SK3402000A3 - Use of a substance primary activating the osteoblastic protein kinase c/intracellular calcium pathways of a subject - Google Patents
Use of a substance primary activating the osteoblastic protein kinase c/intracellular calcium pathways of a subject Download PDFInfo
- Publication number
- SK3402000A3 SK3402000A3 SK340-2000A SK3402000A SK3402000A3 SK 3402000 A3 SK3402000 A3 SK 3402000A3 SK 3402000 A SK3402000 A SK 3402000A SK 3402000 A3 SK3402000 A3 SK 3402000A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- use according
- agonist
- bone
- naturally occurring
- prostaglandin
- Prior art date
Links
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 title claims abstract description 21
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 title claims abstract description 21
- 239000011575 calcium Substances 0.000 title claims abstract description 18
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 title claims abstract description 18
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 16
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 16
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 title abstract description 8
- 230000001582 osteoblastic effect Effects 0.000 title abstract description 4
- 230000037361 pathway Effects 0.000 title abstract 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 title description 5
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims abstract description 64
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims abstract description 37
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 20
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 25
- 230000008238 biochemical pathway Effects 0.000 claims description 21
- 102000000471 Prostaglandin F receptors Human genes 0.000 claims description 18
- 108050008995 Prostaglandin F receptors Proteins 0.000 claims description 18
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 claims description 17
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 15
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 15
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 13
- 210000000963 osteoblast Anatomy 0.000 claims description 13
- 230000002787 reinforcement Effects 0.000 claims description 12
- WWSWYXNVCBLWNZ-QIZQQNKQSA-N fluprostenol Chemical group C([C@H](O)\C=C\[C@@H]1[C@H]([C@@H](O)C[C@H]1O)C\C=C/CCCC(O)=O)OC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 WWSWYXNVCBLWNZ-QIZQQNKQSA-N 0.000 claims description 9
- 229950009951 fluprostenol Drugs 0.000 claims description 9
- 102000015433 Prostaglandin Receptors Human genes 0.000 claims description 8
- 108010050183 Prostaglandin Receptors Proteins 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- -1 chloro-phenoxy Chemical group 0.000 claims description 7
- 102000017953 prostanoid receptors Human genes 0.000 claims description 6
- 108050007059 prostanoid receptors Proteins 0.000 claims description 6
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 claims description 5
- DZUXGQBLFALXCR-UHFFFAOYSA-N (+)-(9alpha,11alpha,13E,15S)-9,11,15-trihydroxyprost-13-en-1-oic acid Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(O)C1CCCCCCC(O)=O DZUXGQBLFALXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- VJGGHXVGBSZVMZ-QIZQQNKQSA-N Cloprostenol Chemical group C([C@H](O)\C=C\[C@@H]1[C@H]([C@@H](O)C[C@H]1O)C\C=C/CCCC(O)=O)OC1=CC=CC(Cl)=C1 VJGGHXVGBSZVMZ-QIZQQNKQSA-N 0.000 claims description 3
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 claims description 3
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 claims description 3
- 229960004409 cloprostenol Drugs 0.000 claims description 3
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 claims description 3
- FYBFDIIAPRHIQS-KKBLUXBBSA-N (Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-dihydroxy-2-[(E,3R)-3-hydroxy-4-thiophen-3-yloxybut-1-enyl]cyclopentyl]hept-5-enoic acid Chemical compound C([C@H](O)\C=C\[C@@H]1[C@H]([C@@H](O)C[C@H]1O)C\C=C/CCCC(O)=O)OC=1C=CSC=1 FYBFDIIAPRHIQS-KKBLUXBBSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 229950004900 alfaprostol Drugs 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229950007806 delprostenate Drugs 0.000 claims description 2
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229960001160 latanoprost Drugs 0.000 claims description 2
- GGXICVAJURFBLW-CEYXHVGTSA-N latanoprost Chemical compound CC(C)OC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1CC[C@@H](O)CCC1=CC=CC=C1 GGXICVAJURFBLW-CEYXHVGTSA-N 0.000 claims description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 claims description 2
- FNAMRDZHKYQEBA-YDQNNXAVSA-N methyl (2e,5z)-7-[(1r,2r,3r,5s)-2-[(e,3r)-4-(3-chlorophenoxy)-3-hydroxybut-1-enyl]-3,5-dihydroxycyclopentyl]hepta-2,5-dienoate Chemical compound COC(=O)\C=C\C\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1\C=C\[C@@H](O)COC1=CC=CC(Cl)=C1 FNAMRDZHKYQEBA-YDQNNXAVSA-N 0.000 claims description 2
- OZDSQCVLNUIYLN-JNAAKWLTSA-N methyl (z)-7-[(1r,2s,3r,5s)-2-[(3s)-5-cyclohexyl-3-hydroxypent-1-ynyl]-3,5-dihydroxycyclopentyl]hept-5-enoate Chemical compound COC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1C#C[C@@H](O)CCC1CCCCC1 OZDSQCVLNUIYLN-JNAAKWLTSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 208000001685 postmenopausal osteoporosis Diseases 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 claims description 2
- 229950002099 tiaprost Drugs 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims 1
- 208000005368 osteomalacia Diseases 0.000 claims 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 abstract description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 6
- 101800004937 Protein C Proteins 0.000 description 5
- 102100036546 Salivary acidic proline-rich phosphoprotein 1/2 Human genes 0.000 description 5
- 101800001700 Saposin-D Proteins 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 4
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 4
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 4
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 3
- 230000016160 smooth muscle contraction Effects 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000685323 Homo sapiens Succinate dehydrogenase [ubiquinone] flavoprotein subunit, mitochondrial Proteins 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000004097 bone metabolism Effects 0.000 description 2
- 230000008416 bone turnover Effects 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 238000009499 grossing Methods 0.000 description 2
- 102000046038 human SDHA Human genes 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 208000018035 Dental disease Diseases 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010017076 Fracture Diseases 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000282339 Mustela Species 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102100024448 Prostaglandin E2 receptor EP2 subtype Human genes 0.000 description 1
- 235000019484 Rapeseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000014151 Stomatognathic disease Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010046798 Uterine leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003263 anabolic agent Substances 0.000 description 1
- 229940124325 anabolic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 229940006138 antiglaucoma drug and miotics prostaglandin analogues Drugs 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000002617 bone density conservation agent Substances 0.000 description 1
- 230000008468 bone growth Effects 0.000 description 1
- 210000002805 bone matrix Anatomy 0.000 description 1
- 230000010072 bone remodeling Effects 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 238000013170 computed tomography imaging Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 208000021863 corticosteroid-induced osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 1
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 230000004821 effect on bone Effects 0.000 description 1
- 150000002066 eicosanoids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000008393 encapsulating agent Substances 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- YFHXZQPUBCBNIP-UHFFFAOYSA-N fura-2 Chemical compound CC1=CC=C(N(CC(O)=O)CC(O)=O)C(OCCOC=2C(=CC=3OC(=CC=3C=2)C=2OC(=CN=2)C(O)=O)N(CC(O)=O)CC(O)=O)=C1 YFHXZQPUBCBNIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 210000002149 gonad Anatomy 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000004409 osteocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940070020 other anabolic agent in atc Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091014625 prostaglandin binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 229940127293 prostanoid Drugs 0.000 description 1
- 150000003814 prostanoids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- VILMUCRZVVVJCA-UHFFFAOYSA-M sodium glycolate Chemical compound [Na+].OCC([O-])=O VILMUCRZVVVJCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Description
Oblasť technikyTechnical field
Predkladaný vynález sa týka nových spôsobov ako zvýšiť objem kosti, ktoré spočívajú v aktivácii biochemických dráh proteinkinázy C/vnútrobunkového vápnika v osteoblastoch dotyčného jedinca. Tento vynález sa ďalej týka spôsobu liečenia alebo prevencie porúch kostí, ktorý spočíva v tom, že aktivácia nastáva po podání FP agonistu.The present invention relates to novel methods for increasing bone volume by activating protein kinase C / intracellular calcium biochemical pathways in the osteoblasts of a subject. The invention further relates to a method of treating or preventing bone disorders, which comprises activating after administration of an FP agonist.
Doterajší stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION
U osôb s osteoporózou sa vyvíja v procese kostnej prestavby nerovnováha, pri ktorej sa kosť resorbuje väčšou rýchlosťou než sa vytvára. Aj keď sa táto nerovnováha objavuje v akomsi rozsahu u väčšiny jedincov, ako u mužov, tak aj u žien v priebehu ich starnutia, je omnoho vážnejšia a vzniká v mladšom veku obzvlášť u tých osôb s osteoporózou, u ktorých sa vyvinie postmenopauzová forma tohto stavu. Urýchlená strata kostnej hmoty môže nastať tiež následkom podávania liekov, ako sú kortikosteroidy, následkom dlhodobého pobytu na lôžku, následkom dlhodobého nepoužívania končatín a vplyvom beztiaže. Následkom tejto straty kostnej hmoty je kompletné odstránenie výstuže a schátranie kostnej architektúry, takže u zvyšnej kosti sa neúmerne zníži jej pevnosť.In people with osteoporosis, there is an imbalance in the bone remodeling process in which bone is resorbed at a faster rate than it is formed. Although this imbalance occurs to some extent in most individuals, both men and women, as they age, it is much more severe and develops at a younger age especially in those with osteoporosis who develop a postmenopausal form of this condition. Accelerated bone loss may also occur due to the administration of drugs such as corticosteroids, prolonged bedtime, prolonged non-limb use and weightlessness. This loss of bone mass results in complete removal of the reinforcement and deterioration of the bone architecture, so that the remaining bone disproportionately reduces its strength.
Je známe, že aby sa kosti vrátila kompletne jej normálna pevnosť, musí sa vytvoriť nová výstuž, aby nastala obnova architektúry a zväčšenie kostnej hmoty. Ďalej je známe, že pokial je obnova normálnej architektúry kosti spojená nielen so zväčšením pevnosti, ale tiež s návratom normálnej tuhosti a schopnosti absorbovať náraz, je kosť menej náchylná na zlomenie. Jedinci trpiaci inými kostnými poruchami ako je osteoartritida, Pagetova choroba, choroba ozubice a zlomeniny, môžu mať taktiež prospech z liečby, ktorá obnoví kostnú hmotu a normálnu architektúru kosti.It is known that in order to return the bone to its normal strength, a new reinforcement must be created in order to restore the architecture and enlarge the bone mass. Furthermore, it is known that when the restoration of normal bone architecture is associated not only with increasing strength, but also with the return of normal stiffness and impact-absorbing capacity, bone is less prone to fracture. Individuals suffering from other bone disorders such as osteoarthritis, Paget's disease, dental disease and fractures may also benefit from treatments that restore bone mass and normal bone architecture.
Vykonalo sa mnoho pokusov liečiť kostné poruchy množstvom farmakologických prípravkov, pričom cielom bolo buď spomaliť ďalši úbytok kosti alebo vytvoriť prírastok kostnej hmoty. Existujú antiresorbčné prípravky ako sú difornany, ktoré len spomaZujú ďalši úbytok kosti. Ďalej sú známe kostné anabolické prípravky ako sú PTH a PGEZ. Avšak žiadny z týchto prípravkov nevytvára kosť, ktorá je do veZkej miery podobná, napr. štrukturálne alebo architektonicky takému typu kosti, ku ktorej došlo ku strate.Many attempts have been made to treat bone disorders with a variety of pharmacological agents, either to slow down further bone loss or to build up bone mass. There are antiresorptive agents, such as difornates, which only retard further bone loss. Furthermore, bone anabolic preparations such as PTH and PGE Z are known. However, none of these formulations produce bone that is largely similar, e.g. structurally or architecturally to the type of bone that has been lost.
PTH a PGE2 je známe, že stimulujú aj cAMP, aj biochemické dráhy proteinkinázy C/vnútrobunkového vápnika. Všeobecne sa uvažuje, že stimulácia biochemickej dráhy cAMP je nevyhnutná a môže byť postačujúca pre rast kosti. Toto presvedčenie je založené prinajmenšom čiastočne na pozorovaní, že analógy PTH, ktoré len zvyšujú cAMP, zvyšujú aj hrúbku výstuže, zatiaZčo analógy PTH, ktoré len zvyšujú PKC/C**, nezväčšujú hmotu kosti. Toto presvedčenie je ďalej založené na pozorovaní, že analógy PGEZ, ktoré selektívne stimulujú EP2 receptor, ktorý je primárne zviazaný s biochemickou dráhou cAMP, zväčšujú hmotu kosti. PCT publikácia HO 98/27976.PTH and PGE 2 are known to stimulate both cAMP and biochemical pathways of protein kinase C / intracellular calcium. It is generally considered that stimulation of the cAMP biochemical pathway is necessary and may be sufficient for bone growth. This belief is based, at least in part, on the observation that PTH analogs that only increase cAMP also increase the thickness of the reinforcement, while PTH analogs that only increase PKC / C ** do not increase bone mass. This belief is further based on the observation that PGE Z analogues, which selectively stimulate the EP2 receptor, which is primarily bound to the biochemical pathway of cAMP, increase bone mass. PCT publication HO 98/27976.
Okrem tvorby kosti, ktorá v podstate nie je podobná typu kosti/ ku ktorej strate došlo/ tieto známe anabolické prípravky ako su PTH a PGE2, majú niektoré nevýhody/ ktoré obmedzujú ich vhodnosť pre systémové podávanie. Napríklad aj keď prostaglandiny sú charakterizované svojou aktivitou na určitom prostaglandinovom receptore, ich aktivita nie je obmedzená na jediný prostaglandinový receptor. Tiež je známe, že systémové podávanie prostaglandinov spôsobuje vedlajSie účinky, ako je zápal, taktiež povrchové podráždenie, sťah hladkého svalu, sťahy priedušiek a sťahy ciev. Systémové podávanie neselektivnych prostaglandinových analógov môže takisto spôsobovať vedlajšie účinky.In addition to bone formation which is not substantially similar to the type of bone (which has been lost), these known anabolic agents such as PTH and PGE2 have some disadvantages / which limit their suitability for systemic administration. For example, although prostaglandins are characterized by their activity at a particular prostaglandin receptor, their activity is not limited to a single prostaglandin receptor. It is also known that systemic administration of prostaglandins causes side effects such as inflammation as well as superficial irritation, smooth muscle contraction, bronchial contraction and vascular contraction. Systemic administration of non-selective prostaglandin analogues may also cause side effects.
Teda stále trvá potreba vyvinúť taký spôsob nahradenia kosti, ktorého výsledkom je kosť v podstate podobná, štrukturálne a architektonicky takému typu kosti, ku ktorej strate došlo.Thus, there remains a need to develop a method of replacing a bone that results in a bone substantially similar to the structural and architectural type of bone that has been lost.
Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION
Neočakávane sa zistilo, že látky, ktoré primárne aktivujú biochemické dráhy proteinkinázy C/vnútrobunkvého vápanika v osteoblastoch, významne zdokonalujú kvalitu kosti v porovnaní s inými anabolickými látkami. Zvlášť výhodnými látkami sú tie látky, ktoré sú selektívne pre FP receptory. Zvlášť výhodnými látkami, selektívnymi pre FP receptory sú FP agonisty, ktoré sa prirodzene nevyskytujú. Zvlášť výhodnými FP agonistami, ktoré sa prirodzenej nevyskytujú sú tie, ktoré selektujú FP receptor medzi inými excitačnými prostaglandinovými receptormi v pomere aspoň 1:10, výhodnejšie najmenej 1:20 a najvýhodnejšie najmenej 1:50.Unexpectedly, substances that primarily activate the protein kinase C / intracellular calcine biochemical pathways in osteoblasts have been found to significantly improve bone quality compared to other anabolic agents. Particularly preferred agents are those that are selective for FP receptors. Particularly preferred FP receptor selective agents are non-naturally occurring FP agonists. Particularly preferred non-naturally occurring FP agonists are those that select the FP receptor among other excitatory prostaglandin receptors in a ratio of at least 1:10, more preferably at least 1:20 and most preferably at least 1:50.
Stále viac sa uprednostňujú prirodzene sa nevyskytujúce FP agonisty, selektujúce FP receptro medzi všetkými inými prostanoidovými receptormi v pomere najmenej 1:10, výhodnejšie 1:20 a najvýhodnejšie aspoň 1:50.Increasingly preferred are non-naturally occurring FP agonists, selecting the FP receptor among all other prostanoid receptors at a ratio of at least 1:10, more preferably 1:20, and most preferably at least 1:50.
Ďalej sa zistilo, že látky, ktoré primárne aktivujú biochemické dráhy proteinkinázy C/vnútrobunkového vápnika v osteoblastoch, zvyšujú množstvo výstuže tým, že vytvárajú výstuž novú, zvyšujú objem kosti a jej hmotu, pričom udržujú normálnu rýchlosť kostnej premeny a zvýšenú tvorbu kosti na vnútornom povrchu kosti bez toho, aby sa odstraňovala kosť z existujúceho vonkajšieho povrchu.Furthermore, substances that primarily activate protein kinase C / intracellular calcium biochemical pathways in osteoblasts have been found to increase the amount of reinforcement by providing new reinforcement, increasing bone volume and mass, while maintaining normal bone turnover rate and increased bone formation on the inner surface bone without removing the bone from the existing outer surface.
Predkladaný vynález ' je teda zameraný na metódy zväčšujúce objem kosti, zväčšujúce objem výstuže a liečiace poruchy kosti tým, že primárne aktivujú biochemické dráhy proteinkinázy C/vnútrobunkového vápnika v osteoblastoch.Accordingly, the present invention is directed to methods of increasing bone volume, increasing volume of reinforcement and treating bone disorders by primarily activating the protein kinase C / intracellular calcium biochemical pathways in osteoblasts.
Predkladaný vynález sa zameriava na metódy zvyšovania objemu kosti, metódy zväčšujúce množstvo výstuže a na metódy liečby porúch kosti tým, že sa primárne aktivujú biochemické dráhy proteinkinázy C/vnútrobunkového vápnika v osteoblastoch („biochemické dráhy PKC/C++*).The present invention is directed to methods of increasing bone volume, methods of increasing the amount of reinforcement and methods of treating bone disorders by primarily activating the protein kinase C / intracellular calcium biochemical pathways in osteoblasts ("PKC / C ++ biochemical pathways").
Definícia a používanie termínovDefinition and use of terms
Termín „aktivuje biochemické dráhy proteinkinázy C/vnútrobunkového vápnika v osteoblastoch jedinca* tak, ako sa tu používa, znamená aktiváciu Gq rodiny proteínov spojených so siedmimi transmembránovými receptorovými proteinmi, ktoré začínajú vnútrobunkovú kaskádu obsahujúcu aj proteinkinázu C (PKC), aj Ca++.The term "activates the protein kinase C / intracellular calcium biochemical pathways in an individual's osteoblasts," as used herein, means activating the Gq family of proteins associated with seven transmembrane receptor proteins that begin an intracellular cascade containing both protein kinase C (PKC) and Ca ++ .
Termín „anabolický prípravok* tak, ako sa tu používa, znamená prípravok, ktorý vedie ku zväčšovaniu kosti.The term "anabolic preparation" as used herein means a preparation that results in bone enlargement.
Termín „kostná porucha’ tak, ako sa tu používa, znamená potrebu opravy kosti alebo jej zámenu. Medzi stavy, pri ktorých môže vzniknúť potreba opravy kosti alebo jej zámeny patri: osteoporóza (vrátane osteoporózy po menopauze, mužské a Ženské starecké osteoporózy a osteoporózy navodené kortikosteroidmi), osteoartritida, Pagetova choroba, mäknutie kosti, mnohopočetný myóm a iné formy rakoviny, dlhodobý pobyt na lôžku, dlhodobé nepoužívanie končatín, anorexia, beztiaž, vonkajšia a vnútorná nedostatočnosť pohlavných žliaz, kostná zlomenina, kostný paklb, poškodenie, implantácia protézy a podobné.As used herein, the term " bone disorder " means the need for bone repair or replacement. Conditions where bone repair or replacement may be required include: osteoporosis (including postmenopausal osteoporosis, male and female osteoporosis and corticosteroid-induced osteoporosis), osteoarthritis, Paget's disease, bone softening, multiple fibroids and other cancers, long-term stay bed, prolonged non-limb use, anorexia, weightlessness, external and internal gonad insufficiency, bone fracture, bone paclitax, damage, prosthesis implantation and the like.
Termín „rýchlosť kostnej premeny* tak, ako sa tu použiva, znamená množstvo resorbovanej kosti a množstvo vytvorenej kosti za jednotku času, namerané alebo hodnotené pomocou inkorporácie fluorescenčných značiek do kosti, fluorescenčnej a svetelnej mikroskopie a histomorfometrických technik alebo meraním ukazovateľov kostného metabolizmu. Napríklad jedinec môže resorbovať a nahradiť (látková výmena) približne 3% svojej kostry v priebehu obdobia troch mesiacov. Dalši popis histomorfometrických technik je možné nájsť v Bone Histomorphometry 1994, od Eriksen a kol., Raven Press.The term "bone turnover rate" as used herein means the amount of bone resorbed and the amount of bone formed per unit of time, measured or evaluated by incorporating fluorescent labels into bone, fluorescence and light microscopy and histomorphometric techniques, or by measuring indicators of bone metabolism. For example, an individual may resorb and replace (metabolize) approximately 3% of his skeleton over a period of three months. Further description of histomorphometric techniques can be found in Bone Histomorphometry 1994, by Eriksen et al., Raven Press.
Termín „excitačný prostaglandinový receptor’ tak, ako sa tu použiva, znamená prostanodidové receptory, ktoré spôsobujú sťah hladkého svalu alebo uvolnenie vnútorných zásob vápnika. Medzi takéto receptory patria okrem iného FP, ΕΡι, EP2, TPi a TP2.The term "excitatory prostaglandin receptor" as used herein means prostanodide receptors that cause smooth muscle contraction or release of internal calcium stores. Such receptors include, but are not limited to, FP, ΕΡι, EP 2 , TP 1 and TP 2 .
Termín „FP' tak, ako sa tu použiva, je skratka pre F prostanoid.The term "FP" as used herein is an abbreviation for F prostanoid.
Termín „FP agonisť tak, ako sa tu požíva, znamená zlúčeninu s afinitou k FP receptoru, ktorá má za následok meratelnú biologickú aktivitu (okrem iného tiež zvýšenie hladiny vnútrobunkového vápnika alebo sťah hladkého svalu) v bunkách/ tkanivách alebo organizmoch, ktoré obsahujú FP receptor. Testy celých buniek, tkanív a organizmov, ktoré preukazujú FP aktivitu zlúčenín sú v odbore dobre známe. Zvlášť užitočným testom je test R-SAT™, popísaný v Brann a kol., J. Biomole. Screen, zv. 1, č. 1, 1996.As used herein, the term "FP agonist" refers to a compound having affinity for the FP receptor that results in measurable biological activity (including, but not limited to, intracellular calcium levels or smooth muscle contraction) in cells / tissues or organisms containing the FP receptor . Assays of whole cells, tissues and organisms that demonstrate FP activity of compounds are well known in the art. A particularly useful assay is the R-SAT ™ assay described by Brann et al., J. Biomole. Screen, Vol. 1, no. 1, 1996.
Termín „FP receptor* tak, ako sa tu používa, znamená známe Iudské FP receptory, ich zostrihové varianty a ešte nepopísané receptory, ktoré prednostne viažu PGF2b· Ľudský FP receptor je popísaný v PCT publikácii WO 95/00551.The term "FP receptor" as used herein means the known human FP receptors, splice variants thereof, and not yet described receptors that preferentially bind PGF 2b. The human FP receptor is described in PCT publication WO 95/00551.
Termín „merateZný* tak, ako sa tu používa, znamená, že biologický účinok je reprodukovatelný, a zároveň významne odlišný od variability počiatočného stavu v teste.The term "measurable" as used herein means that the biological effect is reproducible and at the same time significantly different from the baseline variability in the assay.
Termín „prirodzene sa nevyskytuje* tak, ako sa tu používa, znamená zlúčeninu, ktorá nemá v cicavcov biologické deriváty.The term "non-naturally occurring" as used herein means a compound that does not have biological derivatives in mammals.
Termín „osteoblastický* tak, ako sa tu používa, označuje bunky osteoblastickej linie, ktorá zahŕňa prekurzory alebo zakladatelské bunky, pre-osteoblasty, osteoblasty, bunky kostnej výstelky a osteocyty.The term "osteoblastic" as used herein refers to cells of the osteoblastic line that include precursors or founder cells, pre-osteoblasts, osteoblasts, bone liner cells, and osteocytes.
Termín „primárne* tak, ako sa tu používa, znamená, že látka prednostne aktivuje biochemické dráhy proteinkinázy C/vnútrobunkového vápnika v osteoblastoch oproti biochemickej dráhe cAMP. Prednostnú aktiváciu biochemických dráh PKC/C++ oproti biochemickej dráhe cAMP je možné merať pomocou rôznych testov. Napriklad koncentrácia vnútrobunkového Ca** sa môže merať testom s indikátorom vápnika Fura-2, popísaným v „Molekulárna biológia bunky* (The Molecular Biology of the Celí), vyd. Alfcers a kol., Garland Publishing, 1994, str.The term "primarily" as used herein means that the agent preferentially activates the protein kinase C / intracellular calcium biochemical pathways over osteoblasts over the cAMP biochemical pathway. Preferred activation of the PKC / C ++ biochemical pathway over the cAMP biochemical pathway can be measured using various assays. For example, intracellular Ca ** concentration can be measured by the calcium indicator Fura-2 assay described in "The Molecular Biology of the Cell", eds. Alfcers et al., Garland Publishing, 1994, p.
ΊΊ
183m a vnútrobunkový cAAMP sa môže merať testom popísaným v „Základy biológie kosti* (The principles of bone biology), vyd. J. Bilezikian a kol., Academic Press, 1996, str. 1205i Pre poskytnutie priameho porovnania týchto dvoch biochemických dráh je aktivačný pomer 1 definovaný ako 100% maximálnej aktivácie biochemických drách PKC/Ca4+ pomocou PGE2 delené 100% maximálnej aktivácie biochemickej dráhy cAMP pomocou PGE*. Koncentrácie PGE2 požadované pre dosiahnutie maximálnej aktivácie sa môžu líšiť v rozmedzí až dvoch rádov. Prednostná aktivácia by potom reprezentovala zvýšenie tohto pomeru nad hodnotu 1, výhodne nad hodnotu 2, ešte výhodnejšie nad hodnotu 3,5 a najvýhodnejšie nad hodnotu 5, pričom aktivátor biochemickej dráhy môže buď aktivovať biochemickú dráhu PKC/Ca (napríklad na 125% hodnoty PGE2) alebo deaktivovať biochemickú dráhu cAMP (napríklad na 75% hodnoty PGE2) .183m and intracellular cAAMP can be measured by the assay described in "The Principles of Bone Biology", ed. J. Bilezikian et al., Academic Press, 1996, p. To provide a direct comparison of the two biochemical pathways, the activation ratio 1 is defined as 100% of the maximal activation of the PKC / Ca 4+ biochemical pathways by PGE2 divided by 100% of the maximum activation of the cAMP biochemical pathway by PGE *. The PGE2 concentrations required to achieve maximum activation may vary in the order of up to two orders of magnitude. Preferred activation would then represent an increase in the ratio above 1, preferably above 2, even more preferably above 3.5, and most preferably above 5, wherein the biochemical pathway activator can either activate the PKC / Ca biochemical pathway (e.g. to 125% of the PGE2 value) or deactivate the cAMP biochemical pathway (e.g., to 75% of the PGE 2 value).
Termín „analóg prostaglandinu* tak, ako sa tu používa, označuje prirodzene sa nevyskytujúcu zlúčeninu, ktorá je štruktúrne podobná prostaglandinu.The term "prostaglandin analogue" as used herein refers to a non-naturally occurring compound that is structurally similar to prostaglandin.
Terminy „prostaglandinový receptor* alebo „prostanoidový receptor* tak, ako sa tu požívajú, znamenajú prirodzene sa vyskytujúci protein, ktorý viaže prostaglandíny, ktorý vo viazanom stave zmeni funkciu bunky. Prostaglandinové receptory sa môžu charakterizovať buď ako excitačné alebo relaxačné. Takéto receptory sú okrem iného FP, ΕΡχ, EP2, EPa, EP«, DP, IP, TP; a TP2. Tieto receptory sú ďalej rozoberané v Coleman a kol., Pharmacological Reviews, 1994, zv. 6, č. 2, str. 205-229.The terms "prostaglandin receptor *" or "prostanoid receptor *" as used herein means a naturally occurring prostaglandin-binding protein that alters the function of a cell in a bound state. Prostaglandin receptors can be characterized as either excitatory or relaxing. Such receptors include, but are not limited to, FP, ΕΡχ, EP 2 , EPa, EP, DP, IP, TP; and TP 2 . These receptors are further discussed in Coleman et al., Pharmacological Reviews, 1994, Vol. 6, no. 2, p. 205-229.
Termín „selektívny* tak, ako sa tu používa, znamená, že dáva aktívne prednosť určitému receptoru pred inými receptormi, čo je možné kvántifikovať na základe testov s celými bunkami, tkanivami alebo organizmami, ktoré ukazujú aktivitu receptoru, ako je test R-SAT™, uvedený vySSie. Selektivita zlúčeniny je určovaná z porovnania jej ECso (alebo EDso pri použití testu organizmu) pre príslušné receptory. Napríklad zlúčenina, ktorá má EC50 8 nM pre FP receptor a EC50 80nM pre EP-. receptor, má selektívny pomer pre FP receptor vzhladom k EPX receptoru 1:10.The term "selective" as used herein means that it actively favors a particular receptor over other receptors, which can be quantified by whole cell, tissue or organism assays that show receptor activity, such as the R-SAT ™ assay. , cited above. The selectivity of a compound is determined by comparing its EC 50 (or ED 50 using an organism assay) for the respective receptors. For example, a compound having an EC 50 of 8 nM for the FP receptor and an EC 50 of 80 nM for EP-. receptor, has a selective ratio for the FP receptor relative to the EP X receptor of 1:10.
Termín „jedinec tak, ako sa tu požíva, znamená živého stavovca, ako je cicavec (zvláSť človek), ktorý potrebuje liečenie.The term "individual" as used herein means a living vertebrate such as a mammal (especially a human) in need of treatment.
Termín „počet výstuže tak, ako sa tu používa, označuje počet jednotlivých výstuži (trámov) na jednotku kostného objemu pórovitej kosti, merané alebo hodnotené podlá dvojrozmerných reprezentácii alebo trojrozmerných vzoriek pomocou histomorfometrie, počítačovej tomografie alebo zobrazenia pomocou magnetickej rezonancie.As used herein, the term "number of reinforcements" refers to the number of individual reinforcements (beams) per unit of bone volume of a porous bone, as measured or evaluated according to two-dimensional representations or three-dimensional samples by histomorphometry, computed tomography or magnetic resonance imaging.
Zlúčeninycompounds
Zlúčeniny, ktoré sú predmetom tohoto vynálezu primárne aktivujú biochemické dráhy PKC/C** v osteoblastoch. Biochemická dráha je ukázaná na obrázku 1.Zlúčeniny, ktoré sú použitelné v rámci tohto vynálezu, zväčšujú objem kosti tým, že vynálezu primárne aktivujú biochemické dráhy PKC/C** v osteoblasr.uch. Zvlášť výhodné sú také zlúčeniny, ktoré sú selektívne pre FP receptory. Zvlášť výhodné sú FP agonisty, ktoré sa prirodzene nevyskytujú. Zvlášť výhodné FP agonisty, ktoré sa prirodzene nevyskytujú, sú tie, ktoré sú selektívne pre FP receptor oproti iným prostagladinovým receptorom v pomere aspoň 1:10, výhodnejšie najmenej 1:20 a najvýhodnejšie najmenej 1:50. Ešte výhodnejšie FP agonisty, ktoré sa prirodzene nevyskytujú, sú tie, ktoré sú selektívne pre FP receptor oproti iným prostanoidovým receptorom v pomere najmenej 1:10, výhodnejšie najmenej 1:20 a najvýhodnejšie najmenej 1:50 'Obzvlášť užitočné selektívne FP agonisty, ktoré sa prirodzene nevyskytujú, sú analógy prostaglandínov. Príklady takýchto zlúčenín sú analógy prostaglandínov, ktoré majú nasledujúcu všeobecnú štruktúru:The compounds of the present invention primarily activate the PKC / C ** biochemical pathways in osteoblasts. The biochemical pathway is shown in Figure 1. Compounds which are useful in the present invention increase bone volume by primarily activating the PKC / C ** biochemical pathways in the osteoblases of the invention. Particularly preferred are those compounds that are selective for FP receptors. Particularly preferred are FP agonists that do not occur naturally. Particularly preferred non-naturally occurring FP agonists are those that are selective for the FP receptor over other prostagladin receptors in a ratio of at least 1:10, more preferably at least 1:20 and most preferably at least 1:50. Even more preferred non-naturally occurring FP agonists are those that are selective for the FP receptor over other prostanoid receptors in a ratio of at least 1:10, more preferably at least 1:20, and most preferably at least 1:50. naturally absent are prostaglandin analogs. Examples of such compounds are prostaglandin analogs having the following general structure:
OHOH
i kde:where:
Ri je CO.H, C(O)NHOH, CO2R2, CH2OH, S(O)R2, C(O)NHR2, C(O)NHS (O)R_- alebo tetrazol;charakterizovaný tým, že R2 je alkyl, heteroalkyl, uhlíkový alifatický kruh, heterocyklický alifatický kruh, aromatický kruh alebo heteroaromatický kruh,R 1 is CO.H, C (O) NHOH, CO 2 R 2 , CH 2 OH, S (O) R 2 , C (O) NHR 2 , C (O) NHS (O) R - or tetrazole; that R2 is alkyl, heteroalkyl, carbon aliphatic ring, heterocyclic aliphatic ring, aromatic ring or heteroaromatic ring,
X je (CH2)n, kde n je 0 až 3, NH, S alebo O, aX is (CH 2 ) n wherein n is 0 to 3, NH, S or O, and
Y je cykloalkyl alebo aromatická substituovaná alebo nesubstituované kostra.Y is cycloalkyl or an aromatic substituted or unsubstituted backbone.
Medzi prostaglandinové analógy, ktoré majú vyššie uvedenú štruktúru, patria: kloprostenol fluprostenol (Esquimate®), tiaprost, (Extrumate®), alfaprostol, delprostenát, floxiprost, latanoprost, 13,14-dihydro-16-((3triflurometyl) fenoxy)-16-tetranor prostaglandín Fia, 17-((310 trifluorometyl)fenyl)-17-trinor prostaglandín F^, 13,14dihydro-18-tienyi-18-dinor prostaglandín F!b a ich analógy.Prostaglandin analogs having the above structure include: cloprostenol fluprostenol (Esquimate®), tiaprost, (Extrumate®), alfaprostol, delprostenate, floxiprost, latanoprost, 13,14-dihydro-16 - ((3trifluromethyl) phenoxy) -16 tetranor prostaglandin a, 17 - ((310 trifluoromethyl) phenyl) -17-trinor prostaglandin F ^, 13,14-dihydro-18-thienyl-18-dinor prostaglandin F? b and analogs.
Ďalšie prostaglandinové analógy, ktoré sú predmetom tohto vynálezu, sú 9-alfa, 1-alfa, 15-alfa-trihydroxy-16-(3chlorofenoxy)-omega-tetranor-prosta-4-cis-13-trans-diénová kyselina a ich analógy. Ďalšie prostaglandinové analógy sú tiež popísané v CRC Handbook of Eicosanoids: Prostaglandins and Related Lipids, zv. 1, Chemical and Biochemical Aspects, časť B. Vyd. Anthony L. Willis, CRC Press (Boca Raton, 1987), tab. 4, str. 80-97 (tu uvedené ako odkaz) a odkazy v ňom.Other prostaglandin analogs of the present invention are 9-alpha, 1-alpha, 15-alpha-trihydroxy-16- (3-chlorophenoxy) -omega-tetranor-prosta-4-cis-13-trans-dienoic acid and analogues thereof . Other prostaglandin analogs are also described in the CRC Handbook of Eicosanoids: Prostaglandins and Related Lipids, Vol. 1, Chemical and Biochemical Aspects, Part B. Ed. Anthony L. Willis, CRC Press (Boca Raton, 1987), tab. 4, p. 80-97 (herein incorporated by reference) and references therein.
Spôsoby použitiaMethods of use
Zlúčeniny popísané vyššie sú vhodné pri zväčšovaní kostného objemu, zvyšovaní počtu výstuže vytváraním nových výstuži (trámov), zväčšovaním kostnej hmoty bez zvyšovania látkovej premeny v kosti a zvýšením tvorby vnútorného povrchu bez odstraňovania kosti z už existujúceho kortexu. Ďalej, kvalita kosti vytvorenej po podaní týchto zlúčenín je vynikajúca v porovnaní s kvalitou kosti vytvorenej po podaní iných anabolických kostných prípravkov, vrátane prostaglandínov, patriacich do tried E. Kvalita kosti označuje kombináciu základnej kostnej hmoty (anorganickej a organickej), kostnej hmoty alebo objemu a kostnej architektúry, ktorá dodáva kosti všeobecnú pevnosť a odolnosť voči zlomeniu. Tieto zlúčeniny sú ďalej užitočné pri liečení a prevencii rozličných kostných porúch.The compounds described above are useful in increasing bone volume, increasing the number of reinforcements by creating new reinforcements (beams), increasing bone mass without increasing bone metabolism, and increasing internal surface formation without removing bone from an already existing cortex. Further, the quality of bone produced after administration of these compounds is superior to that of bone produced after administration of other anabolic bone preparations, including prostaglandins belonging to Class E. Bone quality refers to a combination of bone matrix (inorganic and organic), bone mass or volume and bone architecture, which gives the bone general strength and fracture resistance. These compounds are further useful in the treatment and prevention of various bone disorders.
Preferovaný spôsob podávania liekov pre zväčšenie objemu kostnej hmoĽy a liečenie kostných porúch je transdermálne a subkutánne, napríklad injekcie alebo tabletky. Iné preferované spôsoby podávania sú orálne, sublingválne a intranasálne.A preferred method of administering drugs to increase bone mass and treat bone disorders is transdermal and subcutaneous, for example, by injection or tablet. Other preferred routes of administration are oral, sublingual and intranasal.
Rozsah dávok pre systémové podávanie selektívnych FP agonistov, Ktoxé sa prirodzene nevyskytujú a ktoré sú predmetom tohoto vynálezu, je od 0,01 do 1000 μg/kg telesnej váhy za deň, výhodne od 0,05 do 100 gg/kg telesnej váhy za deň, najvýhodnejšie od 0,1 do 50 gg/kg telesnej váhy za deň. Hladiny týchto látok v plazme sa očakávajú v rozsahu 0,01 do 500 ng/ml, výhodnejšie od 0,05 do 100 ng/ml a najvýhodnejšie od 0,1 do 50 ng/ml.The dosage range for systemic administration of non-naturally occurring selective FP agonists of the present invention is from 0.01 to 1000 µg / kg body weight per day, preferably from 0.05 to 100 gg / kg body weight per day, most preferably from 0.1 to 50 gg / kg body weight per day. Plasma levels of these agents are expected to be in the range of 0.01 to 500 ng / ml, more preferably 0.05 to 100 ng / ml, and most preferably 0.1 to 50 ng / ml.
Zatialčo tieto dávky sú založené na dennom podávaní liekov, pre výpočet klinických požiadaviek sa môžu tiež použiť týždenne alebo mesačne akumulované dávky. FP agonisty, ktoré sa prirodzene nevyskytujú a ktoré sú predmetom tohoto vynálezu, sa môžu podávať na základe týždenného dávkovania, častejšie než raz denne. FP agonisty, ktoré sa prirodzene nevyskytujú a ktoré sú predmetom tohoto vynálezu, sa môžu tiež podávať na základe týždenného dávkovania, menej často než raz denne. Teda týždenná dávka môže byť rozdelená do 3, 4, 5, 6 alebo 7 denných dávok, s výhodou 5, 6 alebo 7 denných dávok.While these doses are based on daily drug administration, weekly or monthly accumulated doses may also be used to calculate clinical requirements. Non-naturally occurring FP agonists of the present invention can be administered on a weekly dosage basis, more often than once daily. Non-naturally occurring FP agonists of the present invention can also be administered on a weekly dosage basis, less frequently than once daily. Thus, the weekly dose may be divided into 3, 4, 5, 6 or 7 daily doses, preferably 5, 6 or 7 daily doses.
Dávkovanie môže byť premenlivé v závislosti na liečenom pacientovi, druhu liečeného stavu, vážnosti liečeného stavu a spôsobu dávkovania, aby sa dosiahol požadovaný účinok.The dosage may vary depending on the subject being treated, the type of condition being treated, the severity of the condition being treated, and the mode of dosing to achieve the desired effect.
Ďalej sa zistilo, že predĺžené dodávanie lieku (tiež označené ako „predĺžené podávanie*) FP agonistov, ktoré sa prirodzene nevyskytujú, malo ako neočakávaný výsledok zlepšené dávkové rozlíšenie medzi vedlajšimi účinkami a požadovaným účinkom na kosť. Teda tu používaný termín „predĺžené dodávanie lieku* znamená, že celková denná dávka je dodávaná do obehu jedinca behom obdobia prinajmenšom 6 hodin až 24 hodin. Výhodné predĺžené doby podávania sú prinajmenšom 12 hodin až 24 hodin. Príklady predĺžených dôb podávania zahŕňajú podávanie FP agonistov, ktoré sa prirodzene nevyskytujú/ pomocou transdermálnej náplasti alebo subkutánnou pumpou, ktorá dodáva celkovú dennú dávku v priebehu 24 hodin.Further, it has been found that prolonged drug delivery (also referred to as "prolonged administration *") of non-naturally occurring FP agonists resulted in an unexpected result in an improved dose differentiation between side effects and the desired effect on bone. Thus, the term "extended drug delivery" as used herein means that the total daily dose is delivered to the individual in circulation over a period of at least 6 hours to 24 hours. Preferred extended administration times are at least 12 hours to 24 hours. Examples of prolonged periods of administration include administration of non-naturally occurring FP agonists / via a transdermal patch or subcutaneous pump that delivers a total daily dose over a 24 hour period.
Uvažuje sa, že vyhladenie krivky plazmatickej koncentrácie, ktorá je výsledkom predĺženého podávania, zmierňuje vedlajšie účinky, pričom si zachováva účinok na kosť. Ďalej sa uvažuje, že podávanie prirodzene sa nevyskytujúcich FP agonistov s predĺženými polčasmi, bude mať za následok rovnako vyhladenie krivky plazmatickej koncentrácie bez predĺženého podávania.It is contemplated that the smoothing of the plasma concentration curve resulting from prolonged administration alleviates the side effects while maintaining the effect on the bone. It is further contemplated that administration of non-naturally occurring FP agonists with prolonged half-lives will also result in a smoothing of the plasma concentration curve without prolonged administration.
Farmaceutické prípravkyPharmaceutical preparations
Farmaceutické prípravky, ktoré sú predmetom tohto vynálezu, obsahujú bezpečné a účinné množstvá FP agonistov, ktoré sa prirodzene nevyskytujú, spolu s farmaceutický prijatelným nosičom.The pharmaceutical compositions of the present invention comprise safe and effective amounts of non-naturally occurring FP agonists, together with a pharmaceutically acceptable carrier.
Výraz „bezpečné a účinné množstvo* tu znamená množstvo zlúčeniny alebo prípravku dostatočne vysoké, aby významne pozitívne modifikovalo prejavy alebo liečený stav, ale natoZko nízke, aby nevyvolalo vážne vedZajšie účinky (pri rozumnom pomere zisk/riziko), v rámci rozumného lekárskeho rozhodnutia. Bezpečné a účinné množstvo prípravku pre použitie v metóde, ktorá je predmetom tohto vynálezu, sa bude meniť v závislosti od liečených stavov, od veku a fyzického stavu liečeného pacienta, od závažnosti stavu, doby trvania liečby, druhu súčasne prebiehajúceho liečenia, konkrétnych j3 použitých prípravkov, konkrétnych farmaceutický prijatelných mastových základov a podobných faktorov, podlá znalosti a skúsenosti ošetrujúceho lekára.The term "safe and effective amount" herein means an amount of the compound or preparation high enough to significantly positively modify the manifestations or condition being treated, but low enough to not cause serious side effects (at a reasonable profit / risk ratio) within reasonable medical judgment. The safe and effective amount of the formulation for use in the method of the present invention will vary depending upon the condition being treated, the age and physical condition of the subject being treated, the severity of the condition, the duration of treatment, the type of concurrent treatment, the particular formulations used. , particular pharmaceutically acceptable ointment bases and the like, to the knowledge and experience of the attending physician.
Okrem zlúčenin obsahujú prostriedky, ktoré sú predmetom tohto vynálezu, je uvedený aj farmaceutický prijatelný nosič. Termin „farmaceutický prijatelný nosič* tak, ako sa tu použivá, znamená jeden alebo viac zlúčitelných pevných alebo tekutých plnidiel alebo opúzdrujúcich látok, ktoré sú vhodné pre podávanie danému jedincovi. Termin „zlúčitelný* tak, ako sa tu použivá, znamená, že jednotlivé zložky prostriedku sú schopné sa zmiešať spolu so zlúčeninou takým spôsobom, že nedôjde k interakcii, ktorá by podstatne znižila farmaceutickú účinnosť daného prostriedku pri použití v bežných situáciách. Farmaceutický prijatelné nosiče musia mať ale dostatočne vysokú čistotu a dostatočne nízku toxicitu, aby boli vhodné pre podávanie liečeným jedincom.In addition to the compounds containing the compositions of the present invention, a pharmaceutically acceptable carrier is also disclosed. The term "pharmaceutically acceptable carrier" as used herein means one or more compatible solid or liquid fillers or encapsulants that are suitable for administration to the subject. The term "compatible" as used herein means that the individual components of the composition are capable of being mixed with the compound in such a way that there will be no interaction that would substantially reduce the pharmaceutical efficacy of the composition when used in conventional situations. However, pharmaceutically acceptable carriers must be of sufficiently high purity and sufficiently low toxicity to be suitable for administration to the subject to be treated.
Príkladom niektorých zlúčenín, ktoré slúžia ako farmaceutický prijatelné nosiče alebo ich zložkami sú cukry ako laktóza, glukóza a sacharóza; škroby ako sú kukuričný škrob alebo zemiakový škrob; celulóza a jej deriváty ako sú karboxymetylcelulóza, etylcelulóza, acetát celulózy; práškový tragant; slad; želatína; mastenec; tuhé mazivá ako sú kyselina steárová, stearan horečnatý; siran vápenatý; rastlinné oleje ako sú repkový olej, olej zo semien bavlníku, sezamový olej, olivový olej, kukuričný olej a teobromlnový olej; polyoly ako sú propylénglykol, glycerín, sorbitol, manitol a poJyerylénglykol; kyselina alginová; emulgátory ako sú .Tweeny®; zmáčadlá ako je laurysiran sodný; farbivá; prichute; masťové základy; prostriedky pre tabletovanle; stabilizátory; *intioxidanty; konzervačné činidlá; apyrogénna voda; izotic.·? solný roztok a roztoky, ktorých pH sa upravuje pomoce.; fjsfátov.Examples of some compounds that serve as pharmaceutically acceptable carriers or components thereof are sugars such as lactose, glucose and sucrose; starches such as corn starch or potato starch; cellulose and its derivatives such as carboxymethylcellulose, ethylcellulose, cellulose acetate; powdered tragacanth; malt; gelatin; talc; solid lubricants such as stearic acid, magnesium stearate; calcium sulfate; vegetable oils such as rapeseed oil, cottonseed oil, sesame oil, olive oil, corn oil and theobromine oil; polyols such as propylene glycol, glycerin, sorbitol, mannitol and polyerylene glycol; alginic acid; emulsifiers such as Tenyeny®; wetting agents such as sodium laurysiran; coloring agents; flavors; ointment bases; tableting agents; stabilizers; * Intioxidanty; preservatives; pyrogen-free water; izotic. ·? saline solution and solutions whose pH is adjusted by means of a salt; fjsfátov.
Výber farmaceutický prijateľných nosičov, ktoré budú použité v spojení so zlúčeninou, je v zásade určený spôsobom, akým sa má zlúčenina podávať. FP agonista, ktorý sa prirodzene nevyskytuje a ktorý je predmetom tohto vynálezu, sa môže podávať buď systémovo, teda napr. transdermálne, orálne alebo parenterálne, teda napr. pomocou subkutánnych alebo intravenóznych injekcii alebo intranazálne.The choice of pharmaceutically acceptable carriers to be used in conjunction with the compound is essentially determined by the manner in which the compound is to be administered. The non-naturally occurring FP agonist of the present invention can be administered either systemically, e.g. transdermally, orally or parenterally, e.g. by subcutaneous or intravenous injection or intranasally.
Vhodné množstvo prípravku, ktorý obsahuje FP agonistu, ktorý sa prirodzene nevyskytuje, ktoré sa použije, sa môže určiť bežným testovaním na zvieracích modeloch. Takýmito modelmi sú okrem iného modely osteoporózy na intaktných krysách alebo krysách s odobratými vaječníkmi, modely osteoporózy na fretkách, psoch a primátoch (okrem človeka) a takisto modely osteoporózy vzniknuté nepoužívaním končatín.The appropriate amount of the non-naturally occurring FP agonist formulation to be used can be determined by routine testing in animal models. Such models include, but are not limited to, models of osteoporosis on intact rats or ovariectomized rats, models of osteoporosis on ferrets, dogs, and non-human primates, as well as models of osteoporosis resulting from non-limb use.
Výhodná metóda podávania FP agonistu, ktorý sa prirodzene nevyskytuje, je dodávanie transdermálnou cestou. Výhodné formy transdermálnych dávok sú transdermálne náplaste, krémy, masti, gély a podobne. Iná výhodná metóda podávania FP agonistu, ktorý sa prirodzene nevyskytuje, je pomocou subkutánnych injekcii v jednotnej dávkovej forme. Výhodné jednotné dávkové formy injekčných dávok sa skladajú zo sterilných roztokov vody, fyziologického solného roztoku alebo ich zmesi. pH uvedených roztokov by malo byť upravené na 7,4.A preferred method of administering a non-naturally occurring FP agonist is by transdermal delivery. Preferred forms of transdermal doses are transdermal patches, creams, ointments, gels and the like. Another preferred method of administering a non-naturally occurring FP agonist is by subcutaneous injection in a single dosage form. Preferred unit dosage forms for injection include sterile water solutions, physiological saline or a mixture thereof. The pH of said solutions should be adjusted to 7.4.
Iné výhodné formy dávok sú nazálna, rektálna subligválna a orálna. Vhodnými nosičmi pre injekcie alebo chirurgické implantáty hydrogély, kontrolované alebo trvalé uvoľňovacia r . . J ;iiia, polymerizovaná kyselina mliečna alebo kolagénové záKladné hmoty. Implantované zariadenia môžu byť potiahnuté FP agonistom, ktorý sa prirodzene nevyskytuje. Prostaglandinový FP agonista, ktorý sa prirodzene nevyskytuje, môže byť rozpustený v tlmivom roztoku a môže byť zmiešaný s kol,-· cenovým gélom, ktorý sa potom nanesie na porézny koniec implantovaného zariadenia.Other preferred dosage forms are nasal, rectal subligual, and oral. Suitable carriers for injection or surgical implant hydrogels, controlled or sustained release. . The polymerized lactic acid or collagen base materials. Implanted devices may be coated with a FP agonist that is not naturally occurring. A non-naturally occurring prostaglandin FP agonist can be dissolved in the buffer and mixed with the wheel, a pricing gel, which is then applied to the porous end of the implanted device.
Výhodné formy pre orálne podávanie sú napriklad lipozómy, emulzie tukov, proteínové klietky a farmaceutický prijatelné masťové základy.Preferred forms for oral administration are, for example, liposomes, fat emulsions, protein cages, and pharmaceutically acceptable excipients.
Termín „farmaceutický prijatelný masťový základ* tak, ako sa tu používa, zahŕňa akýkolvek fyziologicky inertný, farmakologicky neaktívny materiál, známy osobám so skúsenosťami v tomto odbore, ktorý je zlúčitelný s fyzikálnymi a chemickými charakteristikami určitej aktívnej zložky vybranej pre použitie. Farmaceutický prijatelné masťové základy sú okrem iného polyméry, živice, zvláčňujúce látky, plnidlá, mazadlá, spojivá, rozvolňujúce látky, rozpúšťadlá, kombinované rozpúšťadlá, tlmivé systémy, zmáčadlá, konzervujúce látky, sladidlá, prichute, farmaceutický prijatelné farbivá a pigmenty.The term "pharmaceutically acceptable ointment base" as used herein includes any physiologically inert, pharmacologically inactive material known to those of skill in the art that is compatible with the physical and chemical characteristics of a particular active ingredient selected for use. Pharmaceutically acceptable ointment bases include, but are not limited to, polymers, resins, emollients, fillers, lubricants, binders, disintegrants, solvents, combination solvents, buffer systems, wetting agents, preservatives, sweeteners, flavors, pharmaceutically acceptable colorants and pigments.
Prehľad obrázkov na výkresochBRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS
Obrázok 1 je nákres predstavujúci biochemické dráhy proteinkinázy C/vnútrobunkového vápnika.Figure 1 is a drawing representing the biochemical pathways of protein kinase C / intracellular calcium.
Nasledujúce príklady sú uvedené pre ďalšiu ilustráciu použitia zlúčenín a prostriedkov, ktoré sú predmetom tohto vynálezu.The following examples are given to further illustrate the use of the compounds and compositions of the present invention.
Príklady uskutočnenia vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Príklad 1.Example 1.
FP agonista, fluprostenol, sa podáva žene starej 65 rokov, ktorá má zmenšené množstvo kostnej hmoty a u ktorej lekár diagnostikoval osteoporózu. Je liečená denne pomocou transdermálnej náplasti, ktorá dodáva 10 Hg/kg fluprostenolu behom 24 hodinového obdobia. Táto liečba prebieha 24 mesiacov a po tejto dobe je kostná hmota stavcov podstatne zvýšená v porovnaní s jej kostnou hmotou stavcov na počiatku liečby, merané metódou dvoj itej absorbcie energie X lúčov (DXA).The FP agonist, fluprostenol, is given to a 65-year-old woman who has reduced bone mass and who has been diagnosed with osteoporosis by a doctor. It is treated daily with a transdermal patch that delivers 10 Hg / kg fluprostenol over a 24 hour period. This treatment lasts for 24 months, after which time the vertebral bone mass is substantially increased compared to its vertebral bone mass at the start of treatment, as measured by the dual X-ray energy absorption (DXA) method.
Príklad 2.Example 2.
FP agonista, fluprostenol, sa podáva žene starej 63 rokov, ktorá má zmenšené množstvo kostnej hmoty a u ktorej lekár diagnostikoval osteoporózu. Je liečená pomocou implantovanej subkutánnej pumpy, ktorá dodáva 10 pg/kg fluprostenolu behom 24 hodinového obdobia. Táto liečba prebieha 12 mesiacov a po tejto dobe je kostná hmota stavcov podstatne zvýšená v porovnaní s jej kostnou hmotou stavcov na počiatku liečby, merané metódou dvojitej absorbcie energie X lúčov (DXA).The FP agonist, fluprostenol, is given to a 63-year-old woman who has reduced bone mass and who has been diagnosed with osteoporosis by a doctor. It is treated with an implanted subcutaneous pump that delivers 10 µg / kg of fluprostenol over a 24 hour period. This treatment lasts for 12 months, after which time the vertebral bone mass is substantially increased compared to its vertebral bone mass at the start of treatment, as measured by the double X-ray energy absorption (DXA) method.
Príklad 3.Example 3.
Farmaceutické prostriedky vo forme tabliet sa pripravujú bežnými postupmi ako je miešanie a priame lisovanie podía nasledujúcich predpisov:The pharmaceutical compositions in the form of tablets are prepared by conventional methods such as mixing and direct compression according to the following regulations:
Zložkacomponent
Fluprostenolfluprostenol
Mikrokryštalická celulózaMicrocrystalline cellulose
Množstvo (mg/tableta) 5Quantity (mg / tablet)
100100
Škrob s glykolätom sodným Stearan horečnatýStarch with sodium glycollate Magnesium stearate
Vyššie uvedená tableta podávaná orálne raz denne po dobu 6 mesiacov podstatne zväčšuje kostný objem pacienta postihnutého osteoporózou.The above-mentioned tablet administered orally once daily for 6 months substantially increases the bone volume of a patient suffering from osteoporosis.
Priklad 4.Example 4.
Farmaceutický prostriedok v tekutej forme sa pripravuje ' bežnými postupmi podlá nasledujúcich predpisov:The pharmaceutical composition in liquid form is prepared by conventional procedures according to the following regulations:
Zložka MnožstvoComponent Quantity
Cloprostenol 5 mgCloprostenol 5 mg
Fosfátom pufrovaný 10 ml fyziologický roztokPhosphate buffered 10 ml saline
Metylparabén 0,05 mlMethylparaben 0.05 ml
Jeden mililiter vyššie uvedeného prostriedku podávaného subkutánne raz denne po dobu 6 mesiacov podstatne zväčšuje kostný objem pacienta postihnutého osteoporózou.One milliliter of the above formulation administered subcutaneously once daily for 6 months substantially increases the bone volume of a patient affected by osteoporosis.
Aj keď boli popísané určité vykonania predmetu vynálezu, osobám so skúsenosťami v tomto odbore bude zrejmé, že sa môžu v tu popísaných liečebných prostriedkoch vykonať rôzne zmeny a modifikácie bez toho, že by došlo k odklonu od celkového zmyslu a rozsahu vynálezu.While certain embodiments of the subject invention have been described, it will be apparent to those skilled in the art that various changes and modifications may be made to the therapeutic compositions described herein without departing from the spirit and scope of the invention.
Claims (21)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US5821897P | 1997-09-09 | 1997-09-09 | |
| PCT/US1998/018337 WO1999012550A1 (en) | 1997-09-09 | 1998-09-04 | Method of increasing bone volume |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK3402000A3 true SK3402000A3 (en) | 2000-12-11 |
Family
ID=22015432
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK340-2000A SK3402000A3 (en) | 1997-09-09 | 1998-09-04 | Use of a substance primary activating the osteoblastic protein kinase c/intracellular calcium pathways of a subject |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1035853A1 (en) |
| JP (1) | JP2001515863A (en) |
| CN (1) | CN1269720A (en) |
| AR (1) | AR013478A1 (en) |
| AU (1) | AU9130298A (en) |
| BR (1) | BR9811775A (en) |
| CA (1) | CA2303799A1 (en) |
| CO (1) | CO5070621A1 (en) |
| HU (1) | HUP0003584A3 (en) |
| ID (1) | ID24759A (en) |
| IL (1) | IL134759A0 (en) |
| NO (1) | NO20001172L (en) |
| PE (1) | PE118899A1 (en) |
| PL (1) | PL339297A1 (en) |
| SK (1) | SK3402000A3 (en) |
| WO (1) | WO1999012550A1 (en) |
| ZA (1) | ZA988229B (en) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ20013174A3 (en) | 1999-03-05 | 2002-02-13 | The Procter & Gamble Company | C 16 unsaturated FP-selective prostaglandin analogs |
| US6894175B1 (en) | 1999-08-04 | 2005-05-17 | The Procter & Gamble Company | 2-Decarboxy-2-phosphinico prostaglandin derivatives and methods for their preparation and use |
| US20020172693A1 (en) | 2000-03-31 | 2002-11-21 | Delong Michell Anthony | Compositions and methods for treating hair loss using non-naturally occurring prostaglandins |
| US20020037914A1 (en) | 2000-03-31 | 2002-03-28 | Delong Mitchell Anthony | Compositions and methods for treating hair loss using C16-C20 aromatic tetrahydro prostaglandins |
| US20020013294A1 (en) | 2000-03-31 | 2002-01-31 | Delong Mitchell Anthony | Cosmetic and pharmaceutical compositions and methods using 2-decarboxy-2-phosphinico derivatives |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU3607293A (en) * | 1992-02-05 | 1993-09-03 | Merck & Co., Inc. | Implant therapy for bone growth stimulation |
| HN1996000101A (en) * | 1996-02-28 | 1997-06-26 | Inc Pfizer | COMBINED THERAPY FOR OSTEOPOROSIS |
-
1998
- 1998-09-04 WO PCT/US1998/018337 patent/WO1999012550A1/en not_active Ceased
- 1998-09-04 PL PL98339297A patent/PL339297A1/en unknown
- 1998-09-04 HU HU0003584A patent/HUP0003584A3/en unknown
- 1998-09-04 CA CA002303799A patent/CA2303799A1/en not_active Abandoned
- 1998-09-04 BR BR9811775-0A patent/BR9811775A/en not_active Application Discontinuation
- 1998-09-04 IL IL13475998A patent/IL134759A0/en unknown
- 1998-09-04 ID IDW20000638A patent/ID24759A/en unknown
- 1998-09-04 EP EP98943532A patent/EP1035853A1/en not_active Withdrawn
- 1998-09-04 JP JP2000510447A patent/JP2001515863A/en not_active Withdrawn
- 1998-09-04 SK SK340-2000A patent/SK3402000A3/en unknown
- 1998-09-04 CN CN98808884A patent/CN1269720A/en active Pending
- 1998-09-04 AU AU91302/98A patent/AU9130298A/en not_active Abandoned
- 1998-09-08 AR ARP980104480A patent/AR013478A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-09-09 CO CO98051809A patent/CO5070621A1/en unknown
- 1998-09-09 ZA ZA988229A patent/ZA988229B/en unknown
- 1998-09-09 PE PE1998000855A patent/PE118899A1/en not_active Application Discontinuation
-
2000
- 2000-03-07 NO NO20001172A patent/NO20001172L/en not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PE118899A1 (en) | 2000-02-03 |
| NO20001172D0 (en) | 2000-03-07 |
| CO5070621A1 (en) | 2001-08-28 |
| AU9130298A (en) | 1999-03-29 |
| CN1269720A (en) | 2000-10-11 |
| ZA988229B (en) | 1999-03-09 |
| ID24759A (en) | 2000-08-03 |
| WO1999012550A1 (en) | 1999-03-18 |
| EP1035853A1 (en) | 2000-09-20 |
| BR9811775A (en) | 2000-08-29 |
| PL339297A1 (en) | 2000-12-04 |
| NO20001172L (en) | 2000-05-08 |
| IL134759A0 (en) | 2001-04-30 |
| JP2001515863A (en) | 2001-09-25 |
| CA2303799A1 (en) | 1999-03-18 |
| AR013478A1 (en) | 2000-12-27 |
| HUP0003584A2 (en) | 2001-02-28 |
| HUP0003584A3 (en) | 2002-12-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU739275B2 (en) | Method of increasing bone volume using non-naturally-occurring FP selective agonists | |
| JP4846063B2 (en) | Administration method of selective S1P1 receptor agonist | |
| Alm | Prostaglandin derivates as ocular hypotensive agents | |
| RU2478384C2 (en) | Course of treatment with application of receptor s1p agonist | |
| FR2774591A1 (en) | PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING METFORMIN AND FIBRATE COMBINATION AND USE THEREOF FOR THE PREPARATION OF MEDICAMENTS FOR REDUCING HYPERGLYCEMIA | |
| TW200808324A (en) | Method for shortening hospital stay in patients with congestive heart failure and acute fluid overload | |
| US20040171582A1 (en) | Pancreatic juice secretion regulators comprising lpa receptor controller | |
| US20070142266A1 (en) | Combination comprising a P-gp inhibitor and an anti-epileptic drug | |
| SK3402000A3 (en) | Use of a substance primary activating the osteoblastic protein kinase c/intracellular calcium pathways of a subject | |
| US7238718B2 (en) | Method for treating myolytic disease and method for screening antimyolytic agent | |
| EP1158969A2 (en) | Use of a non-naturally-occurring ep1 selective agonist for increasing bone volume | |
| CZ2000808A3 (en) | Use of selective FP agonist, which does not occur naturally | |
| WO2000051616A1 (en) | Method of increasing bone volume using non-naturally-occurring selective fp agonist and dito ep1 agonist prostaglandin derivatives | |
| MXPA00002395A (en) | Method of increasing bone volume | |
| WO2002017911A1 (en) | Parathyroid hormone production inhibitors containing vitamin d3 derivatives | |
| JP2002538122A (en) | Methods for increasing bone volume using non-naturally occurring FP selective agonists and bone resorption inhibiting compounds | |
| CZ20014406A3 (en) | Pharmaceutical preparation | |
| HUE033403T2 (en) | Combination of (3s,3s') 4,4'-disulfanediylbis(3-aminobutane 1-sulfonic acid) and a second antihypertensive agent | |
| MXPA00002394A (en) | Method of increasing bone volume using non-naturally-occurring fp selective agonists | |
| EA006202B1 (en) | Method for inhibiting adhesion formation in mammals |