SK3232003A3 - Preparation of vitamin emulsions and concentrates thereof - Google Patents

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka emulzií a ich koncentrátov, napríklad formulácií, obsahujúcich liečivo, v kvapalnej a sušenej forme, napríklad sirupu, kvapalného koncentrátu, prášku alebo tablety, a spôsobu ich výroby, ktorý voliteľne zahrnuje sušenie rozprašovaním alebo vymrazovaním.

Doterajší stav techniky

Mnohé kompozície, napríklad farmaceutické prostriedky, kozmetické prostriedky, výživové doplnky atd’., sa musia formulovať ako emulzie, vo všeobecnosti v dôsledku toho, že nevyhnutná zložka je v podstate nerozpustná vo vode, alebo že spotrebiteľ uprednostňuje kvapalnú pred tuhou dávkovou formou.

Avšak formulovanie výrobkov vo forme emulzie prináša svoje vlastné problémy, napríklad stabilita emulzie samotnej a jej zložiek a zväčšený objem emulzie v porovnaní s koncentrovanou, tuhou formuláciou vedú k zvýšeným nákladom na skladovanie a dopravu.

V prípade napríklad kompozícií, ktoré obsahujú vitamíny (napríklad potravinové doplnky alebo výživové doplnky), však formulácia vo forme kvapalnej kompozície s dlhodobou skladovateľnosťou prináša svoje vlastné problémy, najmä čo sa týka stability vitamínov. Vitamíny v kvapalných dávkových formách ľahko degradujú, najmä v dôsledku vplyvu teploty, vlhkosti, kyslíka, svetla a pH. Prítomnosť iných vitamínov tiež ovplyvní priebeh degradácie každého jednotlivého vitamínu, čo ešte viac komplikuje úlohu formulovania. Tiež je dôležité uvedomiť si, že celkovú skladovateľnosť výrobku určuje stabilita naj nestabilnejšej zložky.

Problém, ktorý predstavuje nestabilita vitamínov v kvapalnej formulácii, je zdôraznený v práci Oil and Water-Soluble Vitamins: Oral Solution (V oleji a vo vode rozpustné vitamíny: Orálny roztok) v monografii pre výživové doplnky v USP 24, ktorá tvrdí, že doplnky by mali obsahovať nie menej než 90 % a nie viac než 250 %, 150 % alebo 450 % na obale vyznačených množstiev určitých vitamínov. Teda vitamínové kompozície vo všeobecnosti obsahujú viac než vyznačené množstvá určitých vitamínov, aby sa zohľadnila degradácia počas skladovania a tak sa splnila požiadavka zákona, že obsah vitamínu musí byť prinajmenšom taký, ako je na štítku výrobku vyznačené, po celú dobu skladovateľnosti výrobku. Zatiaľ čo sa takto použitím nadbytku môže do určitej miery kompenzovať degradácia vitamínov, je žiaduce, aby tento nadbytok bol pomerne malý, pretože ináč by dávky, prijaté pri užívaní pomerne čerstvého výrobku, boli značne nad žiaducou úrovňou. USP monografia teda vytyčuje limity pre obsah vitamínov v kvapalných formuláciách, ktoré sú nežiaduco široké z hľadiska právnych a nákladových perspektív. Jasne sú žiaduce oveľa užšie limity. Existuje teda všeobecná potreba spôsobu výroby emulzií alebo koncentrátov emulzií, ktoré majú zlepšenú stabilitu a v ktorých sa príslušne zlepší stabilita ktorejkoľvek degradovateľnej zložky, pre ktorú je emulzia vehikulom.

Podstata vynálezu

Teraz sa zistilo, že kompozície emulzií olej-vo-vode s veľmi dlhými dobami skladovateľnosti sa dajú vyrobiť s použitím kombinácie emulgátora, želatinačného činidla a zahusťovadla, ako aj vody a s vodou nemiešateľnej kvapaliny.

Tiež sme zistili, že takéto stabilné emulzie sa dajú úspešne koncentrovať (napríklad sušením) a následne rekonštituovať.

Teda z jedného aspektu tento vynález poskytuje spôsob prípravy kompozície kvapalnej emulzie, ktorá má spojitú vodnú fázu, obsahujúcu želatinačné činidlo a zahusťovadlo a voliteľne fyziologicky tolerovateľné množstvo prinajmenšom jedného vo vode rozpustného vitamínu a/alebo nevitamínového liečiva, a nespojitú olejovú fázu, ktorá výhodne obsahuje najmenej jeden lipofilný vitamín a/alebo nevitamínové liečivo a voliteľne potravinársky triglycerid, pričom uvedená kompozícia emulzie ďalej obsahuje najmenej jeden emulgátor, výhodne vybraný z potravinárskych fosfolipidov a esterov mastných kyselín, pričom uvedený spôsob zahrnuje:

vytvorenie vodnej kompozície, zahrnujúcej vodný roztok želatinačného činidla a zahusťovadla a voliteľne najmenej jedného vo vode rozpustného vitamínu a/alebo nevitamínového liečiva;

- J vytvorenie s vodou nemiešateľnej kvapalnej kompozície, obsahujúcej najmenej jeden emulgátor a voliteľne najmenej jeden lipofilný vitamín a/alebo nevitamínové liečivo;

zmiešanie uvedenej s vodou nemiešateľnej kompozície s prinajmenšom časťou uvedenej vodnej kompozície, čím sa vytvorí emulzia olej-vo-vode; a ak je to potrebné, zmiešanie ďalších zložiek s uvedenou emulziou, aby sa vytvorila uvedená kompozícia kvapalnej emulzie, napríklad vmiešanie ďalších vodných alebo nevodných kompozícií, obsahujúcich fyziologicky tolerovateľnú minerálnu (napríklad železo, zinok) zlúčeninu, sladidlá, ďalšie želatinačné činidlo alebo zahusťovadlo, ďalšie vitamíny, nevitamínové liečivá, minerály, príchute, farbivá, konzervačné látky atď.

Výhodne by mal byť prítomný najmenej jeden vitamín a/alebo nevitamínové liečivo. Výhodnejšie by mal byť prítomný najmenej jeden vitamín.

Z ďalšieho aspektu tento vynález poskytuje kompozíciu kvapalnej emulzie, ktorá má spojitú vodnú fázu, obsahujúcu želatinačné činidlo, napríklad agar, a jednu alebo viaceré gumy, napríklad rastlinnú gumu, a voliteľne fyziologicky tolerovateľné množstvo najmenej jedného vo vode rozpustného vitamínu a/alebo nevitamínového liečiva, a nespojitú olejovú fázu, ktorá výhodne obsahuje najmenej jeden lipofilný vitamín a/alebo nevitamínové liečivo a voliteľne potravinársky triglycerid, pričom uvedená kompozícia emulzie ďalej obsahuje najmenej jeden emulgátor, výhodne vybraný z potravinárskych fosfolipidov a esterov mastných kyselín, pričom uvedená olejová fáza obsahuje najmenej jedno z i) kvapôčok nespojitej vodnej fázy, obsahujúcej fyziologicky účinnú alebo užitočnú zlúčeninu, ktorá je v nej rozpustená, ii) anorganickej časticovej látky, a iii) zlúčeniny nevitamínového lipofilného liečiva.

V prípade multivitamínovej a minerály obsahujúcej emulzie hlavný podiel (t. j. najmenej 50 hmotn. %) olejovej fázy v kompozíciách podľa tohto vynálezu výhodne tvorí jedlý olej (napríklad potravinársky triglycerid) a/alebo vitamín E. Vitamín E je zvlášť výhodný. V olejovej fáze môžu byť prítomné ďalšie lipofilné vitamíny. V prípade emulzie, ktorá obsahuje liečivo, môžu byť vitamíny nahradené zlúčeninou nevitamínového lipofilného liečiva.

Ak je v kompozíciách podľa tohto vynálezu prítomný potravinársky triglycerid, tak je to výhodne rybí olej alebo výhodnejšie rastlinný olej, voliteľne úplne alebo čiastočne

-4hydrogenizovaný, napríklad kokosový olej, sójový olej, repkový olej, slnečnicový olej, svetlicový olej, olej z horčičných semien, olivový olej, arašidový olej, atď. Zvlášť výhodne bude tento olej bohatý na pomerne krátke reťazce mastných kyselín, napríklad s vysokým výskytom C₆ až Ci₈ alebo výhodnejšie C₆ až C_J2 zvyškov mastných kyselín. Zvlášť výhodne bude priemerný hmotnostný obsah uhlíka v mastných kyselinách v rozsahu C₈ až C12. Alternatívne bude tento olej bohatý na dlhé reťazce mastných kyselín, napríklad bude mať vysoký výskyt Ci6 až C₂₂ alebo najmä C_i8 až C₂₂ zvyškov mastných kyselín, najmä Ci₈. Profily mastných kyselín sa dajú nastaviť podľa potreby frakcionáciou rastlinného oleja alebo zmiešaním rastlinných olejov z rozličných zdrojov. Vysoko nenasýtené mastné kyseliny nie sú vo všeobecnosti výhodné.

Olejová fáza, napríklad potravinársky triglycerid, ak je prítomný, a vitamín E alebo látka nevitamínového lipofilného liečiva, spolu výhodne tvoria až do 20 hmotn. % celej kompozície, napríklad až do 10 %, výhodnejšie do 5 hmotn. % celkovej kompozície, ešte výhodnejšie do 3 hmotn. %, a ešte výhodnejšie do 1 hmotn. %, napríklad 0,05 až 0,5 hmotn. %.

Vitamín E, použitý podľa tohto vynálezu, môže byť v ľubovoľnej z foriem, v ktorých sa vitamín E môže vyskytovať, vrátane derivátov, analógov, metabolitov a bioprekurzorov, napríklad ako α-tokoferol, a-tokoferolacetát, kyslý a-tokoferolsukcinát. vitamín E TPGS a tokotrienol. Avšak výhodne sa použije α-tokoferolacetát, a najmä d,lα-tokoferolacetát. Vitamín E a potravinársky triglycerid (ak sú prítomné) sú výhodne prítomné v hmotnostnom pomere 1:100 až 100:1, výhodnejšie 20:80 až 98:2, ešte výhodnejšie 75:25 až 95:5, najmä 85:15 až 93:7, alebo by vitamín E mal poskytnúť 80 120 % jeho odporúčanej dennej dávky.

Emulgátorom, použitým v kompozíciách podľa tohto vynálezu, je výhodne fosfolipid. Avšak namiesto alebo popri tomto fosfolipide sa môžu použiť iné emulgátory z esterov mastných kyselín, napríklad estery mastných kyselín (napríklad C]6-₂₂, najmä Ci₈ mastných kyselín) a viacsýtnych alkoholov (najmä C₆ alkoholov) alebo ich polyoxyetylovaných derivátov, najmä span a tvín neiónové povrchovoaktívne činidlá, najmä polysorbát 80 (t. j. Tween® 80), etoxylované/propoxylované blokové polyméry, napríklad poloxaméry, alkylpolyglykozidy, a polyméry kyseliny polyakrylovej, napríklad

- 3 emulgátory typu Carbopol a Pemulen. Napriek tomu, hoci takéto emulgátory, najmä polysorbát 80, našli uplatnenie v oblasti farmaceutík a potravinových doplnkov, nie sú vo všeobecnosti výhodné na použitie v potravinách a použitie fosfolipidov v kompozíciách podľa tohto vynálezu je výhodné.

Fosfolipidmi, použitými v kompozíciách podľa tohto vynálezu, sú výhodne glycerofosfolipid, lyzofosfolipid alebo sfingofosfolipid, napríklad sfingomyelín (SPH), cerebrozid alebo gangliozid. Príklady glycerofosfolipidov zahrnujú fosfatidové kyseliny (PA), fosfatidyletanolamíny (PE), fosfatidylcholíny (PC), fosfatidylglycerofosfáty, N-acylfosfatidyletanolamíny, fosfatidylseríny (PS), fosfatidylinozitoly (PI), fosfatidylglyceroly, difosfatidylglyceroly lyzofosfatidylcholíny, lyzofosfatidylseríny, lyzofosfolipidov zahrnujú lyzofosfatidylinozitoly, lyzofosfatidylglycerofosfáty, a plazmalogény. Príklady lyzofosfatidyletanolamíny, lyzofosfatidylglyceroly, lyzodifosfatidylglyceroly, lyzo-N-acylfosfatidyletanolamíny a lyzofosfatidové kyseliny. Glycerofosfolipidy, napríklad fosfatidylcholíny, sú zvlášť výhodné. Fosfolipid môže byť prirodzene sa vyskytujúci, syntetický alebo semisyntetický; avšak fosfolipidy z arianových vajec alebo z rastlín získané prírodné fosfolipidy, ako sú lecitíny, sú zvlášť výhodné, napríklad sójové, slnečnicové, repkové, kukuričné alebo arašidové lecitíny. Pod semisyntetickými fosfolipidmi rozumieme prírodný fosfolipid, ktorý sa podrobil chemickej modifikácii, napríklad hydrolýzou, napríklad enzymatickou hydrolýzou fosfolipázami, ako sú fosfolipáza Ai, A₂, B, C alebo D, najmä fosfolipáza A₂. Môžu sa použiť jednotlivé fosfolipidy alebo kombinácie dvoch alebo viacerých fosfolipidov. Lecitíny, ktoré sa získali z rastlín, vo všeobecnosti obsahujú zmes fosfolipidov, napríklad PC spolu s jedným alebo viacerými z PE, PI, PS, PA a SPH. Jedným príkladom zvlášť vhodného, komerčne dostupného potravinárskeho fosfolipidu je Emultop (dostupný od firmy Lucas Meyer GmbH, Hamburg, DE), oleja zbavený, enzymaticky hydrolyzovaný, práškový sójový lecitin, obohatený lyzofosfolipidmi. Lecitíny sú tiež zvlášť výhodné na použitie ako fosfolipidy v dôsledku ich obsahu tokoferolu a inherentných antioxidačných vlastností.

Emulgátor, napríklad fosfolipidy alebo emulgátory z esterov mastných kyselín, sa výhodne použijú pri príprave tak vodnej, ako aj olejovej fázy pred následnou emulgáciou.

-6Hmotnostný pomer emulgátora k celej olejovej fáze je výhodne 1:3 až 1:25, výhodnejšie 1:5 až 1:20, ešte výhodnejšie 1:7 až 1:15, najmä 1:8 až 1:12.

Alternatívne je hmotnostný pomer emulgátora k celej olejovej fáze 1:5 až 1:200, výhodnejšie 1:10 až 1:100, najmä 1:12 až 1:70.

Predpokladá sa, že fosfolipid alebo ester mastnej kyseliny vytvára v emulzii olejové kvapôčky s prinajmenšom čiastočnou povrchovou membránou, ktorá slúži na podporenie stability tak emulzie, ako aj vitamínov a/alebo nevitamínových lipofilných liečiv, dispergovaných v kvapôčkach. K ochrane lipofilných vitamínov a nevitamínových liečiv môže dôjsť v dôsledku zníženej difúzie kyslíka cez rozhranie olej-voda kvapôčok emulzie a je žiaduce, aby koncentrácia vitamínov iných než vitamín E v olejovej fáze bola pomerne nízka, aby bol nízky pomer medzi ich koncentráciou v-oleji a koncentráciou v povrchovej oblasti rozhrania olej-voda.

Lipofilné alebo hydrofilné vitamíny alebo nevitamínové liečivá alebo iné látky (napríklad minerály), prítomné v kompozícii, môžu byť včlenené do častíc alebo kvapôčok (napríklad kvapôčok odkysličeného vodného roztoku) v kvapôčkach olejovej fázy v emulzii. Tieto častice alebo kvapôčky môžu mať malý priemer, napríklad 1 až 1000 nm, výhodne 5 až 800 nm, najmä 10 až 600 nm. Tieto častice alebo kvapôčky by preto boli chránené pred vystavením kyslíku. Teda pri emulzii podľa tohto vynálezu sa uvažuje tiež s emulziou voda-v-oleji-vo vode.

Lipofilné vitamíny, vhodné na použitie v tomto vynáleze, zahrnujú vitamín E, vitamín A, vitamín K a/alebo vitamín D, najmä vitamín A, vitamín D a vitamín E, predovšetkým vitamín E. Avšak ktorýkoľvek z týchto vitamínov alebo akákoľvek ich kombinácia by bola vhodná na použitie v kompozícii podľa tohto vynálezu.

Vitamín D, použitý v kompozíciách podľa tohto vynálezu, sa môže nachádzať v ktorejkoľvek z jeho účinných foriem, vrátane derivátov, analógov, metabolitov a bioprekurzorov, napríklad ako cholekalciferol (vitamín D,), ergokalciferol (vitamín D₂), la,25-dihydroxyvitamín D, 25-hydroxyvitamín D, Ια-hydroxyvitamín D, atď. Ergokalciferol a ešte viac cholekalciferol sú výhodné. Vitamín D₃ je ľahko dostupný komerčne v báze jedlého oleja, napríklad ^d firmy Roche. Takéto formy môžu zahrnovať

- 7 potravinárske triglyceridy a treba si uvedomiť, že celkové množstvo potravinárskvch triglyceridov v kompozícii môže zahrnovať určité odchýlky od zmesi vitamínov D.

Vitamín A, použitý v kompozíciách podľa tohto vynálezu, sa môže použiť v ktorejkoľvek z jeho rôznych účinných foriem, vrátane analógov, derivátov, metabolitov a bioprekurzorov, napríklad retinolov, esterov retinolu, dehydroretinolu a betakaroténu. Najvýhodnejším v kompozícii podľa tohto vynálezu je retinol.

Vitamín K, použitý v kompozíciách podľa tohto vynálezu, sa môže použiť v ktorejkoľvek z jeho rôznych účinných foriem, vrátane analógov, derivátov, metabolitov a bioprekurzorov, napríklad fytonadiónu, menachinónu a menadiónu.

Vo vode rozpustné vitamíny, vhodné na použitie v kompozícii podľa tohto vynálezu, zahrnujú tiamín, riboflavín, niacín, nikotínamid, skupinu vitamínu B₆, biotín, kyselinu pantoténovú, kyselinu listovú, pyridoxin, pyridoxál, pyridoxamín, inozitol, vitamín B_t2, cholín a/alebo kyselinu askorbovú. V kompozícii podľa tohto vynálezu sa môže použiť ktorýkoľvek z týchto vitamínov alebo ich akákoľvek kombinácia.

Nikotínamid (tiež známy ako vitamín B komplexu) sa môže použiť v ľubovoľnej z dostupných účinných foriem, vrátane analógov, derivátov, metabolitov a prekurzorov.

Tiamín (vitamín Bi) sa môže použiť v ľubovoľnej z dostupných účinných foriem, vrátane analógov, derivátov, metabolitov a prekurzorov. Výhodné formy zahrnujú tiamindifosforečnan, tiamínhydrochlorid a tiamínmononitrát.

Riboflavín (vitamín B₂) sa môže použiť v ľubovoľnej z dostupných účinných foriem, vrátane analógov, derivátov, metabolitov a prekurzorov. Výhodné formy zahrnujú riboflavín, riboflavin-5'-fosforečnan a riboflavín-5'-fosforečnan sodný.

Kyselina pantoténová (vitamín B komplexu) sa môže použiť v ľubovoľnej z dostupných účinných foriem, vrátane analógov, derivátov, metabolitov, prekurzorov a ako soľ. Ako soľ je výhodný dexpantenol.

Pyridoxin (vitamín B₆) sa môže použiť v ľubovoľnej z dostupných účinných foriem, vrátane analógov, derivátov, metabolitov a prekurzorov. (Iné B₆ vitamíny zahrnujú pyridoxál a.pyridoxamín, ktoré sa tiež môžu použiť v kompozícii podľa tohto vynálezu.)

Kyselina listová (vitamín B komplexu) sa môže použiť v ľubovoľnej z dostupných účinných foriem, vrátane analógov, derivátov, metabolitov a prekurzorov.

-8Kyselina askorbová (vitamín C) sa môže použiť v ľubovoľnej z dostupných účinných foriem, vrátane analógov, derivátov, metabolitov, prekurzorov a ako soľ, najmä askorbát sodný, draselný alebo vápenatý.

Určité vitamíny majú pomerne nízku rozpustnosť vo vode, napríklad riboflavín a kyselina listová, a tieto sa môžu včleniť do kompozícií podľa tohto vynálezu skôr v disperznej než v úplne rozpustenej forme.

Kompozícia podľa tohto vynálezu bude výhodne obsahovať vitamíny a/alebo minerály v rozsahu 15 až 500 % odporúčanej dennej dávky (RDA), výhodne 30 až 200 % RDA, najmä 80 až 120 % RDA na dávku. RDA, ako sú špecifikované v predpise kolégia rady z 24. septembra 1990 o označovaní potravín výživovými hodnotami (90/496/EEC), sú nasledovné:

Vitamín A 800 μg

Vitamín D 5 μg

Vitamín E 10 mg

Vitamín C 60 mg

Tiamin 1,4 mg

Riboflavín 1,6 mg

Niacín 18 mg

Vitamín Bô 2 mg

Kyselina listová 200 μ»

Vitamín B_!2 2 Líg

Biotin 0,15 mg

Kyselina pantoténová 6 mg

Vitamín K 50 μσ

Odporúčané denné množstvá vitamínu Bi? a vitamínu K sú prevzaté z Nordic guidelines for intake of nutrients, 1996 (Škandinávske smernice pre príjem živín, 1996).

V kompozícii podľa tohto vynálezu sa môže použiť nadbytok vitamínu, aby sa kompenzovala prípadná degradácia. Avšak vitamíny, použité v kompozícii podľa tohto

-9 vynálezu, sú pomerne stále, a preto sa môžu použiť len malé nadbytky v rozsahu 0 až 25 %, výhodne 0 až 15 %, výhodnejšie 0 až 10 %, napríklad 5 až 10 %.

Nadbytok 10 % vitamínov A a D zabezpečí skladovateľnosť 18 mesiacov pri teplote miestnosti. Nadbytok 5 % vitamínu E (DL-a-tokoferylacetát) zabezpečí rovnakú skladovateľnosť. Pre vo vode rozpustné vitamíny sa môžu použiť nasledujúce nadbytky: tiamínnitrát (10 %), nikotínamid (5 %), kyselina askorbová (25 %), pyridoxínhydrochlorid (5 %), dexpantenol (10 %), vitamín B_i2 (20 %), riboflavín (5 %) a kyselina listová (20 %).

Je žiaduce, aby kompozície podľa tohto vynálezu obsahovali: voliteľne 120 pg až 4 000 pg, výhodne 640 pg až 960 pg vitamínu A; voliteľne 0,75 pg až 25 pg, výhodne 4 pg až 6 pg vitamínu D; voliteľne 9 až 300 mg, výhodne 48 až 72 mg vitamínu C; voliteľne 0,21 mg až 7 mg, výhodne 1,12 mg až 1,68 mg tiamínu (vitamín Bi); voliteľne 0,24 mg až 8 mg, výhodne 1,28 mg až 1,92 mg riboflavínu (vitamín B₂); voliteľne 2,7 mg až 90 mg, výhodne 14,4 až 21,6 mg niacínu (vitamín B?); voliteľne 0,3 až 10 mg, výhodne 1,6 mg až

2,4 mg pyridoxínu (vitamín Bô); voliteľne 30 pg až 1 000 pg, výhodne 160 pg až 240 pg kyseliny listovej (vitamín B₉); voliteľne 0,6 pg až 6 pg, výhodne 1,6 pg až 2,4 pg vitamínu Bi₂; voliteľne 0,225 až 0,75 mg, výhodne 0,12 až 0,18 mg biotínu; voliteľne 0,9 až 30 mg, výhodne 4,8 mg až 7,2 mg kyseliny pantoténovej (vitamín B₅); a/alebo 7,5 pg až 250 pg, výhodne 40 pg až 60 pg vitamínu K.

Popri lipofilných vitamínoch/nevitamínových liečivách, voliteľne vo vode rozpustných vitamínoch, emulgátore (napríklad fosfolipid), želatinačnom činidle a zahusťovadle a vode môžu kompozície podľa tohto vynálezu a vo všeobecnosti naozaj budú obsahovať ďalšie fyziologicky tolerovateľné zložky, napríklad sladidlá, škroby, antioxidanty, izoflavóny, betakarotén, lykopén, rozpustné a nerozpustné vlákniny, minerály (napríklad zinok alebo železo), farbivá, modifikátory pH (napríklad pufrovacie činidlá alebo okysľovadlá, napríklad kyselinu citrónovú, kyselinu mliečnu, kyselinu jablčnú, atď.), konzervačné prostriedky (napríklad benzoany a sorbáty), príchute atď.

Kompozície podľa tohto vynálezu obsahujú modifikátor viskozity, t. j. materiál, ktorý zvyšuje viskozitu vodnej fázy, najvýhodnejšie kombináciu zahusťovadla (napríklad gumy) a želatinačného činidla, napríklad kombináciu agaru a potravinárskej gumy, ako je guma zo svätojánskeho chleba, guarová guma, xantánová guma, arabská guma alebo

- 10tragantová guma. Ďalšie príklady zahusťujúcich činidiel zahrnujú deriváty celulózy, napríklad metylcelulózu, karboxymetylcelulózu, hydroxypropylcelulózu, metylhydroxypropylcelulózu a hydroxypropylmetylcelulózu, a modifikované škroby na báze kukurice, voskovej kukurice, zemiakov, pšenice a tapioky. Kombinácia želatinačného činidla a zahusťovadla sa vo všeobecnosti použije v celkových koncentráciách od 0,01 do 5 hmotn. % vzhľadom na celú kompozíciu kvapalnej emulzie, výhodnejšie od 0,05 do 3 hmotn. %, najmä 0,1 až 1,5 hmotn. %. Kombinácia želatinačného činidla a zahusťovadla slúži na zlepšenie fyzikálnej stability emulzie. Želatinačné činidlo je definované ako materiál, ktorý je schopný vytvoriť pri rozpustení vo vode gél. Príklady želatinačných činidiel zahrnujú algináty, konkrétnejšie Na-alginát, K-alginát, NHí-alginát, Mg-alginát alebo Ca-alginát, propylénglykolalginát, karagenány, konkrétnejšie kapa-karagenán, jotakaragenán alebo lambda-karagenán, gelánovú gumu, konkrétnejšie vysokoacylovanú gelánovú gumu alebo nízkoacyl ovanú gelánovú gumu, pektíny, konkrétnejšie vysokometoxylovaný pektín alebo nízkometoxylovaný pektín a želatínu, konkrétnejšie želatínu zvieracieho alebo rybieho pôvodu. Želatinačné činidlo sa výhodne použije v koncentrácii od 0,02 do 1 hmotn. % z celej kompozície, výhodnejšie 0,03 až 0,4 hmotn. %, najmä 0,04 až 0,3 hmotn. %. Jedným zvlášť výhodným želatinačným činidlom je agar a tento sa zvlášť výhodne použije spolu s jednou alebo viacerými potravinárskymi gumami, napríklad gumou zo svätojánskeho chleba alebo guarovou gumou. Zahusťovadlo sa výhodne použije v koncentrácii od 0,05 do 1,5 hmotn. % z celkovej hmotnosti kompozície.

Kompozície podľa tohto vynálezu sú určené na orálne požitie. Je žiaduce, aby kompozície na orálne požitie obsahovali sladidlá a príchute, aby sa zlepšila ich prijateľnosť pre konzumenta. Použitými sladidlami môžu byť prírodné sladidlá, napríklad mono-, di- a polysacharidy, napríklad sacharóza, fruktóza, fruktooligosacharidy (oligofruktózy), glukóza, glukózový cukor, invertný cukor, maltodextríny alebo alkoholické cukry, ako sorbitol, sorbitolový sirup, maltitol, maltitolový sirup, laktitol, manitol, xylitol, izomalt atď., alebo' umelé sladidlá. Príklady intenzívnych umelých sladidiel zahrnujú aspartám, acesulfám K, neohesperidíndihydrochalkón, taumatín, sacharín, sacharínové soli (t. j. sodný sacharín) a cyklamáty a kyselinu cyklámovú. Môže sa použiť jediné sladidlo alebo

- 11 kombinácia dvoch alebo viacerých sladidiel. Výhodnými prírodnými sladidlami sú cukor a fruktóza, bežne používané ako sirupy so 70 % tuhých látok (po vysušení), podobne sorbitol ako 70 %-ný sirup, a fruktooligosacharidy. Zvlášť výhodnou kombináciou je aspartám a acesulfám K, napríklad v hmotnostnom pomere 2:1 až 1:2, najmä v pomere

0,9:1 až 1:0,9.

Zvlášť výhodne sa používa kombinácia aspartámu, acesulfámu a inulínu a/alebo fruktooligosacharidov, pretože táto kombinácia má synergický chuťový účinok, keď pomerne účinne napodobňuje sladiaci účinok cukru a maskuje príkru chuť umelých sladidiel. Fruktooligosacharidy sa dajú získať čiastočnou hydrolýzou inulínu a sú dostupné pod obchodným názvom Raflilose od firmy Orafti SA, Tienen, Belgicko, pričom táto firma dodáva tiež inulíny pod obchodným názvom Raftiline. Fruktooligosacharidy sú tiež dostupné pod obchodným názvom. Actilight od firmy Beghin-Meiji Industries, Neuillysur-Seine, Francúzsko. Vo všeobecnosti sa inulín alebo fruktooligosacharid použije v 100 - 5000 hmotnostných dieloch na 2 hmotnostné diely aspartámu a acesulfámu.

Obsah sladidla v kompozíciách podľa tohto vynálezu bude závisieť od konkrétnych použitých sladidiel a od toho, či sa má kompozícia pred požitím zriediť. Teda obsah sladidla sa zvolí tak, aby poskytol príjemnú sladkosť pri konzumácii. Tam, kde sa použijú intenzívne umelé sladidlá, bude obsah sladidla typicky 0,05 až 1 hmotn. %, napríklad asi 0,1 až 0,3 hmotn. %. Tam, kde sa použijú prírodné sladidlá (napríklad invertný cukor alebo fruktóza), môžu typicky tvoriť 20 - 50 hmotn. %, výhodnejšie 30 - 50 hmotn. % z celej kompozície na báze sušiny.

Pre kompozície, určené pre dospievajúcich a deti, ktoré nepotrebujú nízkokalorické výrobky, môžu sa prírodné sladidlá (napríklad cukrové alkoholy) a nekarcinogénne sladidlá uprednostniť pred umelými sladidlami. Avšak pre výrobky, určené pre dospelých, ktorí si uvedomujú energetický príjem, môžu byť výhodné umelé sladidlá.

Príklady aromatizujúcich látok, užitočných v kompozíciách podľa tohto vynálezu, zahrnujú ovocné (napríklad ananásové alebo citrusové) koncentráty a koncentrované vodné alebo nevodné aromatizujúce látky, ako sú aromatické oleje, napríklad citrusové oleje, napríklad za studená lisovaný pomarančový olej (B. P ). Pomarančový koncentrát, napríklad 65 Brix orange concentrate, je zvlášť vhodný. Aromatizujúca látka sá použije v

- 12 koncentrácii, ktorá postačuje na to, aby kompozícii dodala, voliteľne po zriedení, príjemnú chuť. Ako príklad sa 65 Brix orange concentrate môže použiť v koncentrácii od 1 do 20 hmotn. % vzhľadom na celú emulziu, výhodne 2 až 15 hmotn. %. Alternatívne sa môže použiť za studená lisovaný pomarančový olej BP v koncentrácii 0,04 až 0,3 hmotn. %, výhodne 0,06 až 0,2 hmotn. % vzhľadom na celú emulziu.

Treba si uvedomiť, že použitie aromatizujúcich látok alebo okysľujúcich látok, ktoré sú rozpustné vo vodnej fáze (napríklad ovocných koncentrátov alebo kyseliny citrónovej), môže ovplyvniť rozpustnosť vitamínov v tejto fáze, a že v takýchto prípadoch môže byť nevyhnutné zriediť vodnú fázu, aby sa zabránilo vyzrážaniu. V súlade s tým sú výhodné okysľujúce látky, ako je kyselina mliečna, a vo vode nerozpustné aromatizujúce látky, ako sú citrusové oleje, alebo vo vode rozpustné aromatizujúce látky, ako sú príchute jahody, maliny, plody mučenky, exotického ovocia, broskyne a marhule a ďalšie necitrusové príchute, ako je ananásový koncentrát.

Tam, kde sa použije aromatický olej, môže sa dispergovať v olejovej fáze spolu s lipofilnýmí vitamínmi a/alebo nevitaminovými lipofilnými liečivami alebo ich kombináciou, alebo alternatívne a výhodne sa príchuť a lipofilné vitamíny a/alebo nevitamínové liečivá dispergujú oddelene v celej emulzii - týmto spôsobom sa vplyv aromatického oleja na stabilitu vitamínov môže minimalizovať. Za týchto okolností sa fosfolipid alebo iný emulgátor výhodne rozpusti v aromatickom oleji a dve olejové fázy, jedna obsahujúca aromatický olej a druhá obsahujúca lipofilné vitamíny a/alebo nevitamínové lipofilné liečivá, sa intenzívne zmiešajú s vodnou fázou. Toto sa dá urobiť samostatne (pričom sa tieto dve emulzie potom navzájom zmiešajú) alebo postupne (pričom sa jedna olejová fáza, vo všeobecnosti vitamínová fáza, intenzívne zmieša s niektorou alebo všetkými vodnými fázami, a druhá olejová fáza sa potom intenzívne zmieša s výslednou emulziou (voliteľne po zriedení tejto emulzie)).

Vo všeobecnosti je nízka hustota olejov v disperznej fáze emulzie jednou z hlavných príčin fyzikálnej nestability s výsledným krémovatením emulzie. Hustota pomarančového oleja BP je v rozsahu od 0,85 do 0,88 g/ml a teda oveľa menšia než hustota celkovej vodnej fázy, ktorá je v tomto prípade v rozsahu od 1,16 do 1,23 g/ml, napríklad od 1,16 do 1,19 g/ml. Voľba vhodného želatinačného a zahusťovacieho systému

- 13 sa teda stáva kritickou, aby sa zabránilo oddeleniu týchto dvoch fáz. Želatinačný a zahusťovací systém, použitý pre formulácie podľa tohto vynálezu, je z tohto hľadiska jedinečný. Tento systém vykazuje gél-sól-gél vlastnosti, keď je vystavený namáhaniu v strihu. Vodná fáza má v pokoji gélovú štruktúru, ktorá fixuje kvapôčky emulzie v trojrozmernej sieti želatinačného a zahusťovacieho činidla. Emulzia však bude ľahko tiecť, keď sa vystaví len malému namáhaniu, ako je otočenie fľaše hore dnom alebo jej potrasenie. Emulzia bude postupne strácať viskozitu v ústach a teda konzument ju nebude vnímať ako mazľavú.

Vhodné konzervačné látky na použitie v kompozíciách podľa tohto vynálezu zahrnujú potravinárske konzervačné látky, napríklad draselné a sodné soli kyseliny sorbovej, benzoovej a parahydroxybenzoovej. Zvlášť výhodný je sorbát draselný. Konzervačná látka sa vo všeobecnosti použije v koncentráciách 0,05 až 1,5 hmotn. % vzhľadom na Celú emulziu, výhodne 0,1 až 0,3 hmotn. %.

Ako farbivo sa môže použiť napríklad betakarotén. Betakarotén dodáva emulzii oranžovú farbu, ktorá zodpovedá pomarančovej príchuti tam, kde sa pomarančová príchuť použije. Môže sa použiť betakarotén ako olejovitá suspenzia (betakarotén 30 % FS od firmy Roche) alebo betakarotén, rozpustný v studenej vode (betakarotén 7 % CWS od firmy Roche).

Kompozície podľa tohto vynálezu môžu obsahovať okysľujúce prostriedky, napríklad kyselinu mliečnu alebo jablčnú. Výhodná je kyselina mliečna, ktorá je dostupná v 80 %-nom roztoku ako Purac 80 od firmy Purac. pH emulzie by sa malo výhodne nastaviť pod 6, výhodnejšie pod 5, napríklad v rozsahu 3 až 5. Tam, kde sa v kompozíciách podľa tohto vynálezu použijú fruktooligosacharidy, je žiaduce udržiavať pH nad 4, aby sa zabránilo hydrolýze.

Vo výhodnom uskutočnení tohto vynálezu sa k disperznej fáze emulzie pridá fyziologicky tolerovateľná anorganická zlúčenina s nanometrovou veľkosťou (napríklad 1 až 1000 nm, výhodne 5 až 800 nm, najmä 10 až 600 nm), aby sa ďalej stabilizovala emulzia olej-vo-vode. Je žiaduce, aby použitá anorganická zlúčenina mala vyššiu hustotu než olejová fáza, a výhodne tiež vyššiu hustotu než vodná fáza. Vhodné anorganické zlúčeniny zahrnujú vápenaté soli, t. j. uhličitan vápenatý, mliečnan vápenatý, glukónan

- 14 vápenatý, citran vápenatý, jablčnan vápenatý, hydroxid vápenatý a fosforečnan vápenatý, výhodne uhličitan vápenatý. Ďalšie vhodné zlúčeniny zahrnujú sodné soli, horečnaté soli a zinočnaté soli. Anorganickou zlúčeninou je výhodne uhličitan vápenatý, ktorý je komerčne dostupný v nanometrovej veľkosti. Anorganická zlúčenina teda zvyšuje hustotu olejovej fázy a, ak je to potrebné, môže sa použiť v množstvách, postačujúcich na to, aby sa vytvorila emulzia olej-vo-vode s homogénnou hustotou.

Teda z ďalšieho aspektu tento vynález poskytuje kompozíciu kvapalnej emulzie so spojitou vodnou fázou, obsahujúcou želatinačné činidlo a zahusťovadlo a voliteľne fyziologicky tolerovateľné množstvo najmenej jedného vo vode rozpustného vitamínu a/alebo nevitamínového liečiva, a nespojitou olejovou fázou, obsahujúcou najmenej jeden lipofilný vitamín a/alebo nevitamínové liečivo a voliteľne potravinársky triglycerid, pričom uvedená kompozícia emulzie ďalej obsahuje najmenej jeden emulgátor, výhodne vybraný z potravinárskych fosfolipidov a esterov mastných kyselín, pričom uvedená olejová fáza zahrnuje prinajmenšom jedno z (i) kvapôčok nespojitej vodnej fázy, obsahujúcich fyziologicky účinné množstvo užitočnej zlúčeniny, ktorá je v nej rozpustená, (ii) anorganickej časticovej látky a (iii) zlúčeniny nevitamínového lipofilného liečiva.

Kompozície podľa tohto vynálezu sú emulzie olej-vo-vode, výhodne s úzkou distribúciou veľkostí olejových (triglyceridových) kvapôčok s váženou priemernou veľkosťou (t. j. priemerom) kvapôčok (meranou napríklad svetelnou mikroskopiou a porovnávaním s 1 až 10 pm mierkou) v rozsahu 1 až 5 pm, výhodnejšie 1 až 4 pm, ešte výhodnejšie 2 až 4 pm. Emulgácia sa výhodne uskutočni tak, aby bol len malý podiel kvapôčok s nadmernou veľkosťou, t. j. kvapôčok s priemerom nad 5 pm. To sa dá dosiahnuť miešaním vodnej fázy a olejovej fázy s použitím vysokointenzívneho miešača, vysokorýchlostného koloidného mlyna (Koruma, Ytron, Siverson alebo Ystral), alebo vysokotlakového homogenizátora (mikroskvapalňovača), napríklad miešača typu rotorstator s vysokým strihovým namáhaním, dostupného napríklad od firmy Ystral GmbH, Dottingen, DE. Jedným príkladom vhodného miešača je Diax 600 s 20G alebo 20F hriadeľom. Výhodne sa použije sériovo zapojená dispergačná komora (napríklad Diax 600, typ 22/Z), pretože toto môže zabezpečiť, že sa do emulzie zavedie len málo alebo žiadny vzduch.

- 15 Môže byť efektívnejšie vytvoriť emulziu s použitím len časti vodnej fázy a potom pridaním tejto emulzie k zvyšnej časti alebo častiam vodnej fázy.

V malom meradle spôsob podľa tohto vynálezu výhodne zahrnuje prípravu najmenej dvoch a výhodnejšie najmenej troch vodných kompozícií a najmenej jednej, výhodne dvoch nevodných kompozícií. Prvá vodná kompozícia obsahuje roztok zahusťovadla (napríklad rastlinnej gumy alebo zmesi rastlinných gúm, napríklad galaktomanánov) a konzervačného prostriedku, a jeho časť sa môže použiť na prípravu predemulzie, pričom zvyšok sa spoji s druhou vodnou kompozíciou, ktorou je vodný roztok želatinačného činidla (napríklad agaru). Prášková zmes vitamínov a/alebo nevitamínového liečiva sa môžu rozpustiť alebo dispergovať buď v prvom alebo v druhom vodnom roztoku alebo v spojenej vodnej kompozícii; výhodne sa však prášková zmes vitamínov a/alebo nevitamínového liečiva dispergujú v tretej vodnej kompozícii, voliteľne spolu s ďalšími zložkami, ako sú sladidlá, a táto tretia vodná kompozícia sa vmieša do spojenej vodnej kompozície pred alebo výhodnejšie po vmiešaní predemulzie. Predemulzia v tukoch rozpustných vitamínov alebo nevitamínových lipofílných liečiv alebo ich kombinácie sa s voliteľnými aromatickými olejmi a vodnou disperziou vitamínov výhodne pridajú k hlavnému roztoku pri teplote 24 až 26 °C. To zabezpečí, že sa potenciálna strata vitamínov a/alebo nevitamínových liečiv v procese minimalizuje. Tam, kde sa použije olejová zložka, ako je aromatický olej, ktorý má schopnosť znížiť stabilitu v tukoch rozpustného vitamínu (najmä vitamínu A a vitamínu D), je výhodné pripraviť dve olejové kompozície, prvú, ktorá obsahuje vitamíny a emulgátor (napríklad fosfolipid), a druhú, ktorá obsahuje emulgátor (napríklad ten istý fosfolipid) a ďalšiu olejovú zložku.

V spôsobe podľa tohto vynálezu sa želatinačné činidlo, napríklad agar, musí zohriať vo vodnej fáze nad jeho teplotu gélovatenia (gélovatenia, zvláčnenia), napríklad 95 až 100 °C pre agar, aby sa rozpustilo. Avšak vitamíny by nemali byť vystavené teplote vyššej než 40 °C, výhodnejšie nie vyššej než 30 °C. Ochladenie kvapalného želatinačného činidla (napríklad agaru) sa dá dosiahnuť pridaním ďalšieho roztoku, ako sú roztok sorbitolu a/alebo roztok zahusťovadla (guarová guma a/alebo guma zo svätojánskeho chleba). Počas chladenia želatinačného činidla (napríklad agaru), zahusťovadiel a celkového roztoku sladidiel sa musí postupovať opatrne, aby sa zabránilo tvorbe gélu.

- 16Roztok želatinačného činidla (napríklad agaru) sa musí chladiť cez asi 32 až 28 °C s použitím mierneho miešania. Miešanie je také, aby viskozita neprekročila 3 000 cps. výhodne 2 500 cps, najmä 1 500 cps pri ochladení na 25 °C.

Celkový objem použitej vody sa výhodne udržiava na minime, potrebnom na stabilné udržanie vitamínov (ak sú prítomné) v roztoku. Podiely tejto vody, použitej na prípravu rôznych vodných kompozícií, sa vo všeobecnosti zvolia tak, aby to bolo prinajmenšom minimum, potrebné na vytvorenie kompozícií, ktoré sa dajú liať a miešať navzájom, pričom celkový potrebný obsah vody sa dá doplniť pridaním vody alebo vodných roztokov ďalších zložiek. Týmto spôsobom sa dajú kompenzovať straty odparovaním.

Voliteľne sa výroba a manipulácia uskutočňuje pod inertnou atmosférou (napríklad dusíkom alebo inertným (napríklad vzácnym) plynom), pod čiastočným vákuom alebo za vháňania dusíka tak, aby sa minimalizoval styk kyslíka s vitamínom D, vitamínom A a vitamínom E. Alternatívne sa styk s kyslíkom môže znížiť prípravou kompozície lipofilných vitamínov a jej emulgáciou s roztokom zahusťovadla pod inertnou atmosférou.

Na prípravu emulzií podľa tohto vynálezu je výhodné použiť miešač typu rotorstator s vysokým strihovým namáhaním alebo do série zapojený vysokorýchlostný dispergačný miešač typu rotor-stator.

Jedno výhodné uskutočnenie prípravy emulzie podľa tohto vynálezu v malom meradle zahrnuje nasledujúce kroky:

1. Prvá dávka vody sa zahreje na 60 °C.

2. Pridá sa agar spolu so sorbátom draselným a disperguje sa vysokorýchlostným miešačom.

3. Zahreje sa na 95 °C, aby sa rozpustil agar a vytvorila sa kvapalina (A).

4. Kvapalina (A) sa udržiava nad teplotou gélovatenia (28 - 35 °C), napríklad pri 50 °C.

5. Druhá dávka vody sa zohreje na 70 °C.

6. Pridá sa zmes 65:35 gumy zo svätojánskeho chleba:guarovej gumy a disperguje sa vysokorýchlostným miešačom, aby sa vytvorila kvapalina (B).

7. Kvapalina (B) sa udržiava pri teplote nad teplotou gélovatenia kvapaliny (A), napríklad pri 50 °C.

- 17 8. Odstráni sa časť, napríklad 5 - 10 % kvapaliny (B), ochladí sa na asi 30 °C a zriedi sa vodou, aby sa viskozita znížila na úroveň, vhodnú na emulgáciu a aby sa zmenšilo vystavenie lipofilných vitamínov zvýšeným teplotám. Výsledná kvapalina je kvapalina (C).

9. Spojí sa zvyšok' kvapaliny (B) s kvapalinou (A) a výsledná kvapalina, kvapalina (D), sa udržiava nad teplotou gélovatenia, napríklad 50 °C.

10. Pridá sa sorbitolový roztok a teplota sa postupne zníži na 30 - 35 °C.

11. Dexpantenol sa opatrne zahreje vo vodnom kúpeli tak, aby sa dal ľahko preniesť a potom pridať k hlavnej kvapaline (D).

12. K DL-a-tokoferolacetátu sa pridá lecitín a zahreje sa na 50 °C, aby sa lecitín rozpustil, a ochladí sa na asi 30 °C.

13. Pridajú sa lipofilné vitamíny (napríklad vitamín A, vitamín D, betakarotén a vitamín K), aby sa vytvorila kvapalina (E).

14. Zmieša sa citrusový olej (napríklad pomarančový olej) s lecitínom a mierne sa zahreje, napríklad na asi 30 °C, aby sa lecitín rozpustil. Výsledná kvapalina je kvapalina (F).

15. Pomaly sa pridá kvapalina (E) ku kvapaline (C) pomocou vysokointenzívneho miešača, aby sa vytvorila predemulzia. Potom sa vmieša kvapalina (F) tiež pomocou vysokointenzívneho miešača (t. j. dispergačného stroja Diax 600 s hriadeľom 20G). Výsledná kvapalina je kvapalina (G).

16. Prášková zmes vitamínov (t. j. nikotinamidu, tiamínmononitrátu, riboflavínu, pyridoxinhydrochloridu, kyseliny listovej, vitamínu B12 a sorbitolu) sa zmieša spolu s kyselinou askorbovou a monohydrátom kyseliny citrónovej v dávke vody pomocou vysokointenzívneho miešača s dispergačným hriadeľom, aby sa vytvorila kvapalina (H).

17. Hlavná kvapalina (D) sa ochladí na asi 25 °C a pridajú sa kvapalina (G) a kvapalina (H). Zmesi sa homogenizujú 2 minúty pomocou vysokointenzívneho miešača s dispergačným hriadeľom, pričom sa dáva pozor, aby sa do zmesi nezaviedol vzduch.

18. Výsledná zmes sa naplní do fľaštičiek a tie sa voliteľne tesne uzavrú pod dusíkom.

Použitými nádobkami môžu byť nádobky na jednotlivú dávku, napríklad fľaštičky, vrecúška, liekovky, atd’.; avšak výhodné sú viacdávkové nádoby, napríklad 50 áž 1000 ml

- 18 fľaše, výhodne 500 ml fľaše. Ak tieto nádoby prepúšťajú svetlo, výhodne sú hnedo sfarbené, napríklad hnedo sfarbený PET. Pred tesným uzavretím nádob sa prázdny priestor nad emulziou, ak je to potrebné, prepláchne plynom, ktorý neobsahuje kyslík, napríklad dusíkom.

Ako sme uviedli vyššie, počas prípravy emulzného výrobku sa voliteľne použije odvzdušnenie alebo vháňanie dusíka, aby sa vylúčil kyslík.

Takéto emulzie sa dajú použiť priamo. Alternatívne sa takéto emulzie môžu bežne zriediť v pomere 1 objemový diel k 5 objemovým dielom zrieďovadla, napríklad vody z vodovodu alebo minerálnej vody, mlieka, ovocnej šťavy alebo akéhokoľvek iného nealkoholického nápoja. Tam, kde sa použije voda, výslednou zriedenou kompozíciou môže byť číra kvapalina alebo nie Číra kvapalina s prijateľnou chuťou.

Z ďalšieho aspektu tohto vynálezu sa emulzia môže vysušiť, napríklad použitím bežných metód sušenia rozprašovaním alebo sušenia vymrazovaním, aby sa vytvoril koncentrát emulzie.

Teda z ďalšieho aspektu tento vynález poskytuje koncentrát emulzie, obsahujúci kvapôčky jedlého oleja, dispergovaného v želatinačnom činidle, zahusťovadla a emulgátora, pričom uvedený koncentrát emulzie obsahuje najmenej jeden lipofilný vitamín.

Z ešte iného aspektu vynález poskytuje spôsob prípravy koncentrátu emulzie podľa tohto vynálezu, pričom uvedený spôsob zahrnuje sušenie, výhodne sušenie rozprašovaním alebo sušenie vymrazovaním, pričom kvapalná emulzia má spojitú vodnú fázu. obsahujúcu želatinačné činidlo a zahusťovadlo, a nespojitú fázu jedlého oleja, pričom uvedená emulzia ďalej obsahuje najmenej jeden emulgátor, výhodne taký, ktorý je vybraný z potravinárskych fosfolipidov a esterov mastných kyselín.

V jednom uskutočnení tohto vynálezu tento spôsob zahrnuje sušenie kvapalnej emulzie, pričom uvedená kvapalná emulzia obsahuje vo svojej nespojitej olejovej fáze zlúčeninu nevitamínového lipofilného liečiva.

V ďalšom uskutočnení vynálezu tento spôsob zahrnuje sušenie kvapalnej emulzie, pričom uvedená kvapalná emulzia obsahuje vo svojej spojitej vodnej fáze zlúčeninu nevitamínového liečiva.

- 19V ešte inom uskutočnení vynálezu tento spôsob zahrnuje sušenie kvapalnej emulzie, pričom uvedená kvapalná emulzia obsahuje vo svojej nespojitej olejovej fáze zlúčeninu nevitamínového lipofilného liečiva a ďalej obsahuje vo svojej spojitej vodnej fáze zlúčeninu nevitamínového liečiva.

V jednom uskutočnení vynálezu tento spôsob zahrnuje sušenie, výhodne sušenie rozprašovaním alebo sušenie vymrazovaním, kvapalnej emulzie, v ktorej sú lipofilné alebo hydrofilné vitamíny alebo iné látky (napríklad minerály a/alebo nevitaminové liečivá) prítomné v časticiach alebo kvapôčkach (napríklad kvapôčkach odkysličeného vodného roztoku) vnútri kvapôčok olejovej fázy v emulzii. Tieto častice alebo kvapôčky môžu mať malý priemer, napríklad 1 až 1000 nm, výhodne 5 až 800 nm, najmä 10 až 600 nm. Preto by tieto častice boli chránené pred vystavením kyslíku. Teda sušené emulzie voda-v-olejivo-vode a emulzia-v-emulzii sú tiež kompozíciami podľa tohto vynálezu.

Vo výhodnom uskutočnení spôsob podľa tohto vynálezu zahrnuje sušenie, výhodne sušenie rozprašovaním alebo sušenie vymrazovaním, kvapalnej emulzie, ktorá obsahuje fyziologicky tolerovateľnú anorganickú zlúčeninu s nanometrovou veľkosťou (napríklad 1 až 1000 nm, výhodne 5 až 800 nm, najmä 10 až 600 nm), napríklad častice uhličitanu vápenatého. Tieto častice slúžia na stabilizáciu emulzie. Je žiaduce, aby použitá anorganická zlúčenina mala vyššiu hustotu než olejová fáza a výhodne tiež vyššiu hustotu než vodná fáza. Vhodné anorganické zlúčeniny zahrnujú vápenaté soli, napríklad uhličitan vápenatý, mliečnan vápenatý, glukónan vápenatý, citran vápenatý, jablčnan vápenatý, hydroxid vápenatý a fosforečnan vápenatý, výhodne uhličitan vápenatý. Iné vhodné zlúčeniny zahrnujú sodné soli, horečnaté soli a zinočnaté soli. Anorganickou zlúčeninou je výhodne uhličitan vápenatý, ktorý je komerčne dostupný v nanometrovej veľkosti. Príkladom takejto zlúčeniny je Calofort® U, dostupný od firmy Špeciality Minerals. Calofort® U je vyzrážaný uhličitan vápenatý, ktorý pozostáva z ultrajemných kalcitových kryštálov s priemernou veľkosťou primárnych častíc 70 nm. Uhličitan vápenatý má hustotu 2.7 g/cm'' a je teda veľmi vhodný na zvýšenie hustoty olejovej fázy, aby sa vytvorila emulzia olej-vo-vode s homogénnou hustotou. Anorganická zlúčenina teda zvyšuje hustotu olejovej fázy a môže sa, ak ie to potrebné, použiť v množstvách, postačujúcich na vytvorenie emulzie olej-vo-vode s homogénnou hustotou. Teda

-20koncentrát emulzie, obsahujúci anorganickú zlúčeninu nanometrovej veľkosti, sa tiež považuje za kompozíciu podľa tohto vynálezu.

Použitý jedlý olej z tohto hľadiska môže napríklad byť alebo obsahovať potravinársky triglycerid a/alebo vitamín E.

Emulzia, ktorá je vysušená, výhodne obsahuje želatinačné činidlo (napríklad agar), zahusťovadlo (napríklad guarovú gumu a/alebo gumu zo svätojánskeho chleba) a emulgátor (výhodne vybraný z potravinárskych fosfolipidov a esterov mastných kyselín, napríklad fosfolipid, ako je lecitín).

Tam, kde sa suší vymrazovaním, vodná fáza emulzie výhodne obsahuje najmenej jeden vo vode rozpustný vitamín a olejová fáza výhodne obsahuje najmenej jeden lipofilný vitamín.

Tam, kde sa suší vymrazovaním, vodná fáza emulzie môže zahrnovať koncentrované lyofilizačné pomocné prostriedky, napríklad sacharózu, sorbitol, laktózu, maltodextrín, maltózu alebo manitol.

Tam, kde sa suší rozprašovaním, emulzia nemusí obsahovať žiadny vitamín (alebo žiadny iný vitamín než vitamín E), pričom vitamíny sa vstreknú do rozprašovacej zóny rozprašovacej sušiarne.

Alternatívne tam, kde sa suší rozprašovaním, emulzia nemusí obsahovať žiadny vitamín (alebo žiadny vo vode rozpustný vitamín), pričom vitamíny sa vstreknú do rozprašovacej zóny rozprašovacej sušiarne. Vodná fáza emulzie môže zahrnovať tuhý nosič, napríklad sacharózu, sorbitol, laktózu alebo maltodextrín, aby sa koncentrátu emulzie dodal objem a hmotnosť.

Koncentrát emulzie sa môže rekonštituovať vo vode, aby sa vytvorila emulzia olejvo-vode na konzumáciu alebo na ďalšie zriedenie pred konzumáciou. Koncentrát emulzie môže byť balený do vrecúšok alebo kapsúl, lisovaný , do tabliet alebo formulovaný do akejkoľvek vhodnej tuhej dávkovej formy.

Sušenie vymrazovaním sa môže uskutočniť pomocou bežného zariadenia na sušenie vymrazovaním, ako je Steris, Nemecko, alebo Usi-Froid, Francúzsko. Spôsob sušenia vymrazovaním pre emulziu s vitamínom, minerálom a/alebo nevitamínovým liečivom pri príprave v malom bude typicky zahrnovať sušenie vymrazovaním emulzie s

-21 obsahom sušiny (t. j. nevodným) až do 60 hmotn. %, výhodne približne 20 hmotn. %. Emulzia sa zmrazí na -80 °C a udržiava sa pri tejto teplote 1 až 12 hodín. Primáme sušenie sa uskutoční udržiavaním emulzie 12 až 144 hodín pri tlaku od 0,01 do 0,04 hPa, teplote skladovania od -45 do -65 °C a pri teplote chladiča od -80 do -90 °C. Sekundárne sušenie sa uskutoční zvýšením tlaku na 0,1 hPa a zvýšením teploty skladovania na teplotu okolia. Doba sekundárneho sušenia je 6 až 24 hodín. Sušenie vymrazovaním sa skončí prepláchnutím sušiacej komory suchým dusíkom.

Sušenie rozprašovaním je však výhodnou technológiou v dôsledku toho, že táto technológia je menej nákladná a je vhodnejšia pre veľký objem výroby. Zariadenie na sušenie rozprašovaním môžu dodať firmy APV Anhydro alebo GEA Niro A/S, obe z Dánska. Spôsob sušenia rozprašovaním pre vitamínovú a/alebo minerálnu emulziu bude typicky zahrnovať sušenie rozprašovaním emulzie s obsahom sušiny (t. j. nevodným) až do 60 hmotn. %, výhodne približne 50 hmotn. %, a s teplotou kvapaliny v rozsahu 30 - 50 °C, výhodne 40 - 50 °C, výhodnejšie 30 - 40 °C. Teplota privádzaného vzduchu je 100 180 °C (napríklad 160 - 180 °C) pri príprave v malom a 180 - 250 °C pri príprave vo veľkom, pričom v oboch prípadoch je teplota odsávaného alebo výstupného vzduchu 60 100 °C (napríklad 60 - 80 °C), alebo sa kvapalná emulzia rozpráši, napríklad rotačnými rozprašovačmi pri rýchlosti otáčania 20 000 - 35 000 ot./min. alebo dýzovými rozprašovačmi pri tlaku 160 - 180 bar, a so vstrekovaním jemných podielov výrobku, vitamínovej predzmesi a jemných kryštálov tuhého nosiča do rozprašovacej zóny. Voliteľne sa do rozprašovacej zóny pridajú tiež časticové materiály, výhodne kryštalické, výhodnejšie jemné kryštály sacharózy, sorbitolu, laktózy alebo maltodextrínu. Emulzia sa normálne vyrába pomocou vysokotlakového homogenizátora alebo vysokointenzívneho miešača, pričom výsledné olejové kvapôčky majú priemer v submikrometrovej oblasti a do 1 - 2 pm. Vo vode rozpustné vitamíny a/alebo minerály sa môžu pridať ako suché prísady vo forme predzmesi a spolu s jemnými frakciami výrobku alebo kryštálmi tuhého nosiča, napríklad sacharózy, sorbitolu, laktózy alebo maltodextrínu, do rozprašovacej zóny vo vrchnej alebo spodnej časti rozprašovacej sušiarne. Môže sa použiť sušiareň so súbežným, protichodným alebo zmiešaným prúdením Do systému na sušenie rozprašovaním môže byť včlenené fluidné lôžko pri základni sušiacej komory, kde sa môžu pridávať vo vode

-22 rozpustné vitamíny a/alebo minerály ako suché prísady vo forme predzmesi a spolu s jemnými frakciami výrobku alebo kryštálmi tuhého nosiča, napríklad sacharózy, sorbitolu, laktózy alebo maltodextrínu. V oboch spôsoboch sa vytvorí voľný aglomerát, ktorý vykazuje dobré okamžité a tokové vlastnosti, t. j. aglomerát sa okamžite disperguje, keď sa zmieša s vodným riedidlom.

Dávky kompozície podľa tohto vynálezu sa môžu prijímať medzi jedlami alebo s jedlami a sú vhodné pre starších ľudí so zníženým vylučovaním žalúdočnej kyseliny.

Kompozície podľa tohto vynálezu sa môžu použiť pri terapeutickej alebo profylaktickej liečbe a toto tvorí ďalší aspekt vynálezu. Z tohto hľadiska vynález poskytuje spôsob liečby ľudského alebo zvieracieho cicavčieho subjektu na boj proti stavom, spojeným s nedostatkom vitamínov (napríklad beri-beri, šerosleposť, megaloblastická krvotvorba, zhubná anémia, hypoprotrombinémia, pelagra, sprue, skorbut, krivica), pričom uvedený spôsob zahrnuje orálne podanie uvedenému subjektu kompozície alebo doplnku podľa tohto vynálezu, voliteľne následne po jeho zriedení fyziologicky tolerovaíeľnou vodnou kvapalinou.

Skúsenému odborníkovi v tejto oblasti bude zrejmé, že kompozície, procesy a spôsoby podľa tohto vynálezu by sa dali rozšíriť na formulácie iných potravinových doplnkov. Napríklad kompozícia podľa tohto vynálezu by sa dala použiť na formulovanie multiminerálnych kompozícií, kombinovaných multivitamínových a minerálnych kompozícií. Teda vo výhodnom uskutočnení kompozície podľa tohto vynálezu zahrnujú multiminerály, ako je zinok, železo, vápnik, jód, horčík a fosfor. Minerály sú výhodne prítomné ako anorganické a/alebo organické soli vo vodnej fáze kompozície, napríklad ako mliečnan vápenatý, síran zinočnatý, jodid draselný, síran železnatý a/alebo uhličitan horečnatý. Vhodné zlúčeniny sú v doterajšom stave techniky dobre známe.

Minerály sú výhodne komplexované vhodnými chelátotvomými činidlami, ako sú aminopolykarboxylové kyseliny (napríklad EDTA alebo DPT A), aby sa zabránilo oxidácii vitamínov vo vodnej fáze. Rozpustné minerálne soli sa môžu použiť v ekvimolárnych koncentráciách s difosforečnanom, aby vznikli difosforečnanové komplexy.

Minerály sú voliteľne prítomné v množstve 15 až 500 % RDA, výhodne 80 až 120 % RDA, ako je stanovená predpisom kolégia (pozri vyššie).

Vápnik:	800 mg
Fosfor:	800 mg
Železo:	14 mg
Horčík:	300 mg
Zinok:	15 mg
Jód:	150 pg
Meď:	2 mg
Mangán:	1 mg
Chróm:	50 pg
Selén:	40 pg
Molybdén:	' 150 pg

Ďalším aspektom tohto vynálezu je poskytnutie súprav na rekonštituovanie emulzných kompozícií podľa tohto vynálezu. Z tohto hľadiska vynález poskytuje súpravu, ktorá zahrnuje prvú nádobku, obsahujúcu fyziologicky tolerovateľnú vodnú kvapalinu, napríklad vodu alebo vodný roztok, a druhú nádobku, obsahujúcu koncentrát podľa tohto vynálezu, napríklad koncentrát emulzie.

Súpravy podľa tohto vynálezu môžu tiež zahrnovať meracie a/alebo miešacie nádobky.

Prvá nádobka v podstate nemusí obsahovať vitamín a/alebo minerál a/alebo nevitaminové liečivo. Alternatívne môže obsahovať rozpustené alebo dispergované vitamíny a/alebo minerály. Prvá nádobka výhodne obsahuje sterilnú vodu, voliteľne s vitamínmi, minerálmi, príchuťami, sladidlami, atď., rozpustenými v nej.

V ďalšom výhodnom uskutočnení vynálezu môžu byť nevitaminové lipofilné liečivá včlenené do olejovej fázy emulzie, a/alebo hydrofilné nevitaminové liečivá môžu byť včlenené do vodnej fázy emulzie, spolu s lipofilnými a/alebo hydrofilnými vitamínmi alebo v ich neprítomnosti.

Z tohto aspektu vynález poskytuje farmaceutickú kompozíciu vo forme emulzie, zahrnujúcu nespojitú olejovú fázu, obsahujúcu jedlý olej s voliteľne v ňom rozpustenou

-24alebo dispergovanou zlúčeninou nevitamínového liečiva, výhodne zlúčeninou lipofilného nevitamínového liečiva alebo zmesou takýchto zlúčenín, a spojitú vodnú fázu, obsahujúcu želatinačné činidlo a zahusťovadlo (napríklad guarovú gumu a/alebo gumu zo svätojánskeho chleba) a emulgátor (výhodne vybraný z potravinárskych fosfolipidov a esterov mastných kyselín), a voliteľne zlúčeninu hydrofilného nevitamínového liečiva alebo zmes takýchto zlúčenín.

Prítomnosť alebo formulácia zlúčeniny lipofilného nevitamínového liečiva v tejto emulznej technológii môže mať výhodu zvýšenia biologickej dostupnosti, najmä orálnej biologickej dostupnosti nevitamínového liečiva, najmä vo vode zle rozpustného liečiva, v dôsledku prítomnosti v ľahko absorbovateľnej forme, ako je rozpustená a/alebo solubilizovaná forma. Z gastrointestinálneho traktu by sa lipofilné nevitamínové liečivo mohlo absorbovať buď bežnou cestou do portálnej krvi alebo lymfatickou absorpciou. Lymfatická absorpcia je možná, pretože počas trávenia sú prítomné mastné kyseliny a žlčové soli. Látka lipofilného nevitamínového liečiva sa môže absorbovať v spojitosti s micelámou fázou mastných kyselin/žlčových kyselín, a preto v spojitosti s tvorbou chylomikrónov, ktoré sú transportované do lymfatického obehu. V dôsledku absorpcie tukových kvapôčok do lymfatického systému lipofilné nevitamínové liečivo neprechádza žiadnym medzistupňom rozpustenia, ktorý je často rýchlosť obmedzujúcim krokom pre absorpciu zle rozpustných a lipofilných nevitamínových liečiv.

Biologická dostupnosť liečiv, ktoré musia najprv prejsť metabolizmom v gastrointestinálnom trakte alebo v pečeni, sa dá zvýšiť absorpciou cez lymfatický systém. Ďalšou výhodou v dôsledku uľahčenej absorpcie môže byť zvýšenie rýchlosti absorpcie a tým rýchly nástup klinického účinku.

Naviac, včlenenie látky nevitamínového liečiva do lipidovej fázy emulzie by mohlo chrániť molekulu liečiva pred kyslým prostredím v žalúdku a tým chrániť liečivo pred degradáciou v žalúdočných šťavách, čo by viedlo k zvýšenej biologickej dostupnosti.

Výraz zlúčenina liečiva, ako sa tu používa, nezahrnuje základné živiny alebo ich bioprekurzory, t. j. vitamíny, triglyceridy, atď.

Príklady kandidátov z lipofilných nevitamínových liečiv pre disperznú fázu a z hydrofilných nevitamínových liečiv pre vodnú fázu, zvlášť významných na perorálne

-25podávanie, sú analgetiká, ako sú syntetické opiáty (napríklad fentanyl, alentanil, sufentanil) a nesteroidné protizápalové liečivá (napríklad naproxén, fenylbutazón, kyselina acetylsalicylová). Kvapalné formulácie antikonvulzív, ako je karbamazepín, fenytoín a benzodiazepíny (napríklad diazepam, klonazepam, midazolam a nitrazepam), adrenergiká (napríklad loratadín a pseudoefedrin, akrivastín a pseudoefedrin), expektoranciá/mukolytiká (napríklad brómhexín, chlorid amónny, acetylcysteín, karbocisteín, cocillana, kreozot, domidol, chiafenezín, senegový koreň, terpínhydrát), antitusiká (napríklad kodeín, dextrometorfán, noskapín, etylmorfín, acetyldihydrokodeín, benzonatát, chlofedianol, klobutinol, dimemorfán, drotebanol, levopropoxyfén, morklofón, tebakón, ziperprol), antihistaminiká (napríklad akrivastín, cetirizín, ebastín, dexchlórfeniramín, dexbrómfeniramín, flunarizín, pizotifén, trimetobenzamid), antiinfekčné látky, vrátane antibiotík, ako penicilíny, cefalosporíny, betalaktámové antibiotiká, aminoglykozidy, tetracyklíny, chloramfenikol, makrolidy, klindamycín, spektinomycín, polymyxín B, kolistín, vancomycín, bacitracín, izoniacid, rifampín, etambutol, streptomycín, pyrazínamid, etionamid, cykloserín a kyselina aminosalicylová, neopiátové analgetiká (napríklad paracetamol, kyselina acetylsalicylová, ibuprofén), sú tiež cenné, najmä pri liečení detí a starších ľudí. Absorpcia radu ďalších biologicky účinných lipofilných a/alebo zle rozpustných látok sa dá zlepšiť použitím emulznej technológie. Príkladmi takýchto látok sú: kortikosteroidy (napríklad hydrokortizón, prednizón, prednizolón), androgény (napríklad testosteron, nandrolón), progestogény (napríklad progesterón, noretisterón, danazol), estrogény (napríklad megastol, etinylestradiol, mestranol), liečivá na liečenie Parkinsonovej choroby (napríklad levodopa, karbidopa), antikonvulzíva (napríklad karbamazepín, fenytoín), fungicídy (napríklad grizeofulvín, klotrimazol), protibaktériové látky (napríklad nitroíurantoín, sulfapyridín, tetracyklín, ceflrioxán), protivírusové látky (napríklad zidovudín), tricyklické antidepresíva (napríklad imipramin, amitriptylín), imunosupresíva (napriklad cyklosporín A, dihydrocyklosporín D), antineoplastiká (napríklad 5-fluóruracil, chlorambucil, merkaptopurín, fenretinid), antimalariká (napríklad halofantrín), vazodilatanciá (napríklad cyklandelát), anxiolytiká (napríklad gepirón), antihistaminiká /napríklad repirinast, cinarizín, fexofenadín), látky na reguláciu lipidov (napríklad probukol), antikoagulanciá (napríklad dikuomarol), beta-26blokátory (napríklad propranolol), terapeutické vitamíny (napríklad menatetrenón), antihypertenzíva (napríklad felodipín, nifedipin, penklomedín), protiprvokové látky (napríklad atovakuon), diuretiká (napríklad spironolaktón), agonisti opiátov (napríklad oxykodon), antidepresíva (napríklad vanoxerín), antidiabetické látky (napríklad glibenklamid).

Výhodnými kandidátmi z lipofilných liečiv sú probucol, diazepam, danazol, halofantrín a cyklosporín A.

Látky na kontrolu kyslosti v žalúdku a na liečenie peptických vredov žalúdka, ako sú cimetidin, ranitidín, famotidin, omeprazol a lansoprazol, sú tiež vhodné na použitie v kompozíciách podľa tohto vynálezu.

Kombinované produkty sa dajú ľahko formulovať tam, kde je lipofilné nevitamínové liečivo prítomné v disperznej fáze, zatiaľ čo hydrofilné nevitamínovové liečivo je rozpustené v spojitej vodnej fáze. Formulácie proti kašľu a nachladnutiu sú typickými bežnými kombinovanými produktmi, kde je prostriedok proti kašľu kombinovaný s jedným alebo dvoma analgetikami. Výhodnými kandidátmi liečiv proti kašľu a nachladnutiu sú dextometorfán, brómhexín a acetylcysteín.

Dajú sa podávať vysoké dávky liečiv v dôsledku flexibility dávkového objemu, keď sa dá až 10 ml podať ako jednotlivá dávka. Možné dávkovanie lipofilného nevitamínového liečiva bude závisieť od rozpustnosti v disperznej fáze, ale môže byť až 500 mg v prípade, kde liečivom je kvapalný lipid samotný. Typickejšie sa bude lipofilné liečivo podávať v rozsahu submikrometrových množstiev až do 100 mg. Obsah hydrofilného nevitamínového liečiva, prítomného v spojitej fáze, bude tiež závisieť od rozpustnosti vo vode, ale dostupný objem na rozpustenie je väčší s výslednou možnosťou zahrnutia vysokého množstva účinnej látky na dávku.

Dajú sa tiež formulovať špeciálne emulzné systémy, ako sú viacnásobné emulzie. Emulzia voda-v-oleji-vo-vode (w/o/w), ako sme ju opísali vyššie, môže byť vhodná tam, kde chceme dosiahnuť efektívnu ochranu účinnej zložky. Peptidové hormóny, ako je inzulín, sú príkladom takého prípadu, kde hormón musí byť chránený pred proteolytickými enzýmami v gastrointestinálnom trakte počas procesu absorpcie.

-27Z ďalšieho aspektu vynález poskytuje farmaceutickú emulziu podľa tohto vynálezu, pričom uvedená emulzia obsahuje najmenej jedno lipofilné a/alebo hydrofilné nevitamínové liečivo, pričom disperzná fáza emulzie obsahuje fyziologicky tolerovateľnú anorganickú zlúčeninu nanometrovej veľkosti (napríklad 1 až 1000 nm, výhodne 5 až 800 nm, najmä 10 až 600 nm), aby ďalej stabilizovala emulziu olej-vo-vode alebo voda-v-olejivo-vode. Je žiaduce, aby použitá anorganická zlúčenina mala vyššiu hustotu než olejová fáza, a výhodne tiež vyššiu hustotu než vodná fáza. Vhodné anorganické zlúčeniny zahrnujú vápenaté soli, napríklad uhličitan vápenatý, mliečnan vápenatý, glukónan vápenatý, citran vápenatý, jablčnan vápenatý, hydroxid vápenatý a fosforečnan vápenatý, výhodne uhličitan vápenatý. Iné vhodné zlúčeniny zahrnujú sodné soli, horečnaté soli a zinočnaté soli. Výhodne je touto anorganickou zlúčeninou uhličitan vápenatý, ktorý je komerčne dostupný v nanometrovej veľkosti. Anorganická zlúčenina teda zvyšuje hustotu olejovej fázy a môže sa, ak je to potrebné, použiť v množstvách, postačujúcich na vytvorenie emulzie olej-vo-vode s homogénnou hustotou.

Vynález teraz opíšeme ďalej s odkazom na nasledujúce neobmedzujúce príklady:

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Príprava kvapalného sirupu Prísady:

Olejová zmes vitamínov : (celkove 6,5 g)

DL-a-tokoferolacetát 4700 mg

Palmitan vitamínu A 539 mg

Cholekalciferolový koncentrát 165 mg

Lecitín 500 mg

Triglyceridy so strednými reťazcami (Cg - C12) 596 mg

Prášková zmes vitamínov:

Nikotínamid

6,3 mg

(celkove 10 g)	Tiamínnitrát Riboflavín Pyridoxínhydrochlorid Kyselina listová Práškový sorbitol	612 mg 550 mg 765 mg 45 mg 1728 mg
Dexpantenol		2g
Kyselina askorbová		28 g
Sorbát draselný		3,5 g
Sorbitol 70 %-ný (nekryštalizujúci)		3,55 kg
Agar		4g
Práškový sorbitol		54 g
Galaktomanánová zmes		17 g
Monohydrát kyseliny citrónovej		20 g
Pomarančový olej		3,4 g
Lecitin		0,3 g
Čistená voda		2190 g

Prvá dávka vody sa zahreje na teplotu 60 °C, pridá sa k nej agar a disperguje sa vysokorýchlostným miešačom. Zmes sa zahreje na 95 °C, aby sa rozpustil agar a vznikla kvapalina (A). Kvapalina (A) sa udržiava nad teplotou gélovatenia (28 - 35 °C), napríklad pri 50 °C. Druhá dávka vody sa zahreje na teplotu 70 °C. Pridá sa zmes gumy zo svätojánskeho chleba:guarovej gumy v pomere 65:35 a disperguje sa vysokorýchlostným miešačom, aby vznikla kvapalina (B). Kvapalina (B) sa udržiava pri teplote nad teplotou gélovatenia kvapaliny (A), napríklad pri 50 °C. Určitá časť, napríklad 5-10 % kvapaliny (B) sa odstráni a ochladí na asi 30 °C a zriedi sa vodou, aby sa znížila viskozita na úroveň, vhodnú na emulgáciu. Výsledná kvapalina je kvapalina (C). Zvyšok kvapaliny (B) a kvapalina (A) sa spoja a výsledná kvapalina, kvapalina (D), sa udržiava nad teplotou gélovatenia, napríklad pri 50 °C. Pridá sa kvapalný sorbitol a teplota sa postupne zníži na 30 - 35 C. Dexpantenol sa mierne zahreje na vodnom kúpeli, takže sa dá ľahko preniesť a

-29potom pridať k hlavnej kvapaline (D). K DL-a-tokoferolacetátu sa pridá lecitín a zahreje sa na 50 °C, aby sa lecitín rozpustil, a ochladí sa na asi 30 °C. Pridajú sa lipofilné vitamíny (napríklad vitamín A, vitamín D, betakarotén a vitamín K), aby vznikla kvapalina (E). Citrusový olej (napríklad pomarančový olej) sa zmieša s lecitínom a mierne sa zahreje, napríklad na asi 30 °C, aby sa lecitín rozpustil. Výsledná kvapalina je kvapalina (F). Kvapalina (E) sa pomaly pridá ku kvapaline (C) vo vysokointenzívnom miešači, aby vznikla predemulzia. Kvapalina (F) sa mieša tiež vysokointenzívnym miešačom (t. j. dispergačným strojom Diax 600 s hriadeľom 20G). Výsledná predemulzia je kvapalina (G). Prášková zmes vitamínov (t. j. nikotínamid, tiamínmononitrát, riboflavín, pyridoxínhydrochlorid, kyselina listová a sorbitol) sa zmieša spolu s kyselinou askorbovou a monohydrátom kyseliny citrónovej v dávke vody vo vysokointenzívnom miešači s dispergačným hriadeľom, aby vznikla kvapalina (H). Hlavná kvapalina (D) sa ochladí na asi 25 °C a pridá sa kvapalina (H). Zmesi sa homogenizujú 2 minúty vo vysokointenzívnom miešači s dispergačným hriadeľom, pričom sa dáva pozor, aby sa do zmesi nezaviedol vzduch. Výsledná zmes sa naplní do fliaš a voliteľne sa tesne uzavrie pod dusíkom.

Vitamínová emulzia je homogénny a hladko tečúci žltý alebo oranžový sirup s chuťou čerstvých citrusov. Sirup má pH 3,0 až 3,6, viskozitu 300 až 1000 cps pri 20 °C a hustotu 1,16 až 1,23 g/ml pri 20 °C. Priemer väčšiny olejových kvapôčok v emulzii je medzi 2 až 5 pm.

Uskutočnilo sa skúmanie viskozitného správania sa vitamínovej emulzie s použitím mechanickým napätím ovládaného prístroja DSR200 od firmy Rheometric Scientific. Prvým použitým testom bol test tixotropnej slučky, kde sa po vložení vzorka ponechala 10 minút. Potom sa dosiahlo otáčanie horného upínača v smere chodu hodinových ručičiek zvyšovaním napätia od nuly do 40 Pa v priebehu 10 minút a potom jeho znižovaním nadol do 0 Pa v priebehu ďalších 10 minút. Po pokojovom intervale 40 minút sa tá istá postupnosť uskutočnila s otáčaním proti smeru chodu hodinových ručičiek.

Druhým použitým testom bol test stupňovitých napätí, kde sa naprogramovala postupnosť napätí, r.ujprv vo vzrastajúcom poradí, potom v klesajúcom pora^J:.. Každé

-30napätie sa udržiavalo konštantným počas určenej doby. Napätia sa aplikovali v rozsahu od

0,06 do 40 Pa vzrastajúcim a klesajúcim stupňovitým spôsobom.

Výsledky prvého testu ukázali, že reprodukovateľnosť otáčania v smere chodu hodinových ručičiek a proti smeru chodu hodinových ručičiek bola dobrá. Pri vzraste a poklese napätí sa pozorovala len veľmi malá hysterézia s výnimkou najmenších hodnôt napätia. Preto vzorka vykazuje tixotropné správanie len pri malých úrovniach napätia. Pri vyšších úrovniach napätia (nad 30 Pa) sa štruktúra v kvapaline rozrušila. Pre vzorku bolo zrejmé charakteristické správanie so šmykovým zriedením.

Výsledky druhého testu ukázali, že pre aplikované napätia nižšie než 0,8 Pa (alebo rýchlosti menšie než 1 s'¹) rýchlosť otáčania nepravidelne kolísala, čím indikovala štruktúrne zmeny vo vzorke, keď vzorka bola namáhaná v strihu.

Reologická charakterizácia ukázala prítomnosť tixotropie alebo časovo závislého poklesu viskozity pri nízkom strihovom napätí, ktorý je vratný. Inými slovami, emulzia vykazuje vlastnosti gél-sól-gél. Druhý test ukázal prítomnosť štruktúrnych preskupení pri malých úrovniach napätia a možnosť tekutého správania.

Tieto zistenia ponúkajú vysvetlenie vynikajúcej fyzikálnej stability emulzie a prítomnosť tixotropie pri veľmi malých strihových napätiach (napríklad emulzia sa dá liať po miernom potrasení fľašou).

Príklad 2

Chemická stabilita

Uskutočnila sa štúdia za účelom zistenia chemickej stability kvapalného multivitamínového produktu. Produkt sa vyrobil podľa protokolu, uvedeného v príklade 1. Pripravili sa dve výrobné dávky a podrobili sa skúmaniu stability. Použili sa nasledujúce časy odberu vzoriek:

°C/teplota okolia 0, 3, 6, 12 a 18 mesiacov

Relatívna vlhkosť (RH):

Nasledujúce výsledky pre obsahy vitamínov po 18 mesiacoch sa získali pre dve výrobné dávky pri 20 °C/okolitá RH:

-32 Začiatočná hodnota pre analýzu retinolu je trochu vysoká, čo je spôsobené vysokou začiatočnou hodnotou 106 % z nominálnej hodnoty v surovom materiáli.

Produkty sa analyzovali vzhľadom na všetky vitamíny, prichuť, vzhľad, pH, celkovú uskutočniteľnosť, test na E. Coli, test na antimikrobiálnu stálosť, sorbát draselný, viskozitu, hustotu a mikroskopický vzhľad (veľkosť kvapôčok disperznej fázy).

Začiatočná analýza oboch dávok poskytla obsahy vitamínov veľmi blízke nominálnym množstvám, čo naznačuje, že počas spracovania nedošlo k zistiteľnej strate účinnosti vitamínov.

Spodná hranica pre obsahy vitamínov pre tento produkt bola nasadená na 90 % deklarovaných množstiev. Je vidieť, že všetky vitamíny spadajú do rámca týchto hraníc, čo poukazuje na to, že zvolené nadbytky vitamínov postačujú pre skladovateľnosť 18 mesiacov pri 20 °C a okolitej relatívnej vlhkosti.

Všetky ostatné fyzikálne, mikrobiologické a senzorické požiadavky boli v rámci požadovanej špecifikácie pri analýze po 18 mesiacoch.

Príklad 3

Fyzikálna stabilita

Uskutočnila sa skúška stability, aby sa preskúmala fyzikálna stabilita kvapalnej multivitamínovej kompozície. Dve výrobné dávky, na ktoré sme odkazovali v príklade 2. sa porovnali s dvoma novo vyrobenými dávkami. Všetky tieto štyri produkty sa vyhodnotili v originálnom balení, ktorým je polyetyléntereftalát a čierno sfarbené fľaše.

Skôr vyrobené dávky sa skladovali pri 25 °C a 60 %-nej relatívnej vlhkosti.

Stredná veľkosť olejových kvapôčok a homogenita emulzie sa skúmali pomocou Zeissovho mikroskopu (Axioskop) so zväčšením 40 x.

Obrazy emulzií sa snímali pomocou digitálneho fotoaparátu Olympus DP 10 a veľkosti kvapôčok sa vyhodnocovali pomocou Olympus DP-softvéru.

Použil sa nasledujúci postup preskúmania homogenity emulzie.

Kvapalný obsah každej fľaše sa rozlial do 50 rozdelených dávok po 10 ml. Fľaše sa pred rozdeľovaním na jednotlivé dávky po 10 ml nepotriasli, čo by malo reprezentovať

J3 najpravdepodobnejšiu situáciu, čo sa týka detekcie akejkoľvek nehomogenity emulzie. Výsledky sú uvedené ďalej.

Výsledky:

Vzorky sa skúmali pod mikroskopom, aby sa stanovila homogenita navrchu, v strede a naspodku obsahu každej fľaše. Na každom podložnom sklíčku pre mikroskop sa vykonali dve samostatné merania a počet a priemer olejových kvapôčok od 0,5 pm vyššie sa poznačil.

ml vzorky z každej fľaše sa preskúmali vizuálne s ohľadom na prítomnosť olejovitého filmu na povrchu emulzie v každom pohári. V žiadnom zo skúmaných pohárov neboli známky olejového filmu.

Všetky vzorky mali homogénny vzhľad.

Kvapalná emulzia zo všetkých štyroch dávok sa dala ľahko liať hladkým spôsobom bez prítomnosti akýchkoľvek hrudiek.

V žiadnej zo skúmaných dávok neboli žiadne známky segregácie, pokiaľ ide o priemernú veľkosť olejových kvapôčok alebo počet kvapôčok vo vzorkách, odobratých z vrchnej, zo strednej a zo spodnej časti produktu.

Stredná veľkosť olejových kvapôčok pre tieto štyri dávky bola v rozsahu 3,1 až 6,2 pm. Nebol žiadny rozdiel medzi novovyrobenými dávkami a dávkami v teste stability, čo sa týka strednej veľkosti olejových kvapôčok.

Neboli žiadne známky krémovatenia emulzie alebo oddeľovania fáz v žiadnej z testovaných vzoriek a v tomto smere nebol žiadny rozdiel medzi novovyrobenými dávkami a dávkami, skladovanými za účelom testov stability pri 20 °C a 60 %-nej relatívnej vlhkosti.

To zaručuje, že produkt je homogénny s ohľadom na dávkovanie lipofílných vitamínov, nachádzajúcich sa v nespojitej fáze produktu.

Príklad 4

Príprava 5000 ml kvapalného multivitamínového a minerálneho sirupu

-34 Kompozícia:

Olejová zmes vitamínov:	17,5 g
DL-a-tokoferolacetát	9600 mg
Palmitát vitamínu A	950 mg
Cholekalciferolový koncentrát	540 mg
Betakarotén 20 %	1500 mg
Betakarotén 30 %	3125 mg
Lecitín	752 mg
Prášková zmes vitamínov:	34,84 g
Nikotínamid	19,2 g
Tiamínnitrát	1,60 g
Riboflavín	1,32 g
Pyridoxínhydrochlorid	1,06 g
Kyselina listová	303 mg
Kyanokobalamín 0,1 %	11,20 g
Biotín	109 mg
Dexpantenol	9,54 g
Kyselina askorbová	14g
Askorbát sodný	47,03 g
Síran železnatý	52,34 g
Síran zinočnatý	36,88 g
Jodid draselný	123 mg
Difosforečnan sodný	74,06 g
Agar	4,13 g
Galaktomanánová zmes	17,34 g
Sorbát draselný	7,50 g
Marhuľová príchuť	5,70 g

-35 Fruktóza Invertný cukor Čistená voda g 3350 g 2274 g

Výrobný spôsob je analogický výrobnému spôsobu z príkladu 1 okrem zahrnutia minerálov. Difosforečnan sodný sa rozpustí v dávke vody a pridá sa k hlavnému roztoku pri teplote 40 - 45 °C. Síran železnatý, síran zinočnatý a jodid draselný sa pridajú k tomu istému hlavnému roztoku, keď teplota klesne pod 40 °C.

Úlohou difosforečnanu sodného je pôsobiť ako komplexotvorné činidlo s ohľadom na uvedené minerály. To minimalizuje kovovú pachuť týchto minerálov a zabraňuje možným katalytickým účinkom, týkajúcim sa degradácie labilných vitamínov v roztoku.

Vitamínový a minerálny sirup má chuť čerstvých marhúľ, viskozitu 400 - 1200 cp pri 20 °C, hustotu 1,19 - 1,23 g/cm³ a pH 3,0 - 3,5.

Dve dávky emulzie sa podrobili skúške stability, ako je uvedené v príklade 2, a výsledky sú uvedené v tabuľke ďalej.

Nasledujúce výsledky pre obsah vitamínov po 18 mesiacoch sa získali pre tieto dve výrobné dávky pri 20 °C/okolitej RH:

ŕ» Ch 'J

c<

ž? rr *d +

+2.5 %

4.0 %

S.O cS r-

Ss r-

-r

sS

sč OC rq r-.

+ 1,1 %

x Qs ŕ-'

□c

16,7%

v,

rq^

>

rq Ό CC

θ' Γ- η

rq

c\

OC

Ό

—>

rq

θ' rŕ

OC OC

T Tt

OC

Ό

rq

'v.

rq

on

·“

—

θ'

r*-.

rq

·“

OC

U

—\

vy

cr

.-—

VY

’C

&

rq’

r-

V»

r*'.

Γ-’

sC

’T

OC

CC

n

VY

rq’

OC

vľ r*-,

OC

«ΖΥ rq

—

OC

-y

£

'v ox

íS

'x c1·

£

«e

£

2?

£

o

OC

rq

OC

OC

O

—y

OC

-r

OC

rr

VY

»Λ

VY

y.

o

O

rq

rY

o

o’

/‘,

—

r'-'

3\

'C

rq

ΖΓ

'g

rq

—>

O

—\

>3

Vy TT

OC +r

’T O'

ΤΓ rq'

n c<

VY rq_

rq

r*Y

rq

Γ- ΟΟ

vo

Ό

OC

Tf

rs

tí

rq

rq

r^r

—

v

--

rq

—

OC

Ό

Vy

rq

n

VY

V|

Γ-’

VY

TT

—7

OC

Ό

—\

Ό*

ri

s;

T rq

r~ rq

vÝ

rí

o

rq

rq

r*Ý •r

OC

Γ- rq

—

X

oc’

rg

-g

C

rq

rq

OC

rq

VY

VY

55

o

vi O\

VY O

-T v,

rq

o'

rc

Ό •Π

OC

OC rq

TT C'

o

OC

ž

/tí

i*·. -C

Ss o

Ss o

£ VY

Ss o

žš

í

£

s£ o

£

?

£

£ OC

VY

VY

θ' νγ

r·-.

r*~,

r*Y

rq

rq

<*·.

—-

r-

Ό

F—

T

z

')

g

> Ľ

•H

O C' vy

o c TJ-

2

-r

rs

<£

VY r*-.

OC

rq

s

ΤΓ

Σ2

OC

/tí

o

r\

C

VY

55

_

ob

vy

Z—S

g vy

*g VY 2

S VY

E VY 'ob g

E VY *cb

C 'CS > O

^b £3 'CS > o

g

VY S

r- VY

X—s

g

z

g

o

JD U

v> ~cb X *§ g.

-CS >

®p

5

“g

£

vy 2 o .S o

'C c « «5 W

2 T> e /tí •2 o Ä

C kw C /tí o 1 $

T3 g CS _G C £Z

‘r, 'oL g £ cs

cs C O £

g. cs Έ Vi >.

O /tí tZ cs 5 ’o CC

O lc « *E Vi >.

Vy oh X Έ o

g £ cs

v, eto g.

VY ob c c cq JU o

VY 'cb g o

>

oí

CQ

u

Q

2

H

s

x

ixí

CU

ié

s

>

’Cxi

s

-37Priemery v tomto príklade boli nasadené o niečo vyššie v porovnaní s formuláciou z príkladu 1. To preto, lebo spodná hranica pre obsahy vitamínov v tomto produkte bola nasadená na 100 % deklarovaných množstiev. Dá sa vidieť, že všetky vitamíny spadajú do týchto hraníc, čo poukazuje na to, že zvolené nadbytky pre vitamíny postačujú pre skladovateľnosť 18 mesiacov pri 20 °C a okolitej relatívnej vlhkosti.

Nadbytky pre všetky vitamíny sa skutočne dajú znížiť na rovnaké úrovne, aké sa zvolili v príklade 1. Výnimkou je vitamín C a tento nadbytok musí byť 60 %, aby jeho obsah bol 100 % deklarovaného množstva na konci doby skladovania, keď sa skladovalo pri 20 °C a okolitej relatívnej vlhkosti. Nadbytok 20 % postačuje pre vitamín B_i2, aby sa zabezpečilo deklarované množstvo na konci doby skladovania (18 mesiacov).

Všetky ostatné fyzikálne, mikrobiologické a senzorické požiadavky zodpovedali špecifikácii, keď sa analyzovalo po 18 mesiacoch.

Príklady 5, 6, 7, 8 a 9

Zmena emulgátora

Sledoval sa spôsob prípravy, ako bol opísaný v príklade 1. Zaznamenávali sa začiatočná viskozita, stredná veľkosť olejových kvapôčok a vzhľad.

Formulácie sa rozdelili do 200 ml fliaš zo žltého hlinitokremičitého (jantárového) skla a do skúmaviek z číreho skla, ktoré sa uzavreli. Fľaše a skúmavky sa umiestnili do nasledujúcich podmienok: 1) 7 °C a okolitá vlhkosť v chladničke; 2) 25 °C a 60 %-ná relatívna vlhkosť; a 3) 30 °C a 60 %-ná relatívna vlhkosť.

Skúmavky sa sledovali, aby sa zistili akékoľvek známky krémovatenia alebo koalescencie disperznej fázy po 30 dňoch. Vzorky sa tiež pozorovali, či nenastala syneréza. Syneréza je jav, ktorý môže nastať v kvapalných formuláciách, obsahujúcich želatinačné činidlo. Predpokladá sa, že je spôsobená zmenami, ktoré nastávajú v polymérnej sieti a spôsobujú kontrakciu gélu, ktorá vedie k vývoju čírej vodnej fázy, zbavenej stabilizujúceho želatinačného činidla a zahusťovadla. Vzorky, ktoré vykazujú synerézu, sa vrátia k normálnemu homogénnemu vzhľadu, keď sa zľahka potrasú alebo sa fľaše obrátia hore dnom.

-38Pozorovania sa zdokumentovali digitálnymi fotografiami skúmaviek v skrini s kontrolovanými svetelnými podmienkami.

Uskutočnilo sa päť pokusov s rôznymi typmi emulgátorov. Tými boli Lutrol® F68 alebo Poloxamer 188 od firmy BASF®, Polysorbate 80 od firmy Dr. W. Kôlb AG, Petnulen, čo je polymér s polyakrylovou kyselinou od firmy BFGoodrich Špeciality Chemicals, Tefose 1500, čo je PEG-6 stearan od firmy Gattefosse, a Plurol stearique WL 1009, čo je polyglyceryl-6-distearan od firmy Gattefosse.

Emulgátor sa rozdelil medzi olejovú fázu a vodnú fázu, aby sa uľahčil proces dispergácie a emulgácie. 100 mg emulgátora sa dispergovalo vo vodnej fáze v prípade príkladov 5, 6, 8 a 9, a 50 mg sa pridalo k vodnej fáze v prípade príkladu 7.

Zloženie a výsledky sú uvedené ďalej.

Zložka	5	6	7	8	9
Olejová zmes vitamínov:
DL-a-tokoferolacetát	2.82 g	2.82 g	2.82°	2,82 g	2,82 g
Palmitát vitamínu A	324 mg	324 mg	324 mg	324 mg	324 mg
Koncentrát cholekalciferolu	99 mg	99 mg	99 mg	99 mg	99 mg
Triglyceridy so strednou dĺžkou reťazcov	360 mg	360 mg	360 mg	360 mg	360 mg
Pomarančový olej	2,07 g	2.07 g	2.07 g	2,07 g	2,07 g
Betakarotén, susp. 30 %	140 mg	140 mg	140 mg	140 mg	140 mg
Polysorbát 80	340 mg
Poloxamer 188		340 mg
Pemulen TR-2			98 mg
Plurol stearique				340 mg
Tefose 1500					340 ma
Prášková zmes vitamínov: 6,0 g
Nikotínamid	3,78 g	3,78 g	3.78 g	3.78 g	3.78 g
Pyridoxinhydrochlorid	459 mg	459 mg	459 mg	459 mg	459 mg
Tiamínnitrát	367 mg	367 mg	367 mg	367 mg	367 in°
Riboflavin	330 mg	330 mg	330 mg	330 mg	330 mg
Kyselina listová	29 mg	29 mg	29 mg	29 mg	29 mg
Sorbitolový prášok	1,04 g	1,04 g	1,04 g	1-04 g	i ,<w g
Dexpantenol	1,236 °	1,236 g	1,236 g	1.236 g	1,236 g
Kyselina askorbová	16,89 g	16.89 g	16.89 g	16.89 g	!\S9 g
Sorbát draselný	2.1 g	2.1 g	2-1 g	2-1 g	2-1 g

Sorbitol 70 % nekryštalický	2,13 kg	2,13 kg	2,13 kg	2,13 kg	2,13 kg
Agar	2,44 g	2,44 g	2,44 g	2,44 g	2,44 g
Galaktomanánová zmes	10,44 g	10,44 g	10,44 g	10,44 g	10,44 g
Sorbitolový prášok	33,6 g	33,6 g	33,6 g	33,6 g	33,6 g
Monohydrát kyseliny citrónovej	12,18 g	12,18 g	12,18 g	12,18 g	12,18 g
Čistená voda do:	3000 ml	3000 ml	3000 ml	3000 ml	3000 ml
Viskozita (mPa)	892	1050	1050	964	968
Stredná veľkosť olejových kvapôčok (pm)	2,7	3,2	4,7	3,7	1,9
Stredná veľkosť olejových kvapôčok (pm) po 30 dňoch	3,8	3,2	4,1	3,0	3,7

Z výsledkov možno vidieť, že všetky dávky obsahovali disperznú fázu s uspokojivo malou hodnotou veľkosti kvapôčok (v rozsahu 1 - 5 pm).

Všetky príklady 5-9 vykázali uspokojivú stabilitu pri všetkých teplotách po 30 dňoch. Ich stredný priemer olejových kvapôčok zostal nezmenený a neboli žiadne známky krémovatenia alebo synerézy v žiadnej zo skúmaviek s týmito vzorkami.

Príklady 10, 11, 12 a 13

Zmena želatinačného činidla

Sledoval sa spôsob prípravy, ako bol opísaný v príklade 1. Zaznamenávali sa začiatočná viskozita, stredná veľkosť olejových kvapôčok a vzhľad.

Formulácie sa rozdelili do 200 ml fliaš zo žltého hlinitokremičitého skla a do skúmaviek z číreho skla, ktoré sa uzavreli. Fľaše a skúmavky sa umiestnili do nasledujúcich podmienok: 1) 7 °C a okolitá vlhkosť v chladničke; 2) 25 °C a 60 %-ná relatívna vlhkosť; a 3) 30 °C a 60 %-ná relatívna vlhkosť.

Skúmavky sa sledovali, aby sa zistili akékoľvek známky krémovatenia alebo koalescencie disperznej fázy po 30 dňoch. Vzorky sa tiež pozorovali, či nenastala syneréza. Syneréza je jav, ktorý môže nastať v kvapalných formuláciách, obsahujúcich želatinačné· činidlo. Predpokladá sa, že je spôsobená zmenami, ktoré nastávajú v polymérnej sieti a spôsobujú kontrakciu gélu, ktorá vedie k vývoju čírej vodnej fázy, zbavenej stabilizujúceho želatinačného činidla a zahusťovadla. Vzorky, ktoré vykazujú

-40synerézu, sa vrátia k normálnemu homogénnemu vzhľadu, keď sa zľahka potrasú alebo sa fľaše obrátia hore dnom.

Pozorovania sa zdokumentovali digitálnymi fotografiami skúmaviek v skrini s kontrolovanými svetelnými podmienkami.

Uskutočnili sa štyri pokusy s rôznymi typmi želatinačných činidiel v kombinácii s galaktomanánovou gumou ako zahusťovadlom. Použitými želatinačnými činidlami boli Gelcarin DG 3252, čo je jota-karagenán od firmy FMC Biopolymer, Protanal LF 120M, čo je typ sodného alginátu, tiež od FMC Biopolymer, Génu pectin LM-5 CS, čo je nízkoesterovaný pektín od firmy CP Kelco, a Kelcogel LT 100, Čo je typ vysokoacylovanej gelánovej gumy od firmy The NutraSweet Kelco Company. 100 mg emulgátora sa dispergovalo vo vodnej fáze vo všetkých príkladoch.

Uskutočnili sa nasledujúce modifikácie spôsobu, aby sa želatinačné činidlo rozpustilo a uľahčil sa kontrolovaný proces gélovatenia. K príkladom 10 - 12 sa pridalo malé množstvo iónov vápnika (0,5 - 1,2 mM Ca²’), aby sa uľahčil proces gélovatenia. To nebolo potrebné v prípade formulácie s gelánovou gumou.

Gelcarin DG 3252 sa zahrial v dávke vody na 70 °C, kde sa rozpustil. Pripravila sa druhá dávka vody, obsahujúca zahusťovadlo (galaktomanán), sorbitolový prášok, sorbát draselný a chlorid vápenatý, a oba roztoky sa navzájom zmiešali pri teplote nad 70 °C. Kontrolovaný proces gélovatenia nastal, keď sa pridal kvapalný sorbitol a teplota sa znížila pod teplotu gélovatenia (60 - 70 °C) pre jota-karagenán.

Protanal LF 120M sa rozpustil v dávke vody pri teplote miestnosti a zmiešal sa s roztokom zahusťovadla, ako je opísané vyššie. Kontrolované gélovatenie nastalo, keď sa oba roztoky navzájom zmiešali a teplota sa znížila následným pridaním kvapalného sorbitolu.

Génu pectin LM-5 C S je rýchlo nasadzujúci nízkoesterovaný pektín s vysokou reaktivitou vápnika. Želatinačné činidlo sa zahrialo v dávke vody spolu s chloridom vápenatým na teplotu 90 °C. Roztok zahusťovadla sa pridal, ako je opísané vyššie, a proces gélovatenia sa inicioval, keď sa teplota znížila pridaním kvapalného sorbitolu.

Kelcogel LT 100 vyvoláva želatinačný účinok vo veľmi malých množstvách v prítomnosti mono- a dvojvalentných iónov. Želatinačné činidlo sa zanrialo v dávke vody

-41 na 90 °C a pridalo sa zahusťovadlo ako v príklade 10. Pozoroval sa zreteľný želatinačný účinok, keď sa teplota znížila pridaním kvapalného sorbitolu.

Zloženia a analytické výsledky sú uvedené ďalej.

Zložka	10	11	12	13
Olejová zmes vitamínov: 6,05 g
DL-a-tokoferolacetát	2,82 g	2,82 g	2,82 g	2,82 g
Palmitát vitamínu A	324 mg	324 mg	324 mg	324 mg
Koncentrát cholekalciferolu	99 mg	99 mg	99 ma	99 mg
Triglyceridy so strednou dĺžkou reťazcov	360 mg	360 mg	360 mg	360 mg
Pomarančový olej	2,07 g	2,07 g	2,07 g	2,07 g
Betakarotén, susp. 30 %	140 mg	140 mg	140 mg	140 mg
Etnultop	240 mg	240 mg	240 mg	240 mg
Prášková zmes vitamínov: 6,0 g
Nikotínamid	3,78 g	3,78 g	3,78 g	3,78 g
Pyridoxínhydrochlorid	459 mg	459 mg	459 mg	459 ma
Tiamínnitrát	367 mg	367 mg	367 mg	367 mg
Riboťlavin	330 mg	330 mg	330 mg	330 mg
Kyselina listová	29 ma	29 ma	29 ma	29 ma
Sorbitolový prášok	1,04 g	1,04 g	1,04 g	1,04 g
Dexpantenol	1,236 g	1,236 g	1,236 g	1,236 g
Kyselina askorbová	16.89 g	16.89 g	16,89 g	16.89 g
Sorbát draselný	2-1 g	2-1 g	2-1 g	2-1 g
Sorbitol 70 % nekrv štalický	2,13 kg	2,13 kg	2,13 kg	2,13 kg
Gelcarin DG 3252	3,00 g
Protanal LF 120M		3,00 g
Génu pectin LM-5 CS			3,00 a
Kelcogel LT 100				1-5 g
Galaktomanánová zmes	10,44 g	10,44 g	10,44 g	10,44 g
Emultop	100 mg	100 mg	100 mg	100 mg
Sorbitolový prášok	33,6 g	33,6 g	33,6 g	33.6 a
Hexahydrát chloridu vápenatého	600 mg	800 mg	300 mg	-
Monohydrát kyseliny citrónovej	12,18 g	12,18 g	12,18 g	12,18 a
Čistená voda do:	3000 ml	3000 ml	3000 ml	3000 ml
Viskozita (mPa)	788	408	392	928
Stredná veľkosť olejový ch kvapôčok (pm)	2,9	6,1	3.1	4.3

Stredná veľkosť olejových kvapôčok (pm) po 30	2,7	6,8	3,4	3.2
dňoch

Všetky príklady 10 - 13, obsahujúce rôzne želatinačné činidlá a galaktomanánové zahusťovadlo, poskytli uspokojivé emulzie s viskozitou v rozsahu 300 - 1000 mPa a strednou veľkosťou olejových kvapôčok disperznej fázy v rozsahu 2-6 pm.

Všetky príklady 10 - 13 vykázali uspokojivú stabilitu, čo sa týka strednej veľkosti kvapôčok. Vo dvoch kompozíciách, ktoré obsahovali karagenán alebo pektín, neboli žiadne známky ani synerézy, ani krémovatenia. Formulácia, ktorá obsahovala gelánovú gumu, začala vykazovať známky synerézy pri vzorke, skladovanej pri 30 °C. Formulácia, ktorá obsahovala alginát sodný, vykazovala známky krémovatenia a synerézy tak pri 25 °C, ako aj pri 30 °C. To môže byť spôsobené neúspešným procesom gélovatenia s výsledným nehomogénnym zrnitým gélom.

Príklady 14. 15 a 16

Zmena zahusťovadla

Sledoval sa spôsob prípravy, ako bol opísaný v príklade 1. Zaznamenávali sa začiatočná viskozita, stredná veľkosť olejových kvapôčok a vzhľad.

Formulácie sa rozdelili do 200 ml fliaš zo žltého hlinitokremičitého skla a do skúmaviek z číreho skla, ktoré sa uzavreli. Fľaše a skúmavky sa umiestnili do nasledujúcich podmienok: 1) 7 °C a okolitá vlhkosť v chladničke; 2) 25 °C a 60 %-ná relatívna vlhkosť; a 3) 30 °C a 60 %-ná relatívna vlhkosť.

Skúmavky sa sledovali, aby sa zistili akékoľvek známky krémovatenia alebo koalescencie disperznej fázy po 30 dňoch. Vzorky sa tiež pozorovali, či nenastala syneréza. Syneréza je jav, ktorý môže nastať v kvapalných formuláciách, obsahujúcich želatinačné činidlo. Predpokladá sa, že je spôsobená zmenami, ktoré nastávajú v polymémej sieti a spôsobujú kontrakciu gélu, ktorá vedie k vývoju čírej vodnej fázy, zbavenej stabilizujúceho želatinačného činidla a zahusťovadla. Vzorky, ktoré vykazujú synerézu, sa vrátia k normálnemu homogénnemu vzhľadu, keď sa zľahka potrasú alebo sa fľaše obrátia hore dnom.

-43 Pozorovania sa zdokumentovali digitálnymi fotografiami skúmaviek v skrini s kontrolovanými svetelnými podmienkami.

Uskutočnili sa tri pokusy, aby sa skúmali rôzne typy zahusťovadiel v kombinácii s agarom. Použitými tromi zahusťovadlami boli Keltrol RD, čo je xantánová guma od firmy Kelco UK Ltd., tragänt od firmy Agricales Ltd. a kombinácia arabskej gumy a xantánovej gumy. Vo všetkých príkladoch sa vo vodnej fáze dispergovalo 100 mg emulgátora.

Zloženie a analytické výsledky sú uvedené ďalej.

Zložka	14	15	16
Olejová zmes vitamínov: 6,05 g
DL-a-tokoferolacetát	2,82 g	2,82 g	2,82 g
Palmitát vitamínu A	324 mg	324 mg	324 mg
Koncentrát cholekalciferolu	99 mg	99 mg	99 mg
Triglyceridy so strednou dĺžkou reťazcov	360 mg	360 mg	360 mg
Pomarančový olej	2,07 g	2,07 g	2,07 g
Betakarotén, susp. 30 %	140 mg	140 mg	140 mg
Emultop	240 mg	240 mg	240 mg
Prášková zmes vitamínov: 6,0 g
Nikotínamid	3,78 g	3,78 g	3,78 g
P>TÍdoxínliydrochlorid	459 mg	459 mg	459 mg
Tiamínnitrát	367 mg	367 mg	367 mg
Riboílavín	330 mg	330 mg	330 mg
Kyselina listová	29 mg	29 mg	29 mg
Sorbitolovy prášok	1,04 g	1,04 g	1,04 g
Dexpantenol	1,236 g	1,236 g	1,236 g
Kyselina askorbová	16,89 g	16,89 g	16,89 g
Sorbát draselný	2-1 g	2,1 g	2;1 g
Sorbitol 70 % nekryštalický	2,13 kg	2,13 kg	2,13 kg
Agar	2,44 g	2.44 g	2,44 g
Keltrol RD	10,44 g		9,00 g
Tragantová guma		7,50 g
Arabská guma			3,00 g
Sorbitolovy prášok	33,6 g	33,6 g	33,6 g
Emultop	100 mg	100 mg	100 mg
Monohydrát kyseliny citrónovej	12.18 g	12,18 g	12.18 g
Čistená voda do:	3000 ml	3000 ml	3000 ml

Viskozita (nťPa)	1110	660	1110
Stredná veľkosť olejových kvapôčok (pm)	2,6	4,5	2,7
Stredná veľkosť olejových kvapôčok (pm) po 30 dňoch	2,7	3,7	2,6

Všetky príklady 14 - 16 poskytli uspokojivé výsledky, čo sa týka viskozity a strednej veľkosti olejových kvapôčok disperznej fázy v rozsahoch 600 - 1100 mPa a 2 - 5 pm.

Výsledky testu stability pre všetky príklady 14 - 16 po 30 dňoch vykázali vynikajúcu stabilitu, čo sa týka strednej veľkosti kvapôčok a neboli žiadne známky krémovatenia alebo synerézy pri žiadnej teplote.

Príklady 17 a 18

Sledoval sa spôsob prípravy, ako bol opísaný v príklade 1. Zaznamenávali sa začiatočná viskozita, stredná veľkosť olejových kvapôčok a vzhľad.

Formulácie sa rozdelili do 200 ml fliaš zo žltého hlinitokremičitého skla a do skúmaviek z číreho skla, ktoré sa uzavreli. Fľaše a skúmavky sa umiestnili do nasledujúcich podmienok: 1) 7 °C a okolitá vlhkosť v chladničke; 2) 25 °C a 60 %-ná relatívna vlhkosť; a 3) 30 °C a 60 %-ná relatívna vlhkosť.

Skúmavky sa sledovali, aby sa zistili akékoľvek známky krémovatenia alebo koalescencie disperznej fázy po 30 dňoch. Vzorky sa tiež pozorovali, či nenastala syneréza. Syneréza je jav, ktorý môže nastať v kvapalných formuláciách, obsahujúcich želatinačné činidlo. Predpokladá sa, že je spôsobená zmenami, ktoré nastávajú v polymémej sietí a spôsobujú kontrakciu gélu, ktorá vedie k vývoju čírej vodnej fázy, zbavenej stabilizujúceho želatinačného Činidla a zahusťovadla. Vzorky, ktoré vykazujú synerézu, sa vrátia k normálnemu homogénnemu vzhľadu, keď sa zľahka potrasú alebo sa fľaše obrátia hore dnom.

Pozorovania sa zdokumentovali digitálnymi fotografiami skúmaviek v skrini s kontrolovanými svetelnými podmienkami.

-45Uskutočnili sa dva pokusy, z ktorých každý obsahoval lipofilné liečivo a olejovú fázu, tvoriacu 5 alebo 20 %. Liečivom, vybraným pre príklady, bol karbamazepín.

Zloženie a analytické výsledky sú uvedené ďalej.

Zložka	17	18 ]
Karbamazepín	375 mg	1,5 g
Triglyceridy so strednou dĺžkou reťazcov	144 g	576 g
Betakarotén. susp. 30 %	1 8	1,5 g
Polysorbát 80	6g	24 g
Agar	1,83 a	1,83 g
Sorbát draselný	2J g	2,1 g
Polysorbát 80	500 mg	500 mg
Galaktomanánová zmes	7,83 g	5,83 g
Sorbitol 70 % nekrvštalický	2,13 ka	2,13 kg
Sorbitolový’ prášok	33,6 g	33,6 g
Eniultop	100 mg	100 mg
Monohydrát ky seliny citrónovej	12,18 g	12,18 g
Čistená voda do:	3000 ml	3000 ml
Viskozita (mPa)	632	1890
Stredná veľkosť olejový ch kvapôčok (pm)	5,4	4,4
Stredná veľkosť olejový ch kvapôčok (pm) po 30 dňoch	4.4	4,9

Príklady 17 a 18 vykázali uspokojivú stabilitu, čo sa týka strednej veľkosti kvapôčok. Formulácia, ktorá obsahovala 5 % olejovej fázy, mala homogénny vzhľad so žiadnymi známkami krémovatenia alebo synerézy pri troch teplotách. Určitá syneréza sa vyskytla pri formulácii, obsahujúcej 20 % olejovej fázy, vo všetkých troch vzorkách. Pozorovaná syneréza zmizla, keď sa fľaše mierne potriasli.

Príklady 19. 20 a 21:

Sušenie kvapalných emulzii rozprašovaním

Kvapalná emulzia (A)

Zložky	mg alebo pg/10 ml
D-a-tokoferylacetát	11,0 mg
Palmitát vitamínu A 1,7 milí IU/g	1,20 mg
Koncentrát cholekalciferolu 1,0 milí RJ/g	0,24 mg
Nikotínamid	17,6 mg
Tiaminnitrát	1,28 mg
Riboflavín	1,32 mg
Pyridoxinhydrochlorid	1,32 mg
Kyanokobalamín	3,75 mg
Kyselina askorbová	78,0 mg
Dexpantenol	4,31 mg
Benzoan sodný	15,0 mg
Sacharóza	6500 mg
Invertný sirup 70 %-ný	1720 mg
Agar	31,3 mg
Tragantová guma	25,0 mg
Lecitín	1,58 mg
Arašidový olej	0,98 mg
Monohydrát kyseliny citrónovej	46,9 mg
Pomarančový olej	15,0 mg
Pomarančový koncentrát	97,5 mg
Šípkový extrakt	85,0 mg
Sladový výťažok	200 mg
Čistená voda	4030 mg

-47 Kvapalná emulzia (B)

Zložky	mg alebo pg/lO ml
D-a-tokoferylacetát	11,0 mg
Palmitát vitamínu A 1,7 milí IU/g	1,20 mg
Koncentrát cholekalciferolu 1,0 milí IU/g	0,24 mg
Nikotínamid	17,6 mg
Tiaminnitrát	1,28 mg
Riboflavín	1,32 mg
Pyridoxínhydrochlorid	1,32 mg
Kyanokobalamín	3,75 mg
Kyselina askorbová	78,0 mg
Dexpantenol	4,31 mg
Benzoan sodný	15,0 mg
Laktóza	2000 mg
Aspartám	5,5 mg
Agar	31,3 mg
Tragantová guma	25,0 mg
Lecitín	1,58 mg
Arašidový olej	0,98 mg
Monohydrát kyseliny citrónovej	46,9 mg
Pomarančový olej	15,0 mg
Pomarančový koncentrát	97,5 mg
Šípkový extrakt	85,0 mg
Sladový výťažok	200 mg
Čistená voda	4030 mg

-48 Kvapalná emulzia (C)

Zložky	mg alebo pg/10 ml
D-a-tokoferylacetát	9,39 mg
Palmitát vitamínu A 1,7 milí RJ/g	1,08 mg
Koncentrát cholekalciferolu 1,0 milí IU/g	0,33 mg
Nikotínamid	12,6 mg
Tiamínnitrát	1,22 mg
Riboflavin	l,10mg
Pyridoxínhydrochlorid	1,53 mg
Kyselina listová	90,0 pg
Kyselina askorbová	56,3 mg
Dexpantenol	4,12 mg
Sorbát draselný	7,00 mg
Maltodextrín	1000 mg
Aspartám	2,5 mg
Agar	8,12 mg
Galaktomanánová zmes	34,8 mg
Lecitín	1,60 mg
Triglyceridy so strednou dĺžkou reťazcov	1,20 mg
Monohydrát kyseliny citrónovej	40,6 mg
Pomarančový olej	6,90 mg
Čistená voda	4350 mg

Emulzie (A), (B) a (C) sa pripravili, ako je opísané v príklade 1.

Emulzie (A), (B) a (C) sa sušili rozprašovaním v laboratórnej rozprašovacej sušičke Mobil Minor (Niro NS, Dánsko). Sušička pracuje súprúdovo, má rotačný rozprašovač a prietok sušiaceho vzduchu približne 135 kg/h. Teplota vstupného vzduchu je 120 °C, teplota výstupného vzduchu sa udržiava na 75 °C a rýchlosť otáčania rotačného rozprašovača je 31 000 ot./min. Počas sušenia rozprašovaním sa do rozprašovacej zóny

-49vháňajú kryštály tuhého nosiča. Po sušení rozprašovaním sa koncentráty emulzií skladujú pri teplote okolia v suchých podmienkach. Relatívna vlhkosť tak priestoru, kde sa uskutočňuje proces sušenia rozprašovaním, ako aj vstupného vzduchu do rozprašovacej sušičky je tak nízka, že emulzia sa dá vysušiť na obsah vody pod 1 hmotn. %.

Ne rekonštituovanie emulzií sa koncentráty emulzií (A), (B) a (C) suspendujú v asi 4 g Čistenej vody.

Príklady 22, 23 a 24:

Sušenie kvapalných emulzií vymrazovaním

Emulzie (A), (B) a (C) sa vysušia vymrazovaním v laboratórnej vymrazovacej sušičke CD8 freeze dryer (Heto, Dánsko). Emulzie sa naplnia do liekoviek (1 ml na liekovku). Liekovky sa umiestnia na poličky vo vymrazovacej sušiarni a emulzie sa zmrazia na -80 °C a udržiavajú sa pri tejto teplote 5 hodín. Primáme sušenie sa uskutoční udržiavaním emulzií po dobu 72 hodín pri tlaku 0,04 hPa, skladovacej teplote -55 °C a teplote chladiča -90 °C. Sekundárne sušenie sa uskutoční zvýšením tlaku na 0,1 hPa a zvýšením skladovacej teploty na 25 °C. Doba sekundárneho sušenia je 12 hodín. Sušenie vymrazovaním sa skončilo prepláchnutnim sušiacej komory suchým dusíkom. Po vymrazovacom sušení sa koncentráty emulzií (A), (B) a (C) skladovali pri teplote okolia v suchých podmienkach.

Ne rekonštituovanie emulzií sa koncentráty emulzií (A), (B) a (C) suspendujú v asi 4 g Čistenej vody.

Príklad 25

Príprava kvapalnej emulzie, obsahujúcej látky lipofilného liečiva

Zloženie:

Zložky
Probukol	6,00 g
Triglyceridy s dlhými reťazcami (sójový olej)	137 g

Betakarotén susp. 30 %	ig
Polysorbát 80	6g
Agar	1,83 g
Sorbát draselný	2,1 g
Polysorbát 80	500 mg
Galaktomanánová zmes	7,83 g
Sorbitol 70 % nekryštalický	2,13 kg
Sorbitolový prášok	33,6 g
Emultop	100 mg
Monohydrát kyseliny citrónovej	12,18 g
Čistená voda do:	3000 ml

Kompožícia sa pripravila analogickým spôsobom ako v príklade 1, pričom probucol sa rozpustil v olejovej fáze ultrasonifikáciou.

Príklad 26

Príprava kvapalnej emulzie, obsahujúcej látku lipofilného liečiva

Zloženie:
Zložky
Diazepam	3,00 g
Triglyceridy so strednou dĺžkou reťazcov	MO g
Betakarotén susp. 30 %	1 g
Polysorbát 80	6g
Agar	1,83 g
Sorbát draselný	2,1 g
Polysorbát 80	500 mg
Galaktomanánová zmes	7,83 g

Sorbitol 70 % nekryštalický	2,13 kg
Sorbitolový prášok	33,6 g
Emultop	100 mg
Monohydrát kyseliny citrónovej	12,18 g
Čistená voda do:	3000 ml

Kompozícia sa pripravila analogickým spôsobom ako v príklade 1, pričom diazepam sa rozpustil v olejovej fáze ultrasonikáciou.

Príklad 27

Príprava kvapalnej emulzie, obsahujúcej látky lipofilného liečiva

Zloženie:
Zložky
Danazol	600 mg
Triglyceridy s dlhými reťazcami (sójový olej)	143 g
Betakarotén susp. 30 %	l g
Polysorbát 80	6g
Agar	1,83 g
Sorbát draselný	2,1 g
Polysorbát 80	500 mg
Galaktomanánová zmes	7,83 g
Sorbitol 70 % nekryštalický	2,13 kg
Sorbitolový prášok	33,6 g
Emultop	100 mg
Monohydrát kyseliny citrónovej	12,18 g
Čistená voda do:	3000 ml

- 52 Kompozícia sa pripravila analogickým spôsobom ako v príklade 1, pričom danazol sa rozpustil v olejovej fáze ultrasonikáciou.

Príklad 28

Príprava kvapalnej emulzie, obsahujúcej látky lipofilného liečiva

Zloženie:

Zložky
Halofantrinová báza	15,0 g
Triglyceridy s dlhými reťazcami (arašidový olej)	128 g
Betakarotén susp. 30 %	1 g
Polysorbát 80	6g
Agar	1,83 g
Sorbát draselný	2,1 g
Polysorbát 80	500 mg
Galaktomanánová zmes	7,83 g
Sorbitol 70 % nekryštalický	2,13 kg
Sorbitolový prášok	33,6 g
Emultop	100 mg
Monohydrát kyseliny citrónovej	12,18 g
Čistená voda do:	3000 ml

Kompozícia sa pripravila analogickým spôsobom ako v príklade 1, pričom halofantrín sa rozpustil v olejovej fáze ultrasonifikáciou.

Claims (23)

1. Spôsob prípravy kompozície kvapalnej emulzie so spojitou vodnou fázou, obsahujúcou želatinačné činidlo a zahusťovadlo a voliteľne fyziologicky toierovateľné množstvo prinajmenšom jedného vo vode rozpustného vitamínu a/alebo nevitamínového liečiva, a nespojitú olejovú fázu, ktorá voliteľne obsahuje najmenej jeden lipofilný vitamín a/alebo nevitamínové liečivo a voliteľne potravinársky triglycerid, pričom uvedená emulzná kompozícia ďalej obsahuje najmenej jeden emulgátor, vyznačujúci sa t ý m, že uvedený spôsob zahrnuje:

vytvorenie vodnej kompozície, obsahujúcej vodný roztok želatinačného činidla a zahusťovadlo a voliteľne najmenej jeden vo vode rozpustný vitamín a/alebo nevitamínové liečivo;

vytvorenie s vodou nemiešateľnej kvapalnej kompozície, obsahujúcej najmenej jeden emulgátor a voliteľne najmenej jeden lipofilný vitamín a/alebo nevitamínové liečivo;

zmiešanie uvedenej s vodou nemiešateľnej kompozície s prinajmenšom časťou uvedenej vodnej kompozície, čím sa vytvorí emulzia olej-vo-vode; a ak je to potrebné, zmiešanie ďalších zložiek s uvedenou emulziou, aby sa vytvorila uvedená kompozícia kvapalnej emulzie.

2. Spôsob prípravy koncentrátu emulzie, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje vytvorenie kompozície kvapalnej emulzie spôsobom podľa nároku 1 a potom vysušenie uvedenej kompozície kvapalnej emulzie.

3. Spôsob prípravy koncentrátu emulzie, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje sušenie rozprašovaním alebo vymrazovaním kvapalnej emulzie, ktorá má spojitú vodnú fázu, obsahujúcu želatinačné činidlo a zahusťovadlo, a nespojitú fázu z jedlého oleja, pričom uvedená emulzia ďalej obsahuje najmenej jeden emulgátor.

-544. Spôsob podľa nároku 2 alebo 3, vyznačujúci sa tým, že sušenie sa uskutoční rozprašovaním.

5. Spôsob podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že ďalej zahrnuje krok pridania časticovej - sacharózy alebo sorbitolu do rozprašovacej zóny rozprašovacej sušičky.

6. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov laž 5, vyznačujúci sa tým, že uvedená kvapalná emulzia ďalej obsahuje tuhý nosič.

7. Spôsob podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že uvedený tuhý nosič zahrnuje sacharózu, sorbitol, laktózu alebo maltodextrín.

8. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa t ý m, že uvedené želatinačné činidlo je vybrané z agaru, alginátov, karagenánov, gelánovej gumy a pektínu.

9. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa t ý m, že uvedeným zahusťovadlom je potravinárska guma alebo zmes potravinárskych gúm.

10. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa t ý m, že uvedená kvapalná emulzia obsahuje vo svojej nespojitej olejovej fáze zlúčeninu nevitamínového liečiva.

11. Spôsob podľa nároku 10, vyznačujúci sa tým, že uvedenou zlúčeninou liečiva je lipofilné liečivo, vybrané z probukolu, diazepamu, danazolu, halofantrínu a cyklosporínu A.

- 55

12. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov lažlO, vyznačujúci sa t ý m, že uvedená kvapalná emulzia obsahuje prostriedok proti kašľu spolu s jedným alebo viacerými analgetikami.

13. Farmaceutická kompozícia vo forme emulzie, v y z n a č u j ú c a sa tým, že zahrnuje nespojitú olejovú fázu, obsahujúcu jedlý olej s v ňom rozpustenou alebo dispergovanou zlúčeninou alebo zmesou zlúčenín nevitamínových liečiv, a spojitú vodnú fázu, obsahujúcu želatinačné činidlo a zahusťovadlo spolu s emulgátorom.

14. Rozprašovaním sušený koncentrát emulzie, vyznačujúci sa tým, že obsahuje najmenej jeden lipofilný vitamín a/alebo nevitaminové liečivo, želatinačné činidlo a zahusťovadlo a voliteľne potravinársky triglycerid, a ďalej obsahuje najmenej jeden emulgátor.

15. Vymrazovaním sušený koncentrát emulzie, vyznačujúci sa tým, že obsahuje najmenej jeden lipofilný vitamín a/alebo nevitaminové liečivo, želatinačné činidlo a zahusťovadlo a voliteľne potravinársky triglycerid, a ďalej obsahuje najmenej jeden emulgátor.

16. Koncentrát emulzie podľa nároku 14 alebo 15, vyznačujúci sa tým, že uvedený lipofilný vitamín a/alebo nevitaminové liečivo je prítomné v nespojitej fáze.

17. Koncentrát vymrazovaním sušenej alebo rozprašovaním sušenej emulzie, vyznačujúci sa tým, že obsahuje najmenej jeden vo vode rozpustný vitamín a/alebo nevitaminové liečivo, želatinačné činidlo a zahusťovadlo a voliteľne potravinársky triglycerid, pričom ďalej obsahuje najmenej jeden emulgátor.

18. Koncentrát emulzie podľa nároku 14 alebo 15,vyznačujúci sa tým, že uvedený vo vode rozpustný vitamín a/alebo nevitaminové liečivo je prítomné vo vodnej fáze.

- 56

19. Koncentrát emulzie, obsahujúci kvapôčky jedlého oleja, dispergované v želatinačnom činidle, zahusťovadlo a emulgátor, vyznačujúci sa tým, že obsahuje najmenej jeden lipofilný vitamín.

20. Súprava, vyznačujúca sa tým, že zahrnuje prvú nádobku, obsahujúcu fyziologicky tolerovateľnú vodnú kvapalinu, a druhú nádobku, obsahujúcu koncentrát emulzie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 14 až 19.

21. Kompozícia emulzie, obsahujúca spojitú vodnú fázu a nespojitú olejovú fázu, vyznačujúca sa tým, že obsahuje časticovú tuhú látku v takej koncentrácii, že uvedené fázy majú homogénnu hustotu.

22. Kompozícia kvapalnej emulzie, ktorá má spojitú vodnú fázu, obsahujúcu želatinačné činidlo a zahusťovadlo a voliteľne fyziologicky tolerovateľné množstvo najmenej jedného vo vode rozpustného vitamínu a/alebo nevitamínového liečiva, a nespojitú olejovú fázu, voliteľne obsahujúcu najmenej jeden lipofilný vitamín a/alebo nevitamínové liečivo a voliteľne potravinársky triglycerid, pričom uvedená kompozícia emulzie ďalej obsahuje najmenej jeden emulgátor, vyznačujúca sa tým, že uvedená olejová fáza zahrnuje prinajmenšom jedno z i) kvapôčok nespojitej vodnej fázy, obsahujúcej fyziologicky účinnú alebo užitočnú zlúčeninu, ktorá je v nej rozpustená, ii) anorganickej časticovej látky a iii) zlúčeniny nevitamínového lipofilného liečiva.

23. Kompozícia emulzie podľa nároku 22, v y z n a č u j ú c a sa t ý m, že uvedená zlúčenina nevitamínového lipofilného liečiva je vybraná z probukolu, diazepamu, danazolu, halofantrínu a eyklosporínu A.

24.. Kompozícia emulzie podľa nároku 22, vyznačujúca sa tým, že obsahuje prostriedok proti kašľu spolu s jedným alebo viacerými analgetikami.

-5725. Spôsob liečenia ľudských a zvieracích cicavčích subjektov, aby sa bojovalo so stavmi, spojenými s nedostatkom vitamínov (napríklad beri-beri, šerosleposť, megaloblastická krvotvorba, zhubná anémia, hypoprotrombinémia, pelagra, sprue, skorbut, krivica), vyznačujúci sa tým, že zahrnuje orálne podanie uvedenému subjektu kompozície'alebo koncentrátu emulzie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 13 až 19, 21 a 22, voliteľne po jeho zriedení fyziologicky tolerovateľnou vodnou kvapalinou.