SK2982002A3

SK2982002A3 - Mesoprogestins (progesterone receptor modulators) as a component of female contraceptives

Info

Publication number: SK2982002A3
Application number: SK298-2002A
Authority: SK
Inventors: Kristof Chwalisz; Walter Elger; Gerd Schubert
Original assignee: Jenapharm Gmbh
Priority date: 1999-08-31
Filing date: 2000-08-31
Publication date: 2002-07-02
Also published as: BG106441A; KR20020038745A; MXPA02002186A; PL353994A1; JP2003511399A; WO2001026603A2; HRP20020265A2; LT2002035A; AU3215001A; LV12940B; NO20020998L; AR025455A1; CZ2002707A3; HUP0202515A2; EP1605949A2; EA200200284A1; IL148415A0; EA006805B1; NO20020998D0; UA77150C2

Description

Predkladaný vynález sa týka antikoncepcie. Konkrétne sa týka použitia mezoprogestinov na výrobu liečiva na antikoncepciu u žien, farmaceutického prípravku na antikoncepciu u žien a spôsobu antikoncepcie u žien, ktorý spočíva v tom, že sa ženám, požadujúcim antikoncepciu ako kontraceptívum podáva účinné množstvo mezoprogestínu.

Doterajší stav techniky

Na perorálnu antikoncepciu u žien sú k dispozícii rôzne farmaceutické prípravky.

Najbežnejšou formou perorálnej antikoncepcie sú pilulky, ktoré kombinujú estrogén a progestín, ide o takzvané kombinované perorálne kontraceptíva. Podía všetkého progestín pôsobí tak, že blokuje uvolňovanie gonadotropínu (inhibicia ovulácie), estrogénna zložka poskytuje endometriálnu kontrolu na zmenšenie maternicového krvácania z prenikania.

Alternatívne existujú kontraceptiva, ktoré obsahujú len progestín. Ale prípravky obsahujúce len progestín (= „progesterone-only pili = POP) majú rôznorodejšie spektrum vedlajších účinkov, ako majú kombinované prípravky, predovšetkým väčší výskyt krvácania z prenikania. Výsledkom je, že sa v súčasnosti ako perorálne kontraceptíva preferujú kombinované prípravky (Sheth et al., Contraception, 25:243, (1982)).

Antiprogestíny (takisto nazývané „antagonisty progesterónu alebo „antigestagény) sú skupinou zlúčenín, ktoré blokujú receptor pre progesterón. Napríklad, RU 486 (mifepriston) je antagonista receptora progesterónu. RU 486 sa viaže na receptor progesterónu a blokuje väzbu progesterónu na receptor. Keď je podávaný v luteálnej fáze menštuačného cyklu, RU 486 indukuje vaginálne krvácanie.

V stave techniky sa preukázala buď inhibicia ovulačného menštruačného cyklu alebo oneskorená endometriálna maturácia. V modeloch na primátoch sa dokázalo, že jedna injekcia antiprogestinu RU 486 (5 mg/kg i.m.) v neskorej folikulárnej fáze alebo jedenkrát týždenne perorálna dávka 25 mg RU 486 zabránili ovulácii (Collins et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 1986, 63: 1270-1276, Danforth et al., Contraception 1989, 40:195-200).

S použitím rôznych protokolov výskumu, ktoré sa líšili režimom a dávkou, sa preukázalo niekoľkými skupinami vedcov, že RU 486 tiež inhibuje ovuláciu u žien (Shoupe et al., Am. J. Obstet. Gynecol. 1987, 157:1421-1426, Liu et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 1987, 65:1135-1140. Luukkainen et al., Fertil. Steril. 1988, 19:961-963).

Takisto sa preukázala ovulačná inhibičná aktivita ďalších antagonistov progesterónu ako RU 486 (Zelinski-Wooten, M.B., Slayden, O.D., Chwalisz, K., Hess, D.L., Brenner, R.M., Stouffer, R.L. (1998a) Chronic treatment of female cycling rhesus monkeys with low-doses of the antiprogestin ZK 137 316: Establishment of a regiment that permits normál menstrual cyclicity. Hum Reprod 13: 256-267).

Preto sa teda navrhlo niekolko postupov antiovulačných stratégií na dosiahnutie antikoncepcie antagonistami progesterónu.

Takisto boli popísané antikoncepčné postupy, v ktorých pôsobí RU 486 prostredníctvom inhibície implantácie.

V takzvanej „LH+2 liečbe (Swahn et al., The luteal effect of RU 486 administration during the early luteal phase on bleeding pattern, hormonal parameters and endometrium, Human Reproduction 5, 4:402-408 (1990)) sa podáva 2 dni po výskyte LH vrcholu (LH = luteinizačný hormón) jednorázovo dávka RU 486 inhibujúca ovuláciu. Účinná zlúčenina sa teda podáva len po ovulácii v luteálnej fáze menštruačného cyklu (luteálna antikoncepcia).

Antikoncepčná metóda používajúca kompetitívnych antagonistov progesterónu je popísaná v medzinárodnej patentovej prihláške WO 93/23020. Antagonisty progesterónu dosahujú dávkou nižšou, ako je dávka inhibujúca ovuláciu a abortívna dávka, u žien antikoncepciu prostredníctvom inhibície implantácie, výhodne po perorálnom podávaní. Táto metóda neovplyvňuje nepriaznivo menštruačný cyklus u žien a je bez rizika potratu už skôr implantovaného oplodneného vajíčka alebo fétu. Aplikácia antagonistu progesterónu nastane aspoň raz vo folikulárnej fáze menštruačného cyklu ženy (tj. pred ovuláciou). Výhodná početnosť podávania je denne alebo v pravidelných intervaloch niekolko dni, napr. raz týždenne alebo s odstupom 3 či 4 dní medzi jednotlivým podávaním účinnej zlúčeniny.

WO 94/18982 popisuje spôsob inhibície oplodneného vajíčka, ktorý obsahuje podávanie antiprogestínu v množstve inhibujúcom fertilizáciu ovulujúcemu cicavcovi. Toto nedostatočné na zabránenie ovulácie alebo pravidelnosti ovariálneho menštruačného cyklu cicavca. Výhodný spôsob dávkovania je denne.

množstvo je na porušenie

Podstata vynálezu

Podía jedného aspektu predkladaného vynálezu sú mezoprogestíny použité ako zložka na výrobu liečiva na antikoncepciu (kontraceptíva) u žien.

Môžu sa použiť buď ako jediná farmaceutický účinná zložka ženských kontraceptív alebo sa môžu použiť spolu s estrogénmi.

Podľa jedného aspektu vynálezu sa mezoprogestíny, buď samotné alebo v kombinácii s estrogénmi, používajú v pravidelných, cyklických aplikačných režimoch. To znamená, že mezoprogestíny sa podávajú v identických a opakujúcich sa aplikačných cykloch, kým je antikoncepcia žiadúca.

Cyklus začína podávaním mezoprogestínu alebo liekovej jednotky obsahujúcej mezoprogestín/estrogén, a potom nasledujú denne ďalšie liekové jednotky. Každý cyklus je ukončený periódou, kedy nie sú podávané účinné liekové jednotky (dni „bez pilulky) alebo je podávané placebo.

Alternatívne v prípade podávania mezoprogestínu/estrogénu sa môže aplikačný cyklus ukončiť ďalším podávaním liekovej jednotky obsahujúcej len estrogén.

Nový aplikačný cyklus začína prvý deň po ukončení fázy „bez pilulky alebo fázy s placebom, v danom poradí, alebo po fáze, keď boli podávané liekové jednotky obsahujúce len estrogén.

Vo všetkých prípadoch 1. deň v prvom aplikačnom cykle je prví deň krvácania menštruačného cyklu ženy, v ktorom začína liečba kontraceptívami.

samotného mezoprogestínu jednotiek obsahujúcich V priebehu neprerušovanej

Jedno uskutočnenie podávania poskytuje podávanie liekových mezoprogestín maximálne do 180. dňa.

dennej liečby (1 až 25 mg mezoprogestínu/deň) je indukovaná a udržovaná reverzibilná amenorea. Účinok kontraceptíva je vyvolaný účinkom mezoprogestínu na endometrium (endometriálne supresie). V dôsledku toho endometrium nie je pripravené na implantáciu oplodneného vajíčka. Na dosiahnutie účinku kontraceptíva postačí podávať mezoprogestín v dávkach zabraňujúcich nidácii. Dávka mezoprogestínu môže byť takisto dávkou na dosiahnutie účinku kontraceptíva a na navodenie a udržovanie amenorey.

Výhodne prebieha podávanie samotného mezoprogestínu maximálne počas doby 3 mesiacov (to umožňuje kontrolovať spoľahlivosť kontraceptíva).

V porovnaní s inými antikoncepčnými režimami, ktoré používajú progestíny, len vyššie popísaný režim podávania vedie k lepšiemu režimu krvácania. V porovnaní s „minipilulkou (len pilulka s progesterónom) a so subkutánnymi implantátmi naplnenými progestinom (Norplant) je pozorovaný menší výskyt krvácania z prenikania.

Pri metódach používajúcich antagonistu progesterónu, ako bolo popísané vo WO 93/23020 a WO 94/18982, sa udržoval normálny cyklus.

Ďalšie uskutočnenie podávania samotného mezoprogestínu prebieha kontinuálne počas doby dlhšej ako 3 mesiace, napríklad 1 až 3 roky. Pretože mezoprogestín potláča rast endometria a zabraňuje fragilite endometriálnych ciev, môže sa používať chronicky. Okrem toho sa dosiahne stav chronickej, ale reverzibilnej amenorey.

Ďalšie uskutočnenie podávania samotného mezoprogestínu poskytuje podávanie liekových jednotiek obsahujúcich mezoprogestín do 21., 22., 23., 24. alebo 25. dňa a potom buď nasleduje perióda 7, 6, 5, 4 alebo 3 dní, počas ktorých sa nepodáva žiadna aktívna zlúčenina alebo potom nasleduje podávanie 7, 6, 5, 4 alebo 3 piluliek s placebom, aby sa dokončil cyklus dlhý 28 dní. Ďalší deň nasledujúceho cyklu sa začína podávanie liekovej jednotky obsahujúcej mezoprogestín, atď.

V tomto naposledy uvedenom aplikačnom režime mezoprogestín pôsobí ako progestín prostredníctvom blokády ovulácie a indukcie amenorey a spúšťaním krvácania zo spádu. Krvácania z prenikania nie sú indukované. Krvácanie zo spádu je spôsobené endometriálnou transformáciou indukovanou mezoprogestinom. Preto teda sa má v tomto vyhotoveni mezoprogestin podávať, aspoň v luteálnej fáze menštruačného cyklu ženy, v dávke inhibujúcej ovuláciu.

Variant posledného uvedeného uskutočnenia (nenárokované) je podávanie liekových jednotiek obsahujúcich mezoprogestin v dávke inhibujúcej ovuláciu výlučne počas luteálnej fázy menštruačného cyklu ženy (žiadne podávanie vo folikulárnej fáze).

Dávky mezoprogestínov indukujúce amenoreu sa môžu určovať metódou odborníkovi známou, napríklad v klinických štúdiách.

Všeobecne je denná dávka mezoprogestínu v rozmedzí 1 až 25 mg.

Ak je naviac k mezoprogestínu podávaný estrogén, sú obidve aktívne zložky podávané od 1. dňa (viď vyššie) do 21., 22., 23., 24. alebo 25. dňa menštruačného cyklu ženy, a potom buď nasleduje perióda 7, 6, 5, 4 alebo 3 dní, počas ktorých sa nepodáva žiadna aktívna zlúčenina alebo potom nasleduje podávanie 7, 6, 5, 4 alebo 3 liekových jednotiek obsahujúcich len estrogén alebo potom nasleduje podávanie 7, 6, 5, 4 alebo 3 piluliek s placebom, v danom poradí, aby sa dokončil aplikačný cyklus dlhý 28 dní. Ďalší deň nasledujúceho cyklu začína podávanie liekovej jednotky obsahujúcej mezoprogestín/estrogén, atď.

Estrogén sa používa v dennom množstve 10 až 30 μg etinylestradiolu alebo jeho biologicky rovnocenného množstva.

Mezoprogestíny sa môžu používať postupne s progestínom (sekvenčná metóda). V tomto antikoncepčnom režime mezoprogestínová zložka zabraňuje krvácaniu z prenikania, ktoré je obvykle spájané s chronickou liečbou progestínom. Progestínová zložka v dávke používanej v takzvanom „režime minipilulky sa

Ί podáva počas obdobia 30-180 dni, zatial čo mezoprogestínová zložka sa podáva počas obdobia 1-30 dní.

Počas liečby mezoprogestínom môže alebo nemusí nastať menštruačné krvácanie. Výsledkom sekvenčnej liečby progestínom/mezoprogestínom je ale výrazne znížený výskyt neplánovaného krvácania.

Pravidelné cyklické aplikačné volitelne v kombinácii s estrogénom, obrázku 2.

režimy mezoprogestínov, sú detailne ukázané na

Použitie mezoprogestínov v nesúvislom acyklickom aplikačnom režime je použitie ako takzvané „pilulky podía potreby, ktorá sa má podávať len okolo okamžiku pohlavného styku, pre ktorý je požadovaná antikoncepcia. Výhodne prebieha podávanie pred sexuálnym stykom („medikamentózny kondóm). Pre detaily viď WO 93/23020.

Ďalší aspekt vynálezu sa týka farmaceutického .kombinovaného produktu (prípravku) obsahujúceho mezoprogestín spolu s estrogénom.

Ďalší aspekt vynálezu sa týka farmaceutického kombinovaného produktu (prípravku) obsahujúceho mezoprogestín spolu s progestínom.

Ešte ďalší aspekt vynálezu sa týka farmaceutického prípravku pre ženskú antikoncepciu obsahujúceho v jednotkovej liekovej forme dennej dávky mezoprogestínu.

Všetky aspekty farmaceutického prípravku podía vynálezu sú zrejmé z nárokov 25 a 38.

Ako mezoprogestíny sú inter alia na účely vynálezu vhodné zlúčeniny opísané v DE 43 32 283 a v DE 43 32 284.

Vyššie uvedené zlúčeniny, napríklad J867 [4-[173~metoxy-17a8

- (metoxymetyl) -3-oxoestra-4,9-dién-l^-yl]benzaldehyd- (IE) -oxím] a J912 [4-[17p-nietoxy-17a-(metoxymetyl)-3-oxoestra-4,9-dién-lip-yl]benzaldehyd-(IE)-oxím] (obidva viď DE 43 32 283) a J900 [4-[173-metoxy-17a- (metoxymetyl) -3-oxoestra-4, 9-dién-lip-yljbenzaldehyd- (IE) -[0- (etoxy) karbonyl)oxím], J912 [4-[173-metoxy-17a- (metoxymetyl) -3-oxoestra-4, 9-dién-lip-yl]benzaldehyd- (IE) -(0-acetyl)oxím] a J956 [4-[17p-metoxy-17a-(metoxymetyl)-3-oxoestra-4, 9-dién-lip-yl]benzaldehyd- (IE) -[0 (etylamino) karbonyl]oxím] (všetky DE 43 32 284) sú opísané ako zlúčeniny majúce silnú antiprogestagénnu a v porovnaní s RU 486 výrazne redukovanú antiglukokortikoidnú aktivitu. Navyše sa uvádza, že tieto zlúčeniny majú (nepriamo) antiestrogénne vlastnosti, čo sa odráža prostredníctvom zníženej maternicovej hmotnosti u morčiat s prebiehajúcimi cyklami.

Tieto účinky by slubovali obzvlášť výhodné pôsobenie na patologicky modifikované tkanivá, v ktorých estrogény stimulujú rast (endometriózne ložiská, myómy, a pod.).

Opis týchto aplikácií sa netýka použitia nových zlúčenín na antikoncepciu u žien alebo farmaceutických prípravkov na tento účel.

V týchto prihláškach tiež nie je spomenutá progestagénna aktivita zlúčenín, ktorá je výhodná na indikáciu ako kontraceptíva, nárokovanú v tomto texte.

Okrem toho sa uvedené prihlášky nezmieňujú o tom, aká účinná dávka sa má použiť na liečbu ktoréhokolvek tu uvedeného stavu.

Podía vynálezu sú mezoprogestíny definované ako zlúčeniny, ktoré majú ako agonistickú, tak antagonistickú aktivitu na receptor progesterónu (PR) in vivo. Ako progestíny a antiprogestíny vykazujú mezoprogestíny vysokú väzbovú afinitu k PR. Ale v porovnaní buď s progestínmi alebo antiprogestínmi prejavujú mezoprogestíny odlišné farmakodynamické vlastnosti.

Prítomnosť progesterónovej agonistickej aktivity mezoprogestínov, meraná vo všeobecne používaných biologických testoch in vivo, predstavuje kľúčovú vlastnosť tejto novej skupiny PRM. Táto aktivita ale zostáva nižšia ako aktivita progesterónu v dávke na udržanie plateau krivky závislosti dávky a reakcie. Mezoprogestíny zlyhali pri udržovaní tehotenstva u gravidných hlodavcov s uskutočnenou ovariektómiou, ako sú myši a laboratórne potkany.

V klasickom biologickom teste, teste podía McPhaila, ktorý stanovuje progestagénne a antiprogestagénne účinky na králikoch (Selye H., Textbook of Endocrinology, 1947, pp. 345-346), progesterón dosiahne maximálne McPhail skóre 4 (podía definície). Liečba mezoprogestínom bez progesterónu ale dosahuje McPhail skóre, ktoré je vyššie, ako skóre pri akejkoľvek dávke RU 486, t j. nad 0,5 až 1,0, výhodnejšie 2,0 až 3,0, ale je jasne nižšie ako 4 v plateau krivky závislosti dávky a reakcie v klinicky relevantných dávkach pre nárokované indikácie (tj. 0,01 mg až 30 mg/králik).

Kapacita mezoprogestínov antagonizovať funkciu progesterónu je takisto testovaná v McPailovom teste s použitím dávky progesterónu, ktorá navodí McPhail skóre v rozmedzí medzi 3 a 4.

Mezoprogestín inhibuje účinok progesterónu do významného stupňa, ale maximum inhibície je pod maximom, ktoré je možné dosiahnuť s RU 486 alebo iným čistým antiprogestínom (napr. onapristonom).

Mezoprogestíny teda stabilizujú funkciu PR na strednom stupni aktivity, čo poskytuje dôvod na nové klinické aplikácie v gynekologickej liečbe. Zodpovedajúci funkčný stav sa nemôže dosiahnuť liečbou progestínmi alebo antiprogestínmi.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Farmakologické výsledky dokazujúce použitelnost mezoprogestínov v nárokovaných indikáciách

PR antagonistickej a agonistickej vlastnosti mezoprogestínov sa hodnotili na králikoch iniciovaných estrogénmi v McPhailovom teste podía Selye (Textbook of Endocrinology, 1947, pp. 345346) .

A) Hodnotenie PR agonistických vlastností mezoprogestínov u králika (Obrázok 1A)

Progestagénna aktivita J867, J956, J1042 [4-[173-metoxy-17a- (metoxymetyl) -3-oxoestra-4, 9-dién-lip-yl]benzaldehyd- (1E) -[0- (etyltio) karbonyl]oxím (nemecká patentová prihláška 19809

845.6)] a RU 486 (rozmedzie dávky: 0,003 až 100 mg/králik) bola hodnotená na dospievajúcich králikoch iniciovaných estradiolom po 4 dňoch subkutánnej (s.c.) liečby v neprítomnosti progesterónu. Progestagénny účinok mezoprogestínov sa pozoroval v dávkach rovnakých alebo vyšších ako 0,03 mg/králik. Progesterón indukoval transformáciu endometria v dávkach rovnakých alebo vyšších ako 0,1 mg s maximálnym účinkom pri 1 mg/králik (približné McPhail skóre 4). Žiadny z testovaných mezoprogestínov (J1042, J867, J956) nedosiahol maximálny účinok progesterónu. J956 vykazoval v tomto teste dvojfázovú reakciu s maximálnym účinkom na McPhail skóre 1,5 pri dávke 0,3-1 mg/králik.

B) Hodnotenie PR antagonistických vlastností mezoprogestínov u králika (Obrázok 1B)

Podobne bola hodnotená antiprogestagénna aktivita J867, J956, J1042 a RU 486 (rozmedzie dávky: 0,001 až 100 mg/králik) na dospievajúcich králikoch iniciovaných estradiolom po 4 dňoch subkutánnej (s.c.) liečby v prítomnosti progesterónu (1 mg/králik s.c.). Prvý antiprogestagénny účinok mezoprogestínov a RU 486 sa pozoroval pri dávke 0,3 až 1 mg/králik (McPhail index O = žiadna transformácia, 4 = kompletná transformácia). Antiprogestagénna aktivita mezoprogestínov vo vyšších klinicky relevantných dávkach (tj. 3 až 30 mg/králik) bola nižšia ako dávka RU 486.

V modeli s morčatami, ktorý umožňuje dobrú predikciu účinku na človeka, čo sa týka schopnosti látky vyvolávať potrat (abortívna aktivita) (Elger W., Beier S., Chwalisz K., Fähnrich M., Hasan SH, Henderson D., Neef G., Rohde R. (1986): Studies on the mechanism of action of progesterone antagonists. J Steroid Biochem 25: 835-845), mezoprogestíny J867, J912, J956, J1042 vyvolávali v dávke až 100 mg/kg/deň maximálnu početnosť abortov 20 %.

C) vyhodnotenie abortívnych účinkov

Fyziologický základ:

Morča sa považuje za relevantný model tehotenstva a pôrodu u človeka (Elger W., Fähnrich M., Beier S., Ching SS, Chwalisz K. (1987). Endometrial and myometrial effects of progesterone antagonists in pregnant guinea pigs. Am J Obstet Gynecol 157: 1065-1074, Elger W., Neef G., Beier S., Fähnrich M., GrUndel M., Heermann J., Malmendier A., Laurent D., Puri CP, Singn MM, Hasan SH, Becker H. (1992). Evaluation of antifertility activities of antigestagens in animal model. In: Puri CP and Van Look PFA (eds), Current Concepts in Fertility Regulation and Reproduction. Wiley Eastern Limited, New Dehi, pp. 303- 328,

Elger W., Faehnrich M., Beier S., Qing SS, Chwalisz K. (1986). Mechanism of action of progesterone antagonists in pregnant guinea pigs. Contraception 6: 47-62, Elger W., Chwalisz k.,

Faehnrich M., Hasan SH, Laurent D., Beier S., Ottow E., Neef G., Gaeld RE (1990). Studies in labor-conditioning and laborinducing effects of antiprogesterones in animal model. Ln: Garfield RE (eds), Norwell, pp. 153-175). Mechanizmus abortu vyvolaného antiprogéstinmi u tohto druhu je zahájenie pôrodu a konečné vypudenie plodu. Abortívne účinky u laboratórnych potkanov počas velmi raného tehotenstva vyjadrujú skôr inhibičné účinky na nidáciu ako zahájenie maternicových kontrakcií. Štúdie na modeli laboratórnych potkanov vedú k „nadmernému hodnoteniu potenciálu antiprogestínov ukončiť tehotenstvo u človeka. Na rozdiel od toho v modeli na morčatách bez ohladu na dávky antiprogestínu je vysoký podiel stále pokračujúcich tehotenstiev, čo je podobné situácii u ludí (Elger et al., Current Concepts in Fertility Regulation and Reproduction, uvedené vyššie) . Okrem toho u ludí i u morčiat existuje silný synergizmus medzi antiprogestínmi a prostaglandínmi, čo sa týka indukcie pôrodu (viď články uvedené vyššie a Elger W., Beier S. (1983). Prostaglandine und Antigestagene fUr den Schwangerschaftsabbruch (Prostaglandins and antigestagens f or pregnancy termination). Nemecký Patent DE 333745012, Van Look P., Bygdeman M. (1989). Antiprogestational steroids: a new dimension in human fertility regulation. Oxford reviews of reproductive medicíne 11: 2-60).

Hodnotenie aktivity vyvolávajúcej pôrod (viď obrázok 2):

Gravidné morčatá boli liečené 43. a 44. deň tehotenstva a pozorované do 50. dňa gestácie. Účinky rôznej liečby sú v tabulke 1 a na obrázku 2. Pre tento model je typické, že vypudenie plodu nastáva niekolko dní po liečbe. Je možné pozorovať, že mezoprogestíny mali oveľa nižšiu abortívnu aktivitu v porovnaní s RU 486. Zistilo sa nasledujúce poradie abortívnej aktivity: RU486>J956>J867, J912>J1042. Rozdiely vzhľadom na abortívnu aktivitu sa zdajú byť iba kvalitatívne. Nie je možné zvýšiť nízku abortívnu aktivitu mezoprogestínu použitím vyšších dávok.

Tabulka 1

Štúdie relatívnej väzbovej aktivity (RBA) a ED50 abortívnej aktivity na gravidných laboratórnych potkanoch a morčatách

Zlúčenina	RBA (%) #	Abortívna aktivita ED50 (mg/zviera/deň, s.c.)
PR¹	GR²	lab. potkan³	morča⁴
RU 486	506	685	0, 98*	3, 8
Onapriston	22	39	1,71*	ca 3
J867	302	78	0, 65*	>100
J956	345	154	0, 64*	20
J912	162	16	0,36	>100
J1042	164	42	>10	»100

# podía Kaufmanna, ^-progesterón = 100%, ²dexametazón = 100% ³liečba dni 5 -7 tehotenstva, obdukcia deň 9, ⁴liečba dni 43 - 44 tehotenstva, obdukcia deň 50. *software SAS, postup „probit.

Mezoprogestin pre tento vynález je výhodne vybraný zo skupiny, ktorú tvoria zlúčeniny J867, J956, J1042.

Ďalšie výhodné mezoprogestíny sú

4-[17p-hydroxy-17a-(etoxymetyl)-3-oxoestra-4,9-όίόη-11β-yl]benzaldehyd- (IE) -oxím,

4-[17p-metoxy“17a- (etoxymetyl) -3-oxoestra-4, 9-όΐέη-11β-yljbenzaldehyd- (IE) -oxím,

4-[173-hydroxy-17a- (chlórmetyl) -3-oxoestra-4, 9-όίέη-11β-yljbenzaldehyd- (IE) -oxím,

4-[17fl-metoxy-17a- (metoxymetyl) -3-oxoestra-4, 9-dién-ll3~

-yljbenzaldehyd-(IE) - (0-metyl) oxím (všetky DE 43 32 283) a

4-[173-metoxy-17a-metoxymetyl)-3-oxoestra-4,9-όίέη-11β14

-yl]benzaldehyd- (ΙΕ) -[O- (fenylamino) karbonyljoxím,

4—[17β— (metoxy-17a- (metoxymetyl) -3-oxoestra-4, 9-άίέη-11β-yl]benzaldehyd- (IE) -[propionyljoxím,

4-[17β-π^οχγ-17α- (metoxymetyl) -3-oxoestra-4,9-dién-l^-

-yljbenz aldehyd- (IE)	-[benzoyljoxím	(všetky DE 43 32	284) .
Množstvo na	dennú dávku	je v rozmedzí	1 až	25 mg
mezoprogestínu.
Ako estrogény	sú na účely	tohto vynálezu	vhodné	všetky
estrogénne aktívne	zlúčeniny.

• Estrogény, ktoré sa môžu použiť pri realizácii predkladaného vynálezu sú, napríklad, etinylestradiol, 17β-estradiol a takisto jeho estery, ako je napríklad estradiol-3-benzoát, estradiol-17-valerát, -cypionát, -undecylát, -enantát a/alebo ďalšie estradiolestery (viď US-PS 2 611 773, US-PS 2 990 414, US-PS 2 054 271, US-PS 2 225 419 a US-PS 2 156 599) a konjugované estrogény.

• Estradiol-, etinylestradiol- a estrón-3-sulfamáty, napríklad estrón-N,N-dimetylsulfamát, estrón-N,N-dietylsulfamát, etinylestradiol-3-Ν,N-dimetylsulfamát, etinylestradiol-3-Ν,N—dietylsulfamát, etinylestradiol-3-Ν,N-tetrametylénsulfamát, estrónsulfamát, estradiol-3-sulfamát, estradiol-3-Ν,Ν—dimetylsulfamát, etynilestradiol-3-sulfamát, ktoré všetky predstavujú prekurzory liekov pre zodpovedajúce 3-hydroxyzlúčeniny (W. Elger et al., v J. Steroid Biochem. Molec. Biol., Vol. 55, No. 3/4, 395403, 1995, DE 44 29 398 Al a DE 44 29 397 Al), sa takisto môžu použiť vo farmaceutickom prípravku podlá vynálezu.

Ako progestíny použiteľné podľa vynálezu sú vhodné všetky zlúčeniny, ktoré sú vhodné na použitie v perorálnych kontraceptívach pre svoju progestínovú aktivitu. Zoznam príkladov týchto zlúčenín je možné nájsť v práci B. Runnebaum et al., „Female Contraception: Update and Trends, Springer-Verlag, Berlín, 1988, stránky 64-90, 109-121, 122-128 a 129-140. Výhodné progestíny v oblasti predkladaného vynálezu sú gestodén, progesterón, levonorgestrel, cyproterónacetát, chlormadinónacetát, drospirenón (dihydrospirorenón), noretisterón, noretisterónacetát, norgestimát, desogestrel alebo 3ketodesogestrel. V uskutočnení obsahujúcom progestín podlá tohto vynálezu, je progestín prítomný v liekovej forme, ktorá je vhodná na perorálne podávanie, predovšetkým ako tableta, poťahovaná tableta, tobolka alebo pilulka. V tomto prípade sa progestín formuluje spôsobom analogickým pri výrobe progestínov na hormonálnu antikoncepciu s použitím adjuvans, ktoré sú pre tento účel všeobecne používané. Denná jednotková lieková forma progestínu obsahuje dávku 0,6-6,0 mg levonorgestrelu, 2-20 mg cyproterónacetátu, 0,3-3,0 mg gestodénu alebo 0,2-2,0 mg desogestrelu alebo množstvo iného progestínu, ktoré je účinkom s týmito dávkami totožné.

Určovanie množstva rôznych progestínov, predstavujúce dávku s ekvivalentným účinkom, sa uskutočňuje podlá známych metód, ďalšie detaily sa dajú nájsť napríklad v dvoch článkoch „Probléme der Dosisfindung: Sexualhormon [Problems of DoseFinding: Sex Hormones], F. Neumann et al. in „Arzneimittelforschung [Drug Research] 27, 2a, 296-318 (1977), a tiež „Aktuelle Entwicklungen in der hormonalen Kontrazeption [Current Developements in Hormonal Contraception], H. Kuhl in „Gynäkologe [Gynecologists] 25: 201-240 (1992).

Podlá všetkých uskutočnení vynálezu môže byť mezoprogestín prítomný v jednotkových liekových formách, ktoré sú zamýšlané na denné perorálne podávanie.

V denných perorálnych jednotkových liekových formách môže byť takisto prítomný estrogén.

Ak sú jednotkové liekové formy mezoprogestínu upravené na podávanie počas obdobia 7 dní, môžu byť tieto liekové formy výhodné vo forme jednotkovej liekovej formy, ktorá sa podáva raz týždenne.

V takej jednotkovej liekovej forme, ktorá sa má podávať raz týždenne, sa môže mezoprogestín výhodne pripraviť vo formulácii, ktorá má za následok oneskorené uvoľňovanie účinnej zložky.

Oneskorené uvoľňovanie mezoprogestínu sa môže dosiahnuť napríklad pomocou formulácie liekovej jednotky, ktorá sa má podávať perorálne, ako kompozitné tablety, alebo poskytnutím liekovej jednotky, ktorá sa má podávať perorálne, s obalom rozpadajúcim (rozvoľňujúcim) sa v priebehu času, ako je odborníkovi známe.

Derivatizáciou, napríklad esterifikáciou voľnej hydroxyskupiny účinného prekurzora, môže mezoprogestín, ktorý sa používa na výrobu liečiva podľa vynálezu, takisto dosiahnuť dlhší biologický polčas, ako má tento prekurzor. Výsledkom je, že sa takisto dosiahne dlhodobé pôsobenie.

Na účely tohto vynálezu je formulácia mezoprogestínu a volitelne estrogénu uskutočňovaná úplne obvykle, ako je už známe pre formulácie týchto zlúčenín na ich jednotlivé použitia, ako bolo popísané pre J867 v DE 43 32 283 a na liečbu estrogénmi, napríklad Cyclo-Progynova.

Tu sa tiež odkazuje na informácie, ktoré sú obsiahnuté v uvedených dokumentoch stavu techniky.

Okrem perorálneho podávania estrogénu a mezoprogestínu je rovnako tak možné . podávať jednu alebo obidve zložky transdermálne, napríklad kožnou náplasťou, čo je najlepšie známe na podávanie estrogénu (Climara Patch).

Okrem toho, podávanie sa môže uskutočňovať s použitím intrauterinného systému s uvoľňovaním liečiva (viď Mirena), ale tento variant nie je výhodný pri aplikácii predkladaného vynálezu.

Podávanie jednej alebo obidvoch zložiek formulovaných v depotnom prípravku (systéme) je tiež možné.

Nakoniec, všetky vyššie uvedené typy podávania sa môžu kombinovať. Napríklad, estrogén sa môže podávať transdermálne kožnou náplasťou a antagonista progesterónu sa môže podávať denne perorálne alebo raz alebo viackrát ako depotný prípravok.

Estrogén je obsiahnutý v dennej jednotkovej liekovej forme podía vynálezu v množstve 10 až 30 pg etinylestradiolu alebo biologicky ekvivalentného množstva iného estrogénu.

Vo farmaceutickom prípravku podía vynálezu je mezoprogestín obsiahnutý v každej jednotkovej liekovej forme výhodne v takom množstve, ktoré, keď sa používa počas predpokladane dlhej doby, postačuje na to, aby sa objavila amenorea.

Vo výhodnom vyhotovení farmaceutického prípravku podía vynálezu je mezoprogestín obsiahnutý v každej dennej jednotkovej liekovej forme v množstve, ktoré je ekvivalentné 1 až 25 mg J867.

Bioekvivalentné dávky mezoprogestínu sa môžu stanoviť McPhailovým testom.

Balenie, ktoré obsahuje farmaceutický prípravok podía vynálezu, je pripravené tak, že okrem jednej alebo dvoch zložiek mezoprogestínu a estrogénu v príslušnej zamýšlanej liekovej forme (perorálne vo forme piluliek, poťahovaných tabliet, apod. v balení v blistroch, ako môže byť vhodné pre mezoprogestín a/alebo estrogén alebo estrogén ako kožná náplasť, a mezoprogestín vo forme piluliek poťahovaných tabliet, apod. v blistri, alebo v tobolke, ako depotný prípravok, ktorý sa má podávať raz), pričom toto balenie takisto obsahuje inštrukcie na použitie farmaceutického prípravku (príbalový leták).

Claims

1. Použitie mezoprogestínov ako zložky na výrobu liečiva pre ženskú antikoncepciu.

2. Použitie mezoprogestínov podía nároku 1 bez účasti akejkolvek ďalšej farmaceutický účinnej zlúčeniny.

3. Použitie podía nároku 1 alebo 2 mezoprogestínu v pravidelnom cyklickom aplikačnom režime.

4. Použitie podía nároku 3, kedy podávanie mezoprogestínu prebieha od 1. dňa do maximálne 180. dňa, pričom sa ako 1. deň počíta prvý deň krvácania menštruačného cyklu ženy.

5. Použitie podía nároku 4, pričom denné množstvo mezoprogestínu je vybraté tak, aby indukovalo a udržovalo amenoreu.

6. Použitie podía nároku 5, pričom podávanie mezoprogestínu prebieha od 1. dňa aspoň až do 21. dňa a maximálne 25. dňa, a ako 1. deň sa počíta prvý deň krvácania menštruačného cyklu ženy.

7. Použitie podía nároku 6, pričom denné množstvo sa vybralo tak, aby sa dosiahla reverzibilná amenorea.

8. Použitie podía ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov 1 až

7, kde mezoprogestín je J867, J912, J956, J1042.

9. Použitie podía ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov 1 až

8, pričom denná dávka mezoprogestínu je 1 až 25 mg.

10. Použitie podía nárokov 1 a 3 až 9, pričom ako ďalšia zložka na výrobu liečiva je použitý estrogén.

11. Použitie podľa nároku 10, pričom ďalšou zložkou je etinylestradiol, estradiol, ester estradiolu alebo 3-sulfamát 17p~etinylestradiolu alebo 17p-estradiolu.

12. Použitie podía nároku 10 alebo 11, pričom denná dávka ďalšej zložky estrogénu je 10 až 30 gg etinylestradiolu alebo biologicky ekvivalentného množstva iného estrogénu.

13. Použitie podía ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov 1 až 12, pričom je liečivo formulované na perorálne podávanie.

14. Použitie podía ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov 1 až 12, pričom je liečivo formulované ako intrauterinný systém.

15. Použitie podía nároku 10, 11 alebo 12, pričom je aspoň jeden z mezoprogestínu a ďalšej zložky estrogénu formulovaný na perorálne podávanie.

16. Použitie podía nároku 10, 11 alebo 12, pričom je aspoň jeden z mezoprogestínu a ďalšej zložky estrogénu formulovaný ako intrauterinný systém.

17. Použitie podľa nároku 2 v nesúvislom acyklickom aplikačnom režime.

18. Použitie podía nároku 17, pričom sa liečivo obsahujúce mezoprogestín sa podáva „podía potreby, keď je antikoncepcia požadovaná aktuálne na jednu príležitosť.

19. Použitie podía nároku 18, pričom sa uskutočňuje podávanie počas obdobia až 4 dní.

20. Použitie podlá nároku 19, pričom sa aspoň prvé podávanie uskutočňuje v časovom období až 4 dní je pred pohlavným stykom, pri ktorom sa požaduje antikoncepcia.

21. Použitie podlá nároku 20, pričom sa podanie uskutočňuje jedenkrát a pred pohlavným stykom.

22. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje mezoprogestín a estrogén.

23. Farmaceutický prípravok podlá nároku 22, vyznačujúci sa tým, že mezoprogestín je vybratý zo skupiny obsahujúcej zlúčeniny J867, J912, J956, J1042.

24. Farmaceutický prípravok podlá nároku 22, vyznačujúci sa tým, že estrogén je etinylestradiol, estradiol, ester estradiolu alebo 3-sulfamát 173-etinylestradiolu alebo 17p-estradiolu.

25. Farmaceutický prípravok na ženskú antikoncepciu, vyznačujúci sa tým, že obsahuje denné dávkové jednotky mezoprogestínu, pričom sa tieto dávkové jednotky poskytujú na maximálne 180 dní.

26. Farmaceutický prípravok podlá nároku 25, vyznačujúci sa tým, že sa následne, v nepretržitom slede k mezoprogestínu, poskytne až 7 liekových foriem s placebom alebo iné opatrenie na indikáciu 7 dní „bez piluliek.

27. Farmaceutický prípravok podlá nároku 26, vyznačujúci sa tým, že poskytuje 21, 22, 23, 24 alebo 25 jednotkových liekových foriem s dennou dávkou mezoprogestínu a 7, 6, 5, 4 alebo 3 liekové formy s placebom alebo iné opatrenia na indikáciu 7, 6, 5, 4 alebo 3 dní „bez piluliek.

28. Farmaceutický prípravok podía nároku 26 alebo 27, vyznačujúci sa tým, že okrem dávkových jednotiek obsahujúcich mezoprogestin sa poskytnú dávkové jednotky obsahujúce estrogén.

29. Farmaceutický prípravok podía nároku 28, vyznačujúci sa tým, že mezoprogestin a estrogén sa nachádzajú v obvyklých dávkových jednotkách.

30. Farmaceutický prípravok podía nároku 28, vyznačujúci sa tým, že mezoprogestin a estrogén sa nachádzajú v oddelených dávkových jednotkách.

31. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje denné dávkové jednotky mezoprogestínu a estrogénu alebo zmesi estrogénov, pričom sú tieto dávkové jednotky poskytnuté na podávanie počas 21, 22, 23, 24 alebo 25 dní, a následne, v nepretržitom slede k týmto dávkovým jednotkám mezoprogestín/estrogén, sú poskytnuté 7, 6, 5, 4 alebo 3 dávkové jednotky obsahujúce len estrogén alebo zmes estrogénov, takže dohromady sú poskytnuté dávkové jednotky na podávanie počas 28 dní.

32. Farmaceutický prípravok podía nároku 31, vyznačujúci sa tým, že mezoprogestin a estrogén sa nachádzajú v obvyklých dávkových jednotkách.

33. Farmaceutický prípravok podía nároku 31, vyznačujúci sa tým, že mezoprogestin a estrogén sa nachádzajú v oddelených dávkových jednotkách.

34. Farmaceutický prípravok podía ktoréhokolvek z predchádzajúcich nárokov 25 až 33, vyznačujúci sa tým, že mezoprogestín je J867, J912, J956, J1042.

35. Farmaceutický prípravok podía ktoréhokolvek z predchádzajúcich nárokov 28 až 34, vyznačujúci sa tým, že estrogén je etinylestradiol, estradiol, ester estradiolu alebo 3-sulfamát 17p-etinylestradiolu alebo 17p-estradiolu.

36. Farmaceutický prípravok podía ktoréhokolvek z predchádzajúcich nárokov 25 až 35, vyznačujúci sa tým, že denná dávková jednotka obsahuje 1 až 25 mg mezoprogestínu.

37. Farmaceutický prípravok podía ktoréhokolvek z predchádzajúcich nárokov 28 až 33, 35 až 36, vyznačujúci sa tým, že denná dávková jednotka obsahuje 10 až 30 μg etinylestradiolu alebo biologicky ekvivalentné množstvo iného estrogénu.

38. Farmaceutický prípravok podía ktoréhokolvek z predchádzajúcich nárokov 25 až 37, vyznačujúci sa tým, že denná dávková jednotka obsahuje množstvo mezoprogestínu navodzujúce a udržujúce amenoreu.

1/3

Obr. ΙΑ, IB

Účinok PR-modulátorov podobný pôsobeniu progesterónu (horný obr. IA) a progesterónu antagonistický (dolný obr. IB) na maternicu dospievajúcich králikov iniciovaných estrogénom (test podía McPhaila) mg/zviera/deň

0—vehikulum -a-progesteron -^-1^7486 —t-JSGt---J956 -A-J1042

Obr. 2

2/3 ľP zqWool· max. 180. deň

1. deň max. 180. Deň

1. den

(„bez pilulky“ sáaisi*,. alác placebo (max. 7 <3ní) δ^^'ΓΚ^ββ'ΑητίτπββΙτη^^^ · „bez pilulky“ el <=+->- placebo (max. 7 dní) atd.

1. deň

21. až 25. Deň 28. den .bez pilulky* ai±o placebo

7, 6, 5, 4 alebo 3 dni •‘MéSCDroaésánS .bez pilulky*

l.deň „bez pilulky* atd.

21. až 25. Deň 28. deň ggSä^-sšS^ ?;;S;:5v#;3x •‘ ΐ LJ ! ‘^} H ί! l·· U } H J J ·,.· lEstroaeni; !

I>.j;;; i»;:. ·,:;:S t.

! U.IISii.äiÍÍi ί

l.deň

Oí< i.·· _φ... ω :·: «,:

Ul·;

1. deň

21. až 25. Deň l.deň ľ i

ŠH(25^1^E£lín§J:

i! i! iLijU: i H u 111 i i!;

! Siii i !l< ! i ·.: j | I i h U¹ i

1. deň mesaprcgestín dvtesgpreq esaa^ • i i ' · * i; u *✓. i!. s 11 íEstroaenií'/i μ^ΠΕΠΗΡΕίΗΓ •^?ííííííí;í!!h:íÍu!Íí

7^6:-5,.4^5:

• >» : -x

O ·. .n ·:· o >’ u : <S · l:<l:l?:l:Í:OleŠÓDrQäeŠiiní .........

ί i · I ‘' I i · ·^{5 j:: 1} ‘^{11 ŕ} t ·^;ί 11 i i > l'⁵ · ’: í Π i i 11 ’¹¹ ·¹ í»¹ ’ ¹ ’··: ·''; · k· í; H í · ·': ·. H ijihi/nľEsťrôrieni; í j iÍ^'iíEstrogeriliii lH

Íiii-chiiiii'HiÍBÍÍHiiii: i; H si H H i ii; í i!!s h í;:^!:'.;; i! i¹1!^!: H i:^:' I' · -1:: · : ’ · ·:! í i ;: ! · {; i I j' 1! j, · · i i::.; ·!; j.,. · i

28. deň

28. deň mesaprogestm

30 až 180 dní i 1 až 30 dní progestin meso- I progestn atd.

atd.

56. den 84. Deň mesaprocestin

30 až 180 dní progestin

3/3 r r τ/ίϊί,οοζ morčiat, liečba 43. a početnosť abortov

Obr. 3

Kumulatívna početnosť abortov do 50. dňa 44. deň ťarchavosti s.c. injekcií. (#7#)

Kumulatívna početnosť abortov (%)

2/7*

0/7

16/21

1/7

0/7

13/14

4/7

1/7

0/7