SK282699B6 - Spôsob štiepenia racemického 2-(o-chlórfenyl)-2-metylaminocyklohexanónu - Google Patents
Spôsob štiepenia racemického 2-(o-chlórfenyl)-2-metylaminocyklohexanónu Download PDFInfo
- Publication number
- SK282699B6 SK282699B6 SK1529-98A SK152998A SK282699B6 SK 282699 B6 SK282699 B6 SK 282699B6 SK 152998 A SK152998 A SK 152998A SK 282699 B6 SK282699 B6 SK 282699B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- water
- chlorophenyl
- methylaminocyclohexanone
- mixture
- tartaric acid
- Prior art date
Links
- 238000000926 separation method Methods 0.000 title 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 43
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 29
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 18
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims abstract description 7
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims abstract description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 53
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 claims description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- JUASEORAHBYCKY-UHFFFAOYSA-N OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O.C=1C=CC=C(Cl)C=1C1([NH2+]C)CCCCC1=O Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O.C=1C=CC=C(Cl)C=1C1([NH2+]C)CCCCC1=O JUASEORAHBYCKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- ZWYFQEZXBUQPIU-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chlorophenyl)-n-methylcyclohexan-1-amine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1 ZWYFQEZXBUQPIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 21
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 19
- YQEZLKZALYSWHR-ZDUSSCGKSA-N (S)-ketamine Chemical class C=1C=CC=C(Cl)C=1[C@@]1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 15
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 10
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 239000001358 L(+)-tartaric acid Substances 0.000 description 7
- 235000011002 L(+)-tartaric acid Nutrition 0.000 description 7
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N L-(+)-Tartaric acid Natural products OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- VCMGMSHEPQENPE-ZOWNYOTGSA-N esketamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=C(Cl)C=1[C@@]1([NH2+]C)CCCCC1=O VCMGMSHEPQENPE-ZOWNYOTGSA-N 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N pentan-2-one Chemical compound CCCC(C)=O XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 230000007096 poisonous effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
- C07C225/20—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C221/00—Preparation of compounds containing amino groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Abstract
Spôsob, pri ktorom sa 1. necháva reagovať racemický 2-(o-chlórfenyl)-2-metylaminocyklohexanón s enantiomérnou formou kyseliny vínnej, 2. izoluje sa vytvorená soľ 2-(o-chlórfenyl)-2-metylaminocyklohexanónu s kyselinou vínnou a 3. izolovaná soľ 2-(o-chlórfenyl)-2-metylaminocyklohexanónu sa necháva reagovať s alkáliou, pričom sa izoluje izomér 2-(o-chlórfenyl)-2-metylamonicyklohexanónu. Stupeň 1 a 2 sa vykonáva vo vode alebo v zmesi vody a alkoholu a/alebo ketónu, éteru alebo esteru.ŕ
Description
Vynález sa týka zlepšeného spôsobu štiepenia racemického 2-(o-chlórfenyl)-2-metylaminocyklohexanónu (ketamínu).
Doterajší stav techniky
Farmakologické výskumy doložili vý'razné kvalitatívne a kvantitatívne rozdiely medzi R- a S-ketamínovými enantiomérmi. Tak preklinická, ako tiež klinická štúdia vymedzujú S-ketamín ako vždy lepší ako antipody alebo racemát. Z tohto hľadiska je potrebné dávať prednosť výlučnému terapeutickému použitiu enantioméru a oddeľovať racemát. V nasledujúcom texte je vždy mienený S-enantiomér, ktorý je v podobe soli v konfigurácii S-(+) a v podobe čistej zásady v S-(-)-konfigurácii.
Z nemeckej zverejnenej prihlášky vynálezu číslo DE-A2 062 620 je známy spôsob štiepenia racemického 2-(o-chlórfenyl)-2-metylaminocyklohexanónu, pri ktorom sa necháva reagovať racemický 2-(o-chlórfenyl)-2-metylaminocyklohexanón pri použití enantiomérnej formy kyseliny vínnej v rozpúšťadlo vej zmesi obsahujúcej vodu a acetón, vytvorená soľ kyseliny vínnej sa izoluje filtráciou a následným dvojnásobným prekryštalizovaním z acetonitrilu a potom sa jeden izomér zo soli s vínnou kyselinou uvoľňuje pôsobením alkálie. Nedostatkom tohto spôsobu sú však malé výťažky, používanie jedovatých rozpúšťadiel, nečisté produkty a nutnosť vykonávať početné výrobné kroky.
Preto je úlohou vynálezu vyvinúť zlepšený spôsob štiepenia racemického 2-(o-chlórfenyl)-2-metylaminocyklohexanónu, ktorý by bol bez uvedených nedostatkov.
Podstata vynálezu
Spôsob štiepenia racemického 2-(o-chlórfenyl)-2-metylaminocyklohexanónu vzorca (I)
Štiepenie racemátu R,S-ketamínu pri použití L-(+)-vínnej kyseliny (stupeň 1, 2)
' C4HsOe
R,S-ketamín mol. hmotn.
237 g/mol
L-(+)-vínna k. mol. hmotn. 150,1 g/mol
Príprava S-(-)-ketamínu (stupeň 3)
S-(+)-ketamínvinan mol. hmotn.387 g/mol
Vytváranie S-(+)-ketamín HC1
S-(-)-ketamín mol. hmotn. 237,7 g/mol plynný HC1 mol. hmotn.
37,5 g/mol
S-(+)-ketamínvínan mol. hmotn.
337 g/mol
S-(-)-ketamín mol. hmotn. 237,7 g/mol
’ HC‘
S-t+j-ketamín HC1 aol. hnotn. 274,2 g/mol
kde * vyznačuje asymetrický atóm uhlíka, pri ktorom sa
1) necháva reagovať racemický 2-(o-chlórfenyl)-2-metylaminocyklohexanón s enantiomérnou formou kyseliny vínnej, 2) izoluje sa vytvorená soľ 2-(o-chlórfenyl)-2-metylaminocyklohexanónu s kyselinou vínnou a
3) izolovaná soľ 2-(o-chlórfenyl)-2-metylaminocyklohexanónu s kyselinou vínnou sa necháva reagovať s alkáliou, pričom sa izoluje izomér 2-(o-chlórfenyl)-2-metylaminocyklohexanónu, spočíva podľa vynálezu v tom, že sa stupeň 1 a 2 vykonáva vo vode alebo v zmesi vody a acetónu a/alebo izopropanolu.
Pri spôsobe podľa vynálezu sa racemický 2-(o-chlórfenyl)-2-metylaminocyklohexanón v prvom stupni necháva reagovať s enantiomérnou formou kyseliny vínnej za vytvorenia soli kyseliny vínnej s 2-(o-chlórfcnyl)-2-mctylaminocyklohexanónom. Ako rozpúšťadlá sa pri tejto reakcii používa voda alebo zmes vody a organického rozpúšťadla zvoleného zo súboru zahŕňajúceho alkohol s 1 až 6 atómami uhlíka s priamym alebo s rozvetveným reťazcom a/alebo ketón, ester alebo éter, výhodne izopropanol a/alebo acetón. Výhodne sa používa voda alebo zmes vody a izopropanolu, alebo zmes vody a acetónu. V prípade použitia zmesi vody a izopropanolu je pomer voda : izopropanol výhodne 1,5 : 1. Pri použití zmesi vody a acetónu je pomer voda : acetón výhodne 1 : 0,33 až 5,0, najmä 1 : 3. Ako iné, rovnako do úvahy prichádzajúce rozpúšťadlá, sa príkladne uvádzajú metanol, etanol, n-propanol, butanol, tere.-bu-tanol, pentanol, hexanol, metyletylketón, dimetylketón, propylmetylketón a/alebo etylacetát.
V ďalšom stupni sa vytvorená soľ kyseliny vínnej s 2-(o-chlórfenyl)-2-metylaminocyklohexanónom izoluje. Táto izolácia sa výhodne vykonáva filtráciou. V prípade použitia zmesi vody a acetónu v pomere 1 : 10 až 20 sa vytvorená soľ s kyselinou vínnou výhodne po izolácii necháva prekryštalizovať na ďalšie obohatenie izomémym 2-(o-chlórfenyl)-2-metylaminocyklohexánonom obohateného vínanu pri použití zmesi vody a acetónu v stupni 1. Pri použití vody alebo zmesi vody a izopropanolu alebo zmesi vody a acetónu v pomere 1 : 0,33 až 5,0 ako rozpúšťadla je možné upustiť od prekryštalizovania izolovanej soli kyseliny vínnej s 2-(o-chlórfenyl)-2-metylaminocyklohexanónom.
V tretom stupni sa podľa stupňa 2 získaný vínan 2-(o-chlórfenyl)-2-metylaminocyklohexanónu necháva reagovať s alkáliou, pričom sa získa kryštalický produkt. Ide o izoméme čistý 2-(o-chlórfenyl)-2-metylaminocyklohexanón. Tento 2-(o-chlórfenyl)-2-metylaminocyklohexanón sa získa napríklad odfiltrovaním.
Následne sa izoméme čistý ketamín môže kyselinou chlorovodíkovou premieňať na zodpovedajúci hydrochlorid. Vynález objasňujú, žiadnym spôsobom však neobmedzujú nasledujúce príklady praktického rozpracovania.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Rozpustí sa 50 g (0,21 mol) R,S-ketamínu za teploty varu v 613 ml acetónu a zmieša sa s 31,5 g (0,21 mol) L-(+)-vínnej kyseliny. Na získanie číreho roztoku sa za teploty varu pridá 40 ml vody a následne sa číry roztok za horúca odfiltruje. Po pridaní očkovacích kryštálov, získaných predbežne pri uskutočnení skúšky v malom meradle, sa zmes ako celok nechá za miešania ochladiť na teplotu miestnosti. Nechá sa stáť cez noc, vytvorené kryštály sa odsajú a sušia sa v sušičke s núteným obehom vzduchu (najskôr pri teplote miestnosti, neskoršie pri teplote 50 až 60 °C).
Výťažok (vínan): 64,8 g Teplota topenia 161 °C [ _]D+26,1° (c = 2/H2O)
Potom sa kryštalizát prekryštalizuje zo zmesi 1226 ml acetónu a 90 ml vody. Po ochladení na teplotu miestnosti a po štvorhodinovom miešaní sa kryštály odsajú a sušia sa v sušičke s núteným obehom vzduchu (najskôr pri teplote miestnosti, neskoršie pri teplote 50 až 60 °C). Získa sa
38,8 g vínanu (95, 29 % teórie).
Teplota topenia 175,3 °C [_]d + 68,9° (c = 2/H2O)
Uvoľnenie zásady sa vykonáva tak, že sa 38,8 g vínanu vyberie do 420 ml sodného lúhu a mieša sa s 540 ml éteru. Eterová fáza sa premyje vodou a potom nasýteným roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa vysuší síranom sodným. Po filtrácii sa roztok zahustí do sucha na rotačnej odparke. Získa sa kryštalický bezfarbý produkt. Výťažok (surová báza): 21,5 g, to je 86,0 % teórie. Teplota topenia 118,9 °C (podľa literatúry 120 až 122 °C) [ _ ]D - 55,8° (c = 2/EtOH) (podľa literatúry [ _]D - 56,35°)
Pre prípadné ďalšie čistenie sa surová báza môže prekryštalizovať z cyklohexánu. Za týmto účelom sa 10,75 g surovej zásady rozpustí za varu v 43 ml cyklohexánu. Číry roztok sa ochladzuje pomaly za miešania na teplotu približne 10 °C a mieša sa približne počas jednej hodiny pri tejto teplote. Vzniknutý kryšťalizát sa odsaje a suší sa až do dosiahnutia konštantnej hmotnosti. Výťažok (báza): 10,3 g, to je 82,4 % teórie.
Teplota topenia 120 °C (podľa literatúry 120 až 122 °C) [ _ ]D - 56,8° (c = 2/EtOH) (podľa literatúry [ _ ]D - 56,35°)
Príklad 2
Predloží sa 125 ml vody a pridá sa 31,5 g (0,21 mol) L(+)-vínnej kyseliny a 50 g (0,21 mol) R,S-ketamínu. Zmes sa za miešania zahrievaním udržuje na teplote 50 až 60 °C až do získania číreho roztoku.
Po ochladení na teplotu miestnosti za miešania a dodatočnom miešaní cez noc sa vytvorené kryštály odsajú. Kryštalizát sa premyje najskôr 8 ml vody (s teplotou 1 až 6 °C) a potom dvakrát vždy 20 ml acetónu.
Sušením v sušičke s núteným obehom vzduchu (najskôr pri teplote miestnosti, neskoršie pri teplote 50 až 60 °C) sa získa 31,79 g vínanu (78,23 % teórie).
Príklad 3
Predloží sa 150 ml vody a pridá sa 39,8 g (0,27 mol) L(+)-vínnej kyseliny a 50 g (0,21 mol) R,S-ketamínu. Zmes sa za miešania zahrievaním udržuje na teplote 50 až 60 °C až do získania číreho roztoku.
Po ochladení na teplotu miestnosti za miešania a dodatočnom miešaní cez noc sa vytvorené kryštály odsajú. Kryštalizát sa premyje najskôr 8 ml vody (s teplotou 1 až 6 °C) a potom dvakrát vždy 20 ml acetónu.
Sušením v sušičke s núteným obehom vzduchu (najskôr pri teplote miestnosti, neskoršie pri teplote 50 až 60 °C) sa získa 32,58 g vínanu (80,02 % teórie).
Príklad 4
Predloží sa 150 ml vody a 50 ml izopropanolu. Pridá sa
39,8 g (0,21 mol) L-(+)-vínnej kyseliny a 50 g (0,21 mol) R,S-ketamínu. Zmes sa za miešania zahrievaním udržuje na teplote spätného toku až do získania roztoku (prípadne sa pridá voda až do dokonalého rozpustenia).
Po ochladení na teplotu miestnosti za miešania a dodatočnom miešaní cez noc sa vytvorené kryštály odsajú. Odsiate kryštály sa premyjú 20 ml zmesi 1 : 2 voda/izopropanol a sušia sa v sušičke s núteným obehom vzduchu (najskôr pri teplote miestnosti, neskoršie pri teplote 50 až 60 °C), čím sa získa 24,45 g vínanu (62,63 % teórie).
Príklad 5
Rozpustí sa 50 g (0,21 mol) R,S-ketamínu za teploty varu v 300 ml acetónu a zmieša sa s 31,5 g (0,21 mol) L-(+)-vínnej kyseliny a 100 ml vody. Zmes ako celok sa za miešania nechá vychladnúť a pripadne sa naočkuje.
Nechá sa stáť cez noc, vytvorené kryštály sa odsajú, dvakrát sa premyjú 20 ml acetónu a sušia sa v sušičke s núteným obehom vzduchu (najskôr pri teplote miestnosti, neskoršie pri teplote 50 až 60 °C). Získa sa 30,30 g vínanu (74,57 % teórie).
Príklad 6
Predloží sa 75 ml vody a 50 ml izopropanolu. Pridá sa
39,8 g (0,27 mol) L-(+)-vínnej kyseliny. Zmes sa za miešania zahrievaním udržuje na teplote spätného toku až do získania číreho roztoku.
Po ochladení na teplotu miestnosti za miešania a dodatočnom miešaní cez noc sa vytvorené kryštály odsajú. Kryštalizát sa premyje 20 ml zmesi 1 : 2 voda/izopropanol a suší sa v sušičke s núteným obehom vzduchu (najskôr pri teplote miestnosti, neskoršie pri teplote 50 až 60 °C), čím sa získa 34,84 g vínanu (85,74 % teórie).
Príklad 7
Rozpustí sa 20 g spôsobom podľa príkladu 4 získaného S-(+)-vínanu v 100 ml vody pri teplote 30 až 40 °C. Približne 7 ml 50 % roztoku hydroxidu sodného sa vyzráža S-(-)-ketamín vo forme zásady až pri hodnote pH približne 13. Zásada sa odsaje a premyje sa vodou až do neutrálnej hodnoty pH 7 až 8. Suší sa v sušičke s núteným obehom vzduchu počas približne 24 hodín pri teplote 50 °C. Získa sa 11,93 g S-(-)-ketamínu (97,79 % teórie).
SK 282699 Β6
Príklad 8
Rozpustí sa 5 g spôsobom podľa príkladu 7 získaného S-(-)-ketamínu v 50 ml izopropanolu pri teplote približne 50 °C a prípadne sa odsaje cez kremelinu. Pri teplote 50 až 60 °C sa zavádza plynný chlorovodík až do dosiahnutia hodnoty pH 0 až 1. Nechá sa ochladiť na teplotu miestnosti. Produkt sa odsaje, a premyje sa približne 5 ml izopropanolu. Vlhký produkt sa suší v sušičke s núteným obehom vzduchu cez noc pri teplote približne 50 °C. Získa sa 5,09 g S-(+)-ketamínhydrochloridu (88,06 % teórie).
8. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa t ý m , že sa ako rozpúšťadlo používa zmes vody a acetónu v pomere 1 : 10 až 20.
9. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa t ý m , že sa v stupni 2 izolovaná soľ 2-(o-chlórfenyl)-2-metylaminocyklohexanónu s kyselinou vínnou bez prekryštalizovania necháva prekryštalizovať pred reagovaním v stupni 3.
Priemyselná využiteľnosť
Spôsob štiepenia racemického 2-(o-chlórfenyl)-2-metylaminocyklohexanónu pri použití enentiomérnej formy kyseliny vínnej a ako rozpúšťadla vody alebo zmesi vody a alkoholu a/alebo ketónu, éteru alebo esteru.
Claims (7)
1) necháva reagovať racemický 2-(o-chlórfenyl)-2-metylaminocyklohexanón s enentiomérnou formou kyseliny vínnej,
1. Spôsob štiepenia racemického 2-(o-chlórfenyl)-2-metylaminocyklohexanónu vzorca (I)
Koniec dokumentu (I), kde x vyznačuje asymetrický atóm uhlíka, pri ktorom sa
2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že sa ako rozpúšťadlo používa v stupni 1 a v stupni 2 voda alebo zmes vody a izopropanolu a/alebo acetónu.
2) izoluje sa vytvorená soľ 2-(o-chlórfenyl)-2-metylaminocyklohexanánu s kyselinou vínnou a
3. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa t ý m , že sa ako rozpúšťadlo používa zmes vody a izopropanolu v pomere 1,5 : 1.
3) izolovaná soľ 2-(o-chlórfenyl)-2-metylaminocyklohexanónu s kyselinou vinnou sa necháva reagovať s alkáliou, pričom sa izoluje izomér 2-(o-chlórfenyl)-2-metylaminocyklohexanónu, vyznačujúci sa tým, že sa stupeň 1 a 2 vykonáva vo vode alebo v zmesi vody a alkoholu a/alebo ketónu, éteru alebo esteru.
4. Spôsob podľa nároku laž 3, vyznačujúci sa t ý m , že sa ako alkália používa hydroxid sodný.
5. Spôsob podľa nároku 1 až 4, vyznačujúci sa t ý m , že sa získaný voľný izomér 2-(o-chlórfenyl)-2-metylaminocyklohexanónu reakciou s chlorovodíkovou kyselinou mení na hydrochloridovú soľ príslušného izoméru.
6. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa t ý m , že sa ako rozpúšťadlo používa zmes vody a acetónu v pomere 1 : 0,3 až 5.
7. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa t ý m , že sa ako rozpúšťadlo používa zmes vody a acetónu v pomere 1:3.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19619665A DE19619665C2 (de) | 1996-05-15 | 1996-05-15 | Racemattrennung von Ketamin |
| PCT/EP1997/002360 WO1997043244A1 (de) | 1996-05-15 | 1997-05-07 | Racemattrennung von ketamin |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK152998A3 SK152998A3 (en) | 1999-07-12 |
| SK282699B6 true SK282699B6 (sk) | 2002-11-06 |
Family
ID=7794445
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1529-98A SK282699B6 (sk) | 1996-05-15 | 1997-05-07 | Spôsob štiepenia racemického 2-(o-chlórfenyl)-2-metylaminocyklohexanónu |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6040479A (sk) |
| EP (1) | EP0918744B1 (sk) |
| JP (1) | JP4151988B2 (sk) |
| AT (1) | ATE272606T1 (sk) |
| AU (1) | AU727528B2 (sk) |
| CA (1) | CA2253575C (sk) |
| CZ (1) | CZ293546B6 (sk) |
| DE (2) | DE19619665C2 (sk) |
| DK (1) | DK0918744T3 (sk) |
| EE (1) | EE03436B1 (sk) |
| ES (1) | ES2224247T3 (sk) |
| HU (1) | HU225773B1 (sk) |
| IL (1) | IL127026A (sk) |
| NO (1) | NO311565B1 (sk) |
| PL (1) | PL187625B1 (sk) |
| PT (1) | PT918744E (sk) |
| SK (1) | SK282699B6 (sk) |
| TR (1) | TR199802317T2 (sk) |
| WO (1) | WO1997043244A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA974216B (sk) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BRPI0002693B8 (pt) * | 2000-06-19 | 2021-05-25 | Cristalia Produtos Quim Farmaceuticos Ltda | processo de obtenção dos enantiômeros da cetamina e seus sais farmaceuticamente aceitáveis |
| MX371392B (es) | 2013-03-15 | 2020-01-28 | Janssen Pharmaceutica Nv | Composicion farmaceutica de clorhidrato de s-ketamina. |
| ES2897453T3 (es) | 2013-09-13 | 2022-03-01 | Univ Chiba Nat Univ Corp | Aplicación de R-ketamina y sal de la misma como productos farmacéuticos |
| EP3179993B1 (en) | 2014-08-13 | 2021-01-20 | Janssen Pharmaceutica NV | Esketamine for use in a method for the treatment of depression |
| CA2961208A1 (en) | 2014-09-15 | 2016-03-24 | Janssen Pharmaceutica Nv | Val66met (snp rs6265) genotype specific dosing regimens and methods for the treatment of depression |
| US20160332962A1 (en) * | 2015-05-13 | 2016-11-17 | Janssen Pharmaceutica Nv | (s)-csa salt of s-ketamine, (r)-csa salt of s-ketamine and processes for the preparation of s-ketamine |
| CN110167541A (zh) | 2016-10-27 | 2019-08-23 | 国立大学法人千叶大学 | (s)-去甲氯胺酮及其盐作为药物的应用 |
| US20200009081A1 (en) | 2017-09-13 | 2020-01-09 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Delivery Of Esketamine For The Treatment Of Depression |
| JP7265990B2 (ja) | 2017-09-27 | 2023-04-27 | 国立大学法人千葉大学 | 神経変性疾患あるいは認知機能障害の予防または治療剤としてのｒ－ケタミンおよびその誘導体 |
| BR112020012473A2 (pt) | 2017-12-22 | 2020-11-24 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | escetamina para o tratamento da depressão |
| CN111936127A (zh) | 2018-02-15 | 2020-11-13 | 国立大学法人千叶大学 | 炎症性疾病或骨病的预防或治疗剂及医药组合物 |
| JP2021523228A (ja) | 2018-05-04 | 2021-09-02 | パーセプション ニューロサイエンス，インコーポレイティド | 物質乱用の治療方法 |
| WO2020138491A1 (ja) | 2018-12-27 | 2020-07-02 | 国立大学法人千葉大学 | 神経発達障害の予防または治療剤としてのｒ－ケタミンおよびその誘導体 |
| AU2020231172A1 (en) | 2019-03-05 | 2021-09-23 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Esketamine for the treatment of depression |
| EP3956300A1 (en) | 2019-04-16 | 2022-02-23 | Janssen Pharmaceutica NV | Synthetic methods of preparing esketamine |
| CN112125816A (zh) * | 2020-03-17 | 2020-12-25 | 国药集团工业有限公司 | 一种氯胺酮、其衍生物或其盐的消旋化方法 |
| CN112409195A (zh) * | 2020-03-17 | 2021-02-26 | 国药集团工业有限公司 | 一种(s)-氯胺酮盐酸盐的制备方法及其中间体、其晶型 |
| EP4642445A2 (en) * | 2022-12-28 | 2025-11-05 | Perception Neuroscience, Inc. | Methods of administering r-ketamine |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH535201A (de) * | 1969-12-19 | 1973-03-31 | Bristol Myers Co | Verfahren zur Spaltung von racemischen 2-(o-Chlorphenyl)-2-methylaminocyclohexanon in die optisch-aktiven Isomeren |
-
1996
- 1996-05-15 DE DE19619665A patent/DE19619665C2/de not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-05-07 CA CA002253575A patent/CA2253575C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-07 HU HU9903085A patent/HU225773B1/hu unknown
- 1997-05-07 DE DE59711834T patent/DE59711834D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-07 AT AT97923022T patent/ATE272606T1/de active
- 1997-05-07 JP JP54048797A patent/JP4151988B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-07 DK DK97923022T patent/DK0918744T3/da active
- 1997-05-07 PT PT97923022T patent/PT918744E/pt unknown
- 1997-05-07 SK SK1529-98A patent/SK282699B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-05-07 PL PL97329743A patent/PL187625B1/pl unknown
- 1997-05-07 EP EP97923022A patent/EP0918744B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-07 ES ES97923022T patent/ES2224247T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-07 WO PCT/EP1997/002360 patent/WO1997043244A1/de not_active Ceased
- 1997-05-07 AU AU28943/97A patent/AU727528B2/en not_active Expired
- 1997-05-07 TR TR1998/02317T patent/TR199802317T2/xx unknown
- 1997-05-07 EE EE9800394A patent/EE03436B1/xx unknown
- 1997-05-07 US US09/180,530 patent/US6040479A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-07 IL IL12702697A patent/IL127026A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-05-07 CZ CZ19983558A patent/CZ293546B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-05-15 ZA ZA9704216A patent/ZA974216B/xx unknown
-
1998
- 1998-11-13 NO NO19985300A patent/NO311565B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU225773B1 (en) | 2007-08-28 |
| ATE272606T1 (de) | 2004-08-15 |
| PL329743A1 (en) | 1999-04-12 |
| PT918744E (pt) | 2004-10-29 |
| TR199802317T2 (xx) | 1999-02-22 |
| EP0918744B1 (de) | 2004-08-04 |
| JP2000510135A (ja) | 2000-08-08 |
| PL187625B1 (pl) | 2004-08-31 |
| HUP9903085A3 (en) | 2000-05-29 |
| JP4151988B2 (ja) | 2008-09-17 |
| NO311565B1 (no) | 2001-12-10 |
| NO985300L (no) | 1998-11-13 |
| EE03436B1 (et) | 2001-06-15 |
| DK0918744T3 (da) | 2004-12-06 |
| HUP9903085A1 (hu) | 2000-04-28 |
| DE59711834D1 (de) | 2004-09-09 |
| CA2253575C (en) | 2005-11-29 |
| WO1997043244A1 (de) | 1997-11-20 |
| EP0918744A1 (de) | 1999-06-02 |
| DE19619665A1 (de) | 1997-11-20 |
| AU727528B2 (en) | 2000-12-14 |
| EE9800394A (et) | 1999-06-15 |
| CZ355898A3 (cs) | 1999-04-14 |
| NO985300D0 (no) | 1998-11-13 |
| DE19619665C2 (de) | 2001-03-08 |
| CZ293546B6 (cs) | 2004-06-16 |
| ES2224247T3 (es) | 2005-03-01 |
| IL127026A0 (en) | 1999-09-22 |
| CA2253575A1 (en) | 1997-11-20 |
| IL127026A (en) | 2004-02-19 |
| ZA974216B (en) | 1997-12-10 |
| US6040479A (en) | 2000-03-21 |
| SK152998A3 (en) | 1999-07-12 |
| AU2894397A (en) | 1997-12-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK282699B6 (sk) | Spôsob štiepenia racemického 2-(o-chlórfenyl)-2-metylaminocyklohexanónu | |
| JP7682868B2 (ja) | ジアステレオマー酒石酸エステルによるラセミ体の分割により２－シアノエチル（４ｓ）－４－（４－シアノ－２－メトキシフェニル）－５－エトキシ－２，８－ジメチル－１，４－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－３－カルボキシレートを調製する方法 | |
| JP2009521402A (ja) | プロパルギル化アミノインダンの分離のための方法 | |
| CZ292579B6 (cs) | Způsob přípravy enantiomerně čistých esterů kyseliny tropové | |
| CA2634133A1 (en) | An improved process for the preparation of armodafinil | |
| US4968837A (en) | Resolution of racemic mixtures | |
| JP2011503122A (ja) | ４，５−ジメトキシ−１−（メチルアミノメチル）−ベンゾシクロブタンの分離 | |
| PL212886B1 (pl) | Sposób przemyslowej syntezy chlorowodorku 11-amino-3-chloro-6,11-dihydro-5,5-diokso-6-metylodibenzo[c,f][1,2]tiazepiny | |
| JPH02306947A (ja) | キラルβ―アミノ酸の製造方法 | |
| SK151297A3 (en) | New process for the preparation of ropivacaine hydrochloride monohydrate | |
| EP0481118B1 (en) | A method for producing butyl 3'-(1H-tetrazol-5-yl) oxanilate | |
| WO2016046833A2 (en) | Improved processes for the preparation of agomelatine using novel intermediates | |
| KR20250099382A (ko) | 부분입체 이성질체 타르타르산 에스테르를 이용하여 라세미체를 분리하여 피네레논을 제조하는 방법 | |
| JPH06340595A (ja) | 光学的に純粋なアミノアルコールの製造方法 | |
| JP2001521498A (ja) | Ｏ−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロピル）−ヒドロキシミック酸ハロゲン化物の製造方法 | |
| GB2036744A (en) | Eburnane derivatives | |
| JPH0521105B2 (sk) | ||
| JPH08176108A (ja) | （−）−ｎ−メチル−ｎ−［４−（４−フェニル−４−アセチルアミノピペリジン−１−イル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］ベンズアミドおよびその薬学的に許容しうる塩の製造方法 | |
| JP2852023B2 (ja) | ２−フルオロシクロプロピルアミンスルホン酸塩及びその化学的化合物２−フルオロシクロプロピルイソシアネートの製造法 | |
| FR2753968A1 (fr) | Nouvelles heteroaryloxyethylamines, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| JP3655311B2 (ja) | フタリド化合物の製造方法 | |
| JPS61158962A (ja) | １，４−ジヒドロピリジン誘導体の製造法 | |
| JP2003508359A (ja) | 接触脱水素反応によるジベンゾスベレノン誘導体の製造 | |
| EP1484315A1 (en) | Process for production of optically active beta-phenylalanine | |
| CA2409614C (en) | Separation of the enantiomers of piperidone derivatives with simultaneous racemisation in situ of the unwanted enantiomer |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Expiry of patent |
Expiry date: 20170507 |