SK2998A3 - Sustained-release formulation of d-threo-methylphenidate - Google Patents

Description

Prípravok s predĺženým uvoľňovaním d-treo-mety1fenidátu

Oblasť techniky

Tento vynález sa týka prípravku s predĺženým uvoľňovaním mety 1 fen idátu.

Doterajší stav techniky

Metylfenidát je známy liek. Primárne sa používa na liečbu hyperaktívnych detí. Je to sledovaná látka.

Metylfenidát je chirálna molekula. Vlastnosti optických antipódov (enantiomérov) boli do určitého stupňa preskúmané, hoci liek sa stále podáva ako racemická zmes (racemát). Všeobecne sa prdpokladá, že aktívnou látkou je d-treo-metylfenidát (v texte uvádzaný skratkou dtmp) a že sa jeho antipód (ltmp) metabolizuje rýchlej šie.

Metylfenidát sa často podáva ako prípravok s predĺženým uvoľňovaním. Napríklad, aby sa v krvnom obehu udržala terapeuticky účinná hladina lieku, podáva sa obalená tableta obsahujúca racemický metylfenidát. Tento prípravok neposkytuje uspokojivé alebo reprodukovateľné dávkovanie.

Research, 10 (1) :14, 1993, prípravkov s predĺženým sérové hladiny lieku sa žuje a sú preto vystavené sledovanej látky.

Srinivas a kol., Pharmaceutical popisuje ďalšiu nevýhodu známych uvoľňovaním metylfenidátu, t·j- že zvyšujú žuvaním. Mnoho detí tabletky tomu, že získajú zbytočne vysokú dávku

Patrick 165 - 171, uvoľňovaním uvoľňovaním. deti je 0,5

Drug Disposition, 10, prípravku s predĺženým prípravkom s okamžitým dávka metylfenidátu pre a kol., Biopharmaceutics and 1989, popisujú vstrebávanie metylfenidátu v porovnaní s Navrhuje sa, že optimálna až 0,7 mg/kg/deň.

Podstata vynálezu

Predkladaný vynález je založený na uznaní faktu, že hoci je možné poskytnúť model distribúcie chirálneho Lieku a merať koncentráciu jednotlivých enantiomérov a ich rozpadných produktov u pacienta v čase, je to pre porozumenie účinnosti enantiomérov zlý model. Vzhľadom na to, že prípravok s predĺženým uvoľňovaním by mal po začiatočnom období ideálne uvoľňovať aktívnu látku tak rovnomerne, ako je to len možné, podávanie racemátu, t.j. dvoch príbuzných zlúčenín, neberie do úvahy interakciu medzi enantiomérmi. Bolo prekvapivo zistené, že podľa tohoto vynálezu je tu významná interakcia a že kinetika dtmp je vo vhodnom modeli v rozmedzí klinicky účinného dávkovania relatívne lineárna, a že preto je dtmp vhodný na začlenenie do prípravku s predĺženým uvoľňovaním. Pokusy a údaje, na ktorých je zistenie založené, sú uvedené nižšie.

Dtmp, ktorý je použitý v tomto vynáleze, je v podstate bez svojho antipódu ( 1 tmp), napr. je v nadbytku enantiomérov (enantiomeric excess - ee) prinajmenšom 70 %, výhodne 90 % a najvýhodnejšie 95 %. Dtmp je v podstate čistým enantiomérom. Môže byť použitý vo forme akejkoľvek vhodnej soli, napr. hydrochloridu.

Dtmp môže byť podávaný rovnakými prostriedkami, aké sú znáne pre racemický metylfenidát, v prípravku s predĺženým uvoľňovaním, napr. obalenej tablete. Môže byť podávaný v akomkoľvek inom obvyklom prípravku s predĺženým uvoľňovaním, akýmkoľvek vhodným spôsobom podávania. Môžu byť prijaté obvyklé parametre pre dávkovanie, t.j. tie, ktoré sú známe alebo používané odborníkmi v praxi.

Prípravky podlá vynálezu môže byť podávané na dosiahnutie známych účinkov, napr. na liečbu hyperaktívnej poruchy s nedostatočnou koncentráciou (ADHD, tento termín je v tomto texte použitý pre poruchu s nedostatočnou koncentráciou, ľahkú mozgovou disfunkciou) u detí pred pubertou a u dospelých, ako stimulačné činidlo u pacientov s rakovinou, ktorí sú liečení narkotickými analgetikami, a taktiež na liečbu depresie (napr. u pacientov s AIDS), nutkavej nakupovacej poruchy, narkolepsie a hypersomnie. V kontraste k známym prípravkom metylfenidátu má predkladaný vynález jednu alebo všetky nasledujúce výhody : lineárnu kinetiku v rozmedzí klinicky účinného dávkovania, účinky (ktoré zahrňujú anorexiu, insomniu, hlavy), znížený návykový potenciál, zníženú znížené vedľajšie bolesti žalúdka a 'max ’ zníženú hladinu účinnej látky dokonca aj pri žuvaní, zníženú variabilitu medzi pacientami, zníženú interakciu s ltmp alebo inými liekmi a zníženú variabilitu medzi nasýtenými a hladnými pacientami.

Ovládaním povahy prípravku je možné riadiť rozpúšťanie in vitro , a teda splniť alebo prekročiť profil uvoľňovania lieku pre metylfenidát hydrochlorid podľa Národného liekopisu (NF) USA. Naviac, ak je podávaný zdravému jedincovi, môže byť v priebehu aspoň 8 hodín, napr. 8 až 16, 8 až 12 alebo 8 až 10 hodín, dosiahnutá sérová hladina dtmp, ktorá je prinajmešom 50 % C_max. Takže napríklad je výhodná kratšia doba uvoľňovania alebo iná doba pred tým, ako sérová hladina poklesne pod rôzne zlomky C_max.

Sérová hladina môže byť tiež riadená tak, že zostáva vysoká počas dňa, potom, čo sa ráno zoberie dávka lieku a večer je znížená predtým, ako môže mať akýkoľvek nežiadúci účinok na spánok. Výhodne je sérová hladina po 8 hodinách aspoň 50 % C_max a po 12 až 16 hodinách menej ako 25 % C_max.

Prípravok vynálezu môže byť vo forme jednotkovej dávky, ako je tableta, kapsula alebo suspenzia. Môže byť v základnej hmote, obale, zásobníku, osmotickej forme, iónovýmennej forme alebo forme meniacej hustotu. Môže obsahovať rozpustný polymérový obal, ktorý je po podaní rozpustený alebo rozrušený. Alternatívou je nerozpustný obal, napr. polymér, cez ktorý účinná zložka preniká ako zo zásobníka, difunduje, napr. cez poréznu základnú hmotu, alebo podstupuje osmotickú výmenu. Ďalšia možnosť pre prípravok s predĺženým uvoľňovaním zahrňuje výmenu hustoty, napr.

v prípade, že sa prípravok po podaní mení, napr. z mikročastíc na gél, takže účinná zložka difunduje alebo preniká von. Môžu byť taktiež použité živice iónovej povahy, kde sa účinná zložka uvoľňuje iónovou výmenou a kde rýchlosť uvoľňovania môže byť riadená použitím katiónových alebo aniónových foriem lieku.

prípravku, ktorý je častice, ktoré sú neuvoľňujú okamžite

V tomto vynáleze sa preferuje použitie odolný na žuvanie, napr. mikromleté individuálne obalené a ktoré pri žuvaní účinnú zložku alebo ktoré dokonca svojou konzistenciou aktívne odradzujú od žuvania. Použitím dtmp a/alebo chýbaním ltmp sa vyvolá rôzny účinok.

Popis obrázkov na výkresoch

Obrázok 1 znázorňuje porovnanie oblasti pod krivkou (AUC) pre dávkovanie d-izoméru v porovnaní s racemátom.

Príklad uskutočnenia vynálezu

Komparatívne farmakodynamika d-treo-metylfenidátu a racemátu

Návrh štúdie je založený na štúdii popísanej Aoyama et al., J. Pharmacobio-Dyn. 13 : 647-652. 1990. Samcom laboratórneho potkana kmeňa Vistar bola podávaná dávka metylfenidátu hydrochloridu alebo jeho d-izoméru v nominálnych dávkach :

racemát: 1,5, 3,0, 4,5 alebo 6,0 mg základu/kg telesnej váhy d-izomér : 0,75, 1,5, 2,25 alebo 3,0 mg základu /kg telesnej váhy

Krvné vzorky boli odoberané pred podaním dávky a 7 min., 15 min., 30 min., 45 min., 1 h, 1,5 h, 2 h, 3 h, 4,5 h, 6 h, 8 h po podaní dávky. Vzorky boli odstredené, aby sa oddelila plazma. Vzorky plazmy sa testovali na dtmp kvapalinovou chromatografiou a hmotnostnou spektrometriou.

Výsledky sú znázornené na obrázku 1 . Obrázok 1 uvádza porovnanie plochy pod krivkou (AUC) pre hodnoty získané zo závislosti plazmatickej koncentrácie dtmp od času, pre dtmp a metylfenidát (v ekvivalentných množstvách dtmp) dávkovaných v rozmedzí koncentrácií dtmp. Obidve krivky vykazujú nelineárnu kinetiku, čo dokazuje bod disjunkcie každej krivky. Ako sa zvyšujú podávané dávky, absorbované množstvá (t.j. AUC) sa lineárnym spôsobom zvyšuje až do bodu disjunkcie, kedy sa absorbované množstvo dramaticky zvyšuje. Táto disjunkcia nastáva v klinicky relevantnom rozmedzí (u človeka 16 až 140 mg.h/ml) pre dávkovanie racemátu, ale je prekvapivo mimo tohto rozmedzia pre dávkovanie dtmp.

Toto znamená, že obvyklé dávkovanie racemátu, ktoré zahrňuje zvyšujúce sa množstvo lieku, nemôže byť uspokojivo kontrolované. Existuje možnosť, že sa tak podá dávka, ktorá je zbytočne vysoká.

Podávanie dtmp má prekvapivý účinok tým, že je dosiahnutá relatívne lineárna hladina dtmp AUC v sére (nižšia krivka) v klinicky relevantnom rozmedzí. Bod disjunkcie nastáva mimo klinicky relevantného rozmedzia, a preto prívod lieku do obehového systému a z neho je viac kontrolovateľný. Toto robí dtmp vhodným pre začlenenie do prípravku s predĺženým uvoľňovaním.

Priemyselná využiteľnosť

Tento vynález sa týka prípravku s predĺženým uvoľňovaním metylfenidátu. Pri podávaní prípravku podľa vynálezu sa dosiahne kontrolované dávkovanie účinnej látky, ktorá je v klinicky účinnom rozmedzí.

Claims (17)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Prípravok d-treo-metylfenidátu (dtmp), vyznačuj úci sa t ý m, že je prípravkom s predĺženým uvoľňovaním.
2. 2. Prípravok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že splňuje alebo prekračuje, čo sa týka pomalého rozpúšťania, profil uvoľňovania lieku pre metylfenidát hydrochlorid podľa národného liekopisu (NF).
3. 3. Prípravok podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že obsahuje menej ako 20 mg dtmp na jednotkovú dávku.
4. 4. Prípravok podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že obsahuje menej ako 15 mg dtmp na jednotkovú dávku.
5. 5. Prípravok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, vyznačujúci sa tým, že pre použitie je vybraný z prípravkov obsahujúcich rozpustný, rozrušíteľný alebo inak modifikovaný obal, a prípravkov majúcich nerozpustný obal, cez ktorý dtmp preniká.
6. 6. Prípravok podľa vyznačuj úci ktoréhokoľvek sa t ý m, že z nárokov 1 dtmp je mikromletý až

   5,
7. 7. Prípravok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6, vyznačujúci sa tým, že (priemerne), ak je podaný (súboru) zdravých jedincov, prejaví dtmp sérovú hladinu aspoň 50% C_max P° dobu aspoň 8 hodín.
8. 8. Prípravok podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že doba je 8 až 12 hodín.
9. 9. Prípravok podľa nároku 7 alebo 8, vyznačujúci sa tým, že sérová hladina je menej ako 25 % C_max po 12 až 16 hodinách.
10. 10. Prípravok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9, vyznačujúci sa tým, že pri podaní v dávke aspoň 2 mg zdravému jedincovi prejaví C_max od 2 do 20 ng/ml.
11. 11. Prípravok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 7 až 10, vyznačujúci sa tým, že C_max j^{e v} podstate neovplyvnená žuvaním.
12. 12. Spôsob pre liečbu pacienta, ktorý liečenie za použitia metylfenidátu, v tým, že zahrňuje podávanie prípravku obsahujúceho dtmp pacientovi v množstve sérovej hladiny aspoň 50 % maximálnej hodín.

    má poruchu pripúšťajúcu yznačujúci sa s predĺženým uvoľňovaním postačujúcom na udržanie hladiny po dobu aspoň 8
13. 13. Spôsob podľa nároku 12, vyznačujúci sa tým, že aspoň začiatočná dávka je menej ako 15 mg dtmp denne.
14. 14. Spôsob podľa nároku 12 alebo .13. vyznačujúci sa tým, že jedinec je dospelý a poruchou je nutkavá nakupovacia porucha, narkolepsia alebo hypersomnia.
15. 15. Spôsob podľa nároku 12 alebo 13, vyznačujúci sa tým, že poruchou je hyperaktívna porucha s nedostatočnou koncentráciou.
16. 16. Spôsob podľa nároku 12, vyznačujúci sa tým, že množstvo je menej ako 0,5 mg/kg/deň.
17. 17. Spôsob podľa nároku 12, vyznačujúci sa tým, že množstvo je menej ako 0,5 mg/kg/deň.