SK3999A3 - 'beta'-lactam granules free of organic solvents - Google Patents

Description

β-Laktámové granuly neobsahujúce organické rozpúšťadlá

Oblasť techniky

Predložený vynález sa týka β-laktámových granúl neobsahujúcich organické rozpúšťadlá a spôsobu ich prípravy.

Doterajší stav techniky

Pre výrobu tabliet a kapsúl obsahujúcich orálny stupeň penicilínov alebo cefalosporínov sa všeobecne zistilo, že kryštalický materiál nemá uspokojivú tekutosť, takže nie je zaručené riadené dávkovanie počas výrobných postupov tabliet a kapsúl. Preto sa granulát zvyčajne vyrába najprv pomocou miešania kryštalického prášku (1-30 μπι) s malým množstvom organického rozpúšťadla (napríklad alkoholu), niekedy zriedeného vodou. Potom je potrebné primiešať iné zložky ako spojivá (napríklad PVP) a plnivá (napríklad laktózu) na získanie granulátov s uspokojivou zrnitosťou a pevnosťou. Avšak nebude možné dosiahnuť veľkú dávku na tabletu, ak sa nevyrobia relatívne velké tablety.

Postup granulácie sa všeobecne uskutočňuje vo „vysokostrižnom (high shear) zmiešavacom granulátore, pomocou ktorého sa vyrábajú husté častice s vhodnou zrnitosťou. Po granulácii sa materiál (častice so stredným priemerom približne 400 - 500 μπι) suší. Zistilo sa, že v prípade, keď sa ako spojivová kvapalina použije len voda (t.j. žiadny alkohol, žiadne spojivá), v ktorej sa rozpustil Pen VK, pričom kvapalina sa privádza na spájanie do granúl počas sušenia, „vysokostrižné (high shear) granulátory pracujúce diskontinuál2 nym spôsobom nemôžu poskytovať uspokojivú zrnitosť, pričom na-stáva nadmerné znečistenie zariadenia.

Použitie organického rozpúšťadla v tomto spôsobe je jasnou nevýhodou, pretože výsledný produkt sa má rozsiahlo sušiť na žiadané malé obsahy rozpúšťadla vo výslednej dávkovacej forme. Z hľadiska postupu by mali byť environmentálne problémy pozoruhodne malé, keby sa organické rozpúšťadlo mohlo vylúčiť.

Okrem toho absencia spojív by mohla poskytnúť granuláty, ktoré sa môžu použiť vo vysokoúčinných tabletách alebo kapsulách.

Teraz sme objavili dva spôsoby granulácie, pri ktorých nie je potrebné organické rozpúšťadlo na získanie vo vode rozpustných penicilínov, napríklad granúl Pen VK. Granulácia Pen VK sa uskutočňuje len za použitia vody ako spojivového rozpúšťadla, pričom sa nevyžadujú žiadne iné prísady (ako spojivové materiály) a výsledkom sú β-laktámové granuly v podstate neobsahujúce organické rozpúšťadlo, totiž neobsahujúce o nič viac organických rozpúšťadiel, ako obsahujú βlaktámy pred vytvorením granúl.

Podstata vynálezu

Predložený vynález poskytuje β-laktámové granuly, ktoré neobsahujú organické rozpúšťadlá, najmä granuly draselných solí β-laktámov, výhodnejšie granuly draselnej soli penicilínu V. Poskytuje sa i spôsob prípravy uvedených β-laktámových granúl, a to za použitia v podstate len vody ako spojivového rozpúšťadla počas granulácie. Prednostne sa uvedený spôsob uskutočňuje v diskontinuálne pracujúcom granulátore s fluidnou vrstvou, výhodnejšie za použitia horného rozprašovania vody. Alternatívne sa uvedený spôsob uskutočňuje v kontinuálnom mixéri. Napokon aj tablety alebo kapsuly obsahujúce uvedené granuly tvoria aspekt tohto vynálezu.

Nasleduje podrobný popis vynálezu.

Tieto dva spôsoby granulácie, pri ktorých sa vyhýbame použitiu organických rozpúšťadiel, pozostávajú v podstate z aplikácie diskontinuálne pracujúceho granulátora s fluidnou vrstvou alebo z kontinuálneho „vysokostrižného (high shear) mixéra v kombinácii so sušičkou s fluidnou vrstvou. Výsledkom aplikácie týchto dvoch metód granulácie sú granuly βlaktámov, napríklad draselnej soli penicilínu V s uspokojivou zrnitosťou, totiž hlavne medzi 100 a 1 400 pm, sypnou hmotnosťou, hustotou a pevnosťou častíc.

Prvý spôsob zahŕňa nasledovné stupne:

Určité množstvo kryštalického β-laktámového prášku, napríklad draselnej soli penicilínu V, sa pridá k fluidnej vrstve granulátora, v ktorej koluje vzduch, upravený na určitú teplotu a vlhkosť, za účelom intenzívneho pohybu tuhých látok. Po nastavení teploty vrstvy na teplotu nasávaného vzduchu (typicky 0-60 °C) sa pridá voda za použitia rozprašovacích dýz (horné rozprašovanie). Prednostne sa používajú takzvané dvojfázové dýzy využívajúce stlačený vzduch. Počas približne 30 - 60 minút sa pridá 10 - 100 % hmotnostných vody k hmote vrstvy, pričom zatiaľ klesne teplota vrstvy typicky na 20 - 30 ^eC. Presné množstvo a teplota závisí od vlhkosti vzduchu, rýchlosti prúdenia vzduchu a tep4 loty vzduchu. Množstvo vody môže byť v zásade omnoho väčšie, ale toto môže zapríčiniť neprakticky dlhé pracovné časy. Po dosiahnutí uspokojivej velkosti častíc (zrnitosti) sa zastaví dávkovanie vody a hmota vrstvy sa suší, kým teplota vrstvy nedosiahne vopred určenú hodnotu (napríklad 50 - 60 ’C) .

Vrstva sa vysype, zatiaľ čo granulát prechádza cez sitový drvič, v ktorom sa rozrušujú veľké (mimo rozmedzia) častice na vhodnú veľkosť, totiž medzi 25 a 2 000 μπι, výhodhodnejšie medzi 100 a 1 400 μπι. Spôsob sa môže uskutočňovať vo fluidných vrstvách s rozličnými veľkosťami.

Podľa druhého spôsobu sa pridáva kryštalický materiál pridáva pri nastavenom prietoku (napríklad za použitia závitovkového zariadenia) z predného konca do kontinuálneho „vysoko strižného (high shear) zmiešavacieho granulátora, ako je stroj typu Lôdige CB. Tento sa skladá z horizontálnej osi s určitými typmi lopatiek rotujúcich pri 1 000 až 3 000 otáčkach za minútu. Primieša sa voda (približne 5 až 20 % hmotnostných, výhodnejšie 10 až 13 % hmotnostných) a už po niekoľkých sekundách ( 1 až 30 s) opúšťa vlhký granulát zariadenie na zadnom konci. Následne sa dopravuje do sušičky kontinuálneho typu, ako je kontinuálna sušička s fluidnou vrstvou. Po prechode týmto zariadenim (typický čas zdržania je 1 hodina) je materiál zomletý a preosiatý a pripravený na použitie, prednostne kontinuálnym spôsobom. Niekoľko dávok materiálu sa môže zmiešať, aby sa získala jedna samostatná dávka a následne sa plní do vhodného obalu (napríklad krabie) .

Nasledovné príklady slúžia len na ilustráciu predloženého vynálezu.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

V zariadení GPCG 1 (práškové obaľovacie zariadenie a granulátor Glatt, Glatt GmbH) sa zohrieva 1 kg orálneho stupňa Pen VK (Gist-brocades) na teplotu nasávaného vzduchu (50 °C), pričom sa začína fluidizácia (povrchová rýchlosť vzduchu 8 cm/s). Po 6 minútach sa začne dávkovanie vody (30 g/min, 1,5 bar (1 bar = 10⁵ Pa) v dýze) a teplota vrstvy klesne na 26 °C. Po 35 minútach sa začne sušenie (teplota nasávaného vzduchu 70 °C) a končí po 44 minútach. Sypná hmotnosť produktu 0,5 g/ml, hustota 0,58 g/ml. Zrnitosť: 200 g > 1 400 j.im, 0,6 g < 100 pm, 100 pm < 677 g < 1 400 pm.

Príklad 2

V zariadení GPCG 15 (Glatt GmbH) sa zohrieva 10 kg orálneho stupňa Pen VK (Gist-brocades) na teplotu nasávaného vzduchu (55 ’C), zatiaľ čo sa začína fluidizácia. Po 40 minútach sa granulát vysuší a pridá sa 10,7 kg vody; proces sa ukončí po 59 minútach. Sypná hmotnosť produktu je 0,47 g/ml,

hustota	0,55 g/ml.	Zrnitosť: 425	g	> 1	400 ^im,	185 g < 100
Hm, 100	pm < 8111	g < 1 400 pm.
Príklad	3
Do	zariadenia	Lôdige CB 20	(1	500	ot/min)	sa kontinuál

ne pridáva 116 kg/h orálneho stupňa Pen VK (Gist-brocades) a zmieša sa s vodou (11 * hmotnostných). Materiál sa dopravuje priamo do kontinuálnej sušičky s fluidnou vrstvou (Heinen) pracujúcou pri 70 ’C. Materiál prechádza sušičkou a po približne 1,5 h sa odoberú vzorky. Sypná hmotnosť produktu 0,52 g/ml, hustota 0,57 g/ml. Zrnitosť: 15 % > 1 400 μιη, 11 % < 100 μιη, 100 (.im < 74 % < 1 400 μπι.

Claims (9)

1. Penicilínová granula v podstate neobsahujúca organické rozpúšťadlá a prísady.

2. Granula penicilínu VK podlá nároku 1.

3. Spôsob prípravy penicilínových granúl podlá nároku 1 alebo 2, zahŕňajúci:

- diskontinuálne pridávanie kryštalického β-laktámového prášku k fluidnej vrstve;

- fluidizáciu uvedeného prášku;

- výrobu granulátov pomocou pridávania vody k uvedenému prášku a

- sušenie získaných granúl.

4. Spôsob podlá nároku 3, vyznačujúci sa tým, že množstvo vody je typicky 5 až 200 % hmotnostných vzhľadom na kryštalický materiál.

5. Spôsob výroby β-laktámových granúl podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 a 2, zahŕňajúci:

- pridávanie kryštalického β-laktámového prášku do kontinuálneho mixéra;

- pridávanie vody do kontinuálneho mixéra v tom istom čase;

- granulácia uvedenej zmesi;

- privádzanie vyrobených granúl do kontinuálnej sušičky a

- sušenie získaných granúl.

6. Spôsob podlá nároku 5, vyznačujúci sa tým, že pridané množstvo vody je 5 až 20 % hmotnostných vzhladom na tuhé látky.

7. Spôsob podľa nároku 5 alebo 6, vyznačujúci sa t ý m , že sa dávka vody je 10 až 13 % hmotnostných vzhľadom na tuhé látky.

8. Spôsob podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že sušičkou je kontinuálna sušička s fluidnou vrstvou.

9. Tablety alebo kapsuly obsahujúce granuly popísané v nároku 1 alebo 2.