SK50092006A3 - Soli aripiprazolu a spôsob ich prípravy - Google Patents

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka nových solí aripiprazolu, tj. 7-{4-[4-(2,3-dichlórfenyl)-l-piperazinyl]butoxy}-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-2-ónu s kyselinou vínnou, vrátane metódy ich prípravy a fyzikálno-chemických vlastností. Uvedené soli môžu slúžiť na prípravu liečiva na liečbu schizofrénie a bipolámych porúch.

Poter aj ši stav techniky

Aripiprazol, chemicky 7-{4-[4-(2,3-dichlórfenyl)-l-piperazinyl]butoxy}-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-2-ón vzorca I, je známe antipsychotikum, ktoré bolo prvýkrát opísané v patente EP 367141 (1989) firmy Otsuka Pharmaceutical. Aripiprazol sa v praxi v súčasnej dobe používa vo forme voľnej bázy. V základnom patente EP 367141 je opísaných niekoľko solí aripiprazolu, jednak s minerálnymi kyselinami (hydrochlorid, sulfát), jednak s organickými kyselinami (fumarát, maleát). Informácie o polymorfii solí aripiprazolu neboli doposiaľ publikované.

o.

ct .Cl

I

Nami opísané riešenie zahrnuje nové soli aripiprazolu I s kyselinou vínnou, ktoré vykazujú rad výhodných vlastností, u skôr opísaných solí dosiaľ nepozorovaných.

Podstata vynálezu

Vynález sa týka nových solí aripiprazolu, t.j. 7-{4-[4-(2,3-dichlórfenyl)-l-piperazinyl]butoxy}-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-2-ónu, s kyselinou vínnou a spôsobov ich prípravy. Tieto postupy umožňujú získať dosiaľ neopísané soli aripiprazolu I s kyselinou vínnou s vysokým výťažkom a v kvalite požadovanej pre farmaceutické substancie.

Tak napríklad aripiprazol báza, získaná známym postupom podľa EP 367141, dosiahla čistotu 98,38 %. Z nej vyrobený vínan podľa príkladu 1 tohto vynálezu mal čistotu 99,83 %. Aripiprazol vínan navyše nie je hygroskopický, ako sa ukazuje u niektorých kryštalických foriem aripiprazolu bázy (WO 03/026659).

Z chemického hľadiska sú našimi produktmi soli, ktoré obsahujú zložku opísanú vzorcom I a kyselinu vínnou v pomere 1:1. Chemickú štruktúru nami získaných solí je možné opísať vzorcom ΠΙ. U získaných solí je možné predpokladať účinnosť pri liečbe schizofrénie a bipolámych porúch takisto ako u voľnej bázy aripiprazolu. Nájdený bol tiež ekonomický spôsob prípravy týchto solí, ktorý je možné použiť aj vo výrobnom meradle.

Postup výroby podľa vynálezu sa vyznačuje reakciou 7-{4-[4-(2,3-dichlórfenyl)-l-piperazinyl]butoxy}-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-2-ónu I s etanolickým alebo vodným roztokom kyseliny vínnej. Výrobu solí ΙΠ je možné výhodne uskutočniť pri teplote blízkej bodu varu použitého rozpúšťadla, kedy je zaistená dobrá rozpustnosť východiskovej zložky I. Proces prípravy solí ΠΙ opisuje rovnica v schéme 1.

Schéma 1

Voľba rozpúšťadla závisí od rozpustnosti východiskovej látky a produktu. Ako rozpúšťadlo je možné použiť C1-C4 alkoholy (napr. metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, butanoly), estery C1-C3 karboxylových kyselín s C1-C3 alkoholmi (napr. etylacetát), étery (napr. dioxán, tetrahydrofurán), ketóny (napr. acetón), acetonitril, ich ľubovoľné zmesi a zmesi s vodou. Pokiaľ sa použije vopred pripravený roztok kyseliny, jedná sa o roztok v etanole alebo vode.

Mimoriadnou výhodou prípravy nových solí aripiprazolu je ich ľahká izolácia, v prípade vínanu rozpustnosť vo vode, a výborná čistiaca schopnosť uskutočnenia na soľ. Jednoduchou operáciou je možné tak ľahko dosiahnuť chemickú čistotu minimálne 99,5 % a vyššiu, s obsahmi individuálnych nečistôt pod 0,1 %, tzn. čistoty API substancie.

Výhodná forma soli III je forma kryštalická, ktorá je chemicky stabilná, chemicky vysoko čistá (podľa HPLC nad 99,5 %), rozpustná vo vode, ktorú je možné s vysokými výťažkami pripravovať v definovaných kryštalických modifikáciách. Tieto podmienky spĺňa nami pripravená kryštalická forma soli ΙΠ.

Kryštalická štruktúra solí vzorca III bola jednoznačne charakterizovaná výsledkami nasledujúcich analytických metód: RTG prášková difrakcia (XRPD), bod topenia, diferenčná skenovacia kalorimetria (DSC), ¹³C CP-MAS NMR. Výsledky analýz sú prezentované v príkladoch a v prílohách.

Kryštalickú formu soli ΠΙ podľa vynálezu je zvlášť výhodné pripraviť v prípade, ak je ako rozpúšťadlo použitý etanol alebo jeho zmes s vodou. Dôvodom je dobrá reprodukovateľnosť postupu ako pre malé, tak veľké šarže, proces ďalej vedie výlučne k definovanej kryštalickej modifikácii (DSC a XRPD) a navyše sa tento proces vyznačuje vysokými výťažkami, ktoré sú dosahované reprodukovateľné. Vymenované vlastnosti kryštalickej soli III sú veľmi výhodné na jej výrobu a farmaceutické využitie.

Vynález sa takisto týka dvoch výhodných kryštalických foriem soli III, pripraviteľných vyššie naznačenou metódou.

Jedná sa o formu označenú A, ktorá pri meraní metódou rôntgenovej difrakcie žiarením CuKa (λ = 1,5402 Á) vykazuje reflexiu pri difrakčnom uhle 21,86 °, zistenú s presnosťou na 0,2 °.

Vo výhodnom uskutočnení je forma A charakterizovaná ďalšími reflexiami pri difrakčných uhloch 17,80; 21,17 a 25,07 ⁰ za rovnakých podmienok.

Druhá kryštalická forma B je jednoznačne charakterizovaná reflexiou pri difŕakčnom uhle 15,88 °, merané za rovnakých podmienok ako u formy A, vo výhodnom uskutočnení ďalšou reflexiou pri uhle 23,53 zvlášť výhodne taktiež reflexiami pri uhloch 15,42; 16,96; 17,74; 18,67 a 21,89 °.

Opísaný proces opakovane vedie s výťažkami 90 až 95 % ku kryštalickej soli kyseliny vínnej s 7-{4-[4-(2,3-dichlórfenyl)-l-piperazinyl]butoxy}-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-2-ónom I opísanej vzorcom III.

Kryštalizáciami aripiprazolu vínanu pripraveného podľa príkladu 1 boli pripravené 2 polymorfní formy soli ΙΠ, viď príklady 3, 4 a 5.

Sušením v sprejovej sušiarni bol pripravený aripiprazol vínan v amorfnej forme s obsahom vody 2 až 2,5 %, viď príklady 6 a 7.

Získanú soľ kyseliny vínnej s 7-{4-[4-(2,3-dichlórfenyl)-l-piperazinyl]butoxy}-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-2-ónom I, ktorú opisuje vzorec III, je možné v praxi použiť na prípravu farmaceutický využiteľných kompozícií, najmä liečiva s antipsychotickým účinkom.

Získané nové soli aripiprazolu III je možné v praxi výhodne použiť na čistenie aripiprazolu.

Predmet vynálezu bližšie osvetlia nasledujúce príklady, ktoré však nemajú žiadny vplyv na šírku vynálezu definovanú v nárokoch.

Prehľad obrázkov na výkresoch

Obr. 1 znázorňuje XRPD difraktogram kryštalickej formy A soli aripiprazolu vínanu III pripravenej podľa príkladu 3.

Obr. 2 znázorňuje XRPD difraktogram kryštalickej formy B soli aripiprazolu vínanu III pripravenej podľa príkladu 4 alebo 5.

Obr. 3 znázorňuje XRPD difraktogram amorfnej formy soli aripiprazolu vínanu III pripravenej podľa príkladu 6 alebo 7.

Obr. 4 znázorňuje DSC krivku kryštalickej formy A aripiprazolu vínanu ΠΙ pripravenej podľa príkladu 3.

Obr. 5 znázorňuje DSC krivku kryštalickej formy B aripiprazolu vínanu ΠΙ pripravenej podľa príkladu 4 alebo 5.

Obr. 6 znázorňuje DSC krivku amorfnej formy aripiprazolu vínanu III pripravenej podľa príkladu 6 alebo 7.

Obr. 7 znázorňuje ¹³C CP-MAS NMR spektrum kryštalickej formy A aripiprazolu vínanu III pripravenej podľa príkladu 3.

Obr. 8 znázorňuje ¹³C CP-MAS NMR spektrum kryštalickej formy B aripiprazolu vínanu III pripravenej podľa príkladu 4 alebo 5.

Obr. 9 znázorňuje ¹³C CP-MAS NMR spektrum amorfnej formy aripiprazolu vínanu III pripravenej podľa príkladu 6 alebo 7.

Príklady uskutočnenia vynálezu

PRÍKLAD 1 - príprava vínanu v etanole

Do roztoku 16,4 g aripiprazolu v 200 ml etanolu s teplotou 60 °C sa pridalo 5,5 g kyseliny (L) (+) vínnej za studená rozpustenej v 200 ml etanolu. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa vylúčila pevná látka. Produkt bol odfiltrovaný a sušený pri teplote 60 °C. Bod topenia 186 -191 °C. Metódou HPLC bola zistená čistota produktu 99,83 %.

PRÍKLAD 2 - príprava vínanu v acetonitrile

Do roztoku 8,2 g aripiprazolu v 200 ml acetonitrilu s teplotou 75 °C sa pridalo 2,8 g kyseliny (L) (+) vínnej za studená rozpustenej v 3 ml vody. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa vylúčila pevná látka. Produkt bol odfiltrovaný a sušený pri teplote 60 °C. Bod topenia 188 - 192 °C.

PRÍKLAD 3 - príprava vínanu - kryštalická forma A

2,5 g aripiprazolu vínanu pripraveného podľa príkladu 1 sa pri refluxe rozpustilo v 150 ml metanolu. Roztok bol ochladený zvoľna na laboratórnu teplotu. Vylúčený produkt bol odfiltrovaný a sušený pri teplote 80 °C. Bod topenia 196,8 - 198,0 °C.

PRÍKLAD 4 - príprava vínanu - kryštalická forma B

2,5 g aripiprazolu vínanu pripraveného podľa príkladu 1 sa teplote 80 °C rozpustilo v 175 ml vody. Roztok bol ochladený zvoľna na laboratórnu teplotu. Vylúčený produkt bol odfiltrovaný a sušený pri teplote 80 °C. Bod topenia nie je ostrý, 184 - 193 °C.

PRÍKLAD 5 - príprava vínanu - kryštalická forma B

2,5 g aripiprazolu vínanu pripraveného podľa príkladu 1 sa pri teplote 70 °C rozpustilo v 60 ml zmesi etanol/voda v pomere 4/1. Roztok bol ochladený zvoľna na laboratórnu teplotu. Vylúčený produkt bol odfiltrovaný a sušený pri teplote 80 °C. Bod topenia nie je ostrý, 183 193 °C.

PRÍKLAD 6 - príprava amorfnej formy vínanu

Roztok aripiprazolu vínanu v zmesi 60 % etanolu a 40 % vody s koncentráciou 25 g *1^_1 a teplotou 25 °C bol zavádzaný kontinuálne do sprejovej sušiarne so súprudým prúdom dusíka. Teplota nástreku bola 120 °C a teplota na výstupe cyklónu bola 70 °C. Takto pripravený amorfný aripiprazol vínan obsahoval 2,5 % hm. vody.

PRÍKLAD 7 - príprava amorfnej formy vínanu

Roztok aripiprazolu vínanu v zmesi 60 % etanolu a 40 % vody s koncentráciou 25 g *ľ' a teplotou 25 °C bol zavádzaný kontinuálne do sprejovej sušiarne so súprudým prúdom dusíka. Teplota nástreku bola 150 °C a teplota na výstupe cyklónu bola 95 °C. Takto pripravený amorfný aripiprazol vínan obsahoval 2,0 % hm. vody.

ANALYTICKÉ ÚDAJE (A - G): Nasledujúce analytické údaje jednoznačne charakterizujú kryštalickú soľ aripiprazolu vínanu ΠΙ.

A RTG prášková difrakcia (XRPD)

XRPD difŕaktogramy kryštalických foriem A a B aripiprazolu vínanu ΠΙ, ktoré boli pripravené podľa príkladov 3, 4 a 5, sú ukázané na obr. 1 a 2.

XRPD difraktogram amorfnej soli aripiprazolu vínanu III, ktorá bola pripravená podľa príkladu 6 a 7, je ukázaný na obr. 3.

Hodnoty charakteristických uhlov difrakcie kryštalických foriem A a B aripiprazolu vínanu III sú uvedené v tabuľke 1 a 2.

Difŕaktogramy boli zmerané pomocou difŕaktometra X'PERT PRO MPD PANalytical za nasledujúcich experimentálnych podmienok:

Žiarenie: CuKa (λ = 1,5402 Á)

Monochromátor: grafitový

Excitačné napätie: 45 kV

Anódový prúd: 40 mA

Meraný rozsah: 4 - 40° 20

Veľkosť kroku: 0,004 2Θ

Plochá vzorka s plochou/hrúbkou 10/0,5 mm

Tabuľka 1

Hodnoty charakteristických uhlov difrakcie 2Θ a medzirovinných vzdialeností d formy A kryštalickej soli aripiprazolu vínanu III

20 [°]	d [A]	Irel
10,888	8,126	37,12
14,532	6,096	18,53
15,303	5,790	36,06
16,220	5,465	25,45
16,644	5,326	20,68
17,119	5,180	30,85
17,590	5,042	33,95
17,795	4,984	77,31
18,189	4,878	68,31
18,627	4,764	42,58
19,588	4,532	55,25
20,662	4,299	16,95
21,168	4,197	76,62
21,543	4,125	55,86
21,860	4,066	100,00
22,654	3,925	14,17
23,124	3,847	32,56
23,508	3,784	12,01
24,189	3,679	18,15
24,453	3,640	13,44
24,794	3,591	54,56
25,071	3,552	97,97
25,875	3,443	37,44
26,068	3,418	14,99
26,458	3,369	12,97
29,292	3,049	16,11
29,855	2,993	14,33
30,099	2,969	19,38

Tabuľka 2

Hodnoty charakteristických uhlov difrakcie 2Θ a medzirovinných vzdialeností d formy B kryštalickej soli aripiprazolu vínanu III

20 [°]	d [A]	Irel
11,031	8,021	13,32
11,527	7,677	23,04
15,140	5,852	10,42
15,417	5,747	44,63
15,877	5,582	100,00
16,416	5,400	27,57
16,964	5,227	49,94
17,739	5,000	46,38
18,671	4,753	42,22
20,528	4,327	16,28
21,893	4,060	47,66
22,216	4,001	24,90
23,218	3,831	18,93
23,531	3,781	82,80
24,172	3,682	14,57
24,754	3,597	32,61
25,116	3,546	41,94
25,436	3,502	12,76
25,730	3,462	10,94
25,977	3,430	18,96
26,571	3,355	12,65
27,125	3,288	13,01
28,333	3,150	16,93
35,713	2,514	10,29

B Bod topenia

Body topenia kryštalických solí aripiprazolu vínanu ΙΠ boli merané na Koflerovom bloku s rýchlosťou ohrevu vzorky 10° C (do 150 °C) a 4 °C (nad 150 °C) za minútu. Namerané hodnoty bodov topenia sa nachádzajú v teplotnom rozsahu 180 až 200 °C. Typické hodnoty bodov topenia sú uvedené v príkladoch 1 až 5.

C Diferenčná skenovacia kalorimetria (DSC)

DSC záznamy boli zmerané na prístroji Perkin Elmer PYRIS 1. Merania boli uskutočnené pre vzorky s navážkou 3 až 6 mg látky. Vzorky boli ohrievané v rozsahu teplôt 20-210 °C s rýchlosťou ohrevu 10 °C za minútu. Príklady nameraných DSC kriviek sú ukázané na obr. 4, 5 a 6.

Kryštalická soľ aripiprazolu vínanu III forma A vykazuje maximum pri teplote 195,8 °C. Kryštalická soľ aripiprazolu vínanu III forma B vykazuje maximum pri teplote 194,8 °C.

D Uhlíkové NMR spektrum v tuhom stave (¹³C CP-MAS NMR)

NMR spektrá kryštalických foriem A, B a amorfu aripiprazolu vínanu ΙΠ pre izotop uhlíka ^I3C bola zmerané na spektrometri Avance 500 Bruker s meracou frekvenciou 125,77 MHz technikou CP/MAS s rotáciou vzorky 15 kHz. Získané spektrá sú ukázané na obr. 7, 8 a

Claims (30)

1. l. Soľ kyseliny vínnej s 7-{4-[4-(2,3-dichlórfenyl)-l-piperazinyl]butoxy}-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-2-ónom vzorca III vrátane jej tautomérov a solvátov.
2. 2. Soľ podľa nároku 1, ktorá má čistotu podľa HPLC 99,5 % a vyššiu, s obsahmi individuálnych nečistôt pod 0,1 %.
3. 3. Spôsob prípravy soli kyseliny vínnej s 7-{4-[4-(2,3-dichlórfenyl)-l-piperaziyl]butoxy}-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-2-ónom vzorca ΠΙ podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa nechá reagovať 7-{4-[4-(2,3-dichlórfenyl)-l-piperazinyl]butoxy}-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-2-ón vzorca I s kyselinou vínnou, pričom sa reakcia uskutočňuje v organickom rozpúšťadle.

   TO

   HOOC.aOH hooc-V_oh

   ROZPÚŠŤADLO ,

   Cl

   HOOCyOH N v^yCI

   HOOC%H

   III
4. 4. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že sa použije rozpúšťadlo zvolené zo skupiny zahrnujúcej C1-C4 alkoholy, estery C1-C3 karboxylových kyselín s C1-C3 alkoholy, étery, ketóny, acetonitril, ich zmesi a zmesi s vodou v ľubovoľných pomeroch.
5. 5. Spôsob podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že sa ako rozpúšťadlo použije etanol alebo jeho zmes s vodou.
6. 6. Soľ kyseliny vínnej s 7-{4-[4-(2,3-dichlórfenyl)-l-piperazinyl]butoxy}-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-2-ónom podľa nároku 2 v kryštalickej forme A, charakterizovaná reflexiou pri difrakčnom uhle 21,86 °, zistenou rôntgenovou difrakciou žiarenia CuKa (λ = 1,5402 Á) platiacou s presnosťou 0,2 °.
7. 7. Kryštalická forma A aripiprazolu vínanu podľa nároku 6, charakterizovaná ďalšími reflexiami pri difrakčných uhloch 17,80; 21,17 a 25,07 °, zistenými metódou podľa nároku 15 s rovnakou presnosťou.
8. 8. Soľ podľa nároku 6, ktorá má teplotu topenia v intervale 196,8 až 198,0 °C.
9. 9. Soľ podľa nároku 6, ktorá má DCS s maximom blízko okolo 196 °C.
10. 10. Soľ podľa nároku 6, charakterizovaná ¹³C CP-MAS NMR spektrom znázorneným na obr. 7.
11. 11. Spôsob prípravy aripiprazolu vínanu v kryštalickej forme A podľa ktoréhokoľvek z nárokov 6 až 10, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje tieto kroky:

    a) rozpustenie aripiprazolu vínanu vo vhodnom rozpúšťadle;

    b) reflux po dobu 10 až 30 min;

    c) ochladenie na laboratórnu teplotu;

    d) odfiltrovanie vylúčenej soli; kde ako vhodné rozpúšťadlo je mienené rozpúšťadlo zo skupiny metanol, etanol.
12. 12. Spôsob podľa nároku 11, vyznačujúci sa tým, že ako rozpúšťadlo sa použije metanol.
13. 13. Soľ kyseliny vínnej s 7-{4-[4-(2,3-dichlórfenyl)-l-piperazinyl]butoxy}-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-2-ónom podľa nároku 2 v kryštalickej forme B, charakterizovaná reflexiou pri difrakčnom uhle 15,88 °, merané metódou rontgenovej difrakcie žiarenia CuKa (λ = 1,5402 Á), platiacou s presnosťou na 0,2 °.
14. 14. Kryštalická forma B aripiprazolu vínanu podľa nároku 13, charakterizovaná ďalšou reflexiou pri uhle 23,53 °, meranou rovnakou metódou.
15. 15. Kryštalická forma B aripiprazolu vínanu podľa nároku 14, charakterizovaná ďalšími reflexiami pri uhloch 15,42; 16,96; 17,74; 18,67 a 21,890, zistených metódou podľa nároku 13 s rovnakou presnosťou.
16. 16. Soľ podľa nároku 14, ktorá má teplotu topenia v intervale 183 až 193 °C.
17. 17. Soľ podľa nároku 14, ktorá má DCS s maximom blízko okolo 195 °C.
18. 18. Soľ podľa nároku 14, charakterizovaná ¹³C CP-MAS NMR podľa obr. 8.
19. 19. Spôsob prípravy aripiprazolu vínanu v kryštalickej forme B podľa ktoréhokoľvek z nárokov 13 až 18, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje tieto kroky:

    a) rozpustenie aripiprazolu vínanu vo vhodnom rozpúšťadle;

    b) reflux po dobu 10 až 30 min;

    c) ochladenie na laboratórnu teplotu;

    d) odfiltrovanie vylúčenej soli; kde ako vhodné rozpúšťadlo je mienené rozpúšťadlo zo skupiny voda alebo vodno C1-C4 alkoholické zmesi.
20. 20. Spôsob podľa nároku 19, vyznačujúci sa tým, že sa ako rozpúšťadlo použije voda.
21. 21. Spôsob podľa nároku 19, vyznačujúci sa tým, že sa ako rozpúšťadlo použije zmes etanol/voda v pomere 4/1.
22. 22. Soľ kyseliny vínnej s 7-{4-[4-(2,3-dichlórfenyl)-l-piperazinyl]butoxy}-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-2-ónom podľa nároku 2 v amorfnej forme.
23. 23. Amorfná forma aripiprazolu vínanu podľa nároku 22, charakterizovaná rontgenovým difraktogramom uvedeným na obr. 3.
24. 24. Amorfná forma soli podľa nároku 22, ktorá má DSC uvedené na obr. 6.

    I Ί
25. 25. Amorfná forma soli podľa nároku 22, charakterizovaná C CP-MAS NMR podľa obr. 11.
26. 26. Spôsob prípravy amorfnej formy podľa ktoréhokoľvek z nárokov 22 až 25, vyznačujúci sa sprejovým sušením zo zmesi organického rozpúšťadla a vody.
27. 27. Spôsob podľa nároku 26, vyznačujúci sa tým, že sa použije alkohol zo skupiny metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol v zmesi s vodou.
28. 28. Spôsob podľa nároku 26, vyznačujúci sa tým, že sa použije etanol v zmesi s vodou v pomere 3:2.
29. 29. Použitie solí podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1, 2, 6 až 10, 13 až 18 a 22 až 25 na prípravu farmaceutický využiteľných kompozícií.
30. 30. Použitie solí podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1, 2, 6 až 10, 13 až 18 a 22 až 25 na prípravu liečiva s antipsychotickým účinkom.