[go: up one dir, main page]

SK57393A3 - Hydroxamic acid derivatives, process for their preparation and their medicaments - Google Patents

Hydroxamic acid derivatives, process for their preparation and their medicaments Download PDF

Info

Publication number
SK57393A3
SK57393A3 SK573-93A SK57393A SK57393A3 SK 57393 A3 SK57393 A3 SK 57393A3 SK 57393 A SK57393 A SK 57393A SK 57393 A3 SK57393 A3 SK 57393A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
lower alkyl
methylvaleryl
formula
hydroxycarbamoyl
nitrogen
Prior art date
Application number
SK573-93A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael J Broadhurst
Paul A Brown
William H Johnson
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB929212421A external-priority patent/GB9212421D0/en
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of SK57393A3 publication Critical patent/SK57393A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/404—2,5-Pyrrolidine-diones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. succinimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/86—Oxygen atoms
    • C07D211/88—Oxygen atoms attached in positions 2 and 6, e.g. glutarimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/74—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to other ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C07D271/07—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Deriváty hydroxámovej kyseliny, spôsob ich výroby a liečivá na ich báze
Oblasť techniky
Vynález sa týka hydroxámových kyselín, spôsobu ich výroby a liečiv na ich báze. Ďalej sa vynález týka použitia týchto hydroxámových kyselín na liečbu a výrobu liečiv.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu sú deriváty hydroxámovej kyseliny všeobecného vzorca I
R2
R3 (I) kde
R1 predstavuje päťčlenný alebo šesťčlenný heterocyklický kruh obsahujúci dusík, ktorý je a) pripojený prostredníctvom atómu dusíka, b) poprípade obsahuje v inej polohe alebo v iných polohách, ako je poloha priliehajúca k väzobnému atómu dusíka, prídavný dusíkový, kyslíkový a/alebo sírový heteroatóm alebo heteroatómy, c) je substituovaný oxoskupinou na jednom alebo oboch atómoch uhlíka, ktoré priliehajú k väzobnému atómu dusíka ad) je poprípade kondenzovaný s benzénovým
jadrom alebo poprípade substituovaný na jednom alebo viac atómoch uhlíka nižšou alkylskupinou alebo oxoskupinou a/alebo na akomkoľvek prídavném atóme alebo atómoch dusíka nižšou alkylskupinou alebo aryl skupinou;
R2 predstavuje nižšiu alkylskupinu a
R3 predstavuje nižšiu alkylskupinu alebo arylskupinu alebo
- NR2R3 1 predstavuje nasýtený päťčlenný, šesťčlenný alebo sedemčlenný heterocyklický kruh, ktorý poprípade obsahuje ako kruhový člen skupinu vzorca -NRa-, -0-, -S-,- -SO- alebo -S02~ a/alebo je poprípade substituovaný hydroxyskupinou, nižšou alkoxyskupi-
M «4 nou, oxoskupinou, acetalizovanou oxoskupinou, aminoskupinou, mono(nižší alkyl)aminoskupinou, di(nižší alkyl)aminoskupinou, karboxyskupinou, nižšou alkoxykarbonylskupinou, hydroxymetyl- skupinou, nižšou alkoxymetylskupinou, karbamoylskupinou, mono(nižší alkyl)karbamoylskupinou, di(nižší alkyl)karbamoylskupinou alebo hydroxy- iminoskupinou;
Ra predstavuje atóm vodíka, nižšiu alkylskupinu, nižšiu alkanoylskupinu, aryl(nižší alkanoyl)skupinu, nižšiu alkoxykarbonylskupinu, aryl(nižší alkoxy)karbonylskupinu alebo mono(nižší alkyl)karbamoylskupinu;
každý zo symbolov
R4, R5, R6 a R7 predstavuje atóm vodíka alebo metylskupinu, pričom aspoň dva z nich predstavujú atómy vodíka a n predstavuje číslo s hodnotou 1 až 4;
a ich farmaceutický vhodné soli.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I vykazujú cenné farmakologické vlastnosti. Sú predovšetkým inhibitormi kolagenázy a môžu sa používať pri liečbe a prevencii degeneratívnych chorôb kĺbov, ako je reumatoidná artritis a osteoartritis alebo pri liečbe invazívnych nádorov, aterosclerosis alebo sclerosis multiplex.
Okrem zlúčenín všeobecného vzorca I a ich farmaceutický vhodných solí, ako takých, sú predmetom vynálezu tiež tieto zlúčeniny, ktoré sa dajú použiť ako terapeuticky účinné látky; spôsob výroby týchto zlúčenín a solí; medziprodukty užitočné pri tomto spôsobe; liečivá obsahujúce tieto zlúčeniny alebo ich soli; spôsob výroby týchto liečiv; použitie týchto zlúčenín a ich solí na potláčanie a prevenciu chorôb alebo na zlepšovanie zdravotného stavu, najmä na potláčanie alebo prevenciu degeneratívnych chorôb kĺbov alebo na liečbu invazívnych nádorov alebo aterosclerosis; a použitie týchto zlúčenín * a ich solí pri výrobe liečiv, ktoré slúžia na potláčanie alebo prevenciu degeneratívnych chorôb kĺbov alebo liečbu • invazívnych nádorov, aterosclerosis alebo sclerosis multiplex.
Pod označením nižšia alkylskupina, či už sa tento termín používa samotný, alebo v kombinácii, sa rozumie alkylskupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúca najviac 6, prednostne potom 1 až 4 atómy uhlíka, ako je metyl, etyl, n-propyl, izoropyl, n-butyl, sek.butyl, izobutyl, terc.butyl, n-pentyl, n-hexyl apod. Pod označením nižšia alkoxyskupina, či už sa tento termín používa samotný, alebo v kombinácii, sa rozumie alkoxyskupina s priamym alebo rozvetveným retazcom obsahujúca najviac 6, prednostne potom 1 až 4 atómy uhlíka, ako je metoxy, etoxy, n-propoxy, izopropoxy, n-butoxy, terc. butoxy apod. Pod označením arylskupina sa rozumie fenylskupina, ktorá je poprípade substituovaná napríklad nižšou alkylskupinou, nižšou alkoxyskupinou a/alebo halogénom, t.j. fluórom, chlórom, brómom alebo jódom. Pod označením nižšia alkanoylskupina, či už sa tento termín používa samotný, alebo v kombinácii, sa rozumie acylskupina odvodená od alkánovéj kyseliny obsahujúca až do 6 atómov uhlíka, napríklad acetyl, propionyl, butyryl, izobutyryl apod. Acetalizovanou oxoskupinou môže byt napríklad etyléndioxyskupina.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I vytvárajú farmaceutický vhodné soli -s bázami, ako s hydroxidmi alkalických kovov (napríklad hydroxidom sodným a hydroxidom draselným), hydroxidmi kovov alkalických zemín (napríklad hydroxidom vápenatým a hydroxidom horečnatým), hydroxidom amonným apod. Tie zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré sú bázické, vytvárajú farmaceutický vhodné soli s kyselinami. Ako tieto soli prichádzajú do úvahy nielen soli s anorganickými kyselinami, ako sú halogénvodíkové kyseliny (napríklad kyselina chlorovodíková a kyselina bromovodíková), kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná atď., ale aj soli s organickými kyselinami, ako je kyselina octová, kyselina vínna, kyselina jantárová, kyselina fumárová, kyselina maleínová, kyselina jablčná, kyselina salicylová, kyselina citrónová, kyselina metánsulfónová,, kyselina p-toluénsulfónová atď.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I obsahujú prinajmenšom dva asymetrické atómy uhlíka a v dôsledku toho môžu existovať vo forme opticky aktívnych enantiomérov, diasteroizomérov alebo racemátov. Do rozsahu tohto vynálezu spadajú všetky tieto formy.
Prednosť sa dáva zlúčeninám všeobecného vzorca I, v ktorých heterocyklický kruh obsahujúci dusík (R1) poprípade obsahuje ako prídavný heteroatóm alebo prídavné heteroatómy jeden alebo dva atómy dusíka, jeden atóm dusíka a jeden atóm kyslíka, alebo jeden atóm kyslíka. Symbol R1 prednostne predstavuje kruhy následujúcich vzorcov a, b, c, d, e, a f.
(c)
(0
Rs a R9 osamotene predstavujú atómy vodíka alebo spolu predstavujú prídavnú väzbu alebo zvyšok prikondenzovaného benzénového kruhu;
rIQ predstavuje atóm vodíka, nižšiu alkylskupinu alebo arylskupinu;
X predstavuje skupinu vzorca -C0-, -CH2-, -CH(nižší alkyl)-, -C(nižší alkyl)2-, -NH-, -N(nižší alkyl)alebo -0-; a predstavuje skupinu vzorca -0-, -NH- alebo -N(nižší alkyl)-.
Ako príklady takých kruhov je možné uviesť 2-oxo-l-pyrolidino, ftalimido, 1,2-dimetyl-3,5-dioxo1.2.4- triazolidín-4-yl, 3-metyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl,
3.4.4- trimetyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl, 2-metyl-3,5dioxo-1,2,4-oxadiaxol-4-yl, 3-metyl-2,4,5-trioxo-l-imidazolidinyl, 2,5-dioxo-3-fenyl-l-imidazolidinyl a 2,6-dioxopiperidino.Osobitná prednosť sa dáva kruhom vzorca (b) a (c), najmä skupinám ftalimido, 1,2-dimetyl-3,5-dioxo1.2.4- triazolidín-4-yl, 3-metyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl alebo 3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl.
Zlúčeninám všeobecného vzorca I, kde NR2R3 predstavuje päť-, šesť- alebo sedemčlenný nasýtený heterocyklický kruh, v zmysle hor-e uvedenej definície, sa dáva prednosť. Tieto kruhy zahŕňajú 1-pyrolidinyl, piperidino, 1-piperazinyl, 4-metyl-l-piperazinyl, hexahydro-l-pyridazinyl, morfolino, tetrahydro-1,4-tiazín-4-yl, tetrahydro-1,4tiazín-4-yl-l-oxid, tetrahydro-1,4-tiazín-4-yl-l, l-dioxid a oktahydro-l-azocinyl. Môžu byt hore uvedeným spôsobom substituované, a potom napríklad ide o 2-(metylkarbamoyl)1-pyrolidinyl, 2-(hydroxymetyl)-1-pyrolidinyl, 4-hydroxypiperidino, 2-(metylkarbamoyl)piperidino, 4-hydroxyiminopiperidino, 4-metoxypiperidino, 1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dekán-8-yl, hexahydro-3-(metylkarbamoyl)-2-pyridazinyl a hexahydro-1-(benzyloxykarbonyl)-2-pyridazinyl. Osobitná prednosť sa dáva zlúčeninám všeobecného vzorca I v ktorých NR3R3 predstavuje šesťčlenný nasýtený heterocyklický kruh, ako je napríklad morfolino, tetrahydro-1,4-tiazín-4-yl,
4-hydroxypiperidino alebo hexahydro-3-(metylkarbamoyl-2pyridazinyl.
Tiež sa dáva prednosť zlúčeninám všeobecného vzorca I, kde každý zo symbolov R4, R5 a R7 predstavuje atóm vodíka a R6 predstavuje metylskupinu.
Ďalej sa dáva prednosť zlúčeninám všeobecného vzorca I, v ktorých n predstavuje číslo 1 alebo 2.
Najväčšia prednosť sa dáva zlúčeninám všeobecného vzorca I, ktoré sú uvedené v následujúcom prehľade:
4-[2(R)-[l(R alebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-ftalimidoetyl ] -4-metylvaleryl ]morf olín,
4-[2(R)-[l(R alebo S)-hydroxykarbamoyl)-2-ftalimidoetyl ] -4-metylvaleryl ] tetrahydro-1,4-tiazín,
1-(2(R)-[(R alebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-ftalimidoetyl ] -4-metylvaleryl ]-4-piperidinol,
1-[2(R)-[1(R alebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(1,2dimetyl-3,5-dioxo-l, 2,4-triazolidín-4-yl)etyl ] - 4-metylvaleryl ] piperidín
4-[2(R)-[l(R alebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(3metyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl )etyl ] - 4-metylvaleryl ] tetrahydro-1,4-tiazín, hexahydro-2-(2(R)-[1(R alebo S)-(hydroxykarbamoyl)2-f talimidoetyl j - 4-metylvaleryl ] -N-metyl-3 (S )pyridazínkarboxamid a
1-[2(R)-(1(R alebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(3,4,4trimetyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl) etyl ] -4-metylvaleryl ]-4-piperidinol.
Ako už bolo uvedené hore, je predmetom vynálezu tiež spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca I a ich farmaceutický vhodných solí. Podstata tohto spôsobu spočíva v tom, že sa
a) zlúčenina všeobecného vzorca II
R2
R3
R1 (II) kde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 a n majú hore uvedený význam nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca III h2n-oz (III) kde Z predstavuje atóm vodíka, tri(nižší alkyl)silylskupinu alebo difenyl(nižší alkyl)silylskupinu, potom sa poprípade odštiepi všetky difenyl(nižší alkyl)silylskupiny, ktoré sú prítomné v reakčnom produkte, alebo sa
b) katalytický hydrogenuje zlúčenina všeobecného vzorca IV
R2
R3 (IV) kde R1, R2, R2, R4, R5, R6, R7 a n majú hore uvedený význam a Bz predstavuje benzylskupinu a takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca I sa poprípade premení na svoju farmaceutický vhodnú soľ.
Reakcia kyseliny všeobecného vzorca II so zlúčeninou všeobecného vzorca III, podľa uskotočňovania a) spôsobu podľa vynálezu, sa môže vykonávať o sebe známym spôsobom, napríklad v inertnom organickom rozpúšťadle, ako je dimetylformamid apod., pri použití hydroxybenzotriazolu a za prítomnosti kondenzačného činidla, ako je hydrochlorid l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl )karbodiimidu., pri teplote v rozmedzí od asi 0 °C do asi teploty miestnosti. Prednostnými zlúčeninami všeobecného vzorca III sú zlúčeniny, v ktorých Z predstavuje atóm vodíka, terc.butyldimetylsilylskupinu alebo terc.butyldifenylsilylskupinu. Pokiaľ sa používa zlúčenina všeobecného vzorca III, kde Z predstavuje tri(nižší alkyl)sillylskupinu, táto skupina sa odštiepi v priebehu reakcie a spracovania reakčnej zmesi a zlúčenina všeobecného vzorca I sa získa priamo. Ma druhej strane, pokiaľ sa používa zlúčenina všeobecného vzorca III, kde Z predstavuje diaryl(nižší alkyl)silylskupinu, táto skupina ostane v reakčnom produkte a musí sa následne odštiepiť známym spôsobom, napríklad pomocou fluoridových ionov.
Katalytická hydrogenácia zlúčeniny všeobecného vzorca IV, ktorá je predmetom uskutočňovania b) spôsobu podľa vynálezu, sa môže vykonávať známym spôsobom, napríklad v inertnom organickom rozpúšťadle, pôsobením vodíka za prítomnosti katalyzátora na báze vzácneho kovu. Ako vhodné inertné organické rozpúšťadlo je možné uviesť napríklad nižší alkanol, ako je metanol, etanol atď. Pokial sa týka katalyzátora, môže sa použiť napríklad katalyzátor na báze platiny, paládia alebo rodia, ktorý môže byt nanesený na vhodný nosič. Prednostným katalyzátorom je paládium na aktívnom uhlí. Teplota a tlak nie sú kritické, aj keď, z hľadiska účelnosti, sa katalytická hydrogenácia prednostne uskutočňuje pri teplote miestnosti a za atmosférického tlaku.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I je možné premieňať na farmaceutický vhodné soli reakciou s bázami a bázické zlúčeniny všeobecného vzorca I je možné premieňať na farmaceutický vhodné soli reakciou s kyselinami. Tieto reakcie sa môžu uskutočňovať konvenčnými spôsobmi.
Kyseliny všeobecného vzorca II, ktorých sa používa ako východiskových látok pri prevádzaní a) spôsobu podľa tohto vynálezu, sú nové zlúčeniny, ktoré tiež tvoria predmet tohto vynálezu.
Kyseliny všeobecného vzorca II je napríklad možné pripravovať spôsobmi ilustrovanými v následujúcej reakčnej schéme, kde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Bz a n majú význam uvedený hore a tBu predstavuje terc.butylskupinu.
(V)
(CH2)n
I
R1 (xi)
Nasleduje opis hore uvedenej reakčnej schémy:
V prvom stupni sa alkántrikarboxylát všeobecného vzorca V nechá reagovať s brómalkylsubstituovanou heterocyklickou zlúčeninou obsahujúcou dusík všeobecného vzorca VI, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca VII. Táto reakcia sa môže uskutočňovať všeobecne známym spôsobom, napríklad tak, že sa na tento alkántrikarboxylát pôsobí v inertnom organickom rozpúšťadle, ako je dimetyformamid, silnou bázou, napríklad hydridom alkalického kovu, ako je nátriumhydrid, potom sa pridá brómalkylsubstituovaná heterocyklické j zlúčenina obsahujúca dusík a reakcia sa nechá pokračovať, prednostne pri teplote miesnosti.
Získaná zlúčenina všeobecného vzorca VII sa potom debenzyluje, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca VIII.
Táto reakcia sa uskutočňuje o sebe známym spôsobom, napríklad hydrogenáciou v inertnom organickom rozpúšťadle, napríklad nižšom alkanole, ako je metanol alebo etanol, za prítomnosti katalyzátora, ako je paládium na. aktívnom uhlí.
Následujúca dekarboxylácia zlúčeniny všeobecného vzorca VIII na zlúčeninu všeobecného vzorca IX sa tiež uskutočňuje známym spôsobom, napríklad zahrievaním v aromatickom rozpúšťadle, ako je benzén alebo toluén, za prítomnosti bázy, ako je N-metylmorfolín.
V následujúcom stupni sa zlúčenina všeobecného vzorca IX nechá reagovať s amínom všeobecného vzorca X na zlúčeninu všeobecného vzorca XI. Táto reakcia sa môže uskutočňovať o sebe známym spôsobom. Tak napríklad sa táto reakcia uskutočňuje v inertnom organickom rozpúšťadle, ako je dimetylformamid apod., pri použití hydroxybenzotriazolu a za prítomnosti konenzačné’no činidla, ako je hydrochlorid l-etyl-3-( 3-dimetylaminopropyl )karbodiimidu, alebo tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca IX premení pôsobením oxalylchloridu na zodpovedajúci chlorid a tento chlorid sa podrobí reakcii s amínom, za prítomnosti bázy, ako je trietylamín, pri teplote v rozmedzí od asi 0 do asi 25 °C.
V poslednom stupni sa zlúčenina všeobecného vzorca XI zbaví chrániacich skupín, a tak sa získa požadovaná kyselina, teda východisková látka všeobecného vzorca II. Tento deprotekčný stupeň sa môže uskutočňovať, známym spôsobom, napríklad pôsobením trifluóroctovej kyseliny.
Pokial je to žiadúce, môže sa pred uskutočnením deprotekčného stupňa zlúčenina všeobecného vzorca XI funkčne modifikovať. Tak napríklad sa zlúčenina všeobecného vzorca XI, v ktorej NR2R3 predstavuje nasýtený päť-, šesť- alebo sedemčlenný heterocyklický kruh obsahujúci skupinu -S-, ako kruhový člen, môže oxidovať známym spôsobom, napríklad pri použití peroxokyseliny, ako m-chlórperoxobenzóovej kyseliny, na zodpovedajúcu zlúčeninu obsahujúcu ako kruhový člen skupinu vzorca -SO- alebo -SO--.
Zlúčeniny všeobecného vzorca IV, ktoré sa používajú ako východiskové látky pri prevádzaní b) spôsobu podlá tohto vynálezu, sú nové zlúčeniny, ktoré tvoria ďalší predmet tohto vynálezu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca IV je možné pripravovať napríklad reakciou kyseliny všeobecného vzorca II s O-benzylhydroxylamínom. Táto reakcia sa môže vykonávať známym spôsobom, napríklad v inertnom organickom rozpúšťadle, ako je dimetylformamid, pri použití hydroxybenzotriazolu a v prítomnosti kondenzačného činidla, ako je hydrochlorid 1-ety 1-3- ( 3-dimetylaminopropyl )karbodiimidu.
Zvyšné zlúčeniny, ktoré sa používajú ako medziprodukty alebo reakčné činidlá pri výrobe zlúčenín všeobecného vzorca I, sú známe zlúčeniny alebo analógy známych zlúčenín, ktoré sa dajú pripravovať podobnými spôsobmi ako známe zlúčeniny.
Ako už bolo hore uvedné, sú zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich farmaceutický vhodné soli inhibítormi kolagenázy. Inhibičná účinnosť zlúčenín podlá vynálezu a ich solí vzhladom ku kolagenáze in vitro sa dá demonštrovať pri použití kolagenázy získanej z kultúry humánnych synoviálnych fibroblastov spôsobom opísaným v Dayer J-M a ďalší, Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1976), 721, 945, po aktivácii prokolagenázy v kondicionovanom médiu pôsobením trypsínu. Aktivita kolagenázy sa meria pri použití 14C-acetylovaného -kolagénu typu I zo šliach potkanieho chvosta, ako substrátu a pracuje sa skúšobnou metódou s mikrotitrovou platňou, opísanou v Johnson-Wint, B, Anál. Biochem. (1980), 104, 175. Symbolom IC50 sa označuje koncentrácia zlúčeniny alebo soli podľa tohto vynálezu v štiepiacom enzýme, ktorá má za následok zníženie rozštiepenia a solubilizácie substrátu na 50 %, v porovnaní s použitím samotného enzýmu.
Výsledky, ktoré boli získané pri hore uvedenej skúške pri použití reprezentatívnych zlúčenín a solí podlá tohto vynálezu, sú súhrnne uvedené v tabulke 1.
Tabuľka 1
1 1 |zlúčenina všeobecného vzorca I | ι i 1 IC50 (nM) 1
1 1 1 A I ίο 1
1 B i 6 1
1 C ľ 5 I
1 D 1 15 |
1 E 1 7 1
1 E I 1,2 |
1 G I 1.1 6,9 | 1
Zlúčenina A: 4-[ 2(-R)-[l(R alebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-f talimidoetyl ] -4-metylvaleryl ]morf olín,
Zlúčenina B: 4-[2(R)-[l(R alebo S )-hydroxykarbamoyl)-2-ftalimidoetyl ]-4-metylvaleryl ]tetrahydro-1,4-tiazín ,
Zlúčenina C: 1-[2(R)-[1(R alebo S )-(hydroxykarbamoyl)-2-ftalimidoetyl ]-4-metylvaleryl ] -4-piperidinol,
Zlúčenina D: 1-[2(R)-[1(R alebo S )-(hydroxykarbamoyl)-2-(1,2dimetyl-3,5-dioxo-l, 2,4-triazolidin-4-yl )etyl ]-4-metylvaleryl Jpiperidín,
Zlúčenina E: 4-[2(R)-[l(R alebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(3metyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)etyl ] - 4-metylvaleryl ] tetrahydro-1,4-tiazín,
Zlúčenina F: hexahydro-2-[2(R)-[1(R alebo S )--(hydroxykarbamoyl) 2-f talimidoetyl ] - 4-metylvaleryl ]-N-roetyl-3 (S /pyridazínkarboxamid a
Zlúčenina G: 1-[2(R)-[1(R alebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(3,4,4 trimetyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)etyl ]-4-metylvaleryl]-4-piperidinol.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich farmaceutický vhodné soli sa môžu používať ako liečivá, napríklad vo forme farmaceutických prípravkov. Tieto farmaceutické prípravky sa môžu podávať orálne, napríklad vo forme tabliet, potiahnutých tabliet, dražé, tvrdých a mäkkých želatínových kapsúl, roztokov, emulzií alebo suspenzií. Môžu sa však tiež podávať rektálne, napríklad vo forme čípkov alebo parenterálne, napríklad vo forme injekčných roztokov.
.Pri výrobe farmaceutických prípravkov sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich farmaceutický vhodné soli spracovávať s terapeuticky inertnými anorganickými alebo organickými nosičmi. Pre tablety, potiahnuté tablety, dražé a tvrdé želatínové kapsuly sa ako tieto nosiče môžu používať napríklad laktóza, kukuričný škrob alebo jeho deriváty, mastenec, kyselina steárová alebo ich soli.
Vhodnými nosičmi pre mäkké želatínové kapsuly sú napríklad rastlinné oleje, vosky, tuky, polopevné a kvapalné polyoly apod. V závislosti od povahy účinnej prísady nie je obvykle nevyhnutné v prípade mäkkých želatínových kapsúl používať žiadne nosiče. Ako vhodné nosiče na výrobu roztokov a sirupov je napríklad možné uviesť vodu, polyoly, sacharózu, invertný cukor, glukózu apod. Ako vhodné nosiče na výrobu injekčných roztokov prichádzajú do úvahy napríklad voda, alkoholy, polyoly, glycerol, rastlinné oleje apod. Ako vhodné nosiče na výrobu čípkov je možné uviesť prírodné a stužené oleje, vosky, tuky, polokvapalné polyoly apod.
Farmaceutické prípravky môžu tiež obsahovať konzervačné látky, stabilizátory, zmáčadlá, emulgátory, sladidlá, farbiace činidlá, príchute, soli na prispôsobenie
Í7 osmotického tlaku, tlmiče pH, povlakotvorné činidlá alebo antioxidanty.
Predmetom tohto vynálezu sú, ako už bolo uvedené hore, tiež liečivá obsahujúce zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnú soľ a terapeuticky vhodný nosič. Ďalej je predmetom vynálezu tiež spôsob výroby týchto liečiv, ktorého podstata spočíva v tom, že sa zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodná soí zmieša s terapeuticky inertným nosičom a vzniknutá zmes sa premení na galenickú aplikačnú formu.
Ako už bolo uvedené hore, zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich farmaceutický vhodné soli sa môžu používať pri liečbe a prevencii chorôb, najmä pri liečbe a prevencii degeneratívnych ochorení kĺbov alebo pri liečbe invazívnych nádorov, aterosclerosis a sclerosis multiplex. Dávkovanie môže kolísať v širokom rozmedzí a vždy je treba ho samozrejme prispôsobiť individuálnym požiadavkám každého jednotlivého prípadu. V prípade podávania dospelým by mala byt obyčajne vhodná denná dávka v rozmedzí od asi 5 do asi 30 mg, prednostne od asi 10 do asi 15 mg. Horná hranica tohto rozmedzia sa dá však prekročiť, pokiaľ by sa to malo ukázať ako vhodné. Dennú dávku je možné podávať naraz alebo vo forme niekoľkých čiastkových dávok.
Vynález je bližšie objasnený v nasledujúcich príkladoch predvedenia. Tieto príklady majú výhradne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohíade neobmedzujú.
Príklady predvedenia vynálezu
Príklad 1
Roztok 0,15 g 1-[2(R)-[1(R alebo S)-karboxy-2ftalimidoetyl]-4-metylvaleryl]pyrolidínu (diastereoizomér 1) v 3 ml suchého dimetylformamidu sa ochladí, na 0 °C za miešania pod atmosférou dusíka a potom sa k nemu postupne pridá 0,075 g 1-hydroxybenzotriazolu, 0,12 g O-(terc.butyldimetylsilyl)hydroxylamínu, 0,075 ml N-metylmorfolínu a 0,094 g l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl )karbodiimidhydrochloridu. Zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti a potom sa mieša cez noc, Rozpúšťadlo sa odparí a k zvyšku .sa pridá 5 ml 5% vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Produkt sa extrahuje troma dávkami etylacetátu a spojené extrakty sa premyjú l,0M kyselinou chlorovodíkovou a vodným roztokom chloridu sodného. Po vysušení bezvodým síranom horečnatým sa rozpúšťadlo odparí a zvyšok sa rozotrie so zmesou éteru a hexánu. Pevná látka sa odfiltruje a vysuší. Získa sa 0,09 g 1-[2(R)-[1(R alebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-ftalimidoetyl]4-metylvaleryl Jpyrolidínu (diastereoizomér 1) vo forme bieleho prášku.
NMR (MeOD): 7,84-7,71 (m, 4H); 3,78-3,70 (m, 3H); 3,54-3,43 (m, 1H); 3,23-3,15 (m, 1H); 3,05-2,90 (m, 3H), 2,06-1,86 (m 2H); 1,83-1,71 (m, 2H), 1,58-1,49 (m, 1H), 1,43-1,32 (m, 1H); 1,23-1,14 (m, 1H); 0,87 (d,3H, J=6); 0,81 (d, 3H, J=6) MS 402 (M+H)+.
Východisková látka sa vyrobí nasledujúcim spôsobom
i) Roztok 0,41 g približne 6:1 zmesi diastereoizoméru 1 a diastereoizoméru 2 2(R)-[1(R alebo S)-(terc. bu toxykarbonyl)-2-ftalimidoetyl ]-4-metylvalérovej kyseliny v 5 ml suchého dimetylformamidu sa ochladí na 0 °C a za miešania sa k nemu pod dusíkom postupne pridá 0,16 g 1-hydroxybenzotriazolu, 0,1 g pyrolidínu, 0,13 ml N-metylmorf olínu a 0,23 g l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidhydrochloridu. Zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti a mieša sa cez noc. Rozpúšťadlo sa odparí a k zvyšku sa pridá 20 ml 5% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Produkt sa extrahuje troma dávkami etylacetátu a spojené extrakty sa premyjú 5% kyselinou citrónovou a vodným roztokom chloridu sodného. Po vysušení bezvodým síranom horečnatým sa rozpúšťadlo odparí. Získa sa 0,5 g bezfarebnej živice, ktorá sa prečistí flash chromatografiou na silikagéle pri použití zmesi hexán/etylacetát (5:4), ako-elučného činidla. Po elúcii rýchlejšie sa pohybujúceho produktu (diastereoizomér 2) sa získa 0,365 g l-[2(R)-[l(R alebo S)-(terc.butoxykarbonyl)-2-ftalimidoetyl) 4-metylvaleryl]pyrolidínu (diastereoizomér 1) vo forme bezfarebnej .živice.
NMR (MeOD): 7,88-7,79 (m, 4H); 3,99-3,93 (m, 1H) ; 3,78-3,66 (m, 2H); 3,60.-3,53 (m, 1H); 3,39-3,30 (m, 1H), 3,27-3,21 (m,
1H); 3,19-3,13 (m, 1H); 3,06-2,99 (m, 1H), 2,10-1,96 (m,
2H); 1,92-1,83 (m, 2H) ; 1,76-1,68 (m, 1H), 1,53-1,42 (m,
1H), 1,33 (s, 9H); 1,30-1,20 (m, 1H); 0,95 (d, 3H, J=6) ;
0,88 (d, 3H, J=6).
Na roztok 0,35 g 1-[2(R)-[1(R alebo S)-(terc.butoxykarbonyl) -2-f talimidoetyl) -4-metylvaleryl jpyrolidínu (diastereoizomér 1) v 10 ml dichlórmetánu sa pôsobí 3 ml trifluóroctovej kyseliny. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti po čas 2 hodín a potom sa k nej pridá 10 ml toluénu. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa ešte trikrát odparí vždy s 20 ml dávkou toluénu. Zvyšok sa nechá vykryštalizovať z éteru, a tak sa získa 0,161 g 1-[2(R)20 [1(R alebo S)karboxy-2-ftalimidoetylJ-4-metylvaleryl]pyrolidínu (diastereoizomér 1) vo forme bielej pevnej látky
NMR (MeOD): 7,86-7,75 (m, 4H) ; 3,92 (dd, 1H , J= =11,6); 3,
(dd, 1H, J=ll,6); 3,74-3,67 (m, 1H) ; 3,55-3 ,46 (m, 1H);
3,32-3,18 (m,2H); 3,13-2,99 (m, 2H) ; 2,06-1 ,90 (m, 2H);
1,87-1,77 (m,2H); 1,71-1,62 (m, 1H) ; 1,52-1 ,40 (m, 1H);
1,33-1,25 (m, 1H); 0,92 (d, 3H, J=6) ; 0,86 (d, 3H, J=6);
MS: 387 (M+H)+.
P r í k 1 a d 2
Podobným spôsobom ako podľa prvého odseku príkladu 1 sa z 0,155 1-[2(R)-[1(R alebo S)karboxy-2ftalimidoetyl]-4-metylvalerylJpiperidínu (diastereoizomér 1) pripraveného podobným spôsobom ako podľa príkladu l(i) až l(ii), získa 0,1 g 1-[2(R)-[1(R alebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-ftalimidoetylJ-4-metylvalerylJpiperidínu (diastereoizomér 1) vo forme bieleho prášku»
NMR (MeOD) : 7 ,88-7,76 (m, 4H) ; 3 ,89 (dd, 1H, J=ll,6) /
3,86-3,77 (m, 1H); 3,70-3,58 (m, 3H) ; 3,37-3,24 (m, 2H) ;
2,99-2,93 (m, 1H); 1,78-1,53 (m, 6H) ; 1,52-1,36 (m, 2H) ;
1,23-1,14 (m, 1H); 0,93-0,85 (m, 6H) ;
MS: 416 (M+H)+.
Príklad 3
Podobným spôsobom ako podľa prvého odseku príkladu 1 sa z 0,283 4-[2(R)-[l(R alebo S)karboxy-2ftalimidoetylJ-4-metylvalerylJmorfolínu (diastereoizomér l) pripraveného podobným spôsobom ako podlá príkladu l(i) až l(ii), získa 0,12 g 4-[2(R)-[l(R alebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-ftalimidoetylJ-4-metylvaleryljmorfolínu (diastereoizomér 1) vo forme bieleho prášku.
NMR (MeOD) i : 7 ,87-7,76 (m, 4H) ; 3 ,87 (dd, 1H, J = ; 11 ,6) ;
3,83-3,70 (m, 3H); 3,68-3,60 (m, 3H) ; 3,59-3,51 (m, 2H) ;
3,47-3,39 (m, 1H); 3,32-3,23 (m, 1H) ; 2,99-2,92 (m, 1H) ;
1,66-1,58 (m, 1H); 1,47-1,36 (m, 1H) ; 1,24-1,14 (m, 1H) ;
0,91-0,84 (m, 6H);
MS: 418 (m+H)+
Príklad 4
Podobným spôsobom ako podľa prvého odseku príkladu 1 sa z 0,16 1-[2(R)-[1(R alebo 2)karboxy-2ftalimidoetyl]-4-metylvalerylJhexahydroazepínu (diastereoizomér 1) pripraveného podobným spôsobom ako podľa príkladu l(i) až l(ii), získa 0,13 g 1-[2(R)-[1(R alebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-ftalimidoetyl J -4-metylvaleryl Jhexahydroazepínu (diastereoizomér 1) vo forme bieleho prášku.
NMR (MeOD): 7,88-7,76 (m, 4H
3,84-3,76 (m, 1H); 3,70-3,54
2,97-2,89 (m, 1H); 1,94-1,77
1,51-1,40 (m, 1H); 1,27-1,19
0,88(d, 3H , S- =6) ;
MS: 430 (m+H)+.
; 3 ,95 (dd, 1H, J = 11,6);
(m, 3H) ; 3,37-3,25 (m, 2H)
(m, 2H) ; 1,75-1,53 (m, 7H)
(m, 1H) ; 0,92 (d, 3H, J=6)
Príklad 5
Podobným spôsobom ako podľa prvého odseku príkladu 1 sa z 0,28 4-[2(R)-[l(R alebo S)karboxy-2-ftalimidoetyl ]-4-metylvalerylJtetrahydro-1,4-tiazínu (diastereoizomér 1) pripraveného podobným spôsobom ako podľa príkladu l(i) až l(ii), získa 0,14 g 4-[2(R)-(l(R alebo S ) -(hydroxykarbamoyl)- 2-ftalimidoetyl]-4-metylvaleryl] tetrahydro-1,4-tiazínu (diastereoizomér 1) vo forme bielej pevnej látky.
NMR (MeOD): 7,84-7,73 (m, 4H); 4,09-4,01 (m, 1H); 3,93-3,81 (m, 3H); 3,63-3,53 (m, 2H); 3,29-3,21 (m, 1H); 2,95-2,87 (m 1H); 2,76-2,69 (m, 1H); 2,67-2,59 (m, 1H); 2,57-2,46 (m, 2H); 1,63-1,55 (m, 1H); 1,43-1,32 (m, 1H); 1,20-1,12 (m, 1H); 0,86 (d, 3H, J=6); 0,83 (d, 3H, J=6);
MS:434 (M+H)+.
Príklad 6
Podobným spôsobom ako podía prvého odseku príkladu 1 sa z 0,36 1-[2(R)-[1(R alebo S)karboxy-2-ftalimidoetyl ]-4-metylvaleryl ] 4-piperidinolu (diastereoizomér 1) pripraveného podobným spôsobom ako podía príkladu 1( i) až l(ii), po prečistení surového produktu flash chromatografiou na silikägéle pri použití zmesi dichlórmetánu/metánu (16:1) ako elučného činidla, získa 0,053 g 1-[2(R)-[1(R alebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-ftalimidoetyl] 4-metylvaleryl]-4-piperidinolu (diastereoizomér 1) vo forme bieleho prášku.
NMR (MeOD): 7,88-7,76 (m, 4H) ; 4,15-3,79 (m,, 4H) ; 3,67-2,84 (m, 5H); 2,06-1,73 (m, 2H); 1,70-1,14 (m, 5H); 0,95-0,84 (m 6H);
MS:434 (M+H)+.
Príklad 7
Podobným spôsobom ako podía príkladu 1 sa z 0,557 2(R)-[1(R alebo S ) karboxy-2-f talimidoetyl ]-N, N, 4-trimetylvaléramidu (diastereoizomér 1) pripraveného podobným spôsobom ako podía príkladu l(i) až l(ii), po prečistení produktu flash chromatografiou pri použití 2 % metanolu v dichlórmetánu ako elučného činidla, získa 0,053 g 2(R)-[1(R alebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-ftalimidoetyl ] Ν,Ν-trimetylvaléramidu vo forme bielej pevnej látky.
NMR (MeOD): 7,85-7,75 (m, 4H) ; 3,84 (dd, J=14,7 1H); 3,68 (dd, J=14,10 1H); 3,18 (s, 3H); 2,98-2,93 (m, 1H); 2,75 (s, 3H); 1,6-1,53 (m, 1H); 1,4-1,3 (m, 1H) ; 1,23-1,14 (m, 1H); 0,88 (d, J=8,3H); 0,84 (d, J=8,3H).
MS 376 (M+H)+.
Príklade
Podobným spôsobom ako podlá príkladu 1 sa z 0,59 g zmesi diastereoizoméru 1 a diastereizoméru 2 približne v pomere 6:1 N2-[2(R)-[1(R alebo S)karboxy-2-ftalimidoetyl]4-metylvaleryl ] -N1-metyl-L-prolinamidu, pripraveného podobným spôsobom ako podlá príkladu l(i) až l(ii), po vykryštalizovaní produkta zo zmesi dichlórmetánu a éteru, získa 0,12 g diastereoizoméru 1 N2-[ 2 (R)-[ 1 (R alebo S) - (hydroxykarbamoyl) -2-f talimidoetyl ] -4-metylvaleryl ] N1-metyl-L-prolinamidu, vo forme bielej pevnej látky.
NMR (MeOD): 7,86-7,75 (m, 4H) ; 4,12-4,07 (m, 1H) ; 3,92-3,83 (m, 2H); 3,74-3,64 (m, 2H); 3,13-3,04 (m, 1H); 2,93-2,86 (m, 1H); 2,67 (s, 3H); 2,19-1,96 (m, 3H); 1,91-1,82 (m, 1H); 1,75-1,65 (m, 1H); 1,64-1,55 (m, 1H); 1,23-1,14 (m, 1H);
0,93 (d, 3H, J=6); 0,86 (d, 3H, J=6);
MS 458 (M+H)+.
Príklad 9
Podobným spôsobom ako podlá prvého odseku príkladu 1, len s tým rozdielom, že sa reakacia nechá prebiehať iba 3 hodiny, sa z 0,31 g 1-[2(R)-[1(R alebo S)karboxy-2-f talimidoetyl ]-4-metylvaleryl ]-2 ( S) -pyrolidínmetanolu (diastereoizomér 1), získa, po prečistení produktu flash chromatografiou pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu (12:1), ako elučného činidla a kryštalizácii zo zmesi etylacetátu a éteru, 0,06 g l-[2-(R)-[l(R alebo S)(hydroxykarbamoyl) -2-ftalimidoetyl ]-4-metylvaleryl]-2(S) pyrolidínmetanolu diastereoizomér 1) vo forme bielej pevnej látky.
NMR (MeOD): 7,88-7,77 (m, 4H); 3,86-3,73 (m, 4H); 3,63-3,50 (m, 2H); 3,98-3,27 (m, 1H); 3,10-2,92 (m, 2H); 2,07-1,83 (m, 4H); 1,62-1,43 (m, 2H) ; 1,28-1,17 (m, 1H); 0,97-0,83 (m,
6H);
MS: 432 (M+H)+.
Výchdisková látka sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
Na roztok 0,355 g 1-[2(R)-[1(R alebo S)-(terc.butoxykarbonyl)-2-ftalimidoetyl]-4-metylvaleryl j -2 (S) -pyrolidínmetanolu (diastereoizomér 1), pripraveného podobným spôsobom ako podľa príkladu l(i) v 7 ml toluénu sa pôsobí 0,07 g 3-metyl-3-pentenolu a 0,7 ml trimetylsilylbromidu.
Zmes sa pod dusíkovou atmosférou mieša po čas 1,5 hodiny a potom sa rozpúšťadlo odparí. Po troch ďalších odparovacích cykloch, vždy pri použití 10 ml toluénu, sa získa 0,31 g svetle hnedej peny obsahujúcej 1-[2(R)-[1(R alebo S) -karboxy-2-f talimidoetyl ] -4-metylvaleryl ] - 2 (S) -pyrolidínmetanolu (diastereoizomér 1), ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia.
Príklad 10
Podobným spôsobom ako podľa prvého odseku príkladu 1 sa z 0,568 g zmesi diastereoizoméru 1 a diastereoizoméru 2 1-[2(R)-[1(R alebo S)karboxy-2ftalimidoetyl ]-4-metylvaleryl ] -4-metylpiperazínhydrobromidu, približne v pomere 6:1, pripravenej podobným spôsobom ako podľa príkladu 9(i), získa, po prečistení produktu flash chromatografiou na silikagéle pri použití zmesi dichlórmetán/metanol (12:1), ako elučného činidla a po vyzrážaní produktu prídavkom chlorovodíka v etylacetátu 0,105 g 1-[2(R)-1{R alebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-ftalimidoetyl ] -4-metylvaleryl ]-4-metylpiperazínhydrochloridu (diastereoizomér 1) vo forme bielej pevnej látky.
- NMR (MeOD): 7,89-7,79 (m, 4H); 4,18-3,80 (m, 4H); 3,74 (dd,
1H, J=ll,5)? 3,48-3,18 (br, m, 6H)? 2,93-2,84 (m, 4H); 1,76-1,67 (m, 1H); 1,52-1,42 (m, 1H); 1,35-1,27 (m, 1H);
0,93 (d, 3H, J=6)e 0,89 (d, 3H, J=5,5)
MS: 431 (M+H)+.
Príklad 11
Podobným spôsobom ako podľa prvého odseku príkladu 1 sa z 0,29 g zmesi 4-[2(R)-[l(R alebo S)karboxy-2f talimidoetyl ] -4-metylvaleryl ] tetrahydro-1,4-tiazín-l, 1dioxidu (diastereoizomér 1) získa 0,13 g 4-[2(R)-l(R alebo S) - (hydroxykarbamoyl) -2-f talimidoetyl ]-4-metylvaleryl ] tetrahyhydro-1,4-tiazín-l, 1-dioxidu (diastereoizomér 1) vo forme bielej pevnej látky.
NMR(MeOD): 7,88-7,75 (m, 4H); 4,33-4,23 (m, 1H); 4,20-4,04 (m, 2H); 3,93 (dd, 1H, J=ll,6); 3,87-3,78 (m, 1H); 3,73 (dd, 1H, J=ll,5); 3,44-3,28 (m, 3H); 3,22-3,03 (m, 3H); 2,97-2,90 (m, 1H); 1,67-1,57 (m, 1H); 1,51-1,38 (m, 1H); 1,34-1,25 (m, 1H); 0,93-0,84 (m 6H);
MS:466 (M+H)+.
Východisková látka sa pripraví nasledujúcim spôsobom
i) Roztok 0,3 g 4-[2(R)-[l(R alebo S)-(terc.butoxykarbonyl )-2-ftalimidoetyl]-4-metylvaleryl]tetrahydro-1,4tiazínu (diastereoizomér 1) v 20 ml dichlórmetánu sa ochladí na 0 °C a pridá sa k nemu 0,3 g 85% m-chlórperoxobenzoovej kyseliny. Zmes sa mieša cez noc pri teplote okolia a potom sa roztok dva razy premyje 5% vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vysuší bezvodým síranom horečnatým a odparí na bielu penu. Po prečistení flash chromatografiou na silikagélu pri použití zmesi etylacetátu a hexánu (2:3), ako elučného činidla sa získa 0,33 g 4-[2(R)-[1(R alebo S)(terc. butoxykarbonyl) - 2-ftalimidoetyl ] -4-mety lvaleryl ] tetrahydro-1,4-tiazín-l,1-dioxidu (diastereoizomér 1) vo forme bielej peny,- ktorá stuhne na bielu pevnú látku.
NMR (MeOD): 7,89-7,78 (m, 4H); 4,36-4,23 (m, 2H); 4,11 (dd, 1H, J=ll,7); 4,07-3,98 (m, 1H); 3,85-3,73 (m, 2H); 3,44-3,18 (m, 2H); 3,21-3,05 (m, 4H); 1,73-1,64 (m, 1H); 1,61-1,59 (m, 1H); 1,40-1,32(m, 1H); 1,28 (s, 9H); 0,95-0,88 (m, 4H).
Podobným spôsobom, ako podlá príkladu l(ii) sa z 0,33 g 4-[2(R)[l(R alebo S)-(terc.butoxykarbonyl)-2-ftalimidoetyl ]-4-metylvaleryl ] tetrahydro-1,4-tiazín-l, 1-dioxidu (diastereoizomér 1) získa 0,29 g 4-[2(R)-[l(R alebo S)karboxy-2-ftalimidoetyl ]-4-metylvaleryl ] tetrahydro-1,4tiazín-1,1-dioxidu (diastereoizomér 1) vo forme bielej peny, ktorá sa použije bez ďalšieho čistenia.
Príklad 12
Podobným spôsobom ako podlá prvého odseku príkladu 1 sa z 0,3 g zmesi 8-[2(R)-[l(R alebo S)karboxy-227 ftalimidoetyl ]-4-metylvaleryl ] -1,4-dioxa-8-azaspiro[ 4.5]dekánu (diastereoizomér 1) pripraveného podobným spôsobom ako podía príkladu l(i)-l(ii) získa po prečistení produktu flash chromatografíou na silikagéle pri použití zmesi etylacetátu a metanolu (200:5), ako elučného činidla, 0,105 g
8-[2(R)-[l(R alebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-ftalimidoetyl ]-4-metylvaleryl]-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5 Jdekánu (diastereoizomér 1) vo forme bielej pevnej látky.
NMR (MeOD): 7,87-7,75 (m, 4H); 3,97 (m, 4H) ; 3,91-3,81 (m,
2H) 3,79-3,60 (m, 3H); 3,45-3,26 (m, 2H); 3,00-2,91 (m, 1H) ; 1,89-1,80 (m, 1H); 1,74-1,51 (m, 4H); 1,45-1,31 (m, 1H); 1,23-1,13 (m, 1H) ; 0,88 (d, 3H, J=6); 0,85 (d, 3H, J=5,5);
MS: 474 (M+H)+
Príklad 13
Roztok 0,13 g l-[2-(R)-[(R alebo S)-(benzyloxykarbamoyl)-2-(1,2-dimetyl-3,5-dioxo-l,2,4-triazolidín-4yl )etyl]-4-metylvaleryl]piperidínu (diastereoizomér 1) v 7,0 ml metanolu sa hydrogenuje za prítomnosti 40 mg 10% paládia na aktívnom uhlí po čas 30 minút. Katalyzátor sa odfiltruje a roztok sa odparí. Získa sa 0,076 g 1-[2(R)[1(R alebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(1,2-dimetyl-3,5-dioxo1,2,4-triazolidín-4-yl)etyl]-4-metylvaleryl]piperidínu (diastereosiomer 1) vo forme bielej pevnej látky.
NMR (MeOD): 3,81-3,72 (m, 2H); 3,67 (dd, 1H, J=ll,7); 3,64-3,55 (m, 1H); 3,44 (dd, 1H, J=ll,5); 3,39-3,23 (m, 2H); 3,11 (s, 6H); 2,96-2,88 (m, 1H); 1,77-1,33 (m, 8H) 1,19-1,11 (m, 1H); 0,87 (d, 3H, J=6); 0,85 (d, 3H, J=6) MS: 398 (M+H)+.
Východisková látka sa vyrobí nasledujúcim spôsobom:
i) 0,284 g 60% nátriumhydridu sa pridá k miešanému ľadovo chladnému roztoku 3,01 g 1,2-benzyl 1-terc.butyl 4-metyl-l, 1,2 (R)-pentántrikarboxylátu v 50 ml suchého dimetylformamidu pod atmosférou dusíka. Zmes sa mieša 30 minút pri 0 °C a potom ďalšie 1,5 hodiny pri teplote okolia a opäť sa ochladí na 0 °C, potom sa pridá 1,6 g 4-brómmetyl-l,2-dimetylurazolu. Teplota zmesi sa nechá opäť vyrovnať na teplotu okolia a zmes sa 3 hodiny mieša.
Prchavé látky sa odparia za vysokého vákua a zvyšok sa rozpustí v etylacetáte. Roztok sa premyje 5% vodným roztokom kyseliny citrónovej, vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného. Po vysušení bezvodým síranom horečnatým sa rozpúšťadlo odparí a zvyšok sa prečistí flash chromatografiou na silikagéle pri použití najprv zmesi hexánu a éteru v pomere 1:1 a potom éteru ako elučného činidla.
Získa sa 2,464 g 1,2-dibenzyl 1-terc.butyl 4-metyl-l[ (1,2-dimetyl-3,5-dioxo-l, 2,4-triazolidín-4--yl) metyl ] 1,1,2(R)-pentatrikarboxylátu vo forme bezfarebného oleja.
(ii) 2,464 g 1,2-dibenzyl 1-terc.butyl 4-metyll-( (1,2-dimetyl-3,5-dioxo-l , 2,4-triazolidín--4-yl) metyl ] 1,1,2 (R)-pentántrikarboxylátu sa rozpustí v 40 ml metanolu obsahujúceho 0,25 g 10% paládia na aktívnom uhlí, ako katalyzátora. Zmes sa hydrogenuje 2 hodiny, katalyzátor sa odfiltruje a rozpúšťadlo sa odparí. Získa sa. 1-(terc.butoxykarbonyl) - 4-metyl-l- [ (1,2-dimetyl-3,5-dioxo-l, 2,4-triazolidín-4-yl)metyl]-l,2(R)-pentándikarboxylová kyselina vo forme bezfarebnej živice. Táto živica sa rozpustí v 60 ml toluénu obsahujúceho 0,43 ml N-metylmorf olínu a zmes sa 1 hodinu varí pod spätným chladičom. Roztok sa premyje 5% vodným roztokom kyseliny citrónovej, vodou a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysuší bezvodým síranom horečnatým a odparí. Získa sa 1,422 g 2(R)-[1(R alebo S)(terc . butoxykarbonyl )-2-(1,2-dimetyl-3,5-dioxo-l ,2,4triazolidín-4-yl)etyl]-4-metylvalérovej kyseliny vo forme
- 29 voskovitej pevnej látky, ktorá je vytvorená zmesou diastereoizoméru 1 a diastereoizoméru 2, v pomere približne 6:1.
(iii) Podobným spôsobom, aký je opísaný v príklade (i) sa z 0,831 g zmesi diastereoizoméru 1 a diastereoizoméru 2 2(R)-[1(R alebo S)-(terc. butoxykarbonyl)]--2-(1,2-dimetyl3,5-dioxo-l,2,4-triazolidín-4-yl)etyl]-4-metylValérovej kyseliny približne v pomere 6:1 získa 0,462 g 1-(2(R)[1(R alebo S)-(terc.butoxykarbonyl)-2-(1,2-dimetyl-3,5-dioxo1,2,4-triazolidín-4-yl)etyl]-4-metylvaleryljpiperidín (diastereoizomér 1) vo forme bezfarebného oleja.
(iv) Na roztok 0,462 g 1-[2(R)-[1(R alebo S)(terc. butoxykarbonyl)-2-(1,2-dimetyl-3,5-dioxo-l,2,4triazolidín-4-yl)etyl]-4-metylvaleryljpiperidínu (diastereoizomér 1) v 7 ml dichlórmetáne sa pôsobí 0,85ml kyseliny trifluóroctovej. Zmes sa 1,5 hodiny mieša pri teplote miestnosti, potom sa pridá toluén a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa ešte. trikrát odparí vždy s novým prídavkom toluénu a potom rozpustí v 11 ml suchého dimetylformamidu. Vzniknutý roztok sa ochladí na 0 °C a za miešania pod atmosférou dusíka sa k nemu postupne pridá 0,13 g O-benzylhydroxylamínu, 0,152 g 1-hydroxybenzotriazolu,
0,25 ml N-metylmorfolínu a 0,208 g l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl )karbodiimidhydrochloridu. Zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti a potom sa mieša cez noc. Rozpúšťadlo sa odparí a k zvyšku sa pridá 5% vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Produkt sa extrahuje etylacetátom a etylacetátový extrakt sa premyje 5% roztokom kyseliny citrónovej a vodným roztokom chloridu sodného. Po vysušení bezvodým síranom horečnatým sa rozpúšťadlo odparí a zvyšok sa prečistí flash chromatografiou na silikagéle pri použití etylacetátu ako elučného činidla. Okrem 0,14 g východiskovej látky sa získa 0,142 g 1-[2(R)-((R alebo S)-(benzyloxykarbamoyl)-2-(1,2-dimetyl-3,5-dioxo-l,2,4-triazolidín30
4-yl)etyl]-4-metylvaleryl]piperidínu (diastereoizomér 1) vo forme bielej pevnej látky.
NMR (CDC13): 9,77 (s, 1H); 7,44-7,29 (m, 5H); 4,90 (q, 2H, J=8); 3,78 (dd, 1H, J=ll,5); 3,70-3,63 (m, 2H) ; 3,62-3,53 (m, 1H); 3,49-3,42 (m, 1H); 3,41-3,33 (m, 1H); 3,28-3,22 (m, 1H); 3,10 (s, 6H);3,00-2,93 (m, 1H); 1,81-1,38 (m, 8H) ; 1,29-1,23 (m, 1H); 0,88 (d, 3H, J=6); 0,85 (d, 3H, J=6);
Príklad 14
Podobným spôsobom ako podlá prvého odseku príkladu 13 sa z 0,182 g l-[2(R)-[l(R alebo S)-(benzyloxykarbamoyl )-2-(2,6-dioxopiperidín)etyl ] - 4-metylvaleryl ] piperidínu diastereoizomér 1) získa 0,066 g 1-[2(R)[1(R alebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(2,6-dioxopiperidino) etyl]-4-metylvaleryl]piperidínu (diastereoizomér 1) ve forme bielej pevnej látky.
NMR (MeOD) : 4 ,06 (dd, 1H, J=ll, 6,5); 3,80-3,57 (m, 4H) ;
3,53-3,46 (m, 1H) ; 3,34-3,24 (m, 1H); 2,68-2,54 (m, 5H) ;
1,92-1,82 (m, 2H) ; 1,76-1,45 (m, 7H); 1,44-1,32 (m, 1H) ;
1,14-1,06 (m, 1H) ; 0,87 (d, 3H, J=6); 0,83 (d, 3H, J=6) ;
MS: 382 (M=H)+.
Východisková látka sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
(i) Podobným spôsobom ako v príklade 13 (i) - (iii) z 1,2-dibenzyl 1-terc.butyl 4-metyl-l,1,2(R)-pentántrikarboxylátu a N-brómmetylglutarimidu získa 1-[2(R)-[R alebo S ) - (terc. butoxykarbonyl )-2-(2,6-dioxopiperidín)etyl ]4-metylvaleryl]piperidín (diastereoizomér 1) vo forme bezfarebnej živice.
(ii) N roztok 0,324 g 1-[2(R)-[1(R alebo S ) - (terc. butoxykarbonyl )-2-(2,6-dioxopiperidino) etyl ] 4-metylvaleryl]piperidínu (diastereomer 1) v 6,5 ml toluénu sa pôsobí 0,065 g 3-metyl-3-pentanolu a 0,65 ml trimetylsilylbromidu. Zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti pod atmosférou suchého dusíka a potom sa rozpúšťadlo odparí. Zvyšok sa ešte trikrát odparí vždy s novým prídavkom toluénu a potom rozpustí v 10 ml suchého dimetylf ormamidu. Vzniknutý roztok sa ochladí na 0 °C a za miešania pod atmosférou dusíka sa k nemu postupne pridá 0,095 g O-benzylhydroxylamínu, 0,111 g 1-hydroxybenzotriazolu, 0,18 ml N-metylmorfolínu a 0,152 g 1-etylt
3-( 3-dimetylaminopropyl )karbodiimidhydrochloridu.
Zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti a potom sa mieša cez noc. Rozpúšťadlo sa odparí a k zvyšku sa pridá 5% vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného. Produkt sa extrahuje etylacetátom a etylacetátový extrakt sa premyje 5% roztokom kyseliny citrónovej a vodným roztokom chloridu sodného. Po vysušení bezvodým síranom horečnatým sa rozpúšťadlo odparí a zvyšok sa prečistí flash chromatografiou na silikagéle pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 7:2, ako elučného činidla.
Získa sa 0,182 g 1-[2(R)-[1(R alebo S)-(benzyloxykarbamoyl )-2-(2,6-dioxopiperidino)etyl]-4-metylvaleryl]piperidínu (diastereoizomér 1) vo forme bielej pevnej látky
NMR (CDC13): 9,23 (s, 1H); 7,46-7,31 (m, 5H); 4,96-4,88 (m, 2H); 3,98 (dd, 1H, J=ll,5); 3,89-3,76 (m, 2H); 3,74-3,64 (m 1H); 3,52-3,42 (m, 1H); 3,33-3,21 (m, 2H); 2,76-2,67 (m, 1H); 2,63-2,52 (m, 4H); 1,94-1,37 (m, 10H); 1,24-1,14 (m, 1H); 0,88 (d, 3H, J=6); 0,84 (d, 3H, J=6).
Príklad 15
Podobným spôsobom ako podlá prvého odseku príkladu 13 sa z 0,39 g l-[2(R)-[(R alebo S/-(benzyloxykarbamoyl )-2-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)etyl-4-metylvaleryl]piperidínu (diastereoizomér 1) získa 0,25 5 g 1-[2(R)-[1(R alebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(3,4, 4trimetyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)etyl]-4-metylvalerylJpiperidínu (diastereoizomér 1) vo forme bielej pevnej • látky.
- NMR (MeOD): 3,84-3,63 (m, 4H) ; 3,49-3,41 (m, 1H) ; 3,38-3,25 (m, 2H); 2,90-2,83 (m, 4H); 1,80-1,28 (m, 14H); 1,9-1,11 (m, 1H); 0,89 (d, 3H, J=5,5); 0,86 (d, 3H, J = 5,5);
MS: 411 (M+H)+.
Východisková látka sa vyrobí nasledujúcim spôsobom:
Podobným spôsobom, ako podľa príkladu 14(i)-(ii) sa z 12-dibenzyl 1-terc.butyl 4-metyl-l,1,2(R)-pentántrikarboxylátu a 3-brómmetyl-l, 5,5-trimetylhydantoinu, získa 1-[2(R)-[1(R alebo S)-(benzyloxykarbamoyl)2-(3,4,4-trimetyl2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)etyl]-4-metylvaleryl]piperidín (diastereoizomér 1) vo forme bielej peny.
MR (CDC13): 9,50 (brs, 1H); 7,45-7,39 (m, 5H); 3,79-3,56 (m, 4H); 3,52-3,42 (m, 1H) ; 3,33-3,23 (m, 2H); 2,94-2,80 (m,
4H); 1,93-1,29 (m, 14H); 1,26-1,16 (m, 1H); 0,87 (d, 3H,
J=6); 0,84 (d, 3H, J=6).
Príklad 16
Podobným spôsobom ako podľa prvého odseku príkladu 13 sa z 0,335 g 4-[2-(R)-[1(R alebo S)-(benzyl33 oxykarbamoyl)-2-(3-metyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)etyl]-4-metylvaleryljmorfolínu (diastereoizomér 1) získa 0,198 g 4-[2(R)-[l(R alebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(3metyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)etyl]-4-metylvaleryl]morfolínu (diastereoizomér 1) vo forme bielej pevnej látky.
NMR (MeOD): 3,78 (s, 2H); 3,73-3,45 (m, 9H); 3,36 (dd, 1H, J=ll,5); 3,18-3,10 (m, 1H); 2,85 (s, 3H); 2,82-2,75 (m, 1H) ; 1,57-1,47 (m, 1H); 1,38-1,26 (m, 1H); 1,14-1,05 (m, 1H); 0,82-0,75 (m, 6H);
MS:385 (m+H)+.
Východisková látka sa pripraví nasledujúcim spôsobom
Podobným-spôsobom ako v príklade 15(i) - (ii) sa z 1,2-dibenzyl l-terc.butyl 4-metyl-l,1,2(R)-pentántrikarboxylátu a 3-brómmetyl-l-metyldantoinu získa 4-[2(R)-[l(R alebo S)-(benzyloxykarbamoyl)-2-(3-metyl-2,5-dioxo-limidazolidinyl )etyl]-4-metylvaleryljmorfolín (diastereoizomér l) vo forme bielej pevnej látky.
MS: 475 (M+H)+.
Príklad 17
Podobným spôsobom ako podlá prvého odseku príkladu 1 sa z 0,273 g l-[2(R)-[l(R alebo S)karboxy-.2( 3-metyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)etyl]-4-metylvaleryl ] piperidínu (diastereoizomér 1) získa 0,023 g 1-[2(R)[1(R alebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(3-metyl-2,5-dioxo-limidazolidinyl )etyl]-4-metylvaleryl]piperidínu (diastereoizomér 1) vo forme bielej pevnej látky.
NMR (MeOD); 3,78 (s, 2H); 3,74-3,64 (m, 2H); 3,63-3,48 (m, 2H); 3,35-3,26 (m, 2H) ; 3,25-3,15 (m, 1H); 2,85 (s, 3H);
2,82-2,73 (m, 1H); 1,68-1,25 (m, 8H); 1,10-1,03 (m, 1H);
0,82 (d, 3H, J=6)? 0,75 (d, 3H, J=6 ) ;
MS: 383 (M+H)+.
Východisková látka sa pripraví nasledujúcim spôsobom
Podobným spôsobom, ako v príklade 1 (ii) sa z 0,325 g 1-[2(R)-[1(R alebo S)-(terc.butoxykarbonyl)-2-(3metyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl )etyl ]-4-met.ylvaleryl ]piperidínu (diastereoizomér 1), ktorý sa pripraví podobným spôsobom ako pódia príkladu 13(i) až 13(iii) z
1,2-dibenzy1-1-terc.butyl 4-metyl-l,1,2(R)-pentántrikarboxylátu a 3-brómmetyl-l-metylhydantoinu, získa 0,273 g l-[2(R)-[1(R alebo S)-karboxy-2-(3-metyl-2,5-dioxo-limidazolidinyl )etyl]-4-metylvaleryl]piperidínu (diastereosimer 1) vo forme bezfarebnej živice, ktorá sa použije bez ďalšieho čistenia.
Príklad 18
Podobným spôsobom ako v prvom odseku príkladu 1 sa z 0,45 g 4-[2(R)-[l(R alebo S)-karboxy-2-(3-metyl-2,5dioxo-l-imidazolidinyl) etyl ] -4-metylvaleryl ] tetrahydro1,4-tiazínu (diastereoizomér 1) získa 0,155 mg 4-[2(R)[1(R alebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(3-metyl-2,5-dioxo-limidazolidinyl )etyl]-4-metylvalerylj tetrahydro-1,4tiazínu (diastereoizomér 1) vo forme bielej pevnej látky.
NMR (MeOD): 4,09-3,88 (m, 3H); 3,86 (s, 2H); 3,78-3,70 (m,
1H); 3,66 (dd, 1H, J=ll,7); 3,42 (dd, 1H, J=ll,5); 3,29-3,21
(m, 1H); 2 ,92 (s, 3H); 2,88-2,82 (m 1H); 2,78-2,71 (m, 1H);
2,68-2,54 (m, 3H); 1,65-1,57 (m, 1H); 1,46-1,34 (m, 1H) ;
1,22-1,15 (m, 1H), 0,90-0,S4 (m, 6H)
MS:401 (M+H)+.
Východisková látka sa pripraví nasledujúcim spôsobom (i) Podobným spôsobom ako podlá príkladu 13(i) až 13(iii) sa z 1,2-dibenzyl 1-terc.butyl 4-mefcyl-l,1,2(R)pentántrikarboxylátu a 3-brómmetyl-l-metylhydantoinu získa
4-[2(R)-[1-(R) alebo S)-(terc.butoxykarbonyl)-2-(3-metyl2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)etyl]-4-metylvaleryl]tetrahydro-1,4-tiazín (diastereoizomér 1) vo forme bielej pevnej látky.
NMR (MeOD): 3,98-3,84 (m, 6H); 3,77 (dd, 1H, J=ll,7); 3,47 (dd, 1H, J= 22,5); 3,22-3,14 (m, 1H); 3,09-3,03 (m, 1H);
2,95 (s, 3H); 2,81-2,73 (m, 1H); 2,69-2,55 (m, 3H);
1,77-1,68 (m, 1H); 1,53-1,39 (m, 10H); 1,26-1,18 (m, 1H); 0,94-0,86 (m, 6H) .(ii) K roztoku 0,52 g 4-[2(R)-[l(R alebo S)(terc.butoxykarbonyl)-2-(3-metyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)etyl]-4-metylvaleryl]tetrahydro-1,4-tiazínu (diastereoizomér 1) v 15 ml dichlórmetáne sa. pridá 1,05 ml 4M chlorovodíka v dioxánu. Roztok sa mieša 3,25 hodiny pri teplote miestnosti, potom sa k nemu pridá 25 ml toluénu a rozpúšťadla sa odparia. Zvyšok sa ešte trikrát opäť odparí s prídavkom 25 ml toluénu. Získa sa 0,45 g 4-[2(R)[1(R alebo S)-karboxy-2-(3-metyl-2,5-dioxo-l-imidazo1idinyl)etyl]-4-metyl-valeryl]tetrahydro-1,4-tiazínu (diastereoizomér 1) vo forme bezfarebnej živice, ktorá sa priamo použije bez ďalšieho čistenia.
Príklad 19
Podobným spôsobom ako podlá prvého odseku príkladu 13 sa z 0,278 g 4-[2(R)-[l(R alebo S)-benzyloxykarbamoyl)-2-(2,5-dioxo-l-pyrolidinyl)etyl]-4-metyl36 valeryl]morfolínu (diastereoizomér 1) získa 0,151 g 4-[2(R)-[l(R alebo S)-(benzyloxykarbamoyl)-2-(2,5-dioxo-lpyrolidinyl) etyl ]-4-metylvaleryl ]morf olínu (diastereoizomér 1) vo forme bielej pevnej látky.
NMR (MeOD) : 3 ,73-3, ,49 (m, 9H) ; 3 ,34 (dd, 1H, J=ll,5);
3,19-3,11 (m, 1H) ; 2,74-2,66 (m, 1H) ; 2,55 (s, 4H);
1,57-1,49 (m, 1H) ; 1,38-1,26 (m, 1H) ; 1,12-1,03 (m, 1H);
0,82-0,75 (m, 6H) ;
MS:370 (M+ H) + .
Východisková látka sa pripraví nasledujúcim spôsobom
Podobným spôsobom ako v príklade 14{i) až 14(ii) sa z 1,2-dibenzyl-1-terc.butyl 4-metyl-l,l,2(R)-pentántrikarboxylátu a N-brómmetylsukcínmidu získa 4-[2(R)-[l(R alebo S) - (benzyloxykarbamoyl )-2-(2,5-dioxo-l-pyrol idinyl) etyl ] -4metylvaleryljmorfolín (diastereoizomér 1) vo forme bielej pevnej látky.
MS: 460 (M+H)+.
Príklad 20
Podobným spôsobom ako v prvom odseku príkladu 13 sa z 0,19 g 4-[2(R)-(l(R alebo S)-benzyloxykarbamoyl)-2( 2-oxo-l-pyrol idinyl) etyl ] - 4-metylvaleryl ]morfolínu (diastereoizomér 1) získa 0,104 g 4-[2(R)-[l(R alebo S)hydroxykarbamoyl) -2- ( 2-oxo-l-pyrolidinyl )etyl ] -4-metylvaleryl ] morf olínu (diastereoizomér 1) vo forme bielej pevnej látky.
NMR (MeOD); 3,70-3,39 (m, 8H); 3,36-3,17 (m, 4H); 3,14-3,05 (m, 1H); 2,57-2,48 (m, 1H); 2,28-2,17 (m, 2H); 1,96-1,84 (m, 2H); 1,62-1,52 (m, 1H) ; 1,58-1,24 (m, 1H); 1,13-1,03 (m,
1H) ; 0,83-0,75 (m 6K);
MS:356 (M+H)+.
Východisková látka sa pripraví nasledujúcim spôsobom
Podobným spôsobom ako podlá príkladu 14(i) až 14(iii) sa z 1,2-dibenzyl 1-terc.butyl 4-metyl,1,2(R) pentántrikarboxylátu a N-brómmetylpyrolidínu získa 4[2(R)-[1(R alebo S)-benzyloxykarbamoyl)-2-(2~oxo-l-pyrolidinyl) etyl]-4-metylvaleryl Jmorfolínu (diastereoizomér 1) vo forme bielej pevnej látky.
MS: 446 (M+H)+.
Príklad 21
Podobným spôsobom ako podlá prvého odseku príkladu 13 sa z 0,335 g 1-[2(R)-[1(R alebo S)-benzyloxykarbamoyl )-2-( 2-oxo-l-pyrolidiny 1) etyl ] -4-metylvaleryl ] piperidínu (diastereoizomér 1). Získa sa 0,19 g 1-[2(R)[1(R alebo S)-hydroxykarbamoyl)-2-(2-oxo-l-pyrolidinyl)etyl]-4-metylvalerylJpiperidínu (diastereoizomér 1) vo forme bielej pevnej látky.
• NMR (MeOD): 3,78-3 ,58 (m, 3H); 3,53-3 ,33 (m, 4H); 3,27-3 ,17
(m, 2H); 2,63-2,54 (m, ih; 1; 2,34-2,26 (m, 2H) ; 2,03-1,93 (m,
t 2H); 1,77-1,45 (m, 7H) ; i, ,43-1,30 (m, 1H) ; 1, 20-1,08 (m,
1H); 0,93-0,83 (m, 6H) /
MS: 354 (M+H)+.
Východisková látka sa vyrobí nasledujúcim spôsobom:
Podobným spôsobom ako podlá príkladu 14(i) až 14(ii) sa z 1,2-benzyl 1-terc.butyl 4-metyl,1,1,2(R)pentántrikarboxylátu a N-brómmetylpyrolidínu získa ΙΕ 2 (R)-[1 (R alebo S)-benzyloxykarbamoyl)-2-(2-oxo-l-pyrolidir.yl )etyl ]-4-metylvaleryl Ipiperidínu (diastereoizomér 1) vo forme bielej pevnej látky.
MS :4 44 (M+H) + .
Príklad 22
Podobným spôsobom ako podľa prvého odseku príkladu 1 sa z 0,226 4-[2(R)-[l(R alebo S)-karboxy-3ftalimidopropyl]-4-metylvalerylJmorfolínu získa 0,065 g 4-[2(R)-[l(R alebo S)-hydroxykarbamoyl)-3-f talimidopropyl J 4-metylvaleryljmorfolínu (diastereoizomér 1) vo forme bielej . pevnej látky.
- NMR (MeOD); 7,88-7,76 (m, 4H); 3,86-3,50 (m, 8H); 3,24-3,15 (m, 1H); 2,32-2,23 (m, 1H); 1,99-1,89 (m, 1H); 1,83-1,73 (m 1H); 1,66-1,57 (m, 1H); 1,43-1,29 (m, 1H); 1,17-1,09 (m 1 K); 0,89-0,83 (m, 6H);.
MS: 432 (M+H)+.
Východisková látka sa pripraví nasledujúcim spôsobom
Podobným spôsobom ako podlá príkladu l(i) až l(ii) sa z 0,65 g zmesi diastereoizomérov 2(R)-[1(R alebo S)(terc. butoxykarbonyl) - 3-f talimidopropyl J-4-metylvalérove j kyseliny a 0,17 ml morfolínu získa 0,462 g 4-[2(R)-[(R alebo S) -karboxy-3-f talimidopropyl J -4-metylvaleryl Jmorfolínu vo forme bezfarebnej živice, ktorá sa použije bez ďalšieho čistenia.
Príklad 23
Podobným spôsobom ako podľa príkladu 13 sa z 0,2 g N,N-dietyl-2(R)-[(R alebo S)-benzyloxykarbamoyl)-2-ftalimidoetyl J-4-metylvaléramidu (diastereoizomér 1), pripraveného podobne ako v príklade 13(iii)-(iv), získa po prečistení produktu flash chromatografiou pri použití 3% metanolu v dichlórmetáne, ako elučného činidla. Získa sa 0,085 g N,N-dietyl-2(R)-[ 1(R alebo S )-hydroxykarbamoyl)-2ftalimidoetyl]-4-metylvaléramidu (diastereoizomér 1) vo forme bielej pevnej látky.
NMR (MeOD): 7,85-7,75 (m, 4H); 3,97 (dd, J=14,10,lH);
3,68—3,6 (m, 1H) ; 3,57-3,48 (m, 2H) ; 3,38 (q, J=7,2H); 3,2
(dt, J=12,4, 1H) ; 2,84 (dt, J=14,5, 1H); 1,67-1,59 (m, 1H) ;
1,47-1,36 (m, 1H) ; 1,26 (t, J=8,3H); 1,25-1,16 (m, 1H); 1,13
(t, J=8,3H); 0,9 (d, J=6,3H); 0,85 (d, J=6,3H).
MS: 404 (M+H)+
Príklad 24
Podobným spôsobom ako podlá príkladu 1 sa z 0,16 g
3-[2(R)-[l(R alebo S)-karboxy-2-ftalimidoetyl]-4-metylvaleryltiazolidínu (diastereoizomér 1), pripraveného podobne ako v príklade l(i)-(ii), získa po prečistení produktu flash chromatografiou pri použití 5% metanolu v dichlórmetáne, ako elučného činidla 0,039 g 3-[2(R)-[l(R alebo S)-(hydroxykarbamoyl) - 2-f talimidoetyl ] -4-metylvaleryl J tiazolidínu (diastereoizomér 1) vo forme bielej pevnej látky.
NMR (MeOD): 7,86-7,75 (m, 4H); 4,8 (d, J=10, 0,5H); 4,63 (d, J=10, 0,5H); 4,36 (d, J=10, 0,5H); 4,13-4,07 (m, 0,5H); 4,03 (d, J=10, 0,5H); 3,87-3,72 (m, 2H); 3,63-3,55 (m, 0,5H);
3.45- 3,36 (m, 0,5H); 3,24-2,95 (m, 2,5H) ; 1,62-1,54 (m, 1H) ;
1.46- 1,37 (m, 1H); 1,29-1,2 (m, 1H); 0,9 (d, J=6,3H); 0,85 (d, 6,3H).
MS: 420 (M+H)+.
Príklad 25
Podobným spôsobom ako podlá príkladu 13 sa z 0,25 g N-etyl-2(R)-[ 1 (R,S)-(benzyloxykarbamoyl)-2-ftalimidoetyl )-N,4-dimetylvaléramidu (zmes diastereoizomérov v pomere 8:1), pripraveného podobným spôsobom ako podľa príkladu 13(iii)-(iv) získa 0,083 g N-etyl-2(R)-[1(RS)(hydroxykarbamoyl) - 2-f talimidoetyl) -N, 4-dimetylvaleramidu (zmes diastereoizomérov, 8:1) vo forme bielej pevnej látky.
NMR (MeOD): 7,85-7,75 (m, 4H); 3,95-3,83 (m, 1H); 3,75-3,62 (m, 1H); 3,4-3,08 (m, 10H); 2,95-2,87 (m, 1H); 2,83 (m, 1H); 1,65-1,55 (m, 1H); 1,43-1,33 (m, 1H); 1,28-1,13 (m, 2H) ;
- 1,03 (t, J=6,2H); 0,89 (d, J=6,3H); 0,85 (d, J=6,3H)
MS:390 (M+H)+
Príklad 26
Podobným spôsobom ako podľa príkladu 13 sa z 0,1 g
4- [2(R)-[1(RS)-( benzyloxykarbamoyl) -5-f talimidopentyl ] -4metylvalerylJmorfolínu (zmes diastereoizomérov, v pomere 5:1), pripraveného podobným spôsobom ako v príklade (i) —(ii), získa 0,045 g 4-[2(R)-[1(RS)-hydroxykarbamoyl)5- f talimidopentyl J -4-metylvaleryl Jmorf olínu ( zmes diastereoizomérov v pomere 3:1) vo forme smotanovo zafarbenej pevnej látky.
NMR (MeOD): 7,85-7,75 (m, 4H); 3,8-3,49 (m, 12H) ; 3,15 (d, t, 1H, J=14,3); 2,18 (dt, 1H, J=12,3); 1,68-1,5 (m, 4H) ; 1,38-1,05 (m, 5H); 0,86-0,82 (m, 6H).
MS: 460 (M+H)+.
Príklad 27
Podobným spôsobom ako podľa príkladu 13 sa z 1,06 g N-fenyl-2(R)-[l(R alebo S)-(benzyloxykarbamoyl)-2-f tal41 imidoetyl ]-N , 4-dimetylvaléramidu, získa po prečistení flash chromatografiou pri použití 2% metanolu v dichlórmetáne, ako elučného činidla, 0,65 g N-fenyl-2(R)[1(R alebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-ftalimidoetyl]-N,4dimetylvaléramidu vo forme bielej peny.
NMR (MeOD): 7,75-7,68 (m, 4H); 7,28-7,17 (m, 4H); 7,08-7,04 (m, 1H); 3,77 (dd, 1H, J=14,8); 3,69 (dd, 1H, J=14,7); 3,14 (s, 3H); 2,78-2,65 (m, 2H); 1,62-1,55 (m, 1H); 1,42-1,32 (m, 1H); 1,25-1,18 (m, 1H); 0,7 (d, 3H, J=7); 0,54 (d, 3H, J=7); MS:438 (M+H)+.
Východisková látka sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
(i) Roztok 1,49 g 2-(R)-[l(R alebo S)-(terc.butoxykarbonyl)-2-ftalimidoetyl]-4-metylvalérovej kyseliny (zmes diastereoizoméru 1 a diastereoizoméru 2 v pomere.6:1) v 20 ml toluénu sa ochladí na -10 °C. Pridá sa niekoľko kvapiek N, N-dimetylf ormamidu a potom 0,34 ml oxalylchloridu. Zmes sa 1 hodinu mieša pri -10 °C a potom sa rozpúšťadlo odparí za vysokého vákua pri 10 °C. Zvyšok sa opäť rozpustí v 10 ml dichlórmetánu a ochladí na 0 °C. Pridá sa 0,5 ml trietylamínu a potom 0,4 ml N-metylanilínu. Zmes sa mieša 1 hodinu pri 0 °C a potom sa cez noc nechá ohriať na teplotu miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa opäť rozpustí v 50 ml etylacetátu. Roztok sa postupne premyje 5% roztokom hydrogénuhličitanu sodného, 2N kyselinou chlorovodíkovou a nasýteným roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa vysuší bezvodým síranom horečnatým a odparí na oranžový olej. Prečistením flash chromatografiou na silikagéle pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 3:1 ako elučného činidla sa získa 1,23 g N-fenyl-2 (P.)-[ 1 (R alebo S)terc . butoxykarbonyl) - 2-ftalimidoetyl ]-N, 4-dimetylvaléramidu (diastereoizomér 1) vo forme svetložltého oleja.
NMR (CD Cl3) 7,83-7 ,78 (m, 2H); 7,73-7,68 (m,, 2H) ; 7,32-7,05
(m, 5H) ; 4,0 (dd, 1H, J=13,9); 3,74 (dd, 1H, J=14 ,6); 3,26
(s, 3H) ; 3,03-2,96 (m, 1H); 2, 83-2,76 (m, 1H) ; i, 78-1,68 (m,
1H) ; 1, 57-1,46 (m 1H); 1,1 (s, 9H); 0,87 (d, 3H, J=7); 0,65
(d, 3H, J=7)
MS: 479 (M+H)+.
Podobným spôsobom ako v príklade 13 (iv) sa z
2(R)-[1(R alebo S)-(terc.butoxykarbonyl)-2-ŕtalimidoetyl]N,4-dimetylvaléramidu získa po flash chromatografii pri použití 2% metanolu v dichlórmetánu ako elučného činidla, 1,06 g N-fenyl-2(R)-[l(R alebo S)-(benzyloxykarbamoyl)2-ftalimidoetyl ] -N, 4-dimetylvaléramidu vo forme bielej peny.
NMR (CDC13): 7,8-7,74 (m, 4H); 7,45-7,28 (m, 6H); 7,04-6,85 (m, 4H); 4,96 (d, 1H, J=10); 4,89 (d, 1H, J=ll); 3,95 (dd, 1H, J=14,6); 3,72 (dd, 1H, J=14,9); 3,17 (s, 3H); 3,05-2,98 (m, 1H); 2,64-2,58 (m, 1H); 1,68-1,6 (m, 1H); 1,49-1,32 (m, 2H); 0,79 (d, 3H, J=6); 0,66 (d, 3H, J=6).
MS: 528 (M+H)+.
Príklad 28
Podobným spôsobom ako podlá prvého odseku príkladu 13, sa z 0,31 g 1-[2(R)-[(R alebo S)-(benzyloxykarbamoyl) - 2-f talimidoetyl ] - 4-metylvaleryl ]-2 (R) -pyrolidínmetanolu (diastereoizomér 1) získa, po flash chromatografii na silikagéle pri použití zmesi dichlórmetán/ metanol (15:1), ako elučného činidla a kryštalizácii z etylacetátu, 0,07 g 1-[2(R)-[1(R alebo S)-(hydroxykarbamoyl) - 2-ftalimidoetyl]-4-metylvaleryl]-2(R)pyrolidínmetanolu (diastereoizomér 1) vo forme bielej pevnej látky.
NMR (m, (MeOD): 7,86-7,74 (m, 4H); 4,20-4,10 (m, 1H); 4,05-3,97
1H); 3,81-3,57 (m, 5H) ; 3 , 10-3,02 (π, 1H) ; 2,84-2,76 (m,
1H) ; 2,14-1,87 (m, 4H); 1,73-1 ,63 (m, 1H); 1, 50-1,35 (m,
1H) ; 1,24-1,14 (m, 1H); 0,94-0 ,84 (m, 6H) ;
MS: 432 (M+H)+.
Východisková látka sa vyrobí nasledujúcim spôsobom:
Podobným spôsobom ako podía druhého odseku príkladu 9 sa z 0,41 g 1-[2(R)-[(R alebo S)--(terc.butoxykarbonyl )-2-ftalimidoetyl]-4-metylvaleryl]-2(R)-pyrolidínmetanolu (diastereoizomér 1), pripraveného podobným spôsobom ako v príklade l(i), získa 0,31 g 1-[2(R)-[R alebo S )-karboxy-2-ftalimidoetyl]-4-metylvaleryl]-2(R)pyrolidínmetanolu .(diastereoizomér 1), vo forme svetlohnedej peny, ktorá sa použije bez ďalšieho čistenia.
Príklad 29
Podobným spôsobom ako podía prvého odseku príkladu 13 sa z 0,2 g benzyl hexahydro-2-[2(R)-[l(R alebo S) - (benzyloxykarbamoyl)-2-ftalimidoetyl]-4-metylvaleryl]3 (S ) - (metylkarbamoyl) 1-pyridazínkarboxylátu (diastereoizomér 1) získa po flash chromatografii na silikagéle pri použití zmesi dichlórmetán/metanol (20:1) pro elúciu, 0,044 g hexahydro-2-[2(R)-[ 1 (R alebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-ftalimidoetyl]-4-metylvalerylJ-N-metyl-3(S)pyridazínkarboxamidu (diastereoizomér 1) vo forme bielej pevnej látky.
NMR (MeOD): 7,83-7,69 (m, 4H); 5,06 (m, 1H); 3,99 (dd, 1H, J=14,9); 3,57 (dd, 1H, J=14,5); 3,04-2,95 (m, 1H); 2,86-2,74 (m, 2H); 2,70 (s, 3H); 2,07-1,86 (m, 2H); 1,68-1,35 (m, 5H) ; 1,18-1,10 (m, 1H); 0,88 (d, 3K, J=5,5); 0,80 (d, 3H, J=6,0); MS: 474 (M+H)+.
Východisková látka sa vyrobí nasledujúcim spôsobom:
(i) Podobným spôsobom ako podlá príkladu 27(i) sa z 1,02 g 2(R)-[1(R alebo S)-(terc.butoxykarbonyl)-2-ftalimidoetyl ]-4-metylvalérovej kyseliny (zmes diastereoizoméru 1 a diastereoizoméru 2 v pomere 6:1) a 0,7 g hexahydro-1(benzyloxykarbonyl) -(3S)-pyridazínkarboxylovej kyseliny získa po chromatografii na silikagéle pri použití zmesi éteru a hexánu (1:4) a potom etylacetátu, ako elučného činidla, 0,6 g hexahydro-l-(benzyloxykarbonyl)-2-[2(R)-[1(R alebo S)-(terc.butoxykarbonyl)-2-ftalimidoetyl]-4-metyl- valeryl]-3-(S)-pyridazínkarboxylovej kyseliny vo forme bezfarebnej živice.
(ii) Roztok 0,6 g hexahydro-l-(benzyloxykarbonyl)2-[2(R)-[l(R alebo S)-(terc.butoxykarbonyl)-2-ftalimidoetyl]4-metylvaleryl]-3-(S)-pyridazínkarboxylovej kyseliny v 5 ml dimetylformamidu sa ochladí na 0 °C a pridá sa k nemu 0,27 g 1-hydroxybenzotriazolu a 0,36 g l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl )karbodiimidhydrochloridu. Po 40 minútach sa pridá 0,4 ml 40% vodného roztoku metylamínu a zmes sa 2,5 hodiny mieša. Rozpúšťadlo sa odparí a k zvyšku sa pridá 20 ml 5% vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Produkt sa extrahuje etylacetátom a extrakt sa premyje 5% kyselinou citrónovou a vodným roztokom chloridu sodného. Po vysušení bezvodým síranom horečnatým sa rozpúšťadlo odparí a tak sa získa 0,638 g bezfarebnej živice, ktorá sa prečistí flash chromatografiou pri použití zmesi éteru a hexánu (3:1), ako elučného činidla. Získa sa 0,467 g benzyl hexahydro-2-[2(R)[1(R alebo S)-(terc.butoxykarbonyl)-2-ftalimidoetyl]4-metylvaleryl ] - 3-(S)-(metylkarbamoyl)-1-pyridazínkarboxylátu vo forme bezfarebnej živice.
(iii) Podobným spôsobom ako v príklade 13 (iv) sa z 0,23 g benzyl hexahydro-2-[2(R)-[1(R alebo S)-(terc.
butoxykarbonyl)-2-ftalimidoetyl]-4-metylvaleryl ]—3 — (S) — (metylkarbamoyl)-l-pyridazínkarboxylátu získa 0,2 g benzyl hexahydro-2-[2(R)-[1(R alebo S)-(benzyloxykarbamoyl) 2-f talimidoetyl ] -4-metylvaleryl ] - 3- (S) - (metylkarbamoyl) l-pyridazínkarboxylátu vo forme bielej pevnej látky.
Príklad 30
Podobným spôsobom ako podlá prvého odseku príkladu 1 a časti (ii) príkladu 1 z 0,273 g benzyl hexahydro-2-[2(R)-[ 1(R alebo S)-(benzyloxykarbamoyl)2-f talimidoetyl ] -4-metylvaleryl ] — 3 — (S)- (metylkarbamoyl) l-pyridazínkarboxylátu získa 0,12 g benzyl hexahydro-2[2(R)-[(R alebo S)--(hydroxykarbamoyl)-2-ftalimidoetyl]-4metylvalery 1 ] -3- (S) - (metylkarbamoyl) -l-pyridazínkarboxylátu vo forme bielej pevnej látky.
MS: 608 (M+H)+.
Príklad 31
Podobným spôsobom ako podlá prvého odseku príkladu 13 sa z 0,185 g 1-[2(R)-[1(R alebo S)-(benzyloxykarbamoyl) -2-f talimidoetyl ]-4-metylvaleryl. ]-Nmetyl-2 (S ) -piperidínkarboxamidu získa po prečistení flash chromatografiou na silikagéle, pri použití zmesi dichlórmetán/metanol (16:1) pro eluci, 0,06 mg l-[2(R)-[l(R alebo S ) - ( hydroxykarbamoyl) - 2-f talimidoetyl ] - 4-metylvaleryl ]-N-metyl-2(S)-piperidínkarboxamidu (diastereoizomér 1) vo forme bielej pevnej látky.
MS: 473 (M+H)+.
Príklad 32
Podobným spôsobom ako podlá prvého odseku príkladu l sa z 0,22 g 1-[2(R)-[1(R alebo S)karboxy-2f talimidoetyl ] -4-metylvaleryl ]-4-metoxypiperidínu (diastereoizomér 1), pripraveného podobným spôsobom ako v príkladu l(i) až (ii) získa 0,108 g 1-[2(R)-[1(R alebo S)(hydroxykarbamoyl) -2-f talimidoetyl ] -4-metylvaleryl ] -4metoxypiperidínu (diastereoizomér 1) vo forme bielej pevnej látky.
NMR (MeOD): 7,86-7,74 (m, 4H); 4,05-3,83 (m, 2,5H);
3,70-3,44 (m, 3,5H); 3,41-3,27 (m, 4,5H); 3,10-3,01 (m, 0,5H); 2,97-2,90 (m, 1H); 2,10-2,00 (m, 0,5H); 1,94-1,84 (m, 1H); 1,80-1,68 (m,- 1H) ; 1,66-1,31 (m 3,5H); 1,21-1,13 (m, 1H); 0,9 2-0,8 2 (m, 6H) ;
MS:446 (M+H)+.
Príklad 33
Podobným spôsobom ako podlá prvého odseku príkladu 1 sa z 0,44 g 1-[2(R)-[1(R alebo S)--.karboxy-2f talimidoetyl ] -4-mthylvaleryl ]-4-piperidinónu, pripraveného podobným spôsobom ako v príklade l(ii)-(iii), získa 0,157 g 1-[2(R)-[1(R alebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-ftalimidoetyl ]4- metylvaleryl ]-4-piperidinonoximu (diastereoizomér 1) vo forme bielej pevnej látky.
NMR (MeOD): 7,86-7,75 (m, 4H); 3,92-3,76 (π, 3H); 3,72-3,58 (m, 2H); 3,38-2,82 (m, 3H); 2,71-2,25 (m, 4H); 1,66-1,57 (m, 1H); 1,48-1,34 (m, 1H) ; 1,26-1,17 (m, 1H) ; 0,92-0,82 (m, 6H) MS:445 (M+H)+.
Príklad 34
Podobným spôsobom ako podlá prvého odseku príkladu 13 sa z 0,32 g metylesteru N-[ 2(R) -[ 1 (R alebo S ) -benzyloxykarbamoyl) -2-ftalimidoetyl J -4-metylvaleryl ] L-prolínu (diastereoizomér 1), pripraveného podobným spôsobom ako podlá príkladu 13(iii)-(iv) získa 0,13 g metylesteru N-[2(R)-[1(R alebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2ftalimidoetyl]-4-metylvaleryl]-L-prolínu (diastereoizomér 1) vo forme bielej pevnej látky.
NMR (MeOD): 7,86-7,77 (m, 4H); 3,95-3,84 (m, 2H) ; 3,78 (d, 2H, J=8); 3,69-3,61 (m 1H); 3,60 (s, 3H); 3,11-3,04 (m, 1H) ; 3,00-2,92 (m, 1H); 2,21-2,12 (m,lH ); 2,10-1,95 (m, 2H); 1,90-1,82 (m 1H) ; -1,74-1,63 (m, 1H) ; 1,60-1,52 (m, 1H); 1,22-1,14 (m,lH); 0,94 (d, 3H, J=6) ; 0,86 (d, 3H, J=6);
MS: 460 (M+H)+.
Príklad 35
Podobným spôsobom ako podlá prvého odseku príkladu 13 sa z 1,116 g l-[2(R)-[l(R alebo S)-(benzyloxykarbamoyl )-2-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)etyl ]-4-metylvaleryl ]-4-piperidinolu (diastereoizomér 1), pripraveného podobným spôsobom ako podlá príkladu
14(i)-(ii), získa 0,785 g 1-[2(R)-[1(R alebo S)-(hydroxykarbamoyl )-2-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl) etyl]-4-metylvaleryl]-4-piperidinolu (diastereoizomér 1) vo forme bielej pevnej látky.
NMR (MeOD): 4,24-4,01 (m, 2H) ; 3,93-3,81 (m, 1H); 3,78-3,64 (m, 1H); 3,52-3,22 (m, 4H); 3,10-2,81 (m, 4H)? 2,02-1,77 (m, 2H); 1,67-1,26 (m, 10H); 1,19-1,09 (m, 1H); 0,93-0,82 (m,
6H) ;
MS:427 (M+H)+.
Príklad 36
Podobným spôsobom ako podľa prvého odseku príkladu 1 sa z 1,55 g 1-[2(R)-1(R alebo S)-karboxy-2(tetrahydro-2-metyl-3,5-dioxo-l, 2,4-oxadiazol-4-yl) etyl4-metylvaleryl]-4-piperidínu (diastereoizomér 1) získa 0,572 g 1-[2(R)-1(R alebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(tetrahydro-2-metyl-3,5-dioxo-l,2,4-oxadiazol-4-yl)etyl]-4metylvaleryl]-4-piperidínu (diastereoizomér 1) vo forme bielej pevnej látky.
' NMR (MeOD): 3,70-3,46 (m, 4H); 3,42-3,29 (m, 2H); 3,25-3,15 (m, 4H); 2,89-2,76 (m, 1H); 1,68-1,27 (m, 8H); 1,27-1,04 (m 1H); 0,83-0,76 (m, 6H);
MS: 385 (M+H)+.
Východisková látka sa vyrobí nasledujúcim spôsobom (i) Podobným spôsobom ako v príklade 18(i)-(ii) sa z 4,76 g 1,2-dibenzyl l-terc.butyl 4-metyl-l,1,2(R)-pentántrikarboxylátu a 2,05 g 4-brómmetyl-2-tetrahydro-2-metyl3,5-dioxo-l,2,4-oxadiazolu, získa 1,55 g 1-[2(R)-1(R alebo S ) -karboxy-2- (tetrahydro-2-metyl-3,5-dioxo-l, 2,4-oxadiazol4-yl) etyl ]-4-metylvaleryl ]-4-piperidínu (diastereoizomér ’
1) vo forme pryskyrice, ktorá sa použije bez ďalšieho čistenia.
Príklad '37
Podobným spôsobom ako pódia prvého odseku príkladu 13 sa z 0,184 g 1-[2(R)-[1(R alebo S)-(benzyloxykarbamoyl )-2-( 3-metyl-2,4,5-trioxo-l-imidazolidinyl) etyl ]-4-metylvaleryl]-4-piperidinolu (diastereoizomér 1), pripraveného spôsobom opísaným v príklade 14(i)-(ii) z
1,2-dibenzyl 1-terc.butyl 4-metyl-l,1,2(R)-pentántrikarboxýlátu a l-brómmetyl-3-metyl-2,4,5-trioxo-limidazolu, získa 0,08 g 1-[2(R)-[1(R alebo S)-(hydroxykarbamoyl )-2-( 3-metyl-2,4,5-trioxo-l-imidazolidinyl) etyl]-4-metylvaleryl]-4-piperidinolu (diastereoizomér 1) vo forme bielej pevnej látky.
NMR (MEOD): 4,20-3,95 (m, 2H); 3,93-3,75 (m, 2H)? 3,57-2,97 (m, 7H); 2,90-2,81 (m, 1H); 2,02-1,76 (m, 2H); 1,66-1,29 (m, 4H); 1,20-1,12 (m, 1H); 0,91-0,82 (m, 6H);
MS: 413 (M+H)+.
Príklad 38
Podobným .spôsobom ako podlá prvého odseku príkladu 13 sa z 0,261 g 1-[2(R)-[1(R alebo S)-(benzyloxykarbamoyl)-2-(2,5-dioxo-3-fenyl-l-imidazolidinyl)etylJ4-metylvaleryl]-4-piperidinolu (diastereoizomér 1), vyrobeného spôsobom opísaným v príklade 14(i)-(ii), získa 0,169 g 1-[2(R)-[1(R alebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(2,5dioxo-3-fenyl-l-imidazolidinyl)etyl)-4-metylvaleryl]4-piperidinolu (diastereoizomér 1) vo forme bielej pevnej látky.
NMR (MeOD): 7,60-7,55 (m, 2H) ; 7,35-7,29 (m, 2H); 7,12-7,05 (m, 1H) ;4,37-4 , 24 (m, 2H); 4,19-3,92 (m, 2H) 3,89-3,66 (m,
2H); 3,54-2,84 (m, 5H) ; 1,99-1,71 (m, 2H); 1,64-1,23 (m,
4H); 1,17-1,08 (m, 1H); 0,88-0,78 (m,6H);
MS: 461 (M+H)+.
Príklad 39
Podobným spôsobom ako podlá prvého odseku príkladu 13 sa z 0,146 g 4-[2(R)-[l(R alebo S)-(benzyloxykarbamoyl) -2- ( 3-metyl-2,4,5-trioxo-l-imidazolidinyl)etyl]50
4-metylvalerylJmorfolínu (diastereoizomér 1), pripraveného spôsobom opísaným v príklade 14(i)-(ii) získa 0,085 g 4-[2(R)-[l(R alebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(3-metyl-2,4,5trioxo-l-imidazolidinyl )etyl ]-4-metylvaleryl Jmorfolínu (diastereoizomér 1) vo forme bielej pevnej látky.
NMR (MeOD): 3,86-3,54 3H); 2,91-2,82 (m, 1H) 1H); 1,23-1,15 (m, 1H) MS:399 (M+H)+.
(m, 10H); 3,28-3,20 ; 1,66-1,57 (m, 1H); ; 0,89-0,84 (m, 6H);
(m 1H); 3,08 (s, 1,48-1,36 (m,
Príklad 40
Podobným spôsobom ako podľa prvého odseku príkladu 13 sa z 0,363 g N2-[2(R)-[1(R alebo S)-(benzyloxykarbamoyl )-2-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)etyl ]-4-metylvaleryl ]-N1-metyl-L-prolinamidu (diastereoizomér 1), pripraveného spôsobom opísaným v príklade 14(i)-(ii) získa 0,234 g N2-[2(R)-(1(R alebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)etyl]-4metylvaleryl]-N^-metyl-L-prolinamidu (diastereoizomér 1) vo forme bielej pevnej látky.
NMR (MeOD): 4,35-4,29 (m, 1H); 3,92-3,83 (m 1H) ; 3,74-3,58 (m, 2H); 3,47-3,41 (m 1H); 3,10-3,01 (m 1H); 2,88-2,75 (m 4H); 2,59 (s, 3H); 2,26-1,84 (m, 4H) ; 1,74-1,,55 (m, 2H); 1,34 (s, 3H); 1,32 (s, 3H); 1,18-1,11 (m, 1H); 0,92 (d, 3H,
J=5,5); 0,86 (d, 3H, J=6);
MS: 454 (M+H)+.
Príklad 41
Podobným spôsobom ako podľa prvého odseku príkladu 13 sa z 0,3 g 1-[2(R)-[1(R alebo S)-·(benzyloxy51 karbamoyl )-2-( 2-oxo-l-pyrolidinyl)etyl]-4-metylvaleryl ] 4-piperidinolu (diastereoizomér 1), pripraveného spôsobom opísaným v príklade 14(i)-(ii) získa 0,116 g 1-[2(R)-[1(R alebo S) - (hydroxykarbamoyl )-2-( 2-oxo-l-pyrolidinyl) etyl ] 4-metylvaleryl]-4-piperidinolu (diastereoizomér 1) vo forme bielej pevnej látky.
NMR (MeOD): 4,16-3,91 (m, 2H) ; 3,84-3,73 (m, 1H) ; 3,43-2,97 (m, 7H); 2,56-2,45 (m, 1H); 2,27-2,18 (m, 2H) 1,96-1,70 (m, 4H); 1,61-1,19 (m, 4H); 1,11-1,01 (m, 1H); 0,84-0,72 (m, 6H) MS-.370 (M+H)+.
Príklad 42
Podobným spôsobom ako podlá prvého odseku príkladu 13 sa z 0,16 g 1-[2(R)-[1(R alebo S)-(benzyloxykarbamoyl )-2-(2,5-dioxo-l-pyrolidinyl) etyl ] -4-metylvaleryl ] 4-piperidinolu (diastereoizomér 1), pripraveného spôsobom opísaným v príklade 14(i)-(ii) získa 0,048 g 1-[2(R)-[1(R alebo S) - (hydroxykarbamoyl )-2-(2,5-dioxo-l-pyrolidinyl) etyl ] 4-metylvaleryl ]-4-piperidinolu (diastereoizomér 1) vo forme bielej pevnej látky.
NMR (MeOD): 4,25-4,01 (m, 2H); 3,94-3,80 (m, 1H); 3,78-3,63 (m, 1H); 3,52-3,02 (m, 4H) ; 2,82-2,73 (m, 1H) 2,63 (d, 4H, J=6)); 2,04-1,76 (m, 2H); 1,64-1,27 (m, 4H) ; 1,18-1,09 (m 1H); 0,92-0,80 (m, 6H);
MS: 384 (M+H)+.
Príklad 43
Podobným spôsobom ako podlá prvého odseku príkladu 13 sa z 0,43 g 1-[2(R)-[1(R alebo S) - (benzyloxy52 karbamoyl )-2-( 3-metyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)etyl ] 4-metylvaleryl ]-4-piperidinolu (diastereoizomér 1), pripraveného spôsobom opísaným v príklade 14(i)-(ii) získa 0,158 g l-[2(R)-[l(R alebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(3-metyl2,5-dioxo-l-imidazolidinyl) etyl ] -4-metylvaleryl ] -4piperidinolu (diastereoizomér 1) vo forme bielej pevnej látky.
NMR (MeOD): 4,25-3,97 (m, 2H); 3,93-3,79 (m, 2H); 3,74-3,61 (m, 1H); 3,52-2,97 (m, 4H); 2,93-2,80 (m, 4H) 2,02 -1,76 (m, 2H) ; 1,67-1,27 (m, 4H); 1,19-1,10 (m, 1H); 0,91-0,80 (m
6H) ;
' MS: 399 (M+H)+.
Následujúce príklady ilustrujú farmaceutické prípravky obsahujúce deriváty hydroxámovej kyseliny podlá vynálezu.
Príklad A
Konvenčným spôsobom je možné vyrobiť tablety obsahujúce následujúce prísady:
prísada pre tabletu derivát hydroxámovej kyseliny laktóza kukuričný škrob mastenec stearan horečnatý
10,0 mg
125,0 mg 75,0 mg
4,0 mg 1,0 mg hmotnosť celkom
215,0 mg
Príklad B
Konvečným spôsobom je možné vyrobiť kapsuly obsahujúce následujúce prísady:
prísada pre tabletu
derivát hydroxámovej kyseliny 10,0 mg
laktóza 165,0 mg
kukuričný škrob 20,0 mg
mastenec 5,0 mg
hmotnosť celkom 200,0 mg
P'v

Claims (25)

  1. PATENTOVÉ NÁRO K Y
    Deriváty hydroxámovej kyseliny všeobecného vzorca I
    R1 kde
    R1 predstavuje päťčlenný alebo šesťčlenný heterocyklický kruh obsahujúci dusík, ktorý je a) pripojený prostredníctvom atómu dusíka, b) poprípade obsahuje v inej polohe alebo v iných polohách, ako je poloha priliehajúca k väzobnému atómu dusíka, prídavný dusíkový, kyslíkový a/alebo sírový heteroatóm alebo heteroatómy, c) je substituovaný oxoskupinou na jednom alebo oboch atómoch uhlíka, ktoré priliehajú k väzobnému atómu dusíka ad) je poprípade kondenzovaný s benzénovým jadrom alebo poprípade substituovaný na jednom alebo viac atómoch uhlíka nižšou alkylskupinou alebo oxoskupinou a/alebo na akomkolvek prídavnom atóme alebo atómoch dusíka nižšou alkylskupinou alebo arylskupinou;
    n
    R predstavuje nižšiu alkylskupinu a
    R3 predstavuje nižšiu alkylskupinu alebo arylskupinu alebo
    NR2R3 predstavuje nasýtený päťčlenný, šesťčlenný alebo sedemčlenný heterocyklický kruh, ktorý poprípade obsahuje ako kruhový člen skupinu vzorca -NRa-,
    -0-, -S-, -SO- alebo -S02- a/alebo je poprípade substituovaný hydroxyskupinou, nižšou alkoxyskupinou, oxoskupinou, acetalizovanou oxoskupinou, aminoskupinou, mono(nižší alkyl)aminoskupinou, di(nižší alkyl)aminoskupinou, karboxyskupinou, nižšou alkoxykarbonylskupinou, hydroxymetylskupinou, nižšou alkoxymetylskupinou, karbamoylskupinou, mono(nižší alkyl)karbamoylskupinou, di(nižší alkyl)karbamoylskupinou alebo hydroxyiminoskupinou;
    Ra predstavuje atóm vodíka, nižšiu alkylskupinu, nižšiu alkanoylskupinu, aryl(nižší alkanoyl)skupinu, nižšiu alkoxykarbonylskupinu, aryl(nižší alkoxy)karbonylskupinu alebo mono(nižší alkyl)karbamoylskupinu;
    každý zo symbolov
    R4, R5, R6 a R7 predstavuje atóm vodíka alebo metylskupinu, pričom aspoň dva z nich predstavujú atómy vodíka a n predstavuje číslo s hodnotou 1 až 4;
    a ich farmaceutický vhodné soli.
  2. 2. Deriváty podía nároku 1, kde R1 predstavuje päťčlenný alebo šesťčlenný heterocyklický kruh obsahujúci dusík, ktorý je a) pripojený prostredníctvom atómu dusíka, b) poprípade obsahuje v inej polohe alebo v iných polohách, ako je poloha priliehajúca k väzobnému atómu dusíka, prídavný dusíkový, kyslíkový a/alebo sírový heteroatóm alebo heteroatómy, c) je substituovaný oxoskupinou na jednom alebo oboch atómoch uhlíka, ktoré priliehajú k väzobnému atómu dusíka ad) je poprípade kondenzovaný s benzénovým jádrom alebo porípade substituovaný na jednom alebo viac atómoch uhlíka nižšou alkylskupinou alebo oxoskupinou a/alebo na akomkoľvek prídavnom atóme alebo atómoch dusíka nižšou alkylskupinou, R2 predstavuje nižšiu *1 alkylskupinu a R predstavuje nižšiu alkylskupinu alebo arylskupinu alebo NR2R3 predstavuje nasýtený päťčlenný, šesťčlenný alebo sedemčlenný heterocyklický kruh, ktorý poprípade obsahuje ako kruhový člen skupinu vzorca -NRa-, -0-, -S-, -SO- alebo -S02- a/alebo je poprípade substituovaný hydroxyskupinou, nižšou alkoxyskupinou,, oxoskupinou, acetalizovanou oxoskupinou, aminoskupinou, mono(nižší alkyl)aminoskupinou, di(nižší alkyl)aminoskupinou, karboxyskupinou, nižšou alkoxykarbonylskupirtou, hydroxymety lskupinou, nižšou alkoxymetylskupinou, karbamoylskupinou, mono(nižší alkyl)karbamoylskupinou alebo di(nižší alkyl)karbamoylskupinou Ra predstavuje atóm vodíka alebo nižšiu alkylskupinu; a R4, R5, R6 R7 a n majú význam uvedený v nároku 1.
  3. 3. Deriváty podlá nároku 1 alebo 2, kde heterocyklický kruh obsahujúci dusík R3- poprípade obsahuje ako prídavný heteroatóm alebo heteroatómy jeden alebo dva atómy dusíka, jeden atóm dusíka a jeden atóm kyslíka alebo jeden atóm kyslíka.
  4. 4. Deriváty podlá nároku 3, kde R1 predstavuje cyklický zvyšok vzorca a, b, c, d, e alebo f
    R8 a R9 osamotene predstavujú atómy vodíka alebo spolu predstavujú prídavnú väzbu alebo zvyšok prikondenzovaného benzénového kruhu;
    R10 predstavuje atóm vodíka, nižšiu alkylskupinu alebo arylskupinu;
    X predstavuje skupinu vzorca -C0-, -CH2“, -CH(nižší alkyl)-, -C(nižší alkyl)2~, -NH-, -N(nižší alkyl)alebo -0-; a
    Y predstavuje skupinu vzorca -0-, -NH- alebo -N(nižší alkyl)-.
  5. 5. Deriváty podlá nároku 4, kde R10 predstavuje vodík alebo nižšiu alkylskupinu.
  6. 6. Deriváty podía nároku 4 alebo 5, kde R1 predstavuje cyklický zvyšok vzorca b alebo c.
  7. 7. Deriváty podlá nároku 6 kde R1 predstavuje f talimidoskupinu, 1,2-dimetyl-3,5-dioxo-l, 2,4-triazolidín4-ylskupinu, 3-metyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinylskupinu alebo 3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinylskupinu.
  8. 8. Deriváty podlá niektorého z nárokov 1 až 7 , kde
    NR2R3 predstavuje päťčlenný, šesťčlenný alebo sedemčlenný nasýtený heterocyklický zvyšok.
  9. 9. Deriváty podľa nároku 8, kde NR^R3 predstavuje šesťčlenný nasýtený heterocyklický zvyšok.
  10. 10. Deriváty podľa nároku 9, kde NR^R predstavuje morfolinoskupinu, tetrahydro-1,4-tiazín-4-ylskupinu alebo 4-hydroxypiperidinoskupinu.
  11. 11. Deriváty podľa niektorého z nárokov 1 až 10, kde každý zo symbolov R4, R^ a R7 predstavuje atóm vodíka a R6 . predstavuje metylskupinu.
    • '
  12. 12. Deriváty podlá niektorého z nárokov l až 11, kde n predstavuje číslo 1 alebo 2.
  13. 13. 4-[2(R)-[l(R alebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-ftalimidoetyl ]-4-metylvalerylJmorfolín.
  14. 14. 4-[2(R)-[l(R alebo S)-hydroxykarbamoyl)-2-ftalimidoetyl ]-4-metylvaleryl]tetrahydro-1,4-tiazín.
  15. 15. 1-[2(R)-[(R alebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-fťalimidoetyl ] -4-metylvaleryl ]-4-piperidinol.
    *
  16. 16. 1-[2(R)-(1(R alebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(1,2dimetyl-3,5-dioxo-l, 2,4-triazolidín-4-yl )etyl ]-4-metylvaleryl ]piperidín.
  17. 17. 4-[2(R)-[l(R alebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(3metyl-2,5-dioxo-1-imidazolidiny 1) etyl ]-4-metylvaleryl ] tetrahydro-1,4-tiažin.
  18. 18. Hexahydro-2-[2(R)-[l(R alebo S)-(hydroxykarbamoyl) 2-f talimidoetyl ] -4-metylvaleryl ] -N-metyl-3 (S ) pyridazínkarboxamid.
  19. 19. 1-[2(R)-[1(R alebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(3,4,4 trimetyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)etyl]-4-metylvaleryl ]-4-piperidinol.
    (II)
    R1 kde R1, R2, R3, R4-, R5, R6,R7 a n majú význam uvedený v nároku 1.
    Zlúčeniny všeobecného vzorca IV (IV)
    R1 kde R1, R2, R3, R4, R5, R6,R7 a n majú význam uvedený v nároku 1 a Bz predstavuje benzylskupinu.
  20. 22. Deriváty podlá niektorého z nárokov 1 až 19 na použitie ako terapeuticky účinné látky.
  21. 23. Deriváty podlá niektorého z nárokov 1 až 19 na použitie pri potláčaní alebo prevencii degeneratívnych chorôb kĺbov alebo pri liečbe invazivnych nádorov, aterosclerosis alebo sclerosis multiplex.
  22. 24. Spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca I a ich farmaceutický vhodných solí podía ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 19, vyznačujúci sa tým, že sa
    a) zlúčenina všeobecného vzorca II
    R1 kde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 a n majú hore uvedený význam, nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca III h2n-oz (III) kde Z predstavuje atóm vodíka, tri(nižší alkyl)silylskupinu alebo difenyl(nižší alkyl)silylskupinu, poprípade sa odštiepia všetky difenyl(nižší alkyl)silylskupiny, ktoré sú prítomné v reakčnom produkte, alebo sa
    b) katalytický hydrogenuje zlúčenina všeobecného vzorca IV (IV) kde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 a n majú hore uvedený význam a Bz predstavuje benzylskupinu a takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca I sa poprípade premení na svoju farmaceutický vhodnú sol.
  23. 25. Liečivo, vyznačujúce sa tým, že obsahuje zlúčeninu podlá niektorého z nárokov 1 až 19 a terapeuticky inertný nosič.
  24. 26. Liečivo na potláčanie alebo prevenciu degeneratívnych chorôb kĺbov alebo na liečbu invazívnych nádorov, aterosclerosis alebo sclerosis multiplex, vyzná čujúce sa tým, že obsahuje zlúčeninu podlá niektorého z nárokov 1 až 19 a terapeuticky inertný nosič.
  25. 27. Použitie derivátu podlá niektorého z nárokov 1 a 19 pri výrobe liečiva na potláčanie alebo prevenciu degeneratívnych chorôb kĺbov alebo na liečbu invazívnych nádorov, aterosclerosis alebo sclerosis multiplex.
SK573-93A 1992-06-11 1993-06-08 Hydroxamic acid derivatives, process for their preparation and their medicaments SK57393A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB929212421A GB9212421D0 (en) 1992-06-11 1992-06-11 Hydroxamic acid derivatives
GB939305720A GB9305720D0 (en) 1992-06-11 1993-03-19 Hydroxamic acid derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK57393A3 true SK57393A3 (en) 1994-05-11

Family

ID=26301054

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK573-93A SK57393A3 (en) 1992-06-11 1993-06-08 Hydroxamic acid derivatives, process for their preparation and their medicaments

Country Status (21)

Country Link
US (2) US5318964A (sk)
EP (1) EP0574758B1 (sk)
JP (1) JPH0776210B2 (sk)
CN (1) CN1035616C (sk)
AT (1) ATE170840T1 (sk)
AU (1) AU659555B2 (sk)
BG (1) BG61724B1 (sk)
CA (1) CA2098168A1 (sk)
CZ (1) CZ283373B6 (sk)
DE (1) DE69320869T2 (sk)
DK (1) DK0574758T3 (sk)
ES (1) ES2121896T3 (sk)
FI (1) FI109535B (sk)
HU (1) HU9301645D0 (sk)
IL (1) IL105921A (sk)
IS (1) IS4031A (sk)
MY (1) MY108798A (sk)
NO (1) NO932117L (sk)
NZ (1) NZ247765A (sk)
PH (1) PH30245A (sk)
SK (1) SK57393A3 (sk)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5892112A (en) * 1990-11-21 1999-04-06 Glycomed Incorporated Process for preparing synthetic matrix metalloprotease inhibitors
US5530161A (en) * 1991-07-08 1996-06-25 British Bio-Technology Limited Hydroxamic acid based collagenase inhibitors
BR9506535A (pt) * 1994-01-20 1997-09-16 British Biotech Pharm Inibidores de metaloproteinases
GB9501737D0 (en) * 1994-04-25 1995-03-22 Hoffmann La Roche Hydroxamic acid derivatives
WO1995029892A1 (en) * 1994-04-28 1995-11-09 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Hydroxamic acid and amino acid derivatives and their use as anti-arthritic agents
GB9411598D0 (en) * 1994-06-09 1994-08-03 Hoffmann La Roche Hydroxamic acid derivatives
GB9423914D0 (en) * 1994-11-26 1995-01-11 British Biotech Pharm Polyether derivatives as metalloproteinase inhibitors
US5919940A (en) * 1995-01-20 1999-07-06 British Biotech Pharmaceuticals Limited Metalloproteinase inhibitors
US5703092A (en) * 1995-04-18 1997-12-30 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Hydroxamic acid compounds as metalloprotease and TNF inhibitors
US5691381A (en) * 1995-04-18 1997-11-25 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Hydroxamic and carbocyclic acids as metalloprotease inhibitors
US5917090A (en) * 1995-06-30 1999-06-29 British Biotech Pharmaceuticals Ltd. Matrix metalloproteinase inhibitors
US5665777A (en) * 1995-11-14 1997-09-09 Abbott Laboratories Biphenyl hydroxamate inhibitors of matrix metalloproteinases
US6281352B1 (en) 1995-11-14 2001-08-28 Dupont Pharmaceuticals Company Macrocyclic compounds as metalloprotease inhibitors
WO1997019053A1 (en) 1995-11-23 1997-05-29 British Biotech Pharmaceuticals Limited Metalloproteinase inhibitors
TW448172B (en) * 1996-03-08 2001-08-01 Pharmacia & Upjohn Co Llc Novel hydroxamic acid derivatives useful for the treatment of diseases related to connective tissue degradation
AU3474797A (en) * 1996-06-21 1998-01-07 Pharmacia & Upjohn Company Thiadiazole amide mmp inhibitors
JP4238334B2 (ja) 1996-09-10 2009-03-18 ヴァーナリス （アールアンドディー） リミテッド 細胞増殖抑制性ヒドロキサム酸誘導体
US6462023B1 (en) 1996-09-10 2002-10-08 British Biotech Pharmaceuticals, Ltd. Cytostatic agents
US5840974A (en) * 1996-12-04 1998-11-24 Britisch Biotech Pharmaceuticals, Ltd. Metalloproteinase inhibitors
WO1998033777A1 (en) * 1997-01-31 1998-08-06 Shionogi & Co., Ltd. Compounds having metalloprotease inhibitory activity
US5847148A (en) * 1997-04-10 1998-12-08 Pharmacia & Upjohn Company Thiadiazole derivatives useful for the treatment of diseases related to connective tissue degradation
US6576664B1 (en) 1997-08-18 2003-06-10 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Inhibitors of aggrecanase and matrix metalloproteinases for the treatment of arthritis
ZA988967B (en) * 1997-10-03 2000-04-03 Du Pont Pharm Co Lactam metalloprotease inhibitors.
US6403632B1 (en) 2000-03-01 2002-06-11 Bristol Myers Squibb Pharma Co Lactam metalloprotease inhibitors
WO1999041246A1 (en) 1998-02-11 1999-08-19 Du Pont Pharmaceuticals Company Novel cyclic sulfonamide derivatives as metalloproteinase inhibitors
AU6843598A (en) * 1998-03-25 1999-10-18 British Biotech Pharmaceuticals Limited Metalloproteinase inhibitors
US6329418B1 (en) 1998-04-14 2001-12-11 The Procter & Gamble Company Substituted pyrrolidine hydroxamate metalloprotease inhibitors
FR2780402B1 (fr) * 1998-06-30 2001-04-27 Adir Nouveaux composes acides carboxyliques et hydroxamiques inhibiteurs de metalloproteases, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US6420415B1 (en) 1998-09-21 2002-07-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Thiol compounds, their production and use
ES2213985T3 (es) * 1998-11-05 2004-09-01 Pfizer Products Inc. Derivados de hidroxiamida de acido 5-oxo-pirrolidin-2-carboxilico.
GB9903598D0 (en) * 1999-02-18 1999-04-07 Univ Manchester Connective tissue healing
WO2000059874A1 (en) 1999-04-02 2000-10-12 Du Pont Pharmaceuticals Company NOVEL AMIDE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF MATRIX METALLOPROTEINASES, TNF-α, AND AGGRECANASE
CA2361848A1 (en) 1999-04-02 2000-10-12 Dupont Pharmaceuticals Company Novel lactam inhibitors of matrix metalloproteinases, tnf-.alpha., and aggrecanase
US6696456B1 (en) 1999-10-14 2004-02-24 The Procter & Gamble Company Beta disubstituted metalloprotease inhibitors
US6797820B2 (en) * 1999-12-17 2004-09-28 Vicuron Pharmaceuticals Inc. Succinate compounds, compositions and methods of use and preparation
GB9929979D0 (en) * 1999-12-17 2000-02-09 Darwin Discovery Ltd Hydroxamic acid derivatives
SK12842002A3 (sk) 2000-03-21 2003-02-04 The Procter And Gamble Company Heterocyklický vedľajší reťazec obsahujúci N-substituované inhibítory metaloproteáz a farmaceutický prípravok s ich obsahom
CA2403778A1 (en) * 2000-03-21 2001-09-27 The Procter & Gamble Company Carbocyclic side chain containing metalloprotease inhibitors
EP1265865A2 (en) * 2000-03-21 2002-12-18 The Procter & Gamble Company Difluorobutyric acid derivatives and their use as metalloprotease inhibitors
US6620823B2 (en) 2000-07-11 2003-09-16 Bristol-Myers Squibb Pharme Company Lactam metalloprotease inhibitors
CA2415954A1 (en) 2000-07-19 2003-01-17 Kazuhiro Maeda Sulfonic acid derivatives of hydroxamic acids and their use as medicinal products
DE60219630T2 (de) 2001-06-15 2007-12-27 Vicuron Pharmaceuticals, Inc., Fremont Bicyclische pyrrolidinverbindungen
AR036053A1 (es) 2001-06-15 2004-08-04 Versicor Inc Compuestos de n-formil-hidroxilamina, un proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas
ITMI20011733A1 (it) * 2001-08-07 2003-02-07 Italfarmaco Spa Derivati dell'acido idrossamico inibitori degli enzimi istone deacetilasi, quali nuovi farmaci antiinfiammatori inibenti la sintesi di citoc
PE20030701A1 (es) 2001-12-20 2003-08-21 Schering Corp Compuestos para el tratamiento de trastornos inflamatorios
NZ536116A (en) 2002-04-03 2007-01-26 Topotarget Uk Ltd Carbamic acid compounds comprising a piperazine linkage as HDAC inhibitors
US7465719B2 (en) 2003-01-17 2008-12-16 Topotarget Uk Limited Carbamic acid compounds comprising an ester or ketone linkage as HDAC inhibitors
WO2007021803A1 (en) 2005-08-12 2007-02-22 Schering Corporation Compounds for the treatment of inflammatory disorders

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4743587A (en) * 1985-09-10 1988-05-10 G. D. Searle & Co. Hydroxamic acid based collagenase inhibitors
GB8827308D0 (en) * 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds

Also Published As

Publication number Publication date
AU659555B2 (en) 1995-05-18
NO932117L (no) 1993-12-13
IS4031A (is) 1993-12-12
CN1035616C (zh) 1997-08-13
IL105921A (en) 1998-01-04
EP0574758A1 (en) 1993-12-22
BG97857A (bg) 1994-12-02
JPH0776210B2 (ja) 1995-08-16
FI109535B (fi) 2002-08-30
HU9301645D0 (en) 1993-09-28
DE69320869D1 (de) 1998-10-15
NZ247765A (en) 1995-11-27
ATE170840T1 (de) 1998-09-15
CA2098168A1 (en) 1993-12-12
CZ283373B6 (cs) 1998-04-15
US5318964A (en) 1994-06-07
BG61724B1 (bg) 1998-04-30
FI932692L (fi) 1993-12-12
ES2121896T3 (es) 1998-12-16
DE69320869T2 (de) 1999-04-29
DK0574758T3 (da) 1999-06-07
AU3981693A (en) 1993-12-16
CN1083062A (zh) 1994-03-02
IL105921A0 (en) 1993-10-20
MY108798A (en) 1996-11-30
US5447929A (en) 1995-09-05
NO932117D0 (no) 1993-06-10
FI932692A0 (fi) 1993-06-11
CZ108193A3 (en) 1994-02-16
PH30245A (en) 1997-02-05
EP0574758B1 (en) 1998-09-09
JPH0665196A (ja) 1994-03-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5318964A (en) Hydroxamic derivatives and pharmaceutical compositions
EP0684240B1 (en) Hydroxamic acid derivatives with three ring substituents
DE69820248T2 (de) Pyrrolidin-derivate die eine phospholipase-a2-hemmende wirkung haben
MC1879A1 (fr) Derives de la pyridazodiazepine
EP0414903A1 (en) New thioproline derivative
SI9300289A (sl) Derivati hidroksamske kisline
HRP950251A2 (en) Hydroxamic acid derivatives with tricyclic substitution
HK1021184A1 (en) Spirocyclic metalloprotease inhibitors
HK1021184B (en) Spirocyclic metalloprotease inhibitors