SK47397A3

SK47397A3 - Preparation method of substituted 3-aminobenzonitriles

Info

Publication number: SK47397A3
Application number: SK473-97A
Authority: SK
Inventors: Richard Breitschuh; Benoit Pugin; Adriano Indolese; Verena Gisin
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1994-10-17
Filing date: 1995-10-05
Publication date: 1997-11-05
Also published as: KR100375164B1; HUT77178A; DE69513847D1; EP0787124B1; PL319692A1; CA2201471A1; AU3804195A; HU215785B; WO1996011906A1; MX9702787A; US5883283A; DE69513847T2; CZ291449B6; IL115627A0; CZ114897A3; ATE187440T1; AU695287B2; BR9509373A; JPH10507444A; IL115627A

Description

Spôsob prípravy substituovaných 3-aminobenzonitrilov

Oblasť techniky

Vynález sa týka spôsobu prípravy substituovaných 3-aminobenzonitrilov.

Doterajší stav techniku

Zlúčeniny vzorca I sú dôležité medziprodukty na prípravu zlúčeniny vzorca III a ich kyselinových derivátov, ktoré boli objavené ako imunizačné činidlá a kondicionéry rastlín (viď EP-B-313 512).

COOH

Zámena halogénu za kyanoskupinu na aromatických zlúčeninách pomocou CuCN alebo komplexnými kyanidmi kovov, napríklad kyanoželeznatanom draselným (K₄[Fe(CN)₆] alebo kyanoželeznatanom vápenatým (Ca₂[Fe(CN)₆]), v prítomnosti pyridínu je známa (Rosenmund-von Braun Synthesis, napríklad Houben-Weyel, Methoden den organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], diel VIII, str. 302 až 3; diel E5, str. 1463 až 5, 1985).

Je tiež známe, že aromatický viazané halogenidy sa môžu nahradiť kyanoskupinou pomocou zlúčenín dodávajúcich kyanoskupinu, napríklad kyanidmi alkalických kovov, HCN, Ni(CN)₂ alebo tetrametylsilylkyanidom alebo aduktom HCN a ketónu alebo aduktom HCN a aldehydu v prítomnosti Co, Pd alebo Ni katalyzátora (napríklad Homogenous Catalysis I Adv. Chem. sér. 132 ACS 1974 str. 252; Coll. Czechoslovak Chemm. Commun., diel 48 (1983), str. 1765).

Podstata vynálezu

Vynález sa týka spôsobu prípravy substituovaných 3-aminobenzonitrilov vzorca I

CN

• (D

NH₂ v ktorom R znamená vodík, C^-C^alkyl, C₃-C_scykloalkyl, COR¹, C -C alkoxyalkyl, C -C hydroxyalkyl, C -C aminoalkyl, C -C alkyl-NH(Ci-C4alkyl), Ci-Cealkyl-N(Ci-C4alkyl)2, substituovaný alebo nesubstituovaný benzyl a R¹ znamená C^-C^alkyl, C3-C_acykloalkyl alebo fenyl, tak že sa nechá reagovať v rozpúšťadle pri teplote okolo 30 ’C substituovaný 3-aminochlórbenzén vzorca II

Cl kde R má význam definovaný u vzorca I s činidlom dodávajúcim kyanoskupinu, ktoré je vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa

a) CuCN alebo kyanoželeznatan draselný (K₄[Fe(CN)_s] alebo kyanoželeznatan vápenatý (Ca_a[Fe(CN)_e]), v prítomnosti komplexotvorného činidla alebo

b) akúkoľvek meďnú sol spoločne s kyanidom alkalického kovu v prítomnosti komplexotvorného činidla alebo

c) kyanid alkalického kovu, HCN, Ni(CN)₂ alebo tetrametylsilylkyanid alebo adukt HCN a ketónu alebo adukt HCN a aldehydu, v prítomnosti katalyzátora M₃[Co*(CN)₄]^-3, alebo Pd°-L alebo výhodne [niklový katalyzátor] Ni°-L alebo n n trojzložkovú zmes, ktorá obsahuje NiL₂Hal₂, prebytok

L a redukčné činidlo, kde M znamená alkalický kov, L znamená ligand a n znamená 2 až 4.

Spôsob podľa vynálezu zahŕňa reakciu substituovaného

3-aminochlórbenzénu vzorca II s kyanidom za vzniku zlúčenín vzorca I podľa vynálezu;

a) a b) [napríklad CuCN/pyridín alebo 3-metylpyridín/200 ’C]

c) [napríklad Ni(PPh₃)₄/KCN/100 ’C]

Všeobecné termíny použité vyššie a ďalej majú, ak nie je uvedené inak, nasledujúce významy:

Alkylové skupiny sú s priamym alebo rozvetveným reťazcom, v závislosti na počte atómov uhlíka a sú napríklad metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, sek-butyl, izobutyl, terc-butyl, sek-amyl, terc-amyl, 1-hexyl alebo 3-hexyl.

Cykloalkyl je závislý na veľkosti kruhu a je napríklad cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl alebo cyklooktyl.

Ligandy sú fosfínové skupiny PQ₃, kde Q znamená C_x-C_ealkyl, C₃-C_ecykloalkyl, nesubstituovaný aryl alebo aryl, ktorý je substituovaný skupinou, ktorá je vybraná zo súboru, ktorý zahŕňa C -C alkyl, C^-C^alkyl, C^-C^hydroxyalkyl, C^-C^alkoxy, di(C^-C^alky1)amino(C^-C^)alkyl, fluór, SO_aH alebo N(C_x-C₄alkyl)₂ alebo ligandy sú

Q₂P-W-PQ₂, kde W znamená C_i-C_salkyl alebo nesubstituovaný ferocenyl alebo ferocenyl, ktorý je substituovaný jedným zo zvyškov uvedených pre aryl. Výhodné ferocenylové ligandy sú nesubstituovaný ferocenyl a asymetrický monosubštituovaný predstaviteľ, napríklad 1-hydroxyetylferocén a 1-dimetylaminoetylferocén. Výhodné katalyzátory sú katalyzátory vzorca Ni°-L_n, kde L znamená trif enylf osf ín a n znamená 2 až 4 alebo katalyzátory vzorca Ni°-L₂, kde L znamená 1,l'-bisdifenylfosf in-1-(dimetylaminoetyl)ferocén.

Konverzia chlóranilínov s obsahom síry so špecifickým usporiadaním 1,2,3 na žiadané nitrily je nová. Prekvapujúci aspekt tohto reakčného postupu spočíva v tom, že reakcia prebieha s dobrou selektivitou a vysokým výťažkom bez podstatného štiepenia väzby uhlík-síra. Okrem toho sa nemohlo očakávať, že táto reakcia bude prebiehať ľahko v systéme bohatom na elektróny (ako síra, tak aminoskupina na fenylovom kruhu sú substituenty, ktoré dodávajú elektróny). Ďalej sa s prekvapením zistilo, že veľké skupiny, ako napríklad terc-butyltio, izopropyltio a cyklohexyltio v orto polohe k reakčnému centru nebránia reakcii v značnom rozsahu.

Reakcia a) a b) sa uskutočňujú v prítomnosti komplexotvorného činidla. Toto komplexotvorné činidlo na jednej strane urýchľuje výmennú reakciu Cl/CN a na druhej strane potláča štiepenie väzby S-R.

Komplexotvorné činidlo je zlúčenina, ktorá obsahuje dusík a dodáva elektrón, napríklad pyridín, chinolin alebo izochinolín, ktorá je nesubstituovaná alebo je mono- až tri- substituovaná skupinami zo súboru, ktorý zahŕňa C^-C^alkyl, C^-C^alkoxy, amino, C^-C^alkylamino alebo (C_i-C^alkyl)₂amino. Predovšetkým vhodným komplexotvorným činidlom sú pyridín, ktorý je nesubstituovaný alebo mono- až tri- substituovaný metylom a chinolín, predovšetkým pyridín a 3-metylpyridín.

Vo zvláštnom uskutočnení sa reakcia uskutočňuje s

a) ekvimolárnym (vztiahnuté na II) množstvom CuCN alebo kyanoželeznatanu draselného (K₄[Fe(CN)₆] alebo kyanoželeznatanu vápenatého (Ca [Fe(CN) ]) v prítomnosti pyridinu, metylpyridínu, dimetylpyridínu, trimetylpyridínu, chinolínu, dimetylanilínu, acetonitrilu, DMSO, benzonitrilu, DMF alebo tetrametylmočoviny alebo

b) akoukoľvek meďnou soľou spoločne aspoň s ekvimolárnym (vztiahnuté na II) množstvom kyanidu alkalického kovu v prítomnosti pyridinu, metylpyridínu, dimetylpyridínu, trimetylpyridínu, chinolínu, dimetylanilínu, acetonitrilu, DMSO, benzonitrilu, DMF alebo tetrametylmočoviny alebo

c) aspoň ekvimolárnym (vztiahnuté na II) množstvom kyanidu alkalického kovu, HCN, Ni(CN)_a alebo tetrametylsilylkyanidom alebo aduktom HCN a ketónu alebo aduktom HCN a aldehydu, v prítomnosti katalyzátora [Co*(CN)^]³~ alebo Pd^o-L^ alebo výhodne Ni°-L alebo trojzložkovou zmesou, ktorá obsahuTI je NiL₂Hal₂, prebytok L a redukčné činidlo, kde M znamená alkalický kov, L znamená ligand a n znamená 2 až 4.

Rozpúšťadlá, ktoré sa výhodne používajú sú aprotické polárne rozpúšťadlá, napríklad dioxán, dimetylformamid, dimetylacetamid, N-metylpyrolidón, dimetylsulfoxid, acetonitril, benzonitril, tetrametylmočovina, triamid hexametylfosforečný. Vo výhodnom uskutočnení sa použije priamo ako rozpúšťadlo aspoň ekvimolárne množstvo komplexotvorného činidla založeného na Co alebo Fe; zvlášť výhodné sú pyridín a 3-metylpyridín, 3-metylpyridín je veľmi vhodný, pretože jeho vysoký bod varu umožňuje, aby postup prebiehal za atmosférického tlaku dokonca pri vysokej teplote.

Reakcia sa uskutočňuje pri teplote medzi 50 a 350 ’C, výhodne pri teplote medzi 150 a 250 ’C. Spravidla sa reakcia uskutočňuje pri atmosférickom tlaku alebo pri slabo zvýšenom tlaku (2 MPa), výhodne pri atmosférickom tlaku do tlaku 1 MPa.

Po približne 3 až 18 hodinách dosiahne výťažok zlúčeniny vzorca I do 75 % teórie, pričom reakčná rýchlosť je 80 %, čo zodpovedá výťažku viac ako 9Ó % vztiahnuté na reagujúci adukt.

Reakcia a) s využitím CuCN je výhodná.

Spracovanie sa uskutoční napríklad nasledovne: Na₌S alebo NaCN, ak je to žiadúce vo forme vodného roztoku sa pridá k reakčnej zmesi, zmes sa potom zriedi rozpúšťadlom, napríklad etylacetátom alebo metyletylketónom (MEK), aby sa dosiahla ľahšia filtrácia, filtrát sa odparí a zvyšok sa čistí buď destiláciou alebo kryštalizáciou. Ak sa použije NaCN, filtrácia poskytne znovu využiteľný CuCN.

Pri reakcii c) sa zámena chlóru za kyanoskupinu uskutoční v prítomnosti katalyzátora. Reakcia sa môže uskutočniť v nitriloch (acetonitril, benzonitril), uhľovodíkoch, predovšetkým aromatických, ďalej v ketónoch, alkoholoch (etanol), vode, amidoch (dimetylformamid = DMF), éteroch alebo v zmesiach týchto rozpúšťadiel, výhodne v DMF. Reakčné teploty sa pohybujú medzi 30 a 150 ’C, výhodne medzi 40 a 100 ’C. Katalytický účinok sa môže zlepšiť reduktívnou regeneráciou katalyzátora počas reakcie. Táto regenerácia sa uskutoční elektrochemický alebo pridaním redukčného činidla. Výťažky pri tomto variante sú vyššie ako 90 % a surová zmes môže ďalej reagovať na získanie kyseliny benzotiadiazol-7-karboxylovej III bez izolácie medziproduktu.

Katalyzátor sa pripraví známymi spôsobmi, napríklad podľa EP-384 392, Homogeneous Catalysis II Adv. Chem. Ser. 132 ACS, 1974, str. 252; J. Organomet. Chem. 173 (1979), str. 335, J. Organomet. Chem. 243 (1983) str. 95; Coll. Czechoslovak Chemm. Commun., diel 48 (1983), str. 1765. Výhodný katalyzátor tetrabistrifenylfosfín niklu sa pripraví z hydrátu chloridu nikelnatého, trifenylfosfínu a redukčného činidla. Ako redukčné činidlo sa používajú kovy, napríklad Mn, Zn, Mg alebo A1 vo forme hoblín alebo prášku, hydridy, napríklad borohydrid sodný, lítiumalumíniumhydrid alébo hydrid sodný alebo elektrochemické spôsoby. Katalyzátor sa môže pridať k reakčnej zmesi alebo sa môže pripraviť in situ.

Ďalší výhodný spôsob a, b alebo c je ten, pri ktorom sa po reakcii pri ktorej vznikne kyselina benzotiadiazol-7-karboxylová vzorca III prevedie nezreagovaný adukt II na zodpovedajúce 7-chlórbenzotiadiazoly. Tieto 7-chlórbenzotiadiazoly sa môžu ľahko odstrániť zo zmesi so zlúčeninou vzorca III jednoduchým fázovým oddelením (voda/organické rozpúšťadlo).

Vynález sa tiež týka použitia zlúčenín vzorca I na získanie zlúčeniny vzorca III.

Tieto zlúčeniny sa môžu teda pripraviť z 2,3-dichlórnitrobenzénu, ktorý je známy, nasledujúcou rovnicou 1 uvedenou ďalej.

Rovnica I

Cl

Ci

IV

Cl >Cl [I

CCOH

VI

CN

Ul

Reakcia 2,3-dichlórnitrobenzénu vzorca IV so zlúčeninou HS-R, kde R má význam uvedený vyššie pri zásaditých podmienkach vedie k špecifickej výmene atómu chlóru v druhej polohe za radikál R-S a získa sa zlúčenina vzorca V; redukcia nitrozlúčeniny na.aminoskupinu vedie k zlúčenine vzorca II. Redukcia sa uskutoční známymi spôsobmi, napríklad Béchámpovou redukciou s použitím zmesi železa a chlorovodíka, katalytickou hydrogenáciou (Pd alebo Raneyov nikel) alebo redukciou s použitím Na S.

Vzniknutá zlúčenina vzorca II sa prevedie na jednu zo zlúčenín vzorca I výmenou Cl za CN, ako je opísané vyššie.

Diazotáciou a cyklizáciou zlúčeniny vzorca I v nasledujúcich stupňoch sa získa zlúčenina vzorca VII, z ktorej sa získa zlúčenina vzorca III hydrolýzou kyanoskupiny na karboxylovú skupinu, alebo z ktorej sa môže získať zodpovedajúci karboxamid čiastočnou hydrolýzou. Alternatívne, pri opačnom postupe hydrolýza kyanoskupiny v zlúčeninách vzorca I poskytne karboxylovú kyselinu alebo ak je to žiadúce, karboxamidy vzorca VI, z ktorých sa môže zlúčenina vzorca III získať diazotáciou. Diazotácia sa uskutoční obvyklými spôsobmi, napríklad kyselinou dusitou (HONO) alebo s anorganickým alebo organickým dusitanom. Ako príklady sa môžu uviesť NaNO^ alebo alkylnitrit s obsahom do 8 atómov uhlíka.

Kyslá alebo alkalická hydrolýza nitrilovej skupiny v zlúčenine I alebo VII sa tiež môže uskutočťiť obvyklými spôsobmi, napríklad s použitím koncentrovanej kyseliny sírovej, kyseliny chlorovodíkovej alebo oxidov alkalických kovov, hydroxidov alkalických kovov, oxidov kovov alkalických zemín, napríklad s použitím NaOH alebo KOH.

Vynález sa tiež týka spôsobu prípravy kyseliny benzotiadiazol-7-karboxylovej vzorca III zo zlúčeniny vzorca II cez

3-aminobenzonitrily vzorca I spôsobmi, ktoré zahŕňajú a) výmenu Cl za CN a získa sa 3-aminobenzonitril vzorca I ako je opísané vyššie a ďalej buď bl) hydrolýzu kyanoskupiny za získania zlúčeniny vzorca VI nasledovanú diazotáciou aminoskupiny s použitím kyseliny dusitej alebo dusitanu, s cyklizáciou za získania zlúčeniny vzorca III alebo b2) diazotáciu aminoskupiny s použitím kyseliny dusitej alebo dusitanu s cyklizáciou za získania zlúčeniny vzorca VII, nasledovanú hydrolýzou kyanoskupiny za získania zlúčeniny vzorca III.

Postup sa výhodne uskutočňuje s použitím zlúčenín, v ktorých R znamená sek-C₃~C_ealkyl, terc-C₄-C₆alkyl alebo C₅-C_ecykloalkyl, zvlášť výhodne izopropyl, terc-butyl alebo cyklohexyl.

Cyklizačná reakcia na benzotiadiazol sa môže uskutočniť buď na úrovni kyanidu (I), úrovni karboxamidu (IA) alebo úrovni karboxylovej kyseliny (VI) v súlade s rovnicou 2.

Rovnica 2

Ví

XI ió v ktorom Z znamená CN, CO-NH alebo COOH, zahŕňa diazotáciu zlúčeniny vzorca X, v ktorom Z a R majú význam uvedený vyššie s použitím kyseliny dusitej alebo dusitanu a nasledujúcou cyklizáciou produktu, je tiež zahrnutý do vynálezu.

Postup sa výhodne uskutočňuje s použitím zlúčenín, v ktorých R znamená sek-C₃~C₆alkyl, terc-C₄~C₆alkyl alebo C_s-C_gcykloalkyl, zvlášť výhodne izopropyl, terc-butyl alebo cyklohexyl .

Premena zlúčeniny vzorca IV na zlúčeninu vzorca V a jej redukcia za získania zlúčeniny vzorca II podľa rovnice 3 je známa.

Rovnica 3

Teraz sa zistilo, že sa zlúčeniny vzorca II môžu pripraviť vo zvlášť vysokom výťažku a čistote keď

a) 2,3-dichlórnitrobenzén vzorca IV a zlúčenina HS-R, v ktorej R má význam uvedený vyššie reaguje vo vodnej zásade v prítomnosti katalyzátora fázového prenosu pri teplote 30 až 120 ’C za získania zlúčeniny vzorca V. Po reakcii sa produkt extrahuje premytím polárnym rozpúšťadlom, napríklad alkoholom, ako je izopropanol alebo butanol a následne sa premyje zriedenou kyselinou, napríklad kyselinou chlorovodíkovou na pH 5 až 7 a

b) reakcia nitroskupiny so sústavou vodík/Raneyov nikel sa uskutoční v alkohole alebo vo vode alebo v ich zmesi.

Použitím zlúčeniny vzorca V, ktorá sa pripravila a čistila ako je opísané pod a), redukcia nitroskupiny s Raneyovým niklom prebieha prekvapivo lahko a vyžaduje len malé množstvo katalyzátora, čím nedochádza k nebezpečnej akumulácii ľahko degradabiIných hydroxylamínov, čo je významné zlepšenie z hľadiska bezpečnosti.

Vynález tiež zahŕňa vyššie uvedené postupy na prípravu zlúčeniny vzorca V zo zlúčeniny vzorca IV, prípravu zlúčeniny vzorca II zo zlúčeniny vzorca V a dvojstupňový postup prípravy zlúčeniny vzorca II zo zlúčeniny vzorca IV cez zlúčeninu vzorca V, kde R má význam uvedený vyššie.

Nové a tiež pripravené podľa vynálezu sú zlúčeniny vzorca I

(I) v ktorom R znamená vodík, C_i-C_x2alkyl, C₃-C_acykloalkyl, COR¹, Cx-Caalkoxyalkyl, Cx-Cehydroxyalkyl, Cx-Caaminoalkyl, ^c1~^c8“ alkyl-NH(C_x-C₄alkyl), C_i-C_ealkyl-N(C_i-C₄alkyl)_:2, substituovaný alebo nesubstituovaný benzyl a R¹ znamená C_x-C_aalkyl, C₃-C_acykloalkyl alebo fenyl.

Výhodné zlúčeniny vzorca I sú zlúčeniny, v ktorých R znamená sek-C₃-C₆alkyl, terc-C₄-C₆alkyl, C_s-C_ecykloalkyl, zvlášť výhodne izopropyl, terc-butyl alebo cyklohexyl.

Nové a tiež pripravené podľa vynálezu sú zlúčeniny vzorca

v ktorom má R význam definovaný vyššie s výnimkou vodíka, me12 tylu a substituovaného alebo nesubstituovaného benzylu; R znamená výhodne sek-C₃-C₆alkyl alebo terc-C₄-C_ealkyl alebo C_s-C₆cykloalkyl, zvlášt výhodne izopropyl alebo terc-butyl alebo cyklohexyl.

Nové a tiež pripravené podľa vynálezu sú zlúčeniny vzorca II

(II) v ktorom má R význam definovaný pre vzorec I s výnimkou vodíka, metylu a substituovaného alebo nesubstituovaného benzylu; R znamená výhodne sek-C₃-C₆alkyl alebo terc-C₄-C₆alkyl alebo C_s-C_ecykloalkyl, zvlášt výhodne izopropyl alebo terc-butyl alebo cyklohexyl.

Nové a tiež pripravené podľa vynálezu sú zlúčeniny vzorca

IA

(IA) v ktorom má R význam definovaný pre vzorec I; R znamená výhodne sek-C -C alkyl alebo terc-C -C alkyl alebo C -C cykloalkyl,

6** 4 6 S 6 zvlášť výhodne izopropyl alebo terc-butyl alebo cyklohexyl.

Nové a tiež pripravené podľa vynálezu sú zlúčeniny vzorca VI

R (VI) v ktorom má R význam definovaný pre vzorec I, s výnimkou substituovaného alebo nesubstituovaného benzylu; R znamená výhodne sek-C₃-C_ealkyl alebo terc-C₄-C₆alkyl alebo C_s-C₆cykloalkyl, zvlášt výhodne izopropyl alebo terc-butyl alebo cyklohexyl.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad H-l: Postup zo stavu techniky

Príprava zlúčeniny

Cl

124,4 g uhličitanu draselného a 144 g 1,2-dichlór-3-nitrobenzénu sa pridá do 400 g dimetylacetamidu a zmes sa zahrieva na teplotu 77 ‘C. Pri tejto teplote sa po kvapkách a počas 1 hodiny pridá 72,2 g terc-butylmerkaptánu. Zmes sa ďalej mieša a zohrieva na teplotu 100 ’C počas 2 hodín. Reakčná zmes sa koncentruje pri teplote 75 ’C pri slabom vákuu, pridá sa 500 ml vody a konečný produkt sa následne oddelí pri teplote 60 ’C. Tak sa získa 185,5 g produktu s teplotou topenia 50 ’C (výťažok > 95 %).

Príklad H-2: Príprava zlúčeniny

Spôsob a): Postup zo stavu techniky

Tento postup je opísaný v príklade H-l s tým, že sa použije 61 g izopropylmerkaptánu namiesto terc-butylmerkaptánu a získa sa 175 g produktu s teplotou topenia 64 až 67 ’C (výťažok > 95 %).

Spôsob b): Postup podlá vynálezu

80,1 g izopropylmerkaptánu sa nadávku je pri teplote 65 až 70 ’C k zmesi 195,5 g 2,3-dichlórnitrobenzénu, 3,22 g tetrabutylamóniumbromidu, 157,3 g 30 % roztoku hydroxidu sodného a 120 g vody. Miešanie pokračuje 1 hodinu pri teplote 65 až 70 ‘C ak reakčnej zmesi sa pridá pri teplote 70 ‘C 100 g izopropanolu a vodná fáza sa oddelí. Organická fáza sa premyje zriedenou vodnou kyselinou chlorovodíkovou k pH 5 až 7 a ochladí sa na teplotu 0 ’C a produkt, ktorý kryštalizuje sa odfiltruje a premyje sa približne 40 g izopropanolu. Tak sa získa 225 g produktu s teplotou topenia 65 až 67 ’C (výťažok 95 % teórie).

Príklad H-3: Príprava zlúčeniny

45 g hydrátu sulf idu sodného v 500 ml vody sa pridá počas 2 hodín pri teplote 80 až 82 ‘C k 401,3 g l-chlór-2-cyklohexyltio-3-nitrobenzénu v 560 ml izopropanolu. Zmes sa mieša pri teplote 82 ’C počas 3 hodín, ochladí sa na teplotu 20 až 25 ’C a vodná fáza sa oddelí. Organická fáza sa premyje s použitím 200 ml 25 % roztoku chloridu sodného. Organická fáza sa následne koncentruje a destiluje pri teplote 180 ’C/1,5 kPa. Výťažok je 278,4 g (77 %) ako žltý olej.

Príklad H-4: Príprava zlúčeniny

Cl

/ ‘CH

CH_n

N H;

CH-,

335 g l-chlór-2-izopropyltio-3-nitrobenzénu (z príkladu H-2) sa hydrogenuje v 900 g metanolu pri teplote 35 až 40 °C/0,5 MPa v prítomnosti 27,5 g Raneyovho niklu (ako vodná suspenzia). Po skončení príjmu vodíka sa zmes ochladí na teplotu miestnosti, Raneyov nikel sa odfiltruje a rozpúšťadlo sa oddestiluje na rotačnej odparke. Zvyšok (surový produkt) sa použije priamo v nasledujúcom stupni alebo sa oddestiluje pri teplote 90 až 100 ’C/0,05 kPa a získa sa 272 g produktu (95 %).

Reakčné časy

a) s aduktom, ktorý sa pripravil podlá príkladu zo stavu techniky: Príklad H-2, spôsob a): 3,5 hodiny.

o

b) š aduktom, ktorý sa pripravil podľa postupu podľa vynálezu, príklad H-2, spôsob b): 0,5 hodiny.

Príklad H-5: Príprava zlúčeniny

CN

/

CH

CH nh₂

CH

H-5(l): 60,5 g 3-chlór-2-izopropyltioanilínu (z príkladu H-4), 26,9 g kyanidu meďného a 26,1 g pyridínu sa zohrieva na teplotu 190 ’C počas 7 hodín. Po kvapkách sa pridá počas chladenia vyparovaním 100 ml acetonitrilu a potom sa pridá 7 ml vody a potom 21,5 g hydrátu sulfidu sodného. Zmes sa mieša pri teplote 80 ’C počas 4 hodín, ochladí sa a filtruje a filtrát sa koncentruje. Po destilácii pri teplote 70 až 120 *C/0,37 kPa sa pridá 200 ml hexánu a zmes sa filtruje. Výťažok: 22,7 g (40 %) 3-amino-2-izopropyltiobenzonitrilu s teplotou topenia 82 ’C.

H-5(2): 202 g 3-chlór-2-izopropyltioanilínu (z príkladu H-4), 134 g kyanidu meďného a 140 g 3-metylpyridínu sa mieša pri teplote 190 ’C počas 9 hodín. Potom sa pridá 200 g metyletylketónu, 60 g sulfidu sulfidu sodného a 10 g vody, zmes sa mieša, soli sa odfiltrujú a filtrát sa koncentruje. Zvyšok, ktorý obsahuje produkt a adukt sa destiluje pri teplote 70 až 120 ’C/0,37 kPa a destilát sa kryštalizuje z metylcyklohexánu. Tak sa získa 125 g produktu (65 % teórie); adukt (20 % teórie) ostáva v matečnom lúhu a môže sa recyklovať.

Príklad H-6: Príprava katalyzátora Ni^(O>(PPh₃)₄

47,5 g hexahydrátu chloridu nikelnatého sa pridá k 1000 g dimetylformamidu a zmes sa intenzívne mieša. Potom sa pridá 209 g trifenylfosfínu. 150 g DMF sa oddestiluje a v inertnej atmosfére (dusík) sa pridá 22 g mangánového prášku. Zmes sa mieša pri teplote 50 ’C počas 1 hodiny, počas ktorej sa farba roztoku mení z tmavo modrozelenej cez zelenú na červenohnedú. Katalyzátor je tak pripravený na použitie bez toho, že by sa musel izolovať.

Príklad H-7: Príprava 3-amino-2-izopropyltiobenzonitrilu s použitím oddelene pripraveného Ni(PPh₃) Cl + 2PPh₃ako katalyzátora ml DMF sa pridá k 327 mg bistrifenylfosfínchloridu nikelnatého, 82 mg mangánového prášku a 262 mg trifenylfosfínu v inertnej atmosfére a zmes sa mieša pri teplote 50 ’C počas 45 minút. Potom sa pridá 1 g 3-chlór-2-izopropyltioanilínu a 358 mg kyanidu draselného. Zmes sa mieša pri teplote 50 ’C počas 17 hodín. Pridá sa 15 ml toluénu a 10 ml vody a zmes sa vyčistí filtráciou. Pridá sa 100 ml toluénu a zmes sa premyje 80 ml vody. Organická fáza sa koncentruje a zvyšok sa chromatografuje cez silikagél (hexán/etylacetát =4 : 1). Tak sa získa 0,72 g bezfarebných kryštálov (výťažok: 76 %).

Príklad H-8: Príprava 3-amino-2-izopropyltiobenzonitrilu s použitím katalyzátora ako je opísané v príklade H-6

201,5 g 3-chlór-2-izopropyltioanilínu sa pridá ku katalytickej zmesi pripravenej v príklade H-8. Pridá sa 51,5 g kyanidu sodného pri teplote 50 ’C počas intenzívneho miešania. Reakcia sa kontroluje každé 3 hodiny. Maximálne po 24 hodinách sa reakcia ukončí. Reakčná zmes sa koncentruje vo vákuu. Zvyšok sa spracuje 1 1 metyletylketónu a 1 1 vody, intenzívne sa premieša a odfiltruje. Roztok sa nechá stáť, aby sa fázy rozdelili. Organická fáza, ktorá sa oddelí sa koncentruje a zvyšok sa spracuje 800 ml cyklohexánu pri teplote 50 ’C. Po rozpustení tuhých látok sa zmes ochladí na teplotu 0 ’C a očkuje sa. Získa sa 117 g (61 %) bielych kryštálov.

Príklad H-9: Príprava 3-amino-2-izopropyltiobenzonitrilu

1 dimetylformamidu sa pridá k 50 g dihydrátu chloridu nikelnatého, 200 g BPPFA (1,1’-bisdimetylfosfín-l-(dimetylaminoetyl )ferocénu) a 49 g mangánového prášku a zmes sa mieša pri teplote 50 ’C počas 2 hodín v inertnej atmosfére. Vytvorí sa hnedá suspenzia. K suspenzii sa pridá 1200 g 3-chlór-2-izopropyltioanilínu a 430 g KCN a zmes sa mieša počas 16 hodín pri teplote 50 ’C. Po spracovaní sa získajú biele kryštály s teplotou topenia 82 ’C vo výťažku približne 90 %.

Príklad H-10: Príprava zlúčeniny

COOH

28,8 g 3-amino-2-izopropyltiobenzonitrilu sa pridá k zrne si 30,6 g 96 % kyseliny sírovej a 8,6 g vody pri teplote 120 ’C. Po zohrievaní zmesi na teplotu 120 ‘C počas 2 hodín a potom na teplotu 149 ‘C počas ďalších 2 hodín sa vyzráža kyselina 3-amino-2-izopropyltiobenzoová vo forme sulfátu v prakticky kvantitatívnom výťažku. Pó ochladení sa suspenzia spracuje 150 ml vody a 80 ml izopropanolu. Zmes sa ochladí na teplotu 0 ’C a po kvapkách sa počas 4 hodín pridá roztok 20,8 g dusitanu sodného v 48,6 g vody. Po ďalšej hodine pri teplote 0 ’C sa zmes spracuje 10,6 g acetamidu v 20 ml vody a filtruje sa. Výťažok: 23,4 g bielych kryštálov.

Príklad H-ll: Príprava zlúčeniny

9,6 g 3-amino-2-izopropyltiobenzonitrilu v 20 ml butanolu sa pridá po kvapkách pri teplote 15 ’C počas 3 hodín k 7 g pentylnitrilu, 40 ml butanolu a 1,1 g koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Zmes sa mieša 3 hodiny a pridá sa 0,6 g acetamidu a 100 ml vody. Organická fáza sa oddelí a koncentruje sa vo vákuu. Tak sa získa 8,3 g 7-kyanobenzotiadiazolu vo forme bielych kryštálov (výťažok > 97 %); teplota topenia 114 až 117 ’C.

Príklad H-12: Príprava zlúčeniny

COOH

8,1 g kyanobenzotiadiazolu v 80 g butanolu sa spracuje so

16,8 g 5 % hydroxidu draselného a zmes sa zohrieva na teplotu 195 ’C počas 3 hodín. Počas týchto 3 hodín sa 7-karboxamidobenzotiadiazol vyzráža a neskôr sa znovu rozpustí ako sol ky19 seliny. Po ochladení zmesi na teplotu 40 až 50 ’C sa pridá 200 ml vody a fázy sa oddelia. Vodná fáza sa okyslí s použitím kyseliny chlorovodíkovej a filtruje sa. Výťažok: 8 g kyseliny benzotiadiazol-7-karboxýlovej s teplotou topenia okolo 23 'C (88 %).

Príklad H-13: Príprava zlúčeniny

CN

N //

9,6 g 3-amino-2-izopropyltiobenzonitrilu vo forme suspenzie v 80 ml vody a 14,3 g 32 % kyseliny chlorovodíkovej sa spracuje pri teplote 15 ’C počas 2 hodín s roztokom 3,45 g dusitanu sodného a 20 ml vody. Miešanie pokračuje 2 hodiny a pridá sa 1,5 g acetamidu a produkt, ktorý sa vyzráža a vákuovo odfiltruje, premyje sa vodou a suší sa. Výťažok je 7,7 g (93 %) bielych kryštálov s teplotou topenia 116 až 119 ’C.

Príklad H-14: Príprava zlúčeniny

20,2 g 3-chlór-2-izopropyltioanilínu, 10,8 g kyanidu meďného, 0,7 g chloridu meďnatého a 3,2 g pyridínu sa zohrieva na teplotu 160 ’C počas 22 hodín. Potom sa pridá 50 ml butanolu a 11,2 g KOH a zmes sa zohrieva na teplotu 110 ’C počas 6 hodín. Potom sa pridajú 4 ml vody a zmes sa mieša ďalších 18 hodín pri teplote 110 ’C. Po ochladení sa zmes spracuje 100 ml vody, filtruje sa a kvapalné fázy sa premyjú 50 ml metylizobutylketónu a 50 ml vody a okyslia sa 20 g koncentrovanej kyse20 liny chlorovodíkovej. Fázy sa rozdelia, vodná fáza sa alkalizuje 30 % roztokom hydroxidu sodného a zrazenina sa extrahuje s použitím metylizobutylketónu. Filtráciou a koncentráciou mety lizobutylketónove j fázy sa získa 4,2 g (20 %) hnedého oleja, ktorý neskôr tuhne s teplotou topenia 93 až 97 ’C.

Príklad H-15: Príprava zlúčeniny

2,1 g 3-amino-2-izopropyltiobenzamidu (z príkladu H-ll), 20 ml vody a 5,7 g koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej sa spracuje 0,7 g dusitanu sodného v 4 ml vody pri teplote 10 ’C počas 45 minút. Po jednej hodine sa pri teplote 10 ’C pridá 1 g kyseliny aminosulfónovej a zmes sa alkalizuje použitím roztoku hydroxidu sodného. Zmes sa filtruje, premyje sa vodou a suší sa. Výťažok: 1,2 g kryštálov (67 %) s teplotou topenia > 300 ’C.

Príklad H-16: Príprava zlúčeniny

COOH //

Vodný roztok 140 g dusitanu sodného sa dávkuje pri teplote 0 až 5 ’C k suspenzii 19 g 3-amino-2-izopropyltiobenzonitrilu v 110 g kyseliny sírovej a 500 g vody. Po skončení reakcie sa zmes extrahuje s použitím toluénu a organická fáza sa spolu s 360 g 30 % hydroxidu sodného mieša pri teplote 60 ’C počas 4 hodín. Toluénová fáza (ktorá obsahuje sekundárne produkty) sa oddelí a vodná fáza sa okyslí použitím kyseliny chlorovodíkovej a produkt, ktorý kryštalizuje počas tohto postupu sa odfiltruje. Výťažok:. 171 g (95 %) teórie.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Spôsob prípravy substituovaných 3-aminobenzonitrilov vzorca I

CN (I) v ktorom R znamená vodík, C^-C^alkyl, C₃-C_ecykloalkyl, COR^X, C_L-Csalkoxyalkyl, Cx~Cehydroxyalkyl, Cx-Csaminoalkyl, C^-C^alkyl-NHfC^-C^alkyl), Cx-Csalkyl-N(Cx-C4alkyl)2, substituovaný alebo nesubstituovaný benzyl a R^x znamená Cx-C_ealkyl, C₃-C_acykloalkyl alebo fenyl, vyznačujúci sa tým, že sa nechá reagovať v rozpúšťadle pri teplote okolo 30 ’C substituovaný 3-aminochlórbenzén vzorca II

Cl kde R má význam definovaný pri vzorci I s činidlom dodávajúcim kyanoskupinu, ktoré je vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa

a) CuCN alebo kyanoželeznatan draselný (K₄[Fe(CN)_s] alebo kyanoželeznatan vápenatý (Ca_a[Fe(CN)_e]), v prítomnosti kômplexotvorného činidla alebo

b) akúkoľvek meďnú sol spoločne s kyanidom alkalického kovu v prítomnosti komplexotvorného činidla alebo

c) kyanid alkalického kovu, HCN, Ni(CN)₂ alebo tetrametyl22 silylkyanid alebo adukt HCN a ketónu alebo adukt HCN a aldehydu, v prítomnosti katalyzátora M_atCo*(CN)₄]^-3, alebo Pd°-L alebo výhodne [niklový katalyzátor] Ni°-L n n alebo trojzložkovú zmes, ktorá obsahuje NiL₂Hal₂, prebytok L a redukčné činidlo, kde M znamená alkalický kov, L znamená ligand a n znamená 2 až 4.
2. Spôsob podlá nároku 1,vyznačujúci sa tým, že reakcia sa uskutočňuje

a) ekvimolárnym (vztiahnuté na II) množstvom CuCN alebo kyanoželeznatanu draselného (K₄[Fe(CN)₆] alebo kyanoželeznatanu vápenatého (Ca [Fe(CN) ]) v prítomnosti pyridínu, metylpyridínu, dimetylpyridínu, trimetylpyridínu, chinolínu, dimetylanilínu, acetonitrilu, DMSO, benzonitrilu, DMF alebo tetrametylmočoviny alebo

b) akoukoľvek meďnou soľou spoločne aspoň s ekvimolárnym (vztiahnuté na II) množstvom kyanidu alkalického kovu v prítomnosti pyridínu, metylpyridínu, dimetylpyridínu, trimetylpyridínu, chinolínu, dimetylanilínu, acetonitrilu, DMSO, benzonitrilu, DMF alebo tetrametylmočoviny alebo

c) aspoň ekvimolárnym (vztiahnuté na II) množstvom kyanidu alkalického kovu, HCN, Ni(CN)₂ alebo tetrametylsilylkyanidom alebo aduktom HCN a ketónu alebo aduktom HCN a aldehydu, v prítomnosti katalyzátora M^[Co*(CN)₄]^3- alebo Pd°-L_n alebo výhodne Ni°-L_n alebo trojzložkovou zmesou, ktorá obsahuje NiL₂Hal₂, prebytok L a redukčné činidlo, kde M znamená alkalický kov, L znamená ligand a n znamená 2 až 4.
3. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že komplexotvorné činidlo v reakcii a) alebo b) je zlúčenina s obsahom dusíka, ktorý dodáva elektróny.
4. Spôsob podľa nároku 3,vyznačujúci sa tým, že komplexotvorné činidlo je pyridín, chinolín alebo izochinolín, ktorý je nesubstituovaný alebo je mono- až trisubstituovaný C^-C^alkyl, C_x~C₄alkoxy, amino, C^-C^alkylamino alebo (C_x-C₄alkyl)^amino.
5. Spôsob podľa nároku 4,vyznačujúci sa tým, že komplexotvorné činidlo je pyridín, ktorý je nesubstituovaný alebo je mono- až trisubstituovaný metylom alebo je chinolín.
6. Spôsob podľa nároku 5,vyznačujúci sa tým, že komplexotvorné činidlo je pyridín alebo 3-metylpyridín.
7. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že reakcia a) sa uskutočňuje s použitím CuCN.
8. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že reakcia b) sa uskutočňuje s použitím kyanidu alkalického kovu.
9. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že reakcia c) sa uskutočňuje s použitím katalyzátora vzorca Ni°-L_n, kde L znamená trifenylfosfin a n znamená 2 až 4 alebo katalyzátora vzorca Ni°-L₂, kde L znamená l,ľ-bisdifenylfosf ín-l-(dimetylaminoetyl)ferocén.
10. Spôsob podľa nároku l,vyznačujúci sa tým, že sa katalyzátor v reakcii c) pripraví in situ.
11. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa reakcia uskutoční pri teplote 50 až 350 ’C.
12. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že reakcia a) alebo b) sa uskutoční pri teplote 150 až 250 ’C.
13. Spôsob podľa nároku l,vyznačujúci sa tým, že reakcia c) sa uskutoční pri teplote 30 až 150 ’C.

sa tým,
14. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci
15.
16.
17.

že v reakcii a) sa použije aspoň ekvimolárne množstvo komplexotvorného činidla, vztiahnuté na Cu alebo Fe, ako rozpúšťadlo.

Spôsob podľa nároku 14, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že sa ako rozpúšťadlo použije pyridín, ktorý je nesubstituovaný alebo je mono- až trisubstituovaný metylom alebo chinolín.

Spôsob podľa nároku 15,vyznačujúci sa tým, že ako rozpúšťadlo sa použije pyridín alebo 3-metylpyridín.

Spôsob prípravy kyseliny benzotiadiazol-7-karboxylovej vzorca III zo zlúčeniny vzorca II, v ktorom je R definované vyššie, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa

a) výmenu atómu chlóru v substituovanom 3-aminochlórbenzéne vzorca II za kyanoskupinu a získanie 3-aminobenzonitrilu vzorca I a ďalej buď bl) hydrolýzu kyanoskupiny za získania zlúčeniny vzorca VI nasledovanú diazotáciou aminoskupiny s použitím kyseliny dusitej alebo nitritu, s cyklizáciou za získania zlúčeniny vzorca III alebo b2) diazotáciu aminoskupiny s použitím kyseliny dusitej alebo dusitanu s cyklizáciou za získania zlúčeniny vzorca VII, nasledovanú hydrolýzou kyanoskupiny za získania zlúčeniny vzorca III.
18. Spôsob podľa nároku 17,vyznačujúci sa tým, že R znamená sek-C₃~C₆alkyl alebo terc-C₄-C_ealkyl alebo C_s-C cykloalkyl.
19. Spôsob podľa nároku 18,vyznačujúci sa tým, že R znamená izopropyl, terc-butyl alebo cyklohexyl.
20. Spôsob prípravy zlúčeniny vzorca XI v ktorom Z znamená CN, C0-NH_. alebo COOH, vyznačujúci sa t ý m, že sa diazotuje zlúčenina vzorca X, v ktorej Z a R majú význam definovaný vyššie s kyselinou dusitou alebo dusitanom a následne sa produkt cyklizuje.
21. Spôsob podľa nároku 20,vyznačujúci sa tým, že R znamená sek-C₃-C_ealkyl alebo terc-C₄-C_ealkyl alebo C_s-C₆cykloalkyl.
22. Spôsob podľa nároku 21,vyznačujúci sa tým, že R znamená izopropyl, terc-butyl alebo cyklohexyl.
23. Spôsob prípravy zlúčeniny vzorca II zo zlúčeniny vzorca IV

V

Cl ‘R

NH,

IV

II vyznačujúci sa tým, že zahŕňa

a) reakciu 2,3-dichlórnitrobenzénu vzorca IV so zlúčeninou HS-R, v ktorej R má význam uvedený vyššie vo vodnej zásade v prítomnosti katalyzátora fázového prenosu pri teplote 30 až 120 ’C za získania zlúčeniny vzorca V a následnú extrakciu produktu premytím alkoholom a následne premytie produktu zriedenou kyselinou chlorovodíkovou pri pH 5 až 7.

b) redukciu vzniknutej zlúčeniny vzorca V sústavou vodík/Raneyov nikel v alkohole alebo vo vode alebo v ich zmesi za vzniku zlúčeniny vzorca II.
24. Spôsob prípravy zlúčeniny vzorca V zo zlúčeniny vzorca IV

IV V vyznačujúci sa tým, že zahŕňa reakciu 2,3-dichlórnitrobenzénu vzorca IV so zlúčeninou

HS-R, v ktorej R má význam uvedený vyššie vo vodnej zásade v prítomnosti katalyzátora fázového prenosu pri teplote 30 až 120 ’C za získania zlúčeniny vzorca V a následnú extrakciu produktu premytím alkoholom a následné premytie produktu zriedenou kyselinou chlorovodíkovou pri pH 5 až

7.
25. Spôsob prípravy zlúčeniny vzorca II zo zlúčeniny vzorca V

V II vyznačujúci sa tým, že zahŕňa redukciu zlúčeniny vzorca V sústavou vodík/Raneyov nikel v alkohole alebo vo vode alebo v ich zmesi za vzniku zlúčeniny vzorca II.
26. Zlúčenina vzorca I

CN v ktorej:

R znamená vodík, C_i-C_x2alkyl, C₃-C_acykloalkyl, COR^X, C -C alkoxyalkyl, C -C hydroxyalkyl, C -C aminoalkyl, Ci-Cealkyl-NH(Ci-C4alkyl), Cx-Cealkyl-N(Cx-C4alkyl)z, substituovaný alebo nesubstituovaný benzyl a R^x znamená Cx-C_ealkyl, C₃~C_ecykloalkyl alebo fenyl.
27. Zlúčenina vzorca I podľa nároku 26, v ktorej R znamená sek-C₃-C₆alkyl alebo terc-C^-C^alkyl alebo C_s-C_ecykloalkyl.
28. Zlúčenina vzorca I podľa nároku 27, v ktorej R znamená izopropyl, terc-butyl alebo cyklohexyl.
29. Zlúčenina vzorca V

Cl v ktorej: R znamená C₂-C_x2alkyl, C₃-C_acykloalkyl, COR¹, C -C alkoxyalkyl, C -C hydroxyalkyl, C -C aminoalkyl, Cx-Cealkyl-NH(Ci-C4alkyl), Cx-Caalkyl-N(Cx-C4alkyl) __ a R¹znamená Cx-C_aalkyl, C₃-C_scykloalkyl alebo fenyl.
30. Zlúčenina vzorca V podľa nároku 29, v ktorej R znamená sek-C₃-C₆alkyl alebo terc-C₄-C_ealkyl alebo C_s-C_ecykloalkyl.
31. Zlúčenina vzorca V podľa nároku 30, v ktorej R znamená izopropyl, terc-butyl alebo cyklohexyl.
32. Zlúčenina vzorca II

Cl v ktorej R znamená C₃-C_x2alkyl, C₃-C_acykloalkyl, COR¹, Cx-Caalkoxyalkyl, Cx-C6hydroxyalkyl, Cx-Caaminoalkyl, Cx-Caalkyl-NH(Cx-C^alkyl), Cx-Cealkyl-N(Cx-C4alkyl)2 a R¹znamená Cx~C_aalkyl, C₃-C_scykloalkyl alebo fenyl.
33. Zlúčenina vzorca II podľa nároku 32, v ktorej R znamená sek-C -C alkyl alebo terc-C -C alkyl alebo C -C cykloal3 6 ^Λ 4 6** Se** kyl.
34. Zlúčenina vzorca II podlá nároku 33, v ktorej R znamená izopropyl, terc-butyl alebo cyklohexyl.
35. Zlúčenina vzorca IA v ktorej:

R znamená vodík, C^-C^alkyl, ^c3~^cecykloalkyl, COR¹, Ci-Cealkoxyalkyl, Ci-Cehydroxyalkyl, C^-C^aminoalkyl, Ci-Cealkyl-NH(Ci-C4alkyl), Ci-Caalkyl-N(C;L-C4alkyl);2, substituovaný alebo nesubstituovaný benzyl a R¹ znamená Ci-C_salkyl, C₃-C_scykloalkyl alebo fenyl.
36. Zlúčenina vzorca IA podľa nároku 35, v ktorej R znamená sek-C₃-C₆alkyl alebo terc-C₄-C_galkýl alebo C_s-C_ecykloalkyl.
37. Zlúčenina vzorca IA podľa nároku 36, v ktorej R znamená izopropyl, terc-butyl alebo cyklohexyl.
38. Zlúčenina vzorca VI (VI) v ktorej:

R znamená vodík,

C_i-C_aalkoxyalkyl,

C_i-C_aalkyl-NH(C_i-C^alkyl), C_i-C_ealkyl-N(C_x-C₄alkyl)_a a R¹ znamená C_x-C_aalkyl, C₃-C_acykloalkyl alebo fenyl.

C_i-C_i2alkyl, C₃-C_scykloalkyl, COR¹, C -C hydroxyalkyl, C_x-C_aaminoalkyl,
39. Zlúčenina vzorca VI podľa nároku 38, v ktorej R znamená sek-C₃-C_ealkyl alebo terc-C^-C₆alkyl alebo C_s-C₆cykloalkyl.
40. Zlúčenina vzorca VI podľa nároku 39, v ktorej R znamená izopropyl, terc-butyl alebo cyklohexyl.