[go: up one dir, main page]

SK50262014U1 - Farmaceuticky prijateľné soli 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2- yl)fenyl)-4-(metylsulfonyl)benzamidu - Google Patents

Farmaceuticky prijateľné soli 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2- yl)fenyl)-4-(metylsulfonyl)benzamidu Download PDF

Info

Publication number
SK50262014U1
SK50262014U1 SK5026-2014U SK50262014U SK50262014U1 SK 50262014 U1 SK50262014 U1 SK 50262014U1 SK 50262014 U SK50262014 U SK 50262014U SK 50262014 U1 SK50262014 U1 SK 50262014U1
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
chloro
methylsulfonyl
benzamide
phenyl
pyridin
Prior art date
Application number
SK5026-2014U
Other languages
English (en)
Other versions
SK7185Y1 (sk
Inventor
Luděk Ridvan
Violetta Kiss
Hana Tožičková
Marcela Tkadlecová
Ondřej Dammer
Lukáš Krejčík
Original Assignee
Zentiva, K.S.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zentiva, K.S. filed Critical Zentiva, K.S.
Priority to SK5026-2014U priority Critical patent/SK7185Y1/sk
Publication of SK50262014U1 publication Critical patent/SK50262014U1/sk
Publication of SK7185Y1 publication Critical patent/SK7185Y1/sk

Links

Landscapes

  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Technické riešenie opisuje soľ zlúčeniny vzorca (I) s kyslou zložkou zvolenou zo skupiny obsahujúcej kyselinu bromovodíkovú, kyselinu benzénsulfónovú, kyselinu 4-chlórbenzénsulfónovú a kyselinu p-toluénsulfónovú.

Description

Farmaceutický prijateľné soli 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonyl)benzamidu
Oblasť techniky
Toto technické riešenie sa týka nových farmaceutický prijateľných solí voľnej bázy vismodegibu (2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonyl)benzamidu) a solí vismodegibu vzorca I:
a kyslej zložky, kde soľ zlúčeniny vzorca I a kyslej zložky má amorfnú alebo kryštalickú formu. Toto technické riešenie sa taktiež týka použitia pripravených voľných báz a solí vo farmaceutických prípravkoch.
Doterajší stav techniky
2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonyl)benzamid, ktorý je taktiež známy ako vismodegib (č. CAS 879085-55-9), je aktívna farmaceutická látka používaná na liečbu bazocelulámeho karcinómu (BCC). Bazocelulámy karcinóm je pomaly rastúca forma rakoviny kože a patrí k nemelanómovému typu rakoviny kože. Vismodegib sa používa na liečbu bazocelulámeho karcinómu u dospelých v pokročilých štádiách, napr. keď je metastatický a spôsobuje symptómy, alebo je lokálne rozšírený, a preto nie je vhodný na chirurgické odstránenie alebo liečbu ožarovaním.
2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonyl)benzamid bol konkrétne opísaný v patente W02006028958, ktorý sa taktiež zaoberá farmaceutickou kompozíciou, syntézou a spôsobom kryštalizácie vismodegibu.
Spôsob prípravy voľnej bázy 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonyl)-benzamidu opisuje dokument W02009126863.
Mnoho pevných farmaceutických látok sa môže vyskytovať v rôznych kryštalických formách považovaných za polymorfy a hydráty/solváty. Organické bázy ako vismodegib sa môžu vyskytovať v rôznych kryštalických modifikáciách s rôznymi typmi kryštálov a teda s rôznymi fyzikálno-chemickými vlastnosťami vrátane teploty topenia, rozpustnosti, rýchlosti rozpúšťania a nakoniec aj biologickej dostupnosti. Na rozlíšenie rôznych pevných fáz látky sa môže používať niekoľko analytických metód pevnej fázy, napr. rôntgenová prášková difrakcia, NMR pevnej fázy, Ramanova spektroskopia a termoanalytické metódy.
Objavenie nových pevných foriem (polymorfov, solvátov a hydrátov) aktívnej farmaceutickej látky ponúka príležitosť zvoliť vhodnú formu so žiaducimi fyzikálno-chemickými vlastnosťami a spracovateľnosťou a zlepšiť vlastnosti farmaceutického produktu. Z tohto dôvodu existuje explicitná potreba nájdenia nových pevných foriem (polymorfov, solvátov, hydrátov) vismodegibu.
Rôzne soli aktívnej farmaceutickej látky môžu mať rôzne vlastnosti a také zmeny vlastností u rôznych solí môžu poskytovať základ pre zlepšenie farmaceutického prípravku napr. tým, že poskytnú lepšie možnosti spracovania alebo zlepšia profil rozpúšťania či stabilitu.
Cieľom tohto technického riešenia je poskytnúť nové farmaceutický prijateľné pevné kryštalické formy voľnej bázy a soli 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonyl)benzamidu s dobrou chemickou čistotou a stabilitou ako aktívnej farmaceutickej prísady. Z ekonomického hľadiska je veľmi dôležité, aby proces prípravy bol vhodný na použitie v priemyselnom meradle a bol ľahko reprodukovateľný.
Podstata technického riešenia
Toto technické riešenie poskytuje nové farmaceutický prijateľné soli voľnej bázy vismodegibu v pevnej forme. Tieto formy sa môžu používať na prípravu solí vismodegibu alebo voľnej bázy vismodegibu a na prípravu ich formulácií.
Toto technické riešenie prináša nové farmaceutický prijateľné soli 2-chlór-N-(4-chlór-3(pyridín-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonyl)benzamidu v kryštalickej alebo amorfnej forme. Tieto soli sa môžu používať na prípravu foriem solí vismodegibu alebo voľnej bázy vismodegibu a na prípravu ich formulácií.
Pevné formy vismodegibu sú nasledujúce:
A) kryštalická forma 1 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4-(metyl-sulfonyl)benzamidu;
B) kryštalická forma 2 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4-(metyl-sulfonyl)benzamidu;
C) kryštalická forma 3 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4-(metyl-sulfonyl)benzamidu;
D) kryštalická forma 4 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4-(metyl-sulfonyl)benzamidu;
E) kryštalická forma 5 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4-(metyl-sulfonyl)benzamidu;
Soli 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonyl)benzamidu podľa tohto technického riešenia sú nasledujúce:
F) soľ 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonyl)benzamidu a kyseliny bromo vodíkovej;
G) soľ 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonyl)benzamidu a kyseliny benzénsulfónovej;
H) soľ 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonyl)benzamidu a kyseliny 4chlórbenzénsulfónovej;
I) soľ 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonyl)benzamidu a kyseliny ptoluénsulfónovej;
Mnoho organických zlúčenín sa vyskytuje v rôznych pevných formách, ktoré môžu byť v amorfnom alebo v kryštalickom stave.
Schopnosť zlúčeniny kryštalizovať v rôznych kryštalických fázach sa nazýva polymorfizmus. Pojem polymorf môže zahŕňať amorfnú fázu (neusporiadanú), hydráty (s prítomnosťou vody v kryštálovej mriežke) a solváty (s prítomnosťou iných rozpúšťadiel než vody v kryštálovej mriežke).
Rôzne kryštalické formy majú rozdielne štruktúry kryštálov a rôznu voľnú energiu, a preto majú polymorťy rôzne fyzikálno-chemické vlastnosti, ako je teplota topenia, hustota, rozpustnosť, chemická stabilita a nakoniec biologická dostupnosť.
Rozdiel v kryštálovej mriežke kryštalických foriem zlúčeniny je vyjadrený v rôznej 5 symetrii kryštálov a parametrov kryštálových jednotiek, ktoré sa prejavujú ako rôntgenové difrakčné charakteristiky kryštalického prášku. Rôzne kryštalické formy produkujú odlišné skupiny uhlov a rôzne hodnoty intenzity, čo v konečnom dôsledku znamená iný rôntgenový práškový difraktogram. Amorfné fázy nevykazujú vo väčšom meradle charakteristické usporiadanie kryštálov. Neprítomnosť kryštalického usporiadania je možné jednoducho pozorovať na rôntgenovom práškovom difraktograme. Vďaka tomu je možné rôntgenový práškový difraktogram používať na identifikáciu rôznych kryštalických variantov aj amorfnej fázy.
Pojem „kryštalický“ sa vzťahuje na voľnú bázu vismodegibu a jeho farmaceutický prijateľné soli podľa tejto prihlášky, je synonymný s bežne používanými výrazmi „polymorfná forma“, „kryštalická forma“ alebo „kryštalická modifikácia“ voľnej bázy vismodegibu alebo solí vismodegibu.
Pojem „amorfný“ sa vzťahuje na soli vismodegibu podľa tejto prihlášky, je synonymný s bežne používanými výrazmi „amorfné soli vismodegibu“.
Pojem „izbová teplota“ sa definuje ako teplota medzi 15 °C a 30 °C, výhodne medzi
20 - 25 °C alebo okolo 25 °C.
Pojem „laboratórne podmienky“ tak, ako sa používa v tejto prihláške, znamená izbovú teplotu a relatívnu vlhkosť 20 - 60 %.
Výhoda novo pripravených foriem vismodegibu a solí vismodegibu spočíva v ich dobrých fyzikálnych a chemických vlastnostiach, vďaka ktorým sú vhodné na prípravu liekových foriem. Okrem toho je možné tieto soli ľahko vyrobiť pomocou 1 -krokového postupu v polárnych aprotických rozpúšťadlách, najlepšie v acetonitrile, s vynikajúcou chemickou čistotou.
Toto technické riešenie sa ďalej týka charakterizácie pripravených foriem a solí vismodegibu pomocou Ramanovej spektrometrie, metódy 1H-NMR, NMR pevnej fázy, XRPD a DSC a farmaceutických zmesí obsahujúcich nové soli 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonyl)benzamidu. Toto technické riešenie taktiež zahŕňa použitie nových solí 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonyl)benzamidu na prípravu vismodegibu v jeho voľnej forme alebo vo forme akejkoľvek jeho farmaceutický prijateľnej soli.
Podrobný opis technického riešenia
Cieľom tohto technického riešenia je vytvoriť nové pevné formy vismodegibu a soli vismodegibu s výhodnými vlastnosti pre farmaceutické použitie s ohľadom na fyzikálnochemické vlastnosti a s reprodukovateľnou výrobou, a to aj v priemyselnom meradle.
Vyššie uvedené ciele boli dosiahnuté pomocou nových foriem a farmaceutický prijateľných solí 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonyl)benzamidu s kyselinou benzénsulfónovou, 4-chlórbenzénsulfónovou,p-toluénsulfónovou a bromovodíkovou. Soli podľa tohto technického riešenia je možné ľahko vyrobiť pomocou 1-krokového postupu v polárnych aprotických rozpúšťadlách, najlepšie v acetonitrile, s vynikajúcou chemickou čistotou.
Bolo prekvapivo zistené, že vyššie uvedené morfologicky stabilné pevné formy vismodegibu a soli vismodegibu je možné pripraviť, neboli doteraz opísané v literatúre a nie sú k dispozícii žiadne analytické dáta (záznamy rôntgenovej práškovej difrakcie, dáta jednokryštálovej rôntgenovej difrakcie atď.) umožňujúce charakterizovať kryštalické pevné formy vismodegibu a soli v amorfnej aj kryštalickej forme.
Preto sa toto technické riešenie týka nových pevných foriem zlúčeniny vzorca I a soli zlúčeniny vzorca I - (2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonyl)benzamidu a kyseliny zvolenej zo skupiny obsahujúcej kyselinu benzénsulfónovú, kyselinu 4-chlórbenzénsulfónovú, kyselinu p-toluénsulfónovú a kyselinu bromovodíkovú.
Kryštalická pevná forma 1 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonyl)benzamidu charakterizovaná pomocou XRPD záznamu má spektrum s charakteristickými difrakčnými vrcholmi pri uhle odrazu 2Θ (± 0.2° 2Θ) 6.5; 15.6; 20.3; 22.7; 25.7 a 31.8.
Podľa tohto technického riešenia zodpovedá charakteristické XRPD spektrum formy 1 spektru vyobrazenému na obr. 1. XRPD záznam bol vytvorený pomocou rôntgenového práškového difraktometra (X'PERT PRO MPD PANalytical). Táto forma vykazuje nasledujúce difrakčné vrcholy na XRPD spektre, ako uvádza tabuľka 1 nižšie:
Pol. [°2Th.] vzdialenosť d [A] Rel. int. [%]
6,53 13,523 32,7
11,56 7,652 23,6
13,34 6,632 18,7
14,63 6,048 24,6
15,63 5,666 38,7
18,35 4,831 15,2
19,02 4,662 84,6
19,70 4,503 73,8
20,29 4,374 100,0
21,23 4,183 50,5
22,04 4,029 46,3
22,71 3,913 51,4
24,08 3,692 10,2
25,70 3,463 40,9
26,19 3,400 19,5
26,95 3,306 29,8
27,47 3,244 31,4
28,13 3,170 20,2
30,27 2,950 12,7
Tabuľka 1
Kryštalickú pevnú formu 1 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonyl)benzamidu je možné charakterizovať pomocou metódy Ramanovej spektroskopie (Raman (Bruker RFS 100/S, obr. 2). Kryštalická forma 1 charakterizovaná Ramanovou spektroskopiou vykazuje spektrum obsahujúce charakteristické vrcholy na vlnočtoch 3066, 2927, 2904, 1668, 1609,1588,1539, 1323, 992 a 678 cm'1.
Kryštalickú pevnú formu 1 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonyl)benzamidu je možné ďalej opísať pomocou termoanalytickej metódy. (Perkin Elmer Pyris 1 DSC). Obr. 3 predstavuje DSC krivku nameranú v rozsahu 20 °C až 250 °C. Kryštalická forma
1 vykazuje proces topenia s TonSet,i = 168,8 °C a Tpeak,i = 174,7 °C; Tonset,2 = 182,7 °C a Tpeak,2 = 186,6 °C, merané pomocou DSC ( peak = vrchol).
Kryštalická pevná forma 2 2-ehlór-N-(4“Chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonyl)benzamidu charakterizovaná pomocou XRPD záznamu má spektrum s charakteristickými difŕakčnými vrcholmi pri uhle odrazu 20 (± 0.2° 20) 10.3; 14.1; 18.1; 20.7 a 23.3.
Podľa tohto technického riešenia zodpovedá charakteristické XRPD spektrum tejto formy spektru vyobrazenému na obr. 4. XRPD záznam bol vytvorený pomocou rôntgenového práškového difraktometra (X'PERT PRO MPD PANalytical). Táto forma vykazuje nasledujúce difrakčné vrcholy na XRPD spektre, ako uvádza tabuľka 2 nižšie:
Pol. [°2Th.] vzdialenosť d [A] Rel. int. [%]
7,69 11,485 25,5
10,29 8,590 98,2
11,75 7,524 26,1
14,06 6,295 99,4
15,36 5,763 53,9
15,84 5,590 46,7
18,07 4,904 81,6
18,74 4,730 16,4
19,04 4,658 12,1
19,96 4,445 57,7
20,65 4,297 100,0
21,68 4,096 60,0
22,17 4,007 41,6
23,31 3,813 97,2
23,69 3,752 30,2
24,77 3,591 36,4
25,11 3,544 19,3
26,53 3,357 14,8
28,19 3,163 25,9
28,69 3,109 14,0
29,19 3,056 9,2
30,54 2,925 9,8
31,96 2,798 17,6
34,65 2,587 12,5
36,92 2,433 6,8
37,44 2,400 9,0
38,11 2,360 7,75
Tabuľka 2
Kryštalickú formu 2 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonyl)benzamidu je možné charakterizovať pomocou metódy Ramanovej spektroskopie. Obr. 5 predstavuje Ramanove spektrum (Bruker RFS 100/S). Kryštalická forma 2 charakterizovaná
Ramanovou spektroskopiou vykazuje spektrum obsahujúce charakteristické vrcholy na vlnočtoch 3087, 3061, 3009, 2924, 1672, 1608, 1592, 1315, 1003 a 679 cm1.
Kryštalickú formu 2 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonyl)benzamidu je možné ďalej opísať pomocou termoanalytickej metódy. Obr. 6 predstavuje DSC krivku (Perkin Elmer Pyris 1 DSC) nameranú v rozsahu 20 °C až 250 °C. Kryštalická forma 2 vykazuje proces topenia s TonSet = 181,8 °C a Tpeak = 187,0 °C, merané pomocou DSC.
Kryštalická forma 3 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonyl)benzamidu charakterizovaná pomocou XRPD záznamu má spektrum s charakteristickými difrakčnými vrcholmi pri uhle odrazu 2Θ (± 0.2° 2Θ) 7.7; 13.8; 19.7; 21.1,23.0 a 26.6.
Podľa tohto technického riešenia zodpovedá charakteristické XRPD spektrum tejto formy spektru vyobrazenému na obr. 7. XRPD záznam bol vytvorený pomocou rôntgenového práškového difŕaktometra (X PERT PRO MPD PANalytical). Táto forma vykazuje nasledujúce difrakčné vrcholy na XRPD spektre, ako uvádza tabuľka 3 nižšie:
Pol. [°2Th.] vzdialenosť d [A] Rel. int. [%]
7,70 11,473 20,4
12,30 7,190 8,5
13,84 6,393 24,8
15,29 5,788 9,8
17,36 5,105 10,7
17,59 5,038 6,0
18,22 4,866 5,4
19,14 4,633 9,2
19,73 4,496 100,0
20,25 4,382 9,6
21,06 4,216 38,2
21,51 4,127 17,8
21,82 4,070 20,7
23,01 3,862 28,7
23,43 3,793 5,8
25,49 3,492 5,1
26,27 3,389 8,5
26,61 3,348 21,8
27,48 3,244 13,8
28,09 3,174 7,3
29,09 3,067 7,3
29,48 3,028 14,7
30,58 2,922 3,6
35,51 2,526 4,6
Tabuľka 3
Kryštalickú formu 3 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonyl)benzamidu je možné charakterizovať pomocou metódy Ramanovej spektroskopie. Obr. 8 predstavuje Ramanove spektrum (Bruker RFS 100/S). Kryštalická forma 3 charakterizovaná
Ramanovou spektroskopiou vykazuje spektrum obsahujúce charakteristické vrcholy na vlnočtoch 3066,2999,2916,1688,1609,1586,1538,1319,1250 a 992 cm1.
Kryštalickú formu 3 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonyl)benzamidu je možné ďalej opísať pomocou termoanalytickej metódy. Obr. 9 predstavuje DSC krivku (Perkin Elmer Pyris 1 DSC) nameranú v rozsahu 20 °C až 250 °C. Kryštalická forma 3 vykazuje proces topenia s Tonset - 184,2 °C a Tpeak - 189,3 °C, merané pomocou DSC.
Kryštalická forma 4 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonyl)benzamidu charakterizovaná pomocou XRPD záznamu má spektrum s charakteristickými difŕakčnými vrcholmi pri uhle odrazu 2Θ (± 0.2° 2Θ) 7.7; 14.2; 17.1; 19.9 a 23.3.
Podľa tohto technického riešenia zodpovedá charakteristické XRPD spektrum tejto formy 15 spektru vyobrazenému na obr. 10. XRPD záznam bol vytvorený pomocou rôntgenového práškového difraktometra (X'PERT PRO MPD PANalytical). Táto forma vykazuje nasledujúce difŕakčné vrcholy na XRPD spektre, ako uvádza tabuľka 4 nižšie:
Pol. [°2Th.] vzdialenosť d [A] Rel. int. [%]
6,62 13,346 9,8
6,99 12,635 15,4
7,71 11,457 80,5
9,42 9,385 22,5
11,94 7,403 10,1
14,21 6,227 41,1
15,63 5,666 37,6
17,08 5,188 100,0
19,26 4,606 24,9
19,91 4,457 26,1
21,06 4,215 22,8
21,83 4,068 14,3
22,88 3,883 23,4
23,33 3,811 28,6
24,47 3,634 15,0
27,02 3,298 20,4
27,48 3,243 21,0
29,12 3,064 14,6
Tabuľka 4
Kryštalickú formu 4 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonyl)benzamidu je možné charakterizovať pomocou metódy Ramanovej spektroskopie. Obr. 11 predstavuje Romanove spektrum (Bruker RFS 100/S). Kryštalická forma 4 charakterizovaná
Ramanovou spektroskopiou vykazuje spektrum obsahujúce charakteristické vrcholy na vlnočtoch 3069, 3009, 2930, 2251,1681, 1608,1592, 1549,1322 a 1000 cm1.
Kryštalickú formu 4 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonyl)benzamidu je možné ďalej opísať pomocou termoanalytickej metódy. Obr. 12 predstavuje DSC krivku (Perkin Elmer Pyris 1 DSC) nameranú v rozsahu 20 °C až 250 °C. Kryštalická forma 4 vykazuje proces topenia s TOnset,i = 111,6 °C a Tpeakj = 120,4 °C; TOnset,2 = 130,1 °C a Tpeak.2 = 137,7 °C, Tonset.3 = 172,7 °C 3 Tpeak.3 = 177,3 °C, TOnset,4 = 185,3 °C 3 Tpeak.4 = 190,8 °C merané pomocou DSC.
Kryštalická forma 5 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonyl)benzamidu charakterizovaná pomocou XRPD záznamu má spektrum s charakteristickými difŕakčnými vrcholmi pri uhle odrazu 2Θ (± 0,2° 2Θ) 10.1; 17.4; 19.1; 22.1 a 23.7.
Podľa tohto technického riešenia zodpovedá charakteristické XRPD spektrum tejto formy spektru vyobrazenému na obr. 13. XRPD záznam bol vytvorený pomocou rôntgenového práškového difraktometra (X PERT PRO MPD PANalytical). Táto forma vykazuje nasledujúce difrakčné vrcholy na XRPD spektre, ako uvádza tabuľka 5 nižšie:
Pol. [°2Th.] vzdialenosť d [A] Rel. int. [%]
8,69 10,163 15,0
10,07 8,780 59,0
11,66 7,581 20,4
12,34 7,169 23,7
14,01 6,316 20,5
15,75 5,623 13,1
16,73 5,296 58,1
17,44 5,080 79,2
19,14 4,634 52,9
20,04 4,428 29,8
20,74 4,280 54,0
21,46 4,138 31,4
21,80 4,074 27,4
22,05 4,028 100,0
23,74 3,746 21,8
24,67 3,606 17,9
25,02 3,556 13,0
26,36 3,379 15,0
26,57 3,352 20,1
26,83 3,321 11,4
27,25 3,270 7,2
28,00 3,184 6,5
29,05 3,071 7,5
30,55 2,924 10,4
30,86 2,895 11,6
31,64 2,825 8,0
32,11 2,785 5,1
33,38 2,682 3,7
Tabuľka 5
Kryštalickú formu 5 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonyl)benzamidu je možné charakterizovať pomocou metódy Ramanovej spektroskopie. Obr. 14 predstavuje Ramanove spektrum (Bruker RFS 100/S). Kryštalická forma 5 charakterizovaná
Ramanovou spektroskopiou vykazuje spektrum obsahujúce charakteristické vrcholy na vlnočtoch 3070, 3010,2926,1681,1611,1589,1533,1325, 1001 a 678 cm’1.
Kryštalickú formu 5 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonyl)benzamidu je možné ďalej opísať pomocou termoanalytickej metódy. Obr. 15 predstavuje DSC krivku (Perkin Elmer Pyris 1 DSC) nameranú v rozsahu 20 °C až 250 °C. Kryštalická forma 5 vykazuje proces topenia s TOnset,i = 107,5 °C a Tpeak,i = 118,9 °C, TOnset,2 = 173,3 °C a
Tpeak,2 = 178,2 °C, Tonset,3 = 183,5 °C a TPeak,3 = 187,5 °C, merané pomocou DSC.
Bolo zistené, že nová kryštalická forma 4 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4(metylsulfonyl)benzamidu podľa tohto technického riešenia vykazuje lepšie správanie z hľadiska stability v pásme relatívnej vlhkosti medzi 14 % a 91 % v porovnaní so stabilitou kryštalických foriem 1, 2, 3 a 5 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonyl)-benzamidu za podmienok relatívnej vlhkosti v rozsahu 14 % až 91 %.
Porovnávacia štúdia stability za podmienok relatívnej vlhkosti bola vykonaná podľa aktivity vody systému rozpúšťadiel acetonitril - voda (tab. 6) a vzorky boli miešané v príslušnej zmesi rozpúšťadiel pri 20 °C počas 2 týždňov.
zmes rozpúšťadiel pomer rozpúšťadiel aktivita vody (%)
acetonitril - voda 75:25 91
acetonitril - voda 90:10 82
acetonitril - voda 92,5 : 7,5 74
acetonitril - voda 95 :5 66
acetonitril - voda 96:4 57
acetonitril - voda 97:3 48
acetonitril - voda 98 :2 38
acetonitril - voda 99: 1 27
acetonitril - voda 99,5 :0,5 14
Tabuľka 6
Bolo zistené, že nová kryštalická forma 5 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4(metylsulfonyl)benzamidu podľa tohto technického riešenia je termodynamicky preferovaná forma v porovnaní so stabilitou kryštalických foriem 1,2,3 a 4 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-215 yl)fenyl)-4-(metylsulfonyl)benzamidu, a to v rámci skúmania relatívnej stability kryštalických modifikácií.
Pri skúmaní relatívnej stability boli vzorky vložené do etylacetátu a boli nepretržite miešané pri izbovej teplote počas 6 týždňov v uzavretej kadičke.
Soli 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonyl)benzamidu podľa tohto technického riešenia je možné získať vo vysokej čistote v amorfnej alebo kryštalickej forme. Soli môžu byť bezvodé a/alebo vo forme bez rozpúšťadla alebo môžu byť v hydratovanej/solvatovanej forme. Môžu sa vyskytovať v rôznych pevných formách s rôznou vnútornou štruktúrou (polymorfizmus), ktoré môžu mať rôzne fyzikálno-chemické vlastnosti v závislosti od podmienok spôsobu prípravy použitého pri syntéze soli. Preto pokrývajú kryštalické formy nových solí podľa tohto technického riešenia jednotlivé kryštály a/alebo ich zmesi v ľubovoľnom pomere.
Všetky soli boli pripravené reakciou 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4(metylsulfonyl)benzamidu s kyselinou zvolenou zo skupiny obsahujúcej kyselinu benzénsulfónovú, kyselinu 4-chlórbenzénsulfónovú, kyselinu p-toluénsulfónovú a kyselinu bromovodíkovú v rozpúšťadle zvolenom z polárnych aprotických rozpúšťadiel, ako je tetrahydrofurán, etylacetát, acetón a acetonitril, výhodne v acetonitrile.
Reakcia sa vykonávala v rozsahu teplôt 40 - 60 °C, prednostne pri teplote 50 °C. Výsledná soľ bola izolovaná z reakčnej zmesi pri izbovej teplote.
Toto technické riešenie prináša soľ 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4(metylsulfonyl)-benzamidu a kyseliny benzénsulfónovej. Túto soľ je možné charakterizovať pomocou metódy RAMANOVEJ spektroskopie. Obr. 16 predstavuje Ramanove (Bruker RFS 100/S) spektrum obsahujúce charakteristické vrcholy pri vlnočtoch 3066, 2926, 1683, 1590, 1549, 1416, 1327, 1030, 998 a 617 cm'1 .
Charakteristické XRPD spektrum soli 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4(metylsulfonyl)benzamidu a kyseliny benzénsulfónovej podľa tohto technického riešenia je vyobrazené na obr. 18. XRPD záznam bol vytvorený pomocou rôntgenové práškového difŕaktometra (X'PERT PRO MPD PANalytical). Soľ 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)4-(metylsulfonyl)benzamidu a kyseliny benzénsulfónovej predstavuje v zásade amorfnú fázu.
Soľ 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonyl)benzamidu a kyseliny benzénsulfónovej je možné ďalej opísať pomocou termoanalytických metód. Obr. 19 predstavuje DSC krivku (TA Instruments Discovery DSC) nameranú v rozsahu 0 °C až 280 °C. Výsledkom merania DSC je proces topenia s Tg = 92,1° C.
Získaná soľ 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyI)-4-(metylsulfonyl)benzamidu a kyseliny benzénsulfónovej vykazuje vynikajúcu čistotu (98,8 %).
V ďalšom vyhotovení prináša toto technické riešenie soľ 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonyl)benzamidu a kyseliny 4-chlórbenzénsulfónovej, ktorú je možné charakterizovať pomocou metódy RAMANOVEJ spektroskopie. Obr. 20 predstavuje Ramanove spektrum (Bruker RFS 100/S) vykazujúce charakteristické vrcholy pri vlnočtoch 3068, 2925,
1682, 1590, 1548, 1237, 2031,1007, 757 a 680 cm-1.
Charakteristické XRPD spektrum soli 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4(metylsulfonyl)benzamidu a kyseliny 4-chlórbenzénsulfónovej podľa tohto technického riešenia je vyobrazené na obr. 22. XRPD záznam bol vytvorený pomocou rôntgenového práškového difraktometra (X'PERT PRO MPD PANalytical). Soľ 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)10 4-(metylsulfonyl)benzamidu a kyseliny 4-chlórbenzénsulfónovej predstavuje v zásade amorfnú fázu.
Soľ 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonyl)benzamidu a kyseliny 4chlórbenzénsulfónovej je možné ďalej charakterizovať pomocou termoanalytických metód. Obr. 23 predstavuje DSC krivku (TA Instruments Discovery DSC) nameranú v rozsahu 0 °C až
280 °C. Výsledkom merania DSC je proces topenia s Tg = 97,8° C.
Získaná soľ 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonyl)benzamidu a kyseliny 4-chlórbenzénsulfónovej vykazuje vynikajúcu čistotu (98,4 %).
V ďalšom vyhotovení prináša toto technické riešenie soľ 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonyl)benzamidu a kyseliny p-toluénsulfónovej, ktorú je možné charakterizovať pomocou metódy RAMANOVEJ spektroskopie. Obr. 24 predstavuje Ramanove (Bruker RFS 100/S) spektrum obsahujúce charakteristické vrcholy na vlnočtoch 3065, 2925, 1683, 1591,1548, 1327, 1153,1124, 1030 a 679 cm-1.
Charakteristické XRPD spektrum soli 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4(metylsulfonyl)benzamidu a kyseliny /7-toluénsulfónovej podľa tohto technického riešenia je vyobrazené na obr. 26. XRPD záznam bol vytvorený pomocou rôntgenového práškového difraktometra (X'PERT PRO MPD PANalytical). Soľ 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)4-(metylsulfonyl)benzamidu a kyseliny p-toluénsulfónovej predstavuje v zásade amorfnú fázu.
Soľ 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonyl)benzamidu a kyseliny ptoluénsulfónovej je možné ďalej charakterizovať pomocou termoanalytických metód. Obr. 27 predstavuje DSC krivku (TA Instruments Discovery DSC) nameranú v rozsahu 0 °C až 280 °C. Výsledkom merania DSC je proces topenia s Tpeak,i = 77,9 °C (voda) a Tg = 97,4 °C.
Získaná soľ 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonyl)benzamidu a kyselinyp-toluénsulfónovej vykazuje vynikajúcu čistotu (98,8 %).
V ďalšom vyhotovení prináša toto technické riešenie soľ 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonyl)benzamidu a kyseliny bromovodíkovej, ktorú je možné charakterizovať pomocou metódy RAMANOVEJ spektroskopie a NMR spektroskopie pevnej fázy. Obr. 28 predstavuje Ramanove (Bruker RFS 100/S) spektrum obsahujúce charakteristické vrcholy pri vlnočtoch 3066, 2919, 1673, 1624, 1589, 1457, 1382, 1103, 1052 a 678 cm'1 . Obr.
29 predstavuje NMR spektrum pevnej fázy soli 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4(metylsulfonyl)benzamidu a kyseliny bromovodíkovej.
Charakteristické XRPD spektrum soli 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4(metylsulfonyl)benzamidu a kyseliny bromovodíkovej podľa tohto technického riešenia je vyobrazené na obr. 30. XRPD záznam bol vytvorený pomocou rôntgenového práškového difŕaktometra (X'PERT PRO MPD PANalytical). Soľ 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)4-(metylsulfonyl)benzamidu a kyseliny bromovodíkovej vykazuje nasledujúce vrcholy v spektre XRPD, ako uvádza tabuľka 7 nižšie:
Pol. [°2Th.] vzdialenosť d [A] Rel. int. [%]
10,29 8,592 33,2
12,19 7,256 6,5
12,43 7,117 10,8
14,94 5,927 12,9
16,44 5,388 20,4
16,86 5,254 22,7
20,3 4,430 13,2
20,81 4,264 100,0
21,39 4,151 26,1
21,94 4,048 26,9
22,42 3,963 77,8
22,95 3,873 29,8
23,64 3,760 17,5
24,2 3,702 24,0
24,71 3,601 50,7
25,67 3,468 12,2
26,41 3,372 9,8
26,89 3,313 21,2
27,65 3,223 15,5
28,28 3,154 12,2
29,25 3,051 11,6
30,81 2,900 17,1
31,55 2,834 16,2
31,85 2,807 12,7
33,61 2,665 12,6
Tabuľka 7
Soľ 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonyl)benzamidu a kyseliny bromovodíkovej je možné ďalej charakterizovať pomocou termoanalytických metód. Obr. 31 predstavuje DSC krivku (TA Instruments Discovery DSC) nameranú v rozsahu 0 °C až 280 °C.
Výsledkom merania DSC je proces topenia S Tonset,l = 75,7 °C a Tpeak,i = 88,8 °C (voda); T0„set,2 = 233,2 °C a Tpeak,2 = 244,4 °C.
Kryštalická soľ 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonyl)benzamidu a kyseliny bromovodíkovej vykazuje vynikajúcu čistotu (98,8 %).
Prehľad obrázkov na výkresoch
Obr. 1 predstavuje XRPD záznam (rôntgenový práškový difŕaktogram) formy 1 2-chlór-N-(4chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonyl)benzamidu;
Obr. 2 predstavuje Ramanove spektrum formy 1 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4(metylsulfonyl)benzamidu;
Obr. 3 predstavuje DSC krivku formy 1 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4(metylsulfonyl)benzamidu;
Obr. 4 predstavuje XRPD záznam formy 2 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4(metylsulfonyl)benzamidu;
Obr. 5 predstavuje Ramanove spektrum formy 2 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4 (metylsulfonyl)benzamidu;
Obr. 6 predstavuje DSC krivku formy 2 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4 (metylsulfonyl)benzamidu;
Obr. 7 predstavuje XRPD záznam formy 3 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4 (metylsulfonyl)benzamidu;
Obr. 8 predstavuje Ramanove spektrum formy 3 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4 (metylsulfonyl)benzamidu;
Obr. 9 predstavuje DSC krivku formy 3 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-410 (metylsulfonyl)benzamidu;
Obr. 10 predstavuje XRPD záznam formy 4 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4(metylsulfonyl)benzamidu;
Obr. 11 predstavuje Ramanove spektrum formy 4 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4(metylsulfonyl)benzamidu;
Obr. 12 predstavuje DSC krivku formy 4 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4(metylsulfonyl)benzamidu;
Obr. 13 predstavuje XRPD záznam formy 5 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4(metylsulfonyl)benzamidu;
Obr. 14 predstavuje Ramanove spektrum formy 5 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-420 (metylsulfonyl)benzamidu;
Obr. 15 predstavuje DSC krivku formy 5 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4(metylsulfonyl)benzamidu;
Obr. 16 predstavuje Ramanove spektrum soli 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4(metylsulfonyl)benzamidu a kyseliny benzénsulfónovej;
Obr. 17 predstavuje 'H-NMR spektrum soli 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4(metylsulfonyl)benzamidu a kyseliny benzénsulfónovej;
Obr. 18 predstavuje XRPD záznam soli 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4 (metylsulfonyl)benzamidu a kyseliny benzénsulfónovej;
Obr. 19 predstavuje DSC krivku soli 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4 (metylsulfonyl)benzamidu a kyseliny benzénsulfónovej;
Obr. 20 predstavuje Ramanove spektrum soli 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4 (metylsulfonyl)benzamidu a kyseliny 4-chlórbenzénsulfónovej;
Obr. 21 predstavuje *H-NMR spektrum soli 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4 (metylsulfonyl)benzamidu a kyseliny 4-chlórbenzénsulfónovej;
Obr. 22 predstavuje XRPD záznam soli 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4 (metylsulfonyl)benzamidu a kyseliny 4-chlórbenzénsulfónovej;
Obr. 23 predstavuje DSC krivku soli 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4 (metylsulfonyl)benzamidu a kyseliny 4-chlórbenzénsulfónovej;
Obr. 24 predstavuje Ramanove spektrum soli 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4 (metylsulfonyl)benzamidu a kyseliny p-toluénsulfónovej;
Obr. 25 predstavuje ’H-NMR spektrum soli 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4· (metylsulfonyl)benzamidu a kyseliny p-toluénsulfónovej;
Obr. 26 predstavuje XRPD záznam soli 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4· (metylsulfonyl)benzamidu a kyseliny p-toluénsulfónovej;
Obr. 27 predstavuje DSC krivku soli 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4· (metylsulfonyl)benzamidu a kyseliny p-toluénsulfónovej;
Obr. 28 predstavuje Ramanove spektrum soli 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4(metylsulfonyl)benzamidu a kyseliny bromovodíkovej;
Obr. 29 predstavuje NMR spektrum pevnej fázy soli 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)4-(metylsulfonyl)benzamidu a kyseliny bromovodíkovej;
Obr. 30 predstavuje XRPD záznam soli 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4(metylsulfonyl)benzamidu a kyseliny bromovodíkovej;
Obr. 31 predstavuje DSC krivku soli 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4(metylsulfonyl)benzamidu a kyseliny bromo vodíkovej.
Príklady uskutočnenia
Príklad 1
Príprava formy 1 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonyl)benzamidu
100 mg (0,237 mmol) 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonyl)benzamidu sa rozpustilo v IN roztoku HC1 a potom sa pridalo 0,5M roztoku NaOH do pH = 11. Výsledná zrazenina sa prefiltrovala a sušila vo vákuovej peci pri 40 °C pod podtlakom 200 mbar.
Výťažok: 66,5 mg (67%)
HPLC: 99,2%
Táto forma bola charakterizovaná pomocou XRPD (obr. 1), Ramanovej spektroskopie (obr. 2) a metódy DSC (obr. 3).
Príklad 2
Príprava formy 2 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonyl)benzamidu
100 mg (0,237 mmol) 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonyl)benzamidu sa rozpustilo v zmesi rozpúšťadiel acetón a etylacetát v pomere 80 na 20 zahriatím na 50 °C. Potom sa roztok schladil späť na izbovú teplotu a výsledná zrazenina sa prefiltrovala a sušila vo vákuovej peci pri 40 °C pod podtlakom 200 mbar.
Výťažok: 21,7 mg (22 %)
HPLC: 99,9 %
Táto forma bola charakterizovaná pomocou XRPD (obr. 4), Ramanovej spektroskopie (obr. 5) a metódy DSC (obr. 6).
Príklad 3
Príprava formy 3 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonyl)benzamidu
100 mg (0,237 mmol) 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonyl)benzamidu bolo suspendovaných v horúcom izopropylacetáte pri teplote 60 - 70 °C a miešaných 4 hodiny. Horúci roztok sa potom schladil späť na izbovú teplotu. Výsledná zrazenina sa prefiltrovala a sušila vo vákuovej peci pri 40 °C pod podtlakom 200 mbar.
Výťažok: 55,7 mg (56 %)
HPLC: 99,8 %
Táto forma bola charakterizovaná pomocou XRPD (obr. 7), Ramanovej spektroskopie (obr. 8) a metódy DSC (obr. 9).
Príklad 4
Príprava formy 4 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonyl)benzamidu mg (0,059 mmol) 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonyl)benzamidu sa suspendovalo v 250 μΐ zmesi rozpúšťadiel acetón a etylacetát v pomere 75 k 25 pri 20 °C. Suspenzia sa miešala pri 750 ot./min a 20 °C počas 2 týždňov v uzavretej kadičke. Po 2 týždňoch sa produkt odfiltroval a potom sušil pri laboratórnych podmienkach.
Výťažok: 20 mg (80 %)
HPLC: 100%
Táto forma bola charakterizovaná pomocou XRPD (obr. 10), Ramanovej spektroskopie (obr. 11) a metódy DSC (obr. 12).
Podobný výsledok bol dosiahnutý pomocou ktoréhokoľvek rozpúšťadla uvedeného v tabuľke 8.
zmes rozpúšťadiel pomer rozpúšťadiel
acetonitril - voda 90:1
acetonitril - voda 92,5 : 7,5
acetonitril - voda 95 : 5
acetonitril - voda 96:4
acetonitril - voda 97:3
acetonitril - voda 98 : 2
acetonitril - voda 99: 1
acetonitril - voda 99,5 : 0,5
Tabuľka 8
Príklad 5
Príprava formy 5 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonyl)benzamidu mg (0,119 mmol) 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonyl)benzamidu bolo suspendovaných v 0,5 ml etylacetátu pri izbovej teplote. Suspenzia sa miešala pri 750 ot./min a pri izbovej teplote počas 2 týždňov v uzavretej kadičke. Po 2 týždňoch sa produkt odfiltroval a potom sušil pri laboratórnych podmienkach.
Výťažok: 42 mg (84 %)
HPLC: 99,9 %
Táto forma bola charakterizovaná pomocou XRPD (obr. 13), Ramanovej spektroskopie (obr. 14) 10 a metódy DSC (obr. 15).
Príklad 6
Príprava soli 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonyl)benzamidu a kyseliny benzénsulfónovej
100 mg (0,237 mmol) 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonyl)15 benzamidu sa rozpustilo v 4 ml acetonitrilu ohriatím na 50 °C. 37,5 mg (0,237 mmol) kyseliny benzénsulfónovej sa rozpustilo v 0,5 ml acetonitrilu pri izbovej teplote a roztok párového iónu sa postupne prikvapkal do roztoku API (aktívnej farmaceutickej látky) pri 50 °C. Roztok sa pri 50 °C miešal 1 hodinu v uzavretej kadičke, ochladil späť na izbovú teplotu a miešal sa cez noc. Rozpúšťadlo sa kompletne odparilo na rotačnom odparovači a potom sa pridali 2 ml metyl terc20 butyléteru a zmes sa miešala pri izbovej teplote 5 hodín. Výsledná suspenzia sa odfiltrovala a sušila pri laboratórnych podmienkach.
Analýza *H-NMR ukázala stechiometriu 1:1 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4(metylsulfonyl)benzamidu a kyseliny benzénsulfónovej.
Táto soľ bola charakterizovaná pomocou Ramanovej spektroskopie (obr. 16), 'H-NMR (obr. 17), 25 XRPD (obr. 18) a metódy DSC (obr. 19).
Príklad 7
Príprava soli 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonyl)benzamidu a kyseliny 4-chlórbenzénsulfónovej
100 mg (0,237 mmol) 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonyl)benzamidu sa rozpustilo v 4 ml acetonitrilu ohriatím na 50 °C. 45,7 mg (0,237 mmol) kyseliny 4-chlórbenzénsulfónovej sa rozpustilo v 0,5 ml acetonitrilu pri izbovej teplote a roztok párového iónu sa postupne prikvapkal do roztoku API pri 50 °C. Roztok sa pri 50 °C miešal 1 hodinu v uzavretej kadičke, ochladil späť na izbovú teplotu a miešal sa cez noc. Rozpúšťadlo sa kompletne odparilo na rotačnom odparovači a potom sa pridali 2 ml metyl terc-butyléteru a zmes sa miešala pri izbovej teplote 5 hodín. Výsledná suspenzia sa odfiltrovala a sušila pri laboratórnych podmienkach.
Analýza 'H-NMR ukázala stechiometriu 1:1 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4(metylsulfonyl)benzamidu a kyseliny 4-chlórbenzénsulfónovej.
Táto soľ bola charakterizovaná pomocou Ramanovej spektroskopie (obr. 20), 'H-NMR (obr. 21), XRPD (obr. 22) a metódy DSC (obr. 23).
Príklad 8
Príprava soli 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonyl)benzamidu a kyseliny p-toluénsulfónovej
100 mg (0,237 mmol) 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonyl)benzamidu sa rozpustilo v 4 ml acetonitrilu ohriatím na 50 °C. 45,2 mg (0,237 mmol) kyseliny p-toluénsulfónovej sa rozpustilo v 0,5 ml acetonitrilu pri izbovej teplote a roztok párového iónu sa postupne prikvapkal do roztoku API pri 50 °C. Roztok sa pri 50 °C miešal 1 hodinu v uzavretej kadičke, ochladil späť na izbovú teplotu a miešal sa cez noc. Rozpúšťadlo sa kompletne odparilo na rotačnom odparovači a potom sa pridali 2 ml metyl terc-butyléteru a zmes sa miešala pri izbovej teplote 5 hodín. Výsledná suspenzia sa odfiltrovala a sušila pri laboratórnych podmienkach.
Analýza 1 H-NMR ukázala stechiometriu 1:1 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4(metylsulfonyl)benzamidu a kyseliny p-toluénsulfónovej.
Táto soľ bola charakterizovaná pomocou Ramanovej spektroskopie (obr. 24), 'H-NMR (obr. 25), XRPD (obr. 26) a metódy DSC (obr. 27).
Príklad 9
Príprava soli 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonyl)benzamidu a kyseliny bromovodíkovej
100 mg (0,237 mmol) 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonyl)benzamidu sa rozpustilo v 4 ml acetonitrilu ohriatím na 50 °C. 26,9 μΐ (0,237 mmol) kyseliny bromovodíkovej sa rozpustilo v 0,5 ml acetonitrilu pri izbovej teplote a roztok párového iónu sa postupne prikvapkal do roztoku API pri 50 °C. Roztok sa pri 50 °C miešal 1 hodinu v uzavretej kadičke, ochladil späť na izbovú teplotu a miešal sa cez noc. Výsledná suspenzia sa odfiltrovala a sušila pri laboratórnych podmienkach.
Táto soľ bola charakterizovaná pomocou Ramanovej spektroskopie (obr. 28),1 H-NMR (obr. 29), XRPD (obr. 30) a metódy DSC (obr. 31).
Príklad 10
Príprava 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonyl)benzamidu zo soli tejto látky s kyselinou benzénsulfónovou mg (0,086 mmol) soli 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonyl)benzamidu a kyseliny benzénsulfónovej sa suspendovalo v 1,5 ml dichlórmetánu rozmiešaním. 0,75 ml 2M K2CO3 sa pridalo do suspenzie a miešalo až do úplného rozpustenia. Číry roztok bol pretrepaný. Organická fáza sa oddelila a 3-krát sa pretrepala s 0,5 ml vody. Vodné fázy sa zlúčili a boli 3-krát pretrepané s 0,5 ml dichlórmetánu. Zhromaždili sa organické fázy a pridalo sa niekoľko lyžičiek (2-3 gramy) Na2SO4 ako sušidla. Po niekoľkých minútach sa sušidlo odfiltrovalo pomocou podtlaku. Dichlórmetán sa odparil na rotačnom odparovači a voľná fáza bola suspendovaná v 0,1 ml etylacetátu. Výsledná suspenzia sa miešala pri izbovej teplote cez noc, potom sa odfiltrovala a sušila pri laboratórnych podmienkach.
Výťažok: 38 mg (76 %)
HPLC: 99,8 %
Analogicky bol rovnaký výsledok dosiahnutý použitím soli 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonyl)benzamidu s kyselinou 4-chlórbenzénsulfónovou, kyselinou p-toluénsulfónovou a kyselinou bromovodíkovou.
Podobný výsledok bol dosiahnutý pomocou ktoréhokoľvek rekryštalizačného rozpúšťadla uvedeného v tabuľke 9.
Rozpúšťadlo acetón acetonitril acetonitril - zmes vody a rozpúšťadla
2-propanol
Tabuľka 9
Analýza - Romanova spektroskopia (infračervená s Fourierovou transformáciou)
Ramanove spektrá boli merané pomocou spektrometra Nicolet Thermo 6700.
Všeobecné nastavenia:
Počet meraní vzoriek: 45 Počet meraní pozadia: 45 Rozlíšenie: 4 000 Zosilnenie vzorky: 4,0 Optická rýchlosť: 0,6329 Apertúra: 100,00
Analýza - 1H-NMR spektroskopia
Na meranie spektier 1H NMR sa používal spektrometer Bruker NMR AVANCE 500 MHz a DMSO ako rozpúšťadlo. Stechiometria solí sa určovala z integrálov zodpovedajúcich signálov API a párového iónu.
Analýza - NMR spektroskopia pevnej fázy
13C CP-MAS ss NMR spektrá sa merali na spektrometri Bruker 400 WB so 4 mm rotorom s rotačnou frekvenciou 13 kHz. Spektrá solí sa porovnávali so spektrom východiskovej API, pretože vznik soli by mal byť sprevádzaný zmenami pozícií signálov API a prítomnosťou signálov párového iónu.
Analýza -XRPD (rôntgenová prášková difraktometria)
Difŕaktogramy boli vytvorené pomocou laboratórneho difŕaktometra X PERT PRO MPD
PANalytical, použité žiarenie CuKa (λ = 1.542Á).
Nastavenie generátora:
- excitačné napätie 45 kV anódový prúd 40 mA.
Opis snímania:
- typ snímania - gonio
- rozsah merania 2 - 40° 20
- veľkosť kroku 0,010 20
- trvanie kroku: 0,5 s.
Vzorky boli merané tak, ako boli prijaté, na Si doštičke (podložke s nulovým pozadím).
Optika dopadajúceho lúča: programovateľné divergenčné clonky (ožiarená dĺžka 10 mm). 10 mm maska. 1/4° protirozptylová pevná clonka, 0,02 rad Sollerovej clonky.
Optika difŕaktovaného lúča: Detektor X‘Celerator, snímací režim, aktívna dĺžka 2,122°, Sollerove clonky 0,02 rad, protirozptylová clonka 5,0 mm. Filter Ni.
Analýza - DSC (diferenciálna skenovacia kalorimetria)
Merania DSC sa vykonávali na zariadení TA Instruments Discovery DSC.
Vzorky boli navážané v hliníkových miskách s viečkami (40 μΐ) a merané v prúde dusíka. Skúmanie sa vykonávalo v teplotnom rozsahu 0 °C až 280 °C pri rýchlosti ohrevu 5 °C/min. Teploty uvádzané v spojení s analýzami DSC sú maximálne špičkové teploty (Tpeak) a počiatočné teploty (Tonset) špičiek pri kryštalickej forme a teplota skleného prechodu (Tg) pri amorfnej forme. Entalpia sa udáva v J/g.
Hmotnosť vzorky bola cca 1 mg.
Niektoré výsledky ďalšej charakterizácie nových solí podľa tohto technického riešenia sú podrobne rozpísané v nasledujúcich tabuľkách:
A) Soľ 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonyl)benzamidu a kyseliny benzénsulfónovej
A
’H-NMR 1:1
HPLC 98,8
XRPD väčšinou amorfná
DSC Tg = 92,l °C
B) Soľ 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonyl)benzamidu a kyseliny 4chlórbenzénsulfónovej
B
’H-NMR 1:1
HPLC 98,4
XRPD väčšinou amorfná
DSC Tg = 97,8 °C
C) Soľ 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonyl)benzamidu a kyseliny p5 toluénsulfónovej
C
‘H-NMR 1:1
HPLC 98,8
XRPD amorfná
DSC Tpeak.1 = 77,9 °C (voda) Tg = 97,4 °C
D) Soľ 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonyl)benzamidu a kyseliny bromo vodíkovej;
D
1 H-NMR vyhovuje
HPLC 98,4
XRPD kryštalická
DSC Tonset,1 = 75,7 °C; Tpeak,! = 88,8 °C (voda) Tonset,2 = 233,2 °C; Tpeak,2 = 244,4 °C
RÚ ^íe.^

Claims (7)

  1. NÁROKY NA OCHRANU
    1. Soľ zlúčeniny vzorca I s kyslou zložkou zvolenou zo skupiny obsahujúcej kyselinu bromovodíkovú, kyselinu 5 benzénsulfónovú, kyselinu 4-chlórbenzénsulfónovú a kyselinu p-toluénsulfónovú.
  2. 2. Soľ podľa nároku 1, ktorá je v amorfnej alebo kryštalickej forme.
  3. 3. Soľ zlúčeniny vzorca I s kyselinou bromovodíkovou podľa nároku 1, ktorá pomocou CuKa vykazuje rôntgenový difraktogram (XRPD) s charakteristickými vrcholmi pri uhle odrazu 2Θ (± 0,2° 2Θ) 10,3; 16,9; 20,8; 22,
  4. 4; 24,7 a 26,9.
    10 4. Soľ zlúčeniny vzorca I s kyselinou benzénsulfónovou podľa nároku 1, ktorá pomocou CuKa vykazuje amorfnú formu.
  5. 5. Soľ zlúčeniny vzorca I s kyselinou 4-chlórbenzénsulfónovou podľa nároku 1, ktorá pomocou CuKa vykazuje amorfnú formu.
  6. 6. Soľ zlúčeniny vzorca I s kyselinoup-toluénsulfónovou podľa nároku 1, ktorá pomocou CuKa 15 vykazuje amorfnú formu.
  7. 7. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje soľ podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6.
SK5026-2014U 2014-05-05 2014-05-05 Farmaceuticky prijateľné soli 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2- yl)fenyl)-4-(metylsulfonyl)benzamidu SK7185Y1 (sk)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SK5026-2014U SK7185Y1 (sk) 2014-05-05 2014-05-05 Farmaceuticky prijateľné soli 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2- yl)fenyl)-4-(metylsulfonyl)benzamidu

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SK5026-2014U SK7185Y1 (sk) 2014-05-05 2014-05-05 Farmaceuticky prijateľné soli 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2- yl)fenyl)-4-(metylsulfonyl)benzamidu

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK50262014U1 true SK50262014U1 (sk) 2015-02-03
SK7185Y1 SK7185Y1 (sk) 2015-07-01

Family

ID=52395518

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK5026-2014U SK7185Y1 (sk) 2014-05-05 2014-05-05 Farmaceuticky prijateľné soli 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2- yl)fenyl)-4-(metylsulfonyl)benzamidu

Country Status (1)

Country Link
SK (1) SK7185Y1 (sk)

Also Published As

Publication number Publication date
SK7185Y1 (sk) 2015-07-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10689380B1 (en) Crystalline forms of valbenazine ditosylate
WO2016025720A1 (en) Solid state forms of ibrutinib
WO2017040872A1 (en) Solid state forms of selexipag
WO2015067224A1 (en) Salts of 6-[2-(methylcarbamoyl)phenylsulfanyl]-3-e-[2-(pyridin-2-yl)ethanyl] indazole
EP2870154A1 (en) Solid state form of vemurafenib choline salt
WO2015085972A1 (en) NOVEL SALTS OF 3-(2-IMIDAZO[1,2-b]PYRIDAZIN-3-YLETHYNYL)-4-METHYL-N-[4-[(4-METHYL- 1-PIPERAZINYL)METHYL]-3-(TRIFLUOROMETHYL)PHENYL] BENZAMIDE
WO2016074650A1 (en) Salts of (3r)-3-cyclopentyl-3-[4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]propanenitrile
WO2017008772A1 (en) Crystalline forms of (3r)-3-cyclopentyl-3-[4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]propanenitrile salts and preparation thereof
KR102183356B1 (ko) Fgfr 억제제를 제조하기 위한 방법
IL291855A (en) Solid forms of [(1 s)-1 -[(2s,4r,5r)-5-(5-amino-2-oxo-thiazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl)-4-hydroxy-tetrahydrofuran-2-yl]propyl] acetate
WO2015068055A1 (en) Crystalline dasatinib process
WO2012071425A1 (en) Solid state forms of sorafenib besylate, and processes for preparations thereof
WO2017032349A1 (en) Salts of 5-fluoro-3-phenyl-2-[(1s)-1-(9h-purin-6-ylamino)propyl]quinazolin-4-one and preparation thereof
SK50262014U1 (sk) Farmaceuticky prijateľné soli 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2- yl)fenyl)-4-(metylsulfonyl)benzamidu
WO2020065667A1 (en) Novel polymorphs of acalabrutinib, a bruton's tyrosine kinase inhibitor
WO2015085973A1 (en) Modifications of 3-(2-imidazo[1,2-b]pyridazin-3-ylethynyl)-4-methyl-n-[4-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-3-(trifluoromethyl)phenyl] benzamide hydrochloride salt
JP6761564B2 (ja) ナトリウム・グルコース共輸送体２阻害薬のｌ−プロリン化合物、およびｌ−プロリン化合物の一水和物および結晶
WO2015169269A1 (en) Salts of 2-chloro-n-(4-chloro-3-(pyridin-2-yl)phenyl)-4-(methylsulfonyl)benzamide
EP2771312B1 (en) Agomelatine-urea complex and crystalline forms thereof
WO2015085971A1 (en) Hydrobromide salt of 3-(2-imidazo[1,2-b]pyridazin-3-ylethynyl)-4-methyl-n-[4-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-3-(trifluoromethyl)phenyl] benzamide
WO2014173377A2 (en) New crystalline forms of apixaban and a method of their preparation
WO2015149727A1 (en) Novel solid phases of 4-[(2,4-dichloro-5-methoxyphenyl)amino]-6-methoxy-7-[3-(4-methyl-1 -piperazinyl)propoxy]-3-quinolinecarbonitrile
KR20200024302A (ko) 페닐 피리미돈 화합물의 염, 다형체 및 이의 약학 조성물 및 용도
CA2892156A1 (en) Method of preparation of crystal forms of 4-(cyclopropylmethoxy)-n-(3,5-dichloro-1-oxidopyridyn-4-yl)-5-methoxypyridine-2-carboxamide and cristal forms thereof
JP2020535192A (ja) レナリドミドの結晶形