SK4742002A3 - Purine derivatives - Google Patents

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka purínových derivátov, predovšetkým N-[(purin-2-yl)metyl]sulfónamidových derivátov, spôsobov a medziproduktov na ich výrobu a kompozícií a použití na báze týchto derivátov.

Doterajší stav techniky

Tieto deriváty sú selektívne funkčné agonisty ľudského receptoru adenozínu A2a a je možné ich používať ako protizápalové činidlá pri liečení okrem iných chorôb dýchacieho traktu.

Adenozín je všade prítomná molekula, ktorá hrá ústrednú úlohu v intermediárnom metabolizmu cicavcov. Adenozín pôsobí na povrchoch rôznych receptorov a podieľa sa na rôznych reakciách. Klasifikácia receptorov adenozínu prezradzuje existenciu aspoň štyroch podtypov: Al, A2a, A2b a A3. Uvádza sa, že stimulácia receptorov adenozínu A2 na povrchu ľudských neutrofilov účinne inhibuje rad funkcií týchto neutrofilov. Aktivácia neutrofilov môže poškodzovať pľúcne tkanivo, pretože pri nej dochádza k uvoľňovaniu látok s reaktívnym kyslíkom, napríklad hyperoxidových radikálových aniónov (0₂ ^-·) a produktov granúl, okrem iných zápalových mediátoŕov napríklad ľudskej neutrofilnej elastázy (HNE). Aktivované neutrofily okrem toho vykonávajú syntézu de novo a uvoľňovanie arachiodonátových produktov, ako leukotriénu B₄ (LTB₄). LTB₄ je účinný chemoatraktant, ktorý uskutočňuje nábor ďalších neutrofilov do ložiska zápalu, zatiaľ čo uvoľnený O₂ a HNE negatívne pôsobia na pľúcnu extracelulárnu matricu. Bolo zistené, že podtypom receptoru A2, ktorý sprostredkováva rad týchto odpovedí (uvoľňovanie 0₂ ^-‘ • · a LTB^/HNE a bunková adhézia), je A2a. Zostáva zistiť, ktorý podtyp A2 (či A2a alebo A2b) sprostredkováva zvyšné účinky.

Predpokladá sa, že selektívna agonistická aktivita voči receptoru A2a poskytuje väčší terapeutický úžitok ako použitie neselektívnych agonistov receptorov adenozínu, pretože interakcie s inými podtypmi sú spojené so škodlivými účinkami v plúcach pri skúškach na zvieracích modeloch a ludských tkanivách. Napríklad pri astmatikoch, ale nie pri neastmatikoch, po provokácii inhalovaným adenozínom dochádza k bronchokonstrikcii. K tejto odpovedi aspoň sčasti dochádza vplyvom aktivácie receptoru podtypu Al. Aktivácia receptorov Al tiež podporuje chemotaxiu neutrofilov a ich adherenciu k endoteliálnym bunkám, takže zväčšuje poškodenie plúc.

Okrem toho budú radu pacientov súčasne predpisované β₂ -agonisty, a pri skúškach na zvieratách sa ukázalo, že medzi izoprenalínom a receptormi adenozínu negatívne spriahnutými s adenylát cyklázou dochádza k negatívnym interakciám. Degranulácia ľudských žírnych buniek je podporovaná aktiváciou receptorov adenozínu A2b, takže selektivita voči receptoru A2b je tiež výhodná.

Teraz sme s prekvapením zistili, že purínové deriváty podlá vynálezu inhibujú funkcie neutrofilov a sú selektívnymi agonistami receptoru adenozínu A2a. Môžu tiež vykazovať antagonistickú aktivitu voči receptoru adenozínu A3. Tieto zlúčeniny je možné používať pri liečení všetkých chorôb, pre ktoré je indikovaný agonista receptoru A2a. Je možné ich používať pri liečení chorôb, ktoré v sebe zahŕňajú poškodenie tkaniva vyvolané leukocytmi (napríklad neutrofily, eosinofily, bazofily, lymfocyty, makrofágy). Sú teda užitočné ako protizápalové činidlá pri liečení chorôb dýchacieho traktu, ako je syndróm akútneho respiračného distresu pri dospelých (ARDS), bronchitída, chronická bron- 3 e· te e f:

* e «· c r r t' Γ. ^Λ c ' r r chitída, chronická obštrukčná choroba plúc, cystická fibróza, astma, emfyzém, bronchiektáza, chronická sinusitída a rinitida.Zlúčeniny podlá vynálezu je možné tiež používať pri liečení septického šoku, samčej erektilnej dysfunkcie, hypertenzie, mŕtvice, epilepsie, mozgovej ischémie, choroby periférnej vaskulatúry, postischemického reperfúzneho poškodenia, diabetes, reumatoidnej artritídy, roztrúsenej sklerózy, psoriázy, dermatitídy, alergickej dermatitídy, ekzému, ulceróznej kolitídy, Crohnovej choroby, zápalovej choroby čriev, gastritídy vyvolanej Helicobacter pylori, gastritídy nevyvolanej Helicobacter pylori, poškodenia gastrointestinálneho traktu indukovaného nesteroidnými protizápalovými liečivami alebo psychotických porúch, alebo pri hojení rán.

Podstata vynálezu

Predmetom vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca

(I) kde

R¹ predstavuje vodík alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná 1 alebo 2 substituentmi vždy nezávisle zvolenými z fenylskupiny a naftylskupiny, pričom táto fenylskupina a naftylskupina je prípadne substituovaná alkylskur r r r r. ŕ r <· o r . r r· ŕ * ( ľ ·' r C r r. <- i ·' ' ^r pinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, halogénom alebo kyanoskupinou;

A predstavuje väzbu alebo alkylén s 1 až 3 atómami uhlíka;

R² predstavuje (i) vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, fenylskupinu alebo naftylskupinu, pričom cykloalkylskupina s 3 až 7 atómami uhlíka, fenylskupina alebo naftylskupina je prípadne substituovaná alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylskupinou, alkoxyalkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alifatických častí, skupinou R³R³N-alkyl s až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, fluóralkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, fluóralkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkanoylskupinou s 2 až 5 atómami uhlíka, halogénom, -OR³, kyanoskupinou, -COOR, cykloalkylskupinou s 3 až 7 atómami uhlíka, -S(O)mR⁴, -nr³r³, -so2nr³r³, -conr³r³, -nr³cor⁴ alebo -NR³SO₂R⁴, pričom R² nepredstavuje vodík, keď A predstavuje väzbu; alebo (ii) ked A predstavuje alkylén s 2 až 3 atómami uhlíka, -NR⁸R⁹, -OR³, -COOR³, -OCOR⁴,

-SO₂R⁴, -CN, -SO₂NR³R³, -NR³COR⁴ alebo -CONR³R³; alebo (iii) C-viazaný štyr- až jedenásťčlenný monoalebo bicyklický heterocyklus, ktorý obsahuje 1 až 4 atómy dusíka v kruhovom systému, alebo 1 alebo atómy dusíka a 1 atóm kyslíka a 1 atóm síry v kruhovom systému, a je prípadne substituovaný na uhlíku oxoskupinou, alkoxyalkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alifatických častí, skupinou R³R³N-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, fluóralkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, fluóralkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, fluóralkanoylskupinou s 2 až 5 atómami uhlíka, halogénom, kyanoskupinou, skupinou -OR⁵, R⁶, -COR⁵, -NR⁵R⁵, -COOR⁵, -s(o)mR⁶, -so2nr⁵r⁵, -CONR⁵R⁵, -NR⁵SO2R⁶ alebo -NR⁵COR⁶ a prípadne substituovaný na dusíku alkoxyalkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alifatických častí, skupinou R³R³N-alkyl s 2 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, fluóralkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, fluóralkanoylskupinou s 2 až 5 atómami uhlíka, R⁶, -COR⁵, -COOR⁵, -S(O)mR⁶, -SO₂NR⁵R⁵ alebo -CONR⁵R⁵;

r³ predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka alebo fenylskupinu;

R⁴ predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka alebo fenylskupinu;

r5 predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, fenylskupinu, naftylskupinu alebo het;

r⁶ predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, fenylskupinu, naftylskupinu alebo het;

n predstavuje číslo 0, 1 alebo 2;

het v definíciách R⁵ a R⁶ predstavuje C-viazanú pyrolyl-, imidazolyl-, triazolyl-, tienyl-, furyl-, tiazolyl-, oxazolyl-, tiadiazolyl-, oxadiazolyl-, pyridyl-, pyrimidinyl-, pyridazinyl-, pyrazinyl-, chinolyl-, izochinolyl-, benzimidazolyl-, chinazolinyl-, ftalazinyl-, benzoxazolyl- alebo chinoxalinylskupinu, z ktorých každá je prípadne substituovaná alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, kyanoskupinou alebo halogénom;

R⁷ predstavuje metylskupinu, etylskupinu alebo cyklopropylmetylskupinu; a

R⁸ a R⁹, brané dohromady s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, predstavujú azetidinyl-, pyrolidinyl-, piperidinyl-, morfolinyl-, piperazinyl-, homopiperidinyl-, homopiperazinyl- alebo tetrahydroizochinolylskupinu, z ktorých každá je prípadne substituovaná na kruhovom atómu uhlíka alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinou s 3 až 8 atómami uhlíka, fenylskupinou, alkoxyalkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alifatických častí, skupinou R³R³N-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, fluóralkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, -CONR³R³, -COOR³ alebo alkanoylskupinou s 2 až 5 atómami uhlíka, a na kruhovom atómu uhlíka, ktorý nesusedí s kruhovým atómom dusíka fluóralkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, halogénom, skupinou -OR³, kyanoskupinou, -S(O)mR⁴, -NR³R³, -SO2NR³R³, -NR³COR⁴ alebo -NR³SO₂R⁴, pričom piperazin-l-ylskupina a homopiperazin-l-ylskupina je prípadne substituovaná na kruhovom atómu dusíka, ktorý nie je pripojený k A, alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylsku7

Γ r β <

e f r: r, ľ C C r r r

P ľ f‘ pinou, alkoxyalkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alifatických častí, skupinou R³R³N-alkyl s 2 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, fluóralkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkanoylskupinou s 2 až 5 atómami uhlíka, -COOR⁴, cykloalkylskupinou s 3 až 8 atómami uhlíka, -SO2R⁴, -SO2NR³R³ alebo -CONR³R³; alebo

R⁸ predstavuje vodík, alkylskupinu s l až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, fenylskupinu alebo benzylskupinu; a

R⁹ predstavuje vodík, alkylskupinu s l až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, fenylskupinu, benzylskupinu, fluóralkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, -CONR³R³, -COOR⁴, alkanoylskupinu s 2 až 5 atómami uhlíka alebo -SO₂R³R³;

a ich farmaceutický vhodné soli a solváty týchto zlúčenín.

V hore uvedených definíciách sa pod pojmom halogén rozumie fluór, chlór, bróm alebo jód. Alkylové, alkylénová, alkanoylové a alkoxylové skupiny obsahujú potrebný počet atómov uhlíka a ich retazec môže byt nerozvetvený alebo rozvetvený. Heterocyklus definovaný hore v časti (iii) môže byt aromatický alebo úplne alebo sčasti nasýtený. Prívlastkom C-viazaný, ktorý sa používa v definíciách R² a het, sa rozumie, že daná skupina je k susednému atómu viazaná prostredníctvom kruhového atómu uhlíka. Ako príklady alkylskupín je možné uviest metyl-, etyl-, η-propyl-, i-propyl-, η-butyl-, i-butyl-, sek-butyl- a terc-butylskupinu. Ako príklady alkoxyskupín je možné menovat metoxy-, etoxy-, η-propoxy-, i-propoxy-, η-butoxy-, i-butoxy-, sek-butoxya terc-butoxyskupinu. Ako príklady pojmu alkylén je napríklad možné uviest metylén, 1,1-etylén, 1,2-etylén,

1,3-propylén a 1,2-propylén. Ako cykloalkylskupinu je možné napríklad uviesť cyklopropyl-, cyklobutyl-, cyklopentyl-, cyklohexyl- a cykloheptylskupinu.

Ako farmaceutický vhodné soli zlúčenín všeobecného vzorca I je možné uviesť adičné soli s kyselinami a soli s bázami.

Vhodné adičné soli s kyselinami vznikajú s kyselinami, ktoré tvoria netoxické soli. Ako príklady takých solí je možné uviesť hydrochloridové, hydrobromidové, hydrojodidové, sulfátové, hydrogensulfátové, nitrátové, fosfátové, hydrogenfosfátové, acetátové, maleátové, fumarátové, laktátové, tartrátové, citrátové, glukonátové, sukcinátové, sacharátové, benzoátové, metánsulfonátové, etánsulfonátové, benzénsulfonátové, p-toluénsulfonátové a pamoátové soli.

Vhodnými sólami s bázami, ktoré tvoria netoxické soli, sú napríklad soli sodné, draselné, hlinité, vápenaté, horečnaté, zinočnaté a dietanolamínové.

Prehlad vhodných solí je možné nájsť v publikácii Berge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1 až 19.

Do rozsahu farmaceutický vhodných solvátov zlúčenín všeobecného vzorca I spadajú tiež hydráty.

Do rozsahu vynálezu tiež spadajú polymorfy zlúčenín všeobecného vzorca I.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu obsahovat jeden alebo viac prídavných asymetrických atómov uhlíka, a môžu sa teda vyskytovať v dvoch alebo viacerých stereoizomérnych formách. Do rozsahu vynálezu spadajú jednotlivé stereoizoméry zlúčenín všeobecného vzorca I aj ich zmesi.

Diastereoméry je možné separoval pri použití obvyklých postupov, napríklad frakčnou kryštalizáciou, chromatografiou alebo vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou stereoizomérnej zmesi zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej vhodnej soli alebo derivátu. Jednotlivé enantioméry zlúčeniny všeobecného vzorca I je tiež možné pripraviť zo zodpovedajúcich opticky čistých medziproduktov alebo optickým štiepením, napríklad vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou zodpovedajúceho racemátu na vhodnom chirálnom nosiči alebo frakčnou kryštalizáciou diastereomérnych solí vytvorených reakciou zodpovedajúceho racemátu s vhodnou opticky aktívnou kyselinou alebo bázou.

R¹ prednostne predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná jednou fenylskupinou alebo dvoma fenylskupinami, pričom uvedená fenylskupina je vždy prípadne substituovaná alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka.

R¹ prednostne predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá je substituovaná jednou fenylskupinou alebo dvoma fenylskupinami, pričom uvedená fenylskupina je vždy prípadne substituovaná alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka.

prednostne predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ktorá je substituovaná jednou fenylskupinou alebo dvoma fenylskupinami, pričom uvedená fenylskupina je vždy prípadne substituovaná alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka.

R¹ prednostne predstavuje alkylskupinu s 1 až 2 atómami uhlíka, ktorá je substituovaná jednou fenylskupinou alebo dvoma fenylskupinami, pričom uvedená fenylskupina je r r r r ľ

- 10 vždy prípadne substituovaná alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka.

R¹ prednostne predstavuje difenyletylskupinu alebo (metoxyfenyl)metylškúpinu.

R¹ prednostne predstavuje 2,2-difenyletylskupinu alebo (4-metoxyfenyl)metylskupinu.

R¹ prednostne predstavuje 2,2-difenyletylskupinu.

A prednostne predstavuje väzbu.

A prednostne predstavuje alkylén s 1 až 3 atómami uhlíka.

A prednostne predstavuje alkylén s 2 až 3 atómami uhlíka.

A prednostne predstavuje alkylén s 2 atómami uhlíka.

A prednostne predstavuje skupinu -CH₂CH₂-.

R² prednostne predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylskupinu, naftylskupinu alebo skupinu

Q Q Q Q

-NR R , pričom skupina -NRR prednostne predstavuje piperidin-l-ylskupinu a fenylskupina je prípadne substituovaná fenylskupinou.

R² prednostne predstavuje alkylskupinu s l až 4 atómami uhlíka, fenylskupinu, naftylskupinu alebo piperidin-1-ylskupinu, pričom fenylskupina je prípadne substituovaná fenylskupinou.

r c

- 11 p

R prednostne predstavuje metyl-, η-propyl-, izopropyl-, 2-metylprop-l-yl-, fenyl-, naftyl- alebo piperidin-1-ylskupinu, pričom' fenylskupina je prípadne substituovaná fenylskupinou.

. I '

R² prednostne predstavuje metyl-, η-propyl-, izopropyl-, 2-metylprop-l-yl-, fenyl-, 4-fenylfenyl-, 1-naftyl-, 2-naftyl- alebo piperidin-l-ylskupinu.

Zvyšok -A-R prednostne predstavuje metyl-, η-propyl-, izopropyl-, 2-metylprop-l-yl-, fenyl-, 4-fenylfenyl-, fenylmetyl-, Ι-naftyl-, 2-naftyl- alebo 2-(piperidin-l-yl)etylskupinu.

R⁷ prednostne predstavuje etylskupinu.

Ako príklady zlúčenín všeobecného vzorca I, ktorým sa venuje prednost, je možné uviest zlúčeniny uvedené v príkladoch uskutočnenia a ich farmaceutický vhodné soli.

Všetky zlúčeniny všeobecného vzorca I je možné pripravovat pri použití obvyklých spôsobov, ako sú všeobecné spôsoby opísané ďalej alebo konkrétne spôsoby opísané v príkladoch uskutočnenia, alebo spôsoby im podobné. Do rozsahu vynálezu tiež okrem nových medziproduktov spadajú nové spôsoby výroby zlúčenín všeobecného vzorca I. V ďalej opísaných všeobecných spôsoboch R¹, R², R⁷ a A majú hore uvedený význam, pokial to nie je uvedené inak.

Všetky zlúčeniny všeobecného vzorca I je možné pripravovat deprotekciou zlúčeniny všeobecného vzorca II

kde pl a P² predstavujú vhodné chrániace skupiny, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, alebo P¹ a P² prípadne môžu tvoriť časť rovnakej chrániacej skupiny. Príklady vhodných chrániacich skupín bude odborník v tomto odbore schopný lahko uviesť (pozri napríklad Protecting Groups in Organic Synthesis,

2. vydanie, Theodora W. Green a Peter G. M. Wuts, John Wiley and Sons, 1991). Ako chrániacim skupinám sa venuje prednosť silylovým skupinám (substituovaným tromi skupinami zvolenými z aryl- a alkylskupín), alkanoylskupinám a aroylskupinám.

Ako chrániacej skupine sa v prípade, že P¹ a P² tvoria časť rovnakej chrániacej skupiny, venuje prednosť realizácii, kde P¹ a P² brané dohromady predstavujú alkylén s 1 až 6 atómami uhlíka. Ako jednotlivým chrániacim skupinám sa osobitná prednosť venuje benzoylskupine a acetylskupine. V prípade, že P¹ a P² tvoria čast rovnakej chrániacej skupiny, keď P¹ a P² sú brané dohromady, je chrániacou skupinou prednostne dimetylmetylén. Príklady podmienok, pri ktorých sa uskutočňuje deprotekcia, sú v tomto odbore dobre známe (pozri napríklad Protecting Groups in Organic Synthesis, 2. vydanie, Theodora W. Green a Peter G. M. Wuts, John Wiley and Sons, 1991). Pri typickom postupe v prípade, že P¹ a P² obidva predstavujú benzoylskupinu, je chrániace skupiny možné odstraňovať tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca II vo forme roztoku vo vhodnom rozpúšťadle, ako metanole, nechá reagovať s bázou, ako uhličitanom draselným, typicky pri teplote miestnosti. Pri typickom postupe v prípade, že P¹ a P² brané dohromady predstavujú dimetylmetylén, sa deprotekcia môže vykonávať v prítomnosti vhodnej kyseliny, napríklad vodnej minerálnej kyseliny, ako kyseliny chlorovodíkovej. V niektorých prípadoch, v závislosti od povahy chrániacich skupín P¹ a P² a dostupných spôsobov ich odstraňovania, môže byt účelné zlúčeninu všeobecného vzorca II po prvom reakčnom stupni neizolovať, ale podrobiť ju deprotekcii in situ. V typickom prípade, ked P¹ a P², brané dohromady, tvoria dimetylmetylén, sa zlúčenina všeobecného vzorca II podrobí deprotekcii in situ vo vhodnom rozpúšťadle, ako etanole, pri použití kyseliny chlorovodíkovej, pri teplote od 20 do 100’C.

Chrániace skupiny P¹ a P² je možné odstrániť spoločne v jednom stupni, alebo postupne v hocijakom poradí.

Zlúčeniny všeobecného vzorca II je možné pripravovať spôsobom znázorneným v schéme 1, kde X predstavuje odstupujúcu skupinu, prednostne chlór, a Ac predstavuje acetylskupinu.

Λ t

- 14 Schéma i

Zlúčeniny všeobecného vzorca II je možné pripravo vať reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca III so silylovým derivátom zlúčeniny všeobecného vzorca IV pri použití zná16

C C f' r r c mych spôsobov. Pri typickom spôsobe sa zlúčenina všeobecného vzorca IV vo forme suspenzie v 1,1,1,3,3,3-hexametylsilazánu zahrieva pod atmosférou dusíka, kým nevznikne roztok. Vzniknutá zmes sa skoncentruje do sucha. Zvyšok vo forme roztoku vo vhodnom rozpúšťadle (napríklad acetonitrile) sa nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca III a trimetylsilyltrifluórmetánsulfonátom za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca II. Zlúčeniny všeobecného vzorca IV je možné pripravovať hydrolýzou zlúčeniny všeobecného vzorca V. Pri typickom spôsobe sa zlúčenina všeobecného vzorca V rozpustí vo vhodnom rozpúšťadle, ako etanole a vzniknutý roztok sa nechá reagovať s kyselinou, ako kyselinou chlorovodíkovou. Reakciu je možné realizovať pri teplote od 0 do 100°C, prednostne od 20 do 50°C. Zlúčeniny všeobecného vzorca V je možné pripravovať sulfonyláciou zlúčeniny všeobecného vzorca VI zlúčeninou všeobecného vzorca VII. Pri typickom uskutočnení tohto spôsobu sa roztok zlúčeniny všeobecného vzorca VI vo vhodnom inertnom rozpúšťadle, ako dichlórmetáne, nechá reagovať so sulfonylačným činidlom. Prípadne je možné pridať akceptor kyseliny, ako trietylamín. Zlúčeniny všeobecného vzorca VI je možné pripravovať redukciou zlúčeniny všeobecného vzorca VIII. Redukciu je možné vykonávať pri použití akéhokolvek vhodného hydridového redukčného činidla alebo hydrogenáciou. Pri typickej realizácii tohto spôsobu sa roztok zlúčeniny všeobecného vzorca VIII vo vhodnom rozpúšťadle, ako etanole, ktorý je nasýtený plynným amoniakom, zmieša s vhodným hydrogenačným katalyzátorom, ako Pearlmannovým katalyzátorom, a podrobí tlaku vodíka, prednostne 414 kPa. Zlúčeniny všeobecného vzorca VIII je možné pripravovať reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca IX so zdrojom kyanidového aniónu, ako kyanidom draselným. Táto reakcia sa typicky vykonáva v rozpúšťadle, ako Ν,Ν-dimetylformamide, pri zvýšenej teplote. Zlúčeniny všeobecného vzorca IX je možné pripravovať oxidáciou zlúčeniny všeobecného vzorca X. Pri typickom rozpracovaní tohto spôsobu sa vodný roztok peroxosíranu draselného pridá k roztoku zlúčeniny všeobecného vzorca X a hydrogenuhličitanu sodného vo vhodnom rozpúštadle, ako zmesi vody a acetónu· Zlúčeniny všeobecného vzorca X je možné pripravoval vytesnením chloridu v zlúčenine všeobecného vzorca XI tiometoxidom. Typicky sa táto reakcia vykonáva v polárnom rozpúštadle, ako N,N-dimetylformamide, pri zvýšenej teplote, pod atmosférou dusíka. Tiometoxid je možné použiť vo forme soli alkalického kovu, ako tiometoxidu sodného. Zlúčeniny všeobecného vzorca XI je možné pripravovať reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XII s vhodným primárnym amínom.

V typickom rozpracovaní sa roztok dichlórpurínu všeobecného vzorca XII vo vhodnom rozpúštadle, ako izopropylalkohole, nechá reagovať s takým amínom za zvýšenej teploty, prednostne pri teplote spätného toku. Prípadne je možné pridať akceptor kyseliny, ako N-etyl-N-izopropyl-2-propánamín. Zlúčeniny všeobecného vzorca XII je možné pripravovať reakciou 2,6-dichlór-9H-purinu (zlúčeniny vzorca XIII) s 2,3-dihydropyránom vo vhodnom rozpúšťadle, ako etylacetáte, v prítomnosti kyslého katalyzátoru, ako 4-toluénsulfónovej kyseliny, zvyčajne pri zvýšenej teplote.

Zlúčeniny všeobecného vzorca II je možné tiež pripravovať reakciou amínu všeobecného vzorca XIV so sulfonylačným činidlom všeobecného vzorca VII, spôsobom znázorneným v schéme 2, kde X predstavuje odstupujúcu skupinu, prednostne chlór, Ac predstavuje acetylskupinu a P¹ a P² majú hore uvedený význam.

r O

Schéma 2

R²-A-SO₂X (VII) (íl)

Pri typickom postupe sa roztok zlúčeniny všeobecného vzorca XIV vo vhodnom inertnom rozpúšťadle, ako dichlórmetáne, nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca XII. Prípadne je možné pridať akceptor kyseliny, ako trietylamín. Napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca XIV, kde P¹ a P², brané dohromady, predstavujú dimetylmetylén, je možné pripravovať redukciou zlúčeniny všeobecného vzorca XV. Redukciu je možné vykonávať pri použití akéhokolvek vhodného hydridového redukčného činidla alebo hydrogeňáciou. V typickom rozpracovaní tohto postupu, ked P¹ a P², brané dohromady predstavujú dimetylmetylén, sa roztok zlúčeniny všeobecného vzorca XV vo vhodnom rozpúšťadle, ako etanole, nasýti plynným amoniakom, zmieša s vhodným hydrogenačným katalyzátorom, ako 5% (hmotnostné) paládiom na uhlíku a podrobí tlaku vodíka, prednostne asi 1034 kPa. Zlúčeniny všeobecného vzorca XV je možné pripravovať reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca III so zlúčeninou všeobecného vzorca XVI pri použití známych spôsobov. Pri typickom spôsobe sa zmes zlúčeniny všeobecného vzorca XVI, zlúčeniny všeobecného vzorca III a jódu pri zníženom tlaku zahrieva na teplotu asi 150C. S ohladom na podmienky použité v neskorších stupňoch môže byť vhodné chrániace skupiny P¹ a P² v zlúčeninách všeobecného vzorca XV zmeniť. Alternatívne vhodné chrániace skupiny sú odborníkom v tomto odbore dobre známe (pozri napríklad Protecting Groups in Organic Synthesis, 2. vydanie, Theodora W. Green a Peter G. M. Wuts, John Wiley and Sons, 1991). V typickom prípade, pokial P¹ a P² v zlúčenine všeobecného vzorca XV obidva predstavujú benzoylskupinu, môžu tieto chrániace skupiny byť citlivé na redukčné podmienky použité v nasledujúcom stupni. V tomto prípade je roztok zlúčeniny všeobecného vzorca XV, kde P a P predstavujú obidva benzoylskupinu, vo vhodnom rozpúšťadle, ako etanole, možné nasýtiť amoniakom, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca XV, kde P¹ a P² sú nahradené vodíkom, ktorý je neskoršie možné opäť chrániť vo forme vhodnejšej funkčnej skupiny. Napríklad zlúčeninu všeobecného vzorca XV, kde sú p-’-a P² nahradené vodíkom, je možné rozpustiť v acetóne a výsledný roztok je možné nechať reagovať s 2,2-dimetoxypropánom a 10-gáforsulfónovou kyselinou za vzniku zlú- 20 čeniny všeobecného vzorca XV, kde P¹ a P², brané dohromady, predstavujú dimetylmetylén. Zlúčeniny všeobecného vzorca XVI je možné pripravoval hydrolýzou zlúčeniny všeobecného vzorca VIII. V typickom rozpracovaní sa zlúčenina všeobecného vzorca VIII rozpustí vo vhodnom rozpúšťadle, ako etanole, a vzniknutý roztok sa nechá reagovať s kyselinou, ako kyselinou chlorovodíkovou.

Zlúčeniny všeobecného vzorca III, ktoré sa používajú pri spôsoboch znázornených v schémach 1 a 2, je možné pripravovať podlá schémy 3, kde Ac predstavuje acetylskupinu a P¹ a P² majú hore uvedený význam.

S c h é m a 3

(XVIII) (XVII)

(Hl)

Zlúčeniny všeobecného vzorca III je možné pripravovať reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XVII so zmesou r o kyseliny octovej, acetanhydridom a silnou kyselinou, ako kyselinou chlorovodíkovou, prednostne za chladenia (typicky na -10°C). Zlúčeniny všeobecného vzorca XVII je možné pripravovať z kyseliny všeobecného vzorca XVIII aktiváciou kyseliny, napríklad vytvorením chloridu kyseliny, a reakciou tohto aktivovaného medziproduktu s vhodným primárnym amínom. Pri typickom spôsobe sa zlúčenina všeobecného vzorca XVIII rozpustí vo vhodnom inertnom rozpúšťadle (napríklad dichlórmetáne) a nechá reagovať s oxalylchloridom a katalytickým množstvom Ν,Ν-dimetylformamidu. Potom sa odparením pri zníženom tlaku odstráni nadbytok rozpúšťadla a reakčného činidla. Zvyšok sa rozpustí vo vhodnom rozpúšťadle, ako bezvodom dichlórmetáne, a nechá reagovať s vhodným primárnym amínom. S ohladom na podmienky použité v neskorších stupňoch môže byť vhodné zmeniť chrániace skupiny P¹ a P² v zlúčeninách všeobecného vzorca XVII. Alternatívne vhodné chrániace skupiny sú odborníkom v tomto odbore dobre známe (pozri napríklad Protecting Groups in Organic Synthesis,

2. vydanie, Theodora W. Green a Peter G. M. Wuts, John Wiley and Sons, 1991). V typickom prípade je roztok zlúčeniny všeobecného vzorca XVII, kde P¹ a P², brané dohromady, predstavujú dimetylmetylén, vo vhodnom rozpúšťadle, ako metanole, možné nechať reagovať s kyselinou, ako pyridínium-p-toluénsulfonátom, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca XVII, kde P¹ a P² sú nahradené vodíkom, ktorý je možné neskoršie chrániť vo forme inej funkčnej skupiny. Napríklad zlúčeninu všeobecného vzorca XVII, kde P¹ a P² sú nahradené vodíkom, je možné rozpustiť vo vhodnom rozpúšťadle, ako dichlórmetáne, a vzniknutý roztok je možné nechať reagovať s akceptorom kyseliny, ako pyridínom a benzoylchloridom, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca XVII, kde P¹ a P² predstavuje vždy benzoylskupinu. Zlúčeniny všeobecného vzorca XVIII sú známe (pozri napríklad J. Amer. Chem. Soc., 1958, 80, 5168).

Všetky zlúčeniny všeobecného vzorca I je tiež možné pripravovať sulfonylációu zlúčeniny všeobecného vzorca XIX zlúčeninou všeobečného vzorca VII, ako je znázornené v schéme

4, kde X predstavuje odstupujúcu skupinu, prednostne chlór, a P¹ a P² majú hore uvedený význam.

Schéma 4

0)

Pri typickom spôsobe sa roztok zlúčeniny všeobecného vzorca XIX vo vhodnom inertnom rozpúšťadle, ako dichlórmetáne, nechá reagovať so sulfonylačným činidlom všeobecného vzorca VII. Prípadne je možné pridať akceptor kyseliny, ako trietylamin. Zlúčeniny všeobecného vzorca XIX je možné pripravovať deprotekciou zlúčenín všeobecného vzorca XIV. Príklady podmienok, za ktorých sa deprotekcia vykonáva sú v tomto odbore dobre známe (pozri napríklad Protecting Groups in Organic Synthesis, 2. vydanie, Theodora W. Green a Peter G. M. Wuts, John Wiley and Sons, 1991). Pri typickom spôsobe, keď P¹ a P² obidva predstavujú benzoylskupinu, je chrániace skupiny možné odstraňovať tak, že sa roztok zlúr ·- 23 ceniny všeobecného vzorca II vo vhodnom rozpúšťadle, ako metanole, nechá reagovať s bázou, ako uhličitanom draselným, typicky pri teplote miestnosti. Pri typickom spôsobe, ked P a P , brané dohromady, predstavujú dimetylmetylén, je deprotekciu možné vykonávať v prítomnosti vhodnej kyseliny, napríklad vodnej minerálnej kyseliny, ako kyseliny chlorovodíkovej .

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde A predstavuje 9 fí Q skupinu -CH₂CH₂- a R predstavuje skupinu -NR R , je tiež možné pripravovať reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XIX s chlóretánsulfonylchloridom za vzniku medziproduktu všeobecného vzorca XX

(XX)

Medziprodukt všeobecného vzorca XX sa potom nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca (XXI)

R⁸R⁹NH (XXI) kde R⁸ a R⁹ majú hore uvedený význam, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca I. Tento dvojstupňový spôsob je možné prípadne uskutočňovať bez izolácie medziproduktu všeobecného vzorca XX. Pri typickom spôsobe, pri ktorom sa medziprodukt všeobecného vzorca XX neizoluje, sa roztok zlúčeniny všeobecného vzorca XIX vo vhodnom rozpúšťadle, ako acetonitrile, nechá reagovať s chlóretánsulfonylchloridom a bázou, ako pyP P ridínom. Ked je reakcia v podstate dokončená (podlá chromátografie na tenkej vrstve), sa k reakčnej zmesi pridá zlúčenina všeobecného vzorca XXI a výsledná zmes sa zahrieva, prednostne k spätnému toku.

Zlúčeniny všeobecného vzorca XXI sú dostupné na trhu alebo je možné ich pripraviť pri použití známych spôsobov.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I je možné vzájomne meniť medzi sebou pri použití obvyklých spôsobov premeny funkčných skupín.

Všetky reakcie a spôsoby výroby nových východiskových látok, ktoré sa používajú pri hore opísaných spôsoboch, sú obvyklé a používajú sa pri nich vhodné reakčné činidlá a podmienky, ako tiež izolačné postupy, ktoré odborníkom s odkazmi na literatúru a dalej uvedené príklady budú známe.

Farmaceutický vhodné soli zlúčenín všeobecného vzorca I je možné lahko pripravovať tak, že sa zmieša roztok zlúčeniny všeobecného vzorca I a podlá potreby roztok požadovanej kyseliny alebo bázy. Vzniknutú sol je z roztoku možné vyzrážať alebo ju zhromaždiť filtráciou alebo izolovať odparením rozpúšťadla.

Protizápalové vlastnosti zlúčenín všeobecného vzorca I je možné doložiť ich schopnosťou inhibovať funkciu neutrofilov, ktorá indikuje agonistickú aktivitu receptoru A2a.

Táto schopnost sa hodnotí tak, že sa určí profil zlúčeniny pri skúške, pri ktorej sa mieri produkcia hyperoxidu neutrofilmi aktivovanými fMLP. Neutrofily sa izolujú z ľudskej periférnej krvi sedimentáciou v dextráne a následnou centrifugáciou pri použití roztoku Ficoll-Hypaque. Všetky erytrocyty kontaminujúce granulocytovú peletu sa odstránia lýzou r c r r r c r ' r- e r t r r . r «· - r·

- 25 pri použití ladovo chladnej destilovanej vody. Produkcia hyperoxidu neutrofilmi sa indukuje pomocou fMLP v prítomnosti iniciačnej koncentrácie cytochalazínu B. Adenozín deaminázy sa pri skúške používa na odstránenie všetkého endogénne vzniknutého adenozínu, ktorý by mohol potlačil: produkciu hyperoxidu. Účinok zlúčeniny na odpoveď indukovanú fMLP sa monitoruje kolorimetricky z redukcie cytochrómu C v skúškovom tlmivom roztoku. Účinnosť zlúčenín sa vyjadrí ako koncentrácia, pri ktorej sa dosiahne 50% inhibícia (IC_5Q) v porovnaní s kontrolnou odpoveďou na fMLP.

Zlúčeniny podlá vynálezu je možné podávať samotné, ale zvyčajne sa podávajú v zmesi s farmaceutický vhodnými excipientmi, riedidlami alebo nosičmi, ktoré sa volia podlá zamýšlanej cesty podávania v súlade so štandardnou farmaceutickou praxou.

Tak napríklad je možné ich podávať perorálne, bukálne alebo sublingválne vo forme tabliet, toboliek, ovúl, elixírov, roztokov alebo suspenzií, ktoré môžu obsahovať aromatizačné alebo farbiace činidlá, na okamžité, odložené, trvalé, pulzné alebo riadené uvolňovanie.

Také tablety obsahujú excipienty, ako je mikrokryštalická celulóza, laktóza, citran sodný, uhličitan vápenatý, dibázický fosforečnan vápenatý a glycín, rozvolňovacie činidlá, ako je škrob (prednostne kukuričný, zemiakový alebo tapiokový škrob), sodnú sol škrobového glykolátu, sodnú sol kroskarmelózy a určité komplexné silikáty, a granulačné spojivá, ako sú polyvinylpyrolidón, hydroxypropylmetylcelulóza (HPMC), hydroxypropylcelulóza (HPC), sacharóza, želatína alebo živica. Okrem toho môžu obsahovať tiež lubrikačné činidlá, ako je stearan horečnatý, kyselina stearová, glycerylbehenát a mastenec.

- 26 Pevné kompozície podobného typu je tiež možné používat ako plnivá v želatínových tobolkách. Ako excipienty, ktorým sa v tomto ohlade venuje prednost, je možné uviest laktózu, škrob, celulózu alebo vysokomolekulárne polyetylénglykoly. Vo vodných suspenziách a/alebo elixíroch môžu zlúčeniny všeobecného vzorca I byt kombinované s rôznymi sladidlami alebo aromatizačnými činidlami, farbiacimi látkami alebo farbivami, s emulgačnými a/alebo suspenznými činidlami a riedidlami, ako je voda, etanol, propylénglykol alebo glycerol, a ich kombináciami.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I je tiež možné podávat parenterálne, ako napríklad intravenózne, intraarteriálne, intraperitoneálne, intracekálne, intraventrikulárne, intrasternálne, intrakraniálne, intramuskulárne alebo subkutánne, alebo pri použití infúznych techník. Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa najlepšie používajú vo forme sterilných vodných roztokov, ktoré môžu obsahovat aj iné látky, napríklad soli alebo glukózu v množstve dostatočnom na izotonizáciu roztoku vzhladom na krv. Vodné roztoky by v prípade potreby mali byt účelne tlmené (prednostne na pH 3 až 9). Vhodné parenterálne formulácie sa pripravujú za sterilných podmienok štandardnými farmaceutickými spôsobmi, ktoré sú odborníkom v tomto odbore dobre známe.

Denná dávka zlúčeniny všeobecného vzorca I na perorálne a parenterálne podávanie človeku bude zvyčajne ležat v rozmedzí od 0,01 do 100 mg/kg, prednostne od 0,1 do 100 mg/kg, a môže byt podaná vo forme jedinej dávky alebo niekolkých čiastkových dávok.

Tablety alebo kapsuly budú teda obsahovat 5 až 500 mg účinnej zlúčeniny na podávanie jednej, dvoch alebo viacerých jednotiek naraz. Skutočné dávkovanie stanoví v každom konkrétnom príklade lekár tak, aby sa dosiahli optimálne výsledky pri konkrétnom pacientovi. Skutočne zvolené dávkovanie sa bude meniť v závislosti od veku, hmotnosti a odpovedi konkrétneho pacienta. Hore uvedené dávkovanie je teda uvedené ako príklad vhodný pre priemerný prípad a je samozrejmé, že v niektorých prípadoch bude vhodnejšie použiť zvýšené alebo znížené dávkovanie. Všetky také úpravy spadajú do rozsahu tohto vynálezu.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I je tiež možné podávať intranazálne alebo inhalačné. Pritom sa účelne používajú inhalátory na suché prášky alebo aerosólové spreje uvoíňované z tlakovej nádobky, pumpičky, spreja, atomizéra alebo rozprašovacieho zariadenia, prípadne pri použití vhodného hnacieho plynu, napríklad dichlórdifluórmetánu, trichlórfluórmetánu, dichlórtetrafluóretánu, hydrofluóralkánu, ako 1,1,1,2-tetrafluóretánu (HFA 134A^^R^) alebo 1,1,1,2,3,3,3-heptafluórpropánu (HFA 227EA^^R^), oxidu uhličitého alebo iných vhodných plynov. V prípade tlakových aerosólových balení môže byť jednotková dávka určená spúšťaním ventilu uvolňujúceho vopred stanovené množstvo spreja. Tlakovky, pumpičky, atomizéri alebo rozprašovacie zariadenia môžu obsahovať roztok alebo suspenziu účinnej zlúčeniny, napríklad pri použití zmesi etanolu a hnacieho plynu ako rozpúšťadla, a dalej môžu prídavné obsahovať lubrikanty, napríklad sorbitantrioleát. Tobolky a patróny (ktoré sú napríklad vyrobené z želatíny) na použitie v inhalačnom zariadení alebo insuflátore môžu obsahovať práškovú zmes zlúčeniny podlá vynálezu s vhodným práškovým základom, ako je laktóza alebo škrob.

Aerosólové prostriedky sú prednostne upravené tak, aby jedna dávka odmeraná spustením ventilu obsahovala 20 až 4 000 μ9 zlúčeniny všeobecného vzorca I. Celková denná dávka pri použití aerosólu by potom mala ležať v rozmedzí od 20 μ9 do 20 mg. Podávanie sa môže vykonávať raz alebo, zvyčajnejšie, niekolkokrát za deň.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I je tiež možné alternatívne podávať vo forme čapíkov alebo pesarov alebo ich je možné aplikovať topicky vo forme lotiónov, roztokov, krémov, mastí alebo zásypov. Do úvahy rovnako prichádza transdermálne podávanie, napríklad pri použití transdermálnych náplastí.

Za účelom topickej aplikácie na kožu je zlúčeniny všeobecného vzorca I možné spracovávať do formy vhodných mastí, ktoré obsahujú účinnú zlúčeninu suspendovanú alebo rozpustenú v minerálnom oleji, kvapalnom parafíne, bielom parafíne, propylénglykole, zlúčenine polyoxyetylénu a polyoxypropylénu, emulgačnom vosku a vode. Alternatívne je zlúčeniny možné formulovať ako vhodné lotióny alebo krémy, v ktorých sú suspendované alebo rozpustené napríklad v zmesi jednej alebo viacerých z nasledujúcich látok: minerálneho oleja, sorbitan monostearátu, polyetylénglykolu, kvapalného parafínu, polysorbate 60, cetylesterových voskov, cetarylalkoholu, 2-oktyldodekanolu, benzylakoholu a vode.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I je tiež možné používať v kombinácii s cyklodextrínmi. 0 cyklodextrínoch je známe, že s molekulami liečiv tvoria inkluzné a neinkluzné komplexy. Vytvorenie komplexu liečivo-cyklodextrín môže modifikovať rozpustnosť, rýchlosť rozpúšťania, biodostupnosť a/alebo stabilitu molekuly liečiva. Také komplexy sú zvyčajne užitočné vo väčšine dávkovacích foriem a pri väčšine spôsobov podávania. Ako alternatívu k priamej tvorbe komplexov s liečivami je cyklodextrín možné použiť ako pomocnú prídavnú látku, napríklad ako nosič, riedidlo alebo prostriedok zlepšujúci rozpustnosť. Vhodné príklady najčastejšie používaných alfa-, beta- a gama-cyklodextrínov sú uvedené vo WO-A-91/11172, WO-A-94/02518 a WO-A-98/55148.

r e r ŕ (* ^r C f r e r r r r ,· e / r. r r c r r r

-r · « ’ C '

- 29 Pod pojmom liečenie sa rozumie liečenie kuratívne, paliatívne i profylaktické.

Predmetom vynálezu sú teda:

(i) zlúčeniny všeobecného vzorca I, ich farmaceutické soli a solváty týchto zlúčenín;

(ii) spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca I alebo ich farmaceutický vhodných solí a solvátov týchto zlúčenín;

(iii) farmaceutické kompozície, ktorých podstata spočíva v tom, že obsahujú zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnú sol alebo solvát týchto zlúčenín a farmaceutický vhodný excipient, riedidlo alebo nosič (iv) zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich farmaceutický vhodné soli a solváty týchto zlúčenín a kompozície na ich báze na použitie ako liečivá;

(v) použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutickej soli alebo solvátu týchto zlúčenín alebo kompozície na ich báze na výrobu liečiva na liečenie chorôb, pri ktorých je indikovaný agonista receptoru A2a;

(vi) použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutickej soli alebo solvátu týchto zlúčenín alebo kompozície na ich báze na výrobu protizápalového činidla;

(vii) použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutickej soli alebo solvátu týchto zlúčenín alebo kompozície na ich báze na výrobu liečiva na liečenie respiračných chorôb;

- 30 (viii) použitie podía odseku (vii), pri ktorom je choroba zvolená zo súboru skladajúceho sa zo syndrómu akútneho respiračného distresu dospelých (ARDS), bronchitídy, chronickej bronchitídy, chronickej obštrukčnej choroby píúc, cystickej fibrózy, astmy, emfyzému, bronchiektázy, chronickej sinusitídy a rinitidy;

(ix) použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutickej soli alebo solvátu týchto zlúčenín alebo kompozície na ich báze na výrobu liečiva na liečenie septického šoku, samčej erektilnej dysfunkcie, hypertenzie, mŕtvice epilepsie, mozgovej ischémie, choroby periférnej vaskulatúry, postischemického reperfúzneho poškodenia, diabetes, reumatoidnej artritídy, roztrúsenej sklerózy, psoriázy, alergickej dermatitídy, ekzému, ulceróznej kolitídy, Crohnovej choroby, zápalovej choroby čriev, gastritídy vyvolanej Helicobacter pylori, gastritídy nevyvolanej Helicobacter pylori, poškodenia gastrointestinálneho traktu indukovaného nesteroidnými protizápalovými liečivami alebo psychotických porúch, alebo na hojenie rán;

(x) spôsob liečenia choroby, pri ktorej je indikovaný agonista receptoru A2a, u cicavca, vrátane človeka, ktorého podstata spočíva v tom, že sa takému cicavcovi podáva účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutickej soli alebo solvátu niektorej z týchto zlúčenín alebo kompozície na ich báze;

(xi) spôsob liečenia zápalovej choroby u cicavcov, vrátane človeka, ktorého podstata spočíva v tom, že sa takému cicavcovi podáva účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutickej soli alebo solvátu niektorej z týchto zlúčenín alebo kompozície na ich báze;

(xii) spôsob liečenia respiračných chorôb u cicavcov, vrátane človeka, ktorého podstata spočíva v tom, že sa takému cicavcovi podáva účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutickej soli alebo , solvátu niektorej z týchto zlúčenín alebo kompozície na ich báze;

(xiii) spôsob podlá odseku (xii), ktorého podstata spočíva v tom, že choroba je zvolená zo súboru skladajúceho sa zo syndrómu akútneho respiračného distresu dospelých (ARDS), bronchitídy, chronickej bronchitídy, chronickej obštrukčnej choroby plúc, cystickej fibrózy, astmy, emfyzému, bronchiektázy, chronickej sinusitídy a rinitídy;

(xiv) spôsob liečenia septického šoku, samčej erektilnej dysfunkcie, hypertenzie, mŕtvice, epilepsie, mozgovej ischémie, choroby periférnej vaskulatúry, postischemického reperfúzneho poškodenia, diabetes, reumatoidnej artritídy, roztrúsenej sklerózy, psoriázy, alergickej dermatitídy, ekzému, ulceróznej kolitídy, Crohnovej choroby, zápalovej choroby čriev, gastritídy vyvolanej Helicobacter pylori, gastritídy nevyvolanej Helicobacter pylori, poškodenia gastrointestinálneho traktu indukovaného nesteroidnými protizápalovými liečivami alebo psychotických porúch, alebo na hojenie rán u cicavcov, vrátane človeka, ktorého podstata spočíva v tom, že sa takému cicavcovi podáva účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutickej soli alebo solvátu niektorej z týchto zlúčenín alebo kompozície na ich báze; a (xv) nové medziprodukty, ktoré sú opísané hore.

Výroba zlúčenín všeobecného vzorca I je ilustrovaná v nasledujúcich príkladoch uskutočnenia. Tieto príklady uskutočnenia teda majú výhradne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohlade neobmedzujú.

Spektrá ¹H nukleárnej magnetickej rezonancie (NMR) boli vo všetkých prípadoch v súlade s navrhnutou štruktúrou. Charakteristické chemické posuny (δ) sú uvedené v dieloch na milión dielov smerom dole od tetrametylsilánu a na označenie hlavných pikov sa používajú obvyklé skratky, napríklad s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = kvarter, m = multiplet, br = široký. Hmotnostné spektrá (m/z) boli zaznamenané v móde termosprejovej ionizácie. Na označenie obvyklých rozpúšťadiel sa používajú nasledujúce skratky: CDCl-j = deuterochloroform, DMSO = dimetylsulfoxid. Pod označením TBDMS sa rozumie terc-butyldimetylsilyl a Et znamená etyl. Pod pojmom chromatografie na tenkej vrstve (TLC) sa rozumie chromatografia na tenkej vrstve silikagélu pri použití dosiek potiahnutých silikagélom 60, F254. Rf označuje podiel vzdialenosti, ktorú na TLC doske dosiahla zlúčenina a vzdialenosti, ktorú dosiahlo čelo rozpúšťadla.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1 (2S,3S,4R,5R)-5-{2-{[(Benzylsulfonyl)amino]metyl}-6[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-9-yl}-N-etyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furánkarboxamid

- 33 r f r r r ŕ ŕ r r r r r r

Roztok (3aS,4S,6R,6aR)-6-{2-(aminometyl)-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-9-yl}-N-etyl-2,2-dimetyltetrahydrofuro[3,4-d J[1,3]dioxol-4-karboxamidu (z preparatívneho postupu 10) (120 mg, 0,21 mmol) a trietylamínu (0,04 ml, 0,29 mmol) v bezvodom dichlórmetáne (2 ml) sa zmieša s fenylmetylsulfonylchloridom (45 mg, 0,24 mmol). Výsledná zmes sa 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti, potom sa z nej pri zníženom tlaku odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa rozpustí v etanole (1 ml) a k vzniknutému roztoku sa pridá kyselina chlorovodíková (IM, lml). Reakčná zmes sa 8 hodín zahrieva na 60°C, potom sa z nej pri zníženom tlaku odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa azeotropicky predestiluje s etanolom (2x) a prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití gradientového systému: dichlórmetán : metanol 95 : 5 (objemovo) postupne až dichlórmetán : metanol 90 : 10 (objemovo). Získaná pevná látka sa trituruje s dietyléterom, zriedi pentánom a prefiltruje. získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky (92 mg).

¹H NMR (CDC1₃ + 2 kvapky DMSO-d₆): δ 7,79 (1H, brs), 7,13 7,38 (16H, m), 5,94 (1H, brs), 5,81 (2H, m), 4,87 (1H, brm), 4,70 (1H, q), 4,60 (1H, m), 4,49 (1H, d), 4,42 (1H, d), 4,16 - 4,36 (7H, m), 3,31 (1H, m), 3,12 (1H, m), 1,02 (3H, t) Analýza pre C₃₄H₃₇N₇O₆S: zistené: C 60,67, H 5,63, N 14,30, vyrátané: C 60,79, H 5,55, N 14,60 %

Príklad 2 (2S,3S,4R,5R)-5-(6-[(2,2-difenyletyl)amino] -2-{[(propylsulfonyl)amino]metyl}-9H-purin-9-yl)-N-etyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furánkarboxamid r C e c

Príklad 3 (2S,3S,4R,5R)-5-(6-[(2,2-Difenyletyl)amino]-2-{[(izopropylsulfonyl)amino ]metyl}-9H-purin-9-yl)-N-etyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furánkarboxamid

Roztok (3aS,4S,6R,6aR)-6-(2-(aminometyl) -6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-9-yl}-N-etyl-2,2-dimetyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-karboxamidu (z preparátívneho postupu 10) (140 mg, 0,25 mmol) a trietylamínu (0,05 ml, 0,36 mmol) v bezvodom dichlórmetáne (1 ml) sa zmieša s roztokom 2-propánsulfonylchloridu (40 mg, 0,28 mmol) v bezvodom dichlórmetáne (1 ml). Výsledná zmes sa 18 hodín mieša pri teplote miestnosti, pričom sa nechá volne odpariť rozpúšťadlo. Zvyšok sa rozpustí v etanole (1 ml). Etanolický roztok sa zmieša s kyselinou chlorovodíkovou (IM ml) a vzniknutá zmes sa 4 hodiny zahrieva na 60’C, potom sa z nej pri zníženom tlaku odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa azeotropicky predestiluje s etanolom (2x) a prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití gradientového systému: dichlórmetán : metanol 95 : 5 (objemovo) postupne až dichlórmetán : metanol 90 : 10 (objemovo). Získaná pevná látka sa trituruje s diétyléterom, zriedi pentánom a prefiltruje. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme pevnej látky (28 mg).

¹H NMR (CDC1₃ + 1 kvapka DMSO-d₆): δ 7,79 (1H, brs), 7,13 7,38 (10H, m), 5,90 (2H, m), 5,64 (1H, t), 4,78 (2H, m),

4,70 (1H, brm), 4,52 (1H, m), 4,31 (6H, m), 3,38 (1H, m), 3,20 (2H, m), 1,37 (6H, d), 1,06 (3H, t)

MS: 623 (M⁺)

Roztok (3aS,4S,6R,6aR)-6-{2-(aminometyl)-6-[ (2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-9-yl}-N-etyl-2,2-dimetyltetrahydrofuro[3,4-d] [1,3 ]dioxol-4-karboxamidu (z preparatívneho postupu 10) (140 mg, 0,25 mmol) a trietylamínu (0,05 ml, 0,36 mmol) v bezvodom dichlórmetáne (1 ml) sa zmieša s roztokom 1-propánsulfonylchloridu (40 mg, 0,28 mmol) v bezvodom dichlórmetáne (1 ml). Výsledná zmes sa 18 hodín mieša pri teplote miestnosti, pričom sa nechá voíne odpariť rozpúšťadlo. Zvyšok sa rozpustí v etanole (1 ml). Etanolický roztok sa zmieša s kyselinou chlorovodíkovou (IM, 1 ml) a vzniknutá zmes sa 4 hodiny zahrieva na 60°C, potom sa z nej pri zníženom tlaku odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa azeotropicky predestiluje s etanolom (2x) a prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití gradientového systému: dichlórmetán : metanol 95 : 5 (objemovo) postupne až dichlórmetán : metanol 90 : 10 (objemovo). Získaná pevná látka sa trituruje s dietyléterom, zriedi pentánom a prefiltruje. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme pevnej látky (90 mg).

f - 36 *·Η NMR (CDC1₃ + 1 kvapka DMSO-d₆): 8 7,80 (IH, brs), 7,15 7,35 (10H, m), 5,91 (2H, m), 5,75 (IH, t), 4,77 (3H, m), 4,52 (IH, m), 4,18 - 4,44 (5H, m), 3,39 (IH, m), 3,22 (IH, m), 2,99 (2H, t), 1,83 (2H, m), 1,06 (3H, t), 0,98 (3H, t) Analýza pre ^C3o^H37^N7°6^S: vyrátané: C 57,77, H 5,98, N 15,72, zistené: C 57,51, H 6,00, N 15,54 %

Príklad 4 (2S,3S,4R,5R)-5-(6-[(2,2-Difenyletyl)amino] — 2 —{[(fenylsulfonyl)amino]metyl}-9H-purin-9-yl)-N-etyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furánkarboxamid

Roztok (3aS,4S,6R,6aR)-6-{2-(aminometyl)-6— [ (2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-9-yl}-N-etyl-2,2-dimetyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-karboxamidu (z preparatívneho postupu 10) (140 mg, 0,25 mmol) a trietylamínu (0,05 ml, 0,36 mmol) v bezvodom dichlórmetáne (1 ml) sa zmieša s roztokom benzénsulfonylchloridu (50 mg, 0,28 mmol) v bezvodom dichlórmetáne (1 ml). Výsledná zmes sa 18 hodín mieša pri teplote miestnosti, pričom sa nechá volne odpariť rozpúšťadlo. Zvyšok sa rozpustí v etanole (1 ml). Etanolický roztok sa zmieša s kyselinou chlorovodíkovou (IM, 1 ml) a vzniknutá zmes sa 8 hodín zahrieva na 60°C, potom sa z nej pri zníženom tlaku odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa azeotropicky predestiluje s etanolom (2x) a n e

- 37 prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití gradientového systému: dichlórmetán : metanol 95 : 5 (objemovo) postupne až dichlórmetán : metanol 90 : 10 (objemovo). Získaná pevná látka sa trituruje so zmesou dietyléteru a pentánu, prefiltruje a vysuší. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme pevnej látky (85 mg).

¹H NMR (CDC1₃ + 1 kvapka DMSO-d₆): δ 7,76 (IH, brs), 7,12 7,44 (13H, m), 6,10 (IH, t), 5,83 (2H, m), 5,00 (IH, brm), 4,69 (IH, m), 4,61 (IH, brm), 4,53 (IH, m), 4,45 (IH, d), 4,32 (IH, m), 4,20 (4H, m), 3,35 (IH, m), 3,18 (IH, m), 1,04 (3H, t)

Analýza pre ^c33H₃₅N^OgS.0,25H₂O: vyrátané: C 59,85, H 5,40,

N 14,80, zistené: C 59,84, H 5,37, N 14,68 %

Príklad 5 (2S,3S,4R,5R)-5-{2-{[([1,1’-Bifenyl]-4-ylsulfonyl)amino]metyl}-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-9-yl)-N-etyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furánkarboxamid

Roztok (3aS,4S,6R,6aR)-6-{2-(aminometyl)-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-9-yl}-N-etyl-2,2-dimety 1 tetrahydrof uro [3,4-d][1,3]dioxol-4-karboxamidu (z preparatívneho postupu 10) (140 mg, 0,25 mmol) a trietylamínu (0,05 ml, 0,36 mmol) v bezvodom dichlórmetáne (1 ml) sa zmieša s roztokom [1,1'-difenyl]sulfonylchloridu (J.

Pharm. Sci., 1964, 53, 73) (71 mg, 0,28 mmol) v bezvodom dichlórmetáne (1 ml). Výsledná zmes sa 18 hodín mieša pri teplote miestnosti, pričom,sa nechá volne odpariť rozpúšťadlo. Zvyšok sa rozpustí v etanole (1 ml). Etaholický roztok sa zmieša s kyselinou chlorovodíkovou (IM, 1 ml) a vzniknutá zmes sa 15 hodín zahrieva na 60“C, potom sa z nej pri zníženom tlaku odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa azeotropicky predestiluje s etanolom (2x) a prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití gradientového systému: dichlórmetán : metanol 95 : 5 (objemovo) postupne až dichlórmetán : metanol 90 : 10 (objemovo) Získaná pevná látka sa trituruje s dietyléterom, zriedi pentánom, odfiltruje a vysuší. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme peVnej látky (110 mg).

¹H NMR (CDClg + 1 kvapka DMSO-dg): 5 7,83 (2H, d), 7,74 (IH, brs), 7,13 - 7,59 (17H, m), 6,18 (IH, t), 5,84 (2H, m) 5,02 (IH, br m), 4,72 (IH, m), 4,58 (IH, br m), 4,48 (2H, m), 4,20 (4H, m), 3,35 (IH, m), 3,20 (IH, m), 1,05 (3H, t) Analýza pre C_3gH₃₉N₇O₆S: vyrátané: C 63,83, H 5,36, N 13,36, zistené: C 63,55, H 5,38, N 13,12 %

Príklad 6 (2S,3S,4R,5R)-5-(6-[(2,2-Difenyletyl)amino]-2-{[(1-naftylsulfonyl)amino]metyl}-9H-purin-9-yl)-N-etyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furánkarboxamid

r f

- 39 Roztok (3aS,4S,6R,6aR)-6-{2-(aminometyl) -6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-9-yl}-N-etyl-2,2-dimetyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-karboxamidu (z preparatívneho postupu 10) (140 mg, 0,25 mmol) a trietylamínu (0,05 ml, 0,36 mmol) v bezvodom dichlórmetáne (1 ml) sa zmieša s roztokom 1-naftalénsulfonylchloridu (63 mg, 0,28 mmol) v bezvodom dichlórmetáne (1 ml). Výsledná zmes sa 18 hodín mieša pri teplote miestnosti, pričom sa nechá voíne odpariť rozpúšťadlo. Zvyšok sa rozpustí v etanole (l ml). Etanolický roztok sa zmieša s kyselinou chlorovodíkovou (IM, 1 ml) a vzniknutá zmes sa 5,5 hodiny zahrieva na 60°C, potom sa z nej pri zníženom tlaku odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa azeotropicky predestiluje s etanolom (2x) a prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití gradientového systému: dichlórmetán : metanol 95 : 5 (objemovo) postupne až dichlórmetán : metanol 90 : 10 (objemovo). Získaná pevná látka sa trituruje s diétyléterom, premyje pentánom a vysuší. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme pevnej látky (98 mg).

^XH NMR (CDC1₃ + 1 kvapka DMSO-dg): S 8,65 (1H, d), 8,22 (1H, d), 7,93 (1H, d), 7,81 (1H, d), 7,72 (1H, s), 7,15

- 7,53 (13H, m), 6,28 (1H, t), 5,78 (1H, d), 5,72 (1H, brm), 4,91 (1H, m), 4,62 (2H, m), 4,50 (1H, m), 4,30 (2H, m),

4,08 (4H, m), 3,35 (1H, m), 3,17 (1H, m), 1,00 (3H, t)

Analýza pre C^^HgyN^OgS: vyrátané: C 62,79, H 5,27, N 13,83, zistené: C 62,58, H 5,29, N 13,58 %

Príklad 7 (2S,3S,4R,5R)-5-(6-[(2,2-Difenyletyl)amino]-2-{[(2-naftylsulfonyl)amino]metyl}-9H-purin-9-yl)-N-etyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furánkarboxamid

Roztok (3aS,4S,6R,6aR)-6-(2-(aminometyl)-6-[ (2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-9-yl}-N-etyl-2,2-dimety 1 tetrahydrof uro [3,4-d][1,3]dioxol-4-karboxamidu (z preparatívneho postupu 10) (140 mg, 0,25 mmol) a trietylamínu (0,05 ml, 0,36 mmol) v bezvodom dichlórmetáne (1 ml) sa zmieša s roztokom 2-naftalénsulfonylchloridu (63 mg, 0,28 mmol) v bezvodom dichlórmetáne (1 ml). Výsledná zmes sa 18 hodín mieša pri teplote miestnosti, pričom sa nechá voíne odpariť rozpúšťadlo. Zvyšok sa rozpustí v etanole (1 ml). Etanolický roztok sa zmieša s kyselinou chlorovodíkovou (IM, 1 ml) a vzniknutá zmes sa 15 hodín zahrieva na 60’C, potom sa z nej pri zníženom tlaku odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa azeotropicky predestiluje s etanolom (2x) a prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití gradientového systému: dichlórmetán : metanol 95 : 5 (objemovo) postupne až dichlórmetán : metanol 90 : 10 (objemovo). Získaná pevná látka sa trituruje s dietyléterom, zriedi pentánom, odfiltruje a vysuší. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme pevnej látky (88 mg).

¹H NMR (CDC1₃ + 1 kvapka DMSO-d₆): δ 8,34 (IH, s), 7,79 (4H,

m), 7,67 (IH, brs), 7,52 (2H, m), 7,12 - 7,39 (10H, m), 6,20
(IH, t),	5,79	(IH, d, ), 5,73 (IH, brs), 4,99	(IH,	m) , 4,63
(IH, m),	4,56	(IH, m), 4,47 (2H, m), 4,17 (5H,	m),	3,34 (IH,
m), 3,16	(IH,	m) , 0,99 (3H, t)

- 41 Analýza pre C₃₇H₃₇N₇O₆S: vyrátané: C 62,79, H 5,27, N 13,83, zistené: C 62,43, H 5,28, N 13,64 %

Príklad 8 (2S,3S,4R,5R)-5-(6-[(2,2-Difenyletyl)amino]-2-{[(metylsulf onyl ) aminojmetyl}-9H-purin-9-yl)-N-etyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furánkarboxamid

Roztok (3aS,4S,6R,6aR)-6-{2-(aminometyl)-6-[ (2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-9-yl}-N-etyl-2,2-dimetyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-karboxamidu (z preparatívneho postupu 10) (140 mg, 0,25 mmol) a trietylamínu (0,05 ml, 0,36 mmol) v bezvodom dichlórmetáne (1 ml) sa zmieša s roztokom metánsulfonylchloridu (32 mg, 0,28 mmol) v bezvodom dichlórmetáne (1 ml). Výsledná zmes sa 18 hodín mieša pri teplote miestnosti, pričom sa nechá voíne odpariť rozpúšťadlo. Zvyšok sa rozpustí v etanole (1 ml)i Etanolický roztok sa zmieša s kyselinou chlorovodíkovou (IM 1 ml) a vzniknutá zmes sa 4 hodiny zahrieva na 60°C, potom sa z nej pri zníženom tlaku odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa azeotropicky predestiluje s etanolom (2x) a prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití gradientového systému: dichlórmetán : metanol 95 : 5 (objemovo) postupne až dichlórmetán : metanol 90 : 10 (objemovo). Získaná pevná látka sa trituruje s dietyléterom, premyje r r

- 42 pentánom, a vysuší. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme pevnej látky (80 mg).

¹H NMR (CDC1₃ + 1 kvapka DMSO-d₆): 7,81 (IH, brs), 7,13 7,37 (10H, m), 5,90 (3H ,m), 4,94 (IH, m), 4,75 (IH, m), 4,65 (IH, m), 4,50 (2H, m), 4,32 (4H, m), 3,38 (IH, m), 3,22 (IH, m), 2,90 (3H, s), 1,06 (3H, t)

MS: 596 (MH⁺)

Príklad 9 (2S,3S,4R,5R)-5-(6-[(2,2-Difenyletyl)amino]-2-{[(izobutylsulfonyl)amino]metyl}-9H-purin-9-yl)-N-etyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furánkarboxamid

Roztok (2R,3R,4S,5S)-4-(benzoyloxy)-2-(6-[(2,2-difenyletyl)amino]-2-{[(izobutylsulfonyl)amino)metyl}-9H-purin-9-yl)-5-[(etylamino)karbonyl)tetrahydro-3-f urylbenzoátu (z preparatívneho postupu 14) (290 mg, 0,34 mmol) metanole (10 ml) sa zmieša s uhličitanom draselným (190 mg, 1,37 mmol). Výsledná zmes sa 30 minút mieša pri teplote miestnosti, potom prefiltruje a z filtrátu sa pri zníženom tlaku odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa rozdelí medzi dichlór metán a vodu. Organická fáza sa oddelí, premyje vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa pre čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 95 : 5 (objemovo) r f· r

- 43 ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky (170 mg).

^H NMR (DMSO-dg): δ 8,42 (1H, s), 8,25 (1H, m), 7,90 (1H, brm), 7,49 (1H, brm), 7,40 (4H, d), 7,29(4H, dd), 7,18 (2H, dd), 6,00 (1H, m), 5,67 (1H, m), 5,52 (1H, m), 4,64 (2H, m), 4,13 - 4,35 (5H, m), 3,20 (1H, m), 2,97 (2H, d), 2,12 (1H, m), 1,06 (3H, t), 0,94 (6H, d)

Analýza pre C₃₁H_3gN₇O₆S.0,5H₂O: vyrátané: C 57,57, H 6,23,

N 15,16, zistené: C 57,53, H 6,11, N 14,94 %

Príklad 10 (2S,3S,4R,5R)-N-Etyl-3,4-dihydroxy-5-{2-{[(izobutylsulfonyl)amino jmetyl}-6-[(4-metoxybenzyl)amino]-9H-purin-9-yl}tetrahydro-2-furánkarboxamid

Roztok (2R,3R,4S,5S)-4-(benzoyloxy)-5-[(etylamino)karbonylj-2-{2-{[(i zobutylsulfonyl)aminojmetyl}-6-[(4-metoxybenzyl)aminoj-9H-purin-9-yl}tetrahydro-3-furylbenzoátu (z preparatívneho postupu 22) (40 mg, 0,05 mmol) v metanole (2 ml) sa zmieša s uhličitanom draselným (28 mg, 0,20 mmol). Výsledná zmes sa 20 minút mieša pri teplote miestnosti. Potom sa zo zmesi vylúči zrazenina. K zmesi sa pridá dichlórmetán (10 ml), ktorým sa zrazenina rozpustí. Výsledná zmes sa prefiltruje a filtrát sa odparí pri zníže- 44 nom tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 95 : 5 (objemovo) ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky (21 mg).

^•H NMR (DMSO-dg): S 8,45 (2H, m), 8,26 (IH ,m) , 7,34 (3H, m) 6,84 (2H, d), 6,00 (IH, d), 5,69 (IH, m), 5,53 (IH, m), 4,65 (2H, m), 4,30 (IH, m), 4,18 (3H, m), 3,70 (3H, s), 3,18 (IH, m), 2,85 (IH, m), 2,03 (IH, m), 1,04 (3H, t), 0,89 (6H, d)

Príklad 11 (2S,3S,4R,5R)-5-{6-[(2,2-DifenyletylJamino)-2-[({[2-(l-piperidinyl)etyl)sulfonyl}amino)metyl)-9H-purin-9-yl}-N-etyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furánkarboxamid

2-Chlóretánsulfonylchlorid (0,12 ml, 1,16 mmol) sa pridá k roztoku (2S,3S,4R,5R)-5-{2-(aminometyl)-6-[(2,2-difenyletyl)amino)-9H-purin-9-yl}-N-etyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furánkarboxamidu (z preparatívneho postupu 27) (600 mg, 1,16 mmol) v zmesi pyridínu (2,5 ml) a acetonitrilu (10 ml). Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti, potom sa k nej pridá piperidín (1,0 ml, 10 mmol). Reakčná

r. p f r e r zmes sa 16 hodín zahrieva k spätnému toku, zriedi etylacetátom (50 ml) a premyje vodou (30 ml). Etylacetátové vrstva sa vysuší (bezvodým síranom horečnatým) a odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu a amoniaku so zvyšujúcou sa polaritou od 95 : 5 : 0,5 (objemovo) do 90 : 10 : 1 (objemovo) ako elučného činidla. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu, metanolu a amoniaku so zvyšujúcou sa polaritou od 95 : 5 : 0,5 (objemovo) do 90 : 10 : 1 (objemovo) ako elučného činidla. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a metanolu so zvyšujúcou sa polaritou od 95 : 5 (objemovo) do 90 : 10 (objemovo) a potom zmesi etylacetátu, metanolu a amoniaku v pomere 90 : 10 : 1 ako elučného činidla. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (21 mg).

MS: 693 (MH⁺)

1H NMR	(CD3OD):	δ 8,	30 (1H,	s), 7,35	- 7,	10	(10H,	r m) ,	6,35
- 6,30	(1H, m),	5,85	- 5,80	(1H, m),	4,55	-	4,50	(2H,	m) ,
4,30 (	2H, brs),	3,90	(2H, brs), 3,45	- 3,	40	(2H,	m),	3,30
- 3,20	(2H, m),	2,80	- 2,70	(1H, m),	2,65	-	2,55	(1H,	m) ,
2,35 -	2,25 (4H,	m),	1,65 -	1,50 (4H,	m),	1,	,45 -	1,35	(2H,
m), 1,	10 - 1,05	(3H,	m)

V nasledujúcich preparatívnych postupoch sú opísané spôsoby výroby niektorých medziproduktov, ktoré sa používajú v predchádzajúcich príkladoch uskutočnenia.

Preparatívny postup 1

2,6-Dichlór-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purín r r

2,6-Dichlór-9H-purín (20 g, 0,11 mol) a monohydrát 4-toluénsulfónovej kyseliny (0,2 g) sa rozpustí v etylacetáte (300 ml). Výsledná zmes sa zahrieva na 50°C a počas 30 minút sa k nej pomaly pridá roztok 2,3-dihydropyránu (12,6 ml, 0,14 mol) v etylacetáte (50 ml). Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, pridá sa k nej voda (100 ml) a pH vodného roztoku sa prídavkom nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného upraví na 7. Organická vrstva sa oddelí, premyje postupne vodou a vodným roztokom chloridu sodného, prefiltruje a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa azeotropicky predestiluje s pentánom (2x). Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme mierne nečistej bielej pevnej látky (30,9 g).

^XH NMR (CDC1₃): δ 8,30 (1H, s), 5,75 (1H, dd), 4,25 - 4,15 (1H, m), 3,85 - 3,70 (1H, m), 2,20 - 1,60 (6H, m)

Preparatívny postup 2

Roztok 2,6-dichlór-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9Hpurínu (z preparatívneho postupu 1) (30,9 g, 0,11 mol) v izopropylalkohole (600 ml) sa zmieša s N-etyl-N-izopropyl-2-propánamínom (47,5 ml, 0,27 mol) a 2,2-difenyletylamínom (24,8 g, 0,13 mol). Výsledná zmes sa 3 hodiny zahrieva k spätnému toku, potom sa z nej pri zníženom tlaku odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa azeotropicky odparí z etylacetátu a potom prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití elučného systému etylacetát : hexán 40 : 60 (objemovo) postupne až etylacetát : hexán 60 : 40 (objemovo). Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme peny (49,7 g).

NMR (CDC1₃): δ 7,95 - 7,75 (1H, brs), 7,35 - 7,15 (10H, m), 5,80 - 5,70 (1H, brs), 5,65 (1H, d), 4,35 (1H, m), 4,30 - 4,18 (1H, brs), 4,10 (1H, d), 3,70 (1H, t), 2,05 - 1,95 (2H, m), 1,95 - 1,80 (1H, m), 1,80 - 1,55 (3H, m)

Preparatívny postup 3

N-(2,2-Difenyletyl)-2-(metylsulfanyl)-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purín-6-amín

Roztok 2-chlór-N-(2,2-difenyletyl)-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purín-6-amínu (z preparatívneho postupu 2) (49,7 g, 0,11 mol) v suchom N,N-dimetylformamide (200 ml) sa zmieša s tiometoxidom sodným (10 g, 0,14 mmol). Výsledná zmes sa 90 minút zahrieva pod atmosférou dusíka na 100C, 72 hodín mieša pri teplote miestnosti a dalšie 2 hodiny zahrieva na 100°C, ochladí a zriedi vodou (1000 ml). Vodná suspenzia sa extrahuje dietyléterom (2x). Spojené organické vrstvy sa postupne premyjú vodou a vodným roztokom chloridu r ’* r ' r λ

- 48 sodného, vysušia bezvodým síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa azeotropicky odparí z dietyléteru a potom pentánu. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme peny (48,9 g).

¹H NMR (CDC1₃): δ 7,80 (1H, s), 7,20 - 7,10 (10H, m), 5,70 5,55 (2H, d), 4,40 - 4,20 (3H, m), 4,20 - 4,05 (1H, m), 3,80 - 3,65 (1H, m), 2,60 (3H, s), 2,15 - 1,90 (3H, m), 1,90 1,60 (3H, m)

Preparatívny postup 4

N-(2,2-Difenyletyl)-2-(metylsulfonyl)-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purín-6~amín

Roztok Oxone(^R) (peroxosíranu draselného) (44 g,

71,7 mmol) vo vode (200 ml) sa počas 2 hodín prikvapká k roztoku N-(2,2-difenyletyl)-2-(metylsulfanyl)-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purín-6-amínu (z preparatívneho postupu 3) (25 g, 56,2 mmol) a hydrogenuhličitanu sodného (20 g, 238 mmol) v acetóne (1000 ml) a vode (250 ml). Výsledná zmes sa 24 hodín mieša pri teplote miestnosti, prefiltruje a filtrační zvyšok sa premyje acetónom. Z filtrátu sa pri zníženom tlaku odstráni acetón a vodný zvyšok sa extrahuje etylacetátom a potom dichlórmetánom. Spojené organické vrstvy sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia bezvodým síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa trituruje s dietyléterom, odfiltruje, premyje dietyléterom a pen- 49 tánom a vysuší. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky (20,32 g).

NMR (CDC1₃): δ 8,00 (1H, s), 7,35 - 7,15 (10H, m), 6,05

- 5,95 (1H, brs), 5,75 (1H, d), 4,40 - 4,35 (1H, m), 4,35

- 4,20 (2H, brs), 4,15 - 4,05 (1H, m), 3,75 (1H, t), 3,30 (3H, s), 2,18 - 2,05 (1H, m), 2,05 - 1,98 (1H, m), 1,98

- 1,80 (1H, m), 1,80 - 1,60 (3H, m)

Preparatívny postup 5

6-[(2,2-Difenyletyl)amino]-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purín-2-karbonitril

Roztok N-(2,2-difenyletyl)-2-(metylsulfonyl)-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purín-6-amínu (z preparatívneho postupu 4) (20,1 g, 42,1 mmol) v suchom N,N-dimetylformamide (100 ml) sa zmieša s kyanidom draselným (5,5 g, 84,6 mmol). Výsledná zmes sa pod atmosférou dusíka 24 hodín zahrieva na 120°C, potom ochladí.na teplotu miestnosti a zriedi vodou (1000 ml). Vodná zmes sa 1 hodinu mieša, potom sa z nej pomaly odfiltruje pevná látka. Táto pevná látka sa niekolkokrát premyje vodou a rozpustí v dichlórmetáne. Dichlórmetánový roztok sa premyje vodou, vysuší bezvodým síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa azeotropicky odparí z dietyléteru (2x). Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme oleja (17 g). ^XH NMR (CDC1₃): δ 8,00 (1H, s), 7,40 - 7,20 (10H, m), 6,00 - 5,75 (1H, brs), 5,70 (1H, d), 4,40 - 4,20 (3H, m), 4,20

- 50 - 4,10 (1Η, m), 3,80 - 3,70 (1H, m), 2,20 - 1,90 (3H, m),

1,90 - 1,60 (3H, m)

P r e p a r atívny postup 6

6- [ ( 2,2-Difenyletyl)amino]-9H-purín-2-karbonitril

Roztok 6— [(2,2-difenyletyl)amino]-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purín-2-karbonitrilu (z preparatívneho postupu 5) (17,0 g, 40,1 mmol) v etanole (850 ml) sa zmieša s kyselinou chlorovodíkovou (2M, 50 ml). Vzniknutá zmes sa 24 hodín mieša pri teplote miestnosti, potom sa z nej pri zníženom tlaku odparí rozpúšťadlo. Zvyšok sa dvakrát azeotropicky odparí z etanolu a potom trituruje s dietyléterom. Výsledná pevná látka sa odfiltruje, premyje dietyléterom a pentánom a vysuší. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme pevnej látky (14,3 g).

MS: 341 (MH⁺)

NMR (DMS0-d₆): δ 8,30 (1H, s), 8,05 - 8,20 (1H, brs), 7,10 - 7,40 (10H, m), 4,40 - 4,60 (1,4 H, m), 4,00 - 4,20 (l,6H, m)

Preparatívny postup 7 (2S,3S,4R,5R)-4-(Benzoyloxy)-5-{2-kyano-6-[(2,2-difenyletyl )amino]-9H-purin-9-yl}-2-[(etylamino)karbonyl]tetrahydro-3-furylbenzoát e ♦ o « r> ft c o

Zmes 6-[(2 ,2-difenyletyl)amino]-9H-purín-2-karbonitrilu (z preparatívneho postupu 6) (5,00 g, 14,7 mmol), (2S,3R,4R)-5-(acetyloxy)-4-(benzoyloxy)-2-[(etylamino)karbonyl]tetrahydro-3-furylbenzoátu (z preparatívneho postupu 26) (6,50 g, 14,7 mmol) a jódu (0,38 g, 15,0 mmol) sa pri zníženom tlaku 2,5 hodiny zahrieva na 150C a potom 18 hodín nechá stáť pri teplote miestnosti. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití elučného gradientu etylacetát : pentán 40 : 60 (objemovo) postupne až čistý etylacetát. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme peny (4,95 g).

^XH NMR (CDC1₃): δ 8,12 (3H, m), 7,79 (3H, m), 7,63 (1H, m), 7,50 (3H, m), 7,16 - 7,38 (11H, m), 6,35 (2H, m), 6,10 (lH, t), 6,03 (1H, d), 4,94 (1H,1 m), 4,35 (3H, m), 3,57 (2H, m), 1,30 (3H, t)

Preparatívny postup 8 (2S,3S,4R,5R)-5-[2-Kyano-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-9-yl}-N-etyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furánkarboxamid

Roztok (2S,3S,4R,5R)-4-(benzoyloxy)-5-{2-kyano-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-9-yl}-2-[(etylamino)karbonyl]tetrahydro-3-furylbenzoátu (z preparatívneho postupu 7) (4,75 g, 6,59 mmol) v etanole (200 ml) sa nasýti plynným amoniakom a 18 hodín mieša pri teplote miestnosti, potom sa z nej pri zníženom tlaku odparí rozpúšťadlo.

Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití elučného gradientu dichlórmetán : metanol 95 : 5 (objemovo) postupne až dichlórmetán : metanol 90 : 10 (objemovo). Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme pevnej látky (2,80 g).

^H NMR (DMSO-dg): δ 8,65 (1H, s), 8,54 (1H, brt), 8,18 (1H, brm), 7,13 - 7,42 (10H, m), 5,98 (1H, m), 5,65 (1H, m), 5,57 (1H, m), 4,59 (2H, m), 4,32 (1H, m), 4,08 - 4,28 (3H, m), 3,20 (2H, m), 1,05 (3H, t)

Preparatívny postup 9 (3aS,4S,6R,6aR)-6-{2-Kyano-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-9-yl}-N-etyl-2,2-diraetyltetrahydrofuro[3,4-d][l,3]dioxol-4-karboxamid r r

Suspenzia (2S,3S,4R,5R)-5-[2-kyano-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-9-yl}-N-etyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furánkarboxamidu (z preparátívneho postupu 8) (2,80 g, 5,46 mmol) a 2,2-dimetoxypropánu (8,93 g, 85,87 mmol) v acetónu (70 ml) sa zmieša s 10-gáforsulfónovou kyselinou (1,33 g, 5,73 mmol). Výsledný roztok sa 3 hodiny mieša pri teplote miestnosti, potom sa z nej pri zníženom tlaku odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou pri použití elučného gradientu dietyléter : dichlórmetán : etylacetát 66 : 44 : 0 objemovo postupne až 100 : 0 : 0 (objemovo) a potom 0:0: 100 (objemovo). Zvyšok sa rozpustí v zmesi dietyléteru a etylacetátu. Vzniknutý roztok sa postupne premyje nasýteným vodným hydrogénuhličitanom sodným, vodou a vodným chloridom sodným. Organická fáze sa oddelí, vysuší bezvodým síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme pevnej látky (2,85 g).

MS: 554 (MH⁺) ¹H NMR (CDC1₃): δ 7,85 (1H, s), 7,20 - 7,40 (10H, m), 6,82 (1H, m), 6,00 (2H, m), 5,26 (2H, m), 4,75 (1H, m), 4,33 (3H, m), 3,28 (2H, m), 1,63 (3H, s), 1,39 (3H, s), 1,02 (3H, t) r r

Preparát í vny postup 10 (3aS,4S,6R,6aR)-6-{2-(Aminometyl)-6-[ (2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-9-yl}-N-etyl-2,2-dikmetyltetrahydrofuro[3,4-d] [ 1,3]dioxol-4-karboxamid

Roztok (3aS,4S,6R,6aR)-6-{2-kyano-6-[ (2,2-difenyletyl ) amino ]-9H-purin-9-yl} -N-etyl-2 ,2-dimetyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-karboxamidu (z preparatívneho postupu 9) (2,70 g, 4,88 mmol) v etanole (150 ml) sa nasýti plynným amoniakom a zmieša s 5% (hmotnostné) paládiom na uhlíku (1,00 g). Vzniknutá zmes sa v zatavenej nádobe podrobí tlaku vodíka 1034 kPa a mieša pri teplote miestnosti počas 18 hodín. Analýza pomocou TLC ukáže, že v zmesi je prítomné určité množstvo východiskovej látky. K zmesi sa teda pridá d’alšie 5% (hmotnostné) paládium na uhlíku (1,00 g) a reakčný roztok sa opäť v uzatvorenej nádobe podrobí tlaku vodíka 1034 kPa a miešaniu pri teplote miestnosti počas 24 hodín. Potom sa zmes prefiltruje cez Arbocel^^R^ a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití elučného gradientu dichlórmetán : metanol 95 : 5 (objemovo) postupne až dichlórmetán : metanol 90 : 10 (objemovo). Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme peny (2,50 g).

MS: 558 (MH⁺).

¹H NMR (CDC1₃): S 7,71 (lH, brs), 7,14 - 7,40 (10H, m), 6,08 (IH, m), 6,00 (IH, t), 5,66 (2H, m), 5,47 (IH, d), 4,66 (IH,

- 55 ·· ·· • · · β • · · ^r f f> e · c e e ^r _ei> r c

S), 4,33 (3H, m), 3,95 (2H, m), 2,98 (IH, m), 2,71 (2H, m), 2,40 (2H, brm), 1,62 (3H, s), 1,41 (3H, s), 0,63 (3H, t)

Preparatívny postup· 11

N-[2-(Aminometyl)-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purin-6-yl]-N-(2,2-difenyletyl)amín

Roztok 6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purín-2-karbonitrilu (z preparatívneho postupu.5) (5,70 g, 13,18 mmol) v etanole (200 ml) sa nasýti plynným amoniakom a zmieša s Pearlmannovým katalyzátorom (1,00 g). Vzniknutá zmes sa v utvorenej nádobe podrobí tlaku vodíka 414 kPa a miešaniu pri teplote miestnosti počas 30 hodín, potom prefiltruje cez Arbocel(^R) a pri zníženom tlaku sa z nej odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa azeotropicky odparí z dichlórmetánu (2x) a potom prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití elučného gradientu dichlórmetán : metanol 95 : 5 (objemovo) postupne až dichlórmetán : metanol : 0,88 amoniak 90 : 10 : 0,5 (objemovo). Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (4,34 g).

MS: 429 (MH⁺) l-H NMR (CDC1₃): δ 7,84 (IH, s), 7,14 - 7,36 (10H, m), 5,70 (IH, d), 5,60 (IH, brs), 4,20 - 4,42 (3H, m), 4,14 (IH, d), 3,95 (2H, S), 3,78 (IH, t), 1,90 - 2,20 (5H, m), 1,50 - 1,88 (3H, m) ŕ Γ

- 56 Preparatívny postup 12

N-({6- [ (2,2-Difenyletyl)amino]-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purin-2-yl}metyl )-2-metyl-l-propánsulfónamid

Roztok N-[2-(aminometyl)-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purin-6-yl]-N-(2,2-difenyletyl)amínu (z preparatívneho postupu 11) (3,70 g, 8,63 mmol) a trietylamínu (2,20 g, 21,78 mmol) v suchom dichlórmetáne (20 ml) sa zmieša s 2-metyl-l-propánsulfonylchloridom (J. Prakt. Chem., 1979,

321, 107 až 111) (1,48 g, 9,46 mmol). Výsledná zmes sa 18 hodín mieša pri teplote miestnosti. Analýza pomocou TLC ukáže že v nej ešte zostáva určité množstvo východiskovej látky.

K zmesi sa teda pridá dfalší 2-metyl-l-propánsulfonylchlorid (0,2 g, 1,28 mmol) a reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti, potom sa z nej pri zníženom tlaku odparí rozpúšťadlo. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 98 : 2 (objemovo) ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme peny (4,4 g).

MS: 549 (MH⁺) ¹H NMR (CDC1₃): δ 7,86 (IH, s), 7,16 - 7,36 (10H, m), 5,74 (IH, brs), 5,64 (IH, d), 5,57 (lH, t), 4,18 - 4,46 (5H, m), 4,14 (IH, d), 3,77 (IH, t), 2,92 (2H, d), 2,28 (IH, m),

1,92 - 2,10 (3H, m), 1,58 - 1,88 (3H, m), 1,03 (6H, d)

- 57 Preparatívny postup 13

Hydrochlorid N—({6 — C(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-2-yl}metyl)-2-metyl-l-propánsulfónamidu

Roztok N-({6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purin-2-yl)metyl)-2-metyl-l-propánsulfónamidu (z preparatívneho postupu 12) (4,30 g, 7,84 mmol) v etanole (100 ml) sa zahreje na 37°C a zmieša s kyselinou chlorovodíkovou (2M, 15 ml). Výsledná zmes sa 18 hodín nechá stáť pri teplote miestnosti, potom sa z nej odfiltruje kryštalická zrazenina. Táto kryštalická látka sa premyje etanolom (10 ml) a vysuší. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme pevnej látky (3,0 g) ^XH NMR (DMSO-dg): δ 8,48 (1H, brs), 7,75 (1H, brs), 7,37 (4H, d), 7,27 (4H, dd), 7,16 (2H, dd), 4,56 (1H, t), 4,20 4,40 (4H, m), 2,95 (2H, d), 2,10 (1H, m), 0,95 (6H, d)

Preparatívny postup 14 (2R,3R,4S,5S)-4-(Benzoyloxy)-2-(6-[(2,2-dif enyletyl)amino]-2-{[(izobutylsulfonyl)amino]metyl}-9H-purin-9-yl)-5-[(etylamino)karbonyl]tetrahydro-3-furylbenzoát

Suspenzia hydrochloridu N-({6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-2-yl}metyl )-2-metyl-l-propánsulfónamidu (z preparatívneho postupu 13) (0,25 g, 0,50 mmol) v 1,1,1,3,3,3-hexametyldisilazánu (10 ml) sa pod atmosférou dusíka 90 minút zahrieva k spätnému toku, kým nevznikne roztok. Tento roztok sa nechá ochladiť na teplotu miestnosti a pri zníženom tlaku sa z nej odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa azeotropicky odparí z dichlórmetánu a potom acetonitrilu a rozpustí v acetonitrile (5 ml). Acetonitrilový roztok sa zmieša s roztokom (2S,3R,4R)-5-(acetyloxy)-4-(benzoyloxy)-2-[(etylamino)karbonyl]tetrahydro-3-furylbenzoátu (z preparatívneho postupu 26) (0,26 g, 0,59 mmól) v acetonitrile (5 ml) a trimetylsilyltrifluórmetánsulfonátom (0,1 ml, 0,59 mmol). Vzniknutý roztok sa 18 hodín mieša pod atmosférou dusíka pri teplote miestnosti. Výsledná zmes sa zriedi etylacetátom (20 ml) a premyje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu Sodného. Organická vrstva sa oddelí, premyje vodným roztokom chloridu sodného, vysuší bezvodým síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití elučného gradientu dichlórmetán : metanol 99,5 : 0,5 (objemovo) postupne až dichlórmetán : metanol 99 : 1 (objemovo). Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej peny (0,29 g).

• *

- 59 MS: 846 (MH⁺), 868 (MNa⁺) ^ΧΗ NMR (CDC1₃): £ 8,05 (2H, d), 7,94 (1H, brs), 7,84 (2H, d), 7,60 (1H, dd), 7,54 (1H, dd), 7,46 (2H, dd), 7,20 - 7,40 (11H, m), 7,00 (1H, m), 6,33 (3H, m), 5,92 (1H, m), 5,75 (1H, m), 4,92 (1H, d), 4,20 - 4,52 (5H, m), 3,47 (1H, m), 3,33 (1H, m), 2,97 (2H, m), 2,29 (1H, m), 1,15 (3H, t), 1,06 (6H, d)

Preparatívny postup 15

2-Chlór-N-(4-metoxybenzyl)-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purín-6-amín

Suspenzia 2,6-dichlór-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purínu (z preparatívneho postupu 1) (30,0 g, 110 mmol) v propán-2-ole (600 ml) sa zmieša s 4-metoxybenzylamínom (15,8 ml, 121 mmol) a N,N-diizopropyletylamínom (45,6 ml, 264 mmol). Výsledná zmes sa zahreje na 60°C, čím sa získa roztok. Počas nasledujúcich 30 minút sa zo zmesi vyzráža biela pevná látka. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a odfiltruje sa z nej zrazenina, ktorá sa premyje propan-2-olom. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky (36,3 g).

MS: 374 (MH⁺) ’ή NMR (CDC1₃): S 7,90 (1H, s), 7,28 (2H, d), 6,97 (2H, d), 6,24 (1H, brm), 5,69 (1H, dd), 4,78 (2H, brm), 4,15 (1H, dd), 3,77 (4H, m), 1,40 - 2,16 (6H, m)

- 60 c r f' r c r

Preparatívny postup 16

N-(4-Metoxybenzyl)-2-(metylsulfanyl)-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purín-6-amín

HN‘

HN

Suspenzia 2-chlór-N-(4-metoxybenzyl)-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purín-6-amínu (z preparatívneho postupu 15) (37,4 g, 100 mmol) v N,N-dimetylformamide (150 ml) sa zmieša s metántiolátom sodným (8,75 g, 125 mmol). Vzniknutá zmes sa 17 hodín pod atmosférou dusíka zahrieva na 100’C. Analýza pomocou TLC ukáže, že v nej stále zostáva určité množstvo východiskovej látky. Reakčná zmes sa teda 1 hodinu zahrieva na 100C, potom ochladí a pri zníženom tlaku sa z nej odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán a vodu. Organická fáza sa oddelí, postupne premyje vodou a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší bezvodým síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa odparí pri zní ženom tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky (40,5 g).

MS: 386 (MH⁺), 408 (MNa⁺) ¹H NMR (CDC1₃): δ 7,79 (1H, s), 7,28 (2H, d), 6,85 (2H, d), 6,10 (1H, brm), 5,64 (1H, dd), 4,78 (2H, brm), 4,13 (1H, dd), 3,77 (4H, m), 2,58 (3H, s), 1,60 - 2,17 (6H, m)

Preparatívny postup 17

N-(4-Metoxybenzyl)-2-(metylsulfonyl)-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purín-6-amín

Roztok Oxone(^R) (peroxosíranu draselného) (82,93 g, 135 mmol) vo vode (400 ml) sa počas 1 hodiny prikvapká k miešanej suspenzii N-(4-metoxybenzyl)-2-(metylsulfanyl)-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purin-6-amínu (z preparatívneho postupu 16) (40 g, 104 mmol) a hydrogenuhličitanu sodného (32 g, 381 mmol) v zmesi acetónu (100 ml) a vody (50 ml). Výsledná zmes sa 48 hodín mieša pri teplote miestnosti a prefiltruje. Zvyšok sa premyje acetónom. Z filtrátu sa pri zníženom tlaku odstráni acetón a vodný zvyšok sa extrahuje dichlórmetánom. Organická fáza sa oddelí, premyje vodným roztokom chloridu sodného, vysuší bezvodým síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa odparí. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme krémovo zafarbenej peny (39,28 g) MS: 418 (MH⁺), 440 (MNa⁺) ¹H NMR (CDC1₃): δ 8,07 (1H, s), 7,29 (2H, d), 6,86 (2H, d), 6,51 (1H, brm), 5,78 (1H, dd), 4,78 (2H, brm), 4,16 (1H, dd), 3,80 (4H, m), 3,33 (3H, s), 1,60 - 2,20 (6H, m)

- 62 Preparatívny postup 18

6-[(4-Metoxybenzyl)amino]-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purín-2-karbonitril

Roztok N-(4-metoxybenzyl)-2-(metylsulfonyl)-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purín-6-amínu (z preparatívneho postupu 17) (20,0 g, 47,9 mmol) v N,N-dimetylformamide (100 ml) sa zmieša s kyanidom draselným (6,24 g, 95,8 mmol). Výsledná zmes sa 48 hodín pod atmosférou dusíka zahrieva na 100’C, potom ochladí na teplotu miestnosti a zriedi vodou (1000 ml). Vodná zmes sa 2 hodiny mieša. Vzniknutá pevná látka sa odfiltruje, niekoíkokrát premyje vodou a potom rozpustí v dichlórmetáne. Dichlórmetánový roztok sa premyje postupne vodou a vodným roztokom chloridu sodného. Organická vrstva sa oddelí, vysuší bezvodým síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Pevný zvyšok sa trituruje s dietyléterom. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme svetle hnedé pevnej látky (14,76 g).

MS: 365 (MH⁺) ¹H NMR (CDC1₃): δ 8,04 (1H, s), 7,27 (2H, d), 6,86 (2H, d), 6,28 (1H, brm), 5,70 (1H, dd), 4,75 (2H, brm), 4,17 (1H, dd), 3,80 (4H, m), 1,60 - 2,20 (6H, m)

Preparatívny postup 19

2-(Aminometyl)-N-(4-metoxybenzyl)-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purín-6-amín

Suspenzia 6-[ (4-metoxybenzyl)amino]-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purín-2-karbonitrilu (z preparatívneho postupu 18) (3,20 g, 8,78 mmol) v etanole (250 ml) sa nasýti plynným amoniakom a mierne zahrieva, kým nevznikne roztok. Tento roztok sa zmieša s Raney-niklom (0,64 g) a vzniknutá zmes sa v uzatvorenej nádobe podrobí tlaku vodíka 414 kPa a mieša počas 18 hodín. Analýza pomocou TLC ukáže, že v zmesi ešte zostáva určité množstvo východiskovej látky. K zmesi sa teda pridá další Raney-nikel (0,15 g) a vzniknutá zmes sa v uzatvorenej nádobe opäť podrobí tlaku vodíka 414 kPa a miešaniu pri 60°C počas 18 hodín, potom ochladí a prefiltruje cez Arbocel. Z filtrátu sa pri zníženom tlaku odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa azeotropicky predestiluje s dichlórmetánom (2x) a prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,88 amoniaku v pomere 97 : 2,5 : 0,5 (objemovo). Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme krémovo zafarbenej peny (1,65 g).

MS: 369 (MH⁺) ¹H NMR (CDC1₃): 8 7,89 (1H, s), 7,28 (2H, d), 6,85 (2H, d), 6,00 (1H, brs), 5,72 (1H, dd), 4,80 (2H, brm), 4,16 (1H, f Γ *

- 64 dd), 3,98 (2H, d), 3,76 (4H, m), 2,33 (2H, brm), 1,60 2,15 (6H, m)

Preparát í vny postup 20

N-({6-[(4-Metoxybenzyl)amino]-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purin-2-yljmetyl}-2-metyl-l-propánsulfónamid

Roztok 2-metyl-l-propánsulfonylchloridu (J. Prakt. Chem., 1979, 321, 107 až 111) (0,84 g, 5,36 mmol) v dichlórmetáne (10 ml) sa pomaly pridá k roztoku 2-(aminometyl)-N-(4-metoxybenzyl)-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purín-6-amínu (z preparatívneho postupu 19) (1,65 g, 4,48 mmol) a trietylamínu (1,25 ml, 8,96 mmol) v suchom dichlórmetáne (20 ml). Výsledná zmes sa 2 hodiny pod atmosférou dusíka mieša pri teplote miestnosti, postupne premyje nasýteným vodným hydrogenuhličitanom sodným a chloridom sodným, vysuší bezvodým síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa odparí Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 99 : 1 (objemovo) ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme svetložltej peny (1,55 g).

MS: 489 (MH⁺) ¹H NMR (CDC1₃): δ 7,92 (1H, s), 7,25 (2H, d), 6,84 (2H, d), 6,16 (1H, brs), 5,68 (1H, dd), 5,60 (1H, t), 4,73 (2H, brm), r r

- 65 r· r

4,40 (2H, d), 4,15 (1H, dd), 3,78 (4H, m), 2,97 (2H, d),

2,25 (1H, m), 2,05 (3H, m), 1,78 (3H, m), 1,04 (6H, d)

Preparatívny postup 2 i

Hydrochlorid N— ({6— C (4-metoxybenzyl)amino]-9H-purin-2-yl}mety1)-2-mety1-1-propánsulfónamidu

Roztok N-(<6— t(4-metoxybenzyl)amino]-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purin-2-yl}metyl}-2-metyl-l-propánsulfónamidu (z preparatívneho postupu 20) (1,55 g, 3,17 mmol) v etanole (100 ml) sa zmieša s kyselinou chlorovodíkovou (2M,

4,5 ml). Výsledná zmes sa 18 hodín mieša pri teplote miestnosti, potom sa z nej odfiltruje kryštalická zrazenina, ktorá sa premyje etanolom a vysuší. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky (1,03 g).

MS: 405 (MH⁺), 427 (MNa⁺) ¹H NMR (DMSO-d₆): δ 8,54 (1H, brs), 7,68 (1H, brm), 7,35 (2H, d), 6,87 (2H, d), 4,80 (2H, brm), 4,31 (2H, d), 3,72 (3H, s), 2,91 (2H, d), 2,06 (1H, m), 0,93 (6H, d)

Preparatívny postup 22 (2R, 3R,4S,5S)-4-(Benzoyloxy)-5-[(etylamino)karbony1]-2— Ľ 2—{C(2-izobutylsulfonyl)amino]metyl}-6-[(4-metoxybenzyl)amino]-9H-purin-9-yl}tetrahydro-3-furylbenzoát r e

Suspenzia hydrochloridu N-({6-[(4-metoxybenzyl)amino]-9H-purin-2-yl}metyl)-2-metyl-l-propánsulfónamidu (z preparatívneho postupu 21) (0,25 g, 0,57 mmol) v 1,1,1,3,3,3-hexametyldisilazáne (10 ml) sa pod atmosférou dusíka 90 minút zahrieva k spätnému toku, kým nevznikne roztok. Tento roztok sa nechá schladnúť na teplotu miestnosti a pri zníženom tlaku sa z nej odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa azeotropicky odparí s dichlórmetánom a potom acetonitrilom a rozpustí v acetonitrile (5 ml). Acetonitrilový roztok sa zmieša s roztokom (2S,3R,4R)-5-(acetyloxy)-4-(benzyloxy)-2-[(etylamino)karbonyl]tetrahydro-3-furylbenzoátu (z preparatívneho postupu 26) (0,30 g,

0,68 mmol) v acetonitrile (5 ml) a trimetylsilyltrifluórmetánsulfonátom (0,12 ml, 0,68 mmol). Výsledný roztok sa pod atmosférou dusíka 19 hodín mieša pri teplote miestnosti. Analýza pomocou TLC ukáže, že v zmesi je ešte prítomné určité množstvo východiskovej látky. K zmesi sa teda pridá ďalší trimetylsilyltrifluórmetánsulfonát (0,03 ml,

0,17 mmol) a v miešaní sa pokračuje ďalšie 3 hodiny. Výsledná zmes sa zriedi etylacetátom (20 ml) a premyje nasýteným vodným hydrogénuhličitanom sodným. Organická vrstva sa oddelí, premyje vodným roztokom chloridu sodného, vysuší bezvodým síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromator r

- 67 grafiou na silikagéli pri použití elučného gradientu dichlórmetán : metanol 99,5 : 0,5 (objemovo) postupne až dichlórmetán : metanol 99 : 1 (objemovo). Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej peny (245 mg).

MS: 786 (MH⁺), 808 (MNa⁺) ¹H NMR (CDC1₃): δ 8,06 (2H, d), 8,00 (IH, s), 7,84 (2H, d),

7,61	(IH,	dd),	, 7,53	(IH	, dd), 7,	45 (2H, dd), 7,33 (4H, m),
7,05	(IH,	m),	6,89	(2H,	d), 6,26	(4H, m), 5,71 (IH, t),
4,93	(IH,	d),	4,75	(2H,	brm), 4,	44 (2H, d), 3,80 (3H, s),
3,47	(IH,	m),	3,34	(IH,	m), 2,91	(2H, t), 2,27 (IH, m),
1,15	(3H,	t),	1,04	(6H,	d)

Preparatívny postup 23 (3aS,4S,6R,6aR)-N-Etyl-6-metoxy-2,2-dimetyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-karboxamid

Oxalylchlorid (14,0 ml, 160 mmol) sa prikvapká k miešanému roztoku (3aR,4S,6R,6aR)-6-metoxy-2,2-dimetyltetrahydrofuro[3,4-d] [1,3]dioxol-4-karboxylovéj kyseliny (J. Amer. Chem. Soc., 1958, 80, 5168 až 5173) (23,30 g,

107 mmol) v bezvodom dichlórmetáne (120 ml) a N,N-dimetylformamide (2 kvapky). Výsledná zmes sa 3 hodiny mieša pri teplote miestnosti, kým neustane vývoj plynu. Analýza pomocou TLC ukáže, že v zmesi ešte zostáva určité množstvo východiskovej látky. K zmesi sa teda pridá ďalší Ν,Ν-dimetylformamid (2 kvapky) a v miešaní sa pokračuje ďalšiu 1 hodinu. Zo zmesi sa potom pri zníženom tlaku odparí rozpúšťadlo. Zvyšok sa azeotropicky predestiluje s bezvodým

- 68 t: r. '

e r dichlórmetánom (2x) a rozpustí v bezvodom dichlórmetáne (200 ml). Dichlórmetánový roztok sa po kvapkách zmieša s etylamínom (2M v tetrahydrofuráne, 140 ml, 280 mmol). Výsledný roztok sa 48 hodín nechá stáť pri teplote miestnosti, potom sa k nemu pridá dietyléter (250 ml). Vzniknutá zmes sa 15 minút mieša, prefiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití elučného gradientu dichlórmetán : etylacetát 100 : 0 (objemovo) postupne až dichlórmetán : etylacetát 44 : 66 (objemovo). Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme žlutej pevnej látky (24,70 g).

MS: 246 (MH⁺)

NMR (CDC1₃): δ 6,53 (IH, brm), 5,12 (IH, dd), 5,07 (IH, d), 4,60 (IH, d), 4,54 (IH, dd), 3,46 (3H, s), 3,32 (2H, m), 1,51 (3H, s), 1,34 (3H, s), 1,15 (3H, t)

Preparatívny postup 24 (2S,3S,4R)-N-Etyl-3,4-dihydroxy-5-metoxytetrahydro-2-furánkarboxamid

Roztok (3aS,4S,6R,6aR)-N-etyl-6-metoxy-2,2-dimetyl tetrahydrof uro [3,4-d)[1,3]dioxol-4-karboxamidu (z preparatívneho postupu 23) (24,60 g, 100 mmol) a pyridínium-p-toluénsulfonátu (2,50 g, 10 mmol) v metanole (500 ml) sa 18 hodín zahrieva k spätnému toku. NMR analýza ukáže, že v zmesi ešte zostáva určité množstvo východiskovej látky. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozpustí v metanole (500 ml). Metanolický roztok sa 8 hodín zahrieva k: spätnému toku. NMR analýza ukáže, že v zmesi ešte zostáva určité množstvo východiskovej látky. Rozpúšťadlo sa opäť odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozpustí v metanole 500 ml. Metanolický roztok sa 24 hodín zahrieva k spätnému toku, potom sa z neho pri zníženom tlaku odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa azeotropicky odparí s dichlórmetánom (3x). Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme oleja (20,50 g).

NMR (CDClg): δ 6,58 (IH, brm), 4,99 (0,25H, d), 4,94 (0,75H, d), 4,46 (0,25H, d), 4,37 (1,5H, m), 4,24 (0,25H, dd), 4,05 (lH,,m), 3,52 (0,75H, s), 3,47 (2,25H, s), 3,30 (2H, m), 1,16 (3H, m)

Preparatívny postup 25 (3R, 4R,5S)-4-(Benzoyloxy)-5-[(etylamino)karbonyl]-2-metoxytetrahydro-3-furylbenzoát

Roztok benzoylchloridu (30,0 ml, 259 mmol) v dichlórmetáne (100 ml) sa pomaly pridá k roztoku (2S,3S,4R)-N-etyl-3,4-dihydroxy-5-metoxytetrahydro-2-furánkarboxamidu (z preparatívneho postupu 24) (20,50 g, 100 mmol) a pyridínu (33,0 ml, 409 mmol) v dichlórmetáne (400 ml). Výsledná zmes sa 18 hodín mieša pri teplote miestnosti, potom sa z nej pri zníženom tlaku odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa rozdelí medzi dietyléter a kyselinu chlorovodíkovú (IM, 300 ml). Vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa extrahuje r ť) r r. r ' r c

- 70 dietyléterom. Organické vrstvy sa spoja, premyjú postupne vodou a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší bezvodým síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití elučného gradientu dichlórmetán : dietyléter 95 : 5 (objemovo) postupne až dichlórmetán : dietyléter 80 : 20 (objemovo). Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme oleja, ako zmes a a β anoméru (37,0 g).

¹H NMR (CDC1₃): & 8,16 (0,5H, d), 7,95 (1,5H, d), 7,88 (1,5 H, d), 7,81 (0,5H, d), 7,25 - 7,66 (6H, ), 6,65 (1H, brrn), 5,88 (1H, m), 5,60 (0,75H, dd), 5,46 (0,25H, d), 5,23 (0,75H, d), 5,17 (0,25H, t), 4,80 (1H, m), 3,59 (2,25H, s), 3,49 (0,75H, s), 3,39 (2H, m), 1,23 (3H, t)

Preparatívny postup 26 (2S,3R,4R)-5-(Acetyloxy)-4-(benzyloxy)-2-[(etylamino)karbonyl]tetrahydro-3-furylbenzoát

Roztok (2R,4R,5S)-4-(benzoyloxy)-5-[(etylamino)karbonyl)-2-metoxytetrahydro-3-furylbenzoátu (z preparatívneho postupu 25) (37,0 g, 89,6 mmol) v zmesi kyseliny octovej (330 ml, 5,77 mol) a acetanhydridu (67 ml, 709 mmol) sa ochladí na -10°C a po kvapkách zmieša s kyselinou chlorovodíkovou (12M, 7,0 ml, 132 mmol). Výsledná zmes sa 18 hodín mieša, pričom sa nechá zahriať na teplotu miestnosti, potom opäť ochladí na 0’C a pridá sa k nej voda (1000 ml). Vodná r r- 71 zmes sa extrahuje etylacetátom (3 x 500 ml). Organické vrstvy sa spoja, premyjú postupne vodou, nasýteným vodným hydrogenuhličitanom sodným a vodným chloridom sodným, vysušia bezvodým síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití elučného gradientu dietyléter : pentán 66 : 44 (objemovo) postupne až dietyléter : pentán 100 : 0 (objemovo). Zvyšok sa d’alej prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití elučného gradientu dichlórmetán dietyléter 95 : 5 (objemovo) postupne až dichlórmetán : dietyléter 90 : 10 (objemovo).

Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme zmesi a- a β-anoméru (15,40 g).

NMR (CDC1₃): δ 8,12 (0,8H, d), 7,97 (1,2H, d), 7,92 (1,2H, d), 7,79 (0,8H, d), 7,24 - 7,65 (6H, m), 6,73(0,4H, d), 6,62 (0,4H, brm), 6,46 (0,6H, brm), 6,42 (0,6H, d),

6,07 (0,4H, dd), 5,95 (0,6H, t), 5,72 (0,6H, d), 5,44 (0,4H, t), 4,94 (0,4H, d), 4,86 (0,6H, d), 3,36 (2H, m),

2,17 (1,8H, s), 2,10 (1,2H, s), 1,20 (3H, m)

Preparatívny postup 27 (2S,3S,4R,5R)-5-{2-(Aminometyl)-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-9-yl)-NB-etyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furánkarboxamid

r- c r c e e e r * t t- e e r r r r rt r r e>

Paládium na uhlíku (10% hmotn., 400 mg) sa pridá k roztoku (2S,3R,4R,5R)-4-(benzyloxy)-5-{2-kyano-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-9-yl)-2-[(etylamino)karbonyl ] tetrahydro-3-furylbenzoátu (z preparatívneho postupu 7) (2,0 g, 2,70 mmol) v etanole nasýtenému amoniakom (40 ml). Reakčná zmes sa 16 hodín mieša pod atmosférou vodíka (414 kPa), prefiltruje cez Arbocel(^R^ a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití elučného gradientu dichlórmetán : metanol : 0,88 amoniak 95 : 5 : 0,5 (objemovo) postupne až 90 : 10 : 1 (objemovo). Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme pevnej látky (1,2 g).

¹H NMR (DMSO-dg): δ 8,55 (1H, s), 8,45 - 8,30 (1H, brs), 7,45 - 7,10 (10H, m), 6,10 - 6,00 (1H, m), 4,70 - 4,50 (2H, m), 4,35 - 4,10 (6H, m), 3,20 - 3,05 (2H, m), 1,10 0,95 (3H, m)

Farmakologická aktivita

Všetky zlúčeniny z príkladov 1 až 11 boli skúšané na protizápalovú aktivitu, ako schopnosť inhibovať funkciu neutrofilov (ktorá indikuje agonistickú aktivitu voči receptorom A2a) pri použití postupu opísaného hore a vykázali hodnoty IC₅₀ menšie ako ΙμΜ.

Claims (30)

1. Zlúčeniny všeobecného vzorca I (I) kde

R¹ predstavuje vodík alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná 1 alebo 2 substituentmi vždy nezávisle zvolenými z fenylskupiny a naftylskupiny, pričom táto fenylskupina a naftylskupina je prípadne substituovaná alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, halogénom alebo kyanoskupinou;

A predstavuje väzbu alebo alkylén s 1 až 3 atómami uhlíka;

R predstavuje (i) vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, fenylskupinu alebo naftylskupinu, pričom cykloalkylskupina s 3 až 7 atómami uhlíka, fenylskupina alebo naftylskupina je prípadne substituovaná r r alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylskupinou, alkoxyalkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alifatických častí, skupinou R³R³N-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, fluóralkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, fluóralkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkanoylskupinou s 2 až 5 atómami uhlíka, halogénom, -OR³, kyanoskupinou,

O

-COOR , cykloalkylskupinou s 3 az 7 atómami uhlíka, -S(O)_mR⁴, -nr³r³, -so2nr³r³, -conr³r³, -nr³cor⁴ alebo -NR³SO2R⁴, pričom R² nepredstavuje vodík, ked A predstavuje väzbu; alebo (ii) keď A predstavuje alkylén s 2 až 3 atómami uhlíka, -NR⁸R⁹, -OR³, -COOR³, -OCOR⁴,

-SO₂R⁴, -CN, -SO₂NR³R³, -NR³COR⁴ alebo -CONR³R³; alebo (iii) C-viazaný štyr- až jedenásťčlenný monoalebo bicyklický heterocyklus, ktorý obsahuje 1 až 4 atómy dusíka v kruhovom systému, alebo 1 alebo 2 atómy dusíka a 1 atóm kyslíka a 1 atóm síry v kruhovom systému, a je prípadne substituovaný na uhlíku oxoskupinou, alkoxyalkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alifatických častí, skupinou R³R³N-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, fluóralkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, fluóralkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, fluóralkanoylskupinou s 2 až 5 atómami uhlíka, halogénom, kyanoskupinou, skupinou -OR⁵, R⁶, -COR⁵, -NR⁵R⁵, -COOR⁵, -S(O)mR⁶, -SO2NR⁵R⁵, -CONR⁵R⁵, -NR⁵SO₂R⁶ alebo -NR⁵COR⁶ a prípadne substituovaný na dusíku alkoxyalkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alifatických častí, skupinou R³R³N-alkyl s 2 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, fluóralkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, r e f o • r. f < <* , r c c c r ' ^r f r r , r t.

fluóralkanoylskupinou s 2 až 5 atómami uhlíka, R⁶ -COR⁵, -COOR⁵, -S(O)mR⁶, -SO2NR⁵R⁵ alebo -CONR⁵R⁵

R³ predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka alebo fenylskupinu;

R⁴ predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka alebo fenylskupinu;

R⁵ predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka fenylskupinu, naftylskupinu alebo het;

R⁶ predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, fenylskupinu, naftylskupinu alebo het;

m predstavuje číslo 0, 1 alebo 2;

het v definíciách R⁵ a R⁶ predstavuje C-viazanú pyrolyl-, imidazolyl-, triazolyl-, tienyl-, furyl-, tiazolyl-, oxazolyl-, tiadiazolyl-, oxadiazolyl-, pyridyl-, pyrimidinyl-, pyridazinyl-, pyrazinyl-, chinolyl-, izochinolyl-, benzimidazolyl-, chinazolinyl-, ftalazinyl-, benzoxazolyl- alebo chinoxalinylskupinu, z ktorých každá je prípadne substituovaná alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, kyanoskupinou alebo halogénom;

R⁷ predstavuje metylskupinu, etylskupinu alebo cyklo propylmetylskupinu; a c e f t c e e <* ,·> e c c , · e < r ·/ ^{e r} r- r f r c t ŕ r o r /· r f

R⁸ a R⁹, brané dohromady s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, predstavujú azetidinyl-, pyrolidinyl-, piperidinyl-, morfolinyl-, piperazinyl-, homopiperidinyl-, homopiperazinyl- alebo tetrahydroizochinolylskupinu, z ktorých každá je prípadne substituovaná na kruhovom atómu uhlíka alkylskupinóu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinou s 3 až 8 atómami uhlíka, fenylskupinou, alkoxyalkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alifatických častí, skupinou R³R³N-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, fluóralkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, -CONR³R³, -COOR³ alebo alkanoylskupinou s 2 až 5 atómami uhlíka, a na kruhovom atómu uhlíka, ktorý nesusedí s kruhovým atómom dusíka fluóralkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, halogénom, skupinou -OR³, kyanoskupinou, -S(O)mR⁴, -NR³R³, -SO2NR³R³, -NR³COR⁴ alebo -NR³SO2R⁴, pričom piperazin-l-ylskupina a homopiperazin-l-ylskupina je prípadne substituovaná na kruhovom atómu dusíka, ktorý nie je pripojený k A, alkylskupinóu s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylskupinou, alkoxyalkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alifatických častí, skupinou R³R³N-alkyl s 2 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, fluóralkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkanoylskupinou s 2 až 5 atómami uhlíka, -COOR⁴, cykloalkylskupinou s 3 až 8 atómami uhlíka, -SO2R⁴, -SO₂NR³R³ alebo -CONR³R³; alebo

R⁸ predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, fenylskupinu alebo benzylskupinu; a

Rpredstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, r c fenylskupinu, benzylskupinu, fluóralkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, -CONR³R³, -COOR⁴, alkanoylskupinu s 2 až 5 atómami uhlíka alebo -SO₂R³R³;

a ich farmaceutický vhodné soli a solváty týchto zlúčenín.

2. Zlúčeniny podía nároku 1 všeobecného vzorca I, kde r1 predstavuje vodík alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná 1 alebo 2 substituentmi vždy nezávisle zvolenými z fenylskupiny a naftylskupiny, pričom táto fenylskupina a naftylskupina je prípadne substituovaná alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, halogénom alebo kyanoskupinou;

A predstavuje väzbu alebo alkylén s 1 až 3 atómami uhlíka;

r² predstavuje (i) vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, fenylskupinu alebo naftylskupinu, pričom cykloalkylskupina s 3 až 7 atómami uhlíka, fenylskupina alebo naftylskupina je prípadne substituovaná alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylskupinou, alkoxyalkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alifatických častí, aminoalkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, fluóralkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, fluóralkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkanoylskupinou s 2 r C

O až 5 atómami uhlíka, halogénom, -OR , kyanoskupinou, -COOR³, cykloalkylskupinou s 3 až 7 atómami uhlíka, -S(O)mR⁴, -nr³r³, -so2nr³r³, -CONR³R³, -NR³COR⁴ alebo -NR³SO₂R⁴, pričom R² nepredstavuje vodík, ked A predstavuje väzbu; alebo (ii) keď A predstavuje alkylén s 2 až 3 atómami uhlíka, -NR³R³, -OR³, -COOR³, -OCOR³,

-SO₂R⁴, -CN, -SO₂NR³R³, -NR³COR⁴ alebo -CONR³R³; alebo (iii) C-viazaný štyr- až jedenásťčlenný mono- alebo bicyklický heterocyklus, ktorý obsahuje 1 až 4 atómy dusíka v kruhovom systému, alebo 1 alebo 2 atómami dusíka a 1 atóm kyslíka a 1 atóm síry v kruhovom systému, a je prípadne substituovaný na uhlíku oxoskupinou, alkoxyalkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alifatických častí, aminoalkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, fluóralkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, fluóralkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, fluóralkanoylskupinou s 2 až 5 atómami uhlíka, halogénom, kyanoskupinou, skupinou -OR⁵,

R⁶, -COR⁵, -NR⁵R⁵, -COOR⁵, -S(O)mR⁶, -SO2NR⁵R⁵, -CONR⁵R⁵, -NR⁵SO2R⁶ alebo -NR⁵COR⁶ a prípadne substituovaný na dusíku alkoxyalkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alifatických častí, aminoalkylskupinou s 2 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, fluóralkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, fluóralkanoylskupinou s 2 až 5 atómami uhlíka, R⁶, -COR⁵, -COOR⁵, -S(O)mR⁶, -SO₂NR⁵R⁵ alebo -CONR⁵R⁵; alebo (iv) ked A predstavuje alkylén s 2 až 3 atómami uhlíka, N-viazanú azetidinyl-, pyrolidinyl-, f r <· r piperidinyl- alebo piperazinylskupinu, z ktorých každá je prípadne substituovaná na uhlíku alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylskupinou, alkoxyalkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alifatických častí, aminoalkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, fluóralkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, fluóralkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkanoylskupinou s 2 až 5 atómami uhlíka,

O o halogénom, -OR , kyanoskupinou, -COOR , cykloalkylskupinou s 3 až 7 atómami uhlíka, -S(O)_mR⁴, -NR³R³, -SO2NR³R³, -CONR³R³, -NR³COR⁴ alebo -NR³SO2R⁴, a prípadne substituovaná na dusíku alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylskupinou, alkoxyalkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alifatických častí, aminoalkylskupinou s 2 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, fluóralkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkanoylskupinou s 2 až 5 atómami uhlíka, -COOR³, cykloalkylskupinou s 3 až 7 atómami uhlíka, -S(O)mR⁴, -SO2NR³R³ alebo -CONR³R³;

R³ predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo fenylskupinu;

r⁴ predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo fenylskupinu;

r5 predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, fenylskupinu, naftylskupinu alebo het;

R⁶ predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, fenylskupinu, naftylskupinu alebo het;

m predstavuje číslo 0, 1 alebo 2;

r r r e e • e * r c ** • «f e r < f t· c e r r t ·· ^p e ť -· n Q Γ Γ ' ' *“ C ^r het v definíciách R⁵ a R⁶ predstavuje C-viazanú pyrolyl-, imidazolyl-, triazolyl-, tienyl-, furyl-, tiazolyl-, oxazolyl-, tiadiazolyl-, oxadiazolyl-, pyridyl-, pyrimidinyl-, pyridazinyl-, pyrazinyl-, chinolyl-, izochinolyl-, benzimidazolyl-, chinazolinyl-, ftalazinyl-, benzoxazolyl- alebo chinoxalinylskupinu, z ktorých každá je prípadne substituovaná alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, kyanoskupinou alebo halogénom; a

R⁷ predstavuje metylskupinu, etylskupinu alebo cyklopropylmetylskupinu;

a ich farmaceutický vhodné soli a solváty týchto zlúčenín.

3. Zlúčeniny podlá nároku 1 alebo 2 všeobecného vzorca I, kde A predstavuje väzbu, a ich farmaceutický vhodné soli a solváty týchto zlúčenín.

4. Zlúčeniny podlá nároku 1 alebo 2 všeobecného vzorca I, kde A predstavuje alkylén s l až 3 atómami uhlíka, a ich farmaceutický vhodné soli a solváty týchto zlúčenín.

5. Zlúčeniny podlá nároku 1 všeobecného vzorca X, kde A predstavuje alkylén s 2 až 3 atómami uhlíka, a ich farmaceutický vhodné soli a solváty týchto zlúčenín.

6. Zlúčeniny podlá nároku 5 všeobecného vzorca I, kde A predstavuje skupinu -CH₂CH₂-, a ich farmaceutický vhodné soli a solváty týchto zlúčenín.

7. Zlúčeniny podlá ktoréhokolvek z predchádzajúcich

O nárokov všeobecného vzorca I, kde R predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylskupinu alebo naftylskupinu, pričom fenylskupina je prípadne substituovaná fenylskupinou, a ich farmaceutický vhodné soli a solváty týchto zlúčenín.

8. Zlúčeniny podlá nároku 7 všeobecného vzorca I, kde R² predstavuje metyl-, η-propyl-, izopropyl-, 2-metylprop-l-yl-, fenyl-, 4-fenylfenyl-, 1-naftyl alebo 2-naftylskupinu, a ich farmaceutický vhodné soli a solváty týchto zlúčenín.

9. Zlúčeniny podlá nároku 5 alebo 6 všeobecného vzorca I, kde R² predstavuje skupinu -NR⁸R⁹, kde R⁸ a R⁹ majú význam uvedený v nároku 1, a ich farmaceutický vhodné soli a solváty týchto zlúčenín.

10. Zlúčeniny podlá nároku 9 všeobecného vzorca I, kde R⁸ a R⁹, brané dohromady s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, predstavujú piperidinylskupinu, a ich farmaceutický vhodné soli a solváty týchto zlúčenín.

11. Zlúčeniny podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, kde -A-R² predstavuje metyl-, η-propyl-, izopropyl-, 2-mety1 prop-l-yl-, fenyl-, 4-fenylfenyl-, fenylmetyl-, 1-naftyl-, 2-naftyl- alebo 2-(piperidin-l-yl)etylskupinu, a ich farmaceutický vhodné soli a solváty týchto zlúčenín.

12. Zlúčeniny podlá ktoréhokolvek z predchádzajúcich nárokov všeobecného vzorca I, kde R¹ predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná jednou fenylskupinou alebo dvoma fenylskupinami, pričom fenylskupina je vždy prípadne substituovaná alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, a ich farmaceutický vhodné soli a solváty týchto zlúčenín.

13. Zlúčeniny podlá nároku 12 všeobecného vzorca I, kde R¹ predstavuje 2,2-difenyletylskupinu alebo (4-metoxyfenyl)metylskupinu, a ich farmaceutický vhodné soli a solváty týchto zlúčenín.

14. Zlúčeniny podlá nároku 1 zvolené zo súboru skladajúceho sa z (2S,3S,4R,5R)-5-{2-{[(benzylsulfonyl)amino]metyl} -6[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-9-yl}-N-etyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furánkarboxamidu;

(2S,3S,4R,5R)-5-(6-[(2,2-difenyletyl)amino]-2-{[(propylsulfony1)amino]metyl}-9H-purin-9-yl)-N-etyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furánkarboxamidu;

(2S,3S,4R,5R)-5-(6-[(2,2-difenyletyl)amino]-2-{[(izopropylsulfonyl)amino]metyl}-9H-purin-9-yl)-N-etyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furánkarboxamidu;

(2S,3S,4R,5R)-5-(6-[(2,2-difenyletyl)amino]-2-{[(fenylsulfonyl)amino]metyl}-9H-purin-9-yl)-N-etyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furánkarboxamidu;

(2S,3S,4R,5R)-5-(2-{[([1,1'-bifenyl]-4-ylsulfonyl)amino]metyl}-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-9-yl}-N-etyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furánkarboxamidu;

(2S,3S,4R,5R)-5-(6-[(2,2-difenyletyl)amino]-2-{[(1-naftylsulfonyl)amino]metyl}-9H-purin-9-yl)-N-etyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furánkarboxamidu;

(2S,3S,4R,5R)-5—(6-((2,2-difenyletyl)amino]-2-{[(2-naftylsulfonyl)amino]metyl}-9H-purin-9-yl)-N-etyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furánkarboxamidu;

Γ Λ

- 83 r r.

ť r (2S,3S,4R,5R)-5-(6-[(2,2-difenyletyl)amino]-2-{[(metylsulfonyl) amino] metyl }-9H-purin-9-yI)-N-etyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furánkarboxamidu;

(2S , 3S , 4R,5R)-5-(6-[(2,2-difenyletyl)amino]-2-{[(izobutylsulfonyl)amino]metyl}-9H-purin-9-yl) -N-etyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furánkarboxamidu;

(2S, 3S, 4R/5R)-N-etyl-3,4-dihydroxy-5-{2-{[ (izobutylsulfonyl) amino ]metyl} -6- [ (4-metoxybenzyl) amino ]-9H-purin-9-yl}tetrahydro-2-furánkarboxamidu a (2S,3S,4R,5R)-5-(6-[(2,2-difenyletyl)amino]-2-[({[ 2-(1-piper idinyl) etyl ] sulfonyl} amino) metyl ] -9H-pur in-9-yl} -N-etyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furánkarboxamidu a ich farmaceutický vhodných solí a solvátov týchto zlúčenín.

15. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnú soí alebo solvát týchto zlúčenín podía ktoréhokoívek z predchádzajúcich nárokov a farmaceutický vhodný excipient, riedidlo alebo nosič.

16. Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich farmaceutický vhodné soli a solváty týchto zlúčenín podía ktoréhokoívek z nárokov 1 až 14 a kompozície na ich báze podía nároku 15 na použitie ako liečivá;

17. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutickej soli alebo solvátu týchto zlúčenín podía ktoréhokoívek z nárokov 1 až 14 alebo kompozície na ich r e rt ** r P ô -'<· ' t * r e r r < e - f ^r e e n c f .. - _r e . r r- Γ Γ

- 84 báze podía nároku 15 na výrobu liečiva na liečenie chorôb, pri ktorých je indikovaný agonista receptoru A2a.

18. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutickej soli alebo solvátu týchto zlúčenín podía ktoréhokoívek z nárokov 1 až 14 alebo kompozície na ich báze podía nároku 15 na výrobu protizápalového činidla.

19. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutickej soli alebo solvátu týchto zlúčenín podía ktoréhokoívek z nárokov 1 až 14 alebo kompozície na ich báze podía nároku 15 na výrobu liečiva na liečenie respiračných chorôb.

20. Použitie podía nároku 19, pri ktorom je choroba zvolená zo súboru skladajúceho sa zo syndrómu akútneho respiračného distresu dospelých, ARDS; bronchitídy; chronickej bronchitídy; chronickej obštrukčnej choroby píúc; cystickej fibrózy; astmy; emfyzému; bronchiektázy; chronickej sinusitídy a rinitídy.

21. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutickej soli alebo solvátu týchto zlúčenín podía ktoréhokoívek z nárokov 1 až 14 alebo kompozície na ich báze podía nároku 15 na výrobu liečiva na liečenie septického šoku, samčej erektilnej dysfunkcie, hypertenzie, mŕtvice, epilepsie, mozgovej ischémie, choroby periférnej vaskulatúry, postischemického reperfúzneho poškodenia, diabetes, reumatoidnej artritídy, roztrúsenej sklerózy, psoriázy, alergickej dermatitídy, ekzému, ulceróznej kolitídy, Crohnovej choroby, zápalovej choroby čriev, gastritídy vyvolanej Helicobacter pylori, gastritídy nevyvolanej Helicobacter pylori, poškodenia gastrointestinálneho traktu indukovaného nesteroidnými protizápalovými liečivami alebo psychotických porúch, alebo na hojenie rán.

r r r r r r ζ ( f C Γ

- 85 - ' ^r · ·

22. Spôsob liečenia choroby, pri ktorej je indikovaný agonista receptoru A2a, u cicavca, vrátane človeka, vyznačujúci sa tým, že sa takému cicavcovi podáva účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca

I alebo jej farmaceutickej soli alebo solvátu niektorej z týchto zlúčenín podía ktoréhokoívek z nárokov 1 až 14 alebo kompozície na ich báze podía nároku 15.

23. Spôsob liečenia zápalovej choroby u cicavcov, vrátane človeka, vyznačujúci sa tým, že sa takému cicavcovi podáva účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutickej soli alebo solvátu niektorej z týchto zlúčenín podía ktoréhokoívek z nárokov 1 až 14 alebo kompozície na ich báze podía nároku 15.

24. Spôsob liečenia respiračných chorôb u cicavcov, vrátane človeka, vyznačujúci sa tým, že sa takému cicavcovi podáva účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutickej soli alebo solvátu niektorej z týchto zlúčenín podía ktoréhokoívek z nárokov 1 až 14 alebo kompozície na ich báze podía nároku 15.

25. Spôsob podía nároku 24, vyznačujúci sa t ý m , že choroba je zvolená zo súboru skladajúceho sa zo syndrómu akútneho respiračného distresu dospelých (ARDS), bronchitídy, chronickej bronchitídy, chronickej obštrukčnej choroby píúc, cystickej fibrózy, astmy, emfyzému, bronchiektázy, chronickej sinusitídy a rinitídy.

26. Spôsob liečenia septického šoku, samčej erektilnej dysfunkcie, hypertenzie, mŕtvice, epilepsie, mozgovej ischémie, choroby periférnej vaskulatúry, postischemického reperfúzneho poškodenia, diabetes, reumatoidnej artritídy, roztrúsenej sklerózy, psoriázy, alergickej der- 86 p r p r e

c matitídy, ekzému, ulceróznej kolitídy, Crohnovej choroby, zápalovej choroby čriev, gastritídy vyvolanej Helicobacter pylori, gastritídy nevyvolanej Helicobacter pylori, poškodenia gastrointestinálneho traktu indukovaného nesteroidnými protizápalovými liečivami alebo psychotických porúch, alebo na hojenie rán u cicavcov, vrátane človeka, vyznačujúci sa tým, že sa takému cicavcovi podáva účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutickej soli alebo solvátu niektorej 2 týchto zlúčenín podía nároku 1 až 14 alebo kompozície na ich báze podía nároku 15.

27. Spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca I podía nároku 1 alebo 2 alebo ich farmaceutický vhodných solí alebo solvátov týchto zlúčenín, t ý m , že zahŕňa (a) deprotekciu zlúčeniny vyznačuj'u ci sa všeobecného vzorca II (II) kde R¹, R², R⁷ a A majú význam uvedený v nároku 1 alebo 2, a P¹ a P², brané oddelene, predstavujú chrániace skupiny, alebo P¹ a P², brané dohromady, predstavujú chrániacu skupinu, pričom, keď sú P¹ a P brané oddelene, odstraňujú sa spoločne alebo postupne; alebo

- 87 (b) sulfonyláciu zlúčeniny všeobecného vzorca XIX

f.

(XIX) kde R¹ a R⁷ majú význam uvedený v nároku 1 alebo 2, zlúčeninou všeobecného vzorca VII

R²-A-SO₂X (VII) kde X predstavuje odstupujúcu skupinu, prednostne chlór, a R² a A majú význam uvedený v nároku 1 alebo 2;

pričom po ktoromkolvek zo stupňov (a) alebo (b) prípadne nasleduje premena zlúčeniny všeobecného vzorca I na farmaceutický vhodnú sol.

28. Spôsob výroby zlúčenín podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, kde A predstavuje skupinu -CH₂CH₂- a R² predstavuje skupinu NR⁷R⁸, ich farmaceutický vhodných solí a solvátov týchto zlúčenín, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca XX

- 88 r r or * e r <

f € ^{n f r} r <*· (XX)

T 9 kde R a R majú význam uvedený v nároku 1, so zlúčeninou všeobecného vzorca XXI

R⁸R⁹NH (XXI) kde R⁸ a R⁹ majú význam uvedený v nároku 1;

a prípadne následnú premenu zlúčeniny všeobecného vzorca I na farmaceutický vhodnú sol.

Zlúčeniny všeobecného vzorca II (II)

- 89 1 9 kde P a P^A, brané oddelene, predstavujú chrániace skupiny, alebo, brané dohromady, predstavujú chrániacu skupinu;

« r ^r e r <* f - Γ alebo všeobecného vzorca IV (IV) alebo všeobecného vzorca V (V) alebo všeobecného vzorca XIV (VI) kde P¹ a P², brané oddelene, predstavujú chrániace skupiny, alebo, brané dohromady, predstavujú chrániacu skupinu;

kde P¹ a P², brané oddelene, predstavujú chrániace skupiny, alebo, brané dohromady, predstavujú chrániacu skupinu;

alebo všeobecného vzorca XIX kde R¹, R², R⁷ a A majú význam uvedený v nároku 1 alebo 2.

30. Zlúčeniny všeobecného vzorca VIII

HN

R¹ (VIII) o—\ kde R¹ predstavuje alkylskupinu prípadne substituovanú 1 alebo 2 substituentmi, z ktorých každý je nezávisle zvolený z fenylskupiny a naftylskupiny, pričom fenylskupina a naftylskupina sú prípadne substituované alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, halogénom alebo kyanoskupinou.

31. Zlúčeniny všeobecného vzorca XX