SK3872000A3

SK3872000A3 - 3-SUBSTITUTED TETRAHYDROPYRIDOPYRIMIDINONE DERIVATIVES, METHODì (54) FOR PRODUCING THE SAME, AND THEIR USE

Info

Publication number: SK3872000A3
Application number: SK387-2000A
Authority: SK
Inventors: Wilfried Lubisch; Uta Dullweber; Dorothea Starck; Gerd Steiner; Alfred Bach; Franz Emling; Xavier Garcia-Ladona; Hans-Jurgen Teschendorf; Karsten Wicke
Original assignee: Basf Ag
Priority date: 1997-10-24
Filing date: 1998-10-05
Publication date: 2000-09-12
Also published as: BG104291A; NO20001934L; AU9748498A; AR015466A1; PT1025100E; US6414157B1; ES2172222T3; JP2001521035A; KR20010015787A; TR200001102T2; EP1025100A1; DE19747063A1; DK1025100T3; CA2305258A1; PL340034A1; HRP980554A2; ID24633A; WO1999021857A1; NZ503486A; HUP0004648A3

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka 3-substituovaných tetrahydropyridopyrimidinónových derivátov, ich prípravy a použitia na výrobu účinných zložiek pre liečivá.

Doterajší stav techniky

Klasické antidepresanty a novšie selektívne serotonínové inhibítory reabsorpcie (SSRI) vyvíjajú svoj antidepresívny účinok okrem iného inhibíciou aktívnej reabsorpcie transmitera do presynaptických nervových zakončení. Nanešťastie, ich antidepresívny účinok nevykazuje nástup skôr ako po najmenej 3 týždňoch trvajúcej liečbe a navyše, približne 30 % pacientov je rezistentných voči liečbe.

Blokáda presynaptických serotonínových autoreceptorov zvyšuje, odstránením negatívnej väzby, uvoľňovanie serotonínu a teda aktuálnu koncentráciu transmitera v synaptickej štrbine. Toto zvýšenie koncentrácie transmitera sa považuje za princíp antidepresívneho účinku. Tento mechanizmus účinku sa odlišuje od prv známych antidepresív, ktoré aktivujú ako presynaptické tak i somatodendritické autoreceptory a preto následkom je oneskorený nástup účinku, až po desenzitizácii týchto autoreceptorov. Priama blokáda autoreceptorov obchádza tento účinok.

Deriváty opísané v JP 08027149 a JP 04054181 sú známe.

Podľa jestvujúcich poznatkov, presynaptický serotonínový autoreceptor je podtypu 5-HT_1B (Fink a koľ, Árch. Pharmacol. 352 (1995), 451). Jeho selektívna blokáda účinkom antagonistov 5-HT_1B/d zvyšuje uvoľňovanie serotonínu v mozgu: G. W. Price a kol., Behavioural Brain Research 73 (1996), 79-82; P. H. Hutson a kol., Neuropharmacology, Vol. 34, No. 4 (1995), 383-392.

Avšak prekvapujúco, selektívny 5-HTi_B antagonista GR 127 935 znižuje uvoľňovanie serotonínu v mozgovej kôre po systémovom podávaní. Jedným vysvetlením by mohla byť stimulácia somatodendritických 5-HTi_A receptorov v oblasti raphe vplyvom uvoľňovania serotonínu, ktoré inhibuje rýchlosť spaľovania serotonergných neurónov a teda uvoľňovanie serotonínu (M. Skingle a kol., Neuropharmacology, Vol. 34 No. 4 (1995), 377-382, 393-402).

-2Jedna stratégia na obídenie autoinhibičných účinkov v serotonergných oblastiach pôvodu je teda zameraná na blokádu presynaptických receptorov 5-HTi_B. Túto hypotézu podporuje pozorovanie, že účinok paroxetínu na uvoľňovanie serotonínu v dorsal raphe nucleus potkanov je znásobený vplyvom antagonistu 5HT_1B receptora GR 127 935 (Davidson a Stamford, Neuroscience Letts., 188 (1995), 41).

Druhá stratégia zahrňuje blokádu obidvoch typov autoreceptorov, totiž receptorov 5-HT_1Al aby sa zintenzívnilo neuronálne spaľovanie, a receptorov 5HT-i_B, aby sa zvýšilo konečné uvoľňovanie serotonínu (Starkey a Skingle, Neuropharma-cology, 33 (3—4) (1994), 393).

Antagonisty 5-HT_1B/d, samotné alebo kondenzované k antagonistickej zložke 5-HTia receptora, by teda mohli spôsobovať väčšie zvýšenie uvoľňovania serotonínu v mozgu a mohli by preto poskytovať výhody pri terapii depresií a príbuzných psychologických ochorení.

Podstata vynálezu

Teraz sa zistilo, že 3-substituované tetrahydropyridopyrimidinónové deriváty všeobecného vzorca I

v ktorom jeden z dvoch zvyškov X a Y znamená CH2 a druhý predstavuje NR¹,

R¹ znamená vodík, (Ci^)-alkyl rozvetvený alebo nerozvetvený, CO-(Cm)alkyl, CO₂tBu, CO-aryl a fenylalkylový-Ci-Crzvyšok, ktorý samotný môže byť substituovaný na aromatickom systéme substituentom ako je F, Cl, Br, J, Ci-C₄-alkyl, CrC^alkoxy, trifluórmetyl, hydroxyl, amínoskupina, kyanoskupina alebo nitroskupina,

A predstavuje rozvetvený alebo nerozvetvený (Ci-io)-alkylén alebo lineárny alebo rozvetvený (C2-io)-alkylén, ktorý obsahuje najmenej jednu skupinu Z,

-3ktorá je zvolená z O, S, NR², cyklopropylu, CHOH, dvojitej alebo trojitej väzby,

R² znamená vodík a C1-C4 alkyl,

B predstavuje 1,4-piperidinylén, 1,2,3,6-tetrahydro-1,4-pyridinylén, 1,4piperazinylén alebo zodpovedajúce cyklické zlúčeniny rozšírené o jednu metylénovú skupinu, s väzbou ku A pomocou atómu N substituenta B, a

Ar znamená fenyl, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný substituentom ako je (Ci^)-alkyl rozvetvený alebo nerozvetvený, 0-(0^)alkyl rozvetvený alebo nerozvetvený, OH, F, Cl, Br, J, trifluórmetyl, NR²2, CO₂R², kyanoskupina alebo fenyl, alebo znamená tetralinyl, indanyl, kondenzované aromatické systémy, ako je naftyl, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný substituentom ako je (C^J-alkyl alebo O(Ci^)-alkyl, antryl alebo 5- alebo 6-členné aromatické heterocykly obsahujúce 1 alebo 2 heteroatómy, ktoré sú zvolené navzájom nezávisle od seba, z O a N, ktoré môžu byť kondenzované k ďalším aromatickým zvyškom, a ich soli s fýziologicky prijateľnými kyselinami majú hodnotné farmakologické vlastnosti.

Predovšetkým výhodné sú zlúčeniny, v ktorých jeden z dvoch zvyškov X a Y znamená CH₂ a druhý predstavuje NR¹,

R¹ znamená vodík, (C^alkyl rozvetvený alebo nerozvetvený, C0-(C_M)alkyl, CO₂tBu, COPh alebo fenylalkylový-C-i-C₂-zvyšok, ktorý samotný môže byť substituovaný na aromatickom systéme substituentom ako je F, Cl, Br, J, Ci-C₄-alkyl, Ci-C₄-alkoxy, trifluórmetyl, hydroxyl alebo kyanoskupina,

A predstavuje (C₂-5)-alkylén rozvetvený alebo nerozvetvený alebo (C₂.₅)alkylén, ktorý obsahuje skupinu Z, ktorá je zvolená z CHOH, cyklopropylu, dvojitej alebo trojitej väzby,

B znamená 1,4-piperidinylén, 1,2,3,6-tetrahydro-l ,4-pyridinylén, 1,4piperazinylén alebo homopiperazinylén, kde sa väzba ku A uplatňuje pomocou atómu N substituenta B, a

-4Ar znamená fenyl, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný substituentom ako je (Ci^)-alkyl rozvetvený alebo nerozvetvený, O-(Ci^)alkyl rozvetvený alebo nerozvetvený, F, Cl, Br, J, trifluórmetyl, CO₂R², NR²2, kyanoskupina alebo fenyl, alebo predstavuje tetralinyl, indanyl, kondenzované aromatické systémy, ako je naftyl, ktorý je nesubstituovaný

I alebo substituovaný substituentom ako je (Ci^)-alkyl alebo O(C_M)-alkyl, alebo 5- alebo 6-členné aromatické heterocykly obsahujúce 1 alebo 2 atómy dusíka, ktoré môžu byť kondenzované k ďalším aromatickým zvyškom.

Predovšetkým výhodnými zlúčeninami vzorca I sú zlúčeniny uvedené v nároku 3.

Zlúčeniny vzorca I môžu obsahovať jedno alebo viac centier asymetrie. Vynález preto zahrňuje nielen racemáty ale tiež príslušné enantioméry a diastereoizoméry. Vynález zahrňuje tiež zodpovedajúce tautomérne formy.

Nové zlúčeniny vzorca I sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca II kde A, X a Y majú vyššie uvedené významy a Q znamená skupinu, ktorú je možné odstrániť (napríklad Cl, Br, J, alkánsulfonyloxy alebo arylsulfonyloxy), so zlúčeninou vzorca III,

H-B-Ar (III), kde B a Ar majú vyššie uvedené významy, všeobecne známym postupom, a prípadne konverziou zlúčeniny získanej týmto spôsobom na adičnú soľ s fyziologicky prijateľnou kyselinou. Rovnako sa môže nechať reagovať zlúčenina vzorca IV ‘NH so zlúčeninou vzorca V (IV)

-5Q-A-B-Ar (V) všeobecne známym postupom.

Ďalší variant syntézy zahrňuje väzbu zlúčeniny vzorca VI

so zlúčeninou vzorca III pomocou redukčnej aminácie, ktorá je všeobecne známa. Zlúčeniny vzorca III sa môžu syntetizovať

1. Naviazaním zlúčeniny vzorca VII

W-B¹ (VII) kde B¹ znamená piperazín alebo homopiperazín a W predstavuje vodík alebo jednu zo zvyčajných amino-chrániacich skupín (napríklad Boe alebo Cbz), so zlúčeninou vzorca VIII

P-Ar (VIII), kde P znamená B(OH)₂, SnR3, OTf, Br, Cl alebo J a R predstavuje C1-C4alkyl, všeobecne známym postupom, alebo

2. naviazaním zlúčeniny vzorca IX

W-B²-P¹ (IX), kde B² znamená 1,2,3,6-tetrahydro-1,4-pyridinylén a zodpovedajúce cyklické zlúčeniny rozšírené o jednu metylénovú skupinu, a P¹ predstavuje Cl, Br, J, SnR3, kde R znamená Ci-C₄-alkyl alebo OTf, so zlúčeninou vzorca X

P-Ar (X), kde W, P a Ar každý má vyššie uvedený význam a reakcie sa uskutočňujú s použitím všeobecne známych postupov, ako je opísané napríklad v:

S. L. Buchwald a kol. J. Am. Chem. Soc. 1996,118, 7215,

-6J. F. Hartwig a kol. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 3604 ,

J. K. Stille a kol. Angew. Chem. 1986, 98, 504,

S. L. Buchwald a kol. Angew. Chem. 1995,107,1456 or

J. F. Hartwig a kol. J. Am. Chem. Soc 1996,118, 7217 or

J. F. Hartwig a kol. J. Org. Chem. 1997, 62, 1268,

S. L. Buchwald a kol. J. Org. Chem. 1997, 62, 1264 a tam citovaná literatúra alebo

S. L Buchwald a kol J. Am. Chem. Soc 1997,119,6054,

J. K. Stille, Angew. Chem. 1986, 98, 504 alebo J. K. Stille a kol. J. Org. Chem. 1990, 55, 3014,

M. Pereyre a kol. “Tin in Organic Synthesis“, Butterworth 1987; alebo

3. redukciou zlúčenín vzorca XI

W-B²-Ar (XI), kde B² má vyššie uvedený význam, na zlúčeniny vzorca XII W-B³-Ar (XII), kde B³ znamená piperidíny naviazané v polohách 1,4 a zodpovedajúce kruhové zlúčeniny rozšírené o jednu metylénovú skupinu; alebo

4. cyklizáciou zlúčenín vzorca XIII

W-N-(C₂H₄Q)₂ (XIII), kde W a Q majú významy definované vyššie, so zlúčeninou vzorca XIV

NH₂-Ar (XIV), kde Ar má vyššie uvedený význam, za vzniku zlúčenín vzorca XV W-B¹-Ar (XV).

Látky vzorca III a V, ktoré sú potrebné ako východiskové materiály na syntetizovanie nových zlúčenín sú známe alebo sa môžu syntetizovať s použitím známych postupov (napríklad Organikum Barth Dt. Verí. der Wiss. 1993 alebo A. R.

-7Katritzky, C. W. Rees (ed.) Comprehensive Heterocyclic Chemistry Pergamon Press) z analogických prekurzorov.

Ďalšia reakcia zlúčenín

H-B-Ar (III) pripravených ako je uvedené v 1. až 4., s následným odstránením chrániacich skupín, za vzniku zlúčenín vzorca V sa uskutočňuje väzbou so zlúčeninami vzorca XVI

Q-A-Q' (XVI), kde Q a Q’ znamenajú odstupujúce skupiny, pri podmienkach, ktoré sú všeobecne známe.

Zlúčeniny vzorca II, IV, VI a vzorca P-Ar, NH₂-Ar, W-B¹ a W-B²-P¹, ktoré sú potrebné ako východiskové materiály pre syntetizovanie nových zlúčenín sú známe alebo sa môžu zosyntetizovať z analogických prekurzorov s použitím postupov opísaných v literatúre (napríklad B. Dumaitre, N. Dodic J. Med. Chem. 1996, 39, 1635 alebo A. Yokoo a kol. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1956, 29, 631 alebo L Bôrjeson a kol. Acta Chim. Scand. 1991, 45, 621 alebo Organikum Barth Dt. Verí. der Wiss. 1993 alebo A. R. Katritzky, C. W. Rees (ed.) Comprehensive Heterocyclic Chemistry Pergamon Press alebo The Chemistry of Heterocyclic Compounds J. Wiley & Sons Inc. NY a literatúry citovanej v každom z týchto dokumentov).

Vyššie opísané reakcie sa vo všeobecnosti uskutočňujú v inertnom organickom rozpúšťadle, ako je napríklad dimetylformamid, acetonitril, dichlórmetán, dimetyl-sulfoxid, dimetoxyetán, toluén, etylacetát, xylén, ketón, ako je acetón alebo metyletylketón, alkohole, ako je etanol alebo n-butanol, alebo cyklický nasýtený éter, napríklad tetrahydrofurán alebo dioxán.

Reakcie sa vo všeobecnosti uskutočňujú pri teplote od 20 °C po teplotu varu rozpúšťadla a zvyčajne sú ukončené v rámci 1 až 20 hodín. Prípadne sa môžu uskutočňovať v prítomnosti kyselinu viažúceho činidla ako je uhličitan sodný alebo uhličitan draselný, metoxid sodný, etoxid sodný, hydrid sodný, organokovové

-8zlúčeniny (butyllítium, alkylmagnéziové zlúčeniny), terc-butoxid draselný, pyridín alebo trietylamín.

V prípade potreby sa reakcie môžu uskutočňovať s použitím katalyzátora, ako sú prechodové kovy a ich komplexy, napríklad. Pd-C, Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2, Pd(P(oTol)₃)₄, Pd₂(dba)₃ alebo Ni(COD)₂.

I

Surový produkt sa izoluje konvenčným spôsobom, napríklad filtráciou, odstránením rozpúšťadla pomocou destilácie alebo extrakciou z reakčnej zmesi.

Nové zlúčeniny vzorca I sa môžu prečistiť buď rekryštalizáciou z konvenčného organického rozpúšťadla alebo pomocou stĺpcovej chromatografie.

Okrem 3-substituovaných tetrahydropyridopyrimidinónových derivátov vynález zahrňuje tiež kyslé adičné soli zlúčenín vzorca I s fyziologicky prijateľnými kyselinami. Príkladmi vhodných fyziologicky prijateľných organických a anorganických kyselín sú kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná, kyselina sírová, kyselina šťavelová, kyselina maleínová, kyselina fumarová, kyselina mliečna, kyselina vínna, kyselina adipová alebo kyselina benzoová. Ďalšie kyseliny, ktoré sa môžu použiť, sú opísané v “Fortschritte der Arzneimittelforschung“, Volume 10, strany 224 a nasledujúce, Birkhäuser Verlag, Basle and Stuttgart, 1966.

Kyslé adičné soli sa pripravia konvenčným spôsobom zmiešaním voľnej zásady s vhodnou kyselinou, prípadne v roztoku organického rozpúšťadla, napríklad nižšieho alkoholu, ako je metanol, etanol alebo propanol, éteru, ako je metyl-tercbutyléter, ketónu, ako je acetón alebo metyletylketón, alebo esteru, ako je etylacetát.

Vynález sa týka tiež terapeutickej kompozície, ktorá ako účinnú zložku obsahuje zlúčeninu vzorca I alebo jej farmakologicky vhodnú kyslú adičnú soľ spolu s konvenčnými nosičmi a riedidlami a použitia nových zlúčenín na potláčanie chorôb.

Nové zlúčeniny sa môžu podávať orálne alebo parenterálne, intravenózne alebo intramuskulárné, bežným spôsobom.

Dávka závisí od veku, stavu a hmotnosti pacient a od spôsobu podávania.

Zvyčajne denná dávka účinnej zložky predstavuje približne 1 až 100 mg/kg telesnej

-9hmotnosti pri orálnom podávaní a 0,1 až 10 mg/kg telesnej hmotnosti pri parenterálnom podávaní.

Nové zlúčeniny sa môžu použiť v bežných pevných alebo kvapalných farmaceutických formách, napríklad ako nepoťahované alebo (filmom)poťahované tablety, kapsule, prášky, granule, čipky, roztoky, masti, krémy alebo spreje. Tieto sa vyrábajú konvenčným spôsobom. Účinné zložky sa na tento účel môžu spracovať s bežnými farmaceutickými pomocnými látkami, ako sú spojivá tabliet, plnidlá, konzervačné látky, dezintegrátory tabliet, regulátory tečenia, plastifikátory, zmáčacie činidlá, dispergačné činidlá, emulgačné činidlá, rozpúšťadlá, činidlá s pomalým uvoľňovaním, antioxidanty a/alebo hnacie plyny (porovnaj: H. Sucker a kol: Pharmazeutische Technológie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978). Dávkové formy získané týmto spôsobom zvyčajne obsahujú od 1 do 99% hmotnostných účinnej zložky.

Nové zlúčeniny vykazujú vysokú afinitu voči 5-HT_1B, 5-HT_1D a 5-HTi_Aserotonínovým receptorom. Približne rovnaký stupeň afinity, prinajmenšom aspoň rádovo rovnakej hodnoty, sa preukázala pre tieto receptory. Okrem toho niektoré z nových zlúčenín vykazujú dobrú inhibíciu reabsorpcie serotonínu, princíp, ktorý sa uskutočňuje pri väčšine antidepresív.

Tieto zlúčeniny sú vhodné ako liečivá na liečenie patologických stavov, pri ktorých je znížená koncentrácia serotonínu a pri ktorých sa z terapeutických dôvodov špecificky vyžaduje blokovanie aktivity presynaptických 5-HTib, 5-HTi_A, 5-HTid receptorov bez toho, aby sa dosiahol väčší účinok na ďalšie receptory. Príkladom takéhoto patologického stavu je depresia.

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa môžu použiť tiež na liečenie porúch nálady s centrálnou nervovou príčinou, ako sú sezónne emočné poruchy a dystýmia. Tieto zahrňujú tiež stavy úzkosti, ako je celková úzkosť, záchvaty paniky, sociofóbia, obsesívno-kompulzívne neurózy a symptómy post-traumatického stresu, poruchy pamäte vrátane demencie, amnézie a straty pamäte v súvislosti s vekom, a psychogénne poruchy stravovania, ako je anorexia nervosa and bulímia nervosa.

Nové zlúčeniny sa môžu okrem toho použiť na liečenie endokrinných ochorení, ako je hyperprolaktinémia a na liečenie vazospazmu (predovšetkým

-10cerebrálnych ciev), hypertenzie a gastrointestinálnych ochorení spojených s poruchami motility a sekrécie. Ďalšia oblasť použitia zahrňuje sexuálne poruchy.

Nasledujúce príklady slúžia na ilustrovanie vynálezu, bez toho aby ho akokoľvek obmedzovali.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

3-[2-[4-(2-metoxyfenyl)-1-piperazinyl]etyl]-3,5,7_I8-tetrahydro-4-oxo-6benzylpyrido[4,3-d]pyrimidín

Príprava východiskový materiálov

a) 3,5,7,8-Tetrahydro-4-oxo-6-benzylpyrido[4,3-d]pyrimidín

4,7 g sodíka sa nechalo reagovať v malých častiach s 250 ml etanolu a potom sa pri teplote 5 až 10 °C po kvapkách pridala suspenzia 14,2 g (0,05 mol) metylesteru kyseliny N-benzyl-4-piperidon-3-karboxylovej v etanole. Po miešaní počas 30 minút sa pomaly pridalo 6 g (0,075 mol) formamidín hydrochloridu a reakčná zmes sa refluxovala počas 10 hodin. Rozpúšťadlo sa odstránilo pri zníženom tlaku a zvyšok sa upravil v 100 ml vody na pH = 6,5 až 7 s 2 N kyselinou chlorovodíkovou tak, že sa vyzrážal produkt. Kryštály sa odfiltrovali odsatím a vysušili sa vo vákuovej sušiarni a týmto spôsobom sa izolovalo 8 g (66 %) produktu. Teplota topenia 88 °C.

3,5,7,8-Tetrahydro-4-oxo-6-benzylpyrido[3,4-d]pyrimidín (teplota topenia 199 °C) a 1,1-dimetyletylester kyseliny 3,5,7,8-tetrahydro-4-oxopyrido[4,3-d]pyrimidín-6-karboxylovej (teplota topenia 160 °C) sa získalo analogickým spôsobom.

b) 1 -(2-Metoxyfenyl)-4-(2-chlóretyl)piperazín

19,2 g (0,1 mol) o-metoxyfenylpiperazínu a 13,8 g (0,1 mol) uhličitanu draselného sa pri laboratórnej teplote rozpustilo v 200 ml DMF a po 30 minútach sa pridalo 30 ml (0,36 mol) 1-bróm-2-chlóretánu. Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 2 hodín. Po vliatí do ľadovej vody sa zmes

-11 extrahovala s metylterc-butyléterom a organické fázy sa premyli vodou, vysušili so síranom sodným a potom zahustili pri. Do roztoku zvyšku v etylacetáte sa pridal 30 %-ný izopropanolový roztok HCl, pričom sa vyzrážal hydrochlorid, ktorý sa odfiltroval odsatím a vysušil sa vo vákuovej sušiarni pri teplote 40 °C. Získalo sa 17 g (67 %) látky. Teplota topenia 200 °C.

1-(2-Metoxyfenyl)-4-(3-chlórpropyl)piperazín (teplota topenia 217 °C, hydrochlorid), 1-(3,4-dimetylfenyl)-4-(2- chlóretyl)piperazín (teplota topenia 260 °C, hydrochlorid), 1-(2-pyrimidyl)-4-(2-chlóretyl)piperazín (teplota topenia 270 °C, hydrochlorid), 1-(1-naftyl)-4-(3-chlórpropyl)piperazín (teplota topenia 217 °C, hydrochlorid) sa získali analogickým spôsobom.

Dva príklady syntéz piperazínov sú uvedené nižšie.

1-(5-Tetralinyl)piperazín

14,7 g (0,1 mol) 5-aminotetralínu a 18 g (0,11 mol) bis(p-chlóretyl)amín hydrochloridu v 300 ml n-butanolu sa refluxovalo počas 48 hodín a ochladilo sa, pridalo sa 5,4 g uhličitanu sodného a zmes sa refluxovala počas 20 hodín. Zrazenina, ktorá sa vyzrážala po ochladení, sa odfiltrovala odsatím a vytrepala sa do vody a pridal sa 2 N roztok hydroxidu sodného. Vodná fáza sa extrahovala s etylacetátom a po premytí vodou sa vysušila nad síranom sodným a zahustila sa pri zníženom tlaku. Týmto spôsobom sa izolovalo 10,7 g (50 %) produktu vo forme oleja.

4-(1-piperazinyl)izochinolín

4,51 g (21,7 mmol) 4-brómizochinolínu, 4,65 g (25,0 mmol) tercbutylpiperazín-N-karboxylátu, 0,1 g (0,11 mmol) trís(dibenzylidénacetón)dipaládia, 0,11 g (0,18 mmol) 2,2’-bis(difenylfosfino)-1_lľ-binaftylu a 2,92 g (30,4 mmol) tercbutoxidu sodného sa zmiešalo v 50 ml toluénu a zmes sa miešala pri teplote 75 °C počas 2 hodín. Reakčná zmes sa pridala ku zmesi ľad/chlorid sodný a extrahovala sa s etylacetátom, organická fáza sa vysušila nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstránilo na rotačnej odparke. Produkt vykryštalizoval a odfiltroval sa odsatím a premyl sa s pentánom. Získalo sa 5,5 g (81 %) Boc-chráneného piperazínu (teplota topenia 111 °C). 5,2 g (16,6 mmol) tejto látky sa vytrepalo do 17 ml dichlórmetánu a

-13Príklad 4:

3-[3-[4-(2-Metoxyfenyl)-1-piperazinyl]propyl]-3_l5,7_l8-tetrahydro-4-oxo-6-benzylpyrido[3,4-d]pyrimidín (teplota topenia 190 °C, hydrochlorid).

Príklad 5:

3-[3-[4-(2-Metoxyfenyl)-1-piperazinyl]-2-hydroxypropyl]-3,5_l7,8-tetrahydro-4-oxo-6benzylpyrido[4,3-d]pyrimidín.

Príklad 6:

1,1-Dimetyletylester kyseliny 3-[2-[4-(1-naftyl)-1-piperazinyl]etyl]-3,5,7,8-tetrahydro-4 oxo-pyrido[4,3-d]pyrimidín-6-karboxylovej (teplota topenia 170 °C, hydrochlorid).

Príklad 7:

3-[2-[4-(4-lzochinolinyl)-1-piperazinyl]etyl]-3_l5_I7_I8-tetrahydro-4-oxo-6-benzylpyrido[4,3-d]pyrimidín (teplota topenia 268 °C, hydrochlorid).

Príklad 8:

3-[2-[4-(1-Naftyl)-1-piperazinyl]etyl]-3,5_I6_l7_l8-pentahydro-4-oxopyrido[4_I3-d]pyrimidín (teplota topenia 272 °C, hydrochlorid).

Príklad 9:

3-[2-[4-(4-Chinazolinyl)-1-piperazinyl]etyl]-3_I5,7,8-tetrahydro-4-oxo-6-benzylpyrido[4,3-d]pyrimidín (teplota topenia 258 °C, hydrochlorid).

Príklad 10:

3-[2-[4-(1-Naftyl)-1-piperazinyl]etyl]-3,5,7,8-tetrahydro-4-oxo-6-benzylpyrido[4,3-d]pyrimidín (teplota topenia 227 °C, hydrochlorid).

Príklad 11:

3-[2-[4-( 1 -Naftyl)-1,2,3,6-tetrahydro-1 -pyridinyl]etyl]-3,5,7,8-tetrahydro-4-oxo-6benzyl-pyrido^.S-dJpyrimidín (teplota topenia 216 °C, hydrochlorid).

-12pri teplote 0 ’C sa pomaly pridalo 17 ml (0,22 mol) kyseliny trifluóroctovej. Zmes sa miešala pri teplote 0 ’C počas 4 hodín, vliala sa do zmesi ľad-voda a extrahovala sa s dichlórmetánom. Vodná fáza sa prefiltrovala, zalkalizovala a extrahovala s dichlórmetánom. Po vysušení nad síranom sodným a odstránením podstatnej časti rozpúšťadla sa zmes zriedila s dietyléterom a hydrochlorid sa vyzrážal s éterovou kyselinou chlorovodíkovou. Získalo sa 3,2 g (67 %) produktu.(teplota topenia 293 ’C).

Nasledujúce zlúčeniny sa pripravili pomocou analogických postupov ku týmto dvom opísaným postupom: 1-(1-naftyl)perhydroazepín (85 °C, hydrochlorid), 1-(1naftylmetyl)piperazín (olej), 4-(1-piperazinyl)indan (olej), 1-(1-naftyl)piperazín (82 ’C),

4-chlór-1-(1-piperazinyl)ftalazín (205 ’C, rozklad) a 4-(1-piperazinyl)chinazolín (320 ’C, hydrochlorid). Ďalšie deriváty sú komerčne dostupné.

Príprava konečných produktov

2,9 g (10 mmol) chlóretylpiperazínu [b)j a 2,8 g (20 mmol) uhličitanu draselného sa pridalo k roztoku 2.4 g (10 mmol) tetrahydropyridopyrimidínu [a)] v 40 ml DMF. Po reagovaní pri teplote 90 ’C počas 2 hodín sa zmes vliala do zmesi ľadvoda a extrahovala sa s etylacetátom. Organická fáza sa premyla s nasýtenou soľankou a vysušila sa nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstránilo pri zníženom tlaku. Zostávajúci olej sa vytrepal do acetónu a hydrochlorid sa vyzrážal so zmesou izopropanol/HCI. Získalo sa 4 g (75 %) produktu (teplota topenia 205 ’C).

NMR: CDCb δ 8,0 (s, 1H), 7,4 - 7,2 (m, 5H), 7,1 - 6,8 (m, 4H), 4,0 (t, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,7 (s, 2H), 3,5 (s, 2H), 3,1 (br. s, 4H), 2,8 - 2,6 (m, 10H) ppm.

Nasledujúce zlúčeniny sa získali analogickým spôsobom:

Príklad 2:

3-[2-[4-(2-Metoxyfenyl)-1-piperazinyl]etyl]-3,5,7,8-tetrahydro-4-oxo-6-benzylpyrido[3,4-djpyrimidín (teplota topenia 181 °C, hydrochlorid)

Príklad 3:

3-[3-[4-(2-Metoxyfenyl)-1-piperazinyl]propyl]-3,5,7,8-tetrahydro-4-oxo-6-benzylpyrido[4,3-djpyrimidín (teplota topenia 198 ’C, hydrochlorid).

-17<

T.t. hydro- chlorid

Ar

x: Oj

2-OH-Ph

2-OMe-Ph

2-Me-Ph

2-CN-Ph

2-Cl-Ph

x: Oj 1 N (N z z 1 n

£ Oj 1 CM cz CM 0 u 1 m

x: Oj 1 Uj 0 1 n

£ Oj 1 CM 0 z 1 n

3-F-Ph

x: Oj 1 M U Ή 1 ’vP

4-I-Ph

4-Br-Ph

x: Oj 1 M· U 1 c 0 1 ST

4-t-Bn-Ph

£ Oj 1 CM tá CM 0 CJ 1 ST

£ Oj 1 CM CM CZ z 1 T

co

1,4-piperazinylén

OJ CĹ

Q) S

o z

z

m u 1 c

<

CM O

<M U

CM O

CM U

CM 0

CM U

CM O

CM U

CM O

ac

Z

z

Z

z

Z

z

Z

>-

CM z u

CM Z 0

CM Z u

Z u

CM Z u

CM Z 0

CM Z u

CM Z 0

CM Z u

CM Z 0

CM Z u

x

CZ z

rt CZ z

rt cz z

rt CZ z

rt cz z

rt CZ z

rt cZ Z

rt CZ z

>0

n i—1

i—l

iD i—l

<0 i—l

r- 1—1

00 c—1

σι t—1

0 CM

1—1 CM

CM CM

ro CM

CM

m CM

<0 CM

Γ CM

CD CM

σ> CM

0 CO

-16Príprava finálnej zlúčeniny

0,61 g (2 mmol) 3-(2-chlóretyl)-3,5,7,8-tetrahydro-4-oxo-6-benzylpyrido[4,3-d]pyrimidínu a 2 ml (17 mmol) trietylamínu sa pridalo ku 0,42 g (2 mmol) 4-(1naftyl)-piperidínu rozpustenému v 30 ml suchého DMF a zmes sa miešala pri teplote 120 °C počas 5 hodín. Organická fáza sa zriedila s éterom, premyla sa vodou a vysušila sa nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstránilo pri zníženom tlaku. Výsledný surový produkt sa prečistil pomocou chromatografie, čím sa, po vyzrážaní soli s roztokom éterovej kyseliny chlorovodíkovej, získala biela pevná látka.

Výťažok: 0,24 g (27 % teórie) ¹H-NMR (270 MHz, CDCI₃) δ = 8,3 (s, 1H), 8,0 (d,1 H), 7,8 (d, 1H), 7,7 (t, 1H),

7,5 - 7.2 (m, 9H), 4,5 (s, 2H), 4,0 (s, 2H), 3,7 - 2,3 (m, 15H), 2,1 (d, 2H) ppm.

Ďalšie výhodné nové zlúčeniny vzorca I sú uvedené v nasledujúcej tabuľke.

-15c) 4-(1 -Naftyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridín

7,84 g (25,3 mmol) N-Boc-4-(1-naftyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridínu sa miešalo pri laboratórnej teplote cez noc s 200 ml éterovej kyseliny chlorovodíkovej a vyzrážaný produkt sa odfiltroval a vysušil.

Výťažok: 5,5 g (88 % teórie).

d) Príprava finálnej zlúčeniny

0,61 g (2 mmol) 3-(2-chlóretyl)-3,5,7,8-tetrahydro-4-oxo-6-benzylpyrido[4,3-d]-pyrimidínu a 2 ml (17 mmol) trietylamínu sa pridalo k 0,51 g (2 mmol)

4-(1- naftyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridínu rozpustenému v 30 ml suchého DMF a zmes sa miešala pri teplote 120 °C počas 5 hodín. Organická fáza sa zriedila s éterom, premyla sa vodou a vysušila nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstránilo pri zníženom tlaku. Zostávajúci surový produkt sa prečistil chromatografiou, čím sa získala, po vyzrážaní soli s éterovým roztokom kyseliny chlorovodíkovej, biela pevná látka.

Výťažok: 0,2 g (20 % teórie)

Teplota topenia: 237 °C.

Príklad 12

3- [2-[4-(1-Naftyl)-1-piperidinyl]etyl]-3,5,7,8-tetrahydro-4-oxo-6-benzylpyrido[4,3-d]pyrimidín

4- (1-Naftyl)piperidín

3,7 g (15,3 mmol) 4-(1-naftyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridínu sa rozpustilo v metanole a, po pridaní 0,8 g paládia na uhlíku, sa hydrogenovalo vodíkom pri laboratórnej teplote počas 48 hodín. Katalyzátor sa odfiltroval a rozpúšťadlo sa odparilo.

Výťažok: 1,8 g (56 % teórie) ¹H-NMR (270 MHz, CDCI₃) δ = 1,6 - 1,8 (m, 2H); 2,0 (m, 2H); 2,9 (dt, 2H); 3,3 (d, 2H); 3,5 (tt, 1H); 7,4-7,6 (m, 4H); 7,7 (d, 1H); 7,9 (d, 1 H); 8,1 (d, 1H) ppm.

- 14Syntéza východiskových materiálov

a) N-Boc-4-(T rifluórmetansulfonyloxy)-1,2,3,6-tetrahydropyridín

Roztok 13,2 g (0,13 mol) diizopropylamínu v 200 ml THF sa deprotonovalo pri teplote -78 °C so 100 mol nBuLi (1,6 M v hexáne) a, po 30 minútach pri tejto teplote, sa po kvapkách pridalo 20,0 g (0,1 mol) N-Boc-piperidónu rozpusteného v 50 ml THF. Po ďalších 3 hodinách pri teplote -78 °C sa pridal roztok 39,3 g (0,11 mol) Ν,Ν,-bistrifluórmetansulfonylanilínu v 50 ml THF a zmes sa nechala dosiahnuť laboratórnu teplotu cez noc. Na spracovanie sa pridala voda, zmes sa extrahovala s éterom, organické fázy sa premyli s roztokom NaHCO3 a vodou a vysušili nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparilo. Surový produkt sa prečistil okamžitou chromatograflou (silikagél, mobilná fáza heptán/etylacetát = 3/1).

Výťažok: 20,2 g (60 % teórie) ¹H-NMR:(270 MHz,CDCI₃) δ = 1,4 (s, 9H); 2,4 (m, 2H); 3,6 (t, 2H); 4,1 (m, 2H);5,8(m, 1H)ppm

b) N-Boc-4-(1-Naftyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridín ml 2 M roztoku uhličitanu sodného, 7,63 g (44,4 mmol) kyseliny naftyl-1boritej, 4,13 g (97,6 mmol) chloridu lítneho, 0,85 g (4,44 mmol) jodidu meďného a 2,1 g (1,77 mmol) tetrakistrifenylfosfínpalládia sa postupne pridalo ku 14,7 g (44,4 mmol) zlúčeniny opísanej vyššie, rozpustenej v 115 ml dimetoxyetánu a zmes sa nechala vrieť počas 4 hodín. Na spracovanie sa pridal vodný roztok amoniaku, zmes sa extrahovala s vodou a etylacetátom a po vysušení nad síranom sodným a odparení rozpúšťadla sa zvyšok prečistil pomocou okamžitej chromatografie (silikagél, mobilná fáza heptán/etylacetát = 4/1).

Výťažok: 8,2 g (57 % teórie) ¹H-NMR (270 MHz, CDCI₃): δ = 1,4 (s, 9H); 2,5 (m, 2H); 3,7 (t, 2H); 4,1 (m,

2H); 5,8 (m, 1H); 7,2 - 7,5 (m, 3H); 7,3 - 8,0 (m, 3H) ppm.

rH

x

>1

Ci

c

1

•H

Φ

1—1

f—1

ι—1

r*

s

rH

ι-1

ι—1

r-H

>1

Γ—1

0

c

Qj

X

1

>1

·—1

>,

>1

c

G

>1

ι—1

N

X

Cl»

CM

m

f—1

4-1

>,

4-1

c

G

r—1

í—1

•«H

•rd

c

>,

G

Oj

σ»

1

K

>

M-l

+J

M-l

•H

Ή

•rl

>,

>1

•H

H

G

n H

*—1

C

1

OJ

Exj

x

r—1

G

ro

M-l

10

»—l

i—1

ι—1

c

G

o

M

•rd

[u >,

H

OJ

O

o

Oj

u

•H

r—i

G

to

C

i—1

0

to

•H

c

G

□

Ό

O C

c

x

2

1

r—1

>.

f-H

1

c

1

>1

N

x

N

r—1

•H

M-l

•H

1 ·Η

•H

u

1

m

lD

xr

(0

c

>1

rd

1

i—1

ι—1

to

0

G

0

x

0

e

Ό

0

1

XT

xr

K

X

K

M

(0

+J

1

i—1

1

o

G

rH

G

υ

u

N

•H

·» ·Η

•H

xr

v

□

Φ

4->

Ό

M-l

Φ

1

Φ

•o

H

•H

G

•H

o

c

M

g e

M

1

Φ

r—1

DQ

s

Φ

G

<0

S

Φ

S

c

x

4-1

x

N

Φ

>

X -H

>

x

z

u

+J

o

υ

+J

•H

G

O

S

O

•H

u

υ

u

M-l

u

•H

x

CL

+J P

a

x

1

ro

Csl

ro

CN

m

rd

CN

00

ro

CN

XT

CN

i—l

xr

i—1

xr

r-

CN

CN CL

CN

c

G

C

c

G

c

G

c

G

C

>Φ

-Φ

'Φ

>Φ

«Φ

'Φ

«Φ

'Φ

>φ

'Φ

-Φ

>Φ

'Φ

>Φ

'Φ

rH

ι^-1

t—f

«Η

Ή

•H

Ή

t—1

r—1

pH

Γ-i

i—l

1—1

«H

f—(

i—i

rH

r-1

c—l

1—i

1—1

t—i

»—1

<—1

>,

>1

>,

>1

>,

>1

>,

>1

>

c

G

C

G

C

G

C

c

G

c

G

c

•H

H

•H

H

•H

H

•H

H

•H

H

•H

H

•H

N

G

(0

t0

»0

G

to

G

p

M

tj

M

tJ

tj

tJ

M

tj

M

P

M

tj

M

P

M

t4

tj

M

tj

0)

Φ

a

ti

Ci

(i

Ci

CL

Ci

CL

a

•H

H

•H

•rd

•H

H

Ή

H

•rl

•H

H

•H

•rl

•H

H

a

Ct

CL

Ci

CL

Ci

a

xr

XT

xr

XT

xr

XT

xr

XT

xr

r—¹1

1—1

i—1

rd

t—1

r-l

c—1

r—1

i—l

1

rH

i—i

i—l

i—1

i—i

i—1

r-1

i—l

rH

Ol

CN

OJ

CN

O|

OJ

Ol

M

Ol

OJ

Ol

N

01

OJ

U

O

o

u

υ

u

o

u

o

u

o

u

a

u

υ

u

o

u

X

I

x

Ol

CN

Ol

OJ

Ol

35

2

□c

x

X

x

X

x

U

u

o

u

o

u

o

u

o

u

o

u

H

M

•H

Ή

r4

iH

X

DC

X

x

2

i—1

CN

ω

xr

m

to

r-

00

ΟΊ

O

i—l

CN

ω

xr

m

to

r--

00

ot

O

1—1

CN

n

xr

m

ro

fO

ro

CO

ro

n

xr

XT

’T

xr

m

in

m

ι—1

*—1

+J

rd

f—í

x

>—1

>1

rd

>1

Οι

x

>

r—1

ro

C

>1

C

1

c

0

c

•H

P

•H

x

Φ

<0 ε

N fO

1 i—1

r—1 ro

>P m

rd 0

x

Ph

x

x x

x 1

-Ph

x x

x

v u

Ph

x 1

Ph

s 1

o

x

1

P

c

x

1

x

1 Ol Ol

tí Ol

x

1

tí Ol

1 Ol Ol

^3¹

J-l

o

Φ

4->

1

•H

1

φ

1

n

Ol

x

m

x

1

d

3

X

N

s

Φ

P

x

S

Φ

z

r—|

x

C)

x

o

1

u

1

P

'*—·

X

C)

x

Φ

υ

•H 1

o 1

P 1

u 1

υ 1

x:

o 1

2 1

u 1

2 1

u 1

o 1

z 1

(XI 1

•H 1

H t

CQ l

o 1

-U l

u 1

z 1

2 1

lO

n

r-

rd

Ol

x

Ol

tn

n

(Ώ

n

s3*

^3¹

*3*

^p

CO

c

C

c

g

c

C

c

α

d

'Φ

<D

'OJ

'Φ

χφ

'Φ

«Φ

<u

'φ

'Φ

»φ

'Φ

»φ

'Φ

«Φ

rd

ι—1

r—1

ι-1

r-1

i—1

ι—1

f—1

»-1

rd

>

>1

>,

>

>1

>,

>

>,

>

>,

>

>,

>

>,

c

d

•H

H

•H

H

•H

•r|

•id

•rd

H

•id

H

N

(D

(0

fO

(0

fO

(D

(0

to

(0

to

(0

to

(0

to

(D

tfl

Π3

(0

M

P

H

P

(U

Φ

φ

Φ

tX

tx

•H

H

•H

H

•H

H

•H

«d

•H

•id

•H

tx

*3*

M¹

^p

Ό¹

•tP

*3*

<3·

SP

<3·

^P

M¹

^P

rd

1—t

rd

rH

t—1

i—I

rd

i—1

i—l

i—1

»—1

i—1

i—t

i—l

i—1

i—l

ι—1

ι-d

i—1

t—1

n u

Φ

1

s

x

d

Ol

u

o

u

o

u

o

α

o

u

o

x:

x

Ol

OJ

Ol

x

u

o

u

υ

o

u

υ

u

Ol

x

o

u

o

u

o

u

o

u

υ

o

u

o

u

-H

rH

R^

tH

«H

•H

ι—1

rH

X

x

X

x

X

x

X

Z

z

Z

z

m

VO

r-

00

σι

o

rd

Ol

co

*3*

m

VO

r-

00

σ\

o

i—1

CM

m

vo

r-

OD

σι

m

VO

vo

VO

vo

r*

r-

r*

I ι

rd

>1

£

C

x

•H

φ

1—1

rd

2

r~1

ι—1

rd

0

Ch

£

1

>1

1—1

>1

>,

c

>1

rd

N

Qj

|

x

m

ι—1

4-1

>,

4-1

c

rd

·—1

•H

c

>1

fú

m

1

*k

>

Ή

4-1

Ψ4

rl

•id

>,

rd

CO

c

M rd

rd

3

«—1

CM

Czj

£

rd

c

(0

Ψ4

ra

rd

c

o

P

•H

ti >,

•H

>1

U

u

x

u

•H

ι—1

C

(0

c

i—1

O

0

co

•H

•r|

c

3

a

U 3

3

£

3

z

1

rd

i—1

1

c

1

N

X

N

rd

•H

M-l

•H

1 -H

•rl

U

CO

1

m

Sp

to

c

>

c—1

1

c—1

H

CO

(0

0

CO

0

£

0

ε

sr Ό

Ό

1

ε

SP

*.

P

m

4-1

1

t—1

1

0

c

rd

c

u

υ

N

•r|

*» Ή

•«d

sp

0

*.

3

Φ

+J

•o

m

Φ

1

Φ

Ό

•H

H

•H

CO

•H

o

c

P

b ε

P

1

P

f—1

ffl

2

Φ

c

(0

2

Φ

2

C

x:

£

4-1

£

N

Φ

>1

ffl -H

>1

£

a

+J

O

4->

•H

c

O

2

O

H

□

υ

m

υ

•H

£

X

4-1 P

X

υ

1

1 >,

1

CN

n

CN

LO

sp

rd

CN

00

n

CN

sp

CN

rd

sp

i—1

Sp

r*

CN

CN X

CN

U)

C

c

C

c

C

c

3

b

'Φ

χφ

rd

r^-1

rd

r-1

r—1

rd

>1

>,

>1

>,

>.

>,

>1

>,

>!

>,

>1

>,

c

C

c

C

c

C

c

C

c

B

3

•H

-H

H

•H

H

•H

-H

H

•H

•rl

•H

H

•H

•r|

N

(0

<0

co

CO

(0

co

10

m

CO

(0

CO

cO

<0

CO

(0

CO

co

P

p

P

H

P

M

H

P

Φ

ω

Φ

φ

Φ

fl)

Φ

x

X

x

X

x

X

x

X

x

X

x

•rl

•H

H

•rl

•H

-H

•H

•rl

•rj

H

•rl

•H

•rl

•«d

•H

•id

•H

Ch |

Ch I

x

Ch |

x

X

x

X

x

X

x

X

sp

sr

SP

sp

SP

ST

SP

ST

sp

SP

sp

SP

sp

Sp

sp

Sp

rd

I—1

rd

i—1

rd

1—1

rd

i—1

c—1

rd

i—1

rd

i—1

rd

i—1

rd

CM

u

U

u

o

U

O

U

O

u

U

u

U

u

a

u

o

u

£

x:

£

x:

£

x:

£

x:

£

Ch

x

Lh

x

X

x

X

x

X

CM

1

X

x

u

o

u

U

o

U

u

CM

X

x

X

x

u

o

u

o

u

a

u

o

u

a

o

u

H

i-H

rH

w

•H

iH

M

-M

X

x

X

x

X

x

z

o

i—l

• CN

• CO

o

rd

CN

n

SP

m

CD

[

CD

σ

o

rd

CN

cn

Sp

tn

CD

r-

»

<n

O

o

00

oo

00

σ

σι

σ

σ»

σι

<n

σ»

σι

σ>

i—1

rd

r—1

i—1

r—|

r—I

>, 4J

1

f—1

x:

-Ph

>

4-1

>

(H

>

CL

rd

(0

c

1

0

c

•H

4J

•H

x;

x:

(1)

O

N

1

i—1

Ή

i—1

x:

CL

«9·

x:

CU

x;

2

z

(D

i—l

m

CD

0

x:

CL

x:

XJ

X!

CL

1

CU

CL

x:

U

CL

1

CL

1

x

1

M

C

c

CL

1

CL

1

£

x:

CL

1

0

Φ

P

1

•H

1

φ

1

CM

M

CM

CL

M

CL

1

c

3

(M

N

K

N

2

Φ

+J

x;

X

2

φ

Z

rd

tí

O

In

O

1

U

1

M

X

O

tí

Φ

rd

•H

O

+j

u

o

2

υ

u

z

u

O

z

b

•H

H

m

o

+J

u

z

2

u

I

1

x:

1

CQ

r*

1—í

CN

CL

CN

CM

CN

ΓΩ

cn

m

*3*

«ŠT

m

CN

c

C

c

C

c

><u

'Φ

>φ

'Φ

>φ

'Φ

«Φ

'Φ

>φ

'Φ

>φ

'Φ

>φ

'Φ

r-1

1“i

i—1

rd

<-d

rd

>1

>,

>1

>,

>1

>,

>1

c

C

c

C

c

C

c

C

•H

H

•r|

H

•H

•r|

•d

•fd

•r|

•H

•rd

•H

•r|

••d

•r|

•id

••d

•H

N

(0

fO

fd

Φ

rd

(0

<d

rd

fd

(TJ

flj

rd

(0

rd

ra

rd

M

H

Cl

M

D

M

Φ

Q.

CL

•H

H

•id

•H

•r|

•H

H

•H

•id

»d

•H

r|

•r|

•id

•r|

•id

id

r|

rd

•fd

CL

ST

’ŠT

M¹

sr

M*

*3*

M*

sr

ST

3¹

sr

ST

i—I

1—1

i—1

rd

i—1

rd

i—1

rd

i—1

rd

m u

Φ

1

2

x

c

CM

M

CM

N

CM

U

O

o

u

o

O

o

O

o

O

U

a

U

O

U

x:

Xi

X!

x:

CL

CM

K

32

X

Φ

φ

Φ

υ

O

u

o

2

CM

<M

CM

(M

CM

X

o

u

o

u

υ

O

o

u

o

u

o

u

o

u

r-l

·—(

-H

H

tí

oí

tí

z

Z

z

m

<D

r-

00

σ>

o

rd

CM

n

^3¹

LO

vo

r*

00

σ>

o

rd

CM

m

un

r*

00

o

rd

CM

CN

CM

rd

i—1

p—i

i—1

rd

.d

d

Oj

•rl

d)

rd

j—1

r·

2

rd

0

x

x:

1

rd

>1

d

rd

N

Oj

m

t—1

4-)

>1

4-»

d

rd

•r|

d

>1

CO

i—1

m

1

>1

M-l

4-1

M-l

•H

•«d

•r|

>,

rd

co

d

n rd

r-C

d

rd

>

X

rd

d

(0

M-l

10

rd

d

o

Ll

•r|

fcj >1

>1

•rl

>1

rd

O

Oj

u

•H

r—1

d

ra

d

rd

0

o

10

Ή

•r|

d

0

Ό

o d

d

x

d

0

1

i—1

>1

rd

1

d

1

N

x

N

rd

•r|

•rd

1 -H

*r|

o

f0

N

m

in

sr

a)

d

Si

rd

1

rd

co

cO

0

fO

0

X

x

0

ε

n¹ Ό

Ό

1

ε

cO

·.

Lt

fO

4-1

1

rd

1

o

d

tí

rd

d

o

u

N

r|

*. *rd

•H

sp

o

X

c

d)

Φ

+j

Ό

Md

Φ

1

Φ

•σ

id

•rd

•r|

c0

•r|

o

d

Ll

0 6

Ll

1

Ll

o

oa

2

Φ

d

(0

2

Φ

2

d

x:

X

4->

X

N

Φ

>,

ffl -H

>,

x

N

+j

ϋ

O

4-1

•H

d

O

2

ϋ

r|

u

M-l

o

•r|

•rd

X

0.

4-) Ll

O,

x

U

•rl

1

l

1

1 >

1

CO

CN

m

sp

rd

CN

00

CO

CN

SP

CN

rd

SP

»—1

Sp

r*

CN

CN Oj

CN

m

CO

c

d

'Φ

>Φ

'Φ

χφ

«Φ

χφ

r—1

rd

i-1

rd

>,

>1

>,

>1

>,

>1

>,

>1

>,

>1

c

d

c

d

C

d

c

d

c

d

tí

c

d

•H

r|

H

•H

•r|

•rd

•rl

rd

•r|

•H

•r|

•H

•r|

•rl

•r|

•rl

N

CO

(0

CO

Φ

(0

CO

C0

CO

(0

CO

co

CO

co

CO

co

(0

CO

iO

CO

Lt

Ll

Lt

Ll

Φ

d)

Φ

(X

CX

Oj

Q.

Oj

Q.

Oj

•H

H

r|

•H

•«d

•H

•r|

•rd

•H

•r|

•rd

•r|

•rl

•r|

•H

Oj

Q.

Oj

0.

Oj

sp

Sp

sp

Sp

sp

SP

sr

Sp

SP

sp

Sp

SP

Sp

sp

SP

sp

SP

Sp

rd

i—J

rd

i—1

rd

r-1

rd

i—1

rd

i—l

i—1

rd

i—1

rd

i—1

rd

i—1

rd

i—1

i—l

Ol

OJ

Ol

01

Ol

U

o

u

o

u

o

u

o

u

O

u

o

u

Φ

d)

Φ

(1)

Φ

Cl)

Φ

2

Ol

n

Ol

X

x

o

a

o

CJ

u

o

u

o

u

rH

H

rH

X

x

X

x

X

x

X

x

z

<Xl

o

i—1

CN

CO

m

kO

r*

00

σ»

o

1—1

CN

CO

Lľ)

kO

r~

00

cn

o

i—l

CN

m

cn

m

cn

m

cn

sp

SP

sP

Sp

SP

sp

sr

m

in

rd

«—1

t—1

rd

rH

rd

i—1

rd

<Η

rd

>

x

>,

G

rd

Ρ

i—1

rd

c

rd

•rd

>

4-1

>

ι—1

>

m

>1

rd

•H

•rd

>1

rd

G

<*> «d

<ο

c

>1

c

Ul

c

4-1

rd

C

c

o

•H

x >,

c

•H

4-1

•H

u

•rd

rd

4-1

o

•rd

rd

c

Ό

u c

I

r^-1

4-d

rd

x

1

rd

>,

rd

rú

4-d

ro

N

rd

•rd

•r|

1 Ή

i—1

<0

Φ

0

x

X

x

(0

c

Π3

c

(0

fO

ffl

0

X

£

sp Ό

1

M

c

1

x

t4

ro

4-1

1

C

1

c

rd

c

u

rd

*. -rd

φ

4-1

1

•H

Φ

1

x

3

4-1

Ό

4-1

Φ

1

Φ

•rd

rO

•rd

o

M

3 e

Φ

4->

x

ε

Φ

rd

z

1

X

Φ

C

Φ

ε

Φ

ε

X

4-1

X

N

X -H

ο

4-1

ω

u

o

ε

u

x

4->

4-1

•H

C

o

ε

o

υ

u

4-1

u

•H

X

4-1 M

1

x

1

1 >

Γ*

i—1

CN

Oxl

x

Oxl

0x1

Γ0

sp

CO

m

sp

rd

CN

00

sp

CN

rd

sp

SP

Oxl

Oxl 0,

c

C

c

G

c

G

>Φ

χφ

«Φ

χφ

«Φ

>φ

ι—1

Ή

r—I

rd

r—I

rd

Ή

rd

<—1

rd

>,

>.

>1

>

>1

>,

>1

c

C

c

C

c

G

c

G

•Η

•H

H

•H

•rd

rd

•rd

•H

•rd

•H

•rd

Ν

N

Φ

(0

Φ

(0

Φ

<0

(D

Φ

(D

Φ

Μ

M

t4

tl

t4

M

t4

n

M

tl

M

H

M

Φ

X

tú

Q.

tú

X

x

X

•Η

•H

H

•H

•rd

•H

-rd

•H

•rd

•H

•rd

•H

•rd

•H

•rd

rd

•rd

a

tú

x

X

x

X

sp

SP

sp

SP

sp

SP

ST

Sp

sp

Sp

sp

SP

sp

Sp

sp

i—1

i-d

i—1

I—1

i—1

rd

i—1

rd

i—1

CM

ΓΜ

CM

ÍM

CM

Ο

u

o

U

O

o

O

u

O

u

o

U

o

u

a

u

o

u

U

u

υ

□

υ

u

o

u

a

u

υ

u

υ

u

υ

u

υ

φ

Φ

0

o

0

o

0

s

ε

n

m

x

CM

(M

CM

(M

CM

X

Z

X

ο

u

o

u

o

u

o

u

o

u

o

u

o

u

υ

o

rt

Od

x

od

x

X

z

m

SP

m

KD

r*

00

σι

o

rd

Oxl

CO

sp

m

kO

r*

00

cn

o

rd

Oxl

x

SP

x

m

tn

m

VO

vo

r-

r·

r-

r·

r-

rd

r*

rd

CU

rd

>,

d

rd

>1

4J

c

d

rd

•d

>1

rd

cn

>,

>

U

CM

•H

•d

>

>,

rd

d

cn rd

rd

>1

x

c

M

CM

(0

rd

d

o

•d

tu >

c

o

•d

rd

CM

CO

c

0

•d

d

Ό

u d

d

H

•C

1

rd

rO

C

1

N

rd

•d

1 -H

•d

C

Ό

x

x;

r

£

m

(0

c

>

c

1

rd

(0

io

0

C

ε

sr Ό

Ό

x

•H

1

x

X

n

s

tl

rO

+J

1

rd

1

c

rd

d

υ

•d

*» *d

•d

1

M

CD

1

x

3

+J

o

CM

CD

1

CD

•d

(0

•d

o

M

d ε

M

CD

>,

2

(D

rd

z

1

m

CD

c

(0

ε

CD

2

x;

JZ

•M

x

N

m -h

2

Q,

U

2

U

u

Ui

+j

+J

•d

C

o

2

O

u

υ

>M

u

•d

a

M M

a

O

1

JC

1

1 >,

1

x

1

CN

x

CN

n

M*

CO

m

rd

CN

00

*3·

CN

rd

SP

CN

cn a

Csl

x

CN

C

c

C

c

C

c

d

><D

'0)

'<u

'(D

><D

'CD

'(D

'CD

>(D

'(D

'CD

'(D

Ό)

'(D

rd

í-1

·—1

rd

r-d

rd

H

rd

>1

>,

>1

>,

>1

>.

>1

>

c

C

c

C

c

d

c

d

•H

•d

•r|

•d

-H

•d

d

•d

N

fO

r0

ro

(0

rO

f0

(0

m

to

10

Ό

(0

CO

co

(0

fO

(0

fO

CO

(0

M

tl

M

ti

tl

M

d

M

Φ

CD

(D

CD

(D

CD

(D

CD

(D

CD

0)

CD

(D

CD

ti

a

•H

-H

•d

-H

•d

d

•d

Ct |

a

sr

<r

ST

SP

Ό¹

sr

sp

SP

sp

sr

SP

rd

rM

iM

i—í

rd

i—1

rd

CM

u

o

u

U

O

u

U

u

o

O

U

u

U

u

o

u

o

O

o

II

u

o

u

o

t;

u

C)

u

o

m

<*)

m

cn

<n

n

m

cn

1

0

x

x:

m

o

u

υ

o

u

o

u

x

CM

X

x

X

x

u

o

u

o

u

o

u

o

u

o

u

CJ

u

•H

H

«Η

M

H

«Μ

r-C

rH

X

x

z

r*

00

CL·

o

rd

CN

m

sr

ra

LD

r-

00

(L·

o

rd

CN

m

ST

ra

LD

r*

00

σι

o

r-

CD

00

CO

00

m

x

00

ra

σι

cn

σ

o

rd

CN

rd

c

H

Ό

r|

E

-Ph

rd

rd >1

M

>.

rd

>1

β

1—1

n

m

rd

x

>1

X

β

rd

•H

x

>

x

X

•H

H

>

>1

rd

β

r

rd

u

c

m

Md

(0

rd

•-d

β

o

•rl

tu

>,

1

r|

rd

β

ty

β

o

•H

β

Ό

u

β

m

rd

>n

rd

1

β

1

N

rd

H

•r|

1

•r|

rd

ι—1

x

x;

ty

C

>

rd

1

rd

ty

0

x

E

«T

Ό

>1

>,

CU

cu

CU

x

K

M

ty

x

1

rd

1

β

rd

β

υ

H

•d

x

X

x

1

x

3

X

Ό

x

ty

1

ty

•rd

•H

ty

•rl

0

Ul

3

Ul

x

X

x

<u

1“1

z

1

ffl

Φ

C

ty

S

ty

Z

x

N

>,

X

>1

ty

u

tl

X

•r|

β

O

z

O

υ

u

Md

u

•rl

a

X

a

c

β

CN

CO

sr

CO

m

sr

rd

CM

00

sr

CN

rd

sr

ST

CM

rd

c

β

C

β

c

ty,

ty)

«Φ

<u

ty,

ty)

'ty

ty

ty,

'ty

ty)

'ty

ty)

f—1

t—1

rd

>,

>1

>,

>1

c

C

c

β

c

β

C

β

c

•H

•r|

•H

rd

•H

-H

•«d

•id

•r|

•H

•r,

•r|

N

Π3

<0

(0

fÚ

fO

f0

(0

f0

fú

ty

Π3

rú

ty

Π3

ty

Π3

ty

f0

M

ui

Ul

ui

Ul

ui

Ul

V

OJ

(D

(U

v

Φ

ty

a

•H

•r|

r|

H

•H

•r|

•H

•r|

•«d

•rd

•H

•r|

r|

rd

r|

•r|

H

a

ST

sr

'T

sr

S3¹

M¹

sr

N¹

sr

s3*

ď

i—i

rd

x

i—1

rd

r-t

rd

i—1

rd

i—1

rd

(M

CM

M

CM

N

M

CM

N

CM

(M

U

o

u

o

U

u

O

o

u

U

O

u

U

o

U

O

U

o

u

x

cu

,_,

i—1

x

o

1

u

II

r*

CM ⁰²

1

u

o

u

υ

u

υ

u

m

CU

1

u

1 °

x

x:

x

1

CM

N S

m

CM

CU

cu

x

•r|

U

U o

u

L)

CM

cm

n

CM

X

x

X

u

o

u

o

u

o

u

o

υ

o

u

H

i—1

rt

X

x

X

x

X

z

rd

CN

CO

sr

m

LD

r-

CO

σ»

o

rd

CN

CO

sr

LD

r*

00

σ»

o

rd

CM

ro

sr

o

rd

CM

CN

CM

CN

CM

CN

CM

CN

i—1

rd

i—l

rd

>,

>

>1

>

c

i—1

c

C

«—1

c

rd

Ι-Η

•H

>1

f—1

rM

•H

r—1

rd

•rd

>1

rd

•rd

>1

rd

i—t

>1

rd

c

>

>,

r—1

f—1

>

r—1

c

>

rd

c

>1

c

o

•H

P

C

o

P

c

o

rd

P

c

o

•rd

c

•Η

c

XJ

p

H

c

p

•H

c

XJ

P

•rl

c

Ό

P

r|

rd

x:

•H

m

r—1

i—1

x:

H

•rd

(0

i—l

r—1

x

•H

rd

(0

rd

£

•H

•rd

(0

rd

(0

>

x

6

c

(0

x

a

c

to

>,

x

X

g

c

to

>

x

r

ε

c

to

x

+J

1

υ

•H

1

M

p

1

u

•H

1

x

P

1

u

•rd

1

x

P

1

□

rd

1

x

p

P

OJ

o

X

tU

P

M-l

aj

o

x

<u

P

tu

o

x

tu

P

Md

tu

o

x

QJ

P

Q)

(0

2

N

>1

2

<U

<0

2

N

>1

2

(U

10

2

N

2

tu

to

2

N

2

QJ

4-J

C

a

-«d

IX

O

P

C

O

•H

CX

o

P

c

O

•H

cx

o

P

c

O

rd

a

O

P

in

rd

CN

rr

CM

CN

m

rd

CM

M*

CM

m

rd

CN

CM

m

rd

CN

rr

CN

m

c

C

c

C

c

C

c

'(U

'tu

'QJ

MU

'OJ

MU

'QJ

MU

'OJ

'tu

MU

'tu

OJ

MU

OJ

MU

'tu

MU

'QJ

'tu

rd

i-1

t—1

rd

í-1

rd

r—1

rd

r—1

í—1

i—l

i—1

rd

>1

>

>1

>»

>1

>,

>1

>,

>.

>1

>,

>1

c

a

c

C

c

C

c

•H

H

•H

H

•H

H

•H

rd

•rd

•r|

•rd

r|

•rd

•H

N

<0

<a

Γ0

m

Π3

f0

CO

íti

(0

f0

ti

ra

to

<0

(0

to

(0

to

(0

M

X

M

x

X

x

X

x

QJ

OJ

Q)

aj

<U

a)

(U

QJ

tu

<u

Q)

(U

tu

(U

tu

QJ

aj

a)

(1)

Q)

(X

U

(X

IX

a

CX

a

cx

a

•H

-x

•H

-H

H

•H

d

rd

•H

•rd

r,

•rd

•rl

•rd

•d

r|

Q,

a

(X

Q.

cx

CX

cx

CX

a

ST

sr

’T

rT

rr

rT

ST

rr

Ν’

N*

rT

rr

rH

i—1

rd

rM

r—1

rd

I^-1

l^-1

t—1

rd

c—1

rd

1—1

rd

c—1

rd

1—1

m

n

m

M

cn

m

n

m

n

cn

Í*1

í*)

cn

PO

m

f*l

r>

u

o

u

O

u

o

u

a

u

a

u

a

u

ä

x:

x

o II

X

x

u

1 CM

1 (M

1 CM

u

υ

u

1 m

X

tu

Q)

tu

o

0

o

0

x

u

υ

2

m

x

u

CM

<M

CM

X

x

X

x

X

x

u

o

u

o

u

o

u

a

u

a

u

υ

u

o

u

o

rt

X

x

X

x

Z

z

m

lo

r*

00

σι

o

rd

CN

co

rr

m

LO

r*

00

σ»

O

rd

CN

CO

rr

m

LO

r-

00

σ'»

CM

m

to

fO

to

(O

to

rr

M¹

rr

CN

CM

CN

CM

CN

CM

CN

CM

CN

CM

CN

•—1

f—1

t—i

r^-1

>

c

i-1

G

r—J

G

i—1

G

i—1

•H

>1

·—1

I—1

r|

>,

1—1

»—1

•H

>·.

r—1

(—d

•rd

>1

r—i

i-d

t—1

c

>1

rd

G

>,

>1

i—1

G

>1

>,

rd

c

>,

o

•H

p

C

o

•H

p

G

o

•H

P

c

o

•rd

P

c

XJ

P

•H

G

Ό

P

‘H

c

Ό

P

rd

c

XJ

P

•rd

Γ—1

X

H

•H

f0

rd

i—1

x

•H

(D

rH

i—1

x

•H

(0

i—1

1—1

X

•rd

a

i—1

t—i

X

x

ε

G

(0

x

ε

C

(0

x

ε

C

(0

>1

x

.C

ε

c

(0

>,

P

1

υ

•H

1

H

p

1

u

•H

1

1-1

P

1

u

•H

1

M

P

1

u

•rd

1

i-i

P

4-1

d)

o

M

Φ

P

M

a>

o

M

Φ

4->

P

φ

0

M

Φ

P

Φ

o

M

Φ

P

ro

2

N

>!

S

Φ

(0

S

N

S

Φ

(0

S

N

>1

2

Φ

(0

2

N

2

Φ

(0

c

U

•H

a

O

d-J

G

o

•H

ex

o

P

G

o

•H

X

O

P

G

O

•rd

X

O

P

G

rd

Λ

VT

CM

LD

rd

CM

vr

CM

m

c—1

CM

vr

CM

m

rd

CM

vr

CM

m

rd

c

C

G

c

C

c

G

C

c

G

C

c

G

χφ

'Φ

>d)

'Φ

>φ

'Φ

>Φ

'Φ

χφ

'Φ

χφ

rH

Ή

rd

r—i

i—1

f—1

rd

rH

i—1

r—i

r—1

r—í

rH

rd

rH

i—1

H

r-1

i^-1

rd

>,

>1

>

>,

>1

>,

>1

>,

>1

>,

>1

>,

>1

>

>,

>1

c

G

c

G

C

c

G

c

G

•H

H

•H

-H

•H

H

•H

H

•H

•rd

rd

N

Ό

•o

xl

Ό

X)

x)

Ό

xf

X)

(0

<0

(0

ro

(d

(0

Φ

ro

•H

Ή

•H

•rd

Ή

rd

Ή

rd

H

•H

M

n

M

H

M

n

M

Φ

0)

ω

Φ

d)

Φ

d)

Φ

a

x

a

X

tx

X

x

X

x

X

H

•H

•rd

H

•H

H

r-|

rd

•H

rd

•rd

H

•rd

rd

•rd

•H

Λ

x

X

x

ex

tx

x

X

x

X

VT

vr

1

1—1

i—1

1—1

f—1

r-d

r-1

i—1

<—1

rd

r—1

t—1

r-d

rd

i—1

e—1

rd

r-1

i—1

rd

1—1

m

en

m

<*»

<n

en

m

n

CM

u

o

u

o

u

o

u

CJ

u

U

u

o

U

u

U

u

U

u

U

o II

o

x:

u 1

o l

u 1

o 1

II u

CU I

04 |

m

ΓΊ

1

CM

rc

x

X

x

Φ

x

X

u

o

x

s

S

2

o

u

OJ

CM

x

X

o

u

o

u

o

u

o

u

o

u

o

u

«M

«Μ

«Η

-H

X

x

X

x

z

o

rd

CM

CO

vr

m

LD

r-

CO

en

o

rd

CM

co

vr

m

<0

r-

00

σι

o

rd

CM

CO

vr

m

IT)

LD

m

CD

<0

10

CD

kO

<0

Lo

co

LO

Γ~

Γ*

r-

CM

»

r—1

rd

>

>1

>,

c

ι-1

c

td

£

td

£

rd

•H

>,

r—f

rd

•d

>1

•d

td

d

>1

d

rd

•d

>,

td

rd

r—1

c

>,

>

rd

£

>,

td

£

>,

rd

C

>,

o

•H

4->

c

o

•d

4->

£

0

•d

4->

£

o

•d

4-1

£

c

τ>

4-1

•d

£

Ό

4-1

•d

£

Ό

4-1

•d

£

T)

4-1

•d

x:

d

•H

CO

rd

x:

•d

(0

rd

xj

•d

(0

d

rd

x:

•d

to

d

X

x:

g

C

(0

>,

x

x:

g

£

<0

x

XJ

g

£

ta

>,

x

x:

g

C

to

1

u

•H

1

M

4J

1

υ

•d

1

H

4->

1

υ

H

1

H

4J

1

υ

•d

1

H

Φ

o

M

ω

4->

4-1

φ

o

H

Φ

4J

d

φ

o

l-l

Φ

4J

4-1

φ

o

Í4

φ

4->

2

N

>

S

Φ

CO

s

N

>

S

Φ

(0

s

N

>1

2

Φ

ta

2

N

2

Φ

o

Ή

X

o

4J

C

o

d

CL·

O

4J

£

o

•d

X

O

4-1

£

o

•d

X

O

4->

CN

m

td

CN

m

td

CN

ď)

td

CN

^p

CN

m

c

C

c

£

φ

'Φ

χφ

'Φ

χφ

'Φ

>Φ

'Φ

>Φ

χφ

'Φ

•Φ

χφ

'Φ

>Φ

χφ

'Φ

r—I

rd

r—1

rd

d

rd

•d

rd

td

rd

td

rd

^4

1

>1

>,

>1

>

>1

>

>1

>,

>1

>

c

C

c

£

•H

•d

d

-d

•d

d

•H

•d

•H

•d

d

-d

•d

td

Tí

Ό

TJ

Tí

Ό

Tí

T,

Ό

•a

T)

Tí

•a

Ό

a

T,

T)

Tí

T3

Tí

T!

1 c

H

•H

H

•H

•d

d

’d

d

•d

0 'Φ

M

H

Í4

H

M

H

X4

M

H

Í4

M

Í4

M

d

M

d d

Φ

a>

υ

Φ

1 Ό >

U,

x

CL·

X

x

X> > £

•H

H

•H

H

•d

d

•d

d

•d

- x; -h

X

CL·

04

CL·

x

m ro TJ

1

*» d ’d

TP

'Ú¹

M¹

^P

^p

*šP

^p

ΈΡ

CN 4-í H

- Φ >

i—1

td

id

td

H 4J X

CM

υ

u

U

(J

U

υ

u

U

u

U

u

U

u

o

u

U

r

x:

x

x;

o

X

CL·

II

11

II

l

1

C)

u

o

u

o

CM

m

**>

m

n

m

0

o

u

0

o

0

1

X

x

o

x:

XJ

x:

XJ

x:

XJ

u

o

u

o

u

υ

u

m

x

X

CM

X

x

X

u

o

u

o

u

o

u

a

U

M

rt

X

x

X

x

X

x

X

x

z

LD

r-

00

CTi

o

td

CN

n

m

LD

r*

00

σι

o

td

CN

m

sr

LD

r-

r*

00

σι

σ

σ»

σ>

σ»

CN

(N

CN


		rH						rH
		>,						>1
		c	rH					C	rH
		•H	>,	rH	rH			H
		rH	c	>	>			rH	c
		o	•H	P)	c			o	•H
		c	T3	M-l	•H			c	Ό
r-1	x	•r\|	•H	CO	rH	•H	x	•rl	•r\|
>1	x	£3	g	C	cfl	>1	x	x:	ε
4->	1	υ	•H	1	M	4->	1	U	•r\|
M-l	CD	0	H	CD	4->	M-l	CD	0	Pi
ίθ	s	N	>,	S	CD	CO	ε	N	>1
C \|	o	H	Ch	O	4J	a	o	•r\|	Ch
rH	Csl		Csl	Csl	LT)	rH	CN		Csl
1 sr	1 sr	1	1 sr	1	1	1	1 sr	1 M*	1 M¹
K				K.	K	K	K	K	K
rH	rH	ι—1	rH	rH	rH	rH	rH	rH	rH
1 c	1 c	1 c	1 c	1 c	1 c	1 c	1 c	1 c	1 c
O 'CD	0 >CD	O -<D	O 'CD	O >(D	O 'CD	O 'CD	O 'CD	O ><D	O 'CD
M r—1	M »-H	M rH	Pl rt	M rH	M rt	Pl rt	Pl rt	Pi rt	$H i—1
1 Ό >1	1 Ό >	1 Ό >,	1 Ό >	1 Ό >1	1 Ό >,	1 Ό >,	1 Ό >	1 Ό >	1 Ό >
VO > C	vo > C	vo > C	VO >i C	vo >, C	VO >, C	vo > C	vo >1 C	vo > c	vo >, c
*> Ή	- x: -h	- x: -h	*· Jrt ·Η	·* 4Ξ ·Η	- x: -η	- x: ·η
m to Ό	cn to Ό	cn co Ό	cn d Ό	cn ie T3	cn rO Ό	cn to T3	cn to Ό	cn ίο Ό	cn nJ Ό
*» M Ή	*» M Ή	*. M ·Η	* M «r\|	k M ·Η	*» M ·Η	*» ή	*» M Ή	*» M ·Η	* M ·Η
CM P H	CM P H	CM P H	(M P P	cm p μ	cm p μ	cm p μ	cm p μ	cm p μ	cm p μ
- CD >	- CD >i	«. (D >	- (D >i	- CD >,	- <D >,	- CD >i	- (D >	- (D >,	- (D >i
rt p) Ch	H P Q,	rl P Q,	rt 4-1 Ch	rt 4-) CL	r-ι p a	rt 4-1 Q,	rt p a	rt 4-) Ch	rt p a

CM	CM	CM	N	CM	CM	N	CM	CM	CM
O	U	O	u	U	O	a	U	O	U
					CD	(D	CD	CD	CD
x	x	x	x	x	S	s	S	2	2
CM	CM	CM	CM	CM	CM	CM	CM	CM	CM
X	X	X	X	X	X	X	X	X	X
u	o	o	u	u	u	o	u	o	u
rt	rt	rt	rt	rt
x	X	X	X	X	x	x	x	x	x
x	z	z	z	z	z	z	z	z	z
	_e
00	σ»	o	rH	Csl	cn	sr	m	kD	r*
(Ti	σι	o	O	o	o	o	o	o	o
Csl	CsJ	cn	m	cn	cn	cn	cn	cn	cn


				ι—1

				G	rd
f—1				•H	>1	r—1
>1				ι—1	G	>
+J	r*d			o	•H	x	«—1
Md	>,			G	•o	Md	>,
(0	c	rd	x	•H	H	(0	G	rd	x
c	•H	>1	x	x	B	G	H	>1	x
1	t—1	4-i	1	u	H	1	rd	X	1
0)	(0	<4d	0)	0	84	Φ	ca	Md	Φ
s	M	CO	2	N	>,	2	84	(0	2
o	X	G	O	•H	d	O	X	c	O
1	Φ	1	1	1	1	1	Φ	1	t
CN	X	i—l	CN	sp	CN	CN	X	rd	CN
1 SP	1 sp	1 SP	1 sp	1 Sp	1 SP	1 sp	1 sp	1 sp	1 sp
K	K	s		%	K		*	K	K
rd	rd	i—1	rd	rd	i—1	i—l	rd	rd	rd
1 c	1 c	1 G	1 c	1 G	1 G	1 G	1 G	1 c	1 c
o ><u	O '(D	0 '(D	O 'φ	0 >Φ	O 'Φ	O >Φ	O 'Φ	0 'Φ	0 'Φ
M i—1	Ll Ή	Li ι—l	Ll i—í	Ll r—i	Ll ι—1	Ll »—1	Ll rd	Ll rd	84 H
1 Ό >	1 XJ >1	1 Xi >	1 X3 >1	1 Xi >	1 Ό >	1 T3 >1	1 XI >,	1 X) >	1 X3 >
CD > C	co > C	co > C	CD >, G	CO > G	co >, c	CD >, c	co >, C	CD > G	CD >, c
« X ·Η	k x: -h	·. x -h	·» X -H	- X -rd	- X -id	- X -H	- x -H	- X -rd	- x -H
cn aj Xi	cn φ xj	n rc ό	cn (0 Ό	cn to Ό	cn (0 Ό	cn rd Ό	cn (ti x)	m (β x)	<n π» x)
*» Li Ή	*» Ll ·Η	*» Ll Ή	k L ·γΙ	*» Ll Ή	*» Ll Ή	·. Ll Ή	·» Ll ·Η	*» Ll ·Η	*» Ll Ή
CN X 84	CN X 84	CN 4-> M	CN 4-1 M	CN X 84	CN X 84	CN X M	CN X 84	CN X 84	CN X 84
- Φ >	< (D >	«. Φ >1	- φ >,	- Φ >.	< Φ >	- Φ >,	« Φ >t	- Φ >	- Φ >
rd X d	rd X d	rd 4J d	rd 4-1 d	rd X d	rd X d	rd X d	rd X d	rd X d	rd X d

CM	CM	CM	CM	CM	CM	CM
U	O	U	U	U	U	U	U	U	O
	x:	X	x	x	x	x
	CM	Oj	x	x	x	x
	1 CM	I CM	1 CM	1 CM	1 CM	1 CM	U	υ	u
Φ	ac	X	X	X	X	X	0	0	0
2	u	u	u	u	u	u	m	m	m
CM	CM	CM	CM	CM	CM	CM	CM
x	X	X	X	X	X	X	X	x	x
u	o	o	u	o	o	u	u	u	o
H		«-Η
Λ	X	x	x	x	x	x	x	x	x
2	2	2	2	2	2	2	2	2	2

00	(Ti	o	i—1	CN	cq	sp	m	<0	r*·
o	O	ι—1	rd	i—1	i—1	i—1	rd	rd	rd
m	CQ	co	CQ	CQ	CQ	CQ	CQ	CQ	CQ


4-izochinolinyl	2-pyrimidinyl	2-OMe-naftyl	tetralinyl i	1-naftyl	2-OMe-Ph	4-izochinolinyl	2-pyrimidinyl	2-OMe-naftyl	tetralinyl
1,2,3,6tetrahydro-1,4pyridinylén	1,2,3,6tetrahydro-1,4pyridinylén	1, 2, 3,6tetrahydro-1,4pyridinylén	1,2,3,6tetrahydro-1,4pyridinylén	1,2,3,6tetrahydro-1,4pyridinylén	1,2,3,6tetrahydro-1,4pyridinylén	1,2,3,6tetrahydro-1,4pyridinylén	1,2,3,6tetrahydro-1,4pyridinylén	1,2,3,6- tetrahydro-1,4- pyridinylén	1,2,3,6- tetrahydro-1,4- pyridinylén

<N U	CN U	CN o	CN U	CN U	CN O	CN U	CN U	CN U	CN U
Boe	Boe	Boe	o II u m x u	o II u m x o	o II u rt x o	o II u rt x υ	o II o rt x a	o II u rt x u	Ph-C=0
CN X U	CN X o	CN X o	CN X u	CN X u	CN X u	N X u	CN X o	CN X u	CN X u
H tí Z	H rt z	H rt z	H rt z	rt tí z	rt tí z	rt tí z	rt tí z	rt tí z	rt tí z
318.	319.	320.	321.	322.	323.	324.	325.	326.	327.

I


l-naftyl	2-OMe-Ph	4-izochinolinyl	2-pyrimidinyl	2-OMe-naftyl	1-naftyl	2-OMe-Ph	2-OMe-l-naftyl	2-pyrimidinyl	1-naftyl	2-OMe-Ph	1-naftyl
1,2,3, 6tetrahydro-1,4pyridinylén	1,2,3,6tetrahydro-1,4pyridinylén	1,2,3,6tetrahydro-1,4pyridinylén	1,2,3,6tetrahydro-1,4pyridinylén	1,2,3,6tetrahydro-1,4pyridinylén	1,4- homopiperazinylén	1,4- homopiperazinylén	1,4- homopiperazinylén	1,4- homopiperazinylén	1,4- homopiperazinylén	1,4- homopiperazinylén	1,4- homopiperazinylén

Oi u	oi u	OJ u	OJ O	OJ u	Oi o	OJ O	Ol o	m o	OJ u	OJ O	Oi o
Ph-C=O	Ph-C=O	Ph-C=O	Ph-C=0	Ph-C=0	2	2	2	2	Me	Me	2 IX l CN 2 u
Ol x o	OJ 2 O	OJ 2 O	OJ 2 υ	OJ 2 O	OJ 2 U	Ol 2 O	Ol 2 U	OJ 2 U	Ol 2 U	OJ 2 U	OJ 2 U
^4 {£, 2	•H Pí 2	•H 2 2	r4 2 2	•H 2 2	W 2 2	•—J 2 2	2 2	•H 2 2	—4 2 2	»4 2 2	*4 2 2
328 .	329.	330.	331.	332 .	333.	334 .	335.	336.	337.	338.	339.

rd

d

>1

d

4-1

>,

M-l

d

Mm

d

(0

•d

ro

H

C

Ό

d

Ό

x

x:

1

d

x

d

x

•d

d

x

1

d

cu

>,

x

rd

>1

x

>1

x

ε

x

d

ε

>

I

4-1

1

4-1

1

4-1

1

•d

4->

1

•d

4J

Φ

M-l

φ

Φ

M-l

Φ

M-l

Φ

C4

MM

Φ

H

Mm

2

(0

2

(0

2

<0

2

(0

2

Φ

O

C

O

C

O

C

O

a

d

O

a

d

Λ

d

CM

d

CN

d

i—1

CM

d

CM

d

c

d

MU

>Φ

MU

mu

MU

-φ

>φ

r—|

•d

d

>1

>,

c

C

c

d

•H

•d

d

•d

d

•d

•H

d

N

Ό

τι

Ό

m

(0

<0

f0

<0

Φ

(0

<0

•d

Ή

•d

M

lM

M

Cl

M

C4

M

Q)

(U

Φ

a

CU

a

•d

d

•d

d

•d

IX

cu

a

1 O

1 o

1 0

'r e

ε

-ŠT g

ε

•a’ ε

ε

-sr ε

- o

- O

- o

- 0

- o

- 0

- o

- 0

- o

- O

- o

rM £

rM X

-H X!

r4 x

rM x

—1 x

<-4 X

r-l X

rM X

rM x

m

CM

m

CM

m

CM

o

U

O

o

U

O

U

O

U

u

U

x

o II

o

CU

u

II u

II o

II u

CM

u

m

n

1

l

1

X

0

o

x

Φ

u

m

ffl

m

a

x

2

CM

(M

X

u

o

u

o

u

o

i-H

H

i-H

«Η

i-M

•H

x

X

x

X

z

_e

o

r—1

Csl

CO

m

<uO

r*

00

cn

o

d

CM

CO

Sp

ST

SP

sp

sr

sp

sr

m

CO

co

CO

co

CO

i—1

r-1

>1

rd

>>

4-1

>.

4-1

m

c

4-1

<0

•H

fO

c

Ό

C

x:

i—1

x:

rd

X3

1

r—1

x:

i^-1

x:

-H

rd

x!

1

X

x

>,

x

r—1

>1

x

>,

x

ε

>1

X

rd

1

+J

1

4J

1

+J

1

4->

1

•H

4J

l

1

Φ

44

φ

M

φ

Φ

44

φ

Ή

Φ

M

4-i

Φ

2

fO

2

(0

2

«0

2

fO

2

>1

Φ

2

O

C

O

C

O

C

O

C

o

a

C

O

04

rd

Λ

rd

Λ

rd

04

rd

04

rd

04

C

c

C

c

C

'Φ

-φ

'Φ

«Φ

'Φ

í-1

rd

i-1

i—1

c—1

·-1

rd

1“1

i—1

>,

>1

>

>1

>

>1

>.

>1

1

c

C

x

X

H

-H

•H

H

•H

•r|

•H

•rd

04

Ό

•o

Ό

1

Ή

H

•H

Ή

•H

•rd

•H

•rl

•H

0 C

0 c

»4

M

>4

M

)4

M

M 'Φ

M >φ

H >φ

Φ

•0 Γ-Ι

Ό H

Q,

a

>1 >1

>ί

•H

H

•H

r|

•H

x: c

a

(0 Ή

(0 -rd

<0 -H

1 O

I O

1 o

m a

cr £

r e

e

’j’ ε

ε

6

ε

4-) Φ

4J φ

4-i Φ

- O

- o

- O

- 0

φ N

Φ N

φ N

-) x:

r-H X!

n x:

rd x:

<-i x:

i-π x:

>-4 x:

*—* x:

•-i x:

«-t x:

+J (0

4-i (0

4-í Í0

CM

n

CM

U

υ

O

u

U

O

U

u

x:

o II

o

X

Oj

o

II

1

(

u

o

u

CM

o

υ

n

1

Φ

x

X

o

0

x

x:

2

U

u

m

x

u

x

X

x

CM

X

x

X

x

u

υ

u

o

u

o

u

iH

i-4

—H

1-1

X

Od

X

x

2

z

*

•

_φ

_B

Lf)

L0

o-

00

cn

o

rd

04

ro

•ŠT

Lf)

L0

r-

Lf)

m

Lf)

L0

<0

L0

PO

n

ro

n

m

n

ro

n

m

H

<Η

>1

i—H

>1

4-S

>,

c

m

q

•Η

fO

•H

τι

q

Ό

•Η

l—1

tí

F—1

x

rH

x

1

rH

x

*—1

x

•H

x

í-1

6

>,

x

>1

x

>,

x

t—H

>·,

x

>1

x

g

x

>1

•Η

4-1

1

4-1

1

4-1

1

4-S

1

4-S

1

H

1

4->

Μ

U-l

Φ

M

Φ

0-1

Φ

M-l

Φ

iq

Φ

q

Φ

M

>1

(β

s

CO

s

(0

s

(0

2

CO

2

>

2

(0

g

c

o

q

o

q

o

q

O

q

O

G

O

q

(Μ

r-H

CM

i—1

CM

«—1

CM

CN

i—i

CM

i—1

CM

q

'Φ

«φ

i-H

rH

1

I

1

>

X

x

X

x

X

x

X

x

q

CM

CN

CM

CN

•H

1

N

0 C

0 c

o q

0 c

o q

0 c

o q

(0

q '(D

S-ι -Φ

H -Φ

S-ι -φ

M >φ

q 'Φ

M 'Φ

S-I 'Φ

M -Φ

q 'Φ

q -Φ

q 'Φ

q

TS Η

TS -H

TS H

TI H

Ό H

TS H

TS i-l

T) H

TS H

TI H

TJ Ή

φ

> >,

> >1

> >i

>1 >

>, >1

> >,

>. >

>, >1

> >1

> >,

> >

G

X C

x c

x q

•H

H

(0 ·Η

(0 -H

10 -H

(0 -H

10 -H

(0 -H

G

μ g

q G

M G

S-I G

M G

S4 G

q g

1

+J φ

4-s Φ

+J φ

4-1 Φ

+J φ

4-S Φ

4-S φ

4-1 φ

4-1 Φ

sr

Φ Ν

φ N

Φ N

φ N

4-1 Γ0

+J CO

+J 10

4-> (0

4-> f0

4-1 10

4-1 <0

4-1 (0

4-> 10

4-1 (0

4-> (0

4-1 (0

ι—1

r—i

CM

X

u

o |

CM

X

u

«M*

u

o

CM

m

CM

m

CM

X

u

U

u

O

u

U

O

u

o

x:

x

o II

o

04

x

u

U

u

CM

u

υ

m

1

Φ

X

0

o

x

X

x

S

x

u

m

oa

ffl

u

X

x

CM

X

o

u

o

u

o

u

o

CJ

H

T—i

i-H

f-4

x

X

x

X

x

z

•

00

σ>

o

r-1

CM

CO

uo

n-

00

σ»

o

ι—1

CN

CD

LD

r-

r~

r-

00

co

CO

cn

CO

rd

>

u

•H

Ό

ι-1

£

r-1

rd

£

rd

£

rd

H

£

rd

£

rd

£

rd

ι—1

£

rd

i-d

£

rd

>,

Z

>

>1

Z

>,

>1

Z

>

E

Z

>1

Z

>1

z

>,

Z

>

Z

4-1

1

4->

+J

1

4->

1

4-1

•H

1

4->

1

4-1

1

4J

4-J

1

+J

4-1

1

4-1

44

Q)

44

OJ

44

OJ

44

u

OJ

44

QJ

44

QJ

44

4d

QJ

44

aj

4d

(0

2

(0

ra

s

ro

(0

S

(0

>1

2

fO

2

10

2

fO

(0

2

tO

to

2

to

C

O

U

c

o

C

O

C

Z

O

C

O

C

o

C

c

O

C

O

c

i—1

CM

rd

CM

rd

CM

rd

CM

rd

CM

rd

CM

rd

CM

rd

CM

rd

c

u

c

C

u

c

u

c

C

c

C

c

-qj

'OJ

OJ

'QJ

>0J

OJ

'QJ

OJ

'OJ

'QJ

'OJ

'QJ

'OJ

OJ

'OJ

'0)

t—1

ι—1

r—1

H

»—1

rd

1

rd

Ή

rd

>1

>,

>1

>.

>,

c

K

u

c

u

c

u

c

•H

H

•H

rd

r|

•H

rd

•H

•r|

•rd

•H

r|

rl

•H

•<d

•H

•rd

Ό

N

1 c

N

Ό

N

•H

m

fO

<a

(0

0 'QJ

to

ta

to

ta

to

ta

tO

•H

to

ta

M

u

U

M

M rd

u

M

u

M

u

U

u

Q)

0)

QJ

OJ

0)

1 Ό >

QJ

OJ

a>

QJ

0)

OJ

QJ

OJ

QJ

Q)

Uj

z

Z

ω >, c

Z

z

Z

z

Z

z

Z

z

•H

Ή

•rd

•«d

*. XJ ·Η

H

•H

•rj

rl

rd

•r|

H

•r|

•rl

rd

•rl

Uj

o,

Uj

z

n to Ό

z

Z

z

Z

z

Z

1

1 O

1

* M Ή

1

1 o

1

KP

Kp

kt

B

kp

Kp

CM 4J U

kp

KP

Kp

KP

ΚΓ

Kp

KP

Kp

KP

Kp g

KP

K

- o

- QJ >.

- o

rd

C“1

c—i

>—i £

rd

rd 4-1 Z

rd

rd £

rd

CM

z

Z

z

Z

z

Z

z

CM

(M

CM

(M

a 1

u 1

o 1

a 1

u 1

o 1

u 1

o 1

u 1

o 1

x o

X U

X O

X U

X O

X U

X u

X O

K—s

J*“»»

1

CM

*—»

*—*

««»

*-—’

Z

z

u

o

u

o

u

o

u

o

'*-'

·*-*

*—·

*-*

*—*

*·**

«—»

»—<*

«»·»

s»*

*W>

Sw*

>—»

S-/

«rt¹

o

u

U

u

o

u

o

U

o

u

U

O

U

o

U

u

CM

(M

CM

Z

z

Z

z

Z

u

o

u

o

u

o

u

o

u

o

a

o

u

υ

£

o II

o

£

Z

u

o

(J

II o

Z

z

1 CM

u

1 m

1

QJ

OJ

Z

0

o

z

£

QJ

z

2

s

u

m

n

ffl

υ

u

Z

z

2

z

u

CM

Z

z

Z

a

u

o

u

o

u

o

u

U

u

U

u

o

u

rt

Z

z

Z

z

Z

z

CO

m

<0

• r-

00

cn

o

rd

CM

CO

Kp

m

r*

00

cn

o

rd

CM

CO

KP

ao

00

cn

o

co

CO

co

m

co

CO

m

co

CO

n

’P

Kp

KP

κρ

KP

r-1

ι—1

>,

c

G

H

•H

TJ

Ό

ι—1

xi

H

X3

rH

x:

rH

x

i—1

rH

x;

i—1

rH

x:

ι—1

t—1

-C

f-1

•H

x:

>

rt

6

rt

>1

rt

>

rt

>1

>.

rt

>1

rt

>1

rt

>

E

rt

1

4-1

H

1

4-1

1

4-1

1

+J

4-1

1

4-1

1

4-1

1

4-1

•H

1

144

φ

Ψ4

u

Φ

M-l

Φ

M-l

φ

144

M-l

φ

M-l

144

φ

M-l

Φ

MH

44

Φ

Q

2

(0

2

tO

2

ro

2

to

10

2

to

2

tO

ro

2

to

2

c

O

C

a

O

G

O

C

O

G

O

G

C

o

G

c

O

G

a

O

i—1

Λ

i-d

CN

c-1

CN

c-1

CN

i—l

i—1

CM

i—l

CN

i^-1

i—l

CN

rd

CN

c

G

c

G

c

G

c

'OJ

'Φ

'01

'Φ

>Φ

'Φ

«Φ

'Φ

>Φ

«Φ

>Φ

'Φ

«Φ

1

ι—1

1—i

•H

ι—1

rH

1—1

rd

ι—1

r—1

f—1

r-d

rH

ι—1

rH

1

i-H

r—1

rH

ι—1

VT

>1

>Ί

>1

v?

>1

c

C

c

C

c

G

c

G

c

G

c

i-1

•H

H

•H

H

i—l

H

•rd

•H

•rd

1 c

N

•o

N

1 G

N

0 'Φ

ra

ta

ra

to

ra

•H

to

10

(0

ra

O 'Φ

to

ro

to

M ι—1

M

44

M

44

M

44

G

M

44

Ul rH

44

4|

1 Ό >1

ai

Φ

ω

Φ

1 Ό >

Φ

Ό > C

a

<X> > G

a

- Π H

•H

H

•H

H

•H

«. x: -h

•H

•rd

•H

n ra P

a

m to ό

a

«. Ul -H

1

1 0

1

*· Ul ·Η

1

CM 4-1 44

vr

e

vr

CM 4-1 44

vr

M¹

vr

- Φ >,

- 0

< Φ >

v

t-l 4-1 Oj

i—1

1—1

c—1

i—1

c—1

rd

i—l

1—1

t—l

r-Ι XI

i—1

i-ι 4-i a

c—1

i—1

c—1

i—1

CN

(N

CN

X

x

X

o

u

CN

1

U

O

U

O

U

O

U

«OXk

.•—I*

1

x

o

Φ

*-*

—*

*-*

*w*

2

o

u

a

o

u

*—*

—*

-—r

-—·

*—*

*

1

z

CN

x

X

<N

CN

o

u

o

u

U

u

U

O

u

o

U

o

u

£

o II

o

x:

X3

x:

o II

CM

o

u

II Q

II o

rt

o

1 CN

u

υ

1 <*>

1 rt

1

1 CN

υ

u

υ

1 n

X

0

o

0

x

xi

x

Φ

X

0

o

0

x

u

«

m

o

rt

x

2

u

o

υ

m

u

CN

X

u

o

u

o

u

o

u

o

rt

•H

M

—4

rt

z

« m

<D

r*

00

σ>

O

c—1

CN

CO

vr

m

VO

P*

00

cn

O

rd

CN

CO

vr

m

o

rd

i—l

i—1

i—l

rd

i—l

rd

CN

CM

vr

*r

vr

G

'to

rd

>1

G

H

Ό

Ή

2

i—1

sz

rd

x:

r-d

rd

2

rd

2

rd

•r|

2

rd

2

pH

2

>.

2

>.

2

>,

2

>1

>,

2

>,

2

>,

g

2

>,

2

P

1

p

1

P

p

1

P

1

P

1

P

•r|

1

P

1

P

1

2

M-l

to

m

to

P

M-l

a>

p

P

to

M-l

to

M-l

P

to

P

to

P

to

l

1

fO

2

ra

S

ra

2

ra

S

ra

S

ra

>

S

ra

S

ro

S

to

2

C

O

c

o

c

o

c

O

c

O

G

a

O

c

O

c

O

2

U

1

I

1

2

1

i—1

CM

rd

CM

rd

CM

rd

CM

rd

CM

rd

CM

rd

CM

rd

2

CM

c

C

c

C

c

G

c

G

C

G

><u

'to

>to

'to

«to

>to

i—H

rd

c

rd

1

rd

>,

>1

>

>,

>.

'to

>1

>

>1

>.

>

>,

>

>1

>

>,

>

c

rd

G

c

G

c

fe.

c

G

c

C

G

c

•H

H

•H

H

>1

•r|

•rd

•r|

•rd

rd

•H

•«d

•rd

•r|

•H

•rd

•H

N

c

N

1 G

N

Π3

ra

-H

ra

0 'to

ra

ro

ra

P

M

Ό

M

P

P -H

P

to

Ή

to

1 X5 >

to

ra

to

Oc

a

p

a

>, G

a

•H

H

•H

•r|

to

•rd

•r|

•rd

•r|

•rd

* JC H

•H

•r|

•H

•r|

•H

•r|

•H

•r|

•H

a

n ra Ό

a

1

Ή

1

1 0

1

M Ή

1

ST

<r

SP

Sp

a

SP

g

SP

sp

CM P P

sp

SP

sp

SP

Sp

*.

1

- 0

·. to >

s.

K

rd

Γ—1

rd

SP

rd

rd Xí

rd

>—i p a

rH

rd

<H

rd

Ol

2

O |

U I

O |

O

U |

a 1

υ 1

U

O

U |

O

U |

O

Ol

O|

oj

«•—I.

O

o

O

<*>

m

n

m

PO

m

n

m

Γ0

r*)

ΡΩ

ΡΠ

1

2

X-*

U

O

U

CJ

U

to

<1,

to

*-*

·—-

*—«*

«—·

—«·

*—·

*—*

««—’

*—*

s

2

—*

*—*

U

O

U

O

U

CJ

U

CJ

U

O

CJ

2

1

|

I

Ol

01

Ol

N

OJ

Ol

2

Ol

u

U

O

U

CJ

O

U

O

U

CJ

O

U

CJ

u

o II

o

2

O II

O

2

o |

a

u

2

Oj

2

u

CJ

U

II u

2

m

1

Ol

M

U

υ

CJ

m

1

Ol

2

sz

2

to

2

0

o

O

2

U

2

s

Σ

s

U

2

U

2

CJ

OJ

O|

Ol

Oi

Ol

OJ

<—4

i-4

2

Γ·-4

2

U

a

U

O

U

O

U

υ

U

CJ

U

CJ

a

CJ

a

U

2

•H

^4

H

*4

H

i-4

^4

•-4

2

X

2

CJ

m»

r*

00

cn

O

rd

CM

CO

sp

m

r·

00

σ

o

rd

CM

CO

Sp

lD

LO

Γ

00

CM

CO

co

CO

co

CO

co

CO

co

SP

sp

Sp

sp

•3*

sr

Sp

sp

SP

sr

sp

sr

ST

sr

M’

SP

M¹

M*

sr

sp

SP

sp

M¹

rd

>,

c

rl

rd

1—1

rd

0

x:

>1

rd

d

rd

c

N

x

rd

XI

>,

XI

tí

rd

•r|

rd

XI

•r|

to

1

>P

X>

XI

•rl

>

rd

d

rd

ip

x>

rd

d

φ

c

Π)

M-l

rO

rd

d

o

•r|

>,

d

ro

Md

o

H

2

•r|

rd

d

ro

d

0

•H

d

Ό

d

•H

d

(0

d

XJ

r·

r*

1

rd

1

d

1

N

rd

•H

•r|

XJ

rd

1

d

•r|

u

x:

CU

SP

(0

d

>1

rd

l

rd

(0

0

x:

ε

Ό

x

(0

>1

rd

1

XJ

1

X

|

M

Π5

XI

1

rd

1

tí

rd

d

υ

•rd

•r|

1

XJ

1

P

1

rd

u

*P

1

cn

M

X>

o

Ip

Φ

1

Φ

•H

(0

•r|

o

P

Φ

x

d

P

m

Φ

1

o

1

rd

x

U

Φ

d

(0

2

Φ

2

ä

X>

XJ

N

>1

2

1

x

Φ

(0

2

Φ

N

x:

u

H

2

X>

•H

d

O

2

O

u

m

u

•H

a

O

x

P

-P

d

O

2

Ή

x

CM

CO

SP

CO

uo

rd

CM

CD

CM

rd

sp

CM

CN

CM

CO

LD

rd

CM

rd

CM

c

d

'Φ

>Φ

'Φ

>φ

'Φ

χφ

'Φ

>φ

»φ

>Φ

'Φ

»φ

'Φ

>Φ

'Φ

rd

>1

>,

>1

>,

>1

>,

>1

>,

>1

C

c

C

c

d

H

rd

H

•H

•r|

•r,

•r|

•rl

•r|

•H

•r|

•rd

•H

•r|

•rl

•H

•r|

r|

H

•H

N

(0

to

(0

<0

(0

<0

m

t0

(0

<0

ro

<0

fO

(0

<0

(0

r0

(0

fO

to

(0

to

M

tl

P

φ

Φ

a

•r|

•rl

•id

•r|

•rd

r|

•r|

•rl

•r|

r|

•r|

•rl

•r|

•H

•r|

a

f¹

a

sp

SP

sp

SP

sr

SP

sp

Sp

SP

sr

SP

Sp

SP

sp

SP

sp

SP

sp

rd

i—1

1—1

rd

i—1

rd

1—1

rd

i—1

rd

i—1

cm

CM

cm

CM

<M

CM

u

U

u

o

U

o

U

u

o

u

o

U

u

o

u

o

u

U

u

U

o

x:

xj

x:

JZ

x:

XJ

x:

X!

XJ

x

X

x

X

x

CM

X

o

u

o

u

a

u

x

H

x

X

x

X

z

CM

<M

CM

Csl

CM

X

u

o

a

u

a

o

u

o

u

o

u

σ»

o

rd

CM

CO

Sp

m

LD

r-

CD

σ

o

rd

CM

CO

Sp

ra

LD

r-

CD

CL·

o

rd

CM

CO

ra

ir>

ra

LD

r-

r~

r-

SP

sr

SP

sp

Sp

SP

Sp

•P

sp

SP

sp

«P

^P

<P

sp

’P

sp

ST

sp

Sp

d

>,

>1

4->

d

M-l

d

(0

Ό

x

d

x

d

x

d

x

d

x

d

x

d

x

d

x

d

x

d

x

d

x

>

1

ε

x

>,

x

>,

x

>,

x

>,

x

>,

x

>1

x

>,

1

+J

d

1

+J

1

4-1

1

4->

1

4-1

1

4->

1

4-1

1

4-1

1

4-1

1

4-1

4J

4->

4-1

Φ

MH

1

M

Φ

M-l

Φ

M-l

Φ

M-l

(1)

M-l

Φ

UH

Φ

M-l

(1)

M4

Φ

M-l

Φ

d

M4

M-l

U-i

2

í0

Φ

>

2

(0

2

ro

2

(0

2

to

2

ro

2

ro

2

to

2

to

2

(0

t0

tO

Φ

O

C

2

a

O

C

O

d

O

d

O

d

O

d

o

d

o

d

O

d

o

d

CN

d

Λ

CN

d

CN

d

CN

d

CN

d

CN

d

CN

d

CN

d

CM

d

CN

d

C

c

d

>φ

'Φ

«φ

'Φ

χφ

>φ

χφ

'Φ

χφ

'Φ

>φ

'Φ

>φ

'Φ

>φ

'Φ

χφ

d

>1

>

>,

>1

>

>,

>

>1

>,

>.

>,

>1

>

>,

>.

>,

>.

c

d

tí

d

•H

d

•H

d

•H

d

N

EM

N

(0

to

(0

ro

(0

rO

to

(0

to

ro

10

ro

to

(0

to

Ul

M

Ul

M

Ul

M

Ul

ui

Φ

(1)

a

•H

d

CL |

Pi |

Pi 1

a

Pi 1

a

SP

Sp

SP

ST

SP

Sp

sp

SP

sp

SP

sp

SP

Sp

SP

sp

d

i—1

d

t—1

d

CM

<M

U I

U

O

Φ

2

Z

N

CM

cn

m

n

cn

n

m

n

M

m

M

U

u

U

u

υ

u

U

υ

o

u

o

u

o

u

o

U

O

U

o II

o

Ph

o II

o II o

o

X x

Φ

u (*>

u m

II u

u

1 CM

υ

o

u m

II u

1

Φ

x

o

x

X

Φ

0

o

x

ÍG

Φ

2

u

x

ffl

m

u

x

2

x

m

o

u

x

u

x

2

«-4

—i

H

-i

i-i

ri

X

x

X

x

X

z

Z

z

Z

CM

X

x

ac

x

ac

x

o

u

o

u

a

u

a

o

υ

u

o

u

o

υ

u

sp

m

CD

r*

00

cn

o

d

CM

CO

SP

m

CO

r-

00

cn

O

d

CN

m

sp

m

CO

r-

00

r-

(

r*

[—

00

σι

<n

cn

sp

SP

sp

Sp

sp

SP

sp

Sp

<p

SP

sp

Sp

SP

sp

SP

sp

SP

rd

>1

3

rd

3

rd

r|

>1

rd

•r|

rd

>,

rd

3

rd

3

>,

3

o

•rl

P

3

o

•r|

P

r|

3

Ό

P

•r|

3

Ό

P

ι—f

rd

i—1

rd

i—1

£

r|

•r|

to

ι—1

rd

£

•H

•id

to

>,

>1

>,

(0

>,

X

£

E

3

to

X

£

3

4-1

4->

4-1

P

1

υ

•H

1

P

1

υ

•r|

1

Md

>P

Md

M-l

P

Md

P

Md

P

Φ

o

P

Φ

P

Md

Φ

o

P

Φ

<0

fO

<0

fO

(0

ro

(0

n)

to

Φ

to

2

N

2

Φ

ra

2

N

>1

2

c

C

3

P

3

O

•rl

X

O

P

3

O

•r|

x

O

ι—1

i—i

r^-1

i^-1

i~d

rd

n

rd

CN

sr

CN

n

rd

CN

sr

CN

c

3

c

3

c

3

'Φ

χφ

-φ

χφ

>Φ

χφ

•Φ

'Φ

-Φ

ι-1

rd

r—1

rd

>,

>1

>,

>1

>,

>1

>,

>1

>,

>.

>1

>

>1

c

3

•H

H

•H

•id

•H

•r|

•H

•r|

•H

•r|

•H

•r|

•H

•r|

•H

•r|

•H

N

Ό

TJ

Ό

TJ

Ό

TJ

Ό

a

(0

10

Φ

Π5

(0

<0

(0

»0

(0

•r|

•rl

•r|

•H

•r|

•H

•rl

•H

P

Φ

X

x

X

x

X

x

H

•rd

•«d

rd

•r|

•id

•H

•r|

rl

•rl

•H

•rl

•r|

x

X

x

X

x

X

x

X

x

X

x

X

sr

Ν’

sr

rd

1—1

i—1

rd

x

X

x

X

x

CM

o |

L) |

o 1

u 1

u

o

u 1

CM

x

cn x

tn x

n x

cn x

X

o

u

Φ

o

·—*

—*

*—

·—*

—'

*—-

2

<«_»><

x

u

o

u

o

u

Z

1

1 CM

x

CM

Cm

CM

Cm

CM

(M

CM

O

u

o

u

o

u

o

u

o

u

a

u

o

u

o

£

X

x

X

υ

1 CM

u

1 CM

υ

1 CM

u

1 CM

1 (M

1 CM

0

X

Φ

0

X

Φ

0

X

Φ

0

X

CQ

u

x

2

x

u

x

2

x

u

x

2

m

o

u

o

u

x

«4

i-4

f4

c4

i-4

^4

H

x

X

x

X

x

X

x

X

z

Z

z

Z

z

Z

z

CM

X

u

o

u

a

u

υ

u

o

u

o

σι

o

ι—1

CN

CO

sr

m

vo

r*

CD

σι

o

rd

CN

CO

sr

uo

tO

r*

00

σ»

o

rd

CN

Γ0

σι

o

O

o

rd

CN

sr

m

n

Lf)

m

n

m

n

LT>

n

m

tn

LO

n

in

n

in

rd

>

rd

G

rd

•rd

rd

c

>1

rd

G

>,

•rd

G

o

•H

x

•ϋ

•rd

c

Ό

M-l

x

rd

•rd

X

rd

x

rd

x

•rd

m

rd

CU

>

ε

X

>1

x

(0

x

X

ε

G

1

x

•rd

1

x

1

4-1

tl

4-1

1

u

rd

1

x

Φ

X

tl

Φ

4-1

φ

X

4-1

4d

Φ

o

tl

Φ

4-4

ε

ffl

>1

ε

ffl

ε

ffl

Φ

ffl

ε

N

>1

ε

(0

o

a

X

o

c

o

G

4-1

G

o

•rd

X

o

c

CN

rd

CN

rd

Oxl

rd

m

rd

CN

SP

Oxl

CN

rd

c

G

c

G

c

G

χφ

'Φ

χφ

'Φ

χφ

rd

1

>1

>.

>1

Sp

sp

Sp

SP

c

G

K

•H

•rd

•H

•rd

•H

H

rd

Ό

1 G

1 c

•H

••d

rd

•«d

H

•H

0 'Φ

0 -Φ

tl

M

tl

M

tl

M rd

kd rd

ti rt

M rd

tl rt

Φ

1 Ό >,

1 Ό >

1 Ό >.

i n >

ι Ό >

X

vo > c

VO >i C

vo >, C

VO >x C

VO > c

VO >, C

vo >1 C

•H

•rd

•id

•H

•rd

- X rt

* £ ·Η

*» 4rt Ή

*» 4^ ·Η

*· 4^ ·Η

·* Xí -rd

* χί ·Η

x

X

x

X

oo rfl Ό

oo ffl Ό

oo rfl Ό

oo ffl Ό

00 ffl TJ

00 ffl Ό

1

*» M Ή

* fd Ή

»» M ·Η

«rd

*. M ·Η

·* M ·Η

*. M -rd

sp

<P

sp

N¹

SP

Sp

0x1 4-1 tl

0x1 X tl

OM X tl

0x1 X tl

·. Φ >1

- Φ >

•x Φ >,

«· Φ >1

- φ >1

- Φ >1

- φ >1

c—1

rd

i—1

rd

i-l 4-1 X

-I 4-1 X

rt X X

rt 4-1 X

rt X X

rd 4-í CU

Ol

OJ

m

Ol

U

u

o

u

o

u

U

a

u

o II

o

x

X

x

o

u

o

x

c*»

m

1

CM

Ol

1

Φ

x

X

x

ε

u

x

υ

u

υ

u

x

rt

X

x

X

x

z

Ol

OJ

CM

OJ

Ol

CM

x

X

x

X

x

£

o

a

o

u

υ

u

a

u

o

sp

in

L0

r*·

00

cn

o

rd

CN

n

SP

m

r-

Oxl

0x1

n

00

m

ď)

m

Lf)

rd

l—1

rd

>1

>

4-)

X

x

X

x

X

x

M-l

X

x

X

x

X

x

CO

fO

CO

ro

CO

rO

m

CO

m

ro

CO

C

c

C

d

i—1

rd

d

>φ

«φ

>φ

'Φ

1

|

1

rd

sp

SP

sp

>,

>1

K

H

d

rd

•r|

r|

'Φ

>φ

1 c

i d

N

1 r-1

1 >-1

O 'Φ

O *Φ

O >Φ

(0

<0

fO

rtí

O >

O >1

M rd

Ll .-1

M rd

Ll

P

P C

p d

i Ό >1

1 Ό >1

1 Ό >i

1 XJ >1

Φ

Ό ’H

Ό -H

CD > C

CD > d

co > tí

CD >1 d

Oj

0-

Oj

Q,

>1 O.

> Oj

- X -H

·* XX -rl

* £ Ή

·. X -H

•r|

•rd

•H

d

X Φ

cn co Ό

Oj

Q,

CO

co

(0

CO N

ro N

·* M »r|

*» M Ή

*» M ·Η

* M ’d

1 0

Oj

0.

Oj

P co

CN X P

CN X Ll

e

'ď ε

n· ε

Φ

X 1

x 1

- Φ >

- Φ >.

- o

- 0

N

Φ X

Φ x

h X Oj

i-1 X Qj

rl X Qj

H X Q,

H X

1H X

I-I x

H X

CO

X CN

Ol

N

Ol

u

U

u

o II

o

x

u

II u

x

u

1 m

1

1 Ol

υ

1 Ol

u

1 Ol

Φ

o

x

Φ

o

x

Φ

o

x

2

x

o

x

υ

x

2

x

u

x

2

x

u

x

rt

r4

rt

X

x

X

z

Ol

01

Ol

x

u

o

u

o

u

00

cn

o

rd

CN

PO

sp

m

kO

r*·

OD

σι

o

rd

PO

sp

SP

sr

Sp

sp

Sp

lD

m

iD

LT)

ID

m

235 °C

236 °C

a 0 ď) sr CN

U 0 o r- CM

u 0 O LD CN

O 0 CD 00 CM

290 °C

265 °C

281 °C

225 °C

250 °C

rd

>1

>,

β

rd

β

r|

«d

>,

•r|

rd

β

rd

o

•rd

•H

o

0

β

c

Τ3

rd

•o

ι—1

rd

N

•r|

•rl

>1

•r|

>1

>.

>,

>1

ty

X

x

E

β

X

E

x

β

υ

u

•H

ty

x

••d

Md

x

Md

x

Md

•H

r|

o

Ul

Ό

1

Ul

ty

x

X

N

>1

β

rd

>1

c

β

c

β

u

•r|

a

•H

u

a

rd

sr

CN

sr

CM

CN

β

c

β

ty)

ty,

ty)

rd

>1

>

>1

>,

c

β

ty)

ty,

ty)

•r|

rd

r|

rl

•rd

•r|

•rd

•H

id

1 x

N

0 >1

0 >

0 >1

ty

M C

Ul C

Ul β

Ul

Ό -H

Ό X

ty

> a

>. a

> a

a

x a,

X ty

•H

r|

Ή

•r|

•H

r|

•r|

H

•rl

•r|

H

ty N

a

M ífl

Ul ty

1

X 1

sr

ty X

ty x

X CM

rd

CM

09

CM

M·

m

CM

L)

a

U

υ

u

U

O

u

O

u

υ

u

υ

o

XJ

Xí

o u

o

(M

CM

CU

dl

o

II

X

x

X

|

u

o

u

CM

<n

1

□

u

1

ty

o

X

ty

x

o

0

x

S

x

u

s

u

x

rt

CM

X

x

X

x

X

x

z

o

u

D

u

o

CM

rt

X

x

X

x

o

u

z

Z

z

CM

CO

sr

lf)

LD

r*

00

cn

o

rd

CM

n

sr

Lf)

LD

lf)

Lf)

m

lf)

if)

CO

CD

LD

CD

LD

CD

m

Lf)

lf)

if)

lf)

Lf)

lf)

Lf)

lf)

if)

lf)

-45ίψ

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. 3-Substituovaný tetrahydropyridopyrimidinónový derivát všeobecného vzorca I ^N—A —B —Ar J (I), v ktorom jeden z dvoch zvyškov X a Y znamená CH₂ a druhý predstavuje NR¹,

R¹ znamená vodík, (C^)-alkyl rozvetvený alebo nerozvetvený, CO-(Cm)alkyl, CO₂tBu, CO-aryl a fenylalkylový-Ci-C₄-zvyšok, ktorý samotný môže byť substituovaný na aromatickom systéme substituentom ako je F, Cl, Br, J, Ci-C4-alkyl, C_rC4-alkoxy, trifluórmetyl, hydroxyl, amino skupina, kyanoskupina alebo nitroskupina,

A predstavuje rozvetvený alebo nerozvetvený (C-Mo)-alkylén alebo lineárny alebo rozvetvený (C₂.i₀)-alkylén, ktorý obsahuje najmenej jednu skupinu Z, ktorá je zvolená z O, S, NR², cyklopropylu, CHOH, dvojitej alebo trojitej väzby,

R² znamená vodík a C1-C4 alkyl,

B predstavuje 1,4-piperidinylén, 1,2,3,6-tetrahydro-1,4-pyridinylén, 1,4piperazinylén alebo zodpovedajúce cyklické zlúčeniny rozšírené o jednu metylénovú skupinu, s väzbou ku A pomocou atómu N substituenta B, a

Ar znamená fenyl, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný substituentom ako je (Ci_e)-alkyl rozvetvený alebo nerozvetvený, O-(Ci.

e)-alkyl rozvetvený alebo nerozvetvený, OH, F, Cl, Br, J, trifluórmetyl, NR²2, CO2R², kyanoskupina alebo fenyl, alebo znamená tetralinyl, indanyl, kondenzované aromatické systémy, ako je naftyl, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný substituentom ako je (Ci^)-alkyl alebo O(C_M)-alkyl, antryl alebo 5- alebo 6-členné aromatické heterocykly obsahujúce 1 alebo 2 heteroatómy, ktoré sú zvolené

-46navzájom nezávisle od seba, z O a N, ktoré môžu byť kondenzované k ďalším aromatickým zvyškom, a jeho soli s fyziologicky prijateľnými kyselinami.
2. 3-Substituovaný tetrahydropyridopyrimidinónový derivát podľa nároku 1, kde jeden z dvoch zvyškov X a Y znamená CH₂ a druhý predstavuje NR¹,

R¹ znamená vodík, (Ci_4)-alkyl rozvetvený alebo nerozvetvený, CO-(Ci^)alkyl, CO₂tBu, COPh alebo fenylalkylový-Ci-C₂-zvyšok, ktorý samotný môže byť substituovaný na aromatickom systéme substituentom ako je F, Cl, Br, J, Ci-C₄-alkyl, Ci-C₄-alkoxy, trifluórmetyl, hydroxyl alebo kyanoskupina,

A predstavuje (C₂.5)-alkylén rozvetvený alebo nerozvetvený alebo (C₂.s)alkylén, ktorý obsahuje skupinu Z, ktorá je zvolená z CHOH, cyklopropylu, dvojitej alebo trojitej väzby,

B znamená 1,4-piperidinylén, 1,2,3,6-tetrahydro-1,4-pyridinylén, 1,4piperazinylén alebo homopiperazinylén, kde sa väzba ku A uplatňuje pomocou atómu N substituenta B, a

Ar znamená fenyl, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný substituentom ako je (Ci^)-alkyl rozvetvený alebo nerozvetvený, O-(Ci. ₆)-alkyl rozvetvený alebo nerozvetvený, F, Cl, Br, J, trifluórmetyl, CO₂R², NR²2, kyanoskupina alebo fenyl, alebo predstavuje tetralinyl, indanyl, kondenzované aromatické systémy, ako je naftyl, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný substituentom ako je (Ci-O-alkyl alebo O(Ci^»)-alkyl, alebo 5- alebo 6-členné aromatické heterocykly obsahujúce 1 alebo 2 atómy dusíka, ktoré môžu byť kondenzované k ďalším aromatickým zvyškom.
3. 3-Substituovaný tetrahydropyridopyrimidinónový derivát vzorca I podľa nároku 1, kde jeden z dvoch zvyškov X a Y znamená CH₂ a druhý predstavuje NR¹,

R¹ znamená vodík, (C-i_₂)-alkyl CO-(Ci^)-alkyl alebo fenylalkylový-C₂-C₃ zvyšok,

-47A predstavuje (C₂-3)-alkyl,

B znamená 1,4-piperidinylén, 1,4-piperazinylén alebo 1,2,3,6-tetrahydro1,4-pyridinylén, a

Ar znamená pyrimidinyl, fenyl, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný substituentom ako je (Ci-₂)-alkyl v orto polohe, tetralinyl, indanyl alebo naftyl, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný substituentom ako je (Ci_4)-alkyl alebo O(Ci.₂)-alkyl
4. Použitie zlúčenín podľa nároku 1 až 3, na prípravu liečiv.
5. Použitie podľa nároku 4, na liečenie depresie a príbuzných ochorení.
6. Použitie zlúčenín podľa nároku 1 až 3, ako selektívnych antagonistov 5-HT_1Ba 5HTi_A.
7. Použitie podľa nároku 6, kde selektívny serotonínový antagonizmus je doplnený inhibíciou reabsorpcie serotonínu.