
3-([1,2,4]Triazol-l-yl-acetyl)benzonitril
3-Kyanoacetofenón (10,013 g, 69 mmol) sa rozpustí v dioxáne (150 ml) a pridá sa bróm (3,53 ml) . Reakčná zmes sa mieša 30 minút pri teplote miestnosti, potom sa rozpúšťadlo odparí vo vákuu a odparok sa rozpustí v acetonitrile (100 ml). Pridá sa triazol sodný (7 g) a reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Zmes sa potom prefiltruje a pevný podiel sa vyhodí. Filtrát sa odparí do sucha a pevný odparok sa za zahrievania rozpustí v 3M kyseline chlorovodíkovej (500 ml) . Vodná fáza sa dekantuje od gumovitého zvyšku a premyje etylacetátom. Vodná fáza sa zalkalizuje koncentrovaným vodným roztokom amoniaku a vzniknutá zrazenina sa odfiltruje a premyje vodou. Táto zrazenina sa vysuší vo vákuu a získa sa 3-([1,2, 4]triazol-l-yl-acetyl)benzonitril, t.t. 172-173°C, M.S. (AP+) 213.
Ostatné zlúčeniny všeobecného vzorca II sa pripravia analogickým spôsobom z príslušného acetofenónu.
Pyrazin-2-yl-tiomočovina
Aminopyrazín (2 g, 21,03 mmol) sa rozpustí v etanole (20 ml) a prikvapká sa benzoylizotiokyanát (2,82 ml). Reakčná zmes sa za miešania zahrieva 10 minút na teplotu 80°C, potom sa nechá vy33 chladnúť na teplotu miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a vzniknutá pevná látka sa rozpustí v IM roztoku hydroxidu sodného a zahrieva sa 1 hodinu do varu. Vzniknutá suspenzia sa prefiltruje a pevný podiel sa premyje vodou a malým množstvom studeného metanolu. Pevný podiel sa vysuší vo vákuu a získa sa zlúčenina uvedená v nadpise, t.t. 239-239,5°C, M.S. (AP+) 138 (M+-NH3) .
Ostatné tiomočoviny všeobecného vzorca III sa pripravia analogickým spôsobom z príslušných východiskových amínov.
Príklad 35 (3-[5-(2-Metylimidazol-l-yl)-2-(pyrazin-2-ylamino)tiazol-4-yl]benzonitril
3-[5-Bróm-2-(pyrazin-2-ylamino)tiazol-4-yl]benzonitril (250 mg, 0,698 mmol) a 2-metylimidazol (573 mg, 6,98 mmol) sa zmiešajú a zahrievajú 16 hodín v tavenine pri teplote 150°C. Vzniknutá pevná látka sa čistí rýchlou chromatografiou a získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme prášku, t.t. 276-276,5°C M.S. 360 (TOF, ES+).
Príklady 1, 2 a 32 - 34 sa pripravia analogickým spôsobom reakciou príslušných zlúčenín všeobecných vzorcov IV a V.
Východiskové materiály sa pripravia nasledujúcim spôsobom:
3-[2-(Pyrazin-2-ylamino)tiazol-4-yl]benzonitril
3-acetylbenzonitril (1,0 g, 6,88 mmol) sa rozpustí v dioxáne (15 ml) a za kontinuálneho miešania sa prikvapká bróm (353 μΐ, 6,88 mmol) . Reakčná zmes sa mieša 30 minút, potom sa dioxán odparí za zníženého tlaku. Vzniknutý kašovitý produkt sa rozpustí v etanole (15 ml) a pridá sa pyrazinyl-2-tiomočovina (1,0 g,
6,88 mmol). Reakčná zmes sa potom zahrieva 30 minút na teplotu 80°C, ochladí sa na teplotu miestnosti a etanol sa oddestiluje za zníženého tlaku. Pevný podiel sa suspenduje v 3M kyseline chlorovodíkovej a potom zalkalizuje roztokom amoniaku. Vzniknutá zrazenina sa odfiltruje a premyje velkým množstvom vody a studeným etanolom. Rozdrobením v metanole za horúca a nasledujúcim sušením sa získa zlúčenina uvedená v nadpise, t.t. 203-204°C, M.S. 280 (ES+).
3-[5-Bróm-2-(pyrazin-2-ylamino)tiazol-4-yl]benzonitril
3-[2-(Pyrazin-2-ylamino)tiazol-4-yl]benzonitril (1,5 g, 5,36 mmol) sa suspenduje v horúcej ladovej kyseline octovej (10 ml) a pri teplote miestnosti sa za miešania prikvapká bróm (0,275 ml). Vzniknutá suspenzia sa mieša 10 minút pri teplote miestnosti. K zmesi sa pridá voda (asi 100 ml) a pridaním pevného uhličitanu draselného sa zalkalizuje na pH 9. Vzniknutá zrazenina sa odfiltruje, premyje vodou a získa sa 3-[5-bróm-2-(pyrazin-2-ylamino)tiazol-4-yl]benzonitril, t.t. 215°C (rozkl.), M.S. 279 (ES+, M+-Br).
Ostatné zlúčeniny všeobecného vzorca IV sa pripravia analogickým spôsobom zo zodpovedajúcich zlúčenín všeobecných vzorcov IX a III.
Príklad 36 [4-(3-Kyanofenyl)-5-[l,2,4]triazol-l-yl-tiazol-2-yl]amid 1-mety l-lH-pyrol-2 -karboxylové j kyseliny l-Metyl-lH-pyrol-2-karbonylchlorid (110 mg) sa pridá k roztoku 3-(2-amino-5-[1,2,4]tríazol-l-yl-tiazol-4-yl)benzonitrilu (50 mg, 0,19 mmol) v bezvodom pyridíne (0,5 ml). Reakčná zmes sa mieša 16 hodín, potom sa pridá voda (10 ml). Po 3 dňoch sa zrazenina odfiltruje a premyje vodou. Vzniknutý filtračný koláč sa rozdrobí 20 minútovým varom v etanole, prefiltruje sa a premyje etanolom. Pevný podiel sa rozdrobí s nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a vysušením sa získa zlúčenina uvedená v nadpise M.S. (MH+) 376, t.t. 245-247°C.
Príklady 4-5, 16, 19 a 23 sa pripravia analogickým spôsobom.
Príklad 37
3-[2-(6-Metoxypyrazin-2-ylamino)-5-[1,2,4 j triazol-l-yl-tiazol-4-yl]benzonitril
3-(2-Bróm-2-[1,2,4]triazol-l-yl-acetyl)benzonitril hydrobromid (250 mg, 0,67 mmol) sa rozpustí v etanole (2 ml). Pridá sa (6-metoxypyrazin-2-yl)tiomočovina (0,67 mmol) a reakčná zmes sa zahrieva 10 hodín na teplotu 80°C. Etanol sa odstráni vo vákuu a odparok sa rozdrobí v 3M kyseline chlorovodíkovej. Vzniknutá suspenzia sa zalkalizuje koncentrovaným hydroxidom amónnym a vzniknutá zrazenina sa odfiltruje, premyje vodou a potom studeným etanolom. Takto získaný pevný podiel sa rozdrobí v horúcom etanole, vysuší vo vákuu a získa sa zlúčenina uvedená v nadpise. M.S. (APCI+) 377,1.
Príklad 38 sa pripraví analogickým spôsobom.
Tiomočovina ako východiskový materiál sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
(6-Metoxypyrazin-2-yl)tiomočovina
6-Metoxypyrazin-2-ylamín (0,85 g, 6,8 mmol) sa rozpustí v etanole (7 ml) a prikvapká sa benzoylizotiokyanát (0,91 ml). Reakčná zmes sa 10 minút zahrieva za miešania na teplotu 80°C, potom sa ochladí na teplotu miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a vzniknutá pevná látka sa rozpustí v IM roztoku hydroxidu sodného (15 ml) a zahrieva 1 hodinu do varu. Vzniknutá suspenzia sa odfiltruje a pevný podiel sa premyje vodou a malým množstvom studeného etanolu. Pevný podiel sa vysuší vo vákuu a získa sa tak zlúčenina uvedená v nadpise.
Príklad 39 (3-[5-(2-Metylimidazol-l-yl)-2-(pyrazin-2-ylamino)tiazol-4-yl]benzonitril)metánsulfonát (3-[5-(2-Metylimidazol-l-yl)-2-(pyrazin-2-ylamino)tiazol-4-yl]benzonitril (1 g, 2,78 mmol) sa suspenduje vo vriacom pentanole (25 ml) a prefiltruje za horúca, pričom vznikne číry roztok. Pridá sa metánsulfónová kyselina (0,2 ml, 3,06 mmol) a zmes sa nechá vychladnúť na teplotu miestnosti a vyzráža sa pevný podiel. Za miešania sa pridá dietyléter (25 ml) a pevný podiel sa odfiltruje, premyje dietyléterom a pevný podiel sa odfiltruje a potom rozdrobí v dietyléteri (25 ml). Získaný pevný podiel sa odfiltruje, vysuší vo vákuu a suspenduje vo vriacom acetóne (20 ml) . Pridá sa voda (2 ml) a potom acetón (5 ml) a vzniknutý roztok sa nechá vychladnúť na 4°C. Vzniknutá pevná látka sa odfiltruje, premyje acetónom a suší vo vákuu pri teplote 80°C nad P2O5. Získa sa tak zlúčenina uvedená v nadpise, t.t. 282°C.
Východiskové materiály sa pripravia nasledujúcim spôsobom:
3-(2-Metylimidazol-l-yl-acetyl)benzonitril ' 3-acetylbenzonitril (50 g, 0,345 mol) sa pri teplote miestnosti za miešania rozpustí v dioxáne (600 ml), pridá sa bróm (17,7 ml, 0,345 mol) a reakčná zmes sa mieša 30 minút. Dioxán sa odparí vo vákuu a získa sa pevný podiel, ktorý sa rozpustí v acetonitrile (300 ml). K roztoku sa pridá 2-metylimidazol (28,3 g, 0,345 mol) a reakčná zmes sa mieša 1 hodinu a teplota zmesi sa zvýši na 45°C. Vyzrážaná pevná látka sa odfiltruje, premyje acetonitrilom a suspenduje v metanole počas 1 hodiny. Po filtrácii sa odstráni nerozpustný pevný podiel, filtrát sa odparí vo vákuu a získaná pevná látka sa vysuší vo vákuu pri teplote 40°C a získa sa zlúčenina uvedená v nadpise M.S. 369 (MH+).
(3-[5-(2-Metylimidazol-l-yl)-2-(pyrazin-2-ylamino)tiazol-4-yl] benzonitril)
3-(2-Metylimidazol-l-yl-acetyl)benzonitril (13,8 g,0,06 mol) sa zmieša s pyrazinyl-2-tiomočovinou (9,4 g, 0,06 mol), jódom (15,6 g, 0,06 mol) a pyridinom (60 ml) . Reakčná zmes sa mieša, najskôr pri teplote miestnosti a potom cez noc (17,5 hodiny) pri teplote 60°C. Získaná zmes sa nechá vychladnúť na teplotu miestnosti a pridá sa voda (50 ml). Získaná pevná látka sa odfiltruje, rozmieša sa 30 minút vo vode (50 ml) a potom znova odfiltruje. Vzniknutá pevná látka sa vysuší pri teplote 40°C vo vákuu nad P2O5 a získa sa zlúčenina uvedená v nadpise.

Claims (15)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY (I)
    1. Zlúčeniny všeobecného vzorca I vo voľnej forme alebo vo forme soli, v ktorom
    Ar je jednoväzbová aromatická skupina so 6 až 15 atómami uhlíka,
    R1 je atóm vodíka, fenylová skupina prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny zahŕňajúcej atóm halogénu, kyanoskupinu, hydroxylovú skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, halogénalkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, alkoxylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, alkoxyalkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo acyloxyskupina, alebo päť- alebo šesťčlenná jednoväzbová heterocyklická skupina,
    R2 je atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 8 atómami uhlíka, acylová skupina alebo skupina -CON(R3)R4, za predpokladu, že R2 je alkylová skupina s 1 až 8 atómami uhlíka, acylová skupina alebo skupina -CON(R3)R4 ak R1 je atóm vodíka,
    R3 a R4 sú od seba nezávisle atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 8 atómami uhlíka, alebo spolu s atómom dusíka ku ktorému sú pripojené tvoria päť- alebo šesťčlennú heterocyklickú skupinu,
    Z1, Z2, Z3 a Z4 sú od seba nezávisle atóm dusíka alebo skupina
    CR5, pričom aspoň jedna z nich je skupina CR5 a R3 je atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 8 atómami uhlíka alebo alkoxylová skupina s 1 až 8 atómami uhlíka.
  2. 2. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá nároku 1, v ktorom Ar je fenylová skupina pripadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej atóm halogénu, kyanoskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka alebo halogénalkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka.
  3. 3. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorom Ar je fenylová skupina prípadne substituovaná atómom halogénu, kyanoskupinou alebo alkylovou skupinou s 1 až 8 atómami uhlíka v metá alebo para polohe k indikovanému tiazolovému kruhu.
  4. 4. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nárokov 1, 2 alebo 3, v ktorom R1 je atóm vodíka, fenylová skupina prípadne substituovaná kyanoskupinou alebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo jednoväzbová N-heterocyklícká skupina.
  5. 5. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, v ktorom R2 je atóm vodíka, alkylkarbonylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylkarbonylová skupina s 3 až 6 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, fenylkarbonylová skupina, kde fenylová skupina je prípadne substituovaná alkoxylovou skupinou s 1 až 8 atómami uhlíka alebo heterocyklylkarbonylová skupina v ktorej heterocyklylová skupina je 5- alebo 6-členná a heteroatóm je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry.
  6. 6. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorom Ar je fenylová skupina, prípadne substituovaná atómom halogénu alebo kyanoskupinou
    R1 je atóm vodíka, fenylová skupina prípadne substituovaná kyanoskupinou alebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo jednoväzbovou 6-člennou N-heterocyklickou skupinou,
    R2 je atóm vodíka, alkylkarbonylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylkarbonylová skupina s 3 až 6 atómami uhlíka v cykloalkylovej skupina, kde fenylová alkoxylovou skupinou heterocyklylkarbonylová je 5- alebo 6-členná skupina s 1 až je časti, fenylkarbonylová prípadne substituovaná atómami uhlíka, alebo skupina, a má jeden v kruhu, vybrané zo skupiny zahŕňajúcej kde heterocyklylová skupina alebo dva heteroatómy atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry a buď obidva symboly Z1 a Z3 znamenajú N a obidva symboly Z2 a Z4 znamenajú CH, alebo symbol Z1 znamená CR5, kde R5 je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, Z2 znamená N a obidva symboly Z3 a Z4 znamenajú CH.
  7. 7. Zlúčenina podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, v ktorom Ar je fenylová skupina substituovaná atómom halogénu alebo kyanoskupinou v metá alebo para polohe vzhľadom na uvedený tiazolový kruh, R1 je jednoväzbová šesťčlenná N-heterocyklická skupina,
    R2 je atóm vodíka, a buď každá zo skupiny Z1 a Z3 znamená atóm dusíka a obidve zo skupín Z2 a Z4 znamenajú CH, alebo Z1 znamená skupinu CR5, kde R5 je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, Z2 znamená atóm dusíka a obidve skupiny Z3 a Z4 znamenajú skupinu CH.
  8. 8. Zlúčenina podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, v ktorom
    Ar je fenylová skupina substituovaná atómom halogénu alebo kyanoskupinou v metá alebo para polohe vzhľadom na uvedený tiazolový kruh,
    R1 je atóm vodíka,
    R2 je fenylkarbonylová skupina, v ktorej fenylová skupina je prípadne substituovaná alkoxylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo heterocyklylkarbonylová skupina, v ktorej heterocyklylová skupina je päťčlenná alebo šesťčlenná a obsahuje heteroatómy vybrané zo skupiny zahŕňajúcej atóm kyslíka a atóm síry, a buď obidva symboly Z1 a Z3 znamenajú N a obidva symboly Z2 a Z4 znamenajú skupinu CH, alebo Z1 znamená skupinu CR5, v ktorej R5 je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, Z2 znamená N a Z3 a Z4 obidve znamenajú skupinu CH.
    (XI) vo volnej forme alebo vo forme soli, v ktorom Ra, Rb, R1, R2, Z1,
    Z2,.Z3 a Z4 majú významy uvedené v nasledujúcej tabuľke
    Ra Rb R1 R2 Z1 Z2 z3 Z4 CN H H CH N CH CH CN H H N CH N CH CN H H N CH N . CH
    CN H H -b) N CH N CH CN H H COCH3 N CH N CH CN H b H N CH N CH CN H b H N CH N CH H Cl b H N CH N CH CN H H (D och3 N CH N CH CN H to ch3 H N CH N CH CN . H H N CH N CH CN H H /r 0 7 A OCH, N CH N CH CN H \-n H N CH N CH h3cZ CN H H N CH N CH H3C
    CN H ch3 H N CH N CH CN H H \__ s 0 CH3 N CH N CH CN H H CH N CH CH CN H H N CH N CH CN H H N CH N CH H H H N CH N CH H Me H N CH N CH CN H H 0 N CH N CH CN H H ΎΟ 0 N CH N CH CN H á ch2ch3 H N CH N CH CN H XI,. H N CH N CH
    CN H UKch, H N CH N CH CN H N H N CH N CH F H Ó 1 1 H N CH N CH F H v H N CH N CH F H Ό H N CH N CH CN H v* v OCH 3 H N CH N CH CN H C»3 H CH N CH CH H H ch3 H CCH3 N CH CH CN H Y) N H CH N CH CH CN H Ό N H cch3 N CH CH CN H H CH, 1 N CH N CH
    CN H xr H N CH N CH CN H ΥΤΊ H N CH N CH N CH3O
  9. 10. Zlúčeniny podlá ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov na použitie ako liečivá.
  10. 11. Zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov v kombinácii s protizápalovým, bronchodilatačným alebo antihistaminovým liečivom, pričom táto zlúčenina a toto liečivo môže byť v rovnakom alebo rôznom farmaceutickom prostriedku.
  11. 12. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca satým, že ako aktívnu zložku obsahuje zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 11, prípadne v zmesi s farmaceutický použiteľným riedidlom alebo nosičom.
  12. 13. Použitie zlúčenín podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 11, na výrobu liečiv na liečenie stavov sprostredkovaných aktiváciou adenozín A2b receptora.
  13. 14. Použitie zlúčenín podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 11, na výrobu liečiv na liečenie stavov sprostredkovávaných aktiváciou adenozín A3 receptora.
  14. 15. Použitie zlúčenín podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 11, na výrobu liečiv na liečenie zápalových alebo obštrukčných ochorení dýchacích ciest.
    a t ý m, že s
    v
  15. 16. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca forme alebo vo forme soli, vyznačuj úci sa ktorom R1 je alebo 6-členná (A) na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I, skupina alebo 5reagovať zlúčenina všeobecného (i) pripadne substituovaná fenylová heterocyklická skupina, nechá vzorca II vo forme v nároku soli, v ktorom Ar, Z1,
    1 a X je atóm halogénu,
    Z2, Z3 a Z4 majú význam uvedený so zlúčeninou všeobecného vzorca III
    R1 je fenylová skupina v ktorom prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny zahŕňajúcej atóm halogénu, kyanoskupinu, hydroxylovú skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, halogénalkylovú skupinu š 1 až 8 atómami uhlíka, alkoxylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, alkoxyalkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti a acyloxyskupinu alebo R1 je 5- alebo 6-členná jednoväzbová heterocyklická skupina a R2 je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 8 atómami uhlí ka alebo (B) na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde R1 je prípadne substituovaná fenylová skupina alebo 5- alebo 6-členná hetero47 cyklická skupina, sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca
    IV (IV) v ktorom Ar, R1, R2 a X majú význam uvedený skôr, so zlúčeninou všeobecného vzorca V (V) v ktorom Z1, Z2, Z3 a Z4 majú význam uvedený skôr, alebo (C) na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorom R2 je acylová skupina zlúčenina všeobecného vzorca VI (VI) kde Ar, R1, Z1, Z2, Z3 a Z4 majú význam uvedený v nároku 1, prípadne s acylačným derivátom karboxylovej kyseliny, alebo so zlúčeninou všeobecného vzorca Cl-CON (R3) R4, v ktorom R3 a R4 majú význam uvedený v nároku 1, a (ii) izoluje sa vzniknutá zlúčenina vo voľnej forme alebo vo forme soli.
SK603-2003A 2000-11-21 2001-11-19 Organic compounds, method for the preparation thereof, their use and a pharmaceutical composition SK6032003A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0028383.8A GB0028383D0 (en) 2000-11-21 2000-11-21 Organic compounds
PCT/EP2001/013378 WO2002042298A1 (en) 2000-11-21 2001-11-19 Aminothiazoles and their use as adenosine receptor antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK6032003A3 true SK6032003A3 (en) 2004-01-08

Family

ID=9903594

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK603-2003A SK6032003A3 (en) 2000-11-21 2001-11-19 Organic compounds, method for the preparation thereof, their use and a pharmaceutical composition

Country Status (26)

Country Link
US (1) US7109202B2 (sk)
EP (1) EP1339711B1 (sk)
JP (1) JP3973556B2 (sk)
KR (1) KR20040007412A (sk)
CN (1) CN1244580C (sk)
AR (1) AR035371A1 (sk)
AT (1) ATE300536T1 (sk)
AU (1) AU2002237221A1 (sk)
BR (1) BR0115478A (sk)
CA (1) CA2429442A1 (sk)
CZ (1) CZ20031393A3 (sk)
DE (1) DE60112322T2 (sk)
EC (1) ECSP034611A (sk)
ES (1) ES2246346T3 (sk)
GB (1) GB0028383D0 (sk)
HU (1) HUP0302079A2 (sk)
IL (1) IL155712A0 (sk)
MX (1) MXPA03004439A (sk)
NO (1) NO20032277L (sk)
NZ (1) NZ525875A (sk)
PE (1) PE20020580A1 (sk)
PL (1) PL361842A1 (sk)
RU (1) RU2003117476A (sk)
SK (1) SK6032003A3 (sk)
WO (1) WO2002042298A1 (sk)
ZA (1) ZA200303721B (sk)

Families Citing this family (121)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020115635A1 (en) * 2001-02-21 2002-08-22 Pnina Fishman Modulation of GSK-3beta activity and its different uses
CA2469228A1 (en) * 2001-12-03 2003-06-12 Japan Tobacco Inc. Azole compound and medicinal use thereof
ES2416304T3 (es) 2002-01-18 2013-07-31 Astellas Pharma Inc. Derivado de 2-acilaminotiazol o sal del mismo
AR044519A1 (es) 2003-05-02 2005-09-14 Novartis Ag Derivados de piridin-tiazol amina y de pirimidin-tiazol amina
TW200524887A (en) * 2003-10-27 2005-08-01 Lundbeck & Co As H N-thiazol-2-yl-benzamide derivatives
SI3002283T1 (en) * 2003-12-26 2018-06-29 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Thiazole derivatives
GB0401334D0 (en) 2004-01-21 2004-02-25 Novartis Ag Organic compounds
GB0401336D0 (en) * 2004-01-21 2004-02-25 Novartis Ag Organic compounds
GB0411056D0 (en) 2004-05-18 2004-06-23 Novartis Ag Organic compounds
PE20060272A1 (es) * 2004-05-24 2006-05-22 Glaxo Group Ltd (2r,3r,4s,5r,2'r,3'r,4's,5's)-2,2'-{trans-1,4-ciclohexanodiilbis-[imino(2-{[2-(1-metil-1h-imidazol-4-il)etil]amino}-9h-purin-6,9-diil)]}bis[5-(2-etil-2h-tetrazol-5-il)tetrahidro-3,4-furanodiol] como agonista a2a
GB0417910D0 (en) * 2004-08-11 2004-09-15 Novartis Ag Organic compounds
BRPI0515519A (pt) * 2004-09-22 2008-07-29 H. Lundbeck & Co A/S composto, e, uso do mesmo
EP1794157B1 (en) 2004-09-22 2014-02-26 H. Lundbeck A/S 2-acylaminothiazole derivatives
GT200500281A (es) 2004-10-22 2006-04-24 Novartis Ag Compuestos organicos.
GB0424284D0 (en) 2004-11-02 2004-12-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0426164D0 (en) 2004-11-29 2004-12-29 Novartis Ag Organic compounds
GB0507577D0 (en) 2005-04-14 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
US7674912B2 (en) 2005-04-25 2010-03-09 H. Lundbeck A/S Pro-drugs of N-thiazol-2-yl-benzamide derivatives
AP2358A (en) * 2005-05-09 2012-01-30 Achillion Pharmaceuticals Inc Thiazole compounds and methods of use.
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
EP1893607A4 (en) * 2005-06-09 2010-07-21 Merck Sharp & Dohme CHECKPOINT KINASE INHIBITORS
WO2006137527A1 (ja) 2005-06-23 2006-12-28 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. チアゾール誘導体
GB0514809D0 (en) 2005-07-19 2005-08-24 Glaxo Group Ltd Compounds
ES2270715B1 (es) 2005-07-29 2008-04-01 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de pirazina.
HUE034666T2 (hu) * 2005-08-02 2018-02-28 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd Szer alvászavar kezelésére és/vagy megelõzésére
GB0516313D0 (en) 2005-08-08 2005-09-14 Argenta Discovery Ltd Azole derivatives and their uses
EP1924553A1 (en) 2005-08-08 2008-05-28 Argenta Discovery Limited Bicyclo[2.2.]hept-7-ylamine derivatives and their uses
EA015034B1 (ru) * 2005-09-13 2011-04-29 Янссен Фармацевтика Н.В. 2-анилин-4-арилзамещенные тиазольные производные
ES2274712B1 (es) 2005-10-06 2008-03-01 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados imidazopiridina.
JP5006330B2 (ja) 2005-10-21 2012-08-22 ノバルティス アーゲー Ｉｌ１３に対するヒト抗体および治療的使用
CA2628848A1 (en) * 2005-11-08 2007-05-18 Astellas Pharma Inc. Compositions and methods for treating thrombocytopenia
GB0526244D0 (en) 2005-12-22 2006-02-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0601951D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Novartis Ag Organic compounds
EP1996201A2 (en) * 2006-03-17 2008-12-03 Cv Therapeutics, Inc. Method of preventing and treating hepatic disease using a2b adenosine receptor antagonists
EP2007393B1 (en) * 2006-04-07 2013-08-21 Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College Thiazole and thiophene analogues, and their use in treating autoimmune diseases and cancers
KR20080110925A (ko) 2006-04-21 2008-12-19 노파르티스 아게 아데노신 ａ２ａ 수용체 효능제로서 사용하기 위한 퓨린 유도체
AU2007284644B2 (en) * 2006-08-08 2011-09-01 Akarx, Inc. Compositions and methods for increasing blood platelet levels in humans
JP2010504933A (ja) 2006-09-29 2010-02-18 ノバルティス アーゲー Ｐｉ３ｋ脂質キナーゼ阻害剤としてのピラゾロピリミジン
CA2667962A1 (en) 2006-10-30 2008-05-08 Novartis Ag Heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
NZ577939A (en) 2007-01-10 2011-03-31 Irm Llc Compounds and compositions as channel activating protease inhibitors
EP2332933A1 (en) 2007-05-07 2011-06-15 Novartis AG Epithelial sodium channel (ENaC) inhibitors
EP2212309B1 (en) 2007-10-18 2013-06-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Trisubstituted 1,2,4-triazoles
JO2784B1 (en) 2007-10-18 2014-03-15 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في 5,3,1 - Triazole substitute derivative
NZ585789A (en) 2007-12-10 2012-03-30 Novartis Ag Pyrazine-2-carboxamide derivatives to treat diseases mediated by blockade of the epithelial sodium channel
DK2229358T3 (da) 2007-12-14 2011-07-04 Pulmagen Therapeutics Asthma Ltd Indoler og deres terapeutiske anvendelse
KR20100113557A (ko) 2008-01-11 2010-10-21 노파르티스 아게 키나제 억제제로서의 피리미딘
CN101959515B (zh) * 2008-02-25 2013-06-12 默克专利有限公司 葡糖激酶激活剂
CA2714662C (en) 2008-03-19 2016-05-10 Janssen Pharmaceutica Nv Trisubstituted 1,2,4-triazoles as nicotinic acetylcholine receptor modulators
EA018187B1 (ru) 2008-05-09 2013-06-28 Янссен Фармацевтика Нв Тризамещенные пиразолы в качестве модуляторов рецепторов ацетилхолина
EA201001848A1 (ru) 2008-06-10 2011-08-30 Новартис Аг Производные пиразина в качестве блокаторов эпителиальных натриевых каналов
CN101747327B (zh) * 2008-12-02 2013-03-27 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 芳酰胺基噻唑类衍生物及其制备方法和用途
WO2010088335A1 (en) 2009-01-29 2010-08-05 Novartis Ag Substituted benzimidazoles for the treatment of astrocytomas
GB0902648D0 (en) 2009-02-17 2009-04-01 Argenta Discovery Ltd Pharmaceutical compounds and compositions
WO2010094956A1 (en) 2009-02-17 2010-08-26 Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited. Triazolopyridine derivatives as p38 map kinase inhibitors
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
WO2011018454A1 (en) 2009-08-12 2011-02-17 Novartis Ag Heterocyclic hydrazone compounds and their uses to treat cancer and inflammation
US20110166112A1 (en) * 2009-08-14 2011-07-07 Eisai, Inc. Method for stimulating platelet production
KR101721280B1 (ko) 2009-08-17 2017-03-29 인텔리카인, 엘엘씨 헤테로사이클릭 화합물 및 이의 용도
CA2771432A1 (en) 2009-08-20 2011-02-24 Novartis Ag Heterocyclic oxime compounds
JP2013508414A (ja) 2009-10-22 2013-03-07 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 嚢胞性線維症および他の慢性疾患の治療のための組成物
US8247436B2 (en) 2010-03-19 2012-08-21 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF
GB201009731D0 (en) 2010-06-10 2010-07-21 Pulmagen Therapeutics Inflamma Kinase inhibitors
EA201291274A1 (ru) 2010-06-30 2013-12-30 Джилид Сайэнс, Инк. Применение антагонистов аденозиновых рецепторов aдля лечения легочной гипертензии
WO2012034095A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
US8637516B2 (en) 2010-09-09 2014-01-28 Irm Llc Compounds and compositions as TRK inhibitors
US8372845B2 (en) 2010-09-17 2013-02-12 Novartis Ag Pyrazine derivatives as enac blockers
WO2012107500A1 (en) 2011-02-10 2012-08-16 Novartis Ag [1, 2, 4] triazolo [4, 3 -b] pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase
WO2012116237A2 (en) 2011-02-23 2012-08-30 Intellikine, Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
US9102671B2 (en) 2011-02-25 2015-08-11 Novartis Ag Compounds and compositions as TRK inhibitors
WO2012125400A1 (en) * 2011-03-14 2012-09-20 Acorn Biomedical, Inc. Compositions and methods using adenosine a3 receptor antagonists for the treatment of inflammatory eye diseases
AR085942A1 (es) 2011-04-07 2013-11-06 Gilead Sciences Inc Uso de receptor de aadenosina para tratar la insuficiencia cardiaca y la arritmia en pacientes posinfarto de miocardio
UY34305A (es) 2011-09-01 2013-04-30 Novartis Ag Derivados de heterociclos bicíclicos para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar
WO2013038362A1 (en) 2011-09-15 2013-03-21 Novartis Ag 6 - substituted 3 - (quinolin- 6 - ylthio) - [1,2,4] triazolo [4, 3 -a] pyradines as tyrosine kinase
WO2013038378A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
WO2013038373A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
ES2558457T3 (es) 2011-09-16 2016-02-04 Novartis Ag Compuestos heterocíclicos para el tratamiento de fibrosis quística
WO2013038381A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine/pyrazine amide derivatives
EP2755652B1 (en) 2011-09-16 2021-06-02 Novartis AG N-substituted heterocyclyl carboxamides
DE102011083283A1 (de) * 2011-09-23 2013-03-28 Beiersdorf Ag Heteroalkylamidothiazole, deren kosmetische oder dermatologische Verwendung sowie kosmetische oder dermatologische Zubereitungen mit einem Gehalt an solchen Heteroalkylamidothiazolen
CN104363914A (zh) 2011-11-23 2015-02-18 因特利凯有限责任公司 使用mTOR抑制剂的增强的治疗方案
EP2788349B1 (en) 2011-12-09 2016-10-26 Chiesi Farmaceutici S.p.A. Kinase inhibitors
AU2012347352B2 (en) 2011-12-09 2016-12-15 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Kinase inhibitors
EP2788345B1 (en) 2011-12-09 2020-06-10 Chiesi Farmaceutici S.p.A. Derivatives of 4-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphtalen-1-yl urea and their use in the treatment of, inter alia, diseases of the respiratory tract
US8809340B2 (en) 2012-03-19 2014-08-19 Novartis Ag Crystalline form
RU2660354C2 (ru) 2012-04-03 2018-07-05 Новартис Аг Комбинированные продукты, содержащие ингибиторы тирозинкиназ, и их применение
CN102964343A (zh) * 2012-12-10 2013-03-13 湖南大学 N-酰基-4-叔丁基-5-（1,2,4-三唑-1-基）噻唑-2-胺及其制备方法与应用
US9073921B2 (en) 2013-03-01 2015-07-07 Novartis Ag Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives
JP2016512835A (ja) 2013-03-15 2016-05-09 インテリカイン， エルエルシー キナーゼ阻害剤の組み合わせ及びそれらの使用
CN105377847A (zh) 2013-06-06 2016-03-02 奇斯药制品公司 激酶抑制剂
US9453002B2 (en) 2013-08-16 2016-09-27 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted imidazoles as N-type calcium channel blockers
WO2015084804A1 (en) 2013-12-03 2015-06-11 Novartis Ag Combination of mdm2 inhibitor and braf inhibitor and their use
KR20160141856A (ko) 2014-04-24 2016-12-09 노파르티스 아게 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제로서의 피라진 유도체
MX2016013981A (es) 2014-04-24 2016-11-15 Novartis Ag Derivados de amino-piridina como inhibidores de fosfatidil-inositol-3-cinasa.
KR20160141855A (ko) 2014-04-24 2016-12-09 노파르티스 아게 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제로서의 아미노 피라진 유도체
WO2016011658A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Novartis Ag Combination therapy
ES2831416T3 (es) 2014-07-31 2021-06-08 Novartis Ag Terapia de combinación de un inhibidor de MET y un inhibidor de EGFR
CN105367564B (zh) * 2014-09-01 2018-03-23 湖南大学 N‑[4‑苯基‑5‑(1，2，4‑三唑‑1‑基)噻唑‑2‑基]酰胺及其制备与应用
TW201720828A (zh) 2015-11-23 2017-06-16 赫孚孟拉羅股份公司 治療性化合物及組合物以及其使用方法
EP3394054B1 (en) 2015-12-21 2019-11-06 Council of Scientific and Industrial Research Novel 1,2,3 triazole-thiazole compounds, process for preparation and use thereof
AR107165A1 (es) 2015-12-23 2018-03-28 Chiesi Farm Spa Inhibidores de quinasa
AR107163A1 (es) 2015-12-23 2018-03-28 Chiesi Farm Spa Inhibidores de quinasa
EP3394060A1 (en) 2015-12-23 2018-10-31 Chiesi Farmaceutici S.p.A. 1-(3-tert-butyl-2h-pyrazol-5-yl or 5-tert-butyl-isoxaol-3-yl)-3-(4-([1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-6-yloxy)-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalenyl) urea derivatives and their use as p38 mapk inhibitors
EP3452464B1 (en) 2016-05-05 2021-12-15 F. Hoffmann-La Roche AG Pyrazole derivatives, compositions and therapeutic use thereof
WO2018046409A1 (en) 2016-09-06 2018-03-15 F. Hoffmann-La Roche Ag 8-(azetidin-1-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridinyl compounds, compositions and methods of use thereof
PE20191236A1 (es) 2016-12-29 2019-09-11 Hoffmann La Roche Compuestos de pirazolopirimidina y metodos de uso de los mismos
ES2676535B1 (es) * 2017-01-20 2019-04-29 Palobiofarma Sl Moduladores de los receptores a3 de adenosina
WO2018166993A2 (en) 2017-03-14 2018-09-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrazolochlorophenyl compounds, compositions and methods of use thereof
TW201902896A (zh) 2017-05-22 2019-01-16 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 治療化合物及組合物及其使用方法
WO2018215390A1 (en) 2017-05-22 2018-11-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Therapeutic compounds and compositions, and methods of use thereof
US10364245B2 (en) 2017-06-07 2019-07-30 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Kinase inhibitors
CN109293652B (zh) * 2017-07-24 2021-10-22 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 一种取代的噻唑衍生物及其用途
KR102007640B1 (ko) * 2017-11-29 2019-08-07 퓨쳐메디신 주식회사 아데노신 유도체를 포함하는 망막 질환 또는 시신경 질환 예방 및 치료용 약학적 조성물
JP7339263B2 (ja) 2018-01-15 2023-09-05 エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー Ｊａｋ阻害剤としてのピラゾロピリミジン化合物
WO2020250116A1 (en) 2019-06-10 2020-12-17 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of cf, copd, and bronchiectasis
WO2020257145A1 (en) 2019-06-18 2020-12-24 Genentech, Inc. Pyrazolopyrimidine sulfone inhibitors of jak kinases and uses thereof
WO2020257142A1 (en) 2019-06-18 2020-12-24 Genentech, Inc. Tetrazole-substituted pyrazolopyrimidine inhibitors of jak kinases and uses thereof
EP3986899A1 (en) 2019-06-18 2022-04-27 F. Hoffmann-La Roche AG Pyrazolopyrimidine aryl ether inhibitors of jak kinases and uses thereof
EP4021572A1 (en) 2019-08-28 2022-07-06 Novartis AG Substituted 1,3-phenyl heteroaryl derivatives and their use in the treatment of disease
TW202140550A (zh) 2020-01-29 2021-11-01 瑞士商諾華公司 使用抗ｔｓｌｐ抗體治療炎性或阻塞性氣道疾病之方法
AU2023208887A1 (en) * 2022-01-19 2024-06-13 Leadxpro Ag Functionalized aminothiazoles
GB2615307A (en) * 2022-01-28 2023-08-09 Adorx Therapeutics Ltd Antagonist compounds

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8917849D0 (en) * 1989-08-04 1989-09-20 Shell Int Research Thiazole derivatives,their preparation and their use as fungicides
JPH04118648A (ja) 1990-07-13 1992-04-20 Konica Corp 写真用カプラー
FR2677356B1 (fr) 1991-06-05 1995-03-17 Sanofi Sa Derives heterocycliques d'acylamino-2 thiazoles-5 substitues, leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant.
JPH07128824A (ja) 1993-11-05 1995-05-19 Konica Corp 写真用カプラー
US5530000A (en) 1993-12-22 1996-06-25 Ortho Pharmaceutical Corporation Substituted pyrimidinylaminothiazole derivatives useful as platelet aggreggation inhibitors
JPH10504542A (ja) 1994-07-27 1998-05-06 ジー．ディー．サール アンド カンパニー 炎症処置用の置換チアゾール化合物
US5880140A (en) 1996-04-03 1999-03-09 Merck & Co., Inc. Biheteroaryl inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5859035A (en) 1996-04-03 1999-01-12 Merck & Co., Inc. Arylheteroaryl inhibitors of farnesyl-protein transferase
US6063930A (en) 1996-04-03 2000-05-16 Merck & Co., Inc. Substituted imidazole compounds useful as farnesyl-protein transferase inhibitors
US6080870A (en) 1996-04-03 2000-06-27 Merck & Co., Inc. Biaryl substituted imidazole compounds useful as farnesyl-protein transferase inhibitors
US5874452A (en) 1996-04-03 1999-02-23 Merck & Co., Inc. Biheteroaryl inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5854265A (en) 1996-04-03 1998-12-29 Merck & Co., Inc. Biheteroaryl inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5872136A (en) 1996-04-03 1999-02-16 Merck & Co., Inc. Arylheteroaryl inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5939557A (en) 1996-04-03 1999-08-17 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5883105A (en) 1996-04-03 1999-03-16 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
EP0914322A1 (en) 1996-05-27 1999-05-12 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New indolyl and benzofuranyl carboxamides as inhibitors of nitric oxide production
ATE257703T1 (de) 1997-10-27 2004-01-15 Takeda Chemical Industries Ltd 1,3-thiazole als adenosine a3 rezeptor antagonisten zur behandlung von asthma, allergien und diabetes
AU4506399A (en) * 1998-06-05 1999-12-30 Novartis Ag Aryl pyridinyl thiazoles
AU2039800A (en) 1998-12-04 2000-06-26 Ontogen Corporation 5-membered heterocycles for the treatment of human diseases involving modulatorsof selectins
JP2000302680A (ja) 1999-04-23 2000-10-31 Takeda Chem Ind Ltd 脳保護剤
AU4315100A (en) 1999-04-28 2000-11-17 Sankyo Company Limited Preventive or inhibitory agents for hepatopathy
WO2001062247A1 (en) 2000-02-25 2001-08-30 Avon Products, Inc. Topical compositions containing thiazolium compounds and methods of using same
WO2001064674A1 (en) 2000-03-01 2001-09-07 Janssen Pharmaceutica N.V. 2,4-disubstituted thiazolyl derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
EP1339711B1 (en) 2005-07-27
US7109202B2 (en) 2006-09-19
ES2246346T3 (es) 2006-02-16
CA2429442A1 (en) 2002-05-30
GB0028383D0 (en) 2001-01-03
NO20032277L (no) 2003-07-21
PL361842A1 (en) 2004-10-04
AR035371A1 (es) 2004-05-12
HUP0302079A2 (hu) 2003-09-29
KR20040007412A (ko) 2004-01-24
ZA200303721B (en) 2004-05-10
JP2004521871A (ja) 2004-07-22
DE60112322D1 (de) 2005-09-01
CN1476447A (zh) 2004-02-18
NO20032277D0 (no) 2003-05-20
CN1244580C (zh) 2006-03-08
US20040053982A1 (en) 2004-03-18
IL155712A0 (en) 2003-11-23
JP3973556B2 (ja) 2007-09-12
EP1339711A1 (en) 2003-09-03
ECSP034611A (es) 2003-06-25
BR0115478A (pt) 2004-02-17
CZ20031393A3 (cs) 2003-08-13
RU2003117476A (ru) 2005-02-10
MXPA03004439A (es) 2003-08-19
DE60112322T2 (de) 2006-05-24
ATE300536T1 (de) 2005-08-15
NZ525875A (en) 2004-11-26
AU2002237221A1 (en) 2002-06-03
WO2002042298A1 (en) 2002-05-30
PE20020580A1 (es) 2002-08-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK6032003A3 (en) Organic compounds, method for the preparation thereof, their use and a pharmaceutical composition
ZA200508603B (en) Inhibitors of phosphatidylinositol 3-kinase
AU2005270314B2 (en) Pyrazole derivatives for treating conditions mediated by activation of the adenosine A2b or A3 receptor
RU2374242C2 (ru) Производные тиазола в качестве антагонистов а2в
US7754746B2 (en) Organic compounds
AU2006200584A1 (en) Aminothiazoles and their use as adenosine receptor antagonists
AU2005270308A1 (en) Azetidine derivatives as CCR-3 receptor antagonists
MXPA06008297A (en) Thiazole derivatives as a2b antagonists
AU2005211491A1 (en) Pyrrolidine derivatives acting as CCR3-receptor antagonists
HK1091810B (en) Inhibitors of phosphatidylinositol 3-kinase