SK2902003A3 - Pharmaceutical compositions comprising 5-methyl-2(2'-chloro-6'- fluoroanilino) phenylacetic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof - Google Patents
Pharmaceutical compositions comprising 5-methyl-2(2'-chloro-6'- fluoroanilino) phenylacetic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof Download PDFInfo
- Publication number
- SK2902003A3 SK2902003A3 SK290-2003A SK2902003A SK2902003A3 SK 2902003 A3 SK2902003 A3 SK 2902003A3 SK 2902003 A SK2902003 A SK 2902003A SK 2902003 A3 SK2902003 A3 SK 2902003A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- fluoroanilino
- chloro
- methyl
- phenylacetic acid
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- KHPKQFYUPIUARC-UHFFFAOYSA-N lumiracoxib Chemical compound OC(=O)CC1=CC(C)=CC=C1NC1=C(F)C=CC=C1Cl KHPKQFYUPIUARC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 55
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 105
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 claims abstract description 31
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 claims abstract description 20
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 15
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 102000010907 Cyclooxygenase 2 Human genes 0.000 claims abstract 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 49
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 22
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 18
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 18
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 17
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims description 16
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 claims description 15
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 15
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 15
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 13
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 13
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 13
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 13
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl benzene Natural products OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 11
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 claims description 11
- -1 5- methyl 2- (2'-chloro-6'-fluoroanilino) benzyl Chemical group 0.000 claims description 6
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 claims description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 4
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 claims description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 4
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 claims description 2
- 229960005196 titanium dioxide Drugs 0.000 claims description 2
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 claims 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 51
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 43
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 34
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 23
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 23
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 21
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 20
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 20
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 18
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 13
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 13
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 12
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 12
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 11
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 9
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 9
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 8
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 8
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 8
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 8
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 8
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 8
- 230000004044 response Effects 0.000 description 8
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 238000009478 high shear granulation Methods 0.000 description 7
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 7
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 6
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 6
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 5
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 5
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 5
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010037464 Cyclooxygenase 1 Proteins 0.000 description 4
- 102100038277 Prostaglandin G/H synthase 1 Human genes 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 4
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 4
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 4
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 4
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 3
- LMPXSEKGZZVPNI-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloro-6-fluoroanilino)-5-methylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(C)=CC=C1NC1=C(F)C=CC=C1Cl LMPXSEKGZZVPNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- 208000007353 Hip Osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 208000003947 Knee Osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- 101100504379 Mus musculus Gfral gene Proteins 0.000 description 2
- 229920003081 Povidone K 30 Polymers 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 2
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000003475 lamination Methods 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 2
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003349 osteoarthritic effect Effects 0.000 description 2
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 2
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 2
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N tristearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 1
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010006811 Bursitis Diseases 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 208000033131 Congenital factor II deficiency Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 208000031220 Hemophilia Diseases 0.000 description 1
- 208000009292 Hemophilia A Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000007646 Hypoprothrombinemias Diseases 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028836 Neck pain Diseases 0.000 description 1
- 102000007530 Neurofibromin 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010085793 Neurofibromin 1 Proteins 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 206010062237 Renal impairment Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 240000006394 Sorghum bicolor Species 0.000 description 1
- 208000010040 Sprains and Strains Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 206010046809 Uterine pain Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 208000015294 blood coagulation disease Diseases 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000005354 coacervation Methods 0.000 description 1
- 230000009852 coagulant defect Effects 0.000 description 1
- 238000001246 colloidal dispersion Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 208000007784 diverticulitis Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 239000004519 grease Substances 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 1
- NXMXPVQZFYYPGD-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methylprop-2-enoate;methyl prop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C=C.COC(=O)C(C)=C NXMXPVQZFYYPGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920002959 polymer blend Polymers 0.000 description 1
- 229920005597 polymer membrane Polymers 0.000 description 1
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 1
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 201000007183 prothrombin deficiency Diseases 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000012925 reference material Substances 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001467 sodium calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 201000004595 synovitis Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 208000004371 toothache Diseases 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 229920003176 water-insoluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Farmaceutické kompozície obsahujúce kyselinu 5-metyl-2-(2'-chlór-6'-fluóranilino) fenyloctovú alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ
Oblasť techniky
Vynález sa týka kompozícií na liečenie ochorení sprostredkovaných cyklooxygenázou-2 a spôsobov liečenia ochorení sprostredkovaných cyklooxygenázou-2.
Tento vynález sa týka najmä kompozície na liečenie ochorení sprostredkovaných cyklooxygenázou-2, pričom táto kompozícia je vhodná na podanie raz denne a obsahuje zlúčeninu inhibujúcu cyklooxygenázu-2, vyznačujúcu sa vysokou inhibičnou potenciou proti cyklooxygenáze-2 a vysokým stupňom špecifickosti inhibície cyklooxygenázy-2 oproti cyklooxygenáze-1. Príkladom takej zlúčeniny je kyselina 5-metyl-2-(2'-chlór-6'-f luóranilino) fenyloctová .
Doterajší stav techniky
Nesteroidné prozápalové činidlá sa normálne podávajú 2- až
4-krát denne. Relatívne krátky polčas účinku mnohých nesteroidných protizápalových činidiel, medzi ktoré patrí aspirín, ibuprofen, naproxen a diclofenac, má za následok, že nie je možné podanie týchto účinných látok len raz alebo dokonca dvakrát denne, ak také účinné látky nie sú formulované vo forme kompozícií s regulovaným (controlled) alebo prolongovaným (extended) uvoľňovaním účinnej látky. Relatívne vysoké dávky podané v prípade jednodenného podania konvenčných nesteroidných protizápalových činidiel by tiež mali za následok vedľajšie účinky v prípade, ak sú tieto činidlá formulované vo forme formulácií s okamžitým uvoľňovaním účinnej látky, takže je zrejmé, že jednodenné podanie nie je možné pravdepodobne realizovať s použitím formulácie s okamžitým uvoľňovaním účinnej látky.
S prekvapením sa identifikovala zlúčenina, ktorá sa môže použiť v rámci jednodenného podania, a ktorá pri tomto režime nevyvolá neprijateľnú mieru vedľajších účinkov a najmä, ktorá nevyvolá neprijateľnú mieru žalúdočných vedľajších účinkov. Medzinárodná patentová prihláška WO 99/11605, publikovaná
11. marca 1999 opisuje kyseliny 5-alkyl-2-arylaminofenyloctové a ich deriváty ako potentné selektívne inhibítory cyklooxygenázy. Prihlasovateľ teraz zistil, že kyselina 5-metyl-2-(2'-chlór-6'-fluóranilino) fenyloctová vykazuje prekvapujúcu kombináciu znakov, ktoré umožňujú formulovať a použiť túto zlúčeninu neočakávaným spôsobom. Táto účinná látka v prípade, ak sa podá raz denne vo forme formulácie s okamžitým uvoľňovaním účinnej látky v množstve v rozsahu asi 200 a asi 1200 mg, výhodne v množstve v rozsahu asi 200 a asi 800 mg, výhodnejšie v množstve asi 400 mg, poskytuje účinné protizápalové liečenie v priebehu 24-hodinovej časovej periódy a to bez použitia pomocných látok a technológií umožňujúcich pozvoľné uvolňovanie účinnej látky.
Podstata vynálezu
Vynález poskytuje kompozíciu na liečenie poruchy alebo stavu závislých od cyklooxygenázy-2 obsahujúcej kyselinu 5-metyl-2-(2'-chlór-6'-fluóranilino)fenyloctovú alebo jej farmaceutický prijateľnú sol, pričom táto kompozícia je farmaceutickou kompozíciou s okamžitým uvoľňovaním účinnej látky na liečenie uvedenej poruchy alebo uvedeného stavu počas asi 24 hodín.
Ďalším predmetom vynálezu je spôsob liečenia poruchy alebo stavu závislých od cyklooxygenázy-2 u človeka, ktorého podstata spočíva v tom, že sa pacientovi, ktorý také liečenie potrebuje podá kyselina 5-metyl-2-(2'-chlór-6'-fluóranilino) fenyloctová alebo jej farmaceutický prijateľná sol v množstve účinnom na liečenie uvedenej poruchy alebo stavu počas 24 hodín, pričom sa orálne podá raz denne jedna alebo viac farmaceutických kompozícií s okamžitým uvoľňovaním účinnej látky obsahujúcich kyse3 linu 5-metyl-2-(2'-chlór-6'-fluóranilino) fenyloctovú alebo jej farmaceutický prijateľnú sol.
Ďalším predmetom vynálezu je lieková súprava alebo sústava na liečenie poruchy alebo stavu závislých od cyklooxygenázy-2, ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje
a) jednu alebo viac farmaceutických kompozícií s okamžitým uvoľňovaním účinnej látky obsahujúcich kyselinu 5-metyl-2-(2'-chlór-6'-fluóranilino)fenyloctovú alebo jej farmaceutický prijateľnú sol, pričom jedna alebo viac farmaceutických kompozícií s okamžitým uvoľňovaním účinnej látky obsahuje účinné množstvo kyseliny 5-metyl-2-(2'-chlór-6'-fluóranilino) fenyloctovej na liečenie poruchy alebo stavu počas asi 24 hodín, a
b) tlačený návod, ktorý uvádza, že jedna alebo viac farmaceutických kompozícií s okamžitým uvoľňovaním účinnej látky obsahujúcich kyselinu 5-metyl-2-(2'-chlór-6'-fluóranilino) fenyloctovú sa podáva orálne raz denne.
Všetky patenty, patentové prihlášky a ďalšie publikácie tu uvedené sú zahrnuté formou odkazu v plnom znení. V prípade konfliktu medzi predkladaným opisom a materiálom uvedeným ako odkaz je rozhodujúce znenie predkladaného opisu.
Vynález je zameraný na kompozíciu na liečenie ochorení sprostredkovaných cyklooxygenázou-2, pričom táto kompozícia obsahuje zlúčeninu inhibujúcu cyklooxygenázu-2, vyznačujúcu sa
a) vysokou inhibičnou potenciou proti cyklooxygenáze-2 meranou schopnosťou jedinej terapeutickej dávky zlúčeniny poskytnúť úlavu od osteoartritickej bolesti;
b) polčasom 3 až 6 hodín; a
c) vysokým stupňom špecifickosti inhibície cyklooxygenázy-2 oproti inhibícii cyklooxygenázy-1 meranej bunkovým testom in vitro opísaným v medzinárodnej patentovej prihláške WO 99/11605.
Jednou takouto zlúčeninou je kyselina 5-meťyl-2-(2'-chlór-6'4
-fluóranilino) fenyloctová. Kyselina 5-metyl-2- (2'-chlór-6'-fluóranilino)fenyloctová, jej použiteľnosť a spôsoby jej syntézy sú opísané v medzinárodnej patentovej prihláške WO 99/11605.
Teda predkladaný vynález je zameraný na kompozíciu na liečenie poruchy alebo stavu závislých od cyklooxygenázy-2 obsahujúcu jednu alebo viac farmaceutických kompozícií s okamžitým uvoľňovaním účinnej látky obsahujúcich kyselinu 5-metyl-2-(2'-chlór-6'~ -fluóranilino)fenyloctovú alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, pričom uvedená jedna alebo viac farmaceutických kompozícií s okamžitým uvoľňovaním účinnej látky obsahuje účinné množstvo kyseliny 5-metyl-2-(2'-chlór-6'-fluóranilino) fenyloctovej na liečenie uvedenej poruchy alebo stavu počas asi 24 hodín a tlačený návod ktorý uvádza, že uvedená jedna alebo viac farmaceutických kompozícií s okamžitým uvoľňovaním účinnej látky obsahujúcich kyselinu 5-metyl-2-(2'-chlór-6'-fluóranilino)fenyloctovú sa podáva orálne raz denne. Výhodne farmaceutické kompozície s okamžitým uvoľňovaním účinnej látky neobsahujú dostatočne vo vode nerozpustné alebo polyméme zložky, ktoré by kompozícii udelili charakter kompozície s pozvoľným uvoľňovaním účinnej látky.
Ako je diskutované v medzinárodnej patentovej prihláške WO 99/11605, je skupina zlúčenín zahŕňajúcich kyselinu 5-metyl-2-(2'-chlór-6'-fluóranilino) fenyloctovú vhodná na tíšenie bolesti a miernenie horúčky a zápalu u mnohých stavov zahŕňajúcich reumatickú horúčku, symptómy sprevádzajúce chrípku alebo iné vírusové infekcie, nachladnutie, bolesti chrbta v bedrovej a krčnej oblasti, bolesti maternice pred a pri menštruácii, bolesť hlavy vrátane migrénovej bolesti .hlavy, bolesti zubov, výrony a presilenie, zápal priečne pruhovaného svalu, neuralgiu, synovitídu, artritídu, zahŕňajúcu osteoartritídu a reumatoidnú artritídu, degeneračné kĺbové ochorenie, pakostnicovú a ankylóznu spondylitídu, burzitídu, popáleniny a poranenia po chirurgických a dentálnych zákrokoch.
Vzhľadom na vysokú účinnosť inhibície cyklooxygenázy-2 (COX-2) a/alebo selektivitu inhibície COX-2 oproti inhibícii cyklooxygenázy-1 (COX-1) je kyselina 5-metyl-2-(2'-chlór-6'-fluóranilino)fenyloctová tiež použiteľná ako alternatíva ku konvenčným nesteroidným protizápalovým liečivám (NSAIDS), najmä, kde také NSAIDS môžu byť kontraindikované, ako je to v prípade pacientov trpiacich peptickými vredmi, gastritídou, regionálnou enteritídou, ulceratívnou kolitídou, divertikulitídou alebo recidívou gastrointestinálnych lézií, gastrointestinálnym krvácaním, koagulačnými poruchami, zahŕňajúcimi anémiu, ako napr. hypoprotrombinémiu, hemofíliu a ostatné krvácavé stavy (vrátane stavov týkajúcich sa zníženej alebo zhoršenej funkcie krvných doštičiek), obličkovými ochoreniami (napríklad zhoršená funkcia obličiek), alebo pacientov pred chirurgickým zákrokom alebo pacientov, ktorí berú antikoagulačné látky a pacientov náchylných na astmu indukovanú práve NSAIDS.
Farmaceutické kompozície s okamžitým uvoľňovaním účinnej látky na použitie v súpravách (kitoch) a pri spôsoboch podľa vynálezu môžu byť vo forme vhodnej na orálne podanie, napríklad vo forme tabliet, piluliek, pastiliek, vodných alebo olejových suspenzií, dispergovatelných práškov alebo granúl, emulzií, tvrdých alebo mäkkých kapsúl alebo sirupov alebo elixírov. Farmaceutické kompozície použiteľné v rámci vynálezu sú určené na orálne podanie a sú dávkovými formami s okamžitým uvoľňovaním účinnej látky. To znamená, že farmaceutická kompozícia použitá v rámci vynálezu nemá ani farmakokinetíku ani' fyzikálne charakteristiky dávkových foriem s pozvoľným uvoľňovaním účinnej látky. Farmaceutická kompozícia použiteľná v rámci vynálezu sa bude v prípade, ak je v pevnej forme, rýchlo dezintegrovať alebo rozpúšťať, výhodne v priebehu jednej hodiny po podaní a podanie farmaceutickej kompozície použiteľnej v rámci vynálezu bude mať za následok rýchle stúpnutie koncentrácie kyseliny 5-metyl-2-(2'-chlór-6'-f luóranilino) f enyloctove j v krvnej plazme, pričom maximum tejto koncentrácie sa dosiahne v priebehu dvoch až šiestich hodin po orálnom podaní a táto koncentrácia bude rýchlo klesať v dôsledku relatívne krátkeho polčasu (3 až 6 hodín) kyseliny 5-metyl-2- (2'-chlór-6'-fiuóraniiino) fenyloctovej .
Formulácie s nie okamžitým uvoľňovaním účinnej látky, ktoré nie sú formuláciami podľa vynálezu alebo ktoré nie sú v rámci vynálezu použité, zahŕňajú medzi iným formulácie s oneskoreným („delayed”) uvoľňovaním účinnej látky a formulácie s riadeným (pozvoľným „sustained) uvoľňovaním účinnej látky. Formulácie s riadeným uvoľňovaním účinnej látky sa ďalej delia na kompozície s prolongovaným uvoľňovaním účinnej látky a formulácie s regulovaným uvoľňovaním účinnej látky. Systémy s oneskoreným uvoľňovaním účinnej látky sú systémy, ktoré používajú opakované prerušované dávkovanie účinnej látky z jednej alebo viacerých jednotiek okamžite uvoľňujúcich účinnú látku zabudovaných do jedinej dávkovej formy. Príklady formulácií s oneskoreným uvoľňovaním účinnej látky zahŕňajú „repeat-action tablety a kapsuly a entericky potiahnuté tablety, kde sa časované uvoľňovanie dosiahne bariérovým poťahom. Formulácie s oneskoreným uvoľňovaním účinnej látky neposkytujú alebo neudržiavajú jednotnú koncentráciu účinnej látky v krvnej plazme, ale skôr poskytujú prerušované maximá (peaks) a minimá (troughs) koncentrácie účinnej látky v krvnej plazme, ktoré sú obe vhodne v rámci terapeutického rozsahu pre účinnú látku.
Formulácie s pozvoľným uvoľňovaním účinnej látky zahŕňajú formulácie, ktoré poskytujú pomalé uvoľňovanie účinnej látky v priebehu dlhšej časovej periódy. V prípade,’ ak je formulácia s pozvoľným uvoľňovaním účinnej látky schopná udržať konštantnú koncentráciu účinnej látky v krvnej plazme, potom je tu uvádzaná ako formulácia s regulovaným uvoľňovaním účinnej látky. V prípade, ak taká formulácia neudržiava konštantnú koncentráciu účinnej látky v krvnej plazme, ale udržiava koncentráciu účinnej látky v terapeutickom rozsahu počas dlhšej časovej periódy v porovnaní s časovou periódou, počas ktorej udržiava koncentráciu účinnej látky v krvnej plazme formulácia s okamžitým uvoľňovaním účinnej látky, potom je taká formulácia tu uvádzaná ako formulácia s prolongovaným uvoľňovaním účinnej látky. Formulácia s regulovaným uvoľňovaním účinnej látky udržiava takto relatívne konštantnú maximálnu koncentráciu účinnej látky v krvnej plazme počas dlhšieho časového úseku, typicky počas dvanástich až dvadsiatichštyroch hodín; kompozícia podľa vynálezu to nerobí.
Typicky sú orálne dávkové formulácie s pozvoľným uvoľňovaním účinnej látky založené na difúznom systéme, rozpúšťačom systéme, osmotickom systéme alebo ionomeničovom systéme.
V difúznych systémoch je uvoľňovanie účinnej látky určené jej difúziou cez vo vode nerozpustný polymér. Sú dva typy difúznych systémov: zásobník, v ktorom je jadro z účinnej látky obklopené polymérnou membránou a matricový systém, v ktorom je rozpustená alebo dispergovaná účinná látka rovnomerne distribuovaná v inertnej polymérnej matrici. Typické metódy použité pre systém zásobníkového typu zahŕňajú mikrokapsuláciu častíc účinnej látky a lisovanie celých tabliet alebo častíc. Všeobecne častice potiahnuté mikrokapsuláciou tvoria systém, kde je účinná látka obsiahnutá ako v poťahovom filme tak aj v jadre mikrokapsuly. Materiály typicky používané ako vo vode nerozpustný poťah a to samotné alebo vo vzájomných kombináciách sú tvrdená želatína, metylcelulóza, etylcelulóza, polyhydroxymetakrylát, hydroxypropylcelulóza, polyvinylacetát a vosky.
Matricové systémy sa obvykle pripravia zmiešaním účinnej látky s matricovým materiálom a potom zlisovaním získanéj zmesi
I ' ’ · do tabliet. V prípade, ak sa použijú voskové matrice, potom sa účinná látka obvykle disperguje v roztavenom vosku, ktorý sa potom zmrazí, granuluje a zlisuje do jadier. Matricové systémy majú typicky základnú dávku účinnej látky potiahnutú na jadre tvorenom účinnou látkou a matricovým materiálom. Hlavnými typmi materiálov použitých pri príprave matricového systému sú nerozpustné plasty, hydrofilné polyméry a mastné zlúčeniny. Plastové matrice zahŕňajú metylakrylát-metylmetakrylát, polyvinylchlorid a polyetylén. Hydrofilné polyméry zahŕňajú metylcelulózu, hydroxypropylmetylcelulózu a sodnú sol karboxymetylcelulózy. Mastné zlúčeniny zahŕňajú vosky, medzi ktoré napr. patrí karnaubový vosk a glyceryltristearát.
Väčšina formulácií s pozvoľným uvoľňovaním účinnej látky rozpúšťacieho typu je tvorená buď .zapuzdreným rozpúšťacím systémom alebo matricovým rozpúšťacím systémom. Zapuzdrené rozpúšťacie formulácie sa môžu pripraviť buď potiahnutím častíc alebo granúl účinnej látky rôznymi hrúbkami pozvoľna sa rozpúšťajúcich polymérov alebo mikrokapsuláciou. Obvyklou metódou mikrokapsulácie je koacervácia, ktorá spočíva v pridaní hydrofilnej látky do koloidnej disperzie. Hydrofilná látka, ktorá poťahuje suspendované častice, sa môže vybrať z množiny zahŕňajúcej prírodné a syntetické polyméry vrátane šelaku, voskov, škrobov, acetátftalátu (alebo butyrátu) celulózy a polyvinylpyrolidónu. Akonáhle sa poťahový materiál rozpustí, je všetka účinná látka vo vnútri mikrokapsuly bezprostredne dostupná na rozpúšťanie a absorpciu, pričom uvoľnenie účinnej látky môže byť regulované hrúbkou a rýchlosťou rozpúšťania poťahu. V prípade, ak sa v mikrokapsulách, ktoré obsahujú formulácie, použijú tri alebo štyri poťahové hrúbky, potom bude účinná látka uvoľňovaná v rôznych, vopred stanovených časoch na dosiahnutie pulzného účinku s oneskoreným uvoľňovaním účinnej látky. V prípade použitia spektra hrúbok poťahov, sa dosiahne konštantnéjšia koncentrácia účinnej látky v krvnej plazme. Zapuzdrené častice môžu byť zlisované do tabliet alebo uložené v kapsulách.
Formulácie s pozvoľným uvoľňovaním účinnej látky matricového rozpúšťacieho typu sa získajú prípravou častíc obsahujúcich účinnú látku a pomaly rozpustné polyméme častice. Také častice môžu byť pripravené zmiešaním účinnej látky s polymérom alebo voskom a ochladením tejto zmesi rozstrekom, pričom vznikajú častice, alebo ochladením zmesi účinnej látky a poťahového materiálu a vedením tejto zmesi cez sito vhodnej veľkosti. Alternatívne sa môže použiť metóda vodnej disperzie, pri ktorej sa zmes účinnej látky a polyméru rozpráši alebo zavedie do vody a výsledné častice sa potom izolujú. Takto získané častice účinnej látky a polyméru sa potom zlisujú do tabliet.
Taktiež sa môžu použiť na pozvoľné uvolňovanie účinné látky formulácie založené na osmotickom gradiente. Typicky taká formulácia obsahuje membránu priepustnú pre vodu avšak nie pre účinnú látku, pričom táto membrána obklopuje jadro z účinnej látky. Membrána má malú svetlosť ôk. Voda prúdi cez túto polopriepustnú membránu, rozpúšťa účinnú látku, ktorá je potom odčerpávaná cez transportné oká membrány. Materiály, ktoré sa môžu použiť na prípravu uvedenej polopriepustnej membrány sú polyvinylalkohol, polyuretán, acetát celulózy, etylcelulóza a polyvinylchlorid.
Formulácie na okamžité uvolňovanie účinnej látky použiteľnej v rámci vynálezu sú zamýšlané na orálne použitie a môžu byť pripravené ľubovoľnou známou metódou používanou na prípravu kompozícii s okamžitým uvolňovaním účinnej látky. Také kompozície môžu obsahovať jedno alebo viac činidiel z množiny zahŕňajúcej sladidlá, aromatizované prísady, farbivá a konzervačné látky s cieľom získať farmaceutický elegantné chutné prípravky. Tablety obsahujú účinnú látku v kombinácii s netoxickými farmaceutický prijateľnými pomocnými látkami, ktoré sú vhodné na výrobu tabliet. Týmito pomocnými látkami môžu byť napríklad inertné riedidlá, ako napr. uhličitan vápenatý, uhličitan sodný, laktóza, fosforečnan vápenatý alebo fosforečnan sodný, granulačné a dezintegračné činidlá, napr. kukuričný škrob, alebo kyselina algínová, spojivá, ako napr. škrob, želatína alebo arabská guma, a mazivá, ako napr. stearát horečnatý, kyselina stearová alebo mastenec. Týmito pomocnými látkami nemôžu byť vo vode rozpustné, vo vode nerozpustné alebo pre vodu permeabilné polyméry alebo vosky v prípade, ak také vo vode rozpustné, vo vode nerozpustné alebo pre vodu permeabilné polyméry alebo vosky sú prítomné v množstve dostatočnom na to, aby formulácii udelili charakter pozvoľného uvoľňovania účinnej látky. Vo väčšine výhodných uskutočnení je kompozíciou s okamžitým uvolňovaním účinnej látky tableta.
U kyseliny 5-metyl-2-(2'-chlór-6'-fluóranilino) fenyloctovej sa prekvapujúco zistilo, že má u ľudí dostatočne dlhý čas účinku na to, aby jediná orálna dávka v rozsahu asi 200 a asi 1200 mg, výhodne v rozsahu asi 200 a 800 mg a najvýhodnejšie asi 400 mg, účinnej látky vo formulácii s okamžitým uvoľňovaním účinnej látky poskytla bezpečne účinné protizápalové liečenie počas 24 hodinovej časovej periódy. Bez toho, že je tu snaha viazať sa na nejakú konkrétnu teóriu, ukazujú klinické dáta, že účinok kyseliny 5-metyl-2-(2'-chlór-6'-fluóranilino) fenyioctovej na bolesť sa priamo nevzťahuje na jej koncentráciu v krvnej plazme, ale môže byť riadený koncentráciami účinnej látky v účinkovom úseku. Relatívne stabilné zníženie bolesti uvádzanej pacientmi, ktorým sa podala jediná dávka kyseliny 5-metyl-2-(2'-chlór-6'-f luóraniiino)fenyioctovej, ukazuje na to, že táto odozva nie je výrazne závislá od početnosti dávkovania (napríklad dvakrát denne 200 mg proti raz denne 400 mg). Také činidlo je obzvlášť vhodné na liečenie chronických indikácií, medzi ktoré patri reumatoidná artritída a osteoartritída, ako aj Alzheimerova choroba, a na profylaxiu rakoviny kólonu, kedy sa účinná látka musí brať každý deň počas pacientovho života, vzhladom na to jednodenná dávka účinnej látky poskytuje pacientovi väčšie pohodlie ako podanie niekoľkých čiastkových dávok v priebehu dňa.
Orálna dávková hladina pre 5-metyl-2-(2'-chlór-6'-fluóranilino)fenyloctovú kyselinu sa pohybuje v rozsahu asi 200 a asi 1200 mg na pacienta a deň. V rámci výhodného uskutočnenia sa účinné množstvo pohybuje v rozsahu asi 200 a asi 800 mg. V rámci výhodnejšieho uskutočnenia sa účinné množstvo pohybuje v rozsahu asi 200 a asi 600 mg. V rámci ešte výhodnejšieho uskutočnenia sa účinné množstvo pohybuje v rozsahu asi 200 a asi 400 mg. V rámci najvýhodnejšieho uskutočnenia predstavuje účinné množstvo asi 400 mg.
Uvedené množstvo účinnej látky, ktoré môže byť kombinované s nosičovými materiálmi s cielom získať jednotkové dávkové formy, sa bude meniť v závislosti od hmotnosti príjemcu, telesnej stavby príjemcu a najmä od zvoleného spôsobu podania. Tak napríklad formulácia zamýšľaná na orálne podanie ľudským príjemcom môže obsahovať asi 50 až asi 1200 mg činidla združeného s príslušným a vhodným množstvom nosičového materiálu, ktoré sa môže meniť od asi 5 do asi 95% hmotnostných, vztiahnuté na celkovú hmotnosť kompozície. Jednotkové dávkovacie formy môžu typicky obsahovať účinnú látku v množstve 50, 100, 200, 300, 400, 600 alebo 800 mg. V rámci jedného uskutočnenia obsahuje farmaceutická kompozícia s okamžitým uvoľňovaním účinnej látky v rozsahu asi 50 a asi 1200 mg kyseliny 5-metyl-2-(2'-chlór-6'-fluóranilino)fenyloctovej alebo jej farmaceutický prijatelnej soli.
V rámci výhodného uskutočnenia obsahuje farmaceutická kompozícia s okamžitým uvoľňovaním účinnej látky v rozsahu asi 50 a asi 600 mg kyseliny 5-metyl-2-(2'-chlór-6'-f luóranilino)fenyloctovej alebo jej farmaceutický prijatelnej soli. V rámci ešte výhodnejšieho uskutočnenia obsahuje farmaceutická kompozícia s okamžitým uvoľňovaním účinnej látky v rozsahu asi 50 a asi 400 mg kyseliny
5-metyl-2-(2'-chlór-6'-f luóranilino) fenyloctove j alebo jej farmaceutický prijateľnej soli. V rámci najvýhodnejšieho uskutočnenia obsahuje farmaceutická kompozícia s okamžitým uvoľňovaním účinnej látky asi 400 mg kyseliny 5-metyl-2-(2'-chlór-6'-fluóranilino) fenyloctove j alebo jej farmaceutický prijatelnej soli. V rámci výhodného uskutočnenia je farmaceutická kompozícia s okamžitým uvoľňovaním účinnej látky tvorená kapsulou alebo tabletou.
V rámci najvýhodnejšieho uskutočnenia je farmaceutická kompozícia s okamžitým uvoľňovaním účinnej látky tvorená tabletou.
V rámci ďalšieho predmetu vynález poskytuje kompozíciu kyseliny 5-metyl-2-(2'-chlór-6'-fluóranilino) fenyloctovej alebo jej farmaceutický prijatelnej soli, ktorá má obsah účinnej látky 60 až 90% hmotnostných, vztiahnuté na hmotnosť kompozície.
V rámci ďalšieho predmetu vynález poskytuje tabletu s okám12 žitým uvoľňovaním účinnej látky obsahujúcu 400 mg kyseliny 5-metyl-2-(2'-chlór-6'-fluóranilino) fenyloctovej alebo jej farmaceutický prijatelnej soli, pričom táto tableta obsahuje v rozsahu asi 60 a asi 70% hmotnostných kyseliny 5-metyl-2-(2'-chlór-6'-fluóranilino)fenyloctovej alebo jej farmaceutický prijatelnej soli. Tableta s okamžitým uvoľňovaním účinnej látky môže obsahovať asi 65% hmotnostných kyseliny 5-metyl-2-(2'-chlór-6'-fluóranilino) fenyloctovej alebo jej farmaceutický prijatelnej soli.
Je však samozrejmé, že špecifická hladina dávky na každého jednotlivého pacienta bude závisieť od mnohých faktorov, medzi ktoré patrí najmä vek pacienta, telesná hmotnosť pacienta, jeho celkový zdravotný stav, pohlavie pacienta, strava pacienta, čas podania, rýchlosť exkrécie, kombinácia účinných látok a typ a závažnosť liečeného ochorenia. Pre väčšinu pacientov je indikovaný dávkový rozsah asi 200 a asi 1200 mg za deň, výhodne v rozsahu asi 200 a asi 400 mg za deň, najvýhodnejšie asi 400 mg za deň.
Pri dlhodobom liečení, akým je napríklad liečenie chronických ochorení zahŕňajúcich reumatoidnú artritídu, osteoartritídu, Alzheimerovu chorobu, alebo pri profylaxii rakoviny kólonu je indikovaná jednodenná dávka v rozsahu asi 200 a asi 1200 mg za deň, výhodne v rozsahu asi 200 a asi 800 mg za deň alebo v rozsahu asi 200 a asi 600 mg za deň, najvýhodnejšie v rozsahu asi 200 a asi 400 mg za deň. Najmä pri liečení osteoartritídy je výhodná dávka v rozsahu asi 200 a asi 400 mg za deň, zatiaľ čo pri liečení reumatoidnej artritídy je výhodná dávka v rozsahu asi 400 a asi 1200 mg za deň. Pri liečení nechronických indikácií, medzi ktoré napríklad patrí bolesť hlavy alebo pooperačné opuchy a bolesť, je výhodná dávka v rozsahu asi 200 a asi 400 mg za deň.
Vynález poskytuje v rámci ďalšieho predmetu vysoko zlisovanú tabletu s vysokým obsahom účinnej látky. Táto tableta môže mať malé rozmery, napríklad priemer 10 až 20 mm, výhodne 15 až mm, najvýhodnejšie 17 až 18 mm, šírku 5 až 10 mm, výhodne 6,5 až 7,5 mm. Hrúbka tablety predstavuje asi 4 až 8 mm, výhodne 4,5 až 6,5 mm, najvýhodnejšie 5,8 mm. Pri lisovaní tabliet je použitá kompresná sila v rozsahu asi 10 a 20 kN. Výhodou tejto formy s vysokým obsahom účinnej látky je zlepšená biodostupnosť, zlepšené uvoľňovacie charakteristiky a zlepšené pohodlie pacienta.
Liekové balenie alebo zostava alebo súprava obsahuje kompozíciu a tlačený návod, ktorý upozorňuje na to, že jedna alebo viac farmaceutických kompozícií obsahujúcich kyselinu 5-metyl-2-(2'-chlór-6'-fluóranilino) fenyloctovú alebo jej farmaceutický prijateľnú sol sa podáva orálne raz denne.
V nasledujúcej časti opisu je vynález bližšie objasnený pomocou jeho konkrétnych príkladov, pričom tieto príklady majú len ilustračný charakter a nijako neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne vymedzený definíciou patentových nárokov a obsahom opisnej časti.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Príprava formulácie
Tabuľka 1
| Zložka | Množstvo (kg) pre šaržu 200 mg tabliet |
| JADRO | |
| GRANULÁCIA | |
| Kyselina 5-metyl-2- (2'-chlór-6'-f luóranilino) fenyloctová | 50** |
| Mikrokryštalická celulóza, NF (PH 101) | 12, 85 |
| Monohydrát laktózy, NF | 11,65 |
| Sodná soľ kroskarmelózy (croscarmel- lose), NF | 1 |
| Povidón, USP | 4 |
| Oxid titaničitý, USP | 2 |
| Purifikované voda***, USP | 20,375 |
| EXTRAGRANULÁRNA FÁZA | |
| Mikrokryštalická celulóza, NF (PH 102) | 13 |
| Sodná soľ kroskarmelózy (croscarmellose) , NF | 3 |
| Oxid titaničitý, USP | 2 |
| Stearát horečnatý, NF | 0,5 |
| POŤAH | |
| Beloba Opadry | 2,801**** |
| Žlť Opadry | 2,0**** |
| Červeň Opadry | Q z 4 * * * * |
| Čerň Opadry | 0,0504**** |
| Purifikovaná voda***, USP | 29,758**** |
**) hmotnosť účinnej látky sa vzťahuje na sušinu (100%), stanovené na základe stanovenej hodnoty (faktorizácia); rozdiel hmotnosti je upravený množstvom použitej mikrokryštalickej celulózy;
***) odstránená v priebehu spracovania;
****) zahrnutý 50% prebytok s cieiom vyrovnať straty, ku ktorým dôjde v priebehu procesu poťahovania.
Uvedená tabulka 1 ukazuje zloženie šarže na získanie asi
250 000 filmom potiahnutých tabliet s okamžitým uvoľňovaním kyseliny 5-metyl-2-(2'-chlór-6'-fluóranilino) fenyloctovej. S cieľom získať tieto tablety sa oxid titaničitý disperguje vo vode, potom sa k získanej disperzii pridá povidón a zmes sa mieša počas 20 minút na získanie suspenzie povidón/oxid titaničitý. Oddelene sa zmieša účinná látka, laktóza, mikrokryštalická celulóza a kroskarmelóza (croscarmellose) vo vysokostrižnom mixéri (napríklad v mixéri typu Collette Gral) v priebehu 5 minút, pričom vznikne zmes účinnej látky. Táto zmes účinnej látky sa potom granuluje vo vysokostrižnom mixéri so suspenziou povidón/oxid titaničitý. Uvedená suspenzia sa pričerpá rýchlosťou 3 kg/min do zmesi účinnej látky. Výsledná zmes sa mieša ďalších 90 minút potom, ako sa pridala všetka suspenzia. Mokrý granulát sa vysuší v sušičke s fluidnou vrstvou, pričom vstupná teplota vzduchu predstavuje 50°C. Obsah zvyškovej vody predstavuje 3,5% (pri povolenom rozsahu 2,5 až 4,5%). Vysušený granulát sa preoseje s použitím mlyna (oscilátor) a sita s veľkosťou ôk 0,55 mm. Predchádzajúce stupne sa opakujú s cieľom uskutočniť druhú granuláciu.
Oxid titaničitý pre extragranulárnu fázu sa preoseje cez ručné sito s veľkosťou ôk 0,25 mm. Suchý granulát sa zmieša s mikrokryštalickou celulózou, sodnou solou kroskarmelózy a oxidom titaničitým pre extragranulárnu fázu v dvojplášťovom mixéri prevádzkovanom pri 300 otáčkach za minútu, pričom vzniká predposledná zmes. Stearát horečnatý sa preoseje cez ručné sito s veľkosťou ôk 0,25 mm a potom sa zmieša s uvedenou predposlednou zmesou v dvojplášťovom mixéri prevádzkovanom pri 50 otáčkach za minútu, pričom vzniká tabletizačná zmes. Táto tabletizačná zmes sa potom lisuje do tabliet s použitím tabletovacieho lisu a oválnych lisovníkov.
Prášky na poťahovanie (Opadry) sa zmiešajú s purifikovanou vodou, pričom vzniká 15% (hmotn./hmotn.) poťahová suspenzia. Tablety sa potiahnu filmom poťahovej suspenzie v mise na poťahovanie pri teplote vstupného vzduchu 60 až 75°C. Nasledujúca tabuľka 2 ukazuje zloženie potiahnutej 200 mg tablety obsahujúcej kyselinu 5-metyl-2-(2'-chlór-6'-f luóranilino) fenyloctovú.
Tabuľka 2
| Zložka | Teoretické množstvo [mg] | Funkcia |
| JADRO | ||
| Kyselina 5-metyl-2- (2'-chlór-6'-fluóranilino) fenyloctová (sušina) | 200 | účinná látka |
| Mikrokryštalická celulóza | 51,4 | plnivo |
| (PH 101) | ||
| Laktóza | 46, 6 | plnivo |
| Povidón | 16 | plnivo |
| Oxid titaničitý | 8 | pigment |
| Sodná soľ kroskarmelózy | 4 | dezintegračné činidlo |
| Purifikovaná voda* | q.s. | granuiačná kvapalina |
| EXTRAGRANULÁRNA FÁZA | ||
| Mikrokryštalická celulóza (PH 102) | 52 | plnivo |
| Sodná sol kroskarmelózy | 12 | dezintegračné činidlo |
| Oxid titaničitý | 8 | pigment |
| Stearát horečnatý | 2 | mazivo |
| Hmotnosť jadra | 400 | |
| POŤAH | ||
| Beloba Opadry (00F18296) | 7,4676 | farbivo |
| Žlť Opadry (00F12951) | 5,3312 | farbivo |
| Červeň Opadry (00F15613) | 1,0668 | farbivo |
| Čerň Opadry (00F17713) | 0,1344 | farbivo |
| Purifikovaná voda* | q.s. | poťahové rozpúšťadlo |
| Celková hmotnosť | 414 |
*) odstránená v priebehu spracovania
Okrem toho môžu tabletové formulácie obsahovať 5-metyl-2- (2'-chlór-6'-fluóranilino) benzylalkohol alebo/a kyselinu 5-metyl-2-(2'-chlór-6'-fluóranilino) benzoovú v množstve v rozsahu asi 0,01 a 2% hmotnostné, špecifickejšie v rozsahu asi 0,1 a 1% hmotnostné. Takto sa ďalšie uskutočnenie vynálezu týka farmaceutickej kompozície obsahujúcej účinné množstvo kyseliny 5-metyl-2-(2'-chlór-6'-fluóranilino) fenyloctovej a asi 0,01 až 2% hmotnostné 5-metyl-2- (2'-chlór-6'-f luóranilino) benzylalkoholu.
Príklad 2
Účinnosť kyseliny 5-metyl-2- (2'-chlór-6'-f luóranilino) fenyloctovej u ľudí
Uskutočnila sa štúdia štyroch dávkových režimov kyseliny
5-metyl-2-(2'-chlór-6'-fluóranilino) fenyloctove j u pacientov trpiacich osteoartritídou kolena alebo bedrového kĺba (ide o náhodne vybraných pacientov z niekoľkých lekárskych stredísk, pričom sa paralelne uskutočňuje s kontrolnými skupinami pacientov dvojitej slepej skúšky bez použitia účinnej látky a dvojitej slepej skúšky s použitím placeba) s použitím porovnávacej účinnej látky, ktorou je diclofenac. Pacienti sú muži a ženy vo veku od 18 do 75 rokov a majú klinickú a rádiologickú diagnózu osteoartritídy kolenného a bedrového kĺbu, definovanú kritériami podľa American College of Rheumatology; títo pacienti trpia intenzitou bolesti aspoň 40 mm (vizuálna analógová škála, VAS) v zasiahnutom kĺbe pred výberom na zaradenie do tejto šrúdie. 584 pacientom sa podľa náhodilej schémy podala dávka 50 mg, 100 mg alebo 200 mg kyseliny 5-metyl-2-(2'-chlór-6'-f luóranilino)fenyloctovej alebo 75 mg produktu diclofenac dvakrát denne orálne alebo dávka 400 mg kyseliny 5-metyl-2-(2'-chlór-6'-fluóranilino)fenyloctovej raz denne orálne alebo placebo. Účinná látka a placebo sa podávajú vo forme kapsúl. Porovnávací produkt diclofenac je tabletou s prolongovaným uvoľňovaním účinnej látky, ktorá je zapuzdrená, aby vyzerala rovnako ako placebo. Čas liečenia predstavuje 28 dní.
Farmakokinetika sa určuje u 52 pacientov, ktorým sa podala kyselina 5-metyl-2-(2'-chlór-6'-f luóranilino) fenyloctová . . Krvné vzorky sa týmto pacientom odoberajú 0, 0,5, 1, 2, 3, 4 a 6 hodín po podaní kyseliny 5-metyl-2-(2z-chlór-6'-fluóranilino) fenyloctovej . Koncentrácia kyseliny 5-metyl-2-(2'-chlór-6'-fluóranilino)fenyloctovej v krvnej plazme sa meria pomocou LC/MS s determinačným prahom 10 ng/ml. Cmax a tmax AUC(0-6) sa stanoví na deň 1 a Cmaxss a traax AUCtss, Cminss, Cavss, fluktuácia maximum-minimum (peak-trough) (PTF) a Cl/F v stabilnom stave sa určí na deň 28. Primárnym parametrom účinnosti je maximálna bolesť v priebehu predchádzajúcich 24 hodín, meraná na 100 mm VAS.
Obr. 1 znázorňuje graf závislosti AUCt od dávky v deň 28 uvedenej štúdie;
obr. 2 znázorňuje graf závislosti Cmax od dávky u skupiny s podaním dvakrát denne v deň 28 štúdie;
obr. 3 znázorňuje stĺpcový graf dolných plazmatických koncentrácií kyseliny 5-metyl-2-(2'-chlór-6'-fluóranilino) fenyloctovej v deň 28 štúdie;
obr. 4 znázorňuje graf závislosti strednej plazmatickej koncentrácie kyseliny 5-metyl-2-(2'-chlór-6'-fluóranilino) fenyloctovej od času v deň 28 štúdie;
obr. 5 znázorňuje závislosť stredného skóre VAS od času v deň 0 štúdie;
obr. 6 znázorňuje závislosť stredného skóre VAS od času v deň 28 štúdie;
obr. 7 znázorňuje graf závislosti typického stredného skóre VAS od koncentrácie kyseliny 5-metyl-2-(2'-chlór-6’-f luóranilino) fenyloctovej u skupiny s podaním 400 mg raz denne; a obr. 8 znázorňuje závislosť zmeny skóre VAS od najväčšej bolesti v predchádzajúcich 24 hodinách od AUC v deň 28 štúdie.
Po násobnom orálnom podaní kyseliny 5-metyl-2-(2'-chlór-6'-fluóranilino)fenyloctovej osteoartritickým pacientom v dávkach 50, 100 a 200 mg dvakrát denne a v dávke 400 mg raz denne, je možné pozorovať dávke úmerné zvýšenie AUC a Cmax v deň 28 (pozri obr. 1, obr. 2 a tabulka 3) . Hodnota Cmax skupiny s podaním 400 mg (qd) je rovnaká ako Cmax skupiny s podaním 200 mg dvakrát denne (bid) v stabilnom stave (Tabulka 3).
Tabulka 3
| Deň 0 | Deň 28 | |||||||
| Dávka (mg) | Cmax (ng/ml) | AUCo.e (ng h/ml) | tmax th) | Cjnac (ng/ml) | tnax ( ) | AUCo-6 (ng h/ml) | AUCT (ng h/ml) | CL„/F (1/h) |
| 50 bid | 914 ±340 | 2682 ±960 | 2.0 (0.5:6.0) | 1008 ±590 | 2.0 (1.0:3.0) | 2808 ±1210 | 366 2±1290 | 15.0 ±4.7 |
| 100 bid | 1787 ±600 | 5220 ±1810 | 2.5 (1.0:4.0) | 1862 ±630 | 2.0 (0.5:4.0) | 6008 ±1890 | 8098 ±2730 | 13.3 ±3.3 |
| 200 bid | 4207 ±2160 | 11730 ±3570 | 3.0 (0.5:4.0) | 4378 ±3100 | 2.0 (1.0:3.5) | 11089 ±3024 | 14029 ±3220 | 15.0 ±3.5 |
| 4 00 qd | 5536 ±1800 | 17245 ±5280 | 3.0 (1.1:4.1) | 4788 ±2 64 0 | 2.0 (1.0:4.0) | 15310 ±5590 | 25750 ±9200 | 17.4 ±6.1 |
Dolné plazmatické koncentrácie kyseliny 5-metyl-2-(2'-chlór—6'—fluóranilino)fenyloctovej sú graficky znázornené na obr. 3. Pozorované dolné koncentračné hodnoty u skupín s podaním dvakrát denne rastú približne úmerne dávke a dolné koncentrácie u skupiny s podaním 400 mg raz denne sú rovnaké ako dolné koncentrácie u skupiny s podaním 50 mg dvakrát denne (pozri tiež obr. 4). K tmax dochádza typicky v druhej až tretej hodine. Hodnota AUCo-e je rovnaká v deň 0 a v deň 24 (tabulka 3) , čo vedie k názoru, že kyselina 5-metyl-2-(2'-chlór-6'-fluóranilino) fenyloctová v plazme dosiahne velmi rýchlo stabilný stav. Grafy závislosti skóre bolesti VAS od času po podaní dávky v deň 0 sú znázornené na obr.5 a v deň 28 na obr. 6. Pri štúdii v deň 0 dochádza v každej dávkovej skupine s výnimkou placeba k znižovaniu skóre VAS s časom, pričom maximum sa v tomto ohlade dosiahne buď 4 alebo 6 hodín po dávke. V deň 28 všetky dávkové skupiny vykazujú zvýšenie v zmene VAS od základnej línie a stredné hodnoty pre všetky účinné dávkové skupiny sú lepšie ako v prípade skupiny s podaním placeba. Na rozdiel od údajov v deň 0 sú hodnoty skóre VAS v deň 28 relatívne stále s časom po podaní dávky. Nie je prekvapujúce, že dávková odozva nie je jednoznačne zrejmá, ak ide o variabilitu pri meraní bolesti v škále VAS'. Avšak najlepšie výsledky stredného skóre v meracej perióde vykazuje skupina s podaním 400 mg raz denne. Nasledujúca tabulka 4 zahŕňa výsledky merania VAS v dňoch 7, 14 a 28.
Tabulka 4
| Základná línia | Deň 7 | Deň 14 | Deň 28 | |
| 50 mg bid | 66.9(14.0) | -19.5(19.1)* | -22.6(20.9)* | -28.6(24.0)* |
| 100 mg bid | 64.7(14.3) | -19.2(21.6)* | -21.2(22.6)* | -26.3(23.4)* |
| 200 mg bid | 67.0(13.0) | -22.0(20.8)* | -24.1(22.8)* | -29.6(26.8)* |
| 400 mg qd | 66.9(13.0) | -26.0(22.4)*a, b | -27.5(23.8)* | -33.2(24.8)* |
| diclofenac/75 mg | 66.1(13.7) | -27.9(22.4)*a,b,c | -30.4(23.0)*a,b /C | -31.8(25.0)* |
| placebo | 67.9(12.7) | -9.7(17.6) | -13.7(22.1) | -17.7(24.5) |
*) p<0,05 verzus placebo v časovom bode;
a, p<0,05 verzus 50 mg bid;
b, p<0,05 verzus 100 mg bid;
c, p<0,05 verzus 200 mg bid.
Závislosť v deň 0 štúdie strednej plazmatickej koncentrácie od strednej zmeny VAS od základnej línie s použitím dávky 400 mg podanej raz denne rezultuje v hysteréznej slučke s orientáciou proti smeru hodinových ručičiek (obr. 7) . Bez toho, aby tu bola snaha viazať sa na nejakú určitú teóriu, môže byť tento jav dôsledkom pôsobenia drogy v účinkovom úseku. V deň 28 je skóre VAS pomerne stále v celom časovom úseku odoberania vzoriek a takto je teda možné konštatovať, že tu nie je priama závislosť medzi koncentráciou účinnej látky v plazme a jej účinkom. Dávka 400 mg kyseliny 5-metyl-2- (2'-chlór-6'-f Iuóraniiino)fenyloctovej podaná raz denne poskytuje rovnakú alebo Lepšiu úľavu od bolesti ako dávka 200 mg podaná dvakrát denne. Vynesenia meraní bolestí VAS v priebehu predchádzajúcich 24 hodín (primárny koncový bod) v deň 28 proti expozícii v priebehu 24 hodín poskytuje kladnú koreláciu s hodnotou r2 rovnú 0,12 (obr. 8).
Príklad 3
Vysoko zlisovaná forma s obsahom účinnej látky 400 mg
S cieľom získať kompozíciu s vysokým obsahom (400 mg) účinnej látky sa paralelne vyhodnotili procesy granulácie za vysokého šmykového namáhania a granulácie postrekom. Účinná látka sa granuluje v povidónovom roztoku. Použijú sa koncentrácie povidónu 4% (obsah účinnej látky 96%) a 8% (obsah účinnej látky 92%). Granuláty sa vysušia a melú cez sito s veľkosťou ôk 0,84 mm (pozri Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19. vydanie, zv. II, str. 1606). Podiely granúl, ktoré sa zachy21 tia na site s veľkosťou ôk 0,25 mm a na site s veľkosťou ôk
0,175 mm sa zmiešajú a zlisujú v rezbárskom lise (carver press).
Použije sa 11 mm nástroj s plochým čelom a skoseným okrajom a na vytvorenie kompresného profilu sa použijú kompresné sily 2 až kN. Zvýšenie v pevnosti ťahu sa vyhodnocuje stanovením pevnosti výliskov pri drvení. Zvýšenie kompresnej sily z 2 na i
kN má za následok vytvorenie tvrdších výliskov s pevnosťou v ťahu 78 až 137 N. Vyhodnotenie pevnosti sa uskutočňuje dvojmo. Pevnosť v ťahu výliskov granulovaných s 8% povidónu je mierne vyššia ako pevnosť v ťahu výliskov granulovaných so 4% povidónu. Avšak nie je tu žiadny významný rozdiel v hodnotách pevnosti pozorovaný medzi granulami, ktoré sa získali granuláciou postrekom a granuláciou za vysokého šmykového namáhania.
Ďalej sa uskutočnia experimenty zahŕňajúce spracovanie uvedených granulátov do príslušných formulácií, pričom sa vyhodnotí ich stlačitelnosť. Vyhodnocujú sa tri rôzne obsahy účinnej látky. Pri tejto štúdii sa použijú obsahy 85%, 75% a 65% účinne.j látky. Táto štúdia sa uskutočňuje ako na granuláciu postrekom, tak aj na granuláciu za vysokého šmykového namáhania. Účinná látka sa granuluje s povidónovým roztokom. Získaný granulát sa potom vysuší a melie. K rozomletým granulám sa vo forme tečúcich práškov pridajú nasledujúce zložky: mikrokryštalická celulóza (PH 102), sodná soľ kroskarmelózy a stearát horečnatý. Získané zmesy sa zlisujú s použitím lisu Beta s použitím nástroja vhodnej veľkosti a študuje sa stlačiteľnosť.
Najskôr sa vyhodnotí kompozícia s obsahom účinnej 'látky 85%. Použitý kompresný profil ukazuje, že granuly získané granuláciou za vysokého šmykového namáhania poskytujú tým tvrdšie tablety, čím vyššia kompresná sila sa použije. Kompresné sily vyššie ako 12 kN spôsobujú lamináciu tabliet s obsahom účinnej látky 85%. Na porovnanie je možné uviesť, že lamináciu je možné pozorovať pri kompresnej sile vyššej ako 9 kN u granulátu získaného granuláciou postrekom. Obidve formulácie s obsahom účinnej látky 85% vykazujú vysoké hodnoty drobivosti nad 2% po 20 pádoch. Drobi22 vosť je mierou krehkosti tabliet a meria sa zvážením tabliet pred a potom, ako sa vystavili „padaniu a delením rozdielu hmotnosti tablety pred padaním a hmotnosti tablety po padaní, hmotnosťou tablety pred padaním a vynásobením takto získaného podielu stomi. Drobivosť sa meria vo friabulátore, čo je otáčajúci sa bubon, ktorý pri každej otáčke nechá tablety v ňom sa nachádzajúce padať z výšky asi 15 cm. Typicky sa na každý test stanovenia drobivosti použije 20 tabliet. Prijateľná drobivosť je definovaná ako menšia ako 1%. V súlade s tým, stlačiteľnosť tabliet s obsahom 85% účinnej látky nie je uspokojivá.
Ďalej sa vyhodnotili výlisky s obsahmi účinnej látky 75% a 65%. Granulát získaný granuláciou za vysokého šmykového namáhania má pri pôsobení kompresnej sily lepšiu stlačiteľnosť ako granulát získaný granuláciou postrekom. Tablety laminujú pri kompresnej sile 16 kN v prípade procesu granulácie za vysokého šmykového namáhania a pri kompresnej sile 12 kN v prípade granulácie postrekom. Aj keď hodnoty drobivosti sú ešte neprijateľne velké po 500 pádoch, ukazujú údaje získané pri týchto experimentoch, že obsah účinnej látky 65% môže poskytnúť tablety s uspokojivými kompresnými vlastnosťami. Na ďalší vývoj formulácie sa použije proces granulácie za vysokého šmykového namáhania pri obsahu účinnej látky 65%.
Vyhodnotenie tabletových formulácii s obsahom účinnej látky 400 mg je založené na jednotkovej hmotnosti jadier 615 mg obsahujúcich 400 mg účinnej látky, čo predstavuje obsah účinnej látky 65,04% s použitím povidónu ako spojiva. Dezintegračné činidlo (sodná soľ kroskarmelózy) sa rovnomerne rozdelí do intragranulárnej a extragranulárnej časti. Extragranulárny podiel dezintegračného činidla dezintegruje tablety do granúl a intragranulárna časť dezintegračného činidla zmenšuje tieto granuly na ešte menšie častice, čím sa uľahčí rozpúšťanie a uvoľňovanie účinnej látky. Plnivo, ktorým je mikrokryštalická celulóza (PH 102), sa pridá extragranulárne rovnako ako stearát horečnatý, ktorý je použitý ako mazivo. Študujú sa tri formulačné faktory v troch odlišných hladinách a vyhodnocuje sa päť odoziev. Tieto sú uvedené v nasledujúcej tabuľke 5.
Tabuľka 5
Formulačné faktory a odozvy
| Faktory | Hladiny | Odozvy |
| Spojivo (polyvinylpyrolidón, Povidón K30) | 4%, 6%, 8% | stlačiteľnosť |
| Dezintegračné (sodná soľ kroskarmelózy, Ac-Di-Sol) | 2%, 4%, 6% | ejekčná sila |
| Mazivo (stearát horečnatý) | 0,5%, 1%, 1,5% | drobivosť (500 pádov) |
Tablety sa formulujú tak, že sa najskôr zmieša polyvinylpyrolidínové spojivo s vodou, potom sa k povidónovému roztoku pridá účinná látka COX189 a sodná soľ kroskarmelózy. Táto zmes sa potom granuluje v Gralovom mixéri. Získaný granulát sa vysuší v sušičke s fluidným lôžkom a preoseje sa cez oscilujúce sito s veľkosťou ôk 0,9 mm. Mikrokryštalická celulóza (Avicel PH-102·, NF) sa zmieša so sodnou soľou kroskarmelózy a získaná zmes sa preoseje cez sito s veľkosťou ôk 0,9 mm. Táto preosiata zmes sa zmieša s preosiatym vysušeným granulátom polyvinylpyrolidónu, účinnou látkou a sodnou soľou kroskarmelózy. Získaná zmes sa potom zmieša so stearátom horečnatým, ktorý sa tiež preosial cez sito s veľkosťou ôk 0,9 mm. Výsledná zmes sa potom lisuje v tabletizačnom lise. Výsledkom je osem experimentov s dvoma replikovanými experimentami (experimenty 7 a 8). Tieto experimenty sú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke 6.
Tabuľka 6
| Experiment | Spojivo (%) | Dezintegračné činidlo (%) | Mazivo (%) |
| 1 | 4 | 6 | 1 |
| 2 | 8 | 2 | 1 |
| 3 | 7,5 | 2 | 1,5 |
| 4 | 4,5 | 6 | 0,5 |
| 5 | 8 | 2,5 | 0,5 |
| 6 | 4 | 3,5 | 1,5 |
| 7 | 6 | 4 | 1 |
| 8 | 6 | 4 | 1 |
Pri všetkých ôsmich experimentoch sa použijú nasledujúce rovnaké procesné podmienky. Tieto podmienky zahŕňajú:
aparatúry:
obsah vody:
rýchlosť pridávania spoj iva:
granulačný čas:
mixér 10L Gral, sušička GPCG-1, Frewittov mlyn, zmiešavač 4 Qt V, lis Beta;
18,5%, vztiahnuté na celkovú hmotnosť účinnej 'látky, sodnej soli kroskarmelózy a povidónu;
minúty a 30 sekúnd pre všetky šarže;
v rozsahu 30 sekúnd a 2 minútami;
teplota sušenia: 50°C;
zvyšková vlhkosť:
sito:
tabletovací nástroj:
tabletizačný lis:
rýchlosť tabletizačného lisu:
0,5 až 2% (LOD);
US štandard 18 (1,0 mm);
x 6,7 mm Ovaloid s debosovaným NVTRD na jednej strane a 984 na druhej strane; lis Beta s gravitačným prívodným rámom;
až 80 otáčok za minútu.
Na získanie kompresného profilu sa tablety zlisujú rôznymi silami. Kompresné a ejekčné sily sa monitorujú v priebehu kompresie s použitím tabletizačného lisu. Tiež sa vyhodnocuje drobivosť, dezintegračný čas a rozpúšťanie jadier. Nasledujúca tabuľka 7 ukazuje údaje pri 13 až 16 kN pre uvedených osem experimentov .
Tabuľka 7
Fyzikálne charakteristiky tabliet pre uvedených 8 experimentov
| Kompresná sila (kN) | Tvrdosť (kp) | Ej ekčná sila (N) | DT min/s | Rozpustené po 15 min (%) | Rozpustené po 60 min (%) | Drobivosť (%) |
| 14.9 | 19.9 | 590 | 1:48-2:42 | 81.9 | 93.4 | 1.26 |
| 14.8 | 17.0 | 546 | 9:30-10:18 | 73.7 | 85.1 | 1.30 |
| 14.5 | 18.1 | 511 | 8:32-10:13 | 73.1 | 83.9 | 1.03 |
| 15.2 | 19.1 | 648 | 3:05-3:50 | 81.8 | 89.5 | 0.90 |
| 14.6 | 19.2 | 583 | 8:45-9:20 | 67.5 | 87.0 | 0.40 |
| 13.9 | 17.1 | 542 | 2:07-2:28 | 74.6 | 90.0 | 2.45 |
| 13.9 | 19.0 | 526 | 5:15-5:58 | 75.6 | 90.1 | 1.02 |
| 13.6 | 17.9 | 516 | 4:47-5:32 | 78.5 | 87.6 | 0.83 |
Drobivosť sa meria po 500 pádoch a prijateľný rozpúšťači štandard je rozpustenie 70% v priebehu 60 minút. Je možné pozorovať, že spojivo a dezintegračné činidlo majú významný vplyv na dezintegračný čas, rozpúšťanie, tvrdosť a ejekčnú silu. Napriek rôznym obsahom spojiva a dezintegračného činidla prešli všetky šarže rozpúšťacím testom (bod Q: 70% rozpustené v priebehu 60 minút). Obsah maziva má významný vplyv na drobivosť po 500 pádoch, avšak nemá významný vplyv na ejekčnú silu. S cieľom ďalšej optimalizácie sa drobivosť optimalizuje, lebo táto odozva je považovaná za najkritickejší parameter na úspešné zväčšenie a vývoj robustnej potiahnutej tablety. Cieľom tejto optimalizácie je dosiahnuť drobivosť menšiu ako 1% (výhodne asi 0,4 až 0,6%) po 500 pádoch. Nasledujúca tabuľka 8 uvádza požiadavky kladené na prijatelné vlastnosti tabliet.
Tabuľka 8
Požiadavky na vlastnosti tabliet
| Odozvy | Požiadavky |
| Drobivosť | v rozsahu 0,1 a 0,6% |
| Tvrdosť | vyššia ako 15 kp |
| Dezintegračný čas | kratší ako 9 minút |
| Rozpúšťanie (po 15 min) | 75% účinnej látky uvolnené |
| Ejekčná sila | menšia ako 1000 N |
Tabuľka 9
Optimalizované faktorové hladiny a očakávané odozvy
| Optimalizované faktorové hladiny | Očakávané odozvy |
| Spojivo 5,55% | drobivosť 0,5% |
| Dezintegračné činidlo 4,26% | tvrdosť 19,7 kp |
| Mazivo 0,42% | dezintegračný čas 6 min 36 s, |
| po 15 min rozpustené 75%, ejekčná sila 634 N |
Pripraví sa optimalizovaná formulácia s použitím 6,55% spojiva, 4,26% dezintegračného činidla a 0,42% maziva, pričom táto formulácia poskytuje vlastnosti uvedené v nasledujúcej tabuľke 10.
Tabuľka 10
Stanovené a očakávané hodnoty vlastností optimalizovanéj formulácie pri kompresnej sile 14 kN
| Vlastnosti | Očakávané hodnoty |
| Drobivosť | 0,72% |
| Tvrdosť | 18,3 kp (17,4-19,4) |
| Ejekčná sila | 688 N |
| Dezintegračný čas (min:s) | 6:54-7:28 |
| Rozpúšťanie po 15 minútach | 75, 5% |
S cieľom ďalej optimalizovať drobivosť formulácie sa zvýši obsah maziva na 0,75%. Zvýšenie obsahu maziva neovplyvní tvrdosť, rozpúšťanie a dezintegračný čas. Avšak sa dosiahne zvýšenie drobivosti pri kompresnej sile 14 kN. Zvýšenie kompresnej sily na 16 kN má za následok dosiahnutie prijateľnej hodnoty drobivosti (0,47%) .
V nasledujúcej tabulke 11 je uvedené zloženie optimalizovanej formulácie. Sú tu uvedené obsahy zložiek v hmotnostných percentách, hmotnostné diely zložiek v dávkovej forme v miligramoch a v šaržách v kilogramoch.
Tabulka 11
Optimalizované zloženie formulácie
| % hmotn. | Zložka | Mg/dávka | kg/šarža |
| GRANULÁCIA | |||
| 65,04 | Účinná látka COX189 | 400,00 | 20,00 |
| 2,15 | Sodná sol kroskarmelózy, | 13,22 | 0, 661 |
| NF(Ac-Di-Sol) | |||
| 6,60 | Povidón K30, USP | 40, 59 | 2,029 |
| 18,12 | Purifikovaná voda, USP* | c. s. | q.s. |
| MIEŠANIE | |||
| 23,56 | Mikrokryštalická celulóza, NF (Avi- cel PH 102) | 144,90 | 6, 066 |
| 2,15 | Sodná soi kroskarmelózy, NF(Ac-Di-Sol) | 13,22 | 0,553 |
| 0, 50 | Stearát horečnatý, NF (rastlinný zdroj) | 3,07 | 0, 128 |
| POTIAHNUTIE FILMOM | |||
| 84,46 | Global White 00F18296, Opadry | 15,2028 | 0,296637 |
| 14,03 | Global Red 00F15613, Opadry | 2,5254 | 0,049275 |
| 1, 51 | Global Black 00F17713, Opadry | 0,2718 | 0,005303 |
| Purifikovaná voda, USP* | q.s. | 1,990218 | |
| Hmotnosť potiahnutej tablety | 633,00 |
*) Nie je už obsiahnutá vo výslednom produkte; percentuálny podiel pridanej vody použitej na granuláciu, vztiahnutý na hmotnosť účinnej látky a sodnej soli kroskarmelózy.
Uvedená šarža sa granuluje skôr uvedeným spôsobom. Granulát sa vysuší do dosiahnutia zvyškovej vlhkosti (% LOD) rovnej 1,79%. Proces formulácie je rovnaký ako proces opísaný skôr s výnimkou· spočívajúcou v tom, že je dodatočne zaradený stupeň poťahovania s Opadry uskutočňovaný v mise na poťahovanie. Prášky na poťahovanie (Opadry) sa zmiešajú s purifikovanou vodou do získania 15% poťahovej suspenzie. Tablety sa potiahnu touto poťahovou suspenziou v mise na poťahovanie pri vstupnej teplote vzduchu 60 až 75°C. S cieľom lisovať zvyšné šarže sa na základe údajov týkajúcich sa drobivosti použije kompresná sila 18 kN (v rozsahu 16 až 20 kN), pričom sa dosiahne prijateľná hodnota drobivosti (menšia ako 0,5%) a dezintegračný čas kratší ako 5 minút. Ejekčná sila predstavuje asi 800 N v priebehu kompresného experimentu. To demonštruje, že zmes je adekvátne lubrikovaná („lubricated). Po 225 minútach nie je možné na lisovacom povrchu lisovacieho nástroja pozorovať žiadny prilipnutý podiel. Takto je dosiahnutá menšia veľkosť tablety pri vysokom obsahu účinnej látky (65%) s použitím granulačného procesu za vysokého šmykového namáhania a 17 x 6,7 mm oválneho lisovacieho nástroja, pričom sa získajú tablety ktoré majú prijateľnú tvrdosť a drobivosť.
Okrem toho môžu tabletové formulácie obsahovať 5-metyl-2- (2'-chlór-6'-f luóranilino) benzylalkohol alebo/a kyselinu 5-metyl-2-(2'-chlór-6'-f luóranilino) benzoovú v množstve v rozsahu asi 0,01 a 2% hmotnostné, špecifickejšie v rozsahu asi 0,1 a 1% hmotnostné. Takto sa vynález ďalej týka farmaceutickej kompozície obsahujúcej účinné množstvo kyseliny 5-metyl-2-(2'-chlór-6'-fluóranilino)fenyloctovej a asi 0,01 až 2% hmotnostné 5-metyl-2- (2'-chlór-6'-f luóranilino) benzylalkoholu.
Claims (14)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Kompozícia na liečenie poruchy alebo stavu závislých od cyklooxygenázy-2, vyznačujúca sa tým, že obsahuje kyselinu 5-metyl-2-(2'-chlór-6'-fluóranilino) fenyloctovú alebo jej farmaceutický prijateľnú sol, pričom táto kompozícia je farmaceutickou kompozíciou s okamžitým uvoľňovaním účinnej látky na liečenie uvedenej poruchy alebo stavu počas asi 24 hodín.
- 2. Kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že obsahuje asi 60 až 90% hmotnostných, napríklad 60 až 70% hmotnostných kyseliny 5-metyl-2-(2'-chlór-6'-fluóranilino)fenyloctovej alebo jej farmaceutický prijatelnej soli.
- 3. Kompozícia podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúca sa t ý m, že obsahuje asi 65% hmotnostných kyseliny 5-metyl-2-(2'-chlór-6'-fluóranilino) fenyloctovej alebo jej farmaceutický prijatelnej soli.
- 4. Kompozícia podlá niektorého z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým, že je určená na orálne podanie raz denne.
- 5. Kompozícia podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým, že neobsahuje dostatočné vo vode nerozpustné alebo polymérne zložky, ktoré by kompozícii udelili charakter prolongovaného uvolňovania účinnej látky.
- 6. Kompozícia podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým, že obsahuje asi 50 až asi 1200 mg kyseliny 5-metyl-2-(2'-chlór-6'-fluóranilino) fenyloctovej alebo jej farmaceutický prijatelnej soli.
- 7. Kompozícia podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým, že obsahuje asi 50 až asi 400 mg kyseliny 5-metyl-2-(2'-chlór-6'-f luóranilino) f enyloctove j alebo jej farmaceutický prijateľnej soli.
- 8. Kompozícia podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým, že obsahuje asi 400 mg kyseliny 5-metyl-2-(2'-chlór-6'-f luóranilino) fenyloctove j alebo jej farmaceutický prijateľnej soli.
- 9. Kompozícia podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým, že má formu tablety.
- 10. Kompozícia podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým, že obsahuje mikrokryštalickú celulózu, monohydrát laktózy, sodnú soľ kroskarmelózy, povidón, oxid titaničitý a stearát horečnatý.
- 11. Kompozícia podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým, že obsahuje asi 200 mg kyseliny 5-metyl-2-(2'-chlór-6'-fluóranilino) fenyloctovej, asi 103,4 mg mikrokryštalickej celulózy, asi 46,6 mg laktózy, asi 16 mg povidónu, asi 16 mg oxidu titaničitého, asi 16 mg sodnej soli kroskarmelózy a asi 2 mg stearátu horečnatého.
- 12. Kompozícia podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým, že obsahuje účinné množstvo kyseliny 5-metyl-2-(2'-chlór-6'-f luóranilino) f enyloctove j a asi 0,01% až 2% hmotnostné 5-metyi-2-(2'-chlór-6'-f luóranilino) benzylalkoholu.
- 13. Spôsob liečenia poruchy alebo stavu závislých od cyklooxygenázy-2, vyznačujúci sa tým, že sa človeku podá kompozícia podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov.
- 14. Liekové balenie, vyznačujúce sa tým, že obsahuj e:a) kompozíciu podľa niektorého z nárokov 1 až 13, a [b) tlačený návod uvádzajúci, že jedna alebo viac farmaceutických kompozícií podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov obsahujúcich kyselinu 5-metyl-2-(2'-chlór-6'-fluóranilino) fenyloctovú alebo jej farmaceutický prijateľnú sol sa podáva orálne raz denne.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US23165500P | 2000-09-11 | 2000-09-11 | |
| US23226100P | 2000-09-14 | 2000-09-14 | |
| PCT/EP2001/010448 WO2002020090A2 (en) | 2000-09-11 | 2001-09-10 | Pharmaceutical compositions |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK2902003A3 true SK2902003A3 (en) | 2003-10-07 |
Family
ID=26925315
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK290-2003A SK2902003A3 (en) | 2000-09-11 | 2001-09-10 | Pharmaceutical compositions comprising 5-methyl-2(2'-chloro-6'- fluoroanilino) phenylacetic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20020061932A1 (sk) |
| EP (1) | EP1331972B1 (sk) |
| JP (2) | JP2004527458A (sk) |
| KR (1) | KR20030036730A (sk) |
| CN (1) | CN100490797C (sk) |
| AR (1) | AR030630A1 (sk) |
| AT (1) | ATE366128T1 (sk) |
| AU (2) | AU1390002A (sk) |
| BR (1) | BR0113809A (sk) |
| CA (1) | CA2416771C (sk) |
| CY (1) | CY1107729T1 (sk) |
| CZ (1) | CZ2003673A3 (sk) |
| DE (1) | DE60129238T2 (sk) |
| DK (1) | DK1331972T3 (sk) |
| ES (1) | ES2290181T3 (sk) |
| HU (1) | HUP0301128A3 (sk) |
| IL (2) | IL154238A0 (sk) |
| MX (1) | MXPA03002105A (sk) |
| MY (1) | MY126117A (sk) |
| NO (1) | NO20031095L (sk) |
| NZ (1) | NZ524785A (sk) |
| PE (1) | PE20020351A1 (sk) |
| PL (1) | PL359721A1 (sk) |
| PT (1) | PT1331972E (sk) |
| RU (1) | RU2316324C2 (sk) |
| SI (1) | SI1331972T1 (sk) |
| SK (1) | SK2902003A3 (sk) |
| WO (1) | WO2002020090A2 (sk) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PE20030323A1 (es) * | 2001-08-31 | 2003-05-12 | Novartis Ag | Composicion farmaceutica |
| GB0201520D0 (en) * | 2002-01-23 | 2002-03-13 | Novartis Ag | Pharmaceutical uses |
| NZ534587A (en) * | 2002-03-07 | 2007-08-31 | Novartis Ag | Pharmaceutical composition containing 5-methyl-2-(2'-chloro-6'-fluoroanilino)phenylacetic acid to treat a cyclooxygenase-2 dependent disorder |
| AU2003248642A1 (en) | 2002-06-11 | 2003-12-22 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and/or nitrosylated cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use |
| PE20040844A1 (es) | 2002-11-26 | 2004-12-30 | Novartis Ag | Acidos fenilaceticos y derivados como inhibidores de la cox-2 |
| TWI327913B (en) * | 2003-03-12 | 2010-08-01 | Novartis Ag | Pharmaceutical composition comprising 5-methyl-2-(2'-chloro-6'-fluoroanilino)phenylacetic acid |
| US20050131028A1 (en) * | 2003-09-11 | 2005-06-16 | Pharmacia Corporation | Methods and compositions for the extended duration treatment of pain, inflammation and inflammation-related disorders |
| RU2423979C2 (ru) * | 2005-06-17 | 2011-07-20 | АФТ Фармасьютикалз Лимитед | Новая фармацевтическая композиция и ее применение в способе лечения пациентов с гиперемией и отеком слизистой оболочки верхних дыхательных путей |
| FR2898492B1 (fr) * | 2006-03-15 | 2008-06-06 | Pierre Fabre Medicament Sa | Comprimes orodispersibles de domperidone |
| US20080014228A1 (en) * | 2006-07-14 | 2008-01-17 | Olivia Darmuzey | Solid form |
| US20080237823A1 (en) * | 2007-01-11 | 2008-10-02 | Analog Devices, Inc. | Aluminum Based Bonding of Semiconductor Wafers |
| JP2012500630A (ja) * | 2008-08-22 | 2012-01-12 | ノバルティス アーゲー | 肝毒性に関連するｈｌａ対立遺伝子を有していない患者におけるｃｏｘ−２依存性障害を治療するためのｃｏｘ−２阻害剤の使用 |
| WO2010056741A2 (en) | 2008-11-12 | 2010-05-20 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Phenylacetic acid inhibitors of cyclooxygenase |
| CN103773596B (zh) * | 2013-12-31 | 2016-05-18 | 上海复力生物医药科技有限公司 | 磷虾油的制备方法 |
| WO2018049027A1 (en) | 2016-09-07 | 2018-03-15 | Trustees Of Tufts College | Combination therapies using immuno-dash inhibitors and pge2 antagonists |
| KR20250016494A (ko) | 2017-09-26 | 2025-02-03 | 테사로, 인코포레이티드 | 니라파립 제제 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK0701449T3 (da) * | 1993-06-08 | 2003-11-10 | Novartis Ag | Fremgangsmåde til fremstilling af en oral fast dosisform indeholdende diclofenac |
| US5474995A (en) * | 1993-06-24 | 1995-12-12 | Merck Frosst Canada, Inc. | Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors |
| JPH11512754A (ja) * | 1996-05-17 | 1999-11-02 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | シクロオキシゲナーゼ―２媒介疾患の一日一回治療用組成物 |
| CO4960662A1 (es) * | 1997-08-28 | 2000-09-25 | Novartis Ag | Ciertos acidos 5-alquil-2-arilaminofenilaceticos y sus derivados |
| SA99191255B1 (ar) * | 1998-11-30 | 2006-11-25 | جي دي سيرل اند كو | مركبات سيليكوكسيب celecoxib |
| PE20030323A1 (es) * | 2001-08-31 | 2003-05-12 | Novartis Ag | Composicion farmaceutica |
-
2001
- 2001-09-07 AR ARP010104260A patent/AR030630A1/es unknown
- 2001-09-07 PE PE2001000900A patent/PE20020351A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-09-10 MX MXPA03002105A patent/MXPA03002105A/es active IP Right Grant
- 2001-09-10 DK DK01982270T patent/DK1331972T3/da active
- 2001-09-10 IL IL15423801A patent/IL154238A0/xx active IP Right Grant
- 2001-09-10 CA CA2416771A patent/CA2416771C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-09-10 DE DE60129238T patent/DE60129238T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-10 RU RU2003109606/15A patent/RU2316324C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-09-10 SK SK290-2003A patent/SK2902003A3/sk unknown
- 2001-09-10 AU AU1390002A patent/AU1390002A/xx active Pending
- 2001-09-10 CZ CZ2003673A patent/CZ2003673A3/cs unknown
- 2001-09-10 ES ES01982270T patent/ES2290181T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-10 NZ NZ524785A patent/NZ524785A/en unknown
- 2001-09-10 PL PL35972101A patent/PL359721A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-09-10 SI SI200130773T patent/SI1331972T1/sl unknown
- 2001-09-10 HU HU0301128A patent/HUP0301128A3/hu unknown
- 2001-09-10 PT PT01982270T patent/PT1331972E/pt unknown
- 2001-09-10 MY MYPI20014237A patent/MY126117A/en unknown
- 2001-09-10 KR KR10-2003-7002711A patent/KR20030036730A/ko not_active Ceased
- 2001-09-10 EP EP01982270A patent/EP1331972B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-10 AT AT01982270T patent/ATE366128T1/de active
- 2001-09-10 JP JP2002524572A patent/JP2004527458A/ja not_active Withdrawn
- 2001-09-10 BR BR0113809-0A patent/BR0113809A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-09-10 WO PCT/EP2001/010448 patent/WO2002020090A2/en not_active Ceased
- 2001-09-10 CN CNB018154549A patent/CN100490797C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-09-10 AU AU2002213900A patent/AU2002213900C1/en not_active Ceased
- 2001-09-11 US US09/950,538 patent/US20020061932A1/en not_active Abandoned
-
2003
- 2003-01-30 IL IL154238A patent/IL154238A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-03-10 NO NO20031095A patent/NO20031095L/no not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-03-24 US US10/807,734 patent/US20040186179A1/en not_active Abandoned
-
2007
- 2007-09-07 CY CY20071101157T patent/CY1107729T1/el unknown
-
2011
- 2011-03-09 JP JP2011051754A patent/JP2011144194A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20070231382A1 (en) | Pharmaceutical composition | |
| JP2011144194A (ja) | 医薬組成物 | |
| AU2002331094A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising lumiracoxib | |
| AU2002213900A1 (en) | Pharmaceutical compositions | |
| JP2004527458A5 (sk) | ||
| CA3001288C (en) | Modified release formulation of naproxen sodium | |
| US20090149543A1 (en) | Solid pharmaceutical compositions comprising lumiracoxib | |
| ZA200300555B (en) | Pharmaceutical compositions. | |
| HK1087336B (en) | Pharmaceutical composition comprising lumiracoxib | |
| HK1057344A (en) | Pharmaceutical compositions |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FB9A | Suspension of patent application procedure |