[go: up one dir, main page]

SK6062000A3 - Cyclopentene derivatives useful as antagonists of the motilin receptor - Google Patents

Cyclopentene derivatives useful as antagonists of the motilin receptor Download PDF

Info

Publication number
SK6062000A3
SK6062000A3 SK606-2000A SK6062000A SK6062000A3 SK 6062000 A3 SK6062000 A3 SK 6062000A3 SK 6062000 A SK6062000 A SK 6062000A SK 6062000 A3 SK6062000 A3 SK 6062000A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
alkyl
phenyl
substituted
compound
hydrogen
Prior art date
Application number
SK606-2000A
Other languages
English (en)
Other versions
SK284113B6 (sk
Inventor
Robert H Chen
Min Xiang
John B Moore Jr
Mary Pat Beavers
Original Assignee
Ortho Mcneil Pharm Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ortho Mcneil Pharm Inc filed Critical Ortho Mcneil Pharm Inc
Publication of SK6062000A3 publication Critical patent/SK6062000A3/sk
Publication of SK284113B6 publication Critical patent/SK284113B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/41—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/77—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/78—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/31—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/33—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to a carbon atom of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C323/35—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to a carbon atom of the same non-condensed six-membered aromatic ring the thio group being a sulfide group
    • C07C323/36—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to a carbon atom of the same non-condensed six-membered aromatic ring the thio group being a sulfide group the sulfur atom of the sulfide group being further bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C323/42—Y being a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/10—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Predkladaný vynález sa týka sady nových cyklopenténových derivátov, farmaceutických prostriedkov obsahujúcich tieto deriváty a medziproduktov použitých pri ich výrobe. Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú použiteľné ako nepeptidové antagonisty receptoru pre motilin. Okrem toho vykazujú zlúčeniny účinnosť a potenciál porovnateľný so známymi motilinovými a erytromycinovými antagonistami.
Doterajší stav techniky
U cicavcov je trávenie živín a vylučovanie zvyškov kontrolované gastrointestinálnym systémom. Tento systém je, mierne povedané, komplikovaný. Existuje veľa prirodzených peptidov, ligandov, enzýmov a receptorov, ktoré majú zásadný význam v tomto systému a ktoré sú potenciálnymi cieľmi pre vývoj liekov. Modifikácia produkcie a/alebo reakcie na tieto endogénne substancie môže ovplyvňovať fyziologické procesy ako je hnačka, nevoľnosť alebo kŕče v bruchu. Jedným príkladom endogénnej substancie ovplyvňujúcej gastrointestinálny systém je motilin.
Motilin je peptid zložený z 22 aminokyselín, ktorý je produkovaný v gastrointestinálnom systému rôznych druhov. Hoci sa sekvencie tohto peptidu medzi druhmi líšia, existujú značné podobnosti. Napríklad, ľudský motilin a prasací motilin sú identické; zatiaľ čo motilin izolovaný od psov a od králikov sa líši v piatich a v štyroch aminokyselinách, v príslušnom poradí. Motilin indukuje kontrakcie hladkého svalu žalúdku u psov, králikov a ľudí, rovnako ako indukuje sťahy hladkého svalu v tlstom čreve králikov. Okrem lokálnych gastrointesti nálnych tkanív bol motilin a jeho receptory zistený v iných oblastiach. Napríklad bol motilin identifikovaný v cirkulujúcej plazme, kde bolo zvýšenie koncentrácie motilinu asociované s gastrickými účinkami, ktoré sa vyskytovali u psov a ľudí počas lačnenia (Itoh, Z. et al., Scand. J. Gastroenterol. 11: 93-110 (1976); Vantrappen, G. et al., Dig. Dis. Sci. 24: 497-500 (1979)). Ďalej bolo zistené, že pri intravenóznom podaní motilinu človeku sa zvyšuje vyprázdňovanie žalúdku a uvoľňovanie črevových hormónov. Christofides, N.D. et al., Gastroenterology 76: 903-907, 1979.
Okrem motilinu samotného existujú iné substancie, ktoré pôsobia agonisticky na motilinových receptoroch a ktoré zosilňujú peristaltiku gastrointestinálneho systému. Jedným z týchto činidiel je antibiotikum erytromycín. I napriek tomu, že je erytromycín užitočný liek, je veľa pacientov postihnutých vedľajšími gastrointestinálnymi účinkami lieku. Štúdie dokázali, že erytromycín vyvoláva biologické odpovedi, ktoré sú porovnateľné s motilinom samotným a ktoré môžu byť preto použiteľné v liečbe ochorení ako je chronická idiopatická črevová pseudoobštrukcia a gastroparéza. Weber, F. et al., The Američan Journal of Gastroenterology, 88: 4, 485-90 (1993).
Zatiaľ čo motilin a erytromycín sú antagonisty receptorov pre motilin, existuje tiež potreba antagonistov na tomto receptore. Nevoľnosť, kŕče v bruchu a hnačka, ktoré sú spojené s agonistami motilinu, nie sú vítané fyziologické udalosti. Zvýšená motilita čreva indukovaná motilinom sa predpokladá pri ochoreniach ako je syndróm dráždivej časti hrubého čreva a esofageálny reflux. Preto výskumníci skúmajú antagonisty motilinu.
Jedným takým antagonistom je OHM-11526. Tento antagonista je peptid odvodený od prasacieho motilinu, ktorý súťaží s motilinom I erytromycínom o väzbu na receptory pre motilin pri mnohých druhoch, vrátane králikov a ludí. Ďalej je tento peptid antagonistom kontraktilnej odpovedi hladkého svalu na erytromycín a motilin v in vitro králičom modele. Depoortere,
I. et al., European Journal of Pharmacology, 286: 241-47, (1995). Hoci je táto substancia účinná v tomto modele (ΙΟ^θ 1,0 nM), ide o peptid a preto je iba malá nádej na jeho použitie ako orálneho lieku, pretože je citlivý na pôsobenie en- . zýmov v gastrointestinálnom trakte. Zen Itoh, Motilin, xvi (1990). Je preto žiadúci vývoj iných činidiel nepeptidovéej povahy, ktoré sú účinnými antagonistami motilinu. Zlúčeniny podlá predkladaného vynálezu sú takými činidlami.
Zlúčeniny podlá predkladaného vynálezu sú nepeptidovými antagonistami motilinu s účinnosťou a aktivitami porovnateľnými so známymi antagonistami motilinu. Tieto zlúčeniny súťažia s motilinom a erytromycinom o väzbu na motilinové receptory in vitro. Okrem toho tieto zlúčeniny potlačujú kontrakcie hladkého svalu indukované motilinom a erytromycinom s aktivitami a účinnosťou porovnatelnou s OHM 11526 v in vitro modele. Podstata vynálezu
Predkladaný vynález sa týka zlúčenín vzorca I
I kde r! je vodík, C^-Cgalkyl, substituovaný C^-Cgalkyl (kde alkylovými substituentmi je jeden alebo viac halogénov), aminoCi-C5alkyl, C^-CgalkylaminoC^-Cgalkyl; di-C1-C5alkylaminoC1-C5 alkyl; RaRbN-C1-C5alkyl (kde Ra a Rb sú nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej vodík a Cj-Cgalkyl, alebo tvoria dohromady morfolín, piperazín, piperidín alebo N-substituovaný piperidín, kde N-substituent je Cj-Cgalkyl alebo fenylC1-C5alkyl); C^-Cgalkylkarbonyl; C^-Cgalkoxykarbonyl, aminokarbonyl; Cj-Cgalkylaminokarbonyl, cykloC3-9alkylaminokarbonyl, pyridinylkarbonyl, substituovaný pyridinylkarbonyl (kde pyridinylové substituenty sú vybrané zo skupiny zahŕňajúcej jeden alebo viac halogénov a Cj^-Cgalkyl); tiofénkarbonyl; substituovaný tiofénkarbonyl (kde tiofénové substituenty sú vybrané zo skupiny zahŕňajúcej jeden alebo viac halogénov a C-^-Cgalkyl); fenyl, fenylCj-Cgalkyl, fenoxykarbonyl, fenylkarbonyl, difenylmetylkarbonyl, fenylaminokarbonyl, fenyltiokarbonyl, fenylaminotiokarbonyl, substituovaný fenyl, substituovaný fenylC^-Cgalkyl, substituovaný fenoxykarbonyl, substituovaný fenylkarbonyl, substituovaný fenylaminokarbonyl, substituovaný difenylmetylkarbonyl, substituovaný fenyltiokarbonyl a substituovaný fenylaminotiokarbonyl (kde fenylové substituenty sú vybrané zo skupiny zahŕňajúcej jeden alebo viac halogénov, Cj-Cgalkyl, trihalometyl, Ci-Cgalkoxy, amino, nitril, nitro, Cy-Cgalkylamino, di-C1~C5alkylamino, a pokiaľ je prítomných viac ako jeden substituent, tak môžu tieto substituenty tvoriť spoločne s fenylovým kruhom fúzovaný bicyklický 7-10 členný heterocyklický kruh obsahujúci jeden alebo dva heteroatómy vybrané zo skupiny zahŕňajúcej kyslík, síru a dusík, alebo môžu substituenty tvoriť dohromady fúzovaný bicyklický 7-10 členný aromatický kruh;
R2 je vodík, Cj-Cgalkyl, Cj-Cgalkoxy, fenyl, substituovaný fenyl (kde fenylové substituenty sú vybrané zo skupiny zahŕňajúcej jeden alebo viac halogénov a Cj-C^alkyl), fenylC^-Cgalkyl, substituovaný fenylCj-Cgalkyl (kde fenylové substituenty sú vybrané zo skupiny zahŕňajúcej jeden alebo viac skupín vybraných z halogénu, C^-Cgalkylu, C^-Cgalkoxy, halogenidu a di-Cj-Cgalkylamino);
R3 je vodík, C^-Cgalkylkarbonyl, substituovaný C1-C5alkylkarbonyl (kde alkylové substituenty sú vybrané z jedného alebo viacerých halogénov), fenylkarbonyl a substituovaný fenylkarbonyl (kde fenylové substituenty sú vybrané zo skupiny zahŕňajúcej jeden alebo viac skupín vybraných z halogénu, C^-Cgalkylu, C1-C5alkoxy, amino, Cj-Cgalkylamino a di-C^^-Cgalkylamino);
R4 je vodík, Cj^-Cgalkylkarbonyl, substituovaný C^^-Cgalkylkarbonyl (kde alkylové substituenty sú vybrané z jedného alebo viacerých halogénov), fenylkarbonyl a substituovaný fenylkarbonyl (kde fenylové substituenty sú vybrané zo skupiny zahŕňajúcej jeden alebo viac skupín vybraných z halogénu, Cj-C5alkylu, Cj-Cgalkoxy, amino, Cj-Cgalkylamino a di-Cj^-Cgalkylamino);
n je 0-3;
m je 1-5;
(CH2)q-(A)t /
R5 je X kde: q je 0-2; t je 0-1; X je kyslík, CH2, síra alebo NRC, kde
Rc je vodík, C^-Cgalkyl, morfolinoCj-Cgalkyl, piperidinylC-L-Cgalkyl, N-fenylmetylpiperidinyl alebo piperazinylCj-Cgalkyl, s podmienkou, že pokiaľ sú g a t 0, tak X je hydroxy, tiol alebo amino;
A je C^^-Cgalkoxykarbonyl, fenylkarbonyl alebo R7R8N-, kde R7 je nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej vodík, CjL-Cgalkyl, cykloC3-galkyl, alebo tvorí R7 spoločne s R8 5 až 6-členný heterocyklický kruh s jedným alebo viacerými heteroatómami vybranými zo skupiny zahŕňajúcej kyslík, dusík alebo síru a ich N-oxidy;
p
R je nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej vodík, C^-Cgalkyl, cykloC3-9alkyl, alebo tvorí spoločne s R7 5 až 6-členný heterocyklický kruh s jedným alebo viacerými heteroatómami vybranými zo skupiny zahŕňajúcej kyslík, dusík alebo síru a ich N-oxidy;
R6 je vodík, halogén, Cj-Cgalkoxy, C1-C5alkylamino alebo di-Cj^-Cgalkylamino ;
a ich farmaceutický prijateľných solí.
Zlúčeniny vzorca I sú použiteľné na liečbu gastrointestinálnych ochorení súvisiacich s motilinovými receptormi. Tieto zlúčeniny sútažia s motilinom a erytromycínom o väzbu na motilinové receptory. Okrem toho tieto zlúčeniny potlačujú kontrakcie hladkého svalu indukované týmito ligandami.
Predkladaný vynález tiež obsahuje farmaceutické prostriedky obsahujúce jednu alebo viac zlúčenín vzorca I, rovnako ako spôsoby liečby gastrointestinálneho systému, ktoré súvisia s receptormi pre motilin. Medzi také ochorenia patrí syndróm dráždivej časti hrubého čreva, esofageálny reflux a gastrointestinálne vedľajšie účinky erytromycínu.
Termíny použité v predkladanom vynáleze sú bežne používané a sú známe odborníkom v odbore. Termíny, ktoré by mohli mat iný význam, sú definované ďalej. Termín nezávisle znamená, že pokiaľ existuje viac substituentov, môžu byt tieto substituenty odlišné. Termín alkyl označuje priame, cyklické alebo rozvetvené alkylové skupiny a termín alkoxy označuje O-alkyl, kde alkyl je definovaný hore. Symbol Ph označuje fenyl, termín fúzovaný bicyklický aromatický označuje fúzoΊ vané aromatické kruhy ako je naftyl a podobne. Termín fúzovaný bicyklický heterocyklus označuje benzodioxoly a podobne.
Pretože majú zlúčeniny podlá predkladaného vynálezu chirálne centrum, sú niektoré zlúčeniny izolované ako enantioméry. V týchto prípadoch je stanovenie absolútneho stereochemického usporiadania nevyriešené.
Pokial obsahujú zlúčeniny bázickú skupinu, tak môžu byt pripravené adičné soli s kyselinami, ktoré môžu byt vybrané z kyseliny chlorovodíkovej, bromovodíkovej, jodovodíkovej, chloristej, sírovej, dusičnej, fosforečnej, octovej, propiónovej, glykolovej, mliečnej, pyrohroznovej, štavelovej, jablčnej , jantárovej, maleínovej, fumarovej, malónovej, vínnej, citrónovej, benzoovej, škoricovej, mandlovej, metánsulfónovej, p-toluénsulfónovej, cyklohexánsulfámovej, salicylovej, 2fenoxybenzoovej, 2-acetoxybenzoovej alebo sacharínovej a podobne. Také soli môžu byt pripravené reakciou volnej bázy zlúčeniny vzorca I s kyselinou a izoláciou soli.
Zlúčeniny podlá predkladaného vynálezu môžu byt pripravené podlá nasledujúcich schém, kde niektoré schémy vedú k viac ako jednej realizácii vynálezu. V takých prípadoch závisí volba schémy od rozhodnutia odborníka.
Syntéza zlúčenín podlá predkladaného vynálezu je znázornená v schéme 1. V tejto schéme sú v podstate zostavené a naviazané dve poloviny molekuly. Jedna polovina, 3-etoxy-2-cyklohexen-l-on, la, je východiskovou zlúčeninou, la je spracovaná Grignardovým činidlom, lb, ako je 4-fluórbenzylmagnéziumbromid, pri teplote okolia v inertnej atmosfére, pri použití éteru ako rozpúštadla, za zisku, α,β-nenasýteného ketónového derivátu lc. Reakcia lc s redukčným činidlom ako je LAH pri O'C až teplote okolia počas 16 hodín vedie k zisku alkoholu ld. Tento alkohol reaguje so silnou bázou ako je NaH a trichlóracetonitrilom pri teplote od O’C do teploty okolí počas 16 hodín za zisku amldu le. Tento šesťčlenný kruhový amid je postupne spracovaný ozónom pri teplote -78’0, dimetylsulfidom a katalytickým množstvom kyseliny, ako je kyselina toluénsulfónová. Po dokončení adície sa zmes nechá počas 24-64 hodín ohriať na teplotu okolia za zisku päťčlenného kruhového aldehydu lf vo forme racemickej zmesi.
Na prípravu druhej poloviny molekuly reaguje aromatický alkohol ls, ako je 3-hydroxyanilín, so slabou bázou, ako je K2CO3, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je EtOH, pri 60’C počas 4-6 hodín. Táto zmes potom reaguje s halogenidovým derivátom lh, ako je napríklad 3-chlórpropylmorfolín, pri teplote okolia, za zisku amínu II. Tento amín reaguje s aldehydom lf a NaCNBHg v MeOH pri teplote okolia počas 30 minút za zisku zlúčeniny podlá predkladaného vynálezu, l~i. vo forme racemickej zmesi.
Pokial je žiadúci zisk čistých enantiomérov, tak môžu byť tieto enantioméry získané v akomkolvek z troch stupňov syntézy. Alkohol ld, aldehyd lf a produkt 1Ί môžu byť všetky separované HPLC pri použití chirálnych kolón alebo pri použití iných metód známych v odbore. Všetky tieto tri zlúčeniny môžu byť d'alej spracované za zisku iných zlúčenín podlá predkladaného vynálezu bez straty ich enantiomerickej čistoty.
Táto schéma môže byť použitá na prípravu iných zlúčenín podlá predkladaného vynálezu. Napríklad na produkciu zlúčenín, v ktorých je X síra, sa iba nahradí činidlo lh aromatickým tiolom, ako je 3-aminotiofenol, a vykonajú sa zostávajúce kroky schémy.
Schéma 1
Na prípravu iných substitúcií na R3 alebo R4 môžu byť použité niektoré produkty získané v schéme 1. Napríklad, na prípravu zlúčenín, v ktorých je R3 vodík a R4 je CH3C(O)reaguje 6-členný cyklický medziprodukt le s bázou, ako je hydroxid bárya, pri teplote spätného toku v EtOH za zisku voľného amínu 2a. Amín potom reaguje s anhydridom kyseliny, ako je anhydrid kyseliny trifluóroctovej, za zisku zlúčeniny 2b. Tento medziprodukt môže byť spracovaný v zostávajúcich stupňoch schémy 1 za zisku požadovanej zlúčeniny.
Schéma 2
Zlúčeniny získané v schéme 1 môžu byť použité na prípravu iných zlúčenín podľa predkladaného vynálezu. Napríklad, na prípravu zlúčenín 3a reaguje zlúčenina li s fenylizokyanátom pri teplote okolia počas viac ako 24 hodín. Na prípravu zlúčenín typu 3b môže zlúčenina li reagovať pri teplote okolia s chloridovým derivátom kyseliny, ako je benzoylchlorid. Na prípravu tiolov 3c môžu zlúčeniny li reagovať s izotiokyanatánmi, ako je fenylizotiokyanatán, pri teplote okolia. Ako bolo uvedené hore, pokiaľ je žiadúci zisk čistých enantio11 mérov, tak môžu byť tieto enantioméry získané chromatografiou reaktantov, i~i alebo produktov.
Ešte iná schéma (schéma 4) využíva medziprodukty schémy 1. Reakcia aldehydu lf s nitroanilínovým derivátom 4a a NaCNBH^ pri teplote okolia vedie k zisku naviazaného medziproduktu 4b. Tento medziprodukt môže byť acylovaný benzoylchloridom a slabou bázou ako je trietylamín, za zisku N-acylového medziproduktu 4c. 4c môže reagovať s redukčným činidlom ako je Pd/C za zisku anilínovej zlúčeniny 4d. Táto zlúčenina môže byť naviazaná na halogénový derivát 4e, ako je 3-chlórpropylpiperidín, pri použití DBU a alkoholového rozpúšťadla pri teplote spätného toku počas 4 hodín za zisku zmesi mono- a diamínových produktov.
Schéma 4
Na prípravu zlúčenín podľa predkladaného vynálezu, v ktorých je n 1-3, sú zlúčeniny získané v schéme 1 použité v schéme 5. Medziprodukt lf reaguje s 3-(m-hydroxyfenyl)propylamínom, aromatickým alkoholovým derivátom 5a a NaCNBH-j pri teplote okolia počas 16 hodín za zisku amínu 5b. Pri reakcii 5b s tiokyanátanovým derivátom 5c a slabou bázou pri teplote okolia sa získa substituovaný tioamid 5d. Táto zlúčenina môže reagovať s halogenidovým činidlom 5e a bázou ako je DBU v alkoholickom rozpúšťadle pri teplote spätného toku za zisku O-substituovanej zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu.
Schéma 5
F
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu boli testované na svoju schopnosť súťažiť s rádioaktívne značeným motilinom (prasacím) o motilinové receptory umiestnené v čreve dospelých králikov. Bolo odobrané črevo od dospelých New Zealand králikov, bolo zbavené mukózy a serózy a bolo nastrihané na malé kúsky. Svalové tkanivo bolo homogenizované v 10 objemoch tlmi vého roztoku (50 mM Tris-Cl, 10 mM MgCl2, 0,1 mg/ml bacitracinu a 0,25 mM Peflablocu, pH 7,5) v Polytrone (29000 rpm, 4 x 15 sekúnd). Homogenát bol centrifugovaný pri 1000 x g počas 15 minút a supernatant bol odstránený. Peleta bola premytá dvakrát pred suspendovaním v homogenizačnom tlmivom roztoku. Tento surový homogenát bol prepasírovaný pred 19 gauge ihlu a potom cez 23 gauge ihlu na ďalšie suspendovanie materiálu a bol uskladnený pri -80“C. V celkovom objeme 0,50 ml obsahoval väzbový test nasledujúce zložky, ktoré boli pridané postupne: tlmivý roztok (50 mM Tris-Cl, 10 mM MgCl2, 1 mM EDTA, 15 mg/ml BSA, 5 ug/ml leupeptinu, aprotininu a pepstatinu a 0,1 mg/ml bacitracinu), 125I-motilin (Amersham, cca 5000070000 cpm, 25-40 pM), testovanú zlúčeninu (počiatočná koncentrácia bola 2 mM/100% DMSO, a táto koncentrácia bola riedená H20 do konečnej koncentrácie 10 μΜ) a membránový proteín (100300 μ9). Po 30 minútach pri 30’C bol materiál ochladený na ľade a bol centrifugovaný pri 13000 x g počas 1 minúty. Peleta bola premytá 1 ml 0,9% salinického roztoku a centrifugovaná pri 13000 x g počas 15 sekúnd. Peleta bola opäť premytá chladným salinickým roztokom a supernatant bol odstránený. Peleta bola odčítaná v gama kamere na stanovenie percenta nenaviazaného motilinu a tak percenta inhibície testovanou zlúčeninou. IC50 bola stanovená pre niektoré zlúčeniny štandardnými technikami.
RWJ/Z1ÚČ. R1 n R5 R6 ICso/fcinhibícíe
8 fenylNH-C(O) 0 3-0 (CH2) 2morfolin-l-yl H 20 nM
9 fenylNH-C(O) 0 3-0 (CHZ) 2morfolin-l-yl H >300 nM ***
69 H 0 4-OH H 11% @ 10 μΜ
50 (CH2)2NEt2 0 3-OH H 81% @ 10 μΜ
51 (CH2)2NEt2 0 3-0(CH2)2NEt2 H 0,6% @ 10 μΜ
52 (CH2)2NEt2 0 3-0(CH2)2piperidin-l-yl H 0,6 μΜ
53 (CH2)2NEt2 0 3-0(CH2)2morfolin-l-yl H 0,3 μΜ
54 (CH2)2NEt2 0 3-0(CH2)3piperidin-l-yl H 0,9 μΜ
55 (CH2)2NEt2 0 3-0(CH2)2pirolidin-l-yl H 0,9 μΜ
70 (CH2)2NEt2 0 2-0(CH2)2morfolin-l-yl H 80% @ 10 μΜ
56 H 0 4-S (CH2) 2NMe2 H 1,5 μΜ
71 (CH2)2NEt2 0 4-0 (CH2) 2NMe2 H 85% @ 10 μΜ
58 H 0 4-S (CH2) 2NEt2 H 1,8 μΜ
57 (ch2)2- 0 3-0(CH2) 2morfolin-lyl H 0,7 μΜ
-morfolin-l-yl
72 (CH2)2NEt2 0 2-0(CH2)2morfolin-l-yl H 0,9 μΜ
73 (CH2)2NEt2 0 2-OH H 84% @ 10 μΜ
74 (CH2)2NEt2 0 4-OH H 81% @ 10 μΜ
75 Η 0 3-NH2 H 41% @ 10 μΜ
76 (CH2) 2NEt2 2 4-OH H 84% @ 10 μΜ
77 1-benzyl- 1 3-0 (CH2) 2NEt2 H 0,8 i μΜ
piperidin-4-yl
58 H 0 3-S (CH2) 2NEt2 H 61% @ 10 μΜ
78 (CH3C(O) 0 3-0(CH2)2morfolin-l-yl H 1,03 μΜ
10 fenylC(O) 0 3-0(CH2)2morfolin-l-yl H 0,3 μΜ
6 H 0 3-0(CH2)2morfolin-l-yl H 37% @ 10 μΜ
46 fenylC(0) 0 3-OCH2CO2Et H 51% © 10 μΜ
79 fenylC(0) 0 3-S (CH2) 2NEt2 H 98% @ 10 μΜ
22 fenylNH-C(0) 0 3-S(CH2)2morfolin-l-yl H 83% @ 10 μΜ
80 4-F-fenylC(0) 0 3-S(CH2)2morfolin-l-yl H 79% @ 10 μΜ
81 H 2 3-0(CH2) 2morfolin-l-yl H 81% © 10 μΜ
82 fenylC(0) 0 3-S(CH2)2morfolin-l-yl H 80% © 10 μΜ
83 fenylC(0) 1 3-0(CH2)2NEt2 H 100% © 10 μΜ
84 4-CH3O-fenylC(0) 1 0 3-S(CH2)2morfolin-l-yl H 59% @ 10 μΜ
85 (ch2)2- -morfolin-l-yl 2 3-0-C(0)fenyl H 9% @ 2,0 μΜ
86 fenylC(0) 0 4-S(CH2)2N(CH3)2 H 49% © 2,0 μΜ
40 H 0 3-0(CH2) 2morfolin-l-yl 4-OCH3 27% @ 10 μΜ
87 H 0 3-OH 4-OCH3 32% © 10 μΜ
88 benzyl 1 3-0(CH2)2morfolin-l-yl H 94% @ 10 μΜ
89 4-CH3O-fenyl- -NH-C(O) 0 3-0(CH2)2morfolin-l-yl H 26% @ 5,0 μΜ
90 3-CH3O-fenyl-C(0) 0 3-0(CH2) 2morfolin-l-yl H 65% @ 0,5 μΜ
91 fenylC(0) 1 l-benzylpiperidin-4-amino H 77% © 10 μΜ
92 (CH2)2NEt2 2 3-0(CH2) 2morfolin-l-yl H 95% @ 10 μΜ
32 fenylC(0) 1 3-0(CH2) 2morfolin-l-yl H 70% © 10 μΜ
59 4-F-fenyl-C(0) 0 3-0(CH2)2morfolin-l-yl H 52 ηΜ
60 4-CH3O-fenyl-C(0) 0 3-0(CH2) 2morfolin-l-yl H 90 ηΜ
7 fenylNH-C(O) 0 3-0(CH2)2morfolin-l-yl H 45 ηΜ
93 benzyl 0 3-0(CH2)2morfolin-l-yl 4-OCH3 62% © 10 μΜ
94 H 0 3-0(CH2) 2morfolin-l-yl 4-OCH3 48% @ 10 μΜ
41 fenylC(0) 0 3-0(CH2) 2morfolin-l-yl 4-OCH3 74% © 10 μΜ
95 (CH2) 2-morfolin- -1-yl 2 3-0C(0)fenyl 4-OCH3 22% © 2,0 μΜ
34 fenylC(0) 2 3-0(CH2) 2morfolin-l-yl H 82% © 10 μΜ
96 4- (CH3) 2N-fenyl- 2 3-0(CH2) 2morfolin-l-yl H 62% © 1,0 μΜ
-C (Ο)
97 3,4-dichlór- 0 3-0(CH2) 2morfolin-l-yl H 260 nM
98 4-F-fenylC(O) 0 3-0(CH2) 2morfolin-l-yl H 17% @ 1,0 μΜ
99 3,5-di-CF3- fenylC(0) 0 3-0(CH2) 2morfolin-l-yl H 28% @ 1,0 μΜ
100 2,3,4,5,6-penta- fluórfenylC(0) 0 3-O(CH2) 2morfolin-l-yl H 1000 nM
19 fenyl-NHC(O) 0 3-0(CH2) 2morfolin-l-yl H 59% @ 1,0 μΜ
61 4-Br-fenylC(O) 0 3-0(CH2) 2morfolin-l-yl H 64% @ 0,05 μΜ
101 3-Br-fenylC(0) 0 3-0(CH2) 2morfolin-l-yl H 54% @ 0,1 μΜ
102 4-Cl-fenylC(0) 0 3-0(CH2) 2morfolin-l-yl H 61% @ 0,1 μΜ
103 3-CF3-fenylC(0) 0 3-0(CH2) 2morfolin-l-yl H 52% @ 0,1 μΜ
104 4-CF3-fenylC(0) 0 3-0(CH2) 2morfolin-l-yl H 29% @ 0,1 μΜ
105 4-I-fenylC(0) 0 3-0(CH2) 2morfolin-l-yl H 59% © 0,1 μΜ
106 3,5-di-F2- -fenylC(0) 0 3-0(CH2) 2morfolin-l-yl H 78% @ 0,1 μΜ
62 3,4-di-F2- -fenylC(0) 0 3-0(CH2)2morfolin-l-yl H 50 nM
107 4-(fenyl)- -fenylC(0) 0 3-0(CH2)2morfolin-l-yl H 58% @ 1,0 μΜ
108 tiofen-2-yl-C(0) 0 3-0(CH2) 2morfolin-l-yl H 84% © 1,0 μΜ
11 fenylNH-C(S) 0 3-0(CH2)2morfolin-l-yl H 45% @ 0,1 μΜ
109 4-NC-fenylC(0) 0 3-0(CH2) 2morfolin-l-yl H 98 nM
110 4-t-butyl-fenylC(O) 0 3-0(CH2)2morfolin-l-yl H 19% @ 1,0 μΜ
111 pyridin-4-ylC(0) 0 3-0(CH2)2morfolin-l-yl H 51% @ 1,0 μΜ
63 3-F-fenyl-NHC(0) 0 3-0(CH2) 2morfolin-l-yl H 37 nM
112 3-Br-fenyl-NHC(0) i 0 3-0(CH2) 2morfolin-l-yl H 51% @ 1,0 μΜ
38 4-Br-fenyl-C(0) 0 3-0(CH2) 2morfolin-l-yl 6-C1 59% @ 1,0 μΜ
113 3-F-fenyl-C(0) 0 3-0(CH2) 2morfolin-l-yl 6-C1 59% © 1,0 μΜ
114 3,4-diF-fenyl-C(0) 0 3-0(CH2) 2morfolin-l-yl 6-C1 52% @ 100 μΜ
115 2-Br-tiofen- -l-yl-C(O)- 0 3-0(CH2) 2morfolin-l-yl H 65% @ 1,0 μΜ
116 4-NO2-fenylC(0) 0 3-0(CH2) 2morfolin-l-yl H 69% @ 0,1 μΜ
— 18 —
117 di-fenyl-CH-C(0) 0 3-0(CH2) 2morfolin-l-yl H 42% @ 1,0 μΜ
118 fenyl-OC(O) 0 3-0(CH2) 2morfolin-l-yl H 51% @ 1,0 μΜ
119 cyklohexyl-NHC(O) 0 3-0(CH2) 2morfolin-l-yl H 56% @ 1,0 μΜ
Tabulka B
Zlúč. R1 n R2 ICso/%inhibí cle
120 4-F-fenyl-NH-C(0) 0 3-Cl-benzyl 10 nM
1210 4-F-fenyl-C(0) 0 3-Cl-benzyl 30 nM
65 4-F-fenyl-C(0) 0 4-MeO-benzyl 56 nM
66 fenyl-C(O) 0 4-MeO-benzyl 56 nM
122 1,3-benzodioxol-5-yl-C(0) 0 benzyl 77% @ 1,0 μΜ
123 fenyl-NH-C(0) 0 (CH3)2CH- 51% @ 1,0 μΜ
124 naftyl-l-yl-C(0) 0 benzyl 40% @ 0,1 μΜ
125 4-F-fenyl-C(0) 0 4-F-benzyl 43% @ 0,04 μΜ
126 3-F-fenyl-C(0} 0 4-F-benzyl 44% @ 0,04 μΜ
67 fenyl-NHC(O) 0 4-F-benzyl 34% @ 0,25 μΜ
127 fenyl-NHC(O) 0 fenyl 33% @0,1 μΜ
128 4-F-fenyl-C(0) 0 fenyl 43% @ 0,1 μΜ
68 fenyl-NHC(O) 0 3-Cl-benzyl 70% @ 0,1 μΜ
129 4-Br-fenyl-C(O) 0 3-C1—benzyl 70% @ 0,1 μΜ
130 3,4-di-F-fenyl-C(0) 0 3-Cl-benzyl 78% @ 0,1 μΜ
-19Tabulka C
Zlúč. R1
R2 R3
R5
Cso/%inhibícle
131 H benzyl CF3C(O) 3-0 (CH2) 2morfolin-l-yl 25% @ 10 1
132 fenyl-C(O) benzyl CF3C(O) 3-0 (CH2) 2morfolin-l-yl 0,73 nM
15 fenyl-NH-C(0) benzyl CF3C(O) 3-0 (CH2) 2morfolin-l-yl 40% @ 1,0
133 4-F-fenyl-C(0) benzyl CF3C(O) 3-0 (CH2) 2morfolin-l-yl 51% @ 1,0
134 fenyl-NH-C(0) benzyl CF3C(O) 3-0 (CH2) 2morfolin-l-yl 69% @ 1,0
135 (CH2)2NEt2 (CH3)CH CC13C(O) 3-0 (CH2) 2morfolin-l-yl 1,6 nM
Tabuľka D
Zlúč. R1
136 fenyl-NH-C(O)
137 4-Br-fenyl-C(O)
ICso/% inhibície
40% @ 1,0 μΜ
57% @ 1,0 μΜ
Vybrané zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu boli testované na svoju schopnosť inhibovať motilinom a erytromycínom indukované kontrakcie hladkého svalu v králičom duodéne. Králičí sa nechali hladovať 24-48 hodín a potom sa usmrtili. Bola vykonaná incisia v strednej čare na bruchu od procesus xiphoideus do približne 7,5 cm nad pupkom, čím bola obnažená horná dutina brušná. Rýchlo bolo odstránených prvých 8 cm duodénu od pylorického zvierača a duodénum bolo umiestnené do Krebsovho roztoku obsahujúceho NaCl (120 mM), KC1 (4,7 mM), MgSO4.7H2O (1,2 mM), CaCl2.2H2O (2,4 mM), KH2PO4 (1 mM), D-glukózu (10 mM) a NaHCO3 (24 mM). Lúmen bol prepláchnutý Krebsovým roztokom a nadbytočné tkanivo bolo odstránené. Tkanivo bolo pozdĺžne rozrezané, bolo roztiahnuté longitudinálnou svalovou vrstvou hore a longitudinálna svalová vrstva bola oddelená od cirkulárneho svalu a nastrihaná na 3x30 mm prúžky. Predviazaná 4-0 bavlnená ligatúra so slučkou bola umiestnená doprostred prúžku a prúžok bol preložený cez slučku, takže sa jeho dĺžka skrátila na polovinu. Tkanivá boli umiestnené do 10 ml tkanivového kúpeía (Radnotti Glass Technology, Inc., Monrovia, CA) obsahujúceho Krebsov roztok prebublávaný 95% 02, 5% CO2 pri teplote 37C. Tkanivá boli napojené na pristroj prenášajúci silu (FTO3, Grass Inštrumente, Quincy, MA) a pokojová tenzia bola postupne zvýšená na 1 g. Tkanivá sa nechali uviesť do rovnováhy počas 60-90 minút pri 2-3 premývacích cykloch. Tkanivá boli uvedené do rovnováhy dvoma počiatočnými kontrakciami indukovanými koncentráciou acetylcholínu (1x10 Cj-Cgalkyl-4 M), ktorá vyvolala maximálnu kontrakciu (0,1 mM), ktorá bola považovaná za 100% maximálnu kontrakciu tohto tkaniva. Základné hodnoty a reakčné hodnoty sú vyjadrené v gramoch vyvinutej sily a ako percento reakcie na acetylcholín. Testované zlúčeniny boli rozpustené v DMSO (2 mM/100% DMSO) a boli aplikované na pripravené prúžky na 5-15 minút pred pridaním prasačieho motilinu. Po adícii sa trvalo sledovala tenzia počas 5 minút a zaznamenala sa maximálna tenzia. Percento kontrakcie bolo merané pre 4 vzrastajúce koncentrácie a pokial to bolo vhodné, bola stanovená hodnota IC5q.
RWJ/Zlúč. R1 n R5 R6 IC50/%inhibície
8 fenylNH-C(O) 0 3-0 (CH2) 2morfolin-l-yl H 280 nM **
9 fenylNH-C(O) 0 3-0 (CH2) 2morfolin-l-yl H 890 nM
50 (CH2)2NEt2 0 3-OH H 98% @ 20 μΜ
51 (CH2)2NEt2 0 3-0(CH2)2NEt2 H 74% @ 5 μΜ
52 (CH2)2NEt2 0 3-0(CH2) 2piperidin-l-yl H 70% @ 10 μΜ
53 (CH2)2NEt2 0 3-0(CH2) 2morfolin-l-yl H 3,39 mM
54 (CH2)2NEt2 0 3-O(CH2) 3piperidin-l-yl H 24% @ 5 μΜ
55 (CH2)2NEt2 0 3-0(CH2) 2pirolidin-l-yl H 43% @ 2 μΜ
56 H 0 4-S(CH2)2NMe2 H 24% @ 2 μΜ
57 (CH2)2- -morfolin-l-yl 0 3-0(CH2) 2morfolin-lyl H 1,06 μΜ
58 H 0 4-S(CH2)2NEt2 H 44% @ 2,0 μΜ
10 fenylC(O) 0 3-0(CH2) 2morfolin-l-yl H 393 nM
59 4-F-fenyl-C(0) 0 3-0(CH2) 2morfolin-l-yl H 54% @ 3,0 μΜ
60 4-CH3O-fenyl-C(0) 0 3-0(CH2) 2morfolin-l-yl H 49% @ 10 μΜ
7 fenylNH-C(O) 0 3-0(CH2) 2morfolin-l-yl H 287 nM
61 4-Br-fenylC(0) 0 3-0(0Η2) 2morfolin-l-yl H 63% @ 1,0 μΜ
62 3,4-di-F2- -fenylC(0) 0 3-0(CH2) 2morfolin-l-yl H 65% @ 1,0 μΜ
63 3-F-fenyl-NHC(0) 0 3-0 (CH2) 2niorfolin-l-yl H 63,8% @ 1,0 μΜ
Tabuľka B
Zlúč. R1 n R2 ICso/ft inhibície
65 4-F-fenyl-C(0) 0 4-MeO-benzyl 72% @1,0
66 fenyl-C(0) 0 4-MeO-benzyl 58% @ 1,0
67 fenyl-NHC(0) 0 4-F-benzyl 25,7% @ 1,0
6Θ fenyl-NHC(O) 0 3-Cl-benzyl 51% @ 1,0
i. £ ä í
Hoci sú všetky zlúčeniny podlá predkladaného vynálezu použiteľné ako modulátory motilinových receptorov, sú niektoré zlúčeniny aktívnejšie ako iné. Také zlúčeniny sú osobitne výhodné.
Osobitne výhodnými zlúčeninami sú tie zlúčeniny, kde: r! je fenylaminokarbonyl, fenylkarbonyl, substituovaný fenylaminokarbonyl, substituovaný fenylkarbonyl a vodík; R2 je fenylC-L-Cgalkyl;
R2 je vodík;
R4 je trifluórmetylacetyl;
R® je 0-(CH2)2“niorfolin'1”yl»
R6 je vodík;
n je 0; a m je 1.
Pri príprave farmaceutických prostriedkov podlá predkladaného vynálezu je jedna alebo viac zlúčenín alebo ich solí, ako aktívna zložka, dôkladne zmiešaná s farmaceutickým nosičom pri použití bežných farmaceutických techník, keď nosič môže mať rôzne formy podlá formy podania prostriedku, napríklad podlá toho, či má byť prostriedok podaný orálne alebo parenterálne. Pri príprave prostriedkov na orálne dávkové formy môže byť použité akékolvek obvyklé farmaceutické médium. Tak patrí medzi vhodné nosiče a pomocné činidlá pre orálne kvapalné prostriedky, ako sú napríklad suspenzie, elixíry a roztoky, voda, glykoly, oleje, alkoholy, chuťové prísady, konzervačné činidlá, farbivá a podobne; pre pevné orálne dávkové prostriedky, ako sú napríklad prášky, kapsuly a tablety, patrí medzi vhodné nosiče a pomocné činidlá škroby, cukry, riedidlá, granulačné činidlá, klzné činidlá, spojivá, činidlá podporujúce rozpadavosť a podobne. Vzhladom na jednoduchosť podania predstavujú tablety a kapsuly najvýhodnejšie orálne dávkové formy, v ktorých sú zvyčajne použité pevné farmaceutické nosiče. Pokial je to vhodné, môžu byť tablety potiahnuté cukrom alebo enterálnym poťahom pri použití štandardných techník. Pre parenterálne prostriedky bude nosičom zvyčajne sterilná voda, hoci môžu byť obsiahnuté tiež iné prísady, ako sú prísady na zlepšení rozpustnosti alebo konzervačné prísady. Môžu byť tiež pripravené injekčné prostriedky, v ktorých sú použité vhodné kvapalné nosiče, suspendačné činidlá a podobne. Tu opísané farmaceutické prostriedky budú na dávkovú jednotku, tzn. na tabletu, kapsulu, prášok, injekciu, čajovú lyžičku a podobne, výhodne obsahovať od približne 5 do približne 500 mg aktívnej zložky, hoci môžu byť použité tiež iné dávkové jednotky.
Pri terapeutickom použití pri liečbe ochorení gastrointestinálneho systému u cicavcov môžu byť zlúčeniny podlá predkladaného vynálezu podané v množstve od 0,5 do 100 mg/kg 1-2 za deň orálne. Ďalej môžu byť zlúčeniny podlá predkla24 daného vynálezu podané injekčné v dávke 0,1-10 mg/kg a deň. Stanovenie optimálnych dávok pre určitú situáciu je vecou lekára.
Na dokreslenie vynálezu sú uvedené nasledujúce príklady. Tieto príklady neobmedzujú predkladaný vynález. Sú uvádzané ako ilustrácia a ukazujú spôsoby uskutočnenia vynálezu. Existujú aj iné spôsoby realizácie vynálezu a tieto spôsoby spadajú do rozsahu predkladaného vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
O
Ph
Zlúč. 1
Roztok 3-etoxy-2-cyklohexen-l-onu (125 g, 0,89 mol) v étere (500 ml) sa pridá pri teplote okolia do roztoku 2 M benzylmagnéziumchloridu (800 ml) pod N2 a táto zmes sa mieša počas 6 hodín. Vzniknutá zmes sa vnesie do 30% roztoku H2SO4 a mieša sa 5 hodín. Vzniknutá organická vrstva sa separuje a vodná vrstva sa extrahuje niekoíkými dielmi éteru. Kombinovaná organická vrstva sa suší (MgSO4) a koncentruje sa vo vákuu za zisku zlúčeniny 1 (161 g) vo forme bezfarbého oleja. NMR (CDC13): 3,45 (s, 2H, benzylové protóny), 5,83 (bs, 1H, olefínový protón), 7,22 (m, 5H, aromatické protóny).
Príklad 2
Zlúč. 2
OH
Ph
Roztok zlúčeniny 1 (161 g, 0,87 mol) v étere (700 ml) sa pomaly pridá do suspenzie LAH (33 g, 0,87 mol) a éteru (100 ml) pri 0C pod N2. Výsledná zmes sa mieša cez noc pri teplote okolia a ochladí sa na 0’C. Pre neutralizáciu nadbytku LAH sa pridá nasýtený roztok K2CO3, zmes sa filtruje cez Celit a premyje sa niekolkými dielmi éteru. Kombinovaná organická vrstva sa suší (MgSO4) a koncentruje sa vo vákuu za zisku zlúčeniny 2 (150 g) vo forme bezfarbého oleja. NMR (CDC13): 3,23 (s, 2H, benzylové protóny), 4,20 (bs, 1H, CHOH), 5,52 (bs, 1H, olefínový protón), 7,22 (m, 5H, aromatické protóny).
Príklad 3
Zlúč. 3
Roztok zlúčeniny 2 (132 g, 0,7 mol) v étere (500 ml) sa pridá do suspenzie hexánu premytej 60% NaH (27 g, 0,7 mol) v étere (500 ml) pri 0’C pod N2 a zmes sa mieša počas 1 hodiny. Pomaly sa pridá trichlóracetonitril (115 g, 0,8 mol) a vzniknutá zmes sa nechá ohriat na teplotu okolia a mieša sa cez noc. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu, pridá sa hexán (1 1) a zmes sa ochladí na 0eC. Pridá sa metanol (150 ml) a výsledný pevný materiál sa filtruje cez Celit. Organické rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu za zisku surového medziproduktu (215 g). Tento medziprodukt sa rozpustí v xyléne (11) a zahrieva sa pri teplote spätného toku počas 3 hodín pod N2. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu, éter a pevná zrazenina sa odfiltrujú za zisku zlúčeniny 3 (106 g) vo forme bielych kryštálov. T.t. 105-106*C; NMR (CDC13): 3,20 (Abq, J = 8 Hz, 2H), 5,92 (m, 2H, olefínové protóny), 6,28 (bs, 1H, NH), 7,22 (m, 5H, aromatické protóny).
Príklad 4
CHO I CHO I CHO
ó a
Píl V-Í^cocc’e /H Pn A/·-· ptr
Zlúč. 4 Zlúč. 4a Zlúč.b
Roztok zlúčeniny 3 (35 g, mmol) v metylénchloride (500
ml) reaguje s ozónom pri -78’C, kým sa roztok nezfarbí modré.
Nadbytok ozónu sa odstráni prúdom N2, pridá sa dimetylsulfid (5 ml) a zmes sa nechá ohriať na teplotu okolia. Pridá sa TsOHH20 (3,0 g) a výsledná zmes sa mieša počas 48 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa rozpustí v metylénchloride a zreaguje s hexánom. Výsledná zmes sa mieša počas 2 hodín a vzniknutý pevný materiál sa odfiltruje. Tento pevný materiál sa premyje hexánom a suší sa vo vákuu cez noc za zisku zlúčeniny 4 (21,8 g) ako racemickej zmesi. T.t. 162’C; NMR (CDCl^):
3,20 (Abq, J = 8 Hz, 2H), 6,85 (bs, IH, NH), 7,05 (s, 2H, olefínový protón), 7,22 (m, 5H, aromatické protóny), 9,91 (s, IH, CHO). Zlúčenina 4 sa separuje na čisté enantioméry 4a a 4b pri použití chirálnej kolóny.
Príklad 5
Zlúč. 5
Zmes 3-hydroxyanilínu (20,1 g, 190 mmol), K2CO3 (38 g) a EtOH (300 ml) sa mieša pri teplote 60’C počas 6 hodín pod N2· Zmes sa ochladí na teplotu okolia a pridá sa 2-chlóretyl- 27 morfolín (13 g, mmol). Vzniknutá zmes sa zahrieva pri teplote spätného toku počas 7 hodín, ochladí sa a filtrát sa koncentruje vo vákuu. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne pri použití 3 MeOH/etylacetátu za zisku titulnej zlúčeniny 5 vo forme hnedého oleja (22,5 g).
Príklad 6
NaCNBH4 (1,0 g) sa pridá v troch dieloch do roztoku zlúčeniny 4 (7,3 g, 21,0 mmol), zlúčeniny 5 (6,2 g, 279 mmol), kyseliny octovej (5,5 ml) v metanole (300 ml) pri teplote okolia pod N2 a táto zmes sa mieša počas 30 minút. Väčšina metanolu sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa riedi metylénchloridom, premyje sa NaOH a suší sa. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne pri použití etylacetátu:hexánu 9:1 za zisku zlúčeniny 6 (10,3 g) vo forme svetlohnedého oleja. NMR (CDC13): 3,20 (Abq, J = 8 Hz, 2H), 5,63 (s, 1H, olefínový protón), 6,61 (bs, 1H, NH). Táto racemická zmes sa separuje HPLC pri použití chi rálnej kolóny (CHIRACELROD™) a izopropanolu a hexánu (1:1) ako eluentu za zisku 6a a 6b. Oxalatová sol racemátu 6, 1.1. 90-92‘C, MS (MH+ = 552).
Príklad 7 3-benzyl-3-trichlóracetylamino-l-(N-fenylaminokarbonyl)-N-[(3-(2-morfolinoetoxy)fenyl)aminc|metylcyklopentén
Zlúč. 7
Do roztoku zlúčeniny 6 (10,1 g) a trietylaminu (0,1 ml) v metylénchloride (300 ml) sa pri teplote okolia pod N2 po kvapkách pridá fenylizokyanatán (7,8 g, mmol). Vzniknutá zmes sa mieša počas 24 hodín a väčšina rozpúšťadla sa odstráni vo vákuu. Olejový zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne pri použití etylacetátu:hexánu (95:5) ako eluentu za zisku oleja (12,5 g). NMR (CDC13): 3,17 (Abq, J = 8 Hz, 2H), 3,73 (m, 4H, CH2NCH2), 4,08 (t, 2H, OCHj-), 5,92 (m, 2H, olefínové protóny), 6,28 (bs, 1H, NH), 7,22 (m, 5H, aromatické protóny).
Reakciou oleja s IN HC1 v étere sa získa zlúčenina 7, titulná zlúčenina (12,2), vo forme pevného materiálu. T.t. 70-73’C (dec.), MS 657 (MS+).
Príklad 8 3-benzyl-3-trichlóracetylamino-l-(N-fenylaminokarbonyl)-N-[(3-(2-morfolinoetoxy)fenyl)amino]metylcyklopentén
Zlúč. 8
Do roztoku zlúčeniny 6b (15 mg) a trietylamínu (1 kvapka) v metylénchloridu (5 ml) sa pri teplote okolia pod N2 po kvapkách pridá fenylizokyanatán (16 mg). Vzniknutá zmes sa mieša počas 24 hodín a väčšina rozpúšťadla sa odstráni vo vákuu. Olejový zvyšok sa prečistí preparatívnou TLC na silikagéli pri použití etylacetátuzhexánu (95:5) ako eluentu za zisku oleja. Reakciou oleja s kyselinou šťaveľovou (alebo s HC1) v étere sa získa zlúčenina 8, titulná zlúčenina (15 mg), vo forme pevného materiálu. T.t. 92-94*C (dec.), MS (MH+ = 671).
Príklad 9. 3-benzyl-3-trichlóracetylamino-l-(N-fenylaminokarbony1)-N-[(3-(2-morfolinoetoxy)fenyl)amino]metylcyklopentén
Zlúč. 9
Do roztoku zlúčeniny 6a (14 mg) a trietylamínu (1 kvapka) v metylénchloride (5 ml) sa pri teplote okolia pod N2 po kvapkách pridá fenylizokyanatán (14 mg). Vzniknutá zmes sa mieša počas 24 hodín a väčšina rozpúšťadla sa odstráni vo vákuu. Olejový zvyšok sa prečistí preparatívnou TLC na silikagéli pri použití etylacetátu:hexánu (95:5) ako eluentu za zisku oleja. Reakciou oleja s kyselinou šťavelovou v étere sa získa zlúčenina 9, titulná zlúčenina (14 mg), vo forme pevného materiálu.
Príklad 10 3-benzyl-3-trichlóracetylamino-l-(N-fenylkarbonyl)N-[(3-(2-morfolinoetoxy)fenyl)amino]metylcyklopentén
Zlúč. 10
Benzoylchlorid sa pridá do roztoku zlúčeniny 6 (55 mg) a trietylamínu (0,3 ml) v metylénchloride (30 ml) pri teplote okolia pod N2 a zmes sa mieša počas 2 hodín. Väčšina rozpúšťadla sa odstráni vo vákuu a olejový zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne pri použití etylacetátu ako eluentu za zisku svetlohnedého oleja. Reakciou oleja s kyselinou šťavelovou v étere sa získa titulná zlúčenina (47 mg) vo forme špinavo bieleho prášku. T.t. 79-81eC, MS (MH+ = 656).
Príklad 11 3-benzyl-3-trichlóracetylamino-l-(N-fenylaminosulfonyl)-N-[(3-(2-morfolinoetoxy)fenyl)amino]metylcyklopentén
Zlúč. 11
Fenylizokyanatán (15 mg) sa po kvapkách pridá do roztoku zlúčeniny 6 (30 mg) a trietylamínu (1 kvapka) v metylénchloride (5 ml) pri teplote okolia pod N2· Vzniknutá zmes sa mieša počas 24 hodín a väčšina rozpúšťadla sa odstráni vo vákuu. Olejový zvyšok sa prečistí preparatívnou TLC na silikagéli pri použití etylacetátu:hexánu (95:5) ako eluentu za zisku oleja.
Reakciou oleja s IN HC1 v étere sa získa zlúčenina 11, titulná t zlúčenina (33 mg), vo forme pevného materiálu. T.t. 105-108eC,
MS (MH+ = 687).
Zlúč. 11
Zmes zlúčeniny 3 (3,5 g), hydroxidu bárnatého (4 g) a EtOH (100 ml) sa zahrieva pri teplote spätného toku cez noc. Zmes sa ochladí na teplotu okolia, filtruje sa a koncentruje sa vo vákuu. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne pri použití 1% etylacetátu ako eluentu za zisku zlúčeniny 11 ako svetložltého oleja (1,1 g). NMR (CDC13): 2,72 (Abq, J = 8 Hz, 2H, benzylové protóny), 5,54 (bd, J = 9 Hz, 1H, olefínový protón v 2. pozícii), 5,63 (dt, 1H, iný olefínový protón), 7,23 (m, 5H, aromatické protóny).
Príklad 12
O
Zlúč. 12
Zmes zlúčeniny 9 (prípadne 11) (350 mg), trietylamínu (200 mg), anhydridu kyseliny octovej (200 mg) a metylénchloridu (50 ml) sa mieša pri teplote okolia pod N2 počas 3 hodín. Zmes sa riedi metylénchloridom (50 ml) a vnesie sa do ľadovo chladného IN NaOH (50 ml). Organická vrstva sa separuje, suší sa a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu za zisku zlúčeniny 12 (376 mg) vo forme svetle žltého oleja. NMR (CDC13): 1,94 (s, 3H, acetyl), 3,10 (Abq, J = 8 Hz, 2H), 5,92 (m, 2H, olefínové protóny), 6,28 (bs, 1H, NH), 7,22 (m, 5H, aromatické protóny).
Príklad 13
Zlúč. 13
Roztok zlúčeniny 12 (376 mg) v metylénchloride (100 ml) reaguje s ozónom pri -78C, kým sa roztok nezafarbí modré. Nadbytok ozónu sa odstráni prúdom N2, pridá sa dimetylsulfid (0,5 g) a zmes sa nechá ohriat na teplotu okolia. Pridá sa TsOH-H2O (100 mg) a výsledná zmes sa mieša počas 4 dní. Zmes sa vnesie do ladovo chladného IN NaOH (50 ml) a vzniknutá organická vrstva sa separuje a prečistí sa chromatografiou na silikagélovej kolóne pri použití etyacetátu a hexánu (1:5) ako eluentu za zisku zlúčeniny 13 (273 mg) vo forme oleja. NMR (CDC13): 1,96 (s, 3H, acetyl), 3,20 (Abq, J = 8 Hz, 2H), 6,85 (bs, 1H, NH), 7,03 (s, 1H, olefinový protón), 7,22 (m, 5H, aromatické protóny), 9,85 (s, 1H, CHO).
Príklad 14
Zlúč.
NaCNBH4 (150 mg) sa pridá v troch dieloch do roztoku zlúčeniny 13 (273 mg), zlúčeniny 5 (297 mg), kyseliny octovej (0,5 ml) v metanole (50 ml) pri teplote okolia pod N2 a táto zmes sa mieša počas 30 minút. Väčšina metanolu sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa riedi metylénchloridom, premyje sa IN NaOH a suší sa. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne pri použití etylacetátu: MeOH:trietylamínu (100:1:0,5) za zisku zlúčeniny 14 (303 mg) vo forme svetlohnedého oleja. NMR (CDC13): 1,88 (s, 3H, acetyl), 3,13 (Abq, J = 8 Hz, 2H, benzylové protóny), 4,10 (t, J = 6 Hz, 2H, fenoxymetylénové protóny), 5,62 (bs, 1H, olefínový protón).
Príklad 15 3-benzyl-3-acetylamino-l-(N-fenylaminokarbonyl)-N[(3-( 2-mor f olinoetoxy) fenyl) amino] mety lcyklopentén
Do roztoku zlúčeniny 14 (25 mg) a trietylamínu (1 kvapka) v metylénchloride (5 ml) sa pri teplote okolia pod N2 po kvapkách pridá fenylizokyanatán (14 mg). Vzniknutá zmes sa mieša počas 24 hodín a väčšina rozpúšťadla sa odstráni vo vákuu. Olejový zvyšok sa prečistí preparatívnou TLC na silikagéli pri použití etylacetátu:hexánu (95:5) ako eluentu za zisku oleja. Reakciou oleja s kyselinou šťavelovou v étere sa získa zlúčenina 15, titulná zlúčenina (33 mg), vo forme pevného materiálu. T.t. 85-89’C. MS (MH+ = 569).
Príklad 16 Príprava zlúčeniny 16
Zlúč. 16
Roztok IN BH3/THF (20 ml) sa pridá do roztoku kyseliny
3-(3-aminofenyl)propiónovej (1,5 g) v THF (15 ml) pri teplote
O’C pod N2- Po adícii sa zmes nechá ohriať na teplotu okolia a mieša sa cez noc. Opatrne sa pridá 2N NaOH a vzniknutá zmes sa mieša počas 4 hodín a väčšina rozpúšťadla sa odstráni vo vákuu. Zvyšok sa extrahuje metylénchloridom (200 ml) a organická vrstva sa suší a koncentruje sa vo vákuu za zisku zlúčeniny 16 vo forme svetložltého oleja (1,1 g). NMR (CDCl-j): 3,71 (t, J = 6 Hz, 2H, CH2OH), 6,72-7,13 (m, 4H, aromatické protóny).
Príklad 17 Príprava zlúčeniny 17
Zlúč. 17
NaCNBH4 (30 mg) sa pridá v troch dieloch do roztoku zlúčeniny 4 (150 mg), zlúčeniny 16 (100 mg) a kyseliny octovej (10 kvapiek) v metanole (25 ml) pri teplote okolia pod N2 a táto zmes sa mieša počas 30 minút. Väčšina metanolu sa od stráni vo vákuu a zvyšok sa riedi metylénchloridom, premyje sa IN NaOH a suší sa. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne pri použití etylacetátu:hexánu (1:1) za zisku zlúčeniny 17 (201 mg) vo forme svetložltého oleja. NMR (CDC13): 3,16 (Abq, J =
Hz, 2H, benzylové protóny), 3,72 (t, J = 6 Hz, 2H, CH2OH), 3,82 (s, 2H, CH2N), 5,62 (s, 1H, olefínový protón), 6,507,25 (m, 9H, aromatické protóny).
Príklad 18
Zlúč. 18
Mezylchlorid (46 mg) sa pridá do roztoku zlúčeniny 17 (2,01 mg) a trietylamínu (0,2 ml) v metylénchloride (50 ml) pri -5C pod N2. Táto zmes sa mieša počas 5 minút a pridá sa MeOH (2 kvapky) a výsledná zmes sa nechá ohriať na teplotu okolia a vnesie sa do IN NaOH (10 ml). Organická vrstva sa separuje, suší sa a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu za zisku hustého hnedého oleja. Tento olej sa rozpustí v THF (10 ml) a morfolíne (50 mg) a výsledná zmes sa zahrieva pri teplote spätného toku počas 16 hodín. Zmes sa ochladí na teplotu okolia a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne pri použití etylacetátu: trietylamínu (100:0,5) za zisku zlúčeniny 18 (85 mg) vo forme svetložltého oleja. NMR (CDC13): 3,18 (Abq, J = 8 Hz, 2H, benzylové protóny), 3,82 (s, 2H, CH2N), 5,62 (s, 1H, olefínový protón), 6,50-7,25 (m, 9H, aromatické protóny).
Príklad 19 3-benzyl-3-trichlóracetylamino-l-(N-fenylaminokarbonyl)-N-[(3-(2-morfolinopropyl)-fenyl)amino]metylcyklopentén
Do roztoku zlúčeniny 18 (32 mg) a trietylamínu (1 kvapka) v metylénchloride (5 ml) sa pri teplote okolia pod N2 po kvapkách pridá fenylizokyanatán (25 mg). Vzniknutá zmes sa mieša počas 24 hodín a väčšina rozpúšťadla sa odstráni vo vákuu. Olejový zvyšok sa prečistí preparatívnou TLC na silikagéli pri použití etylacetátu:hexánu (95:5) ako eluentu za zisku oleja (41 mg). Reakciou oleja s kyselinou šťaveíovou v étere sa získa zlúčenina 19, titulná zlúčenina (40 mg), vo forme pevného materiálu. T.t. 85-88*0. MS (MH+ = 669).
Príklad 20
H2N
Zlúč. 20
Zmes 3-aminotiofenolu (1,25 g, 10 mmol), 2-chlóretylmorfolínu (2,3 g, 12,0 mmol) a K2CO3 (1,8 g) v THF (150 ml) sa zahrieva pri teplote spätného toku počas 8 hodín. Vzniknutá zmes sa filtruje a rozdelí sa medzi H2O a etylacetát. Vodná vrstva sa premyje niekoľkými dielmi etylacetátu a kombinované organické extrakty sa sušia Na2S04 a koncentrujú sa vo vákuu. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne pri použití 10% MeOH/etylacetátu za zisku zlúčeniny 20 vo forme oleja (600 mg). NMR (CDC13): 2,60 (t, J = 6 Hz, 2H, CH2N), 3,02 (t, J = 6 Hz, 2H, CH2S), 6,44-7,06 (m, 4H, aromatické protóny).
Príklad 21
Zlúč. 21
NaCNBH4 (300 mg) sa pridá v troch dieloch do roztoku zlúčeniny 4 (800 mg), zlúčeniny 20 (600 mg) a kyseliny octovej (2,0 ml) v metanole (100 ml) pri teplote okolia pod N2> Reakčná zmes sa mieša počas 30 minút a väčšina metanolu sa odstráni vo vákuu. Zvyšok sa riedi metylénchloridom, premyje sa IN NaOH a suší sa. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne pri použití etylacetátu : MeOH: triety lamí nu (100:2:0,1) za zisku zlúčeniny 21 (735 mg) vo forme svetložltého oleja. NMR (CDC13): 3,18 (Abq, J = 8 Hz, 2H, benzylové protóny), 3,82 (s, 2H, CH2N), 5,62 (s, 1H, olefínový protón), 6,50-7,25 (m, 9H, aromatické protóny). MS (MH+ = 568).
Príklad 22 3-benzyl-3-trichlóracetylamino-l-(N-fenylaminokarbonyl)-N-[(3-(2-morfolinoetyl)fenyl)tio]metylcyklopentén
hn-COCCI3
Zlúč. 22
Do roztoku zlúčeniny 18 (53 mg) a trietylamínu (1 kvapka) v metylénchloride (30 ml) sa pri teplote okolia pod N2 po kvapkách pridá fenylizokyanatán (38 mg). Vzniknutá zmes sa mieša počas 24 hodín a väčšina rozpúšťadla sa odstráni vo vákuu. Olejový zvyšok sa prečistí preparatívnou TLC na silikagéli pri použití etylacetátu:trietylamínu (100:0,2) ako eluentu za zisku oleja (55 mg). Reakciou oleja s kyselinou šťaveíovou v étere sa získa zlúčenina 22, titulná zlúčenina (57 mg), vo forme bieleho pevného materiálu. T.t. 88-92’C. MS (MH+ = 687).
Príklad 23
Zlúč. 23
NaCNBH4 (589 mg) sa pridá v troch dieloch do roztoku zlúčeniny 4 (2,0 g), 3-nitroanilinu (1,59 g, 11,5 mmol) a kyseliny octovej (2,0 ml) v metanole (100 ml) pri teplote okolia pod N2 a zmes sa mieša cez noc. Väčšina metanolu sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa riedi metylénchloridom, premyje sa IN NaOH a suší sa. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne pri použití etylacetátu:hexánu (1:1) za zisku zlúčeniny 23 (2,0 mg) vo forme svetložltého oleja. NMR (CDC13): 3,18 (Abq, J = 8 Hz, 2H, benzylové protóny), 3,85 (d, J = 6Hz, 2H, CH2N), 5,62 (s, 1H, olefínový protón), 6,80-7,44 (m, 9H, aromatické protóny).
Príklad 24
hn-COCCI3
Zlúč. 24
Benzoylchlorid (125 mg, 0,89 mmol) sa pridá do roztoku zlúčeniny 23 (350 mg, 0,748 mmol) a trietylamínu (1,3 mg) v metylénchloride (30 ml) pri teplote okolia pod N2 a táto zmes sa mieša počas 2 hodín. Väčšina rozpúšťadla sa odstráni vo vákuu a olejový zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne pri použití etylacetátu:hexánu (1:4) ako eluentu za zisku zlúčeniny 24 vo forme svetlohnedého oleja (350 mg). NMR (CDC13): 3,18 (Abq, J = 8 Hz, 2H, benzylové protóny), 4,65 (d, J = 8 Hz, 2H, CH2N), 5,62 (s, 1H, olefínový protón), 6,08-8,01 (m, 14H, aromatické protóny).
Príklad 25
Zlúč. 25
NH2
Zmes zlúčeniny 24 (350 mg, 0,61 mmol), 10% Pd/C (5 mg) a kyseliny octovej (2 kvapky) v EtOH (20 ml) sa hydrogenuje pri 50 psi pri teplote okolia počas 8 hodín. Vzniknutá zmes sa filtruje cez Celit a koncentruje sa vo vákuu. Zvyšok sa spracuje metylénchloridom (300 ml), premyje sa H2O, suší sa a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne pri použití etylacetátu ako eluentu za zisku zlúčeniny 25 vo forme oleja (200 mg). NMR (CDC13): 3,18 (Abq, J = 8 Hz, 2H, benzylové protóny), 4,58 (d, J = 8 Hz, 2H, CH2N), 5,62 (s, 1H, olefínový protón), 6,28-7,41 (m, 14H, aromatické protóny).
Príklad 26
Zlúč. 23a
Zlúč. 23b
Roztok zlúčeniny 25 (160 mg, 0,3 mmol), chlóretylmorfolínu (82 mg, 0,44 mmol) a DBU (101 mg) v 2-propanole (25 ml) sa zahrieva pri teplote spätného toku počas 2 dní. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšok reaguje s 0,5 N NaOH (100 ml) a extrahuje sa niekoľkými dielmi etylacetátu. Organická vrstva sa suší a koncentruje sa vo vákuu. Zvyšok sa prečistí chromatograf iou na silikagélovej kolóne. Bis-alkylovaná zlúčenina (84 mg) sa eluuje etylacetátom:MeOH (95:5). Táto zlúčenina sa spracuje kyselinou šťaveľovou a éterom za zisku zlúčeniny 23a (70 mg) vo forme pevnej látky. T.t. 86-92eC. MS (MH+ = 655).
Pri pokračovaní elúcie metylénchloridom:MeOH:trietylamínom (85:10:5) sa získa mono-alkylovaný produkt 23b, ktorý sa konvertuje na oxalátovú sol reakciou s kyselinou šťaveľovou a éterom (40 mg). T.t. 88-96‘C, MS (MH+ = 768).
Príklad 27
Cl
Zlúč. 27
NaCNBH4 (146 mg) sa pridá v troch dieloch do roztoku
4-chlórbenzaldehydu (308 mg, 2,2 mmol), 3-aminofenolu (200 mg, 1,83 mmol) a kyseliny octovej (1,0 ml) v metanole (100 ml) pri teplote okolia pod N2 a zmes sa mieša počas 30 minút. Väčšina metanolu sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa riedi metylénchloridom, premyje sa IN NaOH a suší sa. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne pri použití etylacetátu za zisku zlúčeniny 27 (230 mg) vo forme svetložltého oleja. NMR (CDC13): 4,26 (s, 2H, benzylové protóny), 6,10-7,24 (m, 8H, aromatické protóny). MS (MH+ = 234).
Príklad 28. A
ph-__o
Zlúč. 28 ΗΝχ COCCI3
NaCNBH4 (60 mg) sa pridá v troch dieloch do roztoku zlúčeniny 4 (259 mg), zlúčeniny 27 (230 mg) a kyseliny octovej (1,0 ml) v metanole (50 ml) pri teplote okolí pod N2 a zmes sa mieša počas 16 hodín. Väčšina metanolu sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa riedi metylénchloridom, premyje sa IN NaOH a suší sa. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne za zisku zlúčeniny 28 (100 mg) vo forme oleja. NMR (CDC13): 3,18 (Abq, J = 8 Hz, 2H, benzylové protóny), 4,00 (d, J = 8 Hz, 2H, CH2N), 4,42 (s, 2H, 2-chlórbenzylové protóny), 5,42 (s, 1H, olefínový protón), 6,21-7,25 (m, 13H, aromatické protóny).
Príklad 29
Zlúč. 29
Roztok zlúčeniny 28 (100 mg, 0,18 mmol), chlórmetylmorfolínu (100 mg, 0,6 mmol) a DBU (115 mg) v 2-propanole (50 ml) sa zahrieva pri teplote spätného toku počas 2 dní. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa spracuje 0,5 N NaOH (100 ml) a extrahuje sa niekoľkými dielmi etylacetátu. Organická vrstva sa suší a koncentruje sa vo vákuu. Zvyšok sa prečistí chromá42 tografiou na silikagélovej kolóne pri použití etylacetátu:
hexánu (1:1) za zisku oleja (95 mg). Táto zlúčenina sa spracuje kyselinou šťaveíovou a éterom za zisku zlúčeniny 29, titulnej zlúčeniny vo forme pevnej látky. T.t. 134-136’C. MS (MH+ = 676).
Príklad 30
Zlúč. 30
NaCNBH4 (35,3 mg) sa pridá v troch dieloch do roztoku zlúčeniny 4 (150 mg, 0,43), 3-hydroxybenzylamínu (104,8 mg, 0,87 mmol) a kyseliny octovej (1,0 ml) v metanole (50 ml) pri teplote okolia pod N2 a zmes sa mieša počas 16 hodín. Väčšina metanolu sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa riedi metylénchloridom, premyje sa IN NaOH a suší sa. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne za zisku zlúčeniny 30 (160 mg) vo forme oleja. NMR (CDCl-j): 3,18 (Abq, J = 8 Hz, 2H, benzylové protóny), 3,38 (s, 2H, 3-hydroxybenzylové protóny), 3,72 (d, J = 8 Hz, 2H, CH2N), 5,62 (s, IH, olefínový protón), 6,68-7,25 (m, 9H, aromatické protóny).
Príklad 31
Zlúč. 31
OH
Benzoylchlorid (69 mg, 0,5 mmol) sa pridá do roztoku zlúčeniny 30 (150 mg, 0,33 mmol) a trietylamínu (1,0 ml) v metylénchloride (20 ml) pri teplote okolia pod a táto zmes sa mieša počas 16 hodín. Väčšina rozpúšťadla sa odstráni vo vákuu a olejový zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne pri použití etylacetátu:hexánu (1:4) ako eluentu za zisku zlúčeniny 31 vo forme svetlohnedého oleja (220 mg). NMR (CDC13): 3,18 (Abq, J = 8 Hz, 2H, benzylové protóny), 5,59 a 5,62 (obidva s, 1H celkom, olefínový protón, dva rotaméry?), 6,60-8,15 (m, 14H, aromatické protóny).
Roztok zlúčeniny 31 (220 mg, 0,4 mmol), chlóretylmorfolínu (280 mg, 1,4 mmol) a DBU (120 mg) v 2-propanole (100 ml) sa zahrieva pri teplote spätného toku počas 16 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa spracuje 0,5 N NaOH (100 ml) a extrahuje sa niekoľkými dielmi etylacetátu. Organická vrstva sa suší a koncentruje sa vo vákuu. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne pri použití etylacetátu:MeOH (9:1) za zisku oleja (95 mg). Táto zlúčenina sa spracuje kyselinou šťaveľovou a éterom za zisku zlúčeniny 32, titulnej zlúčeniny vo forme pevnej látky. T.t. 90-95’C. MS (MH+ = 670).
Príklad 33
Zlúč. 33
Benzoylchlorid (280 mg) sa pridá do roztoku zlúčeniny (300 mg) a trietylamínu (2,0 ml) v metylénchloride (30 ml) pri teplote okolia pod N2 a táto zmes sa mieša počas 2 hodín.
Väčšina rozpúšťadla sa odstráni vo vákuu a olejový zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne pri použití etylacetátu:hexánu (1:4) ako eluentu za zisku zlúčeniny 33 vo forme svetlohnedého oleja (265 mg). NMR (CDC13): 3,18 (Abq, J = 8 Hz, 2H, benzylové protóny), 3,35 (s, 2H, alylové metylénové protóny), 5,61 (s, 1H, olefínový protón), 6,60-7,23 (m, 9H, aromatické protóny). MS (MH+ = 467).
Príklad
Zlúč.
Roztok zlúčeniny 33 (265 mg, 0,46 mmol), chlóretylmorfo línu (173 mg, 0,8 mmol) a DBU (107 mg) v 2-propanole (50 ml) sa zahrieva pri teplote spätného toku počas 16 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa spracuje 0,5 N NaOH (100 ml) a extrahuje sa niekoľkými dielmi etylacetátu. Orga nická vrstva sa suší a koncentruje sa vo vákuu. Zvyšok sa pre čistí chromatografiou na silikagélovej kolóne pri použití etylacetátu:MeOH (95:5) za zisku oleja (165 mg). Táto zlúčenina sa spracuje kyselinou šťaveľovou a éterom za zisku zlúče niny 34, titulnej zlúčeniny, vo forme pevnej látky. T.t. 126128*C. MS (MH+ = 684).
Príklad 35
Zlúč. 35
Roztok zlúčeniny 4-chlór-3-nitrofenolu (2,0 g, 11,53 mmol), chlóretylmorfolínu (2,57 g, 13,8 mmol) a K2CO3 (5,0 g) v 2-propanole (200 ml) sa zahrieva pri teplote spätného toku 16 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa spracuje 0,5 N NaOH (100 ml) a extrahuje sa niekoľkými dielmi etylacetátu. Organická vrstva sa suší a koncentruje sa vo vákuu za zisku zlúčeniny 35 vo forme oleja. NMR (CDC13): 4,18 (t, J = 6 Hz, 2H, fenoxymetylénové protóny), 7,09-7,44 (m, 3H, aromatické protóny).
Príklad 36
Zlúč. 36
Zmes zlúčeniny 35 (500 mg, 1,84 mmol), 10% Pd/C (5 mg) a kyseliny octovej (2 kvapky) v EtOH (20 ml) sa hydrogenuje pri 55 psi pri teplote okolia počas 16 hodín. Vzniknutá zmes sa filtruje cez Celit a koncentruje sa vo vákuu. Zvyšok sa spracuje metylénchloridom (300 ml), premyje sa H2O, suší sa a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne pri použití etylacetátu: MeOH (95:5) ako eluentu za zisku zlúčeniny 36 vo forme oleja (200 mg). NMR (CDC13): 4,06 (t, J = 6 Hz, 2H, fenoxymetylenové protóny), 6,35-7,10 (m, 3H, aromatické protóny).
NaCNBH4 (53 mg) sa pridá v troch dieloch pri teplote okolia pod N2 do roztoku zlúčeniny 4 (243 mg, 0,7), zlúčeniny 36 (200 mg, 0,78 mmol) a kyseliny octovej (2,0 ml) v metanole (75 ml). Táto zmes sa mieša počas 16 hodín a väčšina metanolu sa odstráni vo vákuu. Zvyšok sa riedi metylénchloridom, premyje sa IN NaOH a suší sa. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne pri použití etylacetátu:MeOH (95:5) ako eluentu za zisku zlúčeniny 37 (250 mg) vo forme oleja. NMR (CDCI3): 3,18 (Abq, J = 8 Hz, 2H, benzylová protóny), 4,08 (t, J = 6 Hz, 2H, fenoxymetylenové protóny), 5,62 (s, 1H, olefínový protón), 6,22-7,30 (m, 8H, aromatické protóny).
4-Brómbenzoylchlorid (25 mg) sa pridá do roztoku zlúčeniny 37 (45 mg) a trietylaminu (1,0 ml) v metylénchloride (25 ml) sa pri teplote okolia pod N2. Reakčná zmes sa mieša počas 16 hodín a väčšina rozpúšťadla sa odstráni vo vákuu. Olejový zvyšok sa prečistí preparatívnou TLC na silikagéli pri použití etylacetátu ako eluentu za zisku oleja (25 mg). Reakciou oleja s kyselinou šťaveľovou v étere sa získa zlúčenina 38 (20 mg). MS (MH+ = 768).
Príklad 39
Zlúč. 39
NaCNBH4 (204 mg) sa pridá v troch dieloch pri teplote okolia pod N2 do roztoku zlúčeniny 4 (1,04 g, 3,0 mmol), 3hydroxy-4-metoxyanilínu (835 mg, 6,1 mmol) a kyseliny octo vej (2,0 ml) v metanole (100 ml). Táto zmes sá mieša počas 6 hodín a väčšina metanolu sa odstráni vo vákuu. Zvyšok sa riedi metylénchloridom, premyje sa IN NaOH a suší sa. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa prečistí chromatograf iou na silikagélovej kolóne pri použití etylacetátu:hexánu (1:1) ako eluentu za zisku zlúčeniny 39 (1,2 g) vo forme oleja. NMR (CDC13): 3,18 (Abq, J = 8 Hz, 2H, benzylové protóny), 4,79 (s, 3H, CH30), 5,62 (s, 1H, olefínový protón), 6,22-7,32 (m, 8H, aromatické protóny).
Príklad 40
Zlúč. 40
Roztok zlúčeniny 39 (500 mg, 1,06 mmol), chlóretylmorfolínu (394 mg, 2,12 mmol) a DBU (490 mg) v 2-propanole (100 ml) sa zahrieva pri teplote spätného toku počas 16 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa spracuje 0,5 N NaOH (100 ml) a extrahuje sa niekoľkými dielmi etylacetátu. Orga48 nická vrstva sa suší a koncentruje sa vo vákuu. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne pri použití etylacetátu: MeOH: trietylamínu (85:10:5) ako eluentu za zisku oleja. Pri reakcii oleja s kyselinou šťavelovou a éterom sa získa titulná zlúčenina 40 vo forme pevnej látky. T.t. 92-95’C. MS (MH+ = 695).
Príklad 41
Zlúč. 41
Benzoylchlorid (43 mg, 0,3 mmol) sa pridá do roztoku zlúčeniny 40 (120 mg, 0,26 mmol) a trietylamínu (1,0 ml) v metylénchloride (50 ml) pri teplote okolia pod N2 a táto zmes sa mieša počas 6 hodín, vnesie sa do IN NaOH a extrahuje sa metylénchloridom. Organické extrakty sa kombinujú, sušia sa a koncentrujú sa vo vákuu. Olejový zvyšok sa prečistí chromátografiou na silikagélovej kolóne pri použití etylacetátu: hexánu (1:1) ako eluentu za zisku zlúčeniny 41 vo forme oleja (100 mg). NMR (CDC13): 3,18 (Abq, J = 8 Hz, 2H, benzylové protóny), 3,81 (S, 3H, CH3O), 4,60 (d, J = 8 Hz, 2H, CH2N), 5,62 (s, 1H, olefínový protón), 6,60-7,38 (m, 13H, aromatické protóny ).
Príklad 42
Zlúč. 42
Roztok zlúčeniny 41 (100 mg, 0,17 mmol), chlóretylmorfolínu (64,7 mg, 35 mmol) a DBU (300 mg) v 2-propanole (50 ml) sa zahrieva pri teplote spätného toku počas 16 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa spracuje 0,5 N NaOH (100 ml) a extrahuje sa niekoľkými dielmi etylacetátu. Organická vrstva sa suší a koncentruje sa vo vákuu. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne pri použití etylacetátu:MeOH (9:1) ako eluentu za zisku oleja. Pri reakcii oleja s kyselinou šťaveľovou a éterom sa získa titulná zlúčenina 42 (81 mg) vo forme pevnej látky. T.t. 85-91‘C. MS (MH+ = 686).
Príklad 42
Ph
Zlúč. 42
NaCNBH4 (250 mg) sa pridá v troch dieloch pri teplote okolia pod N2 do roztoku zlúčeniny 4 (510 mg, 4,9 mmol),
3-aminofenolu (515 mg, 4,9 mmol) a kyseliny octovej (1,0 ml) v metanole (200 ml). Reakčná zmes sa mieša počas 30 minút a väčšina metanolu sa odstráni vo vákuu. Zvyšok sa riedi mety lénchloridom, premyje sa IN NaOH a suší sa a koncentruje sa vo vákuu. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne pri použití etylacetátu:hexánu (1:2) ako eluentu za zisku zlúčeniny 42 (385 mg) vo forme svetložltého oleja. NMR (CDC13): 3,18 (Abq, J = 8 Hz, 2H, benzylové protóny), 3,80 (Abq, J = 8 Hz, 2H, CH2N), 5,62 (s, 1H, olefínový protón), 6,21-7,25 (m, 9H, aromatické protóny).
Príklad 43
Ph XNH
O
Zlúč. 43
CI3CCO·
Zmes zlúčeniny 42 (251 mg), K2CO3 (1,1 g), etylbrómacetátu (200 mg) v THF (70 ml) sa zahrieva pri 50'C počas 8 hodín. Výsledná zmes sa filtruje cez Celit a koncentruje sa vo vákuu. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne pri použití etylacetátu:hexánu (1:3) ako eluentu za zisku zlúčeniny 43 vo forme svetložltého oleja (89 mg). Pri reakcii oleja s HC1 a MeOH sa získa titulná zlúčenina 43 (89 mg) vo forme bielej peny. T.t. 64-66’0. MS (MH+ = 525).
Príklad 45
Roztok zlúčeniny 43a (59 mg), IN NaOH (1 ml) v MeOH (5 ml) sa mieša pri teplote okolia pod N2 počas 3 hodín. Väčšina MeOH sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa riedi H2O (10 ml). Táto zmes sa okyslí na pH 4 pomocou 0,1 N HC1 a extrahuje sa metylénchloridom. Kombinované organické extrakty sa sušia a koncentrujú sa vo vákuu za zisku titulnej zlúčeniny 45 vo forme svetlohnedého prášku (35 mg). T.t. 70-73’C. MS (MH+ = 497).
Príklad 46
Zlúč. 46
Benzoylchlorid (31 mg) sa pridá do roztoku zlúčeniny 43a (45 mg) a trietylamínu (0,1 ml) v metylénchloride (30 ml) pri teplote okolia pod N2 a táto zmes sa mieša počas 5 hodín. Vzniknutá zmes sa vnesie do IN NaOH a extrahuje sa metylénchloridom. Organické extrakty sa kombinujú, sušia sa a kon- 51 centrujú sa vo vákuu. Väčšina rozpúšťadla sa odstráni vo vákuu a olejový zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne pri použití etylacetátu:hexánu (3:5) ako eluentu za zisku zlúčeniny 46 vo forme svetložltého oleja (100 mg). MS (MH+ = 629).

Claims (8)

  1. R je vybrané zo súboru zahŕňajúceho nasledujúce skupiny: vodík, C^-C^alkyl, substituovaný C^-Cgalkyl (kde alkylovými substituentmi je jeden alebo viac halogénov), aminoCj-Cgalkyl, Cj-C^alkylaminoCj-C^alkyl; di-Cj-CgalkylaminoCj-Cgalkyl ; RaRbN-C1-C5alkyl (kde Ra a Rb sú nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej vodík a C-^-Cgalkyl, alebo tvoria dohromady morfolín, piperazín, piperidín alebo N-substituovaný piperidín, kde N-substituent je Cj-Cgalkyl alebo fenylCj-Cgalkyl); C1-C5alkylkarbonyl; Cj-Cgalkoxykarbonyl, aminokarbonyl; Cj^-Cgalkylaminokarbonyl, cykloC3-galkylaminokarbonyl, pyridinylkarbonyl, substituovaný pyridinylkarbonyl (kde pyridinylové substituenty sú vybrané zo skupiny zahŕňajúcej jeden alebo viac halogénov a Cj-Cgalkyl); tiofénkarbonyl; substituovaný tiofénkarbonyl (kde tiofénové substituenty sú vybrané zo skupiny zahŕňajúcej jeden alebo viac halogénov a Cj-Cgalkyl); fenyl, fenylC^-Cgalkyl, fenoxykarbonyl, fenylkarbonyl, difenylmetylkarbonyl, fenylaminokarbonyl, fenyltiokarbonyl, fenylaminotiokarbonyl, substituovaný fenyl, substituovaný fenylCj-Cgalkyl, substituovaný fenoxykarbonyl, substituovaný fenylkarbonyl, substituovaný fenylaminokarbonyl, substituovaný difenylmetylkarbonyl, substituovaný fenyltiokarbonyl a substituovaný fenylaminotiokarbonyl (kde fenylové substituenty sú vybrané zo skupiny zahŕňajúcej jeden alebo viac halogénov, C^-C^alkyl, trihalometyl, C1~C5-alkoxy, amino, nitril, nitro, Cj^-Cgalkylamino, di-C^-Cgalkylamino, a pokial je prítomný viac ako jeden substituent, tak môžu tieto substituenty tvoriť spoločne s fenylovým kruhom fúzovaný bicyklický 7-10 členný heterocyklický kruh obsahujúci jeden alebo dva heteroatómy vybrané zo skupiny zahŕňajúcej kyslík, síru a dusík, alebo môžu substituenty tvoriť dohromady fúzovaný bicyklický 7-10 členný aromatický kruh;
    R2 je vybrané zo súboru zahŕňajúceho nasledujúce skupiny: vodík, ci“c 5alkyl, C1-C5alkoxy, fenyl, substituovaný fenyl (kde fenylové substituenty sú vybrané zo skupiny zahŕňajúcej jeden alebo viac halogénov a C1-C5alkyl), fenylC1~C5alkyl, substituovaný fenylC^^-Cgalkyl (kde fenylové substituenty sú vybrané zo skupiny zahŕňajúcej jeden alebo viac skupín vybraných z halogénu, C1-C5alkylu, C^-Cgalkoxy, halogénidu a diCi-Csalkylamino);
    R3 je vybrané zo súboru zahŕňajúceho nasledujúce skupiny: vodík, C^-Cgalkylkarbonyl, substituovaný C-L-Cgalkylkarbonyl (kde alkylové substituenty sú vybrané z jedného alebo viac halogénov), fenylkarbonyl a substituovaný fenylkarbonyl (kde fenylové substituenty sú vybrané zo skupiny zahŕňajúcej jeden alebo viac skupín vybraných z halogénu, C-L-Cgalkylu, C-L-Cgalkoxy, amino, Cj-Cgalkylamino a di-Cj-Cgalkylamino);
    R4 je vybrané zo súboru zahŕňajúceho nasledujúce skupiny: vodík, Cj-Cgalkylkarbonyl, substituovaný Cj^-Cgalkylkarbonyl (kde alkylové substituenty sú vybrané z jedného alebo viacerých halogénov), fenylkarbonyl a substituovaný fenylkarbonyl (kde fenylové substituenty sú vybrané zo skupiny zahŕňajúcej jeden alebo viac skupín vybraných z halogénu, Cj-Cgalkylu, C^-C5alkoxy, amino, C-^-Cgalkylamino a di-C^-Cgalkylamino);
    n je 0-3;
    m je 1-5;
    (CH2)q-(A)t / R5 je X kde: q je 0-2; t je 0-1;
    X je kyslík, CH2, síra alebo NRC, kde
    Rc je vodík, C1~C5alkyl, morfolinoC1~C5alkyl, piperidinylC1-C5alkyl, N-fenylmetylpiperidinyl alebo piperazinylCj-Cgalkyl, s podmienkou, že pokial sú q a t 0, tak X je hydroxy, tiol alebo amino;
    A je Cj-Cgalkoxykarbonyl, fenylkarbonyl alebo R7R8N-, kde R7 je nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej vodík, Cj-Cgalkyl, cykloC3-galkyl, alebo tvorí R7 spoločne s R8 5 až 6-členný heterocyklický kruh s jedným alebo viacerými heteroatómami vybranými zo skupiny zahŕňajúcej kyslík, dusík alebo síru a ich N-oxidy;
    Q
    R° je nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej vodík, Cj-Cgalkyl, cykloC3-galkyl, alebo tvorí spoločne s R7 5 až 6-členný heterocyklický kruh s jedným alebo viacerými heteroatómami vybranými zo skupiny zahŕňajúcej kyslík, dusík alebo síru a ich N-oxidy;
    R6 je vybrané zo súboru zahŕňajúceho nasledujúce skupiny: vodík, halogén, C^-Cgalkoxy, Cj-C^alkylamino alebo di-C^-Cgalkylamino;
    a jej farmaceutický prijatelné soli.
  2. 2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde:
    R1 je vybrané zo súboru zahŕňajúceho nasledujúce skupiny: fenylaminokarbonyl, fenylkarbonyl, substituovaný fenylaminokarbonyl, substituovaný fenylkarbonyl a vodík;
    R2 je fenylCj-Cgalkyl;
    R3 je vodík;
    R4 je trifluórmetylacetyl;
    R5 je O-(CH2)2-inorfolin-l-yl;
    R6 je vodík;
    n je 0; a m je 1.
  3. 3. Zlúčenina podľa nároku 1 vzorca:
  4. 4. Zlúčenina podľa nároku 1 vzorca:
  5. 5. Zlúčenina podľa nároku 1 vzorca:
    O
    Ϋ-cct
  6. 6. Zlúčenina podľa nároku 1 vzorca: 0v /-CCb
  7. 8. Farmaceutický prostriedok na liečbu ochorení súvisiacich s receptormi pre motilin, vyznačujúci sa tým, že obsahuje účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 1 a jeden alebo viac farmaceutický prijateľných nosičom.
  8. 9. Spôsob liečby ochorení spojených s receptormi pre motilin u človeka, vyznačujúcisatým, že sa jedincovi, ktorý potrebuje takú liečbu, podá účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 1.
SK606-2000A 1997-10-28 1998-10-27 Cyklopenténový derivát, jeho použitie a farmaceutický prostriedok na jeho báze SK284113B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US6366997P 1997-10-28 1997-10-28
PCT/US1998/022765 WO1999021846A1 (en) 1997-10-28 1998-10-27 Cyclopentene derivatives useful as antagonists of the motilin receptor

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK6062000A3 true SK6062000A3 (en) 2000-11-07
SK284113B6 SK284113B6 (sk) 2004-09-08

Family

ID=22050723

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK606-2000A SK284113B6 (sk) 1997-10-28 1998-10-27 Cyklopenténový derivát, jeho použitie a farmaceutický prostriedok na jeho báze

Country Status (30)

Country Link
US (1) US5972939A (sk)
EP (1) EP1027342B1 (sk)
JP (1) JP2001521030A (sk)
KR (1) KR100576983B1 (sk)
CN (1) CN1124270C (sk)
AR (1) AR017396A1 (sk)
AT (1) ATE267186T1 (sk)
AU (1) AU738370B2 (sk)
BG (1) BG64343B1 (sk)
BR (1) BR9813169A (sk)
CA (1) CA2307661A1 (sk)
DE (1) DE69824031T2 (sk)
DK (1) DK1027342T3 (sk)
EA (1) EA003252B1 (sk)
EE (1) EE04493B1 (sk)
ES (1) ES2221997T3 (sk)
HR (1) HRP20000241A2 (sk)
HU (1) HUP0004851A3 (sk)
IL (1) IL135863A0 (sk)
MY (1) MY129173A (sk)
NO (1) NO316118B1 (sk)
NZ (1) NZ504040A (sk)
PL (1) PL194805B1 (sk)
PT (1) PT1027342E (sk)
SK (1) SK284113B6 (sk)
TR (1) TR200001141T2 (sk)
TW (1) TW466225B (sk)
UA (1) UA58563C2 (sk)
WO (1) WO1999021846A1 (sk)
ZA (1) ZA989784B (sk)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW460478B (en) * 1997-08-15 2001-10-21 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Phenethylamine derivatives
TW509699B (en) 1998-09-24 2002-11-11 Chugau Pharmaceutical Co Ltd Ethylamine derivatives
KR100440643B1 (ko) 1999-01-28 2004-07-21 쥬가이 세이야쿠 가부시키가이샤 치환 페네틸아민 유도체
US6392040B2 (en) * 2000-03-13 2002-05-21 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Cyclopentene compounds useful as antagonists of the motilin receptor
US6423714B2 (en) 2000-03-13 2002-07-23 Ortho Mcneil-Pharmaceutical, Inc.. Cyclohexene derivatives useful as antagonists of the motilin receptor
US6384031B2 (en) 2000-03-13 2002-05-07 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Cyclobutene derivatives useful as antagonists of the motilin receptor
US6511980B2 (en) 2000-05-05 2003-01-28 Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. Substituted diamine derivatives useful as motilin antagonists
EP1312612A4 (en) * 2000-08-24 2004-09-22 Chugai Pharmaceutical Co Ltd CYCLIC PEPTIDE DERIVATIVE
AU2002245051A1 (en) * 2000-11-29 2002-07-30 Lifespan Biosciences, Inc. Diagnostic and therapeutic compositions and methods related to grp 38
US20030186336A1 (en) * 2001-11-29 2003-10-02 Burmer Glenna C. Diagnostic and therapeutic compositions and methods related to GPCR 38, a G protein-coupled receptor (GPCR)
JP4928261B2 (ja) 2003-06-18 2012-05-09 トランザイム・ファーマ・インコーポレイテッド モチリン受容体の大環状拮抗薬
GB0611907D0 (en) * 2006-06-15 2006-07-26 Glaxo Group Ltd Compounds
US20080312209A1 (en) 2005-07-12 2008-12-18 Glaxo Group Limited Piperazine Heteroaryl Derivatives as Gpr38 Agonists
US8536182B2 (en) * 2005-07-26 2013-09-17 Glaxo Group Limited Benzylpiperazine derivatives and their medical use
DK2041093T3 (da) * 2006-06-28 2010-08-02 Glaxo Group Ltd Til behandling af GPR38-receptor medierede sygdomme anvendelige piperazinylderivativer
CN101528765B (zh) 2006-09-11 2015-04-22 欧塞拉治疗有限公司 用于治疗胃肠动力障碍病症的促胃动素受体的大环拮抗剂
US20080287371A1 (en) * 2007-05-17 2008-11-20 Tranzyme Pharma Inc. Macrocyclic antagonists of the motilin receptor for modulation of the migrating motor complex
CA2750699C (en) 2009-02-27 2015-12-29 Raqualia Pharma Inc. Oxyindole derivatives with motilin receptor agonistic activity
NZ597777A (en) * 2009-07-29 2013-03-28 Daiichi Sankyo Co Ltd Motilin-like peptide compound having transmucosal absorbability imparted thereto

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4935053A (en) * 1989-06-12 1990-06-19 Air Products And Chemicals, Inc. Unsaturated haloacetanilides
JP3449766B2 (ja) * 1993-11-19 2003-09-22 中外製薬株式会社 モチリンアンタゴニスト

Also Published As

Publication number Publication date
CN1124270C (zh) 2003-10-15
UA58563C2 (uk) 2003-08-15
EA003252B1 (ru) 2003-02-27
DK1027342T3 (da) 2004-09-13
TW466225B (en) 2001-12-01
ATE267186T1 (de) 2004-06-15
AR017396A1 (es) 2001-09-05
PL194805B1 (pl) 2007-07-31
EE04493B1 (et) 2005-06-15
JP2001521030A (ja) 2001-11-06
AU1202499A (en) 1999-05-17
KR100576983B1 (ko) 2006-05-10
TR200001141T2 (tr) 2001-02-21
HUP0004851A2 (hu) 2001-05-28
DE69824031D1 (de) 2004-06-24
PL340282A1 (en) 2001-01-29
HUP0004851A3 (en) 2001-11-28
NO20002036D0 (no) 2000-04-18
NZ504040A (en) 2004-12-24
HRP20000241A2 (en) 2001-02-28
HK1028399A1 (en) 2001-02-16
EA200000372A1 (ru) 2000-10-30
CN1278255A (zh) 2000-12-27
CA2307661A1 (en) 1999-05-06
PT1027342E (pt) 2004-10-29
ZA989784B (en) 2000-04-28
EP1027342B1 (en) 2004-05-19
BG104357A (en) 2000-12-29
BG64343B1 (bg) 2004-10-29
BR9813169A (pt) 2000-08-22
US5972939A (en) 1999-10-26
EE200000254A (et) 2001-06-15
KR20010031569A (ko) 2001-04-16
MY129173A (en) 2007-03-30
NO20002036L (no) 2000-06-14
EP1027342A1 (en) 2000-08-16
AU738370B2 (en) 2001-09-13
WO1999021846A1 (en) 1999-05-06
NO316118B1 (no) 2003-12-15
IL135863A0 (en) 2001-05-20
SK284113B6 (sk) 2004-09-08
DE69824031T2 (de) 2005-05-12
ES2221997T3 (es) 2005-01-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK6062000A3 (en) Cyclopentene derivatives useful as antagonists of the motilin receptor
US5922763A (en) Biphenyl derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them
Boido et al. Synthesis and preliminary pharmacological evaluation of some cytisine derivatives
DE69418601T2 (de) Guanidinderivate mit therapeutischer wirkung
WO1998009630A1 (en) Compounds and methods
CZ282919B6 (cs) Nové N-alkylenpiperidinové sloučeniny a jejich enantiomery, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují
SK121397A3 (en) Di-substituted 1,4-piperidine esters and amides having 5-ht4 antagonistic activity, producing method and their use
US5872115A (en) 2-ureido-benzamide derivatives
BRPI0721088B1 (pt) processo para a preparação de derivados de piperazinil e diazepanil benzamida
JP2008513451A (ja) ４−アリールスピロシクロアルキル−２−アミノピリミジンカルボキサミドｋｃｎｑカリウムチャネル調節剤
US6423714B2 (en) Cyclohexene derivatives useful as antagonists of the motilin receptor
US6384031B2 (en) Cyclobutene derivatives useful as antagonists of the motilin receptor
SK279199B6 (sk) Diamidy n,n'-bis-/alkoxyalkyl/-pyridín-2,4-dikarbo
JPH08283220A (ja) Ｎ−アリールアルキルフェニルアセトアミド化合物
CZ20001447A3 (cs) Cyklopentenové deriváty použitelné jako , antagonisté receptorů pro motilin
HK1028399B (en) Cyclopentene derivatives useful as antagonists of the motilin receptor
MXPA00004133A (en) Cyclopentene derivatives useful as antagonists of the motilin receptor
JP3930081B2 (ja) ２−ウレイド−ベンズアミド誘導体
CZ20002758A3 (cs) Inhibitory draslíkových kanálů
DE3542363A1 (de) 1,4-dihydropyridin-derivate, ihre herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen
JP2002508353A (ja) 新規ヘテロ環式化合物

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20171027