CZ20001447A3 - Cyklopentenové deriváty použitelné jako , antagonisté receptorů pro motilin - Google Patents

Abstract

Sloučeniny vzorce (I) jsou použitelné pro léčbu gastrointestinálních onemocnění spojených s poruchami na receptorech pro motilin. Sloučeniny soutěží s erythromycinem a motilinem o vazbu na receptory pro motilin. Kromě toho jsou sloučeniny antagonisty kontraktilní reakce svalu na tyto ligandy.

Description

Cyklopentenové deriváty použitelné jako antagonisté receptorů pro motilin

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká sady nových cyklopentenových derivátů, farmaceutických prostředků obsahujících tyto deriváty

-» a meziproduktů použitých při jejich výrobě. Sloučeniny podle λ

í předkládaného vynálezu jsou použitelné jako nepeptidový fš antagonisté receptorů pro motilin. Kromě toho vykazují sloučeniny účinnost a potenciál srovnatelný se známými motilinovými a erythromycinovými antagonisty.

Dosavadní stav techniky

U savců je trávení živin a vylučování zbytků kontrolováno gastrointestinálním systétmem. Tento systém je, mírně řečeno, komplikovaný. Existuje mnoho přirozených peptidů, ligandů, enzymů a receptorů, které mají zásadní význam v tomto systému a které jsou potenciálními cíly pro vývoj léků. Modifikace produkce a nebo reakce na tyto endogenní substance může ovlivňovat fyziologické procesy jako je průjem, nevolnost nebo křeče v břiše. Jedním příkladem endogenní substance ovlivňující gastrointestinální systém je motilin.

* Motilin je peptid složený z 22 aminokyselin, který je [ produkován v gastrointestinálním systému různých druhů. Ačkoliv ‘ - sekvence tohoto peptidu se mezi druhy liší, existují značné | podobnosti. Například, lidský motilin a prasečí motilin jsou identické; zatímco motilin izolovaný od psů a od králíků se liší v pěti a ve čtyřech aminokyselinách, v příslušném pořadí. Motilin indukuje kontrakce hladkého svalu žaludku u psů, králíků a lidí, stejně jako indukuje stahy hladkého svalu v • · *

tlustém střevu králíků. Kromě lokálních gastrointestinálních ’ tkáních byl motilin a jeho receptory zjištěn v jiných oblastech. Například byl motilin identifikován v cirkulující . plasmě, kde bylo zvýšení koncentrace motilinu asociováno s gastrickými účinky, které se vyskytovaly u psů a lidí během lačnění (Itoh, Z. et al., Scand. J. Gastroenterol. 11: 93-110 (1976); Vantrappen, G. et al., Dig. Dis. Sci. 24: 497-500 , (1979)). Dále, bylo zjištěno, že při intravenosním podání motilinu člověku se zvyšuje vyprazdňování žaludku a uvolňování střevních hormonů. Christofides, N.D. et al., Gastroenterology

76: 903-907, 1979.

Kromě motilinu samotného existují jiné substance, které působí agonisticky na motilinových receptorech a které zesilují peristaltiku gastrointestinálního systému. Jedním z těchto činidel je antibiotikum erythromycin. I přesto, že je erythromycin užitečným lékem, je mnoho pacientů postiženo vedlejšími gastrointestinálními účinky léku. Studie dokázaly, že erythromycin vyvolává biologické odpovědi, které jsou srovnatelné s motilinem samotným a které mohou být proto použitelné v léčbě onemocnění jako je chronická idiopatická střevní pseudoobstrukce a gastroparesa. Weber, F. et al., The American Journal of Gastroenterology, 88: 4, 485-90 (1993).

Zatímco motilin a erythromycin jsou antagonisty receptorů ' pro motilin. existuje také potřeba antagonistů na tomto • receptorů. Nevolnost, křeče v břiše a průjem, které jsou

A ' „ spojeny s agonisty motilinu, nejsou vítanými fyziologickými ději. Zvýšená motilita střeva indukovaná motilinem se předpokládá u onemocnění jako je syndrom dráždivého tračníku a esofageální reflux. Proto výzkumníci zkoumají antagonisty motilinu.

• · · • · • · I • 9'

Jedním takovým antagonistou je OHM-11526. Tento antagonista je peptid odvozený od prasečího motilinu, který soutěží s motilinem I erythromycinem o vazbu na receptory pro motilin u mnoha druhů, včetně králíků a lidí. Dále je tento peptid antagonistou kontraktilní odpovědi hladkého svalu na erythromycin a motilin v ih vitro králičím modelu. Depoortere,

I. et al., European Journal of Pharmacology, 286: 241-47, (1995). Ačkoliv je tato substance účinná v tomto modelu (IC50 í*

1,0 nM) , jedná se o peptid a proto je pouze malá naděje na jeho b použití jako orálního léku, protože je citlivý na působení enzymů v gastrointestinálním traktu. Zen Itoh, Motilin, xvi (1990). Proto je žádoucí vývoj jiných činidel nepeptidové povahy, které jsou účinnými antagonisty motilinu. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou takovými činidly.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou nepeptidovými antagonisty motilinu s účinností a aktivitami srovnatelnými se známými antagonisty motilinu. Tyto sloučeniny soutěží s motilinem a erythromycinem o vazbu na motilinové receptory in vitro. Kromě toho tyto sloučeniny potlačují kontrakce hladkého svalu indukované motilinem a erythromycinem s aktivitami a účinností srovnatelnou s OHM 11526 v in vitro modelu.

Podstata vynálezu «5 ^v Předkládaný vynález se týká sloučenin vzorce I

kde • · • · »

» · ·

Ri je vodík, Ci-Csalkyl, substituovaný Ci-Csalkyl (kde . ý alkylovými substituenty je jeden nebo více halogenů), aminoCiC₅alkyl, Ci-CsalkylaminoCi-Csalkyl; di-Ci-CsalkylaminoCx-Csalkyl; RaRbN-Ci-C₅alkyl (kde R_a a R_b jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vodík a Cx-Csalkyl, nebo tvoří dohromady morfolin, piperazin, piperidin nebo N-substituovaný piperidin, kde Nsubstituent je Cx-Csalkyl nebo fenylCx-Csalkyl) ; CiCsalkylkarbonyl; Cx-Csalkoxykarbonyl, aminokarbonyl; Cx~

Cgalkylaminokarbonyl, cykloC3-₉alkylaminokarbonyl, pyridinylkarbonyl, substituovaný pyridinylkarbonyl (kde pyridinylové substituenty jsou vybrány ze skupiny zahrnující jeden nebo více halogenů a Cx-Csalkyl); thiofenkarbonyl; substituovaný thiofenkarbonyl (kde thiofenové substituenty jsou vybrány ze skupiny zahrnující jeden nebo více halogenů a CxCsalkyl) ; fenyl, f enylCx-Csalkyl, fenoxykarbonyl, fenylkarbonyl, difenylmethylkarbonyl, fenylaminokarbonyl, fenylthiokarbonyl, fenylaminothiokarbonyl, substituovaný fenyl, substituovaný fenylCi-C₅alkyl, substituovaný fenoxykarbonyl, substituovaný fenylkarbonyl, substituovaný fenylaminokarbonyl, substituovaný difenylmethylkarbonyl, substituovaný fenylthiokarbonyl a substituovaný fenylaminothiokarbonyl (kde fenylové substituenty jsou vybrány ze skupiny zahrnující jeden nebo více halogenů, Cx-Csalkyl, trihalomethyl, Cx-C₅alkoxy, amino, nitril, nitro, Ci-Csalkylamino, di-Cx-Csalkylamino, a pokud je přítomen více než jeden substituent, tak mohou tyto substituenty tvořit společně s fenylovým kruhem fúsovaný bicyklický 7-10 členný heterocyklický kruh obsahující jeden nebo dva heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující kyslík, síru a dusík, nebo mohou substituenty tvořit dohromady fúsovaný bicyklický 7-10 členný aromatický kruh;

R₂ je vodík, Ci~C₅alkyl, Cx-Csalkoxy, fenyl, substtituovaný fenyl (kde fenylové substituenty jsou vybrány ze skupiny • · ··« » ·

zahrnující jeden nebo více halogenů a Ci-Csalkyl), fenylCiCsalkyl, substituovaný fenylCi-Csalkyl (kde fenylové substítuenty jsou vybrány ze skupiny zahrnující jeden nebo více skupin vybraných z halogenu,. Ci-Csalkylu, Ci-Csalkoxy, halogenidu a di-Ci-Csalkylamino);

R3 je vodík, Ci-Csalkylkarbonyl, substituovaný Ci~

Csalkylkarbonyl (kde alkylové substítuenty jsou vybrány z jednoho nebo více halogenů), fenylkarbonyl a substituovaný fenylkarbonyl (kde fenylové substítuenty jsou vybrány ze skupiny zahrnující jeden nebo více skupin vybraných z halogenu, Ci-Csalkylu, Ci-C₅alkoxy, amino, Ci-Csalkylamino a di-CiCsalkylamino);

R₄ je vodík, Ci-Csalkylkarbonyl, substituovaný CiCsalkylkarbonyl (kde alkylové substítuenty jsou vybrány z jednoho nebo více halogenů), fenylkarbonyl a substituovaný fenylkarbonyl (kde fenylové substítuenty jsou vybrány ze skupiny zahrnující jeden nebo více skupin vybraných z halogenu, Ci-Csalkylu, Ci-Csalkoxy, amino, Ci-Csalkylamino a di-CiCsalkylamino) ;

n je 0-3;

m je 1-5;

----------------------(CH₂)q-(A)t--------------------; ..........

/ ^r''.....--------Rs je X kde: q je 0-2; t je 0-1;

X je kyslík, CH2, síra nebo NR_C, kde

R_c je vodík, Ci-Csalkyl, morfolinoCj-Csalkyl, piperidinylCi-Csalkyl, N-fenylmethylpiperidinyl

nebo piperazinylCi-C₅alkyl, s podmínkou, že pokud jsou q a t 0, tak X je hydroxy, thiol nebo amino;

A je Ci-Csalkoxykarbonyl, fenylkarbonyl nebo R7R8N-, kde R7 je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující vodík, Ci-Csalkyl, cykloC3-9alkyl, nebo tvoří R7 společně s Rg 5 až 6-členný heterocyklický kruh s jedním nebo více heteroatotmy vybranými ze skupiny zahrnující kyslík, dusík nebo siru a jejich N-oxidy;

Re je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující vodík, Ci-Csalkyl, cykloC3-9alkyl, nebo tvoří společně s R7 5 až 6-členný heterocyklický kruh s jedním nebo více heteroatotmy vybranými ze skupiny zahrnující kyslík, dusík nebo síru a jejich N-oxidy;

Ré je vodík, halogen, Ci-Csalkoxy, Ci-Csalkylamino nebo di-CiCsalkylamino;

a jejich farmaceuticky přijatelných solí.

Sloučeniny vzorce I jsou použitelné pro léčbu gastrointestinálních onemocnění souvisejících s motilinovými receptory. Tyto sloučeniny soutěží s motilinem a erythromycinem o vazbu na motilinové receptory. Kromě toho tyto sloučeniny potlačují kontrakce hladkého svalu indukované těmito ligandy.

Předkládaný vynález také obsahuje farmaceutické prostředky obsahující jednu nebo více sloučenin vzorce I, stejně jako způsoby léčby gastrointestinálního systému, které souvisejí s receptory pro motilin. Mezi taková onemocnění patří syndrom dráždivého tračníku, esofageální reflux a gastrointestinální vedlejší účinky erythromycinu.

• - · · · • · · · · · · · • · ··

Termíny použité v předkládaném vynálezu jsou běžně používané a jsou známé odborníkům v oboru. Termíny, které by mohly mít jiný význam, jsou definovány dále. Termín nezávisle znamená, že pokud existuje více substituentů, mohou být tyto substituenty odlišné. Termín alkyl označuje přímé, cyklické nebo rozvětvené alkylové skupiny a termín alkoxy označuje 0alkyl, kde alkyl je definován výše. Symbol Ph označuje fenyl, t'«s termín fúsovaný bicyklický aromatický označuje fúsované q aromatické kruhy jako je naftyl a podobně. Termín fúsovaný bicyklický heterocyklus označuje benzodioxoly a podobně.

Protože mají sloučeniny podle předkládaného vynálezu chirální centrum, jsou některé sloučeniny izolovány jako enantiomery. V těchto případech je stanovení absolutního stereochemického uspořádání nevyřešené.

Pokud obsahují sloučeniny bazickou skupinu, tak mohou být připraveny adiční soli s kyselinami, které mohou být vybrány z kyseliny chlorovodíkové, bromovodíkové, jodovodíkové, chloristé, sírové, dusičné, fosforečné, octové, propíonové, glykolové, mléčné, pyrohroznové, šťavelové, jablečné, jantarové, maleinové, fumarové, malonové, vinné, citrónové, benzoové, skořicové, mandlové, methansulfonová, ptoluensulfonové, cyklohexansulfamové, salicylové, 2jsj fenoxybenzoové, 2-acetoxybenzoové nebo sacharinové a podobně.

Takové sole mohou být připraveny reakcí volné baze sloučeniny

Λ’* vzorce I s kyselinou a izolací sole.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být připraveny podle následujících schémat, kde některá schémata vedou k více než jednomu provedení vynálezu. V takových případech závisí volba schématu na rozhodnutí odborníka.

Syntéza sloučenin podle předkládaného vynálezu je znázorněna ve schématu 1. V tomto schématu jsou v podstatě sestaveny a navázány dvě poloviny molekuly. Jedna polovina, 3-ethoxy-2-cyklohexen-l-on, la, je výchozí sloučeninou, la je zpracována Grignardovým činidlem, lb, jako je 4fluorbenzylmagnesiumbromid, při teplotě okolí v inertní atmosféře, za použití etheru jako rozpouštědla, za zisku α,βnenasyceného ketonového derivátu lc. Reakce lc s redukčním činidlem jako je LAH při 0 °C až teplotě okolí během 16 hodin vede k zisku alkoholu ld. Tento alkohol reaguje se silnou baží jako je NaH a trichloracetonitrilem při teplotě od 0 °C do teploty okolí po dobu 16 hodin za zisku amidu le. Tento šestičlenný kruhový amid je postupně zpracován ozonem při teplotě -78 °C, dimethylsulfidem a katalytickým množstvím kyseliny, jako je kyselina toluensulfonová. Po dokončení adice se směs nechá během 24-64 hodin ohřát na teplotu okolí za zisku pěti-členného kruhového aldehydu lf ve formě racemické směsi.

Pro přípravu druhé poloviny molekuly reaguje aromatický alkohol lg, jako je 3-hydroxyanilin, se slabou baží, jako je K2CO3, ve vhodném rozpouštědle, jako je EtOH, při 60 °C během 46 hodin. Tato směs potom reaguje s halogenidovým derivátem lh, jako je například 3-chlorpropylmorfolin, při teplotě okolí, za zisku aminu II. Tento amin reaguje s aldehydem lf a NaCNBH3 v

MeOH při teplotě okolí po dobu 30 minut za zisku sloučeniny__________ podle předkládaného vynálezu, 1 j, ve formě racemické směsi.

Pokud je žádoucí zisk čistých enantiomerů, tak mohou být tyto enantiomery získány v jakémkoliv ze třech stupňů syntéze. Alkohol ld, aldehyd lf a produkt 1j mohou být všechny separovány HPLC za použití chirálních kolon nebo za použití jiných metod známých v oboru. Všechny tyto tři sloučeniny mohou • · • · být dále zpracovány za zisku jiných sloučenin podle předkládaného vynálezu bez ztráty jejich enantiomerické čistoty.

Toto schéma může být použito pro přípravu jiných sloučenin podle předkládaného vynálezu. Například, pro produkci sloučenin, ve kterých je X síra, se pouze nahradí činidlo lh aromatickým thiolem, jako je 3-aminothiofenol, a provedou se zbývající kroky schématu.

Schéma 1

• » ··· ·» *· *· Ρ· * * ·· · > · * φ ♦· *· · «· · > · · · >· · · 9 • · *, · ·· φ ·

Pro přípravu jiných substitucí na R3 nebo R4 mohou být použity některé produkty získané ve schematut 1. Například, pro přípravu sloučenin, ve kterých je R3 vodík a R4 je CH3C(O)reaguje 6-členný cyklický meziprodukt le s baží, jako je hydroxid baria, při teplotě zpětného toku v EtOH za zisku volného aminu 2a. Amin potom reaguje s anhydridem kyseliny, jako je anhydrid kyseliny trifluoroctové, za zisku sloučeniny 2b. Tento meziprodukt může být zpracován ve zbývajících stupních schématu 1 za zisku požadované sloučeniny.

Schéma 2

Sloučeniny získané ve schématu 1 mohou být použity proo přípravu jiných sloučenin podle předkládaného vynálezu.

Například, pro přípravu sloučenin 3a reaguje sloučenina lj s___ fenylisokyanatanem při teplotě okolí po dobu více než 24 hodin. Pro přípravu sloučenin typu 3b může sloučenina lj reagovat při teplotě okolí s chloridovým derivátem kyseliny, jako je benzoylchlorid. Pro přípravu thiolů 3c mohou sloučeniny lj reagovat s isothiokyanatany, jako je fenylisothiokyanatan, při teplotě okolí. Jak bylo uvedeno výše, pokud je žádoucí zisk

1. Reakce aldehydu lf s nitroanilinovým derivátem 4a a NaCNBřh při teplotě okolí vede k zisku navázaného meziproduktu 4b. Tento meziprodukt může být acylován benzoylchloridem a slabou

baží jako je triethylamin, za zisku N-acylového meziproduktu 4c. 4c může reagovat s redukčním činidlem jako je Pd/C za zisku anilinové sloučeniny 4d. Tato sloučeniny může být navázána na halogenový derivát 4e, jako je 3-chlorpropylpiperidin, za použití DBU a alkoholového rozpouštědla při teplotě zpětného toku po dobu 4 hodin za zisku směsi mono- a di-aminových produktů.

Ο,Ν—V- NH,

CljC +

1f

CbC

CljC

F

Schéma 4 • · · '· · ,

Pro přípravu sloučenin podle předkládaného vynálezu, ve kterých je n 1-3, jsou sloučeniny získané ve schématu 1 použity ve schématu 5. Meziprodukt lf reaguje s 3-(mhydroxyfenyl)propylaminem, aromatickým alkoholovým derivátem 5a a NaCNBH3 při teplotě okolí po dobu 16 hodin za zisku aminu 5b. Při reakci 5b s thiokyanatanovým derivátem 5c a slabou baží při teplotě okolí se získá substituovaný thioamid 5d. Tato sloučenina může reagovat s halogenidovým činidlem 5e a baží jako je DBU v alkoholickém rozpouštědle při teplotě zpětného toku za zisku O-substituované sloučeniny podle předkládaného vynálezu.

Schéma 5

F

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu byly testovány na svou schopnost soutěžit s radioaktivně značeným motilinem (prasečím) o motilinové receptor umístěné ve střevu dospělých králíků. Bylo odebráno střevo od dospělých New Zealand králíků, bylo zbaveno mukosy a serosy a bylo nastříháno na malé kousky. Svalová tkáň byla homogenizována v 10 objemech pufru (50 mM Tris-Cl, 10 mM MgCl₂, 0,1 mg/ml bactracinu a 0,25 mM Peflablocu, pH 7,5) v Polytronu (29000 rpm, 4 x 15 sekund), Homogenát byl centrifugován při 1000 x g po dobu 15 minut a supernatant byl odstraněn. Peleta byla promyta dvakrát před suspendováním v homogenizačním pufru. Tento surový homogenát byl propasírován před 19 gauge jehlu a potom přes 23 gauge jehlu pro další suspendování materiálu a byl uskladněn při -80 °C. V celkovém objemu 0,50 ml obsahoval vazebný test následující složky, které byly přidány postupně: pufr (50 mM Tris-Cl, 10 mM MgCl2, 1 mM EDTA, 15 mg/ml BSA, 5 pg/ml leupeptinu, aprotininu a pepstatinu a 0,1 mg/ml bactracinu), ¹²⁵I-motilin (Amersham, ca 50000-70000 cpm, 25-40 pM) , testovanou sloučeninu (počáteční koncentrace byla 2 mM/100% DMSO, a tato koncentrace byla ředěna H₂O do konečné koncentrace 10 μΜ) a membránový protein (100-300 pg). Po 30 minutách při 30 °C byl materiál ochlazen na ledu a byl centrifugován při 13000 x g po dobu 1 minuty. Peleta byla promyta 1 ml 0,9% salinického roztoku a centrifugována při 13000 x g po dobu 15 sekund.

Peleta byla znovu promyta chladným salinickým roztokem a supernatant byl odstraněn. Peleta byla odečítána v gamma kameře pro stanovení procenta nenavázaného motilinu a tak procenta inhibice testovanou sloučeninou. IC50 byla stanovena pro některé sloučeniny standardními technikami.

Tabulka A

RWJ/Slouč. Ri	n	Rs	Re
8	fenylNH-C(0)	0	3-0 (CH2) 2morfolin-l-yl	H
9	fenylNH-C(O)	0	3-0 (CH2) 2morf olin-l-yl	H
69	H	0	4-OH	H
50	(CH2)2NEt2	0	3-OH	H
51	(CH2)2NEt2	0	3-0(CH2)2NEt2	H
52	(CH2)2NEt2	0	3-0(CH2)2piperidin-l-yl	H
53	(CH2)2NEt2	0	3-0(CH2) 2morfolin-l-yl	H
54	(CH2)2NEt2	0	3-0(CH2)3piperidin-l-yl	H
55	(CH2)2NEt2	0	3-0(CH2)2pirrolidin-l-yl	H
70	(CH2)2NEt2	0	2-0(CH2) 2morfolin-l-yl	H
56	H	0	4-S(CH2)2NMe2	H
71	(CH2)2NEt2	0	4-0 (CH2) 2NMe2	H
58	H	0	4-S(CH2)2NEt2	H
57	(CH2)2- -morfolin-l-yl	0	3-0(CH2) 2morfolin-lyl	H
72	(CH2)2NEt2	0	2-0(CH2) 2morfolin-l-yl	H
73	(CH2)2NEt2	0	2-OH	H

(CH₂j 2ŇEt2 o 4-OH------------------------------H

75	H	0	3-NH2	H
76	(CH2)2NEt2	2	4-OH	H
77	1-benzyl- piperidin-4-yl	1	3-0 (CH2) 2NEt2	H
58	H	0	3-S (CH2)2NEt2	H
78	(CH3C(O)	0	3-0(CH2) 2morfolin-l-yl	H
10	fenylC(0)	0	3-0 (CH2) 2inorfolin-l-yl	H

• ··

·.·

IC5o/%inhibice nM >300 nM *”

11% @ 10 μΜ 81% @ 10 μΜ 0,6% @ 10 μΜ O, 6 μΜ 0,3 μΜ 0,9 μΜ

0,9 μΜ 80% @ 10 μΜ

1,5 μΜ

85% @ 10 μΜ

1,8 μΜ 0,7 μΜ

Ο, 9 μΜ 84% @ 10 μΜ

41% @ 10 μΜ

84% @ 10 μΜ

0,8 μΜ

61% @ 10 μΜ

1,03 μΜ

0,3 μΜ

Η Ο

46	fenylC(Ο)	0
79	fenylC(0)	0
22	fenylNH-C(O)	0
80	4-F-fenylC(0)	0
81	Η	2
82	fenylC(0)	0
83	fenylC(0)	1
84	4-CH3O-fenylC(0)	0
85	(CH2)2- -morfolin-l-yl	2
86	fenylC(0)	0
40	H	0
87	H	0
88	benzyl	1
89	4-CH3O-fenyl- -NH-C(O)	0
90	3-CH3O-fenyl- -C(O)	0
91	fenylC(0)	1
92	{CH2)2NEt2	2
32	fenylC(0)	1
59	4-F-fenyl-C(0)	0
60	4-CH3O-fenyl-C(0)	0
Ί	fenylNH-C(O)	0
93	benzyl	~o~
94	H	0
41	fenylC(0)	0
95	(CH2) 2-morfolin- -1-yl	2
34	fenylC(0)	2
96	4-(CH3)2N-fenyl-	2

-C (Ο)

3-0 (CH2) ₂morfolin-l-yl 3-OCH₂CO₂Et

3-S(CH₂) ₂NEt₂ 3-S(CH₂) ₂morfolin-l-yl 3-S(CH₂) ₂morfolin-l-yl 3-0(CH₂) ₂morfolin-l-yl 3-S(CH₂) ₂morfolin-l-yl 3-0(CH₂)₂NEt₂

3-S(CH₂) ₂morfolin-l-yl

3- 0-C(O)fenyl

4- S(CH₂)₂N (CH₃)₂ 3-0(CH₂)₂morfolin-l-yl 3-OH

3-O(CH₂) ₂morfolin-l-yl 3-0(CH₂) ₂morfolin-l-yl

3-0(CH₂) ₂morfolin-l-yl l-benzylpiperidin-4-amino

3-0(CH₂) ₂morfolin-l-yl 3-0(CH₂) ₂morfolin-l-yl 3-0(CH₂) ₂morfolin-l-yl 3-0(CH₂)₂morfolin-l-yl 3-0(CH₂) ₂morfolin-l-yl 3-0(CH₂)₂morfolin-l-yl ‘ 3-0(CH₂)₂morfolin-l-yl 3-0(CH₂)₂morfolin-l-yl

3-0C(0)fenyl

3-0(CH₂)₂morfolin-l-yl

3-0(CH₂)₂morfolin-l-yl

H 37% @ 10 μΜ H 51% @ 10 μΜ

H H	98% @ 10 μΜ
83%	@ 10.μΜ
H	79%	@ 10 μΜ
H	81%	@ 10 μΜ
H	80%	@ 10 μΜ
H	100%	@ 10 μΜ

H 59% @ 10 μΜ

H 9% @ 2,0 μΜ ' H 49% @ 2,0 μΜ

4-OCH₃ 27% @ 10 μΜ

4-OCH₃ 32% @10 μΜ Η 94% @ 10 μΜ

Η 26% @ 5, 0 μΜ

Η 65% @ 0,5 μΜ

H	77%	@	10	μΜ
H	95%	@	10	μΜ
H	70%	@	10	μΜ
H	52	nM
H	90	nM
H	45	nM

-ΘΟΉ₃—62-%—10—μΜ___

-OCH₃ 48% @ 10 μΜ -OCH3 74% @ 10 μΜ -OCH₃ 22% @ 2,0 μΜ

Η 82% @ 10 μΜ Η 62% @ 1,0 μΜ < '*

97	3,4-dichlor-	0	3-0 (CH2) 2morfolin-l-yl	H	260 nM
98	4-F-fenylC(0)	0	3-0(CH2) 2morfolin-l-yl	H	17% @ 1,0 μΜ
99	3,5-di-CF3-	0	3-0(CH2) 2morfolin-l-yl	H	28% @ 1,0 μΜ
100	fenylC(0) 2, 3, 4,5,6-penta-	0	3-0(CH2)2morfolin-l-yl	H	1000 nM
19	fluorfenylC(0) fenyl-NHC(O)	0	3-0(CH2) 2morfolin-l-yl	H	59% @ 1,0 μΜ
61	4-Br-fenylC(0)	0	3-0 (CH2) 2morfolin-l-yl	H	64% @ 0,05 μΜ
101	3-Br-fenylC(0)	0	3-0(CH2)2morfolin-l-yl	H	54% @ 0,1 μΜ
102	4-Cl-fenylC(O)	0	3-0(CH2)2morfolin-l-yl	H	61% @ 0,1 μΜ
103	3-CF3-fenylC(0)	0	3-0 (CH2) 2niorfolin-l-yl	H	52% @ 0,1 μΜ
104	4-CF3-fenylC(0)	0	3-0(CH2) 2morfolin-l-yl	H	29% @ 0,1 μΜ
105	4-I-fenylC(0)	0	3-0(CH2)2morfolin-l-yl	H	59% @ 0,1 μΜ
106	3, 5-di-F2-	0	3-O(CH2)2morfolin-l-yl	H	78% @ 0,1 μΜ
62	-fenylC(0) 3, 4-di-F2-	0	3-0(CH2) 2morfolin-l-yl	H	50 nM
107	-fenylC(0) 4-(fenyl)-	0	3-0(CH2)2morfolin-l-yl	H	58% @ 1,0 μΜ
108	-fenylC(0) thiofen-2-yl-C(0)	0 3-0(CH2)2morfolin-l-yl	H	84% @ 1,0 μΜ
11	fenylNH-C(S)		0 3-0(CH2)2morfolin-l-yl	H	45% @ 0,1 μΜ
109	4-NC-fenylC(0)		0 3-0(CH2)2morfolin-l-yl	H	98 nM
110	4-t-butyl-		0 3-0(CH2)2morfolin-l-yl	. H	19% @ 1,0 μΜ
111	-fenylC(O) pyridin-4-ylC(0)		0 3-0(CH2)2morfolin-l-yl	H	51% @1,0 μΜ
63-- 112	-3-F-f enylrN.HC (0) 3-Br-fenyl-NHC(0)	0 3-0(CH2)2morfolin-l-yl 0 3-0(CH2)2morfolin-l-yl	H H	37 nM 51% @ 1,0 μΜ
38	4-Br-fenyl-C (0)		0 3-0(CH2)2morfolin-l-yl	6-C1	59% @1,0 μΜ
113	3-F-fenyl-C(O)		0 3-0(CH2)2morfolin-l-yl	6-C1	59% @ 1,0 μΜ
114	3,4-diF-fenyl-C(0)	0 3-0(CH2)2morfolin-l-yl	6-C1	52% @ 100 μΜ
115	2-Br-thiofen-		0 3-0(CH2)2morfolin-l-yl	H	65% @ 1,0 μΜ
116	-l-yl-C(O)- 4-NO2-fenylC(O)		0 3-0(CH2)2morfolin-l-ýl	H	69% @ 0,1 μΜ

9 · ·

3-0(CH2)2morfolin-l-yl

3-0(CH2) 2morfolin-l-yl

O 3-0(CH2) 2morfolin-l-yl ·« ·· ·' · · ' 9 * 9

9-. 9 · 9

117 di-fenyl-CH-C(O)

118 fenyl-OC(O)

119 cyklohexyl-NHC(O)

H	42%	@ 1,0	μΜ
H	51%	@ 1,0	μΜ
H	56%	@ 1,0	μΜ

Tabulka B

Slouč.	Ri	n	R2	ICsb/% inhibice
120	4-F-fenyl-NH-C(0)	0	3-Cl-benzyl	10 nM
1210	4-F-fenyl-C (O)	0	3-Cl-benzyl	30 nM
65	4-F-fenyl-C(0)	0	4-MeO-benzyl	56 nM
66	fenyl-C(0)	0	4-MeO-benzyl	56 nM
122	1,3-benzodioxol-5-yl-C(0)	0	benzyl	77% @ 1,0 μΜ
123	fenyl-NH-C(0)	0	(CH3)2CH-	51% @ 1,0 μΜ
124	naftyl-l-yl-C(0)	0	benzyl	40% @ 0,1 μΜ
125	4-F-fenyl-C(0)	0	4-F-benzyl	43% @ 0,04
μΜ
126	3-F-fenyl-C(0)	0	4-F-benzyl	44% @ 0,04
μΜ
67	fenyl-NHC(0)	0	4-F-benzyl	34% @ 0,25
μΜ
—127		0 ....	. fenyl	33% @ 0,1 μΜ
fenyl-NHC(O) .....- --------	—-— — -—— - - ----- .
128	4-F-fenyl-C(0)	0	fenyl	43% @ 0,1 μΜ
68	fenyl-NHC(0)	0	3-Cl-benzyl	70% @ 0,1 μΜ
129	4-Br-fenyl-C(0)	0	3-C1—benzyl	70% @ 0,1 μΜ
130	3,4-di-F-fenyl-C(0)	0	3-Cl-benzyl	78% @ 0,1 μΜ

Tabulka C

slouč.

Ri

R₂

R3

Rs

C5o/%inhibice

131 benzyl CF3C(O) benzyl CF3C(O)

132 fenyl-C(O) fenyl-NH-C(O) benzyl CF₃C(O)

133 4-F-fenyl-C(O) benzyl CF₃C(O)

134 fenyl-NH-C(O) benzyl CF3C(O)

135 (CH₂)₂NEt₂ (CH₃)CH CC1₃C(O)

3-0 (CH₂) ₂morfolin-l-yl 3-0 (CH₂) ₂morfolin-l-yl 3-0 (CH₂) ₂morfolin-l-yl 3-0 (CH₂) ₂morfolin-l-yl 3-0 (CH₂) ₂morfolin-l-yl 3-0 (CH₂) ₂morfolin-l-yl

25% @ 10 μΜ 0,73 nM

40% @ 1,0 μΜ 51% @ 1,0 μΜ 69% @ 1,0 μΜ 1,6 nM

Tabulka D

Slouč.

ICso/% inhibice

136 fenyl-NH-C(O)

137 4-Br-fenyl-C(O)

40% @ 1,0 μΜ 57% @ 1,0 μΜ

Vybrané sloučeniny podle předkládaného vynálezu byly testovány na svou schopnost inhibovat motilinem a erythromycinem indukované kontrakce hladkého svalu v králičím duodenu. Králíci se nechaly hladovět 24-48 hodin a potom byli

9 utraceni. Byla provedena incise ve střední čáře na břichu od procesus xiphoideus do přibližně 7,5 cm nad pupkem, čímž byla obnažena horní dutina břišní. Rychle bylo odstraněno prvních 8 cm duodena od pylorického svěrače a duodenum bylo umístěno do Krebsova roztoku obsahujícího NaCl (120 mM), Kel (4,7 mM) , MgSO₄*7H₂O (1,2 mM) , CaCl₂*2H₂O (2,4 mM) , KH₂PO₄ (1 mM) , Dglukosu (10 mM) a NaHCCb (24 mM) . Lumen bylo propláchnuto Krebsovým roztokem a nadbytečná tkáň byla odstraněna. Tkáň byla podélně rozříznuta, byla roztažena longitudinální svalovou vrstvou nahoru a longitudinální svalová vrstva byla oddělena od cirkulárního svalu a nasttříhána na 3x30 mm proužky. Předvázaná 4-0 bavlněná ligatura se smyčkou byla umístěna doprostřed proužku a proužek byl přeložen přes smyčku, takže se jeho délka zkrátila na polovinu. Tkáně byly umístěny do 10 ml tkáňové lázně (Radnotti Glass Technology, lne., Monrovia, CA) obsahující krebsův roztok probublávaný 95% 0₂., 5% C0₂ při teplotě 37 °C. Tkáně byly napojeny na přístroj přenášející sílu (FTO3, Grass Instruments, Quincy, MA) a klidová tenze byla posttupně zvýšena na 1 g. Tkáně se nechaly uvést do rovnováhy během 60-90 minut při 2-3 promývacích cyklech. Tkáně byly uvedeny do rovnováhy dvěma počátečními kontrakcemi indukovanými koncentrací acetylcholinu (1 x lOCi-Csalkyl-4 Μ), která vyvolala maximální kontrakci (0,1 mM), která byla považována za 100% maximální kontrakci této tkáně. Základní hodnoty a reakční hodnoty jsou vyjádřeny v gramech vyvinuté síly a jako procento reakce na acetylcholin. Testované sloučeniny byly.rozpuštěny v DMSO (2 mM/100% DMSO) a byly aplikovány na připravené proužky na dobu 5-15 minut před přidáním prasečího motilinu. Po adici se trvale sledovala tense po dobu 5 minut a zaznamenala se maximální tense. Procento kontrakce bylo měřeno pro 4 vzrůstající koncentrace a pokud to bylo vhodné, byla stanovena hodnota ICso.

to ·-·	♦ » ··	toto ··
• 'to ·	• · ·	• toto ♦
• · ··	• · ···	• ·· ·
··· · ·	to ·. ·'.· to. ť	• to ··

Tabulka A cl picl·

O

RWJ/Slouč. Ri	n	Rs	Re	ICso/%inhibice
8	fenylNH-C(O)	0	3-0(CH2)2inorfolin-l-yl	H	280 nM
9	fenylNH-C(O)	0	3-0 (CH2) 2morfolin-l-yl	H	890 nM W
50	(CH2)2NEt2	0	3-OH	H	98% @ 20 μΜ
51	(CH2)2NEt2	0	3-0(CH2)2NEt2	H	74% @ 5 μΜ
52	(CH2)2NEt2	0	3-0(CH2)2piperidin-l-yl	H	70% @ 10 μΜ
53	(CH2)2NEt2	0	3-0(CH2)2morfolin-l-yl	H	3,39 mM
54	(CH2)2NEt2	0	3-0(CH2)3piperidin-l-yl	H	24% @ 5 μΜ
55	(CH2)2NEt2	0	3-0(CH2)2pirrolidin-l-yl	H	43% @ 2 μΜ
56	H	0	4-S(CH2)2NMe2	H	24% @ 2 μΜ
57	(CH2)2-	0	3-0(CH2) 2morfolin-lyl	H	1,06 μΜ
	-morfolin-l-yl
58	H	0	4-S(CH2) 2NEt2	H	44% @ 2,0 μΜ
10	fenylC(O)	0	3-0(CH2)2morfolin-l-yl	H	393 nM
59	4-F-fenyl-C(0)	0	3-0(CH2)2morfolin-l-yl	H	54% @ 3,0 μΜ
60	4-CH3O-fenyl-C(0)	0	3-0(CH2)2morfolin-l-yl	H	49% @ 10 μΜ
7	fenylNH-C(O)	0	3-0(CH2)2morfolin-l-yl	H	287 nM
61	4-Br-fenylC(O)	0	3-0(CH2)2morfolin-l-yl	H	63% @1,0 μΜ
62	3,4-di-Fz- ----------	-o -	3-0(CH2)2morfolin-1-yl____	... H	65% @ 1,0 μΜ
	-fenylC(O)
63	3-F-fenyl-NHC(O)	0	3-0(CH2)2morfolin-l-yl	H	63,8% @ 1,0 Ί

Φ· φ · • ♦' φ·· · φ . φ φφφ·,. . · «

Tabulka Β

Slouč.	Ri	n	Rz	ICso/%inhibice
65	4-F-fenyl-C(0)	0	4-MeO-benzyl	72% @ 1,0 μΜ
66	fenyl-C(O)	0	4-MeO-benzyl	58% @ 1,0 μΜ
67	fenyl-NHC(O)	0	4-F-benzyl	25,7% @ 1,0
μΜ
68	fenyl-NHC(O)	0	3-Cl-benzyl	51% @ 1,0 μί

Ačkoliv jsou všechny sloučeniny podle předkládaného vynálezu použitelné jako modulátory motilinových receptorů, jsou některé sloučeniny aktivnější než jiné. Takové sloučeniny jsou zejména výhodné.

Zejména výhodnými sloučeninami jsou ty sloučeniny, kde:

Ri je fenylaminokarbonyl, fenylkarbonyl, substituovaný fenylaminokarbonyl, substituovaný fenylkarbonyl a vodík;

R2 je fenylCi-Csalkyl;

R₃ je vodík;

—---------R4 je trifluormethylacetyl;

Rs je O- (CH2) 2-morfolin-l-yl; ----—

R6 je vodík;

n je 0; a m je 1.

Při přípravě farmaceutických prostředků podle předkládaného vynálezu je jedna nebo více sloučenin nebo jejich solí, jako

aktivní složka, důkladně smísena s farmaceutickým nosičem za použití běžných farmaceutických technik, kdy nosič může mít různé formy podle formy podání prostředku, například podle toho, zda má být prostředek podán orálně nebo parenterálně. Při přípravě prostředků pro orální dávkové formy může být použit jakékoliv obvyklé farmaceuttické medium. Tak patří mezi vhodné nosiče a pomocná činidla pro orální kapalné prostředky, jako jsou například suspenze, elixiry a roztoky, voda, glykoly, oleje, alkoholy, chuťová korigens, konzervační činidla, barviva a podobně; pro solidní orální dávkové prostředky, jako jsou například prášky, kapsle a tablety, patří mezi vhodné nosiče a pomocná činidla škroby, cukry, ředidla, granulační činidla, kluzná činidla, pojivá, činidla podporující rozpadavost a podobně. Vzhledem ke snadnému podání představují tablety a kapsle nejvýhodnější orální dávkové formy, ve kterých jsou obvykle použity pevné farmaceutické nosiče. Pokud je to vhodné, mohou být tablety potaženy cukrem nebo enterálním potahem za použití standardních technik. Pro parenterální prostředky bude nosičem obvykle sterilní voda, ačkoliv mohou být obsaženy také jiné přísady, jako jsou přísady pro zlepšení solubility nebo konzervační přísady. Mohou být také připraveny injekční prostředky, ve kterých jsou použity vhodné kapalné nosiče, suspendační činidla a podobně. Zde popsané farmaceutické prostředky budou na dávkovou jednotku, t.j. na tabletu, kapsli, prášek, injekci, čajovou lžičku a podobně, výhodně obsahovat od “přibližně-~5—do přibližně 500 mg aktivní složky, ačkoliv mohou být použity také jiné dávkové jednotky.

Při terapeutickém použití při léčbě onemocnění gastrointestinálního systému u savců mohou být sloučeniny podle předkládaného vynálezu podány v množství od 0,5 do 100 mg/kg 12 za den orálně. Dále mohou být sloučeniny podle předkládaného

-I• 4 ·· ·Φ .·· ·· • 9 9 1 ^Γ·. φ 4 '· » · ·.♦.'· Φ ' 9 4 9 ·' ·- Φ Φ ··♦ '·♦. -φ. .9 4 9 9

9 φφφ 9' 4 4 ί '44 *φ.φ ' „ 99 . -.· Φ Φφ vynálezu podány injekčně v dávce 0,1-10 mg/kg a den. Stanovení optimálních dávek pro určitou situaci je věcí lékaře.

Pro dokreslení vynálezu jsou uvedeny následující příklady. Tyto příklady neomezují předkládaný vynález. Jsou míněny jako ilustrace a ukazují způsoby provedení vynálezu. Existují I jiné způsoby provedení vynálezu a tyto způsoby spadají do rozsahu předkládaného vynálezu.

Příklad provedení vynálezu

O

Ph

Příklad 1:

Slouč. 1

Roztok 3-ethoxy-2-cyklohexen-l-onu (125 g, 0,89 mol) v etheru (500 ml) se přidá při teplotě okolí do roztoku 2 M benzylmagnesiumchloridu (800 ml) pod N₂ a tato směs se mísí po dobu 6 hodin. Vzniklá směs se vnese do 30% roztoku H₂SO₄ a mísí se po dobu 5 hodin. Vzniklá organická vrstva se separuje a vodná vrstva se extrahuje několika díly etheru. Kombinovaná organická vrstva se suší (MgSO₄) a koncentruje se ve vakuu za zisku sloučeniny 1 (161 g) ve formě bezbarvého oleje.

NMR (CDCI3) : 3,45 (s, 2H, benzylové protony), 5,83 (bs, 1H, olefinový proton), 7,22 (m, 5H, aromatické protony).

Roztok sloučeniny 1 (161 g, 0,87 mol) v etheru (700 ml) se pomalu přidá do suspenze LAH (33 g, 0,87 mol) a etheru (100 ml) při 0 °C pod N₂. Výsledná směs se mísí přes noc při teplotě okolí a ochladí se na 0 °C. Pro neutralizaci nadbytku LAH se • ♦·

·♦· ♦ · přidá nasycený roztok K2CO3, směs se filtruje přes Celit a promyje se několika díly etheru. Kombinovaná organická vrstva se suší (MgSO₄) a koncentruje se ve vakuu za zisku sloučeniny 2 (150 g) ve formě bezbarvého oleje.

NMR (CDCI3) : 3,23 (s, 2H, benzylové protony), 4,20 (bs, 1H, CHOH), 5,52(bs, 1H, olefinový proton), 7,22 (m, 5H, aromatické protony).

Příklad 3

Roztok sloučeniny 2 (132 g, 0,7 mol) v etheru (500 ml) se přidá do suspenze hexanu promyté 60% NaH (27 g, 0,7 mol) v etheru (500 ml) při 0 °C pod N₂ a směs se mísí po dobu 1 hodiny. Pomalu se přidá trichloracetonitril (115 g, 0,8 mol) a vzniklá směs se nechá ohřát na teplotu okolí a mísí se přes noc. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, přidá se hexan (11) a směs se ochladí na 0 °C. Přidá se methanol (150 ml) a výsledný pevný materiál se filtruje přes Celit. Organické rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za zisku surového meziproduktu (215 g). Tento meziprodukt se rozpustí v xylenu (1 1) a zahřívá se při teplotě zpětného toku po dobu 3 hodin pod N₂. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, ether a pevná sraženina se odfiltrují za zisku sloučeniny 3 (106 g) ve formě bílých krystalků. T.t. 105106 °C; NMR olefinové p protony).

Příklad 4:

(CDCI3) : 3,20 (Abq, J = 8 Hz, 2H) , 3, y2 (m, 2H, rotony) , 6,28 (bs, 1H, NH) , 7,22 (m, 5H, aromatické

Slouč. 4 ,COCCl3

Slouč. 4a

Slouč .b

Φ· ·· • 9 4 ~

Φ Φ · · 9

9 4 ,

Φ - Φ Φ'

ΦΦ -'φ-Φ

ΦΦ ΦΦ

Φ Φ Φ 9

19 4

Φ Φ Φ · • Φ Φ ·

Φ · ΦΦ

Roztok sloučeniny 3 (35 g, mmol) v methylenchloridu (500 ml) reaguje s ozonem při -78 °C, dokud se roztok nezbarví modře. Nadbytek ozonu se odstraní proudem N₂, přidá se dimethylsulfid (5 ml) a směs se nechá ohřát na teplotu okolí. Přidá se TsOHH₂O (3,0 g) a výsledná směs se mísí po dobu 48 hodin. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se rozpustí v methylen chloridu a reaguje s hexanem. Výsledná směs se mísí po dobu 2 hodin a vzniklý pevný materiál se odfiltruje. Tento pevný materiál se promyje hexanem a suší se ve vakuu přes noc za zisku sloučeniny 4 (21,8 g) jako racemické směsi. T.t. 162 °C; NMR (CDC1₃) : 3,20 (Abq, J = 8 Hz,_t2H), 6,85 (bs, 1H, NH) , 7,05 (s, 2H, olefinový proton), 7,22 (m, 5H, aromatické protony), 9,91 (s, 1H, CHO). Sloučenina 4 se separuje na čisté enantiomery 4a a 4b za použití chirální kolony.

Směs 3-hydroxyanilinu (20,1 g, 190 mmol), K₂CO3 (38 g) a EtOH (300 ml) se mísí při teplotě 60 °C po dobu 6 hodin pod N₂. Směs se ochladí na teplotu okolí a přidá se 2chlorethylmorfolin (13 g, mmol). Vzniklá směs se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 7 hodin, ochladí se a filtrát se konče n truj e ve va kuu.—Zbybek- se—přečis-tí,.chromatograf i í na silikagelové koloně za použití 3 MeOH/ethylacetatu za zisku titulní sloučeniny 5 ve formě hnědého oleje (22,5 g) .

• · • ·

Slouč. 6b

NaCNBH₄ (1,0 g) se přidá ve třech dílech do roztoku sloučeniny 4 (7,3 g, 21,0 mmol), sloučeniny 5 (6,2 g, 279 mmol), kyseliny octové (5,5 ml) v methanolu (300 ml) při teplotě okolí pod N₂ a tato směs se mísí po dobu 30 minut. Většina methanolu se odstraní' ve vakuu a zbytek se ředí methylenchloridem, promyje se NaOH a suší se. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se přečistí chromatografií na silikagelové koloně za použití ethylacetatu-.hexanu 9:1 za zisku sloučeniny 6 (10,3 g) ve formě světle hnědého oleje. NMR (CDCI3) : 3,20 (Abq, J = 8 Hz, 2H), 5,63 (s, 1H, olefinový proton), 6,61 (bs, 1H, NH). Tato racemická směs se separuje .HPLC za použití chirální kolony (CHIRACEL^ROD™) a isopropanolu a hexanu (1:1) jako eluens za zisku 6a a 6b. Oxalatová sůl racematu 6, t.t. 90-92 °C, MS (MH⁺ = 552) .

Příklad 7: 3-benzyl-3-trichloracetylamino-l-(N-fenylaminokarbonyl)-N-[(3-(2-morfolinoethoxy) fenyl) amino]methylcyklopenten

Slouč. 7

•	··	•V	44
• »	• · '· .	• · ·
« ···	•	• ···	• 4 4
·*	' ··		'

··· ·

Do roztoku sloučeniny 6 (10,1 g) a triethylaminu (0,1 ml) v methylenchloridu (300 ml) se při teplotě okolí pod N₂ po kapkách přidá fenylisokyanatan (7,8 g, mmol). Vzniklá směs se mísí po dobu 24 hodin a většina rozpouštědla se odstraní ve vakuu. Olejový zbytek se přečistí chromatografií na silikagelové koloně za použití ethylacetátu: hexanu (95:5) jako eluens za zisku oleje (12,5 g) . NMR (CDCI3) : 3,17 (Abq, J = 8 Hz, 2H), 3,73 (m, 4H, CH₂NCH₂) , 4,08 (t, 2H, OCH₂-) , 5,92 (m,

2H, olefinové protony), 6,28 (bs, 1H, NH), 7,22 (m, 5H, aromatické protony).

Reakcí oleje s IN Hel v etheru se získá sloučenina 7, titulní sloučenina (12,2), ve formě pevného materiálu. T.t. 7073 (dec.) , MS 657 (MS⁺) .

Příklad 8: 3-benzyl-3-trichloracetylamino-l-(N-fenylaminokarbonyl)-N-[(3- (2-morfolinoethoxy) fenyl) aminojmethylcyklopenten

Do roztoku sloučeniny 6b (15 mg) a triethylaminu (1 kapka) v methylenchloridu (5 ml) se při teplotě okolí pod N₂ po kapkách ----------přidá fenylisokyanatan (16 mg) . Vzniklá směs se mísí po dobu 24 Hodin a většina rozpouštědla se odstraní ve vakuu. Olejový zbytek se přečistí preparativní TLC na silikagelu za použití ethylacetátu: hexanu (95:5) jako eluens za zisku oleje. Reakcí oleje s kyselinou šťavelovou (nebo s HCI) v etheru se získá sloučenina 8, titulní sloučenina (15 mg), ve formě pevného materiálu. T.t. 92-94 (dec.), MS (MH⁺= 671).

.»· . ·· ► ..,. · · · · » ‘ · · « • · ·

·.· · • · ·· • · ·.♦

Příklad 9: 3-benzyl-3-trichloracetylamino-l-(N-fenylaminokarbonyl) -N-[ (3- (2-morfolinoethoxy) fenyl) aminojmethylcyklopenten

Do roztoku sloučeniny 6a (14 mg) a triethylaminu (1 kapka) v methylenchloridu (5 ml) se při teplotě okolí pod N₂ po kapkách přidá fenylisokyanatan (14 mg). Vzniklá směs se mísí po dobu 24 hodin a většina rozpouštědla se odstraní ve vakuu. Olejový zbytek se přečistí preparativní TLC na silikagelu za použití ethylacetátu: hexanu (95:5) jako eluens za zisku oleje. Reakcí oleje s kyselinou šťavelovou v etheru se získá sloučenina 9, titulní sloučenina (14 mg), ve formě pevného materiálu.

Příklad 10: 3-benzyl-3-trichloracetylamino-l-(N-fenylkarbonyl)-N-[(3-(2-morfolinoethoxy)-fenyl) amino]methylcyklopenten

Benzoylchlorid se přidá do roztoku sloučeniny 6 (55 mg) a triethylaminu (0,3 ml) v methylenchloridu (30 ml) při teplotě okolí pod N₂ a směs se mísí po dobu 2 hodin. Většina rozpouštědla se odstraní ve vakuu a olejový zbytek se přečistí

• · · • · ··	• · ·	·' . · ·' ·	• · • «
• ·	• · · .
• · ·	• ·	• -·	• · ·	• ' ·
·· · · ·	• ·	• · '	·.·	• ·

chromatografíí na silikagelové koloně za použití ethylacetátu jako eluens za zisku světle hnědého oleje. Reakcí oleje s kyselinou šťavelovou v etheru se získá titulní sloučenina (47 mg) ve formě špinavě bílého prášku. T.t. 7 9-81 °C, MS (MH⁺ = 656).

Příklad 11: 3-benzyl-3-trichloracetylamino-l-(N-fenylaminosulfonyl)-N-[ (3-(2-morfolinoethoxy) fenyl) amino]methylcyklopenten

Slouč. 11

Fenylisokyanatan (15 mg) se po kapkách přidá do roztoku sloučeniny 6 (30 mg) a triethylaminu (1 kapka) v methylenchloridu (5 ml) se při teplotě okolí pod N₂. Vzniklá směs se mísí po dobu 24 hodin a většina rozpouštědla se odstraní ve vakuu. Olejový zbytek se přečistí preparativní TLC na silikagelu za použití ethylacetátu: hexanu (95:5) jako eluens za zisku oleje. Reakcí oleje s IN HCI v etheru se získá sloučenina 11, titulní sloučenina (33 mg), ve formě pevného materiálu. T.t. 105-108 °C, MS (MH⁺= 687).

Směs sloučeniny 3 3,5 g) , hydroxidu barnatého (4 _g) a EtOH (100 ml) se zahřívá při teplotě zpětného toku přes noc. Směs se ochladí na teplotu okolí, filtruje se a koncentruje se ve • ··· vakuu. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelové koloně za použití 1% ethylacetatu jako eluens za zisku sloučeniny 11 . jako světle žlutého oleje (1,1 g) . NMR (CDCI3) : 2,72 (Abq, J =

Hz, 2H, benzylové protony), 5,54 (bd, J = 9 Hz, 1H, olefinový proton ve 2. pozici), 5,63 (dt, 1H, jiný olefinový proton),

7,23 (m, 5H, aromatické protony).

Příklad 12

Slouč. 12

Ph'

O

Směs sloučeniny 9 (případně 11) (350 mg), triethylaminu (200 mg), anhydridu kyseliny octové (200 mg) a methylenchloridu (50 ml) se mísí při teplotě okolí pod N2 po dobu 3 hodin. Směs se ředí methylenchloridem (50 ml) a vnese se do ledově chladného IN NaOH (50 ml). Organická vrstva se separuje, suší se a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za zisku sloučeniny 12 (376 mg) ve formě světle žlutého oleje. NMR (CDC1₃) '· 1,94 (s, 3H, acetyl), 3,10 (Abq, J = 8 Hz, 2H), 5,92 (m, 2H, olefinové protony), 6,28 (bs, 1H, NH), 7,22 (m, 5H, aromatické protony).

V*2

Příklad 13

Slouč.—13

Roztok sloučeniny 12 (376 mg) v methylenchloridu (100 ml) reaguje s ozonem při -78 °C, dokud se roztok nezbarví modře. Nadbytek ozonu se odstraní proudem N2, přidá se dimethylsulfid (0,5 g) a směs se nechá ohřát na teplotu okolí. Přidá se TsOHH2O (100 mg) a výsledná směs se mísí po dobu 4 dnů. Směs se vnese do ledově chladného IN NaOH (50 ml) a vzniklá organická • · · · · · · · - # ·

· · vrstva se separuje a přečistí se chromatografií na silikagelové koloně za použití ethyacetatu a hexanu (1:5) jako eluens za zisku sloučeniny 13 (273 mg) ve formě oleje. NMR (CDCl₃) : 1,96 (s, 3H, acetyl), 3,20 (Abq, J = 8 Hz, 2H), 6,85 (bs, 1H, NH), 7,03 (s, 1H, olefinový protor protony), 9,85 (s, 1H, CHO).

Příklad 14

NaCNBH₄ (150 mg) se přidá ve třech dílech do roztoku sloučeniny 13 (273 mg), sloučeniny 5 (297 mg), kyseliny octové (0,5 ml) v methanolu (50 ml) při teplotě okolí pod N₂ a tato směs se mísí po dobu 30 minut. Většina methanolu se odstraní ve vakuu a zbytek se ředí methylenchloridem, promyje se IN NaOH a suší se. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se přečistí chromatografií na silikagelové koloně za použití ethylacetátu:MeOH:triethylaminu (100:1:0,5) za zisku sloučeniny 14 (303 mg) ve formě světle hnědého oleje. NMR (CDCI3) : 1,88 (s, 3H, acetyl), 3,13 (Abq, J = 8 Hz, 2H, benzylové protony), 4,10 (t, J = 6 Hz, 2H, fenoxymethylenové protony), 5,62 (bs,

1H, olefinový proton).

PríTčIad“r5TG3-benzyl=3^acetylamino-1- (N-fenylaminokarbony1-)^--N-[ (3-(2-morfolinoethoxy)fenyl)amino]methylcyklopenten

Slouč. 15

Ph

// ^hn^coch₃ • · ·

Do roztoku sloučeniny 14 (25 mg) a triethylaminu (1 kapka) v methylenchloridu (5 ml) se při teplotě okolí pod N2 po kapkách přidá fenylisokyanatan (14 mg). Vzniklá směs se mísí po dobu 24 hodin a většina rozpouštědla se odstraní ve vakuu. Olejový zbytek se přečistí preparativní TLC na silikagelu za použití ethylacetatu: hexanu (95:5) jako eluens za zisku oleje. Reakcí , oleje s kyselinou šťavelovou v etheru se získá sloučenina 15, titulní sloučenina (33 mg), ve formě pevného materiálu. T.t. 85-89 °C. MS (MH⁺ = 569) .

Příklad 16: Příprava sloučeniny 16

Slouč. 16 h₂Ň

Roztok IN BH3/THF (20 ml) se přidá do roztoku kyseliny 3-(3aminofenyl)propionové (1,5 g) v THF (15 ml) při teplotě 0 °C pod N2. Po adici se směs nechá ohřát na teplotu okolí a mísí se přes noc. Opatrně se přidá 2N NaOH a vzniklá směs se mísí po dobu 4 hodin a většina rozpouštědla se odstraní ve vakuu.

Zbytek se extrahuje methylenchloridem (200 ml) a organická vrstva se suši a koncentruje se ve vakuu za zisku sloučeniny. 16, ve formě světle žlutého oleje (1,1 g) . NMR (CDCI3) : 3.,71 (t, J •I = 6 Hz, 2H, CH2OH), 6,72-7,13 (m, 4H, aromatické protony).

Při-ki-ad—1-7-:—P-ř-í-prava—s loučeni ny__l 7

NaCNBH4 (30 mg) se přidá ve třech dílech do roztoku sloučeniny 4 (150 mg) , sloučeniny 16 (100 mg) a kyseliny octové

(10 kapek) v methanolu (25 ml) při teplotě okolí pod N₂ a tato směs se mísí po dobu 30 minut. Většina methanolu se odstraní ve vakuu a zbytek se ředí methylenchloridem, promyje se IN NaOH a suší se. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se přečistí chromatografíí na silikagelové koloně za použití ethylacetátu:hexanu (1:1) za zisku sloučeniny 17 (201 mg) ve formě světle žlutého oleje. NMR (CDCI3) : 3,16 (Abq, J = 8 Hz, ly) , 3,72 (t, J = 6 Hz, 2H, CH₂OH) , 3,82 (s, 1H, olefinový proton), 6,50-7,25 (m, 9H,

2H, benzylove protor 2H, CH₂N) , 5, 62 (s, aromatické protony)

Příklad 18

Mesylchlorid (46 mg) a triethylaminu °C Dod No. Tato směs

Slouč. 18 mg) se přidá do roztoku sloučeniny 17 (2,01 (0,2 ml) v methylenchloridu (50 ml) při -5 se mísí po dobu 5 minut a přidá se MeOH (2 kapky) a výsledná směs se nechá ohřát na teplotu okolí a vnese se do IN NaOH (10 ml) . Organická vrstva se separuje, suší se a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za zisku hustého hnědého oleje. Tento olej se rozpustí v THF (10 ml) a morfolinu (50 mg) a výsledná směs se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 16 hodin. Směs se ochladí na teplotu okolí a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se přečistí chromatografíí na “S iřti-kagelo vé-kolo ně—z a—p ou ž i t í _e_th y la cetatu: trLet h ylaminu (100:0,5) za zisku sloučeniny 18 (85 mg) ve formě světle žlutého oleje. NMR (CDCI3) : 3,18 (Abq, J = 8 Hz, 2H, benzylové protony), 3,82 (s, 2H, CH₂N) , 5,62 (s, 1H, olefinový proton), 6,50-7,25 (m, 9H, aromatické protony).

Příklad 19: 3-benzyl-3-trichloracetylamino-l-(N-fenylaminokarbonyl) -N-[ (3- (2-morfolinopropyl) 36 • tt· tt · ·' · ·9

-fenyl) amino]-methylcyklopenten

Do roztoku sloučeniny 18 (32 mg) a triethylaminu (1 kapka) v methylenchloridu (5 ml) se při teplotě okolí pod N₂ po kapkách přidá fenylisokyanatan (25 mg). Vzniklá směs se misi po dobu 24 hodin a většina rozpouštědla se odstraní ve vakuu. Olejový zbytek se přečistí preparativní TLC na silikagelu za použití ethylacetátu: hexanu (95:5) jako eluens za zisku oleje (41 mg). Reakcí oleje s kyselinou šťavelovou v etheru se získá sloučenina 19, titulní sloučenina (40 mg), ve formě pevného materiálu. T.t. 85-88 °C. MS (MH⁺ =669).

Příklad 20:

Slouč. 20 H₂N

Směs 3-aminothiofenolu (1,25 g, 10 mmol), 2chlorethylmorfolinu (2,3 g, 12,0 mmol) a K₂CO3 (1,8 g) v THF (150 ul) se zahřívá při~tep1otězpětného -tokupo_dobu^8 hodin Vzniklá směs se filtruje a rozdělí se mezi H₂O a ethylacetát.

I

Vodná vrstva se promyje několika díly ethylacetátu a kombinované organické extrakty se suší Na₂SC>4 a koncentrují se ve vakuu. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelové koloně za použití 10% MeOH/ethylacetatu za zisku sloučeniny 20 ve formě oleje (600 mg). NMR (CDC1₃) : 2,60 (t, J = 6 Hz, 2H, • ··

CH₂N), 3,02 (t, J= 6 Hz, 2H, CH₂S), 6,44-7,06 (m, 4H, aromatické protony)

Příklad 21

Slouč. 21

NaCNBH₄ (300 mg) se přidá ve třech dílech do roztoku sloučeniny 4 (800 mg), sloučeniny 20 (600 mg) a kyseliny octové (2,0 ml) v methanolu (100 ml) při teplotě okolí pod N₂. Reakční směs se mísí po dobu 30 minut a většina methanolu se odstraní ve vakuu. Zbytek se ředí methylenchloridem, promyje se IN NaOH a suší se. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se přečistí chromatografií na silikagelové koloně za použití ethylacetátu:MeOH:triethylaminu (100:2:0,1) za zisku sloučeniny 21 (735 mg) ve formě světle žlutého oleje. NMR {CDCI3) : 3,18 (Abq, J = 8 Hz, 2H, benzylové protony), 3,82 (s, 2H, CH₂N) ,

5,62 (s, 1H, olefinový proton), 6,50-7,25 (m, 9H, aromatické protony) . MS (MH⁺ = 568) .

Příklad 22: 3-benzyl-3-trichloracetylamino-l-(N-fenylaminokarbonyl) -N-[(3- (2-morfolinoethyl) -

Do roztoku sloučeniny 18 (53 mg) a triethylaminu (1 kapka) v methylenchloridu (30 ml) se při teplotě okolí pod N₂ po kapkách přidá fenylisokyanatan (38 mg). Vzniklá směs se mísí po dobu 24 hodin a většina rozpouštědla se odstraní ve vakuu. Olejový zbytek se přečistí preparativní TLC na silikagelu za použití ethylacetátu:triethylaminu (100:0,2) jako eluens za zisku oleje (55 mg). Reakcí oleje s kyselinou šťavelovou v etheru se získá sloučenina 22, titulní sloučenina (57 mg), ve formě bílého

pevného materiálu. T.t. 88-92 °C. MS	(MH+ = 687).
Příklad 23			XX	NO2
	Ph^	XX
Slouč. 23		1 hn-cocci3
NaCNBH4	(589 mg)	se přidá ve třech	dílech do roztoku

sloučeniny 4 (2,0 g) , 3-nitroanilinu (1,59 g, 11,5 mmol) a kyseliny octové (2,0 ml) v methanolu (100 ml) při teplotě okolí pod N₂ a směs se mísí přes noc. Většina methanolu se odstraní ve vakuu a zbytek se ředí methylenchloridem, promyje se IN NaOH a suší se. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se přečistí chromatografií na silikagelové koloně za použití ethylacetátu:hexanu (1:1) za zisku sloučeniny 23 (2,0 mg) ve formě světle žlutého oleje. NMR (CDCI3) : 3,18 (Abq, J = 8 Hz,

2H, benzylové protony), 3,85 (d, J = 6Hz, 2H, CH₂N) , 5,62 (s,

1H, olefinový proton), 6,80-7,44 (m, 9H, aromatické protony).

Příklad 24

Slouč. 24

Benzoylchlorid (125 mg, 0,89 mmol) se přidá do roztoku sloučeniny 23 (350 mg, 0,748 mmol) a triethylaminu (1,3 mg) v • »· ·» ·· ·· ·· ·· · · φ · · · · · • ·«» · · · ·· · · · «I φ · · · φ φ · · · φ φ'-· · φ · · φ φφ · · » · · φφφ φφ φφ ·Φ φφ ·» methylenchloridu (30 ml) při teplotě okolí pod N₂ a tato směs se mísí po dobu 2 hodin. Většina rozpouštědla se odstraní ve vakuu a olejový zbytek se přečistí chromatografií na silikagelové koloně za použití ethylacetátu:hexanu (1:4) jako eluens za zisku sloučeniny 24 ve formě světle hnědého oleje (350 mg) . NMR (CDCI3) : 3,18 (Abq, J = 8 Hz, 2H, benzylové protony), 4,65 (d, J = 8 Hz, 2H, CH₂N) , 5,62 (s, 1H, olefinový proton), 6,08-8,01 (m, 14H, aromatické protony).

Příklad 25

Slouč. 25

Směs sloučeniny 24 (350 mg, 0,61 mmol), 10% Pd/C (5 mg) a kyseliny octové (2 kapky) v EtOH (20 ml) se hydrogenuje při 50 psi při teplotě okolí po dobu 8 hodin. Vzniklá směs se filtruje přes Celit a koncentruje se ve vakuu. Zbytek se zpracuje methylenchloridem (300 ml), promyje se H₂O, suší se a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelové koloně za použití ethylacetátu jako eluens za zisku sloučeniny 25 ve formě oleje (200 mg). NMR (CDCI3) : 3,18 (Abq, J = 8 Hz, 2H, benzylové protony), 4,58 (d,

J = 8 Hz, 2H, CH₂N) , 5,62 (s, 1H, olefinový proton), 6,28-7,41 (m, 14H, aromatické protony).

Příklad 26:

Slouč. 23a

Slouč. 23b ·*

Ph

^HNCOCCI₃ · Φ · Φ Φ • ΦΦΦΦ ΦΦ .,Φ*

Roztok sloučeniny 25 (160 mg, 0,3 mmol), chlorethylmorfolinu (82 mg, 0,44 mmol) a DBU (101 mg) v 2-propanolu (25 ml) se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 2 dnů. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek reaguje s 0,5 N NaOH (100 ml) a extrahuje se několika díly ethylacetátu. Organická vrstva se suší a koncentruje se ve vakuu. Zbytek se přečistí chromaotgrafií na silikagelové koloně. Bis-alkylovaná sloučenina (84 mg) se eluuje ethylacetatem:MeOH (95:5). Tato sloučenina se zpracuje kyselinou šťavelovou a etherem za zisku sloučeniny 23a (70 mg) ve formě pevné látky. T.t. 86-92 °C. MS (MH⁺ = 655) .

Při pokračování eluce methylenchloridem:MeOH:triethylaminem (85:10:5) se získá mono-alkylovaný produkt 23b, který se konvertuje na oxalatovou sůl reakcí s kyselinou šťavelovou a etherem (40 mg) . T.t. 88-96 °C, MS (MH⁺ = 768) .

Příklad 27:

OH

Slouč. 27

Cl

NaCNBH₄ (146 mg) se přidá ve třech dílech do roztoku 4chlorbenzaldehydu (308 mg, 2,2 mmol), 3-aminofenolu (200 mg, 1,83 mmol) a kyseliny octové (1,0 ml) v methanolu (100 ml) při teplotě okolí pod N₂ a směs se mísí po dobu 30 minut. Většina methanolu se odstraní ve vakuu a zbytek se ředí methylenchloridem, promyje se IN NaOH a suší se. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se přečistí chromatografií na * 44 44 '49 ' *· ' »4 « 4 4 4 · · » »

444 · · 444 4 4 4 «

.. 4*44444 4 444·» · 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4

4 44 44 44 '4 4 4 4 silikagelové koloně za použití ethylacetátu za zisku sloučeniny 27 (230 mg) ve formě světle žlutého oleje. NMR (CDC1₃) : 4,26 (s, 2H, benzylové protony), 6,10-7,24 (m, 8H, aromatické protony). MS (MH⁺ = 234) .

Příklad 28:

Slouč. 28

'OH

NaCNBH4 (60 mg) se přidá ve třech dílech do roztoku sloučeniny 4 (259 mg), sloučeniny 27 (230 mg) a kyseliny octové (1,0 ml) v methanolu (50 ml) při teplotě okolí pod N₂ a směs se mísí po dobu 16 hodin. Většina methanolu se odstraní ve vakuu a zbytek se ředí methylenchloridem, promyje se IN NaOH a suší se. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se přečistí chromatografií na silikagelové koloně za zisku sloučeniny 28 (100 mg) ve formě oleje. NMR (CDC1₃) : 3,18 (Abq, J = 8 Hz, 2H, benzylové protony), 4,00 (d, J = 8 Hz, 2H, CH₂N), 4,42 (s, 2H, 2-chlorbenzylové protony), 5,42 (s, 1H, olefinový proton), 6,21-7,25 (m, 13H, aromatické protony).

Roztok sloučeniny chlormethylmorfolinu propanolu (50 ml) se (100 mg, 0,18 mmol), (100 mg, 0,6 mmol) a DBU (115 mg) ve 2zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu

dnů. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se zpracuje 0,5 N NaOH (100 ml) a extrahuje se několika díly ethylacetátu. Organická vrstva se suší a koncentruje se ve vakuu. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelové koloně za použití ethylacetátu:hexanu (1:1) za zisku oleje (95 mg). Tato sloučenina se zpracuje kyselinou šťavelovou a etherem za zisku sloučeniny 29, titulní sloučeniny ve formě pevné látky. T.t. 134-136 °C. MS (MH⁺ = 676).

Příklad 30

Slouč. 30

NaCNBHí (35,3 mg) se přidá ve třech dílech do roztoku sloučeniny 4 (150 mg, 0,43), 3-hydroxybenzylaminu (104,8 mg, 0,87 mmol) a kyseliny octové (1,0 ml) v methanolu (50 ml) při teplotě okolí pod N₂ a směs se mísí po dobu 16 hodin. Většina methanolu se odstraní ve vakuu a zbytek se ředí methylenchloridem, promyje se IN NaOH a suší se. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se přečistí chromatografií na silikagelové koloně za zisku sloučeniny 30 (160 mg) ve formě oleje. NMR (CDCI3) : 3,18 (Abq, J = 8 Hz, 2H, benzylové protony), 3,38 (s, 2H, 3-hydroxybenzylové protony), 3,72 (d, J = 8 Hz, 2H, CH₂N) , 5,62 (s, 1H, olefinový proton), 6,68-7,25 (m, 9H, aromatické protony).

Slouč. 31

: '·.· '

Benzoylchlorid (69 mg, 0,5 mmol) se přidá do roztoku sloučeniny 30 (150 mg, 0,33 mmol) a triethylaminu (1,0 ml) v methylenchloridu (20 ml) při teplotě okolí pod N₂ a tato směs se mísí po dobu 16 hodin. Většina rozpouštědla se odstraní ve vakuu a olejový zbytek se přečistí chromatografií na silikagelové koloně za použití ethylacetatu-.hexanu (1:4) jako eluens za zisku sloučeniny 31 ve formě světle hnědého oleje (220 mg). NMR (CDCI3) : 3,18 (Abq, J = 8 Hz, 2H, benzylové protony,, 5,59 a 5,62 (oba s, 1H celkem, olefinový proton, dva rotamery?), 6,60-8,15 (m, 14H, aromatické protony).

Příklad 32:

Slouč. 32

Roztok sloučeniny 31 (220 mg, 0,4 mmol), chlorethylmorfolinu (280 mg, 1,4 mmol) a DBU (120 mg) ve 2-propanolu (100 ml) se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 16 hodin.

Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se zpracuje 0,5 N NaOH (100 ml) a extrahuje se několika díly ethylacetátu. Organická vrstva se suší a koncentruje se ve vakuu. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelové koloně za použití ethylacetatu-.MeOH (9:1) za zisku oleje (95 mg). Tato sloučenina ~sé~z pr acuj e—k-ys e li n ou—š ť a ve 1 ovou a etherem za zisku sloučeniny 32, titulní sloučeniny ve formě pevné látky. T.t. 90-95 °C, MS (MH⁺ = 670) .

Příklad 33

Slouč. 33 • ·.

Benzoylchlorid (280 mg) se přidá do roztoku sloučeniny 24 (300 mg) a triethylaminu (2,0 ml) v methylenchloridu (30 ml) při teplotě okolí pod N₂ a tato směs se mísí po dobu 2 hodin. Většina rozpouštědla se odstraní ve vakuu a olejový zbytek se přečistí chromatografií na silikagelové koloně za použití ethylacetátu:hexanu (1:4) jako eluens za zisku sloučeniny 33 ve formě světle hnědého oleje (265 mg). NMR (CDCI3) : 3,18 (Abq, J = 8 Hz, 2H, benzylové protony), 3,35 (s, 2H, alylové methylenové protony), 5,61 (s, 1H, olefinový proton), 6,60-7,23 (m, 9H, aromatické protony) . MS (MH⁺ = 467) .

Příklad 34 (dvoustupňový postup):

Slouč. 34

r£° ⁿ·^

Roztok sloučeniny 33 (265 mg, 0,46 mmol), chlorethylmorfolinu (173 mg, 0,8 mmol) a DBU (107 mg) ve 2propanolu (50 ml) se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 16 hodin. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se zpracuje 0,5 N NaOH (100 ml) a extrahuje se několika díly ethylacetátu. Organická vrstva se suší a koncentruje se ve vakuu. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelové koloně “zaTpbtrž řt íethylacetatu:MeOH—(95:5)_za.zisku oleje (165 mg) .

Tato sloučenina se zpracuje kyselinou šťavelovou a etherem za zisku sloučeniny 34, titulní sloučeniny, ve formě pevné látky. T.t. 126-128 °C. MS (MH⁺ = 684).

Příklad 35 ' · ' w'¹ ·. · ' · • ··<

Slouč. 35

Roztok sloučeniny 4-chlor-3-nitrofenolu (2,0 g, 11,53. mmol), chlorethylmorfolinu (2,57 g, 13,8 mmol) a K2CO3 (5,0 g) ve 2propanolu (200 ml) se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 16 hodin. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se zpracuje 0,5 N NaOH (100 ml) a extrahuje se několika díly ethylacetátu. Organická vrstva se suší a koncentruje se ve vakuu za zisku sloučeniny 35 ve formě oleje. NMR (CDCI3) : 4,18 (t, J = 6 Hz, 2H, fenoxymethylenové protony), 7,09-7,44 (m, 3H, aromatické protony).

Příklad 36

Slouč. 36

Směs sloučeniny 35 (500 mg, 1,84 mmol), 10% Pd/C (5 mg) a kyseliny octové (2 kapky) v EtOH (20 ml) se hydrogenuje při 55 psi při teplotě okolí po dobu 16 hodin. Vzniklá směs se filtruje přes Celit a koncentruje se ve vakuu. Zbytek se zpracuje methylenchloridem (300 ml), promyje se H₂O, suší se a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se přečistí chromatograíi-i—na—s±iikagel.-ov-é--koloně—za—použi-tí---ethylacetátu:MeOH (95:5) jako eluens za zisku sloučeniny 36 ve formě oleje (200 mg) . NMR (CDCI3) : 4,06 (t, J = 6 Hz, 2H, fenoxymethylenové protony), 6,35-7,10 (m, 3H, aromatické protony).

Příklad 37:

Slouč. 37

NaCNBH₄ (53 mg) se přidá ve třech dílech při teplotě okolí pod N₂ do roztoku sloučeniny 4 (243 mg, 0,7), sloučeniny 36 (200 mg, 0,78 mmol) a kyseliny octové (2,0 ml) v methanolu (75 ml). Tato směs se mísí po dobu 16 hodin a většina methanolu se odstraní ve vakuu. Zbytek se ředí methylenchloridem, prómyje se IN NaOH a suší se. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se přečistí chromatografií na silikagelové koloně za použití ethylacetatu:MeOH (95:5) jako eluens za zisku sloučeniny 37 (250 mg) ve formě oleje. NMR (CDCI3) : 3,18 (Abq, J = 8 Hz, 2H, benzylové protony), 4,08 (t, J = 6 Hz, 2H, fenoxymethylenové protony), 5,62 (s, 1H, olefinový proton), 6,22-7,30 (m, 8H, aromatické protony).

4-brombenzoylchlorid (25 mg) se přidá do roztoku sloučeniny 37 (45 mg) a triethylaminu (1,0 ml) v methylenchloridu (25 ml) se při teplotě okolí pod N₂. Reakční směs se mísí po dobu 16 hodí n a vě t š i na ro z pou š t ě dla se odstraní ve vakuu. Olejový___ zbytek se přečistí preparativní TLC na silikagelu za použití ethylacetátu jako eluens za zisku oleje (25 mg). Reakcí oleje s kyselinou šťavelovou v etheru se získá sloučenina 38 {20 mg).

MS (MH⁺ = 7 68) .

Příklad 39 • · ·

NaCNBHí (204 mg) se přidá ve třech dílech při teplotě okolí pod N₂ do roztoku sloučeniny 4 (1,04 g, 3,0 mmol), 3-hydroxy-4methoxyanilinu (835 mg, 6,1 mmol) a kyseliny octové (2,0 ml) v methanolu (100 ml). Tato směs se mísí po dobu 6 hodin a většina methanolu se odstraní ve vakuu. Zbytek se ředí methylenchloridem, promyje se IN NaOH a suší se. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se přečistí chromatografíí na silikagelové koloně za použití ethylacetátu:hexanu (1:1) jako eluens za zisku sloučeniny 39 (1,2 g) ve formě oleje. NMR (CDCI3) : 3,18 (Abq, J = 8 Hz, 2H, benzylové protony), 4,79 (s, 3H, CH3O) , 5,62 (s, 1H, olefinový proton) , 6,22-7,32 (m, 8H, aromatické protony).

Příklad 40

Slouč. 40

Roztok sloučeniny 39 (500 mg, 1,06 mmol), chlorethylmorfolinu (394 mg, 2,12 mmol) a DBU (490 mg) ve 2propanolu (100 ml)—se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 16 hodin. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se zpracuje 0,5 N NaOH (100 ml) a extrahuje se několika díly ethylacetátu. Organická vrstva se suší a koncentruje se ve vakuu. Zbytek se přečistí chromatografíí na silikagelové koloně za použití ethylacetátu:MeOH:triethylaminu (85:10:5) jako eluens za zisku oleje. Při reakci oleje s kyselinou šťavelovou • ·

	48	• · · · • · · • · · · ·	• · · · · · ·' · · • · ·* · · · ·· ·· ··
a etherem se získá titulní sloučenina	40 ve formě pevné látky.
T.t. 92-95 °C. MS (MH+ = 695).
			^och3
Příklad 41 ZX		Γ ií
.NH		i .
CS3CCO QSS
	//
Slouč. 41	fí
Benzoylchlorid (43 mg, 0,3	mmol) se přidá do	roztoku

sloučeniny 40 (120 mg, 0,26 mmol) a triethylaminu (1,0 ml) v methylenchloridu (50 ml) při teplotě okolí pod N₂ a tato směs se mísí po dobu 6 hodin, vnese se do IN NaOH a extrahuje se methylenchloridem. Organické extrakty se kombinují, suší se a koncentrují se ve vakuu. Olejový zbytek se přečistí chromatografií na silikagelové koloně za použití ethylacetátu:hexanu (1:1) jako eluens za zisku sloučeniny 41 ve formě oleje (100 mg) . NMR (CDCI3) : 3,18 (Abq, J = 8 Hz, 2H, benzylové protony), 3,81 (S, 3H, CH3O) , 4,60 (d, J = 8 Hz, 2H, CH₂N) , 5,62 (s, 1H, olefinový proton), 6, 60-7,38 (m, 13H,

Roztok sloučeniny 41 (100 mg, 0,17 mmol), chlorethylmorfolinu (64,7 mg, 35 mmol) a DBU (300 mg) ve 2propanolu (50 ml) se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 16 hodin. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se zpracuje 0,5 N NaOH (100 ml) a extrahuje se několika díly ethylacetátu. Organická vrstva se suší a koncentruje se ve

vakuu. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelové koloně za použití ethylacetátu:MeOH (9:1) jako eluens za zisku oleje. Při reakci oleje s kyselinou šťavelovou a etherem se získá titulní sloučenina 42 (81 mg) ve formě pevné látky. T.t. 85-91 °C. MS (MH⁺ = 686) .

Příklad 42

Slouč. 42

NaCNBH₄ (250 mg) se přidá ve třech dílech při teplotě okolí pod N₂ do roztoku sloučeniny 4 (510 mg, 4,9 mmol), 3aminofenolu (515 mg, 4,9 mmol) a kyseliny octové (1,0 ml) v methanolu (200 ml). Reakční směs se mísí po dobu 30 minut a většina methanolu se odstraní ve vakuu. Zbytek se ředí methylenchloridem, promyje se IN NaOH a suší se a koncentruje se ve vakuu. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelové koloně za použití ethylacetátu:hexanu (1:2) jako eluens za zisku sloučeniny 42 (385 mg) ve formě světle žlutého oleje. NMR (CDCI3) : 3,18 (Abq, J = 8 Hz, 2H, benzylové protony), 3,80 (Abq, J = 8 Hz, 2H, CH₂N) , 5,62 (s, 1H, olefinový proton), 6,21-7,25 (m, 9H, aromatické protony).

Směs sloučeniny 42 (251 mg), K₂CO₃ (1,1 g), ethylbromacetatu (200 mg) v THF (70 ml) se zahřívá při 50 °C po dobu 8 hodin. Výsledná směs se filtruje přes Celit a koncentruje se ve vakuu.

• ·'

Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelové koloně za použití ethylacetátu:hexanu (1:3) jako eluens za zisku sloučeniny 43 ve formě světle žlutého oleje (89 mg). Při reakci oleje s HCl a MeOH se získá titulní sloučenina 43 (89 mg) ve formě bílé pěny. T.t. 64-66 °C. MS (MH⁺ = 525) .

Příklad 45

Slouč. 45

CI₃CCO

Roztok sloučeniny 43a (59 mg), IN NaOH (1 ml) v MeOH (5 ml) se mísí při teplotě okolí pod N₂ po dobu 3 hodin. Většina MeOH se odstraní ve vakuu a zbytek se ředí H₂O (10 ml). Tato směs se okyselí na pH 4 pomocí 0,1 N HCl a extrahuje se methylenchloridem. Kombinované organické extrakty se suší a koncentrují se ve vakuu za zisku titulní sloučeniny 45 ve formě světle hnědého prášku (35 mg). T.t. 70-73 °C. MS (MH⁺ = 4 97).

Příklad 46

Slouč. 46

Benzoylchlorid (31 mg) se přidá do roztoku sloučeniny 43a (45 mg) a triethylaminu (0,1 ml) v methylenchloridu (30 ml) při teplotě okolí pod N₂ a tato směs se mísí po dobu 5 hodin. Vzniklá směs se vnese do IN NaOH a extrahuje se methylenchloridem. Organické extrakty se kombinují, suší se a koncentrují se ve vakuu. Většina rozpouštědla se odstraní ve vakuu a olejový zbytek se přečistí chromatografií na ί ·· .. .

silikagelové koloně za použití ethylacetátu:hexanu (3:5) jako eluens za zisku sloučeniny 46 ve formě světle žlutého oleje (100 mg). MS (MH⁺ = 629).

t.

··♦ iooo-/w

Claims (6)

1. P a t e n t o v é n á r o k y

   1. Sloučenina vzorce I (Rs)m kde

   Ri je vybrán ze skupiny zahrnující následující skupiny: vodík, Ci-C₅alkyl, substituovaný Ci-C₅alkyl (kde alkylovými substituenty je jeden nebo více halogenů), aminoCi-Csalkyl, Ci~ CsalkylaminoCi-Csalkyl; di-Ci-CsalkylaminoCi-Csalkyl; R_aR_bN-CiC₅alkyl (kde R_a a R_b jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vodík a Ci-C₅alkyl, nebo tvoří dohromady morfolin, piperazin, piperidin nebo N-substituovaný piperidin, kde Nsubstituent je Ci-Csalkyl nebo fenylCi-Csalkyl) ; CiCsalkylkarbonyl; Cx-C₅alkoxykarbonyl, aminokarbonyl; CiCgalkylaminokarbonyl, cykloC3-9alkylaminokarbonyl, pyridinylkarbonyl, substituovaný pyridinylkarbonyl (kde pyridinylové substituenty jsou vybrány ze skupiny zahrnující jeden nebo více halogenů a Ci-Csalkyl) ; thiofenkarbonyl; substituovaný thiofenkarbonyl (kde thiofenové substituenty jsou vybrány ze skupiny^-Žahrňujďrcí^-jeden^--nebo více—halogenů a—Gi—Csalkyl); fenyl, f enylCi-C₅alkyl, fenoxykarbonyl, fenylkarbonyl, difenylmethylkarbonyl, fenylaminokarbonyl, fenylthiokarbonyl, fenylaminothiokarbonyl, substituovaný fenyl, substituovaný fenylCi-Csalkyl, substituovaný fenoxykarbonyl, substituovaný fenylkarbonyl, substituovaný fenylaminokarbonyl, substituovaný difenylmethylkarbonyl, substituovaný fenylthiokarbonyl a substituovaný fenylaminothiokarbonyl (kde fenylové substituenty

   • *· • · ·· ' 19 ·· • · 4 • 9 9 9 9'· 4 9 • · · · • 9 4 9 · 9 4 · · • · 4 • · • 4 • · • ·· · · · 4 4 • · - ·· • 4

   jsou vybrány ze skupiny zahrnující jeden nebo více halogenů, Ci-Csalkyl, trihalomethyl, Ci-Csalkoxy, amino, nitril, nitro, Ci-C5alkylamino, di-Ci-Csalkylamino, a pokud je přítomen více než jeden substituent, tak mohou tyto substituenty tvořit společně s fenylovým kruhem fůsovaný bicyklický 7-10 členný heterocyklický kruh obsahující jeden nebo dva heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující kyslík, síru a dusík, nebo mohou substituenty tvořit dohromady fušovaný bicyklický 7-10 členný aromatický kruh;

   R₂ je vybrán ze skupiny zahrnující následující skupiny: vodík, Ci-Csalkyl, Ci-Csalkoxy, fenyl, substituovaný fenyl (kde fenylové substituenty jsou vybrány ze skupiny zahrnující jeden nebo více halogenů a Ci-Csalkyl), fenylCi-Csalkyl, substituovaný fenylCi-Csalkyl (kde fenylové substituenty jsou vybrány ze skupiny zahrnující jeden nebo více skupin vybraných z halogenu, Ci-Csalkylu, Ci-Csalkoxy, halogenidu a di-Ci-Csalkylamino) ;

   R₃ je vybrán ze skupiny zahrnující následující skupiny: vodík, Ci-Csalkylkarbonyl, substituovaný Ci-Csalkylkarbonyl (kde alkylové substituenty jsou vybrány z jednoho nebo více halogenů), fenylkarbonyl a substituovaný fenylkarbonyl (kde fenylové substituenty jsou vybrány ze skupiny zahrnující jeden nebo více skupin vybraných z halogenu, Ci-Csalkylu, Ci-Csalkoxy, amino, Ci-Csalkylamino a di-Ci-Csalkylamino) ;

   R₄ je vybrán ze skupiny zahrnující následující skupiny: vodík, Ci-Csalkylkarbonyl, substituovaný Ci-Csalkylkarbonyl (kde alkylové substituenty jsou vybrány z jednoho nebo více halogenů), fenylkarbonyl a substituovaný fenylkarbonyl (kde fenylové substituenty jsou vybrány ze skupiny zahrnující jeden nebo více skupin vybraných z halogenu, Ci-Csalkylu, Ci-Csalkoxy, amino, Ci-Csalkylamino a di-Ci-Csalkylamino) ;

   .ý .·.

   Φφ 9 9 ΦΦ

   Φ ΦΦΦ

   ΦΦΦΦ Φ Φ ΦΦΦ

   Φ Φ ® Φ Φ Φ φ >·» φφ ΦΦ φφ :: :

   ,·1ΐΒ' ··.···

   -,f Cil ί· /< .' ^SV

   Ή'.

   n je 0-3;

   (CH₂)q-(A)t /

   Rs je X kde: q je 0-2; t je 0-1;

   X je kyslík, CH₂, síra nebo NR_C, kde

   R_c je vodík, Ci-C₅alkyl, morfolinoCi-C₅alkyl, piperidinylCi-C₅alkyl, N-fenylmethylpiperidinyl nebo piperazinylCi-Csalkyl, s podmínkou, že pokud jsou q a t 0, tak X je hydroxy, thiol nebo amino;

   A je Ci-C₅alkoxykarbonyl, fenylkarbonyl nebo RiRsN-, kde R? je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující vodík, Ci-C₅alkyl, cykloC3-9alkyl, nebo tvoří R₇ společně s Re 5 až 6-členný heterocyklický kruh s jedním nebo více heteroatotmy vybranými ze skupiny zahrnující kyslík, dusík nebo síru a jejich N-oxidy;

   Re je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující vodík, Ci-C₅alkyl, cykloC3-9alkyl, nebo tvoří společně s R₇ 5 až 6-členný heterocyklický kruh s jedním nebo více heteroatotmy vybranými ze skupiny zahrnující ___ kyslík, dusík nebo síru a jejich N-oxidy;

   r₆ je vybrán ze skupiny zahrnující následující skupiny: vodík, halogen, Ci-C₅alkoxy, Ci-C₅alkylamino nebo di-Ci-C₅alkylamino;

   a její farmaceuticky přijatelné soli.
2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde:

   • · 4 • · 4'4

   Ri je vybrán ze skupiny zahrnující následující skupiny: fenylaminokarbonyl, fenylkarbonyl, substituovaný fenylaminokarbonyl, substituovaný fenylkarbonyl a vodík; r₂ je fenylCi-C₅alkyl;

   R₃ je vodík;

   r₄ je trifluormethylacetyl;

   Rs je 0- (CH₂) 2-morfolin-l-yl;

   R₆ je vodík;

   n j e 0; a m j e 1.

   Sloučenina podle nároku 1 vzorce:
3. 5. Sloučenina podle nároku 1 vzorce:

   o • '· to ·· «to ·· ·· · · · · · » • to·· · .· ··· · ·, to · · · · to · · · · to • · · · · · · · « · · toto· toto toto ·· *· ' ··''·

   5. Sloučenina podle nároku 1 vzorce:

   0/ qccfe
4. 7. Sloučenina podle nároku 1 vzorce:

   O.

   qccfe
5. 8. Farmaceutický prostředek pro léčbu onemocněni souvisejících s receptory pro motilin vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství sloučeniny podle nároku 1 a jeden nebo Vic^_e““far?maceuťiek-y—přijatelných-nosičů^______
6. 9. Způsob léčby onemocnění spojených s receptory pro motilin u člověka vyznačující setím, že jedinci, který potřebuje takovou léčbu, je podáno účinné množství sloučeniny podle nároku 1.