SK3592001A3 - Pharmaceutical agents for the treatment of parkinson's disease, adhd and microadenomas - Google Patents
Pharmaceutical agents for the treatment of parkinson's disease, adhd and microadenomas Download PDFInfo
- Publication number
- SK3592001A3 SK3592001A3 SK359-2001A SK3592001A SK3592001A3 SK 3592001 A3 SK3592001 A3 SK 3592001A3 SK 3592001 A SK3592001 A SK 3592001A SK 3592001 A3 SK3592001 A3 SK 3592001A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- adhd
- treatment
- receptor agonist
- Prior art date
Links
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 title claims abstract description 22
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 41
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 claims abstract description 40
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 claims abstract description 40
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 67
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 claims description 46
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 claims description 46
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 33
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 26
- 101150049660 DRD2 gene Proteins 0.000 claims description 24
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 22
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 21
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 21
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 17
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 14
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 11
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 11
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 claims description 9
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 claims description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 claims description 6
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000000384 adrenergic alpha-2 receptor agonist Substances 0.000 claims description 5
- 239000000670 adrenergic alpha-2 receptor antagonist Substances 0.000 claims description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 102000035038 5-HT1 receptors Human genes 0.000 claims description 3
- 108091005478 5-HT1 receptors Proteins 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- PJEAHOHAPYWSEB-UHFFFAOYSA-N 4h-pyrido[1,2-a]pyrazine Chemical class C1=CC=CN2CC=NC=C21 PJEAHOHAPYWSEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 abstract 1
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 description 14
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N FORSKOLIN Chemical compound O=C([C@@]12O)C[C@](C)(C=C)O[C@]1(C)[C@@H](OC(=O)C)[C@@H](O)[C@@H]1[C@]2(C)[C@@H](O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N 0.000 description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N Deoxycoleonol Natural products C12C(=O)CC(C)(C=C)OC2(C)C(OC(=O)C)C(O)C2C1(C)C(O)CCC2(C)C SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N colforsin Natural products OC12C(=O)CC(C)(C=C)OC1(C)C(OC(=O)C)C(O)C1C2(C)C(O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 5
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 5
- -1 2-pyrimidyl Chemical group 0.000 description 4
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 238000001690 micro-dialysis Methods 0.000 description 4
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 4
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 4
- FTSUPYGMFAPCFZ-ZWNOBZJWSA-N quinpirole Chemical compound C([C@H]1CCCN([C@@H]1C1)CCC)C2=C1C=NN2 FTSUPYGMFAPCFZ-ZWNOBZJWSA-N 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- APIXJSLKIYYUKG-UHFFFAOYSA-N 3 Isobutyl 1 methylxanthine Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(CC(C)C)C2=C1N=CN2 APIXJSLKIYYUKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 3
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 3
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- ASXGJMSKWNBENU-CQSZACIVSA-N (7R)-7-(dipropylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-ol Chemical compound C1=CC(O)=C2C[C@H](N(CCC)CCC)CCC2=C1 ASXGJMSKWNBENU-CQSZACIVSA-N 0.000 description 2
- PLRACCBDVIHHLZ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound C1N(C)CCC(C=2C=CC=CC=2)=C1 PLRACCBDVIHHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical compound C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N D-glucaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DRBBFCLWYRJSJZ-UHFFFAOYSA-N N-phosphocreatine Chemical compound OC(=O)CN(C)C(=N)NP(O)(O)=O DRBBFCLWYRJSJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000004696 Poly ether ether ketone Substances 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000008484 agonism Effects 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- JUPQTSLXMOCDHR-UHFFFAOYSA-N benzene-1,4-diol;bis(4-fluorophenyl)methanone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1.C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 JUPQTSLXMOCDHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N buspirone Chemical compound C1C(=O)N(CCCCN2CCN(CC2)C=2N=CC=CN=2)C(=O)CC21CCCC2 QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002495 buspirone Drugs 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 108010024941 iodothyronine deiodinase type II Proteins 0.000 description 2
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 210000001009 nucleus accumben Anatomy 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 229920002530 polyetherether ketone Polymers 0.000 description 2
- 210000002442 prefrontal cortex Anatomy 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 2
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- ZZJYIKPMDIWRSN-TZBSWOFLSA-N (+)-butaclamol Chemical compound C12=CC=CC=C2CCC2=CC=CC3=C2[C@@H]1CN1CC[C@@](C(C)(C)C)(O)C[C@@H]13 ZZJYIKPMDIWRSN-TZBSWOFLSA-N 0.000 description 1
- TZJUVVIWVWFLCD-UHFFFAOYSA-N 1,1-dioxo-2-[4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]butyl]-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound O=S1(=O)C2=CC=CC=C2C(=O)N1CCCCN(CC1)CCN1C1=NC=CC=N1 TZJUVVIWVWFLCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004420 Creatine Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108010042126 Creatine kinase Proteins 0.000 description 1
- 229920001651 Cyanoacrylate Polymers 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 208000014094 Dystonic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007755 F10 Nutrient Mixture Substances 0.000 description 1
- 229940124602 FDA-approved drug Drugs 0.000 description 1
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001071861 Lethrinus genivittatus Species 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- MWCLLHOVUTZFKS-UHFFFAOYSA-N Methyl cyanoacrylate Chemical compound COC(=O)C(=C)C#N MWCLLHOVUTZFKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N Methylphenidate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)OC)C1CCCCN1 DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- 229910021607 Silver chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 description 1
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940126157 adrenergic receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- GZCGUPFRVQAUEE-SLPGGIOYSA-N aldehydo-D-glucose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O GZCGUPFRVQAUEE-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000030484 alpha-2 Adrenergic Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108020004101 alpha-2 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000648 anti-parkinson Effects 0.000 description 1
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 102000016967 beta-1 Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010014494 beta-1 Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000001593 cAMP accumulation Effects 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000000385 dialysis solution Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 208000010118 dystonia Diseases 0.000 description 1
- 230000007831 electrophysiology Effects 0.000 description 1
- 238000002001 electrophysiology Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000003822 epoxy resin Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- QOIGKGMMAGJZNZ-UHFFFAOYSA-N gepirone Chemical compound O=C1CC(C)(C)CC(=O)N1CCCCN1CCN(C=2N=CC=CN=2)CC1 QOIGKGMMAGJZNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000647 gepirone Drugs 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N halothane Chemical compound FC(F)(F)C(Cl)Br BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003132 halothane Drugs 0.000 description 1
- 238000011597 hartley guinea pig Methods 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 229950003599 ipsapirone Drugs 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000005567 liquid scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 1
- 229960001344 methylphenidate Drugs 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 238000000491 multivariate analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- WLGDAKIJYPIYLR-UHFFFAOYSA-M octane-1-sulfonate Chemical compound CCCCCCCCS([O-])(=O)=O WLGDAKIJYPIYLR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229950007002 phosphocreatine Drugs 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 230000007096 poisonous effect Effects 0.000 description 1
- 229920000647 polyepoxide Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 229950001037 quinpirole Drugs 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C(C5=CC=C(OC)C=C5N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 239000003723 serotonin 1A agonist Substances 0.000 description 1
- 239000003727 serotonin 1A antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M silver monochloride Chemical compound [Cl-].[Ag+] HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N spiperone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CCC2(C(NCN2C=2C=CC=CC=2)=O)CC1 DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 210000003523 substantia nigra Anatomy 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N xylazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001600 xylazine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka použitia niektorých derivátov pyrido-[l,2-a]-pyrazínu, ktoré sú tu tiež označované ako bis-azabicyklické zlúčeniny, na výrobu liečiva na liečbu Parkinsonovej choroby, hyperaktivity spojenej s deficitom pozornosti (ADHD) a mikroadenómov u cicavcov, vrátane ľudí. Takisto sa týka použitia agonisty dopamínových-2 (D2) receptorov v kombinácii s agonistou serotonínového-lA (5HT1Ä) receptoru na výrobu liečiva na liečbu Parkinsonovej choroby. Ďalej sa tiež sa týka použitia ligandu pre a-2 adrenergného receptoru v kombinácii bud' s agonistou D2 receptoru alebo agonistou 5HT1A receptoru na výrobu liečiva na liečbu ADHD. Vynález sa tiež týka použitia agonisty D2 receptoru a agonisty 5HT1A receptoru na výrobu liečiva na liečbu ADHD. Konečne sa vynález tiež týka použitia ligandu a-2 adrenergného receptoru v kombinácii s agonistou D2 receptoru a agonistou 5HT1Ä receptoru na výrobu liečiva na liečbu ADHD.
Doterajší stav techniky
Serotonín hrá významnú úlohu pri niekoľkých psychiatrických ochoreniach, vrátane úzkosti, Alzheimerovej choroby, depresie, nauzey a vracania, porúch príjmu potravy a migrény (pozri Rasmussen et al., Chapter 1. Recent Progress in Serotonin (5HT)1A Receptor Modulators, v Annual Reports in Medicinal Chemistry. Section 1, 30, str. 1-9, 1995. Academic Press, Inc.; Antigas et al., Trends Neurosci., 19 (9), 1996, str. 378-383; a Wolf et al., Drug Development Research., 40, 1997, str. 17-34). Serotonín sa takisto účastní na pozitívnych i negatívnych príznakoch schizofrénie (pozri Sharma et al., Psychiatrie Annals., 26 (2), February, 1996, str. 88-92). Bolo preukázané, že agonisty serotonínového IA receptoru zvyšujú uvoľňovanie dopamínu (DA) v prefrontálnom kortexe (pozri Wed• 9
I
99 • · · • ··· • · · ···· ·· • · • · · • · 999 • 9 9 9 ·· zóny et al., Eur. J. Pharmacol., 305: 73-78 (1996). Bolo preukázané, že buspiron, agonista 5HT1Ä receptoru, je účinný v liečbe rôznych príznakov spojených s ADHD. Tiež bolo preukázané, že agonisty serotonínového IA receptoru môžu zlepšiť neuroleptikmi indukovanú dystóniu u primátov pomimo človeka, čo je stav, ktorý napodobuje príznaky Parkinsonovej choroby (pozri Casey, D. et al., Neuropsychopharmacol., 10:370S (1994).
Bolo preukázané, že príznaky asociované s ADHD sú zlepšené liekmi uvolňujúcimi katecholamíny, ako je metylfenidat, a agonistami postsynaptických a2 receptorov, ako je klonidín. Tiež bolo preukázané, že antagonisty presynaptických a2 adrenergných receptorov zvyšujú uvolňovanie norepinefrinú (NE).
Vela 1-(2-pyrimidyl)-4-[4-(cykloimido)-butylpiperidínových derivátov bolo opísaných ako anxiolytické činidlá, ktoré zvyčajne nemajú sedatívnu aktivitu. Medzi tieto činidlá patrí buspiron, v ktorom je cyklickou imido skupinou 4,4-tetrametylén-piperidín-2,6-dion-l-yl (Wu et al., U.S. Patenty 3717634 a 3907801; Casten et al., U.S. Patent 4182763); gepiron, kde je skupinou 4,4-dimetylpiperidín-2,6-dion-l-yl (Temple, Jr.,
U.S. patent 4423049); a ipsapiron, kde je skupinou 1,1-dioxobenzo[d]izotiazol-3(2H)-on-yl (Dompert et al., Nemecká patentová prihláška 3321969-A1). Pozri tiež Ishizumi et al.,
U.S. patenty 4507303 a 454355; Fred et al., U.S. patent 4562255; Stack et al., U.S. patent 4732983; New et al.,
U.S. patent 4524026; a Stack, U.S. patent 4788290.
Zlúčeniny vzorca (I) uvedené ďalej sú opísané v U.S. patente 5122525 ako zlúčeniny použitelné na liečbu úzkosti a depresie. Použitie takých zlúčenín na liečbu závislostí je opísané v U.S. patente 5616885.
··· ·· ·· • · · • · • · • · ···· ··
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu je použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I
alebo jej farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou, kde
X znamená N alebo CH;
Y znamená skupinu
O
Z znamená skupinu
• · ·· ·· ··
I · · « ··· ··
SCH2, OCH2, Y1(CH2)n alebo Y1(CH2)n substituovanú na uhlíku až 2 metylovými skupinami;
n je 1 alebo 2; a
Y1 znamená skupinu CH2, NH alebo NCH3;
na výrobu liečiva na liečbu ochorenia vybraného zo skupiny zahŕňajúcej Parkinsonovu chorobu, hyperaktivity spojené s deficitom pozornosti (ADHD) a mikroadenómov u cicavcov, vrátane ludí.
Vo výhodných zlúčeninách všeobecného vzorca I Y znamená skupinu
pričom osobitne výhodne Z znamená Y^(CH2)n, Y1 znamená CH2, n znamená 1 a X znamená N.
Zlúčeniny vzorca I sú agonisty D2 receptoru a sú použiteľné na liečbu Parkinsonovej choroby. Vykazujú takisto agonistickú aktivitu na 5HT1A receptoru.
Zlúčeniny vzorca I sú tiež antagonisty a2 adrenergných receptorov a sú použitelné na liečbu ADHD. Zlúčeniny zvyšujú uvolňovanie NE v hippokampe a takisto zvyšujú uvolňovanie DA v prefrontálnom kortexe.
·· ·· ·· 99 ·· ···· · · · · ··· 9 9 · ···· ·· • · · · · ··· · · · ····· ··· ···· ·· ·· ·· ·* *
Zlúčeniny vzorca I, ktoré sú bázické, môžu vytváral: adičné soli s kyselinami s rôznymi organickými a anorganickými kyselinami. Kyseliny, ktoré môžu byt použité na prípravu farmaceutický prijateľných adičných solí hore uvedených alkalických zlúčenín vzorca I s kyselinou sú tie kyseliny, ktoré vytvárajú netoxické adičné soli s kyselinami, tzn. soli obsahujúce farmaceutický prijateľné anióny, ako sú nasledujúce soli: hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, nitrát, síran, hydrogensíran, fosforečnan, hydrogenfosforečnan, acetát, laktát, citrát, kyslý citrát, vínan, dvojvínan, jantaran, maleínan, fumarát, glukonát, sacharát, benzoát, metánsulfonát, etánsulfonát, benzénsulfonát, p-toluénsulfonát a pamoát (tzn. 1,1-metylén-bis(2-hydroxy-3-naftoát).
Termín liečba, ako je tu použitý, označuje reverziu, zmiernenie, inhibíciu progresie alebo prevenciu ochorenia alebo stavu, ktorého sa tento termín týka, alebo jedného alebo viacerých príznakov takého ochorenia alebo stavu.
Termín liečenie, ako je tu použitý, označuje vykonávanie liečby.
Predmetom vynálezu sú ďalej nasledujúce aspekty:
- farmaceutický prostriedok na liečbu ochorenia vybraného zo skupiny zahŕňajúcej Parkinsonovu chorobu, ADHD a mikroadenómy u cicavcov, ktorého podstata spočíva v tom že obsahuje niektorú zo zlúčenín všeobecného vzorca I definovaných hore alebo jej farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou v množstve účinnom na liečbu tohto ochorenia a farmaceutický prijateľný nosič;
·· ·· • · · · » · » · • · ··· • · · ·· ·· ·· ·· • · · · • ♦ * • · · · • · · ···· ·· «· ·· ·
- použitie činidla s agonistickým pôsobením na D2 receptor, alebo jeho farmaceutický prijatelnej soli, v kombinácii s činidlom s agonistickým pôsobením na 5HT1A receptor alebo jeho farmaceutický prijatelnou solou, kde uvedené dve aktívne činidlá sú prítomné v takých množstvách, že kombinácia týchto činidiel je účinná pri liečení Parkinsonovej choroby, na výrobu liečiva na liečbu Parkinsonovej choroby u cicavca;
- farmaceutický prostriedok na liečbu Parkinsonovej choroby u cicavca, ktorého podstata spočíva v tom, že obsahuje a) činidlo s agonistickým pôsobením na D2 receptor, alebo jeho farmaceutický prijatelnú sol, b) činidlo s agonistickým pôsobením na 5HT1Ä receptor alebo jeho farmaceutický prijatelnú sol a c) farmaceutický pŕijatelný nosič, pričom uvedené dve aktívne činidlá sú v prostriedku prítomné v takých množstvách, že ich kombinácia je účinná pri liečení Parkinsonovej choroby;
- použitie ligandu a2-adrenergného receptoru alebo jeho farmaceutický prijatelnej soli, v kombinácii s činidlom s agonistickým pôsobením na D2 receptor alebo jeho farmaceutický prijatelnou solou, a tiež v kombinácii s činidlom s agonistickým pôsobením na 5HT1A receptor alebo jeho farmaceutický prijatelnou solou, kde uvedené tri aktívne činidlá sú prítomné v takých množstvách, že kombinácia týchto aktívnych činidiel je účinná pri liečení ADHD, na výrobu liečiva na liečbu ADHD u cicavca;
- farmaceutický prostriedok na liečbu ADHD u cicavca, ktorého podstata spočíva v tom, že obsahuje a) ligand a2~ -adrenergného receptoru alebo jeho farmaceutický prijatelnú sol, b) činidlo s agonistickým pôsobením na D2 receptor alebo jeho farmaceutický prijatelnú sol, c) činidlo s agonistickým pôsobením na 5HT1A receptor alebo jeho farmaceutický prija·· ·· ·· • · · · • * · · • · ··· • · · ·· ··
Ί ·· ·· • · · · • · · • · · · • · · ···· ·· • · • · • · ·· · teľnú soľ, a d) farmaceutický prijateľný nosič, pričom uvedené tri aktívne činidlá sú v prostriedku prítomné v takých množstvách, že ich kombinácia je účinná pri liečení ADHD;
- použitie ligandu c^-adrenergného receptoru alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, v kombinácii s činidlom s agonistickým pôsobením na D2 receptor alebo jeho farmaceutický prijateľnou soľou alebo v kombinácii s činidlom s agonistickým pôsobením na 5HT1Ä receptor alebo jeho farmaceutický prijateľnou soľou, kde uvedené dve aktívne činidlá sú prítomné v takých množstvách, že kombinácia týchto aktívnych činidiel je účinná pri liečení ADHD, na výrobu liečiva na liečbu ADHD u cicavca.
- farmaceutický prostriedok na liečbu ADHD u cicavca, ktorého podstata spočíva v tom, že, obsahuje a) ligand a2~ -adrenergného receptoru alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ, b) činidlo s agonistickým pôsobením na D2 receptor alebo činidlo s agonistickým pôsobením na 5HT1Ä receptor alebo ich farmaceutický prijateľnú soľ a c) farmaceutický prijateľný nosič, pričom uvedené dve aktívne činidlá sú v prostriedku prítomné v takých množstvách, že ich kombinácia je účinná pri liečení ADHD;
- použitie činidla s agonistickým pôsobením na D2 receptor alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli v kombinácii s činidlom s agonistickým pôsobením na 5HTj^ receptor alebo jeho farmaceutický prijateľnou soľou, kde uvedené dve aktívne činidlá sú prítomné v takých množstvách, že kombinácia týchto aktívnych činidiel je účinná pri liečení ADHD, na výrobu liečiva na liečbu ADHD u cicavca;
- farmaceutický prostriedok na liečbu ADHD u cicavca, ktorého podstata spočíva v tom, že obsahuje a) činidlo ··· · · ·· ·· ·· • ·· · · ·· · e · · · · · · • · · · · · ··· ···· ·· ·· ·· ·· s agonistickým pôsobením na D2 receptor alebo jeho farmaceutický prijateľnú sol, b) činidlo s agonistickým pôsobením na 5HTi£ receptor alebo jeho farmaceutický prijateľnú sol a c) farmaceutický prijatelný nosič, pričom uvedené dve aktívne činidlá sú v prostriedku prítomné v takých množstvách, že ich kombinácia je účinná pri liečení ADHD;
- použitie sunipetronu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli na výrobu liečiva na liečbu Parkinsonovej choroby u cicavca;
- použitie sunipetronu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli na výrobu liečiva na liečbu ADHD u cicavca; a
- použitie sunipetronu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli na výrobu liečiva na liečbu mikroadenómov u cicavca .
Sunipetron je zlúčenina všeobecného vzorca I, kde X znamená dusík a Y znamená skupinu vzorca
O
O
Štruktúru tejto zlúčeniny vystihuje vzorec
N ·· ·· ·· ·· ·· • ·· · · ·· · • · · · · · · • · · · · · ··· • · · · · · ···· ·· ·· ·· ·· · kde Y má význam uvedený bezprostredne hore.
Pri všetkých hore uvedených aspektoch vynálezu je prednostným ligandom a2 adrenergného receptoru antagonista presynaptického a2 adrenergného receptoru alebo agonista postsynaptického a2 adrenergného receptoru.
• · · • ··· • e · • · ··· ···· ·· ·· ·· ·· ·
Opis obrázkov na pripojených výkresoch
Obr. 1 ukazuje parkinsonické skóre získané u opíc liečených bud 0,5 mg/kg alebo 1,0 mg/kg zlúčeniny vzorca I.
Podrobný opis vynálezu
Všetky patenty, patentové prihlášky a publikácie sú tu uvedené ako odkazy v svojej úplnosti.
Zlúčeniny vzorca I a ich farmaceutický prijatelné soli môžu byt pripravené spôsobmi opísanými v U.S. patente 5122525, U.S. patentu 5185449, U.S. patentu 5455350, U.S. patentovej prihláške 08/470377, podanej 6.6.1995, a WO PCT/IB97/00704, ktorá patrí Spojeným štátom Americkým a ktorá bola podaná 16.6.1997.
Zlúčeniny vzorca I môžu vytvárať rôzne soli s rôznymi organickými a anorganickými kyselinami. Kyseliny, ktoré môžu byť použité na prípravu farmaceutický prijateľných adičných solí hore uvedených alkalických zlúčenín vzorca I s kyselinou sú tie kyseliny, ktoré vytvárajú netoxické adičné soli s kyselinami, tzn. soli obsahujúce farmaceutický prijateľné anióny, ako sú nasledujúce soli: hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, nitrát, síran, hydrogensíran, fosforečnan, hydrogenfosforečnan, acetát, laktát, citrát, kyslý citrát, vínan, dvojvínan, jantaran, maleínan, fumarát, glukonát, sacharát, benzoát, metánsulfonát, etánsulfonát, benzénsulfonát, p-toluénsulfonát a pamoát (tzn. 1,11-metylén-bis(2-hydroxy-3-naftoát). Hoci také soli musia byť farmaceutický prijatelné na podanie zvieratám, je v praxi často výhodné najskôr izolovať zlúčeninu vzorca I z reakčnej zmesi vo forme farmaceutický neprijateľnej soli a potom ju jednoducho premeniť na • · • ··· • · • ··· ···· ·· ·· ·· ·· · νοϊηύ bázu reakciou s alkalickým činidlom, a potom premeniť νοϊηύ bázu na farmaceutický prijatelnú adičnú sol s kyselinou. Adičné soli alkalických zlúčenín podlá predkladaného vynálezu s kyselinami sa lahko pripravia reakciou alkalickej zlúčeniny s v podstate ekvivalentným množstvom vybranej anorganickej alebo organickej kyseliny vo vodnom rozpúšťadle alebo vo vhodnom organickom rozpúšťadle ako je metanol alebo etanol.
Po starostlivom odparení rozpúšťadla sa získa požadovaná pevná sol.
Pri použití v liečbe Parkinsonovej choroby, ADHD alebo mikroadenómov u človeka je zlúčenina vzorca I alebo jej farmaceutický prijatelná sol podaná v dávke od približne 2-300 mg/deň, v jednej dávke alebo rozdelene do viacerých dávok.
V konkrétnych príkladoch môže byt dávka v inom ako je uvedené rozmedzie, podlá úvahy predpisujúceho lekára. Výhodným spôsobom podania je orálne podanie, ale parenterálne podanie (napríklad intramuskulárne, intravenózne, intradermálne) je výhodné v konkrétnych príkladoch, napríklad vtedy, keď je orálna absorpcia narušená ochorením alebo pokial nemôže pacient prehítať. V jednom rozpracovaní je zlúčenina vzorca I podávaná v jednotlivých dávkach približne 1,0 mg/kg približne trikrát denne. Miesto toho môže byt použitý prostriedok s riadeným uvolňovanim, ktorý sa podáva raz za deň. V inom rozpracovaní je zlúčenina podaná v dávke nutnej pri danom spôsobe podania na dosiahnutie plazmatickej koncentrácie medzi 100 a 500 ng/ml, lepšie približne 200 ng/ml, približne 2 až 3 hodiny po podaní.
Zlúčeniny použité v predkladanom vynáleze sú zvyčajne podané vo forme farmaceutického prostriedku obsahujúceho aspoň jednu zlúčeninu vzorca I alebo jej sol, spoločne s farmaceutický prijateiným vehikulom alebo riedidlom. Také prostriedky sú zvyčajne pripravené bežným spôsobom pri použití pevných alebo kvapalných vehikul a riedidiel podlá vybraného ·· ·· • · · • · ··· ·· • · · • · ···· ·· ·· ·· ·· · spôsobu podania: na orálne podanie sú prostriedky vo forme tabliet, kapsúl z mäkkej alebo tuhej želatíny, suspenzie, granúl, prášku a podobne; a na parenterálne podanie sú vo forme injekčných roztokov alebo suspenzií a podobne.
Väzba zlúčeniny na D2 receptor môže byť určená pri použití nasledujúceho väzbového testu pre D2 receptor.
LTK bunky exprimujúce ludský D2 dlhý ( D2L ) receptor sa kultivujú (T-175 banky) v D-glukóze obsahujúcej minimálne esenciálne médium (DMEM, Gibco) doplnené 10% fetálnym hovädzím sérom (FBS). Bunky sa vyviažu 5 mM EDTA v PBS a homogenizujú sa v 50 mM Tris HCI (pH 7,4) s 5 mM MgSO4, pri použití Brinkman Polytronu pri nastavení 6 počas 20 sekúnd. Membrány sa získajú po niekolkých cykloch separácie odstredením a resuspendovaním v ladovo chladnom tlmivom roztoku. Tkanivo (približne 2 mg, hmotnosť za vlhka) sa pridá do testovacích skúmaviek obsahujúcich inkubačný tlmivý roztok (50 mM Tris HCI, 120 mM NaCl, mM MgCl2, 5 mM KC1, 5 mM CaCl2, pH 7,2), rôzne koncentrácie testovaných liekov a [3H]-spiperon (0,06 nM konečná koncentrácia, Amersham, Arlington Heights, IL). Nešpecifická väzba sa určí v prítomnosti 2 μΜ ( + )-butaclamolu. Po 4 5 minútach pri 30’C sa inkubácia ukončí rýchlou filtráciou cez Whatman GF/B filtre pri použití Brandelovho prístroja na zber buniek. Membrány sa premyjú 3 x 4 ml ladovo chladného tlmivého a ligand naviazaný na membránu sa určí scintilačne pri použití ReadySafe scintilačnej zmesi (pre tritiované ligandy). Kd (0,06 nM) pre rádioligand sa určí vopred saturačnou analýzou a použije sa na výpočet pri použití Cheng-Prusoffovej rovnice.
Agonistická alebo antagonistická aktivita zlúčeniny na D2 receptore môže byt stanovená pri použití nasledujúcich troch testov:
·· • · · • ··· • · · • · · ··· ·· • · · · · · • ···· · · • · ·· ··· · • · · · · · ·· ·· ·· · (1) testu modulácie tvorby cAMP v bunkách prostredníctvom ludského D2 receptoru.
GH^C^ bunky, odvodené od potkanej hypofýzy, exprimujúce dlhú alebo krátku formu ludského D2 receptoru, sa kultivujú do dosiahnutia konfluencie v (HAM) F-10 Nutrient Mixture (Gibco) doplnenej 10% FBS a 2 mM 1-glutamínu a 10 U/ml penicilínustreptomycínu v T-175 bankách. Bunky sa uvolnia do média pomocou 5 mM etyléndiamíntetraoctovej kyseliny (EDTA) vo fosfátom tlmenom salinickom roztoku (PBS) a resuspendujú sa v PBS obsahujúcom 5 mM MgCl2, 30 mM kyseliny hydroxyetylpiperizín-N-etánsulfónovej (HEPES) a 50 mM izobutylmetylxantínu (IBMX). Bunky (približne 200000/skúmavku) sa vystaví pôsobeniu 5 mM forskolinu, 100 nM quinpirolu alebo forskolinu plus quinpirolu plus antagonisty na 11 minút. V pokusoch s antagonistami sa bunky vystavia pôsobeniu antagonisty 11 minút pred vystavením pôsobenia quinpirolu. Na potvrdenie agonistickej aktivity sa vplyv zlúčenín na akumuláciu cAMP stimulovanú forskolinom testuje v neprítomnosti agonisty quinpirolu. Reakcia sa ukončí pridaním 6N kyseliny chloristej a vzorky sa neutralizujú 5N hydroxidom draselným a 2M Tris tlmivým roztokom. Koncentrácia cyklického cAMP sa merí pomocou komerčne dostupného kitu využívajúceho kompetitívne väzby (Amersham). Hodnoty IC50 sa vyrátajú lineárnou regresnou analýzou kriviek koncentrácia-reakcia. Hodnoty sa vyrátajú pri použití rovnice: Ki=IC50/(l+[agonista]/[agonista EC5Q]).
(2) Elektrofyziológia v rezoch mozgu potkana
Samcovia Sprague-Dawley potkanov (200-250 g, Charles River Laboratories, Wilmington, MA) sa uvedú do lahkej anestézy halotanom, dekapitujú sa a ich mozgy sa rýchlo odoberú do ladovo chladného, okysličovaného média (95% 02/ 5% C02; 124 mM NaCl, 2 mM KC1, 1,25 mM NaH2PO4, 26 mM NaHCO3, 10 mM d-glukózy, 2 mM MgSO4.7H2O a 2 mM CaCl2; pH 7,4). Ventrálna tegmentálna • · • · · · • · • · ·· • · · · · · · ·· ···· ·· ·· ·· ·· oblasť sa blokuje a fixuje sa pri použití kyanoakrylátu na spracovanie na Lancer Vibratomu (Šerie 1000) naplneného íadovo chladným médiom. Pripravia sa koronárne rezy (350 μ a tie sa umiestnia do oxygénovaného média (22°C) na 1 hodinu pred záznamom. Pri zázname sa rezy umiestnia na nylonové sito v záznamovej komôrke, kde sú úplne ponorené do kontinuálne pretekajúceho média pri 35°C (približne 1 ml/min). Všetky lieky sú aplikované zámenou perfúzneho média za roztok obsahujúci liek. Spontánne extracelulárne akčné potenciály sa zaznamenávajú pri použití sklenených pipiet naplnených 0,9% salinickým roztokom (6-8 MW). Depolarizácie sú zaznamenávané on-line v časom 10 alebo 20 sekúnd a alterácie depolarizačnej aktivity sa vyrátajú pri použití priemernej úrovne počas 2 minútových intervalov pred a po aplikácii lieku. Vytvoria sa krivky koncentrácie-odpoveď a analyzujú sa lineárnou regresnou analýzou.
(3) Mikrodialýza
Koncentrické mikrodialyzačné sondy tvaru I sa vyrobia z dialyzačného vlákna (molekulová hmotnost 18,000, 300 um o.d., Hospal, The Neterlands), ktoré sa uzavrú na jednom konci epoxidovou živicou a napoja sa na fúzované silikónové rúrky. Sondy, 9 mm dlhé s dĺžkou 2 mm exponovanou v dialyzačnej membráne sa implantujú do nucleus accumbens (AP 1,7, ML - 1,2, DV - 8,0) samcov Sprague Dawley potkanov (300-350 g) anestezovaných ketamínom (75 mg/kg) a xylazínom (10 mg/kg). Po chirurgickom výkonu sa potkany umiestnia do plexisklových boxov vnútri izolačných boxov a vstupy sond sa napoja prostredníctvom flexibilných PEEK rúrok cez otočný systém s dvoma kanálmi pre kvapalinu na CMN100 mikroinfúznu pumpu (CMA/Microdialysis, Acton, MA). Sonda sa perfunduje cez noc artificiálnym mozgomiešnym mokom (147 mM NaCI, 2,7 mM KC1, 1,3 mM CaCl2, 1,0 mM MgCl2 a 0,1 mM kyseliny askorbovej) pri 0,5 ml/min. Ďalší deň sa pokus zaháji zvýšením prietoku na 1,5 ml/min a napojením • · • · • ··· • · • ··· ···· ·· výstupu sondy s PEEK rúrkou na 30 ml vzorkovú slučku v DECADE elektrochemickom detektore (ANTEC, Leiden, The Neterlands). Mikrodialyzačné vzorky (30 ml) sa odoberajú on-line a automaticky sa injektujú do kolóny každých 20 alebo 25 minút. Analyzáty sa separujú pri 35°C na BDS Hypersil C18 3 m kolóne (150 x 3 mm) HPLC s reverznou fázou pri použití 75 mM fosforečnanu draselného ako mobilnej fázy pri pH 5,0, ktorá ďalej obsahuje 0,8 mM oktánsulfonát, 8% metanol, 3 mM trietylamín a ktorá sa aplikuje pri prietoku 0,35 ml/min pomocou ESA 580 pumpy. Amperometrická detekcia dopamínu sa vykoná pri použití sklenenej uhlíkovej elektródy DECADE detektoru pri 550 mV vs Ag/AgCI. Extracelulárne koncentrácie dopamínu sa kvantifikujú porovnaním velkosti pikov s velkosťou pikov pre štandardy.
Po získaní stabilnej základnej hodnoty (5-7 vzoriek odoberaných po 20 alebo 25 minútach) sa podajú lieky a uvolňovanie DA sa sleduje 4 až 7 hodín. Koncentrácia dialyzátov sa vyjadrí ako percento základnej hodnoty. Koncentrácie DA v dialyzátoch sa nekorigujú pre spätný zisk na dialyzačnom filtre. Na stanovenie toho, či má každá dávka lieku významný vplyv na uvolňovanie DA v nucleus accumbens sa vykoná multivariantná analýza variancie s opakovanými meraniami v čase pri použití SuperANova softwaru (Abacus Concepts, Inc. Berkeley, CA).
Schopnosť jednotlivých zlúčenín vykazovať anti-parkinsonické účinky u primátov iných ako ludí môže byť stanovená postupom podlá Greenemyre et al., Ann. Neurol., 35:655-661, 1994, a Klockgeter et al., Ann. Neurol., 30:717-723, 1991.
Agonistické a antagonistické aktivity jednotlivých zlúčenín podlá predkladaného vynálezu na 5HT1A receptoroch môžu byť určené pri použití jednotlivých saturačných koncentrácií pri použití nasledujúceho postupu. Samcovia Hartley morčiat sa dekapitujú a 5-HT1A receptory sa odoberú z hippokampu. Jed• · • · • ··· • · • ··· ···· ·· ·· ·· ·· ··· notlivé tkanivá sa homogenizujú v 5 mM HEPES tlmivom roztoku obsahujúcom 1 mM EGTA (pH 7,5) pri použití ručného skleneného TeflonR homogenizátoru a odstredia sa pri 35,000 x g počas 10 minút pri 4°C. Pelety sa resuspendujú v 100 mM HEPES tlmivom roztoku obsahujúcom 1 mM EGTA (pH 7,5) na konečnú koncentráciu proteínu 20 mg (hippokampus) alebo 5 mg (substantia nigra) proteínu na skúmavku. Nasledujúce činidlá sa pridajú tak, že reakčná zmes v každej skúmavke obsahuje 2,0 mM MgCl2, 0,5 mM ATP, 1,0 mM cAMP, 0,5 mM IBMX, 10 mM fosfokreatínu, 0,31 mg/ml kreatínfosfokinázy, 100 mM GTP a 0,5-1 mikrocurie [32P]-ATP (30 Ci/mmol: NEG-OO3 -New England Nuclear). Inkubácia sa iniciuje pridaním tkaniva do silikonizovaných mikrofugových skúmaviek (trojmo) pri 30°c počas 15 minút. Každá skúmavka obsahuje 20 ml tkaniva, 10 ml lieku alebo tlmivého roztoku (v konečnej koncentrácii lOx), 10 ml 32 nM agonisty alebo tlmivého roztoku (v konečnej koncentrácii lOx), 20 ml forskolinu (3 mM konečná koncentrácia) a 40 ml predchádzajúcej reakčnej zmesi. Inkubácia sa ukončí pridaním 100 ml 2% SDS,
1,3 mM cAMP, 45 mM ATP roztoku obsahujúceho 40,000 dpm [3H]— cAMP (30 Ci/mmol: NET -275 - New England Nuclear) na sledovanie zisku cAMP z kolón. Separácia [32P]-ATP a [32P]-cAMP sa vykoná pri použití spôsobu podlá Salomon et al., Analytical Biochemistry, 1974, 58:541-548. Rádioaktivita sa kvantifikuje kvapalinovým scintilačným meraním. Maximálna inhibícia je definovaná 10 mM (R)-8-0H-DPAT pre 5-HT1A receptory. Percento inhibície testovanou zlúčeninou sa potom vyráta vzhladom na inhibičný účinok (R)-8-0H-DPAT. Prekonanie agonistou indukovanej inhibície aktivity adenylatcyklázy stimulovanej forskolinom sa potom vyráta vzhladom na efekt 32 nM agonisty.
Vynález sa týka ako spôsobov liečby Parkinsonovej choroby a ADHD, v ktorých sú použité dve alebo tri aktívne činidlá podané spoločne, v jednom farmaceutickom prostriedku, tak spôsobov, v ktorých sú tieto aktívne činidlá podané samostatne ako súčasť vhodného dávkovacieho režimu určeného na dosiahnu·· ·· • · · • · ··· • · ·· • · · • ··· • · ···· · ·· ·· ·· • · · • · tie priaznivého efektu kombinačnej terapie. Vhodný dávkovací režim, velkost každej podané dávky a špecifické intervaly medzi dávkami pre každé aktívne činidlo závisia od liečeného jedinca, od tolerancie lieku a od závažnosti liečeného stavu. Všeobecne, pri uskutočňovaní hore uvedených kombinačných spôsobov podía predkladaného vynálezu, bude agonista 5HT1A receptoru podaný v dávke od približne 5 do 90 mg/deň, v jednej dávke alebo rozdelene do viacerých dávok, ligand a2 adrenergného receptoru bude podaný v dávke od približne 1,0 do 100 mg/deň, v jednej dávke alebo rozdelene do viacerých dávok, v prípade antagonisty a2 adrenergného receptoru, a v dávke od približne 0,1 do 100 mg/deň, v jednej dávke alebo rozdelene do viacerých dávok, v prípade agonisty <x2 adrenergného receptoru, agonista D2 receptoru bude podaný v dávke od približne 0,5 do 25 mg/deň, v jednej dávke alebo rozdelene do viacerých dávok (Pre lieky schválené FDA, ktoré sú používané v kombinovaných spôsoboch pódia predkladaného vynálezu, bude môcť lekár využiť dávkovanie uvedené v Physician's Desk Reference). Avšak existujú variácie závisiace od druhu liečeného zvieraťa a od individuálnej odpovedi na uvedené liečivá, rovnako ako od vybraného typu farmaceutického prostriedku a od periódy a intervalu, v ktorých je toto podanie realizované, v niektorých prípadoch môžu byt vhodné nižšie dávky ako je uvedené rozmedzie, zatiai čo v iných prípadoch môžu byt použité vyššie dávky bez nežiadúcich účinkov, s podmienkou, že také vyššie dávky sú najskôr rozdelené do niekolkých nižších dávok a potom sú podané počas dňa.
Kombinované spôsoby podlá predkladaného vynálezu zahŕňajú spôsoby, v ktorých sú požadované kombinované aktivity prítomné v jednej zlúčenine alebo farmaceutický prijatelnej soli. Farmaceutické prostriedky podlá predkladaného vynálezu, ktoré vykazujú viac ako jednu farmaceutickú aktivitu (napríklad 5HT1A agonizmus a D2 agonizmus) zahŕňajú tie farmaceutické prostriedky, v ktorých sú všetky požadované farmaceutické aktivity • · · • ··· • · • ··· ···· ·· ·· ·· prítomné v jednej zlúčenine alebo farmaceutický prijatelnej soli.
Agonisty D2 receptoru, agonisty 5HT1Ä receptoru a antagonisty a2 receptoru, ktoré sú použité vo farmaceutických prostriedkoch a spôsoboch podlá predkladaného vynálezu, sú tu tiež označované ako terapeutické činidlá. Terapeutické činidlo môže byt podané orálnym alebo parenterálnym spôsobom. Prostriedky obsahujúce ako agonistu D2 receptoru, tak agonistu 5HT1Ä receptoru, alebo všetky tri z agonisty D2 receptoru, agonisty 5HT1A receptoru a antagonisty a2 receptoru, budú všeobecne podávané orálne alebo parenterálne denne, v jednej dávke alebo rozdelene do viacerých dávok, tak, že celková podaná dávka každého aktívneho činidla spadá do hore uvedených rozmedzí dávok.
Terapeutické činidlá môžu byt podané samostatne alebo v kombinácii s farmaceutický prijatelnými nosičmi alebo riedidlani jedným z uvedených spôsobov podania, a také podanie môže byt vykonané jednou dávkou alebo viacerými dávkami. Presnejšie, terapeutické činidlá podlá predkladaného vynálezu môžu byt podané v rôznych dávkových formách, tzn. môžu byt kombinované s rôznymi farmaceutický prijatelnými inertnými nosičmi vo forme tabliet, kapsúl, pastiliek, medicinálnych oblátok, čapíkov, vodných suspenzií, injekčných roztokov, elixírov, sirupov a podobne. Medzi také nosiče patria pevné riedidlá alebo plnivá, sterilné vodné médiá a rôzne netoxické organické rozpúšťadlá apod. Okrem toho môžu byt orálne farmaceutické prostriedky vhodne osladené a/alebo dochutené. Všeobecne, terapeutické prostriedky podlá predkladaného vynálezu, ked sú podané samostatne (tzn. nie v rovnakom farmaceutickom prostriedku) sú prítomné v dávkovej forme v koncentráciách v rozsahu od približne 5,0% do približne 70% hmotnostných.
• · • ··· • · · · · •··· · · ·· ·· · · ···
Na orálne podanie môžu byť použité tablety obsahujúce rôzne prísady, ako je mikrokryštalická celulóza, citrát sodný, uhličitan vápenatý, fosforečnan dvojsodný a glycín, ktoré ďalej obsahujú rôzne činidlá podporujúce rozpadavost, ako je škrob (výhodne kukuričný, zemiakový a tapiokový), kyselina alginová a niektoré komplexné silikáty, spoločne so spojivami na granulovanie, ako je polyvinylpyrolidón, sacharóza, želatína a arabská guma. Ďalej klzné činidlá ako je stearan horečnatý, laurylsíran sodný a talk sú často velmi vhodné na tabletovanie. Pevné prostriedky podobného typu môžu byt takisto použité ako plnivá v želatínových kapsulách; výhodnými materiálmi na tento účel sú laktóza a mliečny cukor, rovnako ako polyetylénglykoly s vysokou molekulovou hmotnosťou. Vo vodných suspenziách a/alebo elixíroch na orálne podanie môže byt aktívna zložka kombinovaná s rôznymi sladidlami a chuťovými prísadami, farbivami a - pokial je to vhodné - emulgačnými a/alebo suspendačnými činidlami, spoločne s riedidlami ako je voda, etanol, propylénglykol, glycerín a rôzne ich podobné kombinácie.
Na parenterálne podanie môžu byť pripravené roztoky terapeutického činidla v buď sezamovom, alebo podzemnicovom oleji alebo vo vodnom propylénglykole. Vodným roztok môže byt vhodne tlmený, pokial je to vhodné, a môže byt najskôr upravená izotonickosť kvapalného riedidla. Tieto vodné roztoky sú vhodné na intravenózne podanie. Olejové roztoky sú vhodné na intraartikulárne, intramuskulárne a podkožné injekčné podanie. Príprava všetkých týchto roztokov za sterilných podmienok sa lahko vykoná pri použití štandardných farmaceutických techník dobre známych odborníkom v odbore.
Nasledujúci príklad je uvedený na dokreslenie predkladaného vynálezu a nijak neobmedzuje jeho rozsah.
• · • · • ··· • · • ··· ··· · · · · · · ···· ·· ·· ·· ··
Príklad uskutočnenia vynálezu
Určovali sa behaviorálne účinky podania sunipetronu na parkinsonické skóre u opíc liečených MPTP (l-metyl-4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridínom). Použité spôsoby sú opísané v Greenemyre et al., hore, a v Klockgeter et al., hore.
Stručne, parkinsonickým opiciam sa podalo 0,5 mg/kg alebo 1,0 mg/kg sunipetronu a závažnost parkinsonických príznakov sa skórovala 4-krát po podaní lieku v určitých časoch a porovnávala sa s príznakmi v skupine, ktorej bol podaný kontrolný roztok (vehikulum).
Parkinsonické skóre získané v testoch sú uvedené na obr. 1. V kombinácii so zistenými plazmatickými koncentráciami zlúčenín po podaní údaje ukazujú, že maximálna redukcia parkinsonického skóre bola dosiahnutá pri plazmatických koncentráciách približne 200 ng/ml. Minimálne účinná plazmatická koncentrácia bola približne 100 ng/ml.
WWW f ·· ·· ·· • · · · · · · • · · · · · • · · · · · • · · · · ···· ·· ·· ·· ··· é ·
Claims (19)
1. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijatelnej adičnej soli s kyselinou, kde
X znamená N alebo CH;
Y znamená skupinu
SCH2, OCH2, Y1(CH2)n alebo Y1(CH2)n substituovanú na uhlíku až 2 metylovými skupinami;
• · • · • · • · · · • · · · • · · ··· · • · · ·· ·· ·· ·· • · · · • · · • · · ···· ·· • · ·· · n je 1 alebo 2 ; a
Y1 znamená skupinu CH2, NH alebo NCH3;
na výrobu liečiva na liečbu ochorenia vybraného zo skupiny zahŕňajúcej Parkinsonovu chorobu, ADHD a mikroadenómy u cicavcov .
2. Použitie podľa nároku 1, kde v zlúčenine všeobecného vzorca I Y znamená skupinu
Z znamená Y1(CH2)n, n znamená 1 a X znamená N.
3. Použitie činidla s agonistickým pôsobením na D2 receptor, alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, v kombinácii s činidlom s agonistickým pôsobením na 5HT1Ä receptor alebo jeho farmaceutický prijateľnou soľou, kde uvedené dve aktívne činidlá sú prítomné v takých množstvách, že kombinácia týchto činidiel je účinná pri liečení Parkinsonovej choroby, na výrobu liečiva na liečbu Parkinsonovej choroby u cicavca.
4. Farmaceutický prostriedok na liečbu Parkinsonovej choroby u cicavca, vyznačujúci sa tým, že obsahuje a) činidlo s agonistickým pôsobením na D2 receptor, alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ, b) činidlo s agonistickým pôsobením na 5HT1A receptor alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ a c) farmaceutický prijateľný nosič, pričom uvedené dve aktívne činidlá sú v prostriedku prítomné v takých množstvách, že ich kombinácia je účinná pri liečení Parkinsonovej choroby.
·· ·· ·· ·· ···· ···· · · · ··· ···· ·· • t · · · · 999 99 9 ····· ···
- 23 - ···· ·· ·· ·· ·· ·
5. Použitie ligandu a2-adrenergného receptoru alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, v kombinácii s činidlom s agonistickým pôsobením na D2 receptor alebo jeho farmaceutický prijateľnou soľou, a tiež v kombinácii s činidlom s agonistickým pôsobením na 5HT1Ä receptor alebo jeho farmaceutický prijateľnou soľou, kde uvedené tri aktívne činidlá sú prítomné v takých množstvách, že kombinácia týchto aktívnych činidiel je účinná pri liečení ADHD, na výrobu liečiva na liečbu ADHD u cicavca.
6. Farmaceutický prostriedok na liečbu ADHD u cicavca, vyznačujúci sa tým, že obsahuje a) ligand a2-adrenergného receptoru alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ, b) činidlo s agonistickým pôsobením na D2 receptor alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ, c) činidlo s agonistickým pôsobením na 5HT1A receptor alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ, a d) farmaceutický prijateľný nosič, pričom uvedené tri aktívne činidlá sú v prostriedku prítomné v takých množstvách, že ich kombinácia je účinná pri liečení ADHD.
7. Použitie ligandu a2-adrenergného receptoru alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, v kombinácii s činidlom s agonistickým pôsobením na D2 receptor alebo jeho farmaceutický prijateľnou soľou alebo v kombinácii s činidlom s agonistickým pôsobením na 5HTj^ receptor alebo jeho farmaceutický prijateľnou soľou, kde uvedené dve aktívne činidlá sú prítomné v takých množstvách, že kombinácia týchto aktívnych činidiel je účinná pri liečení ADHD, na výrobu liečiva na liečbu ADHD u cicavca.
8. Farmaceutický prostriedok na liečbu ADHD u cicavca, vyznačujúci sa tým, že obsahuje a) ligand a2-adrenergného receptoru alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ, b) činidlo s agonistickým pôsobením na D2 receptor alebo • · · · • · · · • · ··· • · · ·· ·· • · · · ·· ··· · ···· ·· ·· činidlo s agonistickým pôsobením na 5HT1A receptor alebo ich farmaceutický prijatelnú sol a c) farmaceutický prijatelný nosič, pričom uvedené dve aktívne činidlá sú v prostriedku prítomné v takých množstvách, že ich kombinácia je účinná pri liečení ADHD.
9. Použitie činidla s agonistickým pôsobením na D2 receptor alebo jeho farmaceutický prijatelnej soli v kombinácii s činidlom s agonistickým pôsobením na 5HT1A receptor alebo jeho farmaceutický prijatelnou solou, kde uvedené dve aktívne činidlá sú prítomné v takých množstvách, že kombinácia týchto aktívnych činidiel je účinná pri liečení ADHD, na výrobu liečiva na liečbu ADHD u cicavca.
10. Farmaceutický prostriedok na liečbu ADHD u cicavca, vyznačujúci sa tým, že obsahuje a ) činidlo s agonistickým pôsobením na D2 receptor alebo jeho farmaceutický prijatelnú sol, b) činidlo s agonistickým pôsobením na 5HT1A receptor alebo jeho farmaceutický prijatelnú sol a c) farmaceutický prijatelný nosič, pričom uvedené dve aktívne činidlá sú v prostriedku prítomné v takých množstvách, že ich kombinácia je účinná pri liečení ADHD.
11. Použitie sunipetronu alebo jeho farmaceutický prijatelnej soli na výrobu liečiva na liečbu Parkinsonovej choroby u cicavca.
12. Použitie sunipetronu alebo jeho farmaceutický prijatelnej soli na výrobu liečiva na liečbu ADHD u cicavca.
13. Použitie sunipetronu alebo jeho farmaceutický prijatelnej soli na výrobu liečiva na liečbu mikroadenómov u cicavca .
·· ·· ·· ·· • · · · • · · • · · · • · · ···· ·· ·· • · · • · · • · • · ·· ·· ·· ·
14. Použitie podlá nároku 5, kde ligandom a2 adrenergného receptoru je antagonista presynaptického a2 adrenergného receptoru alebo agonista postsynaptického a2 adrenergného receptoru .
15. Použitie podlá nároku 7, kde ligandom a2 adrenergného receptoru je antagonista presynaptického a2 adrenergného receptoru alebo agonista postsynaptického a2 adrenergního receptoru .
16. Farmaceutický prostriedok podlá nároku 6, vyznačujúci sa tým, že ligandom a2 adrenergného receptoru je antagonista presynaptického a2 adrenergného receptoru alebo agonista postsynaptického a2 adrenergného receptoru.
17. Farmaceutický prostriedok podlá nároku 8, v y z n a čujúci sa tým, že ligandom a2 adrenergného receptoru je antagonista presynaptického a2 adrenergného receptoru alebo agonista postsynaptického a2 adrenergného receptoru.
18. Farmaceutický prostriedok na liečbu ochorenia vybraného zo skupiny zahŕňajúcej Parkinsonovu chorobu, ADHD a mikroadenómy u cicavcov, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I
I (I) ·· ·· • · · · • · · • · · • · · ···· ·· ·· ·· 99
9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
9 9 999 99 9
9 9 9 9 9 alebo jej farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou, kde znamená N alebo CH;
znamená skupinu
Z znamená skupinu
SCH2, OCH2, Y^CHjÍh alebo Y1(CH2)n substituovanú na uhlíku • až 2 metylovými skupinami;
v n je 1 alebo 2 ; a
Y1 znamená skupinu CH2, NH alebo NCH3;
v množstve účinnom na liečbu tohto ochorenia a farmaceutický prijatelný nosič.
·· ·· • e ·· • · · · • · · • · · • · · ···· ·· ·· • 0 · · 0 0 0 • · 0 0 0 · • · ··· · · ·
0 0 0 0 ·
19. Farmaceutický prostriedok podlá nároku 18, vyznačujúci sa tým, že ako zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnú sol obsahuje zlúčeninu, v ktorej Y znamená skupinu
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US10119198P | 1998-09-21 | 1998-09-21 | |
| US10386898P | 1998-10-12 | 1998-10-12 | |
| PCT/IB1999/001503 WO2000016777A1 (en) | 1998-09-21 | 1999-09-03 | Pharmaceutical agents for the treatment of parkinson's disease, adhd and microadenomas |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK3592001A3 true SK3592001A3 (en) | 2001-12-03 |
Family
ID=26798000
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK359-2001A SK3592001A3 (en) | 1998-09-21 | 1999-09-03 | Pharmaceutical agents for the treatment of parkinson's disease, adhd and microadenomas |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6300329B1 (sk) |
| EP (1) | EP1115402A1 (sk) |
| JP (1) | JP2002526448A (sk) |
| KR (3) | KR20030088512A (sk) |
| CN (1) | CN1319013A (sk) |
| AP (1) | AP1456A (sk) |
| AR (1) | AR029739A1 (sk) |
| AU (1) | AU760230B2 (sk) |
| BG (1) | BG105445A (sk) |
| BR (1) | BR9913975A (sk) |
| CA (1) | CA2344670A1 (sk) |
| CO (1) | CO5140075A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ20011006A3 (sk) |
| DZ (1) | DZ2894A1 (sk) |
| EA (2) | EA200100204A1 (sk) |
| EE (1) | EE200100179A (sk) |
| GE (1) | GEP20033081B (sk) |
| GT (1) | GT199900154A (sk) |
| HN (1) | HN1999000146A (sk) |
| HR (1) | HRP20010209A2 (sk) |
| HU (1) | HUP0103691A3 (sk) |
| ID (1) | ID28028A (sk) |
| IL (2) | IL164839A0 (sk) |
| IS (1) | IS5852A (sk) |
| MA (1) | MA26690A1 (sk) |
| MY (1) | MY127939A (sk) |
| NO (1) | NO20011409L (sk) |
| NZ (1) | NZ509855A (sk) |
| OA (1) | OA11653A (sk) |
| PA (1) | PA8482001A1 (sk) |
| PE (1) | PE20001084A1 (sk) |
| PL (1) | PL346904A1 (sk) |
| SK (1) | SK3592001A3 (sk) |
| TN (1) | TNSN99177A1 (sk) |
| TR (2) | TR200402083T2 (sk) |
| TW (1) | TW518225B (sk) |
| WO (1) | WO2000016777A1 (sk) |
| YU (1) | YU21701A (sk) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HN1999000146A (es) * | 1998-09-21 | 2000-11-11 | Pfizer Prod Inc | Agentes farmaceuticos para el tratamiento de la enfermedad de parkinson, adhd y microadenomas. |
| ES2425114T3 (es) * | 2000-03-16 | 2013-10-11 | The Mclean Hospital Corporation | CDP-colina y uridina para el tratamiento del abuso del acohol |
| GB0027020D0 (en) | 2000-11-03 | 2000-12-20 | Univ Manchester | Treatment of movement disorders |
| US7053092B2 (en) | 2001-01-29 | 2006-05-30 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | 5-HT1a receptor subtype agonist |
| WO2002102988A2 (en) * | 2001-06-18 | 2002-12-27 | Psychiatric Genomics, Inc. | Method for neural stem cell differentiation using 5ht-1a agonists |
| US20030036555A1 (en) * | 2001-08-03 | 2003-02-20 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Pramipexole for the treatment of ADHD |
| AR033485A1 (es) | 2001-09-25 | 2003-12-26 | Otsuka Pharma Co Ltd | Sustancia medicinal de aripiprazol de baja higroscopicidad y proceso para la preparacion de la misma |
| WO2005122767A1 (en) * | 2004-06-10 | 2005-12-29 | Mclean Hospital Corporation | Pyrimidines, such as uridine, in treatments for patients with bipolar disorder |
| EP1784199A4 (en) * | 2004-08-11 | 2010-06-23 | Mclean Hospital Corp | COMPOUNDS FOR TREATING MARIHUANA DEPENDENCE, DEDUCTION AND CONSUMPTION |
| MY148644A (en) | 2005-07-18 | 2013-05-15 | Orion Corp | New pharmaceutical compounds |
| GT200600416A (es) | 2005-09-12 | 2007-09-20 | Sales salicilato y gentisato de un compuesto de piperazina | |
| TW200800306A (en) | 2005-09-12 | 2008-01-01 | Wyeth Corp | Sustained-release formulation and uses thereof |
| GT200600414A (es) | 2005-09-12 | 2007-09-20 | Sal de glucuranato de compuesto de piperazine | |
| US9066903B2 (en) * | 2006-02-28 | 2015-06-30 | The United States Of America As Represented By The Department Of Veterans Affairs | Pharmacological treatment of Parkinson's disease |
| US20080131492A1 (en) * | 2006-06-23 | 2008-06-05 | Spherics, Inc. | Dosage forms for movement disorder treatment |
| WO2008083442A1 (en) * | 2007-01-10 | 2008-07-17 | Brc Operations Pty Limited | Method for formulating combination medications for adhd |
| CN101318020B (zh) * | 2007-06-06 | 2011-09-28 | 四川科瑞德制药有限公司 | 抗焦虑或/和抗抑郁的药物组合物及用途 |
| US20100041621A1 (en) * | 2008-08-15 | 2010-02-18 | Perry Renshaw | Methods and compositions for improving cognitive performance |
| GB201112987D0 (en) | 2011-07-28 | 2011-09-14 | Ge Healthcare Ltd | Novel compound |
| US20140206667A1 (en) | 2012-11-14 | 2014-07-24 | Michela Gallagher | Methods and compositions for treating schizophrenia |
| WO2014172372A1 (en) | 2013-04-15 | 2014-10-23 | Northwestern University | Treatment for dopaminergic disorders |
| CN104892589A (zh) | 2014-03-07 | 2015-09-09 | 中国科学院上海药物研究所 | 一类杂环化合物、其制备方法和用途 |
| WO2016186968A1 (en) | 2015-05-15 | 2016-11-24 | The Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona | Compositions and methods for treating motor disorders |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1990008148A1 (en) * | 1989-01-23 | 1990-07-26 | Pfizer Inc. | Bis-aza-bicyclic anxiolytic agents |
| WO1992000075A1 (en) * | 1990-06-29 | 1992-01-09 | Pfizer Inc. | Pyridopyrazine derivatives for treating substance abuse and addiction |
| US5281607B1 (en) * | 1992-10-08 | 1998-05-19 | Univ New York | Method of using alpha 2-antagonists for the treatment of neurodegenerative diseases |
| GB9408084D0 (en) * | 1994-04-23 | 1994-06-15 | Boots Co Plc | Medical treatment |
| EP0765320B1 (en) * | 1994-06-14 | 2001-10-10 | Pfizer Inc. | Benzimidazolone derivatives with central dopaminergic activity |
| US5877183A (en) * | 1996-06-06 | 1999-03-02 | Ergo Research Corporation | Treatment of lipid and glucose metabolism disorders with dopamine and serotonin agonists |
| HN1999000146A (es) * | 1998-09-21 | 2000-11-11 | Pfizer Prod Inc | Agentes farmaceuticos para el tratamiento de la enfermedad de parkinson, adhd y microadenomas. |
-
1999
- 1999-08-27 HN HN1999000146A patent/HN1999000146A/es unknown
- 1999-09-03 PL PL99346904A patent/PL346904A1/xx unknown
- 1999-09-03 EE EEP200100179A patent/EE200100179A/xx unknown
- 1999-09-03 CZ CZ20011006A patent/CZ20011006A3/cs unknown
- 1999-09-03 OA OA1200100068A patent/OA11653A/en unknown
- 1999-09-03 GE GEAP19995812A patent/GEP20033081B/en unknown
- 1999-09-03 WO PCT/IB1999/001503 patent/WO2000016777A1/en not_active Ceased
- 1999-09-03 EA EA200100204A patent/EA200100204A1/ru unknown
- 1999-09-03 EP EP99939567A patent/EP1115402A1/en not_active Withdrawn
- 1999-09-03 AU AU53831/99A patent/AU760230B2/en not_active Ceased
- 1999-09-03 KR KR10-2003-7014169A patent/KR20030088512A/ko not_active Ceased
- 1999-09-03 TR TR2004/02083T patent/TR200402083T2/xx unknown
- 1999-09-03 YU YU21701A patent/YU21701A/sh unknown
- 1999-09-03 KR KR10-2004-7006381A patent/KR20040054752A/ko not_active Ceased
- 1999-09-03 IL IL16483999A patent/IL164839A0/xx unknown
- 1999-09-03 EA EA200301063A patent/EA200301063A1/ru unknown
- 1999-09-03 BR BR9913975-8A patent/BR9913975A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-09-03 TR TR2001/01357T patent/TR200101357T2/xx unknown
- 1999-09-03 AP APAP/P/2001/002102A patent/AP1456A/en active
- 1999-09-03 KR KR10-2001-7003552A patent/KR100468340B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-09-03 HU HU0103691A patent/HUP0103691A3/hu unknown
- 1999-09-03 SK SK359-2001A patent/SK3592001A3/sk unknown
- 1999-09-03 JP JP2000573738A patent/JP2002526448A/ja active Pending
- 1999-09-03 NZ NZ509855A patent/NZ509855A/xx unknown
- 1999-09-03 ID IDW20010637A patent/ID28028A/id unknown
- 1999-09-03 HR HR20010209A patent/HRP20010209A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1999-09-03 CA CA002344670A patent/CA2344670A1/en not_active Abandoned
- 1999-09-03 IL IL14150799A patent/IL141507A0/xx unknown
- 1999-09-03 CN CN99811132A patent/CN1319013A/zh active Pending
- 1999-09-13 GT GT199900154A patent/GT199900154A/es unknown
- 1999-09-15 PA PA19998482001A patent/PA8482001A1/es unknown
- 1999-09-15 TW TW088115941A patent/TW518225B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-09-17 PE PE1999000948A patent/PE20001084A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-09-17 MY MYPI99004051A patent/MY127939A/en unknown
- 1999-09-17 AR ARP990104680A patent/AR029739A1/es unknown
- 1999-09-20 MA MA25774A patent/MA26690A1/fr unknown
- 1999-09-20 TN TNTNSN99177A patent/TNSN99177A1/fr unknown
- 1999-09-20 DZ DZ990194A patent/DZ2894A1/xx active
- 1999-09-21 CO CO99059863A patent/CO5140075A1/es unknown
- 1999-09-21 US US09/400,659 patent/US6300329B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-02-20 IS IS5852A patent/IS5852A/is unknown
- 2001-03-20 NO NO20011409A patent/NO20011409L/no not_active Application Discontinuation
- 2001-04-13 BG BG105445A patent/BG105445A/xx unknown
- 2001-05-03 US US09/848,068 patent/US6608064B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK3592001A3 (en) | Pharmaceutical agents for the treatment of parkinson's disease, adhd and microadenomas | |
| US20020037926A1 (en) | Sodium channel blocker compositions and the use thereof | |
| US5744476A (en) | Dopamine D1 agonists for the treatment of dementia | |
| US20040220184A1 (en) | Pharmaceutical composition for the treatment of attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) | |
| Kuczenski et al. | Regional norepinephrine response to amphetamine using dialysis: comparison with caudate dopamine | |
| Angel et al. | Involvement of alpha-2 adrenergic receptor subtypes in hyperglycemia. | |
| US6620850B2 (en) | Materials and methods for treatment of neurological disorders involving overactivation of glutamatergic ionotropic receptors | |
| HRP20010584A2 (en) | N-[2-hydroxy-3-(1-piperidinyl)propoxy]pyridine-1-oxide-3-carboximidoyl chloride and its use in the treatment of insulin resistance | |
| CA2637062A1 (en) | Neuronal nicotinic receptor ligands and their use | |
| Ozaki et al. | Monoamine oxidase inhibitors and procedures for their evaluation in vivo and in vitro | |
| Rothman | Noncompetitive N-methyl-D-aspartate antagonists affect multiple ionic currents. | |
| JPH1180027A (ja) | 向知性薬 | |
| Obradovic et al. | Methylenedioxymethamphetamine-induced inhibition of neuronal firing in the nucleus accumbens is mediated by both serotonin and dopamine | |
| JP2007524620A (ja) | 二重機能性化合物及びその使用 | |
| MXPA01002946A (en) | Pharmaceutical agents for the treatment of parkinson's disease, adhd and microadenomas | |
| HK1039574A1 (zh) | 治疗帕金森氏病、adhd和微腺瘤的药物试剂 | |
| McBride et al. | Spiroxatrine augments fluoxetine-induced reduction of ethanol intake by the P line of rats | |
| Halperin et al. | Growth hormone response to guanfacine in boys with attention deficit hyperactivity disorder: a preliminary study | |
| Smyth et al. | Effects of central and peripheral neuropeptide Y on sodium and water excretion in the rat | |
| MXPA01007762A (en) | A pharmaceutical composition for the treatment of attention deficit hyperactivity disorder (adhd) comprising a nicotine receptor partial agonist and anti-adhd agent | |
| Grözinger et al. | Antihistamines and sleep |