[go: up one dir, main page]

SK282059B6 - Azoly, spôsob ich výroby a farmaceutické prostriedky na ich báze - Google Patents

Azoly, spôsob ich výroby a farmaceutické prostriedky na ich báze Download PDF

Info

Publication number
SK282059B6
SK282059B6 SK896-96A SK89696A SK282059B6 SK 282059 B6 SK282059 B6 SK 282059B6 SK 89696 A SK89696 A SK 89696A SK 282059 B6 SK282059 B6 SK 282059B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
phenyl
alkyl
hydrogen
triazol
Prior art date
Application number
SK896-96A
Other languages
English (en)
Other versions
SK89696A3 (en
Inventor
Jan Heeres
Leo Jacobus Jozef Backx
Der Eycken Luc Alfons Leo Van
Frank Christopher Odds
Jean Louis Mesens
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica N. V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica N. V. filed Critical Janssen Pharmaceutica N. V.
Publication of SK89696A3 publication Critical patent/SK89696A3/sk
Publication of SK282059B6 publication Critical patent/SK282059B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Separation Of Suspended Particles By Flocculating Agents (AREA)
  • External Artificial Organs (AREA)
  • Footwear And Its Accessory, Manufacturing Method And Apparatuses (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)

Abstract

Opisujú sa azoly so všeobecným vzorcom (I), kde A a B spolu predstavujú dvojmocný zvyšok so všeobecným vzorcom (a) -N=CH, (b) -CH=N-, (c) -CH2-CH2-, (d) -CH=CH, (e) -C(=O)-CH2-, alebo (f) -CH2-C(=O)-, pričom jeden atóm vodíka v zvyškoch (a) a (b) je prípadne nahradený alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka a až dva atómy vodíka v zvyškoch (c), (d), (e) alebo (f) sú prípadne nahradené alkylskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka; D predstavuje skupinu so vzorcom D1 D2 alebo D3; L predstavuje skupinu so vzorcom L1 alebo L2; Alk predstavuje alkándiylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; R1 predstavuje atóm halogénu; R2 predstavuje atóm vodíka alebo atóm halogénu; R3 predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylskupinu alebo halogénfenylskupinu; R4 predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylskupinu alebo halogénfenylskupinu; R5 predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; R6 predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alebo R4 a R5 spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, tvoria pyrolidinový, piperidínový, morfolínový, piperazínový kruh alebo piperazínový kruh, ktorý je v polohe 4 tohto kruhu substituovaný substituentom zvoleným zo súboru zahrnujúceho alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, aminoalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, mono- a dialkylaminoalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí.ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka nových vodorozpustných azolových antifungálnych činidiel so širokým spektrom účinnosti a ďalej tiež ich antifungálne účinných prekurzorov. Vynález sa tiež týka spôsobu výroby týchto azolov a farmaceutických prostriedkov na ich báze.
Doterajší stav techniky
Systemické fongálne infekcie človeka sú v krajinách pásu s miernym podnebím pomerne riedko sa vyskytujúce a mnohé huby, ktoré sa môžu stať patogénnymi, normálne žijú v symbióze v tele alebo sa bežne vyskytujú v životnom prostredí. V posledných niekoľkých desaťročiach bol však na celom svete zaznamenaný zvyšujúci sa výskyt mnohých systemických fungálnych infekcií ohrozujúcich život a tieto infekcie teraz predstavujú vážnu hrozbu pre mnohých susceptibilných pacientov, predovšetkým tých, ktorí sú už hospitalizovaní. Väčšina tohto nárastu sa dá vysvetliť zvýšenou mierou prežívania pacientov so zhoršenou imunitou a chronickým používaním antimikrobiálnych činidiel. Okrem toho sa tiež mení flóra typická pre mnohé bežné fúngálne infekcie a táto skutočnosť predstavuje stále dôležitejšiu epidemiologickú výzvu. Najviac sú ohrození pacienti so zhoršenou imunitnou funkciou, či už ide o priame zhoršenie imunity, potlačenie imunity, ktoré sa dostavuje ako dôsledok užívania cytotoxických liečiv alebo infekcie HIV alebo o sekundárny dôsledok vysiľujúcich chorôb, ako je napríklad rakovina, akútna leukémia, invazívnych chirurgických zákrokov alebo dlhodobej expozície antimikrobiálnym činidlám. Medzi najobvyklejšie systemické íungálne infekcie človeka patrí kandidóza, aspergilóza, histoplazmóza, kokcidioidomykóza, parakokcidioidomykóza, blastomykóza a kryptokokóza.
Na liečenie a profylaxiu systemických fungálnych infekcií pacientov so zhoršenou imunitou sa stále častejšie používajú antifungálne činidlá, ako je ketokonazol, itrakonazol a flukonazol. Zvyšuje sa však obava pred fúngálnou rezistenciou voči niektorým z týchto činidiel, predovšetkým voči tým, ktoré majú užšie spektrum účinnosti, ako je napríklad flukonazol. Tento stav je ešte zhoršený čiastočnou alebo úplnou neschopnosťou pacientov postihnutých prudkými systemickými fungálnymi infekciami prijímať liečivá orálnou cestou. Odhaduje sa, že touto neschopnosťou je postihnutých asi 40 % takýchto pacientov. Neschopnosť prijímať liečivá orálnou cestou je dôsledkom skutočnosti, že pacienti sú v kóme alebo sú postihnutí prudkou gastroparéziou. Používanie nerozpustných alebo málo rozpustných antifungálnych činidiel, ktoré sa namáhavo podávajú intravenózne, ako je itrakonazol alebo saperkonazol, je následkom toho veľmi obmedzené.
Existuje teda potreba vyvinúť nové antifungálne činidlá, prednostne činidlá so širokým spektrom účinnosti, proti ktorým by nebola rezistencia a ktoré by bolo možné podával intravenózne. Takéto antifungálne činidlá by mali byť k dispozícii tiež v podobe farmaceutických prostriedkov vhodných na orálne podávanie. To by lekárovi umožnilo pokračovať v liečení rovnakým liečivom aj po zotavení pacienta zo svojho stavu vyžadujúceho intravenózne podávanie takéhoto liečiva.
V US 4 267 179 sú opísané heterocyklické deriváty (4-fenylpiperazin-l-ylaryloxymetyl-1,3-dioxolan-2-yl)-metyl-lH-imidazolov a lH-l,2,4-triazolov, ktoré sú užitočné ako antifungálne a antibakteriálne činidlá. Do rozsahu tohto vynálezu patrí itrakonazol, ktorý je teraz vo svetovom rozsahu dostupné širokospektrálne antifungálne činidlo.
US 4 916 134 a týka nových 4-[4-[4-[[2-(2,4-difluórfenyl)-2-(l H-azolylmetyl)-1,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]triazolónov, ktoré majú zlepšené antimikrobiálne vlastnosti. Do rozsahu tohto vynálezu patrí saperkonazol.
V US 4 791 111 sú opísané deriváty [[4-[4-(4-fenyl-l-píperazinyl)fenoxymetyl]-1,3-dioxolan-2-yl]metyl]-l H-imidazolov, ktoré sa štruktúrne podobajú niektorým zlúčeninám podľa vynálezu a ktoré údajne majú priaznivé antimikrobiálne vlastnosti.
V US 5 039 676 sú opísané azol-metyl substituované tetrahydrofurány, ktorých štruktúra je podobná štruktúre zlúčenín vynálezu a ktoré údajne majú antifungálnu účinnosť. EP 0 539 938 sa týka antifungálnych látok na báze anaíogických trisubstituovaných tetrahydrofuránov.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu sú azoly so všeobecným vzorcom (I)
A 1
N XN— CHj—CH-C(CH3)i
A-B (I), kde
A a B spolu predstavujú dvojmocný zvyšok so všeobecným vzorcom (a), (b), (c), (d), (e) alebo (f) (a) -N=CH, (b) -CH=N-, (c) -CH2-CH2-, (d) -CH=CH-, (e) -C(=O)-CH2-, alebo (f) -CH2-C(=O) -, pričom jeden atóm vodíka v zvyškoch (a) a (b) je pripadne nahradený alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka a až dva atómy vodíka vo zvyškoch (c), (d), (e) alebo (f) sú prípadne nahradené alkylskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka,
D predstavuje skupinu s vzorcom Db D2 alebo Dj
(D,)
L predstavuje skupinu so vzorcom L; alebo L2
o II —C-Aík-N
(k)
Alk predstavuje alkándiylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka,
R1 predstavuje atóm halogénu,
R2 predstavuje atóm vodíka alebo atóm halogénu,
R3 predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylskupinu alebo halogénfenylskupinu,
R4 predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylskupinu alebo halogénfenylskupinu,
SK 282059 Β6
R5 predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
R6 predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alebo
R5 a R6 spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, tvoria pyrolidínový, piperidínový, morfolínový, piperazínový kruh alebo piperazínový kruh, ktorý je v polohe 4 tohto kruhu substituovaný substituentom zo súboru zahrnujúceho alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, aminoalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, mono- a dialkylaminoalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlík v každej z alkylových častí, ich farmaceutický vhodné adičné soli s kyselinami alebo bázami a ich stereochemicky izoméme formy.
Nasleduje definícia niektorých pojmov, ktoré sa používajú v tomto opise. Pod označením „halogén“ sa rozumie fluór, chlór, bróm ajód. Pod označením „alkylskupina s 1 až 6 atómami uhlíka“ sa rozumie zvyšok nasýteného uhľovodíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ktorý obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad metylskupina, etylskupina, propylskupina, butylskupina, pentylskupina alebo hexylskupina a ich možné rozvetvené izoméry. V zložených výrazoch, ako je alkyloxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, aminoalkylskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, monodialkylaminoalkylskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, má označenie „alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka“ význam uvedený.
Farmaceutický vhodné adičné soli s kyselinami, uvedené, zahrnujú terapeuticky účinné netoxické adičné soli, ktoré sú zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) schopné tvoriť. Tieto soli je možné ľahko získať tak, že sa na bázickú formu pôsobí príslušnou kyselinou, ako napríklad anorganickou kyselinou, ako je napríklad halogenovodíková kyselina, napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková a pod., kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná a pod., alebo organickou kyselinou, ako je napríklad kyselina octová, kyselina propiónová, kyselina hydroxyoctová, kyselina 2-hydroxypropánová, kyselina 2-oxopropánová, kyselina etándiová, kyselina propándiová, kyselina butándiová, kyselina (Z)-2-buténdiová, kyselina (E)-2-buténdiová, kyselina 2-hydroxybutándiová, kyselina 2,3-dihydroxybutándiová, kyselina 2-hydroxy-l,2,3-propántrikarboxylová, kyselina metánsulfónová, kyselina etánsulfónová, kyselina benzénsulfónová, kyselina 4-metylbenzénsulfónová, kyselina cyklohexánsulfámová, kyselina 2-hydroxybenzoová, kyselina 4-amino-2-hydroxybenzoová a pod. Naopak, dá sa soľná forma previesť pôsobením alkálií na voľnú bázu. Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), ktoré obsahujú kyslé protóny, je možné previesť na ich terapeuticky účinnú formu netoxickej adičnej soli s kovom alebo amínom, pomocou reakcie s vhodnou organickou alebo anorganickou bázou. Ako vhodné formy adičných solí s bázami je možné napríklad uviesť amóniové soli, soli s alkalickými kovmi a kovmi alkalických zemín, ako sú soli s lítiom, sodíkom, draslíkom, horčíkom, vápnikom a pod., soli s organickými bázami, ako je benzatín, N-metyl-D-glukamín, 2-amino-2-(hydroxymetyl)-l,3-propándiol, hydrabamínové soli a soli s aminokyselinami, napríklad arginínom, lyzínom a pod. Naopak sa dá soľná forma previesť pôsobením kyselín na voľnú kyslú formu.
Do rozsahu pojmu soli sa takisto zahrnujú hydráty a solváty, ktoré sú schopné zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) tvoriť. Ako príklady takýchto foriem je možné uviesť hydráty, alkoholáty a pod.
Pod označením „stereochemicky izoméme formy“, ako sa používa v tomto opise, sa rozumejú všetky izoméme formy, ktoré môžu zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) naberať. Ak nie je uvedené alebo naznačené niečo iné, pod chemickým názvom príslušných zlúčenín sa vždy rozumejú zmesi všetkých možných stereochemicky izomémych foriem, pričom tieto zmesi obsahujú všetky diastereoméry a enantioméry základnej molekulárnej štruktúry. Stereogénne centrá môžu mať R- alebo S-konfiguráciu a substituenty na dvojmocných cyklických nasýtených uhľovodíkových zvyškoch, predovšetkým substituenty dioxolanového alebo tetrahydrofiiránového kruhu, môžu mať buď cis- alebo trans-konfiguráciu. Stereochemicky izoméme formy zlúčenín so všeobecným vzorcom (I) patria do rozsahu tohto vynálezu.
Alk výhodne predstavuje metylénskupinu alebo etándiylskupinu, R1 výhodne predstavuje atóm fluóru, chlóru alebo brómu, prednostne fluóru, R2 výhodne predstavuje atóm vodíka, fluóru, chlóru alebo brómu, prednostne atóm fluóru, R3 výhodne predstavuje atóm vodíka alebo fenylskupinu, prednostne atóm vodíka, R4 výhodne predstavuje atóm vodíka alebo fenylskupinu, prednostne atóm vodíka, R5 výhodne predstavuje atóm vodíka, metylskupinu alebo etylskupinu, R6 výhodne predstavuje atóm vodíka, metylskupinu alebo etylskupinu, alebo R5 a R6 spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, výhodne tvoria pyrolidinový kruh alebo substituovaný piperazínový kruh. A a B spolu výhodne predstavujú zvyšok so všeobecným vzorcom (a), (b) alebo (c).
Zaujímavé zlúčeniny sú zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), kde D predstavuje zvyšok so všeobecným vzorcom D) alebo D2.
Špecifické zlúčeniny sú zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), kde L predstavuje zvyšok so vzorcom L2, kde R5 a R6, každý nezávisle, predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané. Tvoria pyrolidínový alebo piperazínový kruh substituovaný v polohe 4 piperazínového kruhu alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlika.
Zaujímavejšie zlúčeniny sú opísané zaujímavé zlúčeniny, kde L predstavujú zvyšok so vzorcom Lp
Prednostné zlúčeniny sú zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), kde D predstavuje zvyšok so vzorcom Db kde R1 predstavuje atóm chlóru alebo fluóru a R2 predstavuje atóm vodíka, chlóru alebo fluóru a L predstavuje zvyšok so vzorcom Lb kde R3 a R4 každý nezávisle predstavuje fenylskupinu alebo atóm vodíka.
Prednosť sa dáva zlúčeninám so všeobecným vzorcom (I), kde substituenty dioxolánu alebo tetrahydrofuránu majú eis-konfiguráciu, t. j. kde triazolmetylénový substituent a substituovaný fenyloxymetylénový substituent sú na rovnakej strane roviny dioxolanového alebo tetrahydrofuránového kruhu.
Väčšia prednosť sa dáva zlúčeninám zvoleným zo súboru zahrnujúceho:
(±)-amónium-cis-1 - [[4- [4- [4-[4-[[2-(2,4-difl uórfenyl) -2-(1 H-1,2,4-triazol-l -ylmetyl)-1,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-4,5-dihydro-5-oxo-lH-l,2,4-triazol-1 -yl]metyl]-2,2-dimetylpropylfosfát, (±)-amónium-cis-l-[[4-[4-[4-[4-[[2-(4-chlórfenyl)-2-(lH-1,2,4-triazol-l -ylmetyl)-1,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl]-1 -piperazinyl]fenyl]-4,5-dihydro-5-oxo- 1H-1,2,4-triazol-l-yl]metyl]-2,2-dimetylpropylfosfát (ester) monohydrát, (±)-amónium-cis-l-[[4-[4-[4-[4-[[2-(4-fluórfenyl)-2-(lH-1,2,4-triazol-1 -ylmetyl)-1,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl]-1 -piperazinyl]fenyl]-4,5-dihydro-5-oxo-1 H-l ,2,4-triazol-l-yl]metyl]-2,2-dimetylpropylfosfát, (±)-cis-l-[[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluórfenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-1 -ylmetyl)-1,3-dioxoían-4-yl]metoxy]fenyl)-1 -piperazinyl]fenyl)-4,5-dihydro-5-oxo-1 H-1,2,4-triazol-1 -yljmetyl]-2,2-dimetylpropyl-4-metyl-l-piperazínacetátmonohydrochlorid a (±)-cis-[[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluórfenyl)-2-( 1H-1,2,4-triazol- 1 -ylmetyl)-1,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl]-1 -piperazinyl]fenyl]-2-[3,3-dimetyl-2-(fosfonooxy)butyl]-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3 -ón hemihydrát.
Najväčšia prednosť sa dáva (±)-cis-[[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluórfenyl)-2-( 1 H-1,2,4-triazol-1 -ylmetyl)-1,3 -dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2-[3,3-dimetyl-2-(fosfonooxy)butyl]-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-ónu, jeho stereochemicky izomémym formám a adičným soliam týchto látok s bázami.
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) sa všeobecne môžu pripravovať O-acyláciou alebo O-fosforyláciou intermediárneho alkoholu so všeobecným vzorcom (II) acylačným alebo fosforylačným činidlom so všeobecným vzorcom (III), kde W1 predstavuje reaktívnu odstupujúcu skupinu, ako hydroxyskupinu alebo atóm halogén. Uvedenú reakciu je možné uskutočňovať pomocou o sebe známych acylačných alebo fosforylačných postupov, napríklad tak, že sa reakčné činidlá miešajú v rozpúšťadle inertnom voči reakcii.
K reakčnej zmesi sa prípadne môže pridať báza s cieľom zachytenia kyseliny, ktorá vzniká počas reakcie.
(Π)
O OH
I
CH,-CH-C<CH,>, W1_L --„ (I) (III)
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) je tiež možné pripravovať pomocou O-alkylácie fenolu so všeobecným vzorcom (IV) pôsobením alkylačného činidla so všeobecným vzorcom (V), kde W2 predstavuje reaktívnu odstupujúcu skupinu, ako atóm halogénu alebo sulfonyloxyskupinu. Táto reakcia sa môže uskutočňovať tak, že sa reakčné činidlá miešajú v rozpúšťadle inertnom voči reakcii. K reakčnej zmesi sa prípadne môže pridať vhodná báza s cieľom zachytenia kyseliny, ktorá vzniká počas reakcie. V ďalej uvedených zlúčeninách a medziproduktoch majú substituenty, ak nie je uvedené niečo iné, definovaný význam.
O O—L
D-W: + Η-ΟΗ^^-Ν^Α’-^Δ-Ν^Ν—CH;-CH-C(CH,), ► (1) (V) A_® (IV)
Príprava medziproduktu so všeobecným vzorcom (V), kde D predstavuje zvyšok so vzorcom D|, je opísaná v US patente č. 4 267 179. Príprava medziproduktov so všeobecným vzorcom (V), kde D predstavuje zvyšok so vzorcom D3 je opísaná v EP-0 539 938.
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), kde L predstavuje zvyšok L2, teda zlúčeniny charakterizované všeobecným vzorcom (I-b), je tiež možné pripravovať tak, že sa medziprodukt so všeobecným vzorcom (II) O-acyluje reakčným činidlom so všeobecným vzorcom (VI), potom sa takto získaný medziprodukt so všeobecným vzorcom (VII) nechá reagovať s amínom so všeobecným vzorcom (VIII) za vzniku zlúčeninu so všeobecným vzorcom (I-b).
OH I
N—CH2-CH-C(CH3)3 (VI)
D-0 (Π)
(VU) o O-IL-Älk-W2 I
CH2—CH-CÍCHsh
R5 hn' 'r6 (vm)
------ (I-b)
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (1) je tiež možné známymi transformačnými postupmi prevádzať na iné zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I). Tak je napríklad možné zlúčeniny, kde L predstavuje zvyšok so vzorcom Lb t. j. zlúčeniny reprezentované všeobecným vzorcom (I-a), prevádzať medzi sebou pomocou ďalej opísaných spôsobov. Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I-a), kde R3 a/alebo R4 predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylskupinu alebo halogénfenylskupinu je možné pomocou známych hydrolytických postupov, prevádzať na zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I-a), kde R3 a/alebo R4 predstavuje atóm vodíka. Takýmto hydrolytickým postupom je napríklad reakcia s hydroxidom sodným vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad vode alebo 1,4-di-oxáne.
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I-b) je možné vzájomne prevádzať medzi sebou pomocou nasledujúceho spôsobu. Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I-b), kde R5 a/alebo R6 predstavuje atóm vodíka, je možné transformovať pomocou známej N-alkylačnej reakcie na zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I-b), kde R5 a/alebo R6 predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka. Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I-b), kde R6 predstavuje atóm vodíka, je možné previesť na zlúčeniny so všeobecným vzorcom (Ib), kde R6 predstavuje alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti pomocou o sebe známych postupov N-acylácie. Naopak, zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I-b), kde R6 predstavuje alkyloxykarbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, je možné pomocou známych hydrolytických postupov previesť na zlúčeniny so všeobecným vzorcom (Ib), kde R° predstavuje atóm vodíka.
Medziprodukty so všeobecným vzorcom (II) je možné vyrobiť tak, že sa východisková látka so vzorcom (IX) O-alkyluje alkylčaným reakčným činidlom so všeobecným vzorcom (V) použitím O-alkylačného postupu opísaného na prípravu zlúčenín so všeobecným vzorcom (I).
_ 2 OH
D-Ws t ---- (jj;
(V) (IX)
Medziprodukty so všeobecným vzorcom (II) je tiež možné vyrobiť tak, že sa východisková látka so všeobecným vzorcom (X) O-alkyluje alkylačným činidlom so všeobecným vzorcom (V) použitím O-alkylačných postupov opísaných na prípravu zlúčenín so všeobecným vzorcom (I) a vzniknutý medziprodukt so všeobecným vzorcom (XI) sa potom redukuje. Uvedená redukcia sa môže prevádzať miešaním medziproduktu so všeobecným vzorcom (XI) s redukčným činidlom, ako napríklad tetrahydroboritanom sodným, v rozpúšťadle inertnom voči reakcii, napríklad halogénovanom uhľovodíku, napríklad dichlórmetáne, alkohole, napríklad metanole alebo ich zmesi.
(V)
D-W2 + H-0
D-0
0 O
A
N ,N~ CH2-C-C(CH3)j
A—B (X)
A N N—CH,-C-C(CH)h A-B (XI)
(II)
Príprava medziproduktov so všeobecným vzorcom (X) je opísaná v US 4 931 444.
Medziprodukty so všeobecným vzorcom (XI) je tiež možné pripravovať tak, že medziprodukt so všeobecným vzorcom (XII) N-alkyluje pomocou známeho N-alkylačného postupu, použitím alkylačného činidla so všeobecným vzorcom (XIII), kde W3 predstavuje vhodnú odstupujúcu skupinu, napríklad atóm halogénu.
+ w’-CHi-C-CíCHjh —-— (XI) ' Λ-Β (XIII) (XII)
Čisté stereochemický izoméme formy zlúčenín a medziproduktov, podľa tohto vynálezu, je možné získať pomocou postupov, ktoré sú známe v tomto obore. Diastereoméry je možné deliť pomocou fyzikálnych separačných postupov, ako je selektívna kryštalizácia a chromatografické techniky, napríklad kvapalinová chromatografia. Enantioméry je možné od seba deliť pomocou selektívnej kryštalizácie ich diastereomémych solí s opticky aktívnymi kyselinami. Alternatívne je možné enantioméry oddeľovať pomocou chromatografických techník na chirálnej stacionárnej fáze. Čisté stereochemický izoméme formy je tiež možné získať z príslušných čistých stereochemický izomémych foriem vhodných východiskových látok, pri predpoklade, že reakcia prebieha stereošpecificky. Ak je požadovaný špecifický stereoizomér, vyrába sa požadovaná zlúčenina prednostne syntézou využívajúcou stercošpecifických postupov prípravy. Pri týchto postupoch sa výhodne používajú enantiomericky čisté východiskové látky. Stereochemický izoméme formy zlúčenín so všeobecným vzorcom (I) prirodzene tiež patria do rozsahu tohto vynálezu.
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), ich farmaceutický vhodné adičné soli s kyselinami alebo bázami a ich stereochemický izoméme formy sú užitočné ako činidlá na potláčanie húb a baktérií in vivo. Okrem toho sú zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) rozpustné vo vodných roztokoch, čo ich robí vhodnými na to, aby boli intravenózne podávané. Pokiaľ ide o zlúčeniny podľa vynálezu, bola zistená účinnosť proti širokému spektru húb, ako je Candida albicans, Aspergillus fúmigatus, Cryptococcus neoformans, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Sporothrix schenkii, Fonsecaea sp., Microsporum canis, Paracoccidioides immitis, Trichophyton sp. a Cladosporium carrionii a proti baktériám, ako je napríklad Erysipolotrix insidiosa, stafylokokom, ako je napríklad Staphylococcus haemolyticus a streptokokom, ako je napríklad Streptococcus pyogenes.
Medziprodukty so všeobecným vzorcom (II), ich farmaceutický vhodné adičné soli s kyselinami a ich stereochemicky izoméme formy sú tiež užitočné pri liečbe alebo prevencii chorôb spojených s fungálnymi infekciami. Tieto zlúčeniny tvoria ďalší aspekt tohto vynálezu. Zaujímavou skupinou zlúčenín so všeobecným vzorcom (II) je cis-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluórfenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmetyl)-l,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]
-2,4-dihydro-2-(2-hydroxy-3,3-dimetylbutyl)-3H-l,2,4-triazol-3-όη, jeho farmaceutický vhodné adičné soli s kyselinami a stereochemický izoméme formy.
Ďalej sa vynález týka farmaceutického prostriedku na liečenie alebo prevenciu fungálnych infekcií, ktorý obsahuje antifúngálne účinné množstvo zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) alebo medziproduktu so všeobecným vzorcom (II) a farmaceutický vhodný nosič alebo riedidlo.
S ohľadom na užitočné farmakologické vlastností je možné zlúčeniny podľa tohto vynálezu spracovávať na rôzne farmaceutické prostriedky, ktoré sú vhodné na podávanie pacientom. Pri výrobe týchto farmaceutických prostriedkov podľa vynálezu, sa účinné množstvo špecifickej zlúčeniny vo voľnej forme alebo vo forme adičných solí s kyselinou alebo bázou, ako účinnou prísadou, prevedie na homogénnu zmes s farmaceutický vhodným nosičom. Tento nosič môže nadobúdať mnohé podoby, v závislosti od druhu prostriedku, ktorý je pri podávaní požadovaný. Farmaceutické prostriedky majú účelne podobu jednotkových dávkovacích foriem, napríklad pokiaľ ide o orálne, rektálne a perkutánne podávanie alebo podávanie vo forme parenterálnych injekcií. Pri výrobe prostriedkov v podobe orálnych dávkovacích foriem, sa napríklad používa ktorékoľvek z obvyklých farmaceutických médii, ako sú napríklad voda, glykoly, oleje, alkoholy a pod., v prípade orálnych kvapalných prostriedkov, ako sú napríklad suspenzie, sirupy, elixíry a roztoky, alebo pevné nosiče, ako sú škroby, cukry, kaolín, lubrikanty, spojivá, dezintegračné činidlá a pod., v prípade práškov, piluliek, kapsuliek alebo tabliet. S ohľadom na ľahkosť podávania predstavujú tablety a kapsulky najvýhodnejšiu orálnu jednotkovú dávkovaciu formu a pri ich výrobe sa samozrejme používajú pevné farmaceutické nosiče. V prípade parenterálnych prostriedkov bude nosič obvykle zahrnovať sterilnú vodu, prinajmenšom ako hlavnú zložku, napriek tomu, že môžu byť prítomné aj iné prísady, ktorých úlohou je napríklad napomáhať rozpusteniu, ako sú napríklad cyklodextríny. Tak sa môžu vyrábať injekčné roztoky, v ktorých nosič zahrnuje roztok chloridu sodného, roztok glukózy alebo zmes týchto roztokov. Môžu sa tiež pripravovať injekčné suspenzie, v ktorých sa dajú používať kvapalné nosiče, suspenzné činidlá a pod. V prostriedkoch, ktoré sú vhodné na perkutánne podávanie, zahrnuje nosič prípadne činidlo zvyšujúce penetráciu a/alebo vhodné namáčacie činidlo, poprípade v zmesi s menšími množstvami vhodných prísad akéhokoľvek typu, s jedinou podmienkou, že tieto prísady nespôsobujú podstatné poškodenie kože. Tieto prísady môžu uľahčovať podávanie na kožu a/alebo môžu uľahčovať výrobu požadovaných prostriedkov. Tieto prostriedky je možné podávať rôznymi spôsobmi, ako napríklad vo forme transdermálnych náplastí, „spot on“ alebo vo forme masti. Je osobitne výhodné pripravovať uvedené farmaceutické prostriedky v jednotkovej dávkovacej forme, keďže sa tým uľahčí dávkovanie a ľahšie je možné dosiahnuť rovnomerné dávkovanie. Pod pojmom Jednotková dávkovacia forma“, ako sa tu používa v tomto opise a nárokoch, sa rozumejú fyzikálne oddelené jednotky vhodné ako jednotkové dávky, pričom každá z týchto jednotiek obsahuje dopredu určené množstvo účinnej prísady vypočítané tak, aby sa sním dosiahol požadovaný terapeutický účinok a okrem toho obsahuje požadovaný farmaceutický nosič. Ako príklady takýchto jednotkových dávkovacích foriem je možné uviesť tablety (vrátane ryhovaných a poťahovaných tabliet), kapsuly, piluly, prášky, oblátky, injekčné roztoky alebo suspenzie, čajové lyžičky, polievkové lyžice a pod. a ich oddelené násobky.
SK 282059 Β6
Ako vhodné deriváty cyklodextrínu je možné uviesť alfa-, beta- a gama-cyklodextrín alebo ich étery a zmesové étery, v ktorých je jedna alebo viac hydroxyskupin anhydroglukózových jednotiek cyklodextrínu substituovaných alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, predovšetkým metylskupinou, etylskupinou alebo izopropylskupinou; hydroxyalkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, predovšetkým hydroxyetylskupinou, hydroxypropylskupinou alebo hydroxybutylskupinou; karboxyalkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, predovšetkým karboxymetylskupinou alebo karboxyetylskupinou; alkylkarbonylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, predovšetkým acetylskupinou; alkoxykarbonylalkylskupinou alebo karboxyalkyloxyalkyskupinou, kde všetky alkylové a alkoxylové zvyšky obsahujú vždy 1 až 6 atómov uhlíka, predovšetkým karboxymetoxypropylskupinou alebo karboxyetoxypropylskupinou; alkylkarbonyloxyalkylaskupinou s 1 až 6 atómami uhlika v každom z alkylových zvyškov, predovšetkým 2-acetyloxypropylskupinou. Ako pozoruhodné komplexotvomé činidlá a/alebo solubilizátory je možné uviesť predovšetkým beta-cyklodextrín, 2,6-dimetyl-beta-cyklodextrín, 2-hydroxy-beta-cyklodextrín, 2-hydroxyetyl-gama-cyklodextrin, 2-hydroxy-gama-cyklodextrín a (2-karboxymetoxy)propyl-eta-cyklodextrín, predovšetkým potom 2-hydroxypropyl-beta-cyklodextrín.
Pod pojmom „zmesový éter“ sa rozumejú deriváty cyklodextrínu, v ktorých sú aspoň dve cyklodextrínové hydroxyskupiny éterifikované rôznymi skupinami, ako napríklad hydroxypropylskupinou a hydroxyetylskupinou.
Účinné množstvo zlúčeniny, podľa vynálezu, odborník v liečbe teplokrvných živočíchov, ktoré trpia chorobami spôsobovanými hubami a/alebo živými baktériami, ľahko určí na základe ďalej uvedených výsledkov skúšok. Všeobecne sa za účinné množstvo považuje 0,01 mg/kg až 50 mg/kg telesnej hmotnosti, prednosť sa dáva 0,05 mg/kg až 20 mg/kg telesnej hmotnosti.
Vynález je bližšie objasnený v nasledujúcich príkladoch realizácie. Tieto príklady majú výlučne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohľade neobmedzujú. Pokiaľ ide o niektoré zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), nebola experimentálne stanovená absolútna stereochemická konfigurácia. V týchto prípadoch je stereochemicky izoméma forma izolovaná ako prvá označená ako „A“ a ako druhá ako „B“.
Príklady uskutočnenia vynálezu
A. Príprava medziproduktov
Príklad 1
K miešanej a v ľadovom kúpeli chladenej zmesi 2-(2,4-difluórfenyl)-3-(lH-1,2,4-triazol-l-yl)-1,2-propándiolu (30 g), metánsulfónovej kyseliny (50 ml) a dichlórmetánu (500 ml) sa po kvapkách pridá l-bróm-2,2-dietoxyetán (17 ml). Reakčná zmes sa 3 hodiny mieša pri 0 °C a naleje do vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Produkt sa extrahuje dichlórmetánom, extrakt sa vysuší, prefiltruje a odparí. Zvyšok sa prečistí dvakrát stĺpcovou chromatografiou na silikagéle použitím zmesi trichlórmetánu a metanolu v pomere 99 : 1 a trichlórmetánu, metanolu, hexánu a etylacetátu v pomere 49 : 1 : 20 : 30, ako elučného činidla. Z požadovaných frakcii sa odparí elučné činidlo, čim sa získa 8 g (19,0 %) cis-l-[[2-(brómmetyl)-4-(2,4-difluórfenyl)-l,3-dioxolan-4-yl]metyl]-lH-l,2,4-triazolu s teplotou topenia 76,3 °C (medziprodukt 1).
Príklad 2
Zmes 2-(3,3-dimetyl-2-oxobutyl)-2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroxyfenyl-l -piperazinyl]fenyl]-3H-1,2,4-triazol-3-ónu (0,01 mol) a nátriumhydridu (0,012 mol) v N,N-dimetylformamide (100 ml) sa mieša pri 70 °C pod atmosférou dusíka, pridá sa k nej medziprodukt 1 (0,012 mol) a v miešaní sa pokračuje cez noc. Potom sa k zmesi pridá opäť medziprodukt 1 (2 g) a zmes sa mieša 6 hodín pri 70 °C a potom cez noc pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa odparí, zvyšok sa vyberie do dichlórmetánu a premyje. Organická vrstva sa vysuší, odfiltruje a odparí. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli použitím zmesi dichlórmetánu, hexánu a etylacetátu 50 : 20 : 30, ako elučného činidla. Čisté frakcie sa zhromaždia a odparia. Zvyšok sa ďalej prečisti na sklenenom filtri použitím stĺpca silikagél/NH2 a dichlórmetánu, ako elučného činidla. Čisté frakcie sa zhromaždia a odparia. Zvyšok sa prekryštalizuje z etylacetátu, čím sa získa 2,2 g (31 %) (±)-cis-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluórfenyl)-4-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmetyl)-1,3-dioxolan-2-yl]metoxy]fenyl]-1 -piperazinyljfenyl]-2-(3,3 -dimetyl -2-oxobutyl)-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-ónu s teplotou topenia 197,1 °C (medziprodukt 2).
Príklad 3
a) Zmes cis-2-(2,4-difluórfenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmetyl)-l,3-dioxolan-4-metanolu (0,2 mol) v pyridíne (400 ml) a dichlórmetáne (250 ml) sa mieša pri teplote miestnosti a potom sa k nej prikvapká roztok 4-kyanobenzoylchloridu (0,22 mol) v dichlórmetáne (150 ml). Reakčná zmes sa mieša 24 hodín pri teplote miestnosti a zriedi sa vodou. Organická vrstva sa oddelí, vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a z filtrátu sa odparí rozpúšťadlo. Zvyšok sa prekryštalizuje z metylbenzénu. Kryštály sa odfiltrujú a vysušia. Táto frakcia sa prečistí stĺpcovou chromatografiou použitím kolóny Chiracell OD a etanolu, ako elučného činidla. Frakcie z prvého piku sa spoja a odparí sa z nich rozpúšťadlo. Zvyšok s prekryštalizuje z 4-metyl-2-pentanónu. Vytvorené kryštály sa odfiltrujú a vysušia. Získa sa 21,2 g (24,9 %) (+)-cis-[2-(2,4-difluórfenyl)-2-(1 H-1,2,4-triazoI-1 -ylmetyl)-1,3-dioxoIan-4-yI]metyl-4-kyanobenzoát s teplotou topenia 146,3 °C; [alfa]20D = = +22,71° (c = 0,5 % v metanole) (medziprodukt 3). Frakcie z druhého piku sa spoja a odparí sa z nich rozpúšťadlo. Zvyšok sa nechá vykryštalizovať z 4-metyl-2-pentanónu. Kryštály sa odfiltrujú a vysušia. Získa sa 21,4 g (25,1 %) (-)-cis-[2-(2,4-difluórfenyl)-2-( 1 H- 1,2,4-triazol-1 -ylmetyl)-l,3-dioxolan-4-yl]metyl-4-kyanobenzoátu s teplotou topenia 144 °C; [alfa]20D = -22,64° (c = 0,5 % v metanole) (medziprodukt 4).
b) Zmes medziproduktu (3) (0,049 mol) a 50 % hydroxidu sodného (0,059 mol) vo vode (300 ml) a 1,4-dioxánu (300 ml) sa 24 hodín mieša pri teplote miestnosti a potom sa z nej odpar! rozpúšťadlo. Zvyšok sa rozdelí medzi vodu a dichlórmetán. Organická vrstva sa oddelí, vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a z filtrátu sa odparí rozpúšťadlo. Zvyšok sa nechá vykryštalizovať z 4-metyl-2-pentanónu. Kryštály sa odfiltrujú a vysušia. Získa sa 10,1 g (70 %) (+)-cis-2-(2,4-difluórfenyl)-2-( 1 H-1,2,4-triazol-1 -ylmety 1)-l,3-dioxolan-4-metanolu s teplotou topenia 123,0 °C; [alfa]20 D = +16,58° (c = 0,5 % v metanole) (medziprodukt 5).
Podobným spôsobom sa tiež vyrobí (-)-cis-2-(2,4-difluórfenyl)-2-( 1 H-1,2,4-triazol-1 -ylmetyl)-1,3 -dioxolan-4-metanol s teplotou topenia 123,2 °C; [alfa]20 D = -15,97° (c = 0,5 % v metanole) (medziprodukt 6).
c) Zmes medziproduktu (5) (0,02 mol) a N,N-dietyletánamínu (0,03 ml) v dichlórmetáne (50 ml) sa mieša pri teplote miestnosti a potom sa k nej prikvapká metánsulfonyl chlorid (0,03 ml). Výsledná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti a potom sa z nej odparí rozpúšťadlo. Zvyšok sa rozdelí medzi metylbenzén a vodu. Vylúčená zrazenina sa odfiltruje, vysuší a prekryštalizuje zo zmesi 2,2-oxybispropánu a 4-mctyl-2-pentanónu. Zrazená látka sa odfiltruje a vysuší pri vákuu pri 40 °C. Získajú sa dve frakcie, ktoré sa spoja a prekryštalizujú zo zmesi 2,2'-oxybispropánu a 4-metyl-2-pentanónu. Vylúčená zrazenina sa odfiltruje a vysuší pri vákuu pri 40 °C. Získa sa 5,88 g (78,3 %) metánsulfonátu (esteru) (+)-cis-2-(2,4-difluórfenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmetyl)-l,3-dioxolan-4-metanolu; [alfa]20 D = = +15,50° (c = 0,2 % v metanole) (medziprodukt 7).
Podobným spôsobom sa tiež vyrobí metánsulfonát (ester) (-)-cis-2-(2,4-difluórfetľy 1)-2-(1 H-1,2,4-triazol- 1-ylmetyl)-l,3-dioxolan-4-metanolu; [alfa]20 D = -14,50° (c = 0,2 % v metanole) (medziprodukt 8).
Príklad 4
a) Zmes 2,4-dihydro-2-(2-hydroxy-3,3-dimetylbutyl)-4-[4-[4-(4-hydroxyfenyl)-1 -piperazinyl]fenyl]-3H-1,2,4-triazol-3-ónu (0,046 mol), 2-(chlórdimetylsilyl)-2-metylpropánu (0,063 mol) a lH-imidazolu (0,19 mol) v N,N-dimetylformamidu (300 ml) sa mieša 4 hodiny pri 50 °C a potom sa naleje do vody. Vylúčená zrazenina sa odfiltruje a vysuší. Získa sa 21 g (83 %) produktu. Vzorka tohto produktu (1 g) sa tritúruje s 2,2'-oxybispropánom, výsledná zmes sa prefiltruje a filtračný koláč sa vysuší. Získa sa 0,7 g (±)-4-[4--[4-[4-[[(l, 1 -dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]fenyl]-1 -piperazinyl]fenyl]-2-(2-hydroxy-3,3-dimetylbutyl)-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-ónu s teplotou topenia 196,1 °C (medziprodukt 9).
b) Medziprodukt (9) (0,036 mol, zmes enantiomérov) sa pomocou stĺpcovej chromatografie na stĺpci Chiracell(R) OD použitím zmesi n-hexánov a 2-propanolu v pomere 65 : 35, ako elučného činidla, rozdelí na jednotlivé enantioméry. Frakcia, ktorá zodpovedá prvému chromatografickému piku, sa zhromaždí a odparí sa z nej rozpúšťadlo. Zvyšok sa nechá vykryštalizovať z acetonitrilu. Vylúčená zrazenina sa odfiltruje a vysuší pri vákuu pri 50 °C. Získa sa 1,56 g (7,8 %) (-)-4-[4-[4-[4-[[(l,l-dimetyletyl)dimetylsi lyl] oxy] fenyl] -1 -piperazinyl]fenyl]-2-(2-hydroxy-3,3-dimetylbutyl)-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-ónu (medziprodukt 10). Frakcia, ktorá zodpovedá druhému chromatografickému piku, sa zhromaždí a odparí sa z nej rozpúšťadlo. Zvyšok sa nechá vykryštalizovať z acetonitrilu. Vylúčená zrazenina sa odfiltruje a vysuší pri vákuu pri 50 °C. Získa sa 2,28 g (11,4 %) (+)-4-[4-[4-[4-[[(l,l-dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2-(2-hydroxy-3,3-dimetylbutyl)-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-ónu (medziprodukt 11).
c) Zmes medziproduktu (10) (0,0135 mol) v dichlórmetáne (150 ml) sa mieša do úplného rozpustenia a jednorazovo sa k nej pridá roztok tetrabutylamóniumfluoridu v tetrahydrofuráne (0,015 mol). Reakčná zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti, zriedi sa vodou (150 ml) a zriedená zmes sa mieša 1 hodinu. Vylúčená zrazenina sa odfiltruje a prekryštalizuje z 2-metoxyetanolu. Produkt sa odfiltruje a vysuší pri vákuu pri 60 °C. Získa sa 4,7 g (79,6 %) (-)-2,4-dihydro-2-(2-hydroxy-3,3-dimetylbutyl)-4-[4-[4-(4-hydroxyfenyl)-1 -piperazinyl] fenyl] -3H-1,2,4-triazol-3 -ónu, [alfa]20 D = -3,14° (c = 0,1 % v Ν,Ν-dimetylformamide) (medziprodukt 12).
Podobným spôsobom sa tiež vyrobí (+)-2,4-dihydro-2-(2-hydroxy-3,3-dimetylbutyl)-4-[4-[4-(4-hydroxyfenyl)-l-piperazinyl]fenyl]-3H-l,2,4-triazol-3-ón, [alfa]20p = = +6,22° (c = 0,1 % v Ν,Ν-dimetylformamide) (medziprodukt 13).
Príklad 5
Zmes cis-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluórfenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-1 -ylmetyl)-1,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl] -1 -piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-ónu (9,3 g), l-bróm-3,3-dimetyl-2-butanónu (2,8 g), uhličitanu sodného (6,4 g) a l,3-dimetyl-2-imidazolidinónu (52,5 g) sa mieša 5 hodin pri 100 °C, ochladí a naleje do vody. Vylúčená zrazenina sa odfiltruje a rozpustí v dichlórmetáne. Vzniknutý roztok sa prefiltruje a odparí. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiu na silikagéle použitím dichlórmetánu a metanolu v pomere 98 : 2, ako elučného činidla. Z požadovanej frakcie sa odparí elučné činidlo a zvyšok sa nechá vykryštalizovať z 4-metyl-2-pentanónu. Produkt sa odfiltruje a vysuší. Získa sa 5,5 g (51,3 %) cis-4-[4-[4-[4- [[2-(2,4-difluórfenyl)-2-( 1 H-1,2,4-triazol-1 -ylmetyl)-1,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2-(3,3-dimetyl-2-oxobutyl)-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-ónu s teplotou topenia 176,2 °C (medziprodukt 14).
Príklad 6
K zmesi medziproduktu (14) (4,5 g), 1,4-dioxánu (40 ml) a metanolu (3 ml) sa prekvapká roztok tetrahydroboritanu sodného (0,3 g) v malom množstve vody. Reakčná zmes sa mieša cez noc, naleje sa do vody a vodná zmes sa kyselinou octovou okyslí na pH asi 5. Vylúčená zrazenina sa odfiltruje, premyje vodou, vysuší a prečistí sĺpcovou chromatografiou na silikagéli použitím zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 98 :2, ako elučného činidla. Z požadovanej frakcie sa odparí elučné činidlo a zvyšok sa nechá vykryštalizovať z 2-propanolu. Získa sa 2,2 g (48,7 %) cis-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluórfenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmetyl)-1,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl]-1 -piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-(2-hydroxy-3,3-dimetylbutyl)-3H-l,2,4-triazol-3-ónu s teplotou topenia 196,4 °C (medziprodukt 15).
Príklad 7
Nátriumhydrid (0,00675 mol) sa po častiach, pri miešaní, pri teplote miestnosti pridá k zmesi medziproduktu (12) (0,00595 mol) v Ν,Ν-dimetylformamide (50 ml). Výsledná zmes sa mieša 90 minút pri teplote miestnosti a potom sa k nej pridá medziprodukt (7) (0,0054 mol) a vmiešaní zmesi sa pokračuje 4 hodiny pri 60 °C. Potom sa zmes ochladí a odparí sa rozpúšťadlo. Zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán a vodu. Organická vrstva sa oddelí, vysuší, prefiltruje a z filtrátu sa odparí rozpúšťadlo. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na aminopropylovom stĺpci použitím zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 96 : 4, ako elučného činidla. Čisté frakcie sa zhromaždia a odparí sa z nich rozpúšťadlo. Zvyšok sa nechá vykryštalizovať z 4-metyl-2-pentanónu. Vylúčená zrazenina sa odfiltruje a vysuší pri vákuu pri 50 °C. Získa sa 1,67 g (43,1 %) (+)-[cis(+)(B)]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluórfenyl)-2-( 1 H-1,2,4-triazol-1 -ylmetyl)- 1,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl]-1 -piperazinyljfenyl]2,4-dihydro-2-(2-hydroxy-3,3-dimetylbutyl)-3H-l,2,4-triazol-3-ónu s teplotou topenia 191,9 °C, [alfa]20 D = +12,03° (c = 0,5 % v dichlórmetáne) (medziprodukt 20).
Tabuľka 1
SK 282059 Β6
Medziprodukt Príklad č. R R1 RJ Fyzikálne vlastnosti
15 6 H P F teplota topenia 196,4 C/cis
16 6 H Cl Cl teplota topenia 187/1 °c/cis
17 6 N Cl H teplota topenia 201,5 C/cis
18 6 H F H teplota topenia 213,2 C/cia
19 6 H F H teplota topenia 211,1 ®C/trane
20 7 H F F teplota topenia 191,9 °c (altal’%· +12,03 (c « 0,5» v dichlórmetáne! /( + ) · (cis ( + HBJ J
21 7 H F F teplota topenia 213,2 °C [aifa]*°o« -7,89 (c = 0,5» v dichlórmetáne)/(-)-[cis(-)(0í ]
22 7 H P F teplota topenia 212,5 C lalfa)ao D« +8,38 (c - 0,5» v dichlórmetáne)/ (+) -(cisí*)(A)]
23 7 H F F teplota topenia 185,6 C
[alfa)’D e- -5, OS ic · 0,5» v N,N-dimetylformamide)/ (-)-rcis(-) (A))
Príklad 8
Zmes medziproduktu (2) (0,0025 mol) v dichlórmetáne (100 ml) a metanole (100 ml) sa mieša pri teplote miestnosti a potom sa k nej pridá tetrahydroboritan sodný (0,005 mol). Výsledná zmes sa mieša 4 hodiny a pridá sa k nej voda (100 ml). Vodná zmes sa mieša cez noc a oddelí sa fáza. Organická vrstva sa premyje, vysuší, prefiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa nechá vykryštalizovať z etylacetátu. Získa sa 1,6 g (89,3 %) (±)-cis-4-[4-[4-[4-[[4-(2,4-difluórfenyl)-4-( 1 H-1,2,4-triazol-1 -ylmetyl)-1,3 -dioxolan-2-yl]metoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-(2-hydroxy-3,3-dimetylbutyl)-3H-l,2,4-triazol-3-ónu s teplotou topenia 184,1 °C (medziprodukt 24).
Príklad 9
Zmes 2,4-dihydro-2-(2-hydroxy-3,3-dimetylbutyl)-4-[4-[4-(4-hydroxyfenyl)-l-piperazinyl]fenyl]-3H-l,2,4-triazol-3-ónu (0,0035 mol), cis-[5-(2,4-difluórfenyl)tetrahydro-5 -(1 H-1,2,4-triazol-1 -ylmetyl)-3 -furánmetanol-4-metylbenzénsulfonátu, (ktorého príprava je opísaná v Európskej patentovej prihláške 0 539 938) (0,0033 mol) a hydroxidu sodného (0,01 mol) v N,N-dimetylformamide (50 ml) sa mieša 4 hodiny pri 50 °C pod atmosférou dusíka, potom hodiny pri 60 °C, ochladí sa a pridá sa k nej voda. Vykryštalizovaný produkt sa odfiltruje a vysuší. Zvyšok sa prečistí filtráciou zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 99 : 1, ako elučného činidla. Čisté frakcie sa zhromaždia a odparia. Zvyšok sa prekryštalizuje zo zmesi dioxánu a 2,2'-oxybispropánu. Získa sa 1,7 g (72 %) (±)-cís-4-[4-[4-[4-[[5-(2,4-difluórfenyl) tetrahydro-5-( 1 H-1,2,4-triazol-1 -ylmetyl)-3-furyl]metoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-(2-hydroxy-3,3-dímetylbutyl)-3H-1,2,4-triazol-3-ónu s teplotou topenia 210,8 (medziprodukt 25).
Príklad 10
Chlóracetylchlorid (0,02 mol) sa pridá k miešanej zmesi medziproduktu (15) (0,0082 mol) v dichlórmetáne (100 ml). K dichlórmetánovej zmesi sa po kvapkách pridá pyridín (0,037 mol) a výsledná zmes sa mieša 2 hodiny a potom sa k nej pridá IN kyselina chlorovodíková (50 ml). Okyslená zmes sa mieša 2 hodiny a oddelí sa fáza. Organická vrstva sa premyje roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vysuší sa, prefiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa nechá vykryštalizovať a kryštály sa tritúrujú so zmesou 4-metyl-2-pentanónu a 2,2'-oxybispropánu. Získa sa 6,3 g (96,8 %) produktu. Vzorka tohto produktu (1 g) sa prekryštalizuje z 4-metyl-2-pentanónu, čím sa získa 0,6 g (±)-cis-l-[[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluórfenyl)-2-(lH-l,2,4-trizol-l-ylmetyl)-l,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-4,5-dihydro-5-oxo-lH-l,2,4-triazol-l-yl]metyl]-2,2-dimetylpropylchlóracetátu (medziprodukt 26).
Príkladll
Zmes (±)-2,4-dihydro-4-(2-hydroxy-3,3-dimetylbutyl)-2-[4-[4-(4-hydroxyfenyl)-l-piperazinyl]fenyl]-3H-l,2,4-triazol-3-ónu (0,0068 mol), metánsulfonátu (esteru) (±)-cis-2-(2,4-difluórfenyl)-2-( 1 H-1,2,4-triazol-1 -ylmetyl)-l,3-dioxolan-4-metanolu (0,0082 mol) ahydroxidu sodného (0,025 mol) v N,N-dimetyíformamide (100 ml) sa 4 hodiny mieša pod atmosférou dusíka pri 60 °C, ochladí sa a pridá sa k nej voda. Vodná zmes sa mieša, vylúčená zrazenina sa odfiltruje a vysuší. Zvyšok sa prečistí filtráciou cez vrstvu silikagélu na sklenenom filtri použitím zmesi dichlórmetánu, metanolu, etylacetátu a n-hexánu v pomere 48 : 2 : 30 : 20, ako elučného činidla. Čisté frakcie sa spoja a odparia. Zvyšok sa prekryštalizuje z 4-metyl-2-pentanónu. Získa sa 1,1 g (22 %) (±)-cis-2-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluórfenyl)-2-( 1 H-1,2,4-triazol-1 -ylmetyl)-1,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-4-(2-hydroxy-3,3-dimetylbutyl)-3H-l,2,4-triazol-3-ónu s teplotou topenia 201,2 °C (medziprodukt 27).
Príklad 12
Zmes (±)-cis-1 -[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluórfenyl)-2-( 1H-1,2,4-triazol-1 -ylmetyl)-1 ,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenylj-1 -piperazinyl]fenyl]-3-(3,3 -dimetyl-2-oxobutyl)-1,3 -dihydro-2H-imidazol-2-ónu (0,0036 mol) v metanole (50 ml) a dichlórmetáne (50 ml) sa mieša a pridá sa k nej tetrahydroboritan sodný (0,01 mol) a v miešaní sa pokračuje 1 hodinu pri teplote miestnosti. K výslednej zmesi sa pridá voda (100 ml). Po jednej hodine miešania sa oddelí fáza. Vodná vrstva s extrahuje dichlórmetánom. Organická vrstva sa vysuší, prefiltruje a odparí. Zvyšok sa prečistí filtráciou cez vrstvu silikagélu na sklenenom filtri použitím zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 99 : 1, ako elučného činidla. Čisté frakcie sa zhromaždia a odparia. Zvyšok sa prekryštalizuje z 4-metyl-2-pentanónu. Získa sa 1,9 g (73 %) (±)-cis-l-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluórfenyl)-2-(lH-1,2,4-triazol-1 -ylmetyl)-1,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-3-(2-hydroxy-3,3-dimetylbutyl)-2-imidazolidinónu s teplotou topenia 196,8 °C (medziprodukt 29).
Tabuľka 2
Medziprodukt číslo ttiklad dialo A-B Fyzikálne vlastnosti
2? 11 -N-CE- t.t. 201,2 °C
28 11 -(WO)-C(CH3)2- t.t. 111,β °c
29 12 -CHj-CHj- t.t. 195,B °C
30 11 -ÍH=K- t.t. 147,6 t [B—cis) ,B j/tslfa)2’D= 1,20° (c - 0,54 v Batanola)
SK 282059 Β6
B. Príprava konečných zlúčenín
Príklad 13
Zmes medziproduktu (15) (0,0014 mol), difenylchlórfosfátu (0,003 mol) a N,N-dimetyl-4-pyridínaniínu (1 g) v dichlórmetáne (30 ml) sa 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti. Výsledná zmes sa prečistí filtráciou cez vrstvu silikagélu na sklenenom filtri pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 92 : 2, ako elučného činidla. Čisté frakcie sa spoja a odparia. Zvyšok sa prekryštalizuje zo zmesi 4-metyl-2-pentanónu a 2,2'-oxybispropánu. Získa sa 1,1 g (83 %) (+>cis-l-[[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluórfenyl)-2-(lH-1,2,4-triazol-1 -ylmetyl)-1,3 -dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl)-1 -piperazinyljfenyl] -4,5-dihydro-5 -oxo-1H1,2,4-triazol-1 -yl]metyl]-2,2-dimetylpropyldifenylfosfátu s teplotou topenia 170,8 °C (zlúčenina 1).
Príklad 14
Zmes zlúčeniny 1 (0,0029 mol) a disperzie 50 % roztoku hydroxidu sodného (5 g) v 1,4-dioxáne (50 ml) sa 6 hodín mieša pri teplote miestnosti a pridá sa k nej voda (200 ml). Vodná zmes s prefíltruje cez dikalit a filtrát sa kyselinou chlorovodíkovou okyslí na pH 2 až 3. Okyslená zmes sa extrahuje trikrát dichlórmetánom. Spojené organické vrstvy sa vysušia, prefiltrujú a filtrát sa odparí. Zvyšok sa rozpusti v nasýtenom roztoku hydrogénuhličitanu sodného (100 ml), roztok sa premyje 2,2'-oxybispropánom a extrahuje dvakrát dichlórmetánom (500 ml) a metanolom (100 ml). Spojené organické vrstvy sa vysušia, prefiltrujú a filtrát sa odparí. Zvyšok sa nechá vykryštalizovať z 2-propanolu a malého množstva vody. Získa sa 1,2 g (46 %) (±)-cis-l-[[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluórfenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-1 -ylmetyl)-1,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl] -1 -piperazinyl]fenyl]-4,5-dihydro-5-oxo-1 H-1,2,4-triazol-1 -yljmetyl]-2,2-dimetylpropylfenylnátriumfosfátu s teplotou topenia 167,0 °C (zlúčenina 2).
Príklad 15
Zmes zlúčeniny (1) (0,0038 mol) a 50 % roztoku hydroxidu sodného (5 g) v 1,4-dioxáne (100 ml) sa cez noc mieša pri teplote miestnosti a potom sa k nej pridá voda (600 ml). Vodná zmes sa prefíltruje cez dikalit a filtrát sa okyslí kyselinou chlorovodíkovou. Vylúčená zrazenina (*) sa odfiltruje a filtrát sa extrahuje dichlórmetánom. Zmes sa odparí. Zvyšok, zrazenina a 50 % hydroxid sodný (5 g) sa miešajú 24 hodín pri 60 °C a potom sa k zmesi opäť pridá 50 % hydroxid sodný (3 g). Výsledná zmes sa mieša 48 hodín pri 60 °C, ochladí sa, okyslí IN kyselinou chlorovodíkovou na pH 4 a extrahuje dichlórmetánom. Spojené organické vrstvy sa vysušia, prefiltrujú a odparia. Zvyšok sa vyvarí v metanole (70 ml), vzniknutá zmes sa prefíltruje a k filtrátu sa pridá metanolický amoniak (20 ml). Výsledná zmes sa povarí v 2-propanole (20 ml), ochladí sa a prefiltruje. Oddelená zrazenina sa rozpustí vo vode (200 ml) a premyje dvakrát etylacetátom. Vodná vrstva sa okyslí IN kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje sa trikrát dichlórmetánom. Spojené organické vrstvy sa vysušia, prefiltrujú a filtrát sa odparí. Zvyšok sa rozpustí v metanole (70 ml) a k výslednému roztoku sa pridá metanolický amoniak (10 ml). Vylúčená zrazenina sa odfiltruje a vysuší. Získa sa 1, 6 g (51 %) (±)-amónium-cis-l-[[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluórfenyl)-2-(l H-1,2,4-triazol-l-ylmetyl)-1,3-dioxolan-4-yl]metoxyjfenyl]-1 -piperazinyl]fenyl]-4,5-dihydro-5-oxo-1H-l,2,4-triazol-l-yl]metyl]-2,2-dimetylpropylfosfátu s teplotou topenia 189,6 °C (zlúčenina 3).
Príklad 16 % Hydroxid sodný (1,4 mol) sa pod prúdom dusíka pridá k suspenzii (±)-cis-l-[[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluórfenyl)-2-( 1 H-1,2,4-triazol-1 -ylmetyl)-1,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-4,5-dihydro-5-oxo-lH-l,2,4-triazol-l-yl]metyl]-2,2-dimetylpropyldifenylfosfátu (0,07 mol) v 1,4-dioxáne (1400 ml). Výsledná suspenzia sa zahreje na 60 °C. Reakčný roztok sa mieša 92 hodín pri 60 °Č. Vzniknutá zrazenina sa nechá schladiť na 25 °C, naleje sa do destilovanej vody (5,25 litra) a vodná zmes sa 1 hodinu intenzívne mieša, potom sa prefíltruje. Filtrát sa kyselinou chlorovodíkovou okyslí na pH 2,7, čím sa získa zrazenina. Vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (1 x x 2 litre, 1 x 1,5 litra). Spojené extrakty sa vysušia síranom sodným, prefiltrujú a odparí sa z nich rozpúšťadlo. Zvyšok (71,02 g, 124,7 % výťažok) a mieša v 2-propanole (1050 ml). Vzniknutá zmes sa zahreje na teplotu spätného toku, pri miešaní počas 5 minút sa varí pod spätným chladičom, pri intenzívnom miešaní ochladí v ľadovom kúpeli na 20 °C a v miešaní sa pokračuje cez noc. Vylúčená zrazenina sa odfiltruje, premyje 2-propanolom (1 x 35 ml), diizopropyléterom (2x35 ml) a vysuší pri vákuu pri 50 °C. Získa sa 48, 10 g hemihydrátu (±)-cis-[[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluórfeny 1)-2-( 1 H-1,2,4-triazol-1 -ylmetyl)-1,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2-[3,3-dimetyl-2-(fosfonooxy)butyl]-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-ónu s teplotou topenia 156,2 °C (zlúčenina 17).
Príklad 17 l-Deoxy-l-(metylamino)-D-glucitol (0,02 mol) sa pridá k zmesi zlúčeniny (17) (0,005 mol) vo vode (70 ml). Výsledná zmes sa mieša do úplného rozpustenia (30 minút) a potom sa z nej odparí rozpúšťadlo. K zvyšku sa pridá toluén a zmes sa azeotropicky odparí v rotačnom odpaľovači. K zvyšku sa pridá etanol (250 ml), etanolická zmes sa intenzívne mieša, ochladí sa v ľadovom kúpeli a vmiešaní sa pokračuje 1 hodinu, pričom sa vylúči zrazenina. Zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti (20 °C) a pri teplote miestnosti sa mieša 18 hodín. Vylúčená zrazenina sa odfiltruje, premyje etanolom a diizopropyléterom (2 x 10 ml) a vysuší sa pri vákuu pri 50 °C. Získa sa 6,14 g frakcie 1. Filtrát sa odparí a zvyšok sa vysuší pri vákuu pri 50 °C, čím sa získa 1,98 g frakcie 2. Frakcia 1 sa rozmelí a 5 hodín intenzívne mieša v etanole (200 ml). Vylúčená zrazenina sa odfiltruje, premyje etanolom (4x5 ml) a 64 hodín suší pri vákuu pri 45 až 50 C. Získa sa 4, 98 g (±)-cis-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-di-fluórfenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmetyl)-l,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenylj-1 -piperazinyl]fenyl]-2-[3,3-dimetyl-2-(fosfonooxy)butyl]-2,4-dihydro-3H-l,2,4-tri· azol-3-ón-l-deoxy-l-(metylamín)-D-glucitol (1 : 2) monohydrátu (zlúčenina 18).
Príklad 18
Zmes medziproduktu (26) (0,0025 mol) a pyrolidínu (0,014 mol) v N,N-dimetylformamidu (50 ml) sa 4 hodiny mieša pri teplote miestnosti a potom s k nej pridá voda a v miešaní sa pokračuje. Odfiltrovaná zrazenina sa premyje vodou a prečistí filtráciou cez vrstvu silikagélu na sklenenom filtri použitím zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 98 : 2 a zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 95 : 5, ako elučného činidla. Čisté vhodné trakcie sa spoja a odparia. Zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne (100 ml) a dichlórmetánový roztok sa mieša s 0,4N kyselinou chlorovodíkovou (50 ml). Oddelí sa fáza a vodná vrstva sa extrahuje 4x dichlórmetánom. Spojené organické vrstvy sa vysušia, prefiltrujú a filtrát sa odparí. Olejovitý zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne a dichlórmetánový roztok sa pre myje roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vysuší, prefiltruje a odparí. Zvyšok sa nechá vykryštalizovať z 4-metyl-2-pentanónu. Získa sa 1,1 g (53 %) (±)-cis-l-[[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluórfenyl)-2-( 1 H-1,2,4-triazol-1 -ylmetyl)-1,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl]-1 -piperazinyl]fenyl]-4,5-dihydro-5-oxo-lH-l,2,4-triazol-l-yl]metyl]-2,2-dimetylpropyl-l-pyrolidínacetátu s teplotou topenia 156,7 °C (zlúčenina 28).
Príklad 19
Zmes medziproduktu (16) (0,0066 mol), dihydrochloridu 4-metyl-l-piperazínoctovej kyseliny (0,013 mol), 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu (0,026 mol) a N,N-dimetyl-4-pyridínamínu (0,026 mol) v dichlórmetánu (100 ml) sa mieša 4 hodiny pri teplote miestnosti a pridá sa k nej IN kyselina chlorovodíková (200 ml). Okyslená zmes sa mieša 1 hodinu a potom sa odfiltruje vylúčená zrazenina a pridá sa voda (600 ml). Vodná zmes sa rozdelí (*). Vodná vrstva sa premyje dichlórmetánom (100 ml) a rozdelí sa na fázy. Vodná vrstva sa neutralizuje pyridínom a extrahuje päťkrát dichlórmetánom. Spojené organické vrstvy sa vysušia, prefiltrujú a odparia. Získa sa 4,5 g frakcie 1. (*) Organická vrstva sa premyje IN kyselinou chlorovodíkovou (100 ml) a rozdelí na fázy. Vodná vrstva sa neutralizuje pyridínom a extrahuje dvakrát dichlórmetánom. Spojené organické vrstvy sa vysušia, prefiltrujú a odparia. Získajú sa 2 g frakcie 2. Frakcie 1 a 2 sa spoja a prekryštalizujú zo zmesi (acetonitril 26 voda/2,2'-oxybispropán. Získa sa 3, 8 g (61 %) (±)-cis-l-[[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluórfenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmetyl)-1,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenylJ-1 piperazinyl]fenyl]-4,5-dihydro-5-oxo-lH-l,2,4-triazol-l-yl]metyl]-2,2-dimetylpropyl-4-metyl-1 -piperazínacetátmonohydrochloridhemihydrátu s teplotou topenia 156,0 °C (zlúčenina 32).
Príklad 20
Zmes zlúčeniny (17) (0,0034 mol) v roztoku kyseliny chlorovodíkovej v 2-propanolu (10 ml) a dichlórmetánu (60 ml) sa 30 minút mieša pri teplote spätného toku a potom odparí. Zvyšok sa rozpustí vo vode a vodný roztok sa prefiltruje. Filtrát sa neutralizuje roztokom hydrogenuhličtanu sodného a extrahuje dichlórmetánom. Organická vrstva sa vysuší, prefiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa rozpustí v 0,5N kyseline chlorovodíkovej (50 ml) a vzniknutý roztok sa premyje trikrát etylacetátom (100 ml). Vodná vrstva sa neutralizuje pyridínom a extrahuje trikrát díchlórmetánom. Spojené organické vrstvy sa vysušia, prefiltrujú a odparia. Zvyšok sa nechá vykryštalizovať z acetonitrilu a malého množstva Ν,Ν-dimetylformamidu. Získa sa 1,3 g (46 %) (±)-cis-l-[[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluórfenyl)-2-(1 H-1,2,4-triazol-1 -ylmetyl)-1,3-dioxolan-4-yl]metoxy] fenyl]- 1 -piperazinyl]fenyl]-4,5-dihydro-5-oxo-1 H-1,2,4-triazol- 1 -yl]metyl]-2,2-dimetylpropyl-beta-alanínmonohydrochloridu s teplotou topenia 217,9 °C (zlúčenina 36).
Príklad 21
Zmes (±)-cis-N-[l-[3-[l-[[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluórfenyl)-2-( 1 H-1,2,4-triazol-1 -ylmetyl)-1,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-4,5-dihydro-5-oxo-lH-1,2,4-triazol-l -yl]metyl]-2,2-dimetylpropoxy]-3-oxopropyl] -1,4-dihydro-4-pyridinylidén]-N-metylmetánamíniumchloridmonohydrát (0,0024 mol) a pyrolidín (0,01 mol) v Ν,Ν-dimetylformamidu (50 ml) sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti a naleje sa do vody. Vodná zmes sa extrahuje trikrát dichlórmetánom. Spojené organické vrstvy sa premyjú vodou, vysušia sa, prefiltrujú a filtrát sa odparí. Zvyšok sa rozpustí v 0,5N kyseline chlorovodíkovej (500 ml) a výsledný roztok sa premyje trikrát etylacetátom (100 ml). Vodná vrstva sa neutralizuje pyridínom a extrahuje sa trikrát dichlórmetánom. Spojené organické vrstvy sa vysušia, prefiltrujú a odparia. Zvyšok sa nechá vykryštalizovať z 4-metyl-2-pentanónu a vody (0,5 ml) a prečistí sa filtráciou cez vrstvu silikagélu na sklenenom filtri použitím zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 96 : 4, ako elučného činidla. Vhodné frakcie sa zhromaždia a odparia. Zvyšok sa rozpustí v IN kyseline chlorovodíkovej (50 ml), výsledný roztok sa neutralizuje pyridínom a extrahuje sa päťkrát dichlórmetánom. Spojené organické vrstvy sa vysušia, prefiltrujú a filtrát sa odparí. Zvyšok sa nechá vykryštalizovať z 4-metyl-2-pentanónu a vody (5 kvapiek). Získa sa 1,1 g (51 (±)-cis-l-[[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluórfenyl)-2-(1 H-1,2,4-triazol-1 -ylmetyl)-l .S-dioxolan^-ylJmetoxyjfenylj-l-piperazinyllfenyll^.S-dihydro-S-oxo-lH-l^Á-triazol-l-yl]metyl]-2,2-dimetylpropyl-l-pyrolidínpropanoátmonohydrochloridmonohydrátu s teplotou topenia 154,4 °C (zlúčenina 37).
Tabuľka 3
21. č. Pr. 6. R Ri R2 RJ R4 Fyzikálne vlastnosti
1 13 H F F C6H5 CftHj 170,8®C
2 14 H F F H CftHy ;.t. 167,0C /Na*
3 15 H F F H H :.t. IS^fi’C/NHa*
4 13 H Cl Cl CéHs CsHj ..t. 167,1°C
5 15 H Cl Cl H H 1.1. 188,2°C/NH4+
6 13 H Cl H CôHs CsHs 1.1. 174,2CC
Ί 15 H Cl H H H 1.1. 195,5eC/NH4*
8 13 H F H CsHs CsHs 1.1. 184,6°C
9 15 H F H H H 1.1. ’59,8eC/NH4*
Zl. č. Pr. Č. R R1 R2 R3 R4 Fyzikálne vlastnosti
10 13 H F F C(HS t.t.!47,6’C
[α)π »+l,20’(c =
0,5%, metanol) (+)-í(B-cis), B]
J] 15 H F F H H t.t.200,7*C/NH4*
t«lo ».1S,8·
(c = 0,1%, DMF) (+)-l(B-cis). B)
12 13 H F F CsHs CfiHj t.t.76,6’C
lal“»-15,89’(c.
0,1%, metanol) (-)-I(A-cis), B]
13 13 H F F C6HS CŕHj t.t.76,7°C
»13,62
(c a 0,1¾ metanol) () l(B-cÍs). A)
14 13 H F F CeHs CúHs t.t.!45,79C
(cle -3,52·
¢ = 0,1¾ metanol) (•MfA-cis), A]
15 13 H F F CôHs CSHS cis
16 1S H F F H H t.t.201,3°C/NH4+ cis
17 16 H F F H H t.tJ56,29C cis )/2 H2O
18 17 H F F H H t.t. 117,6’C cis .2 CHj-NH-CHj(C-OHh-CHi-OH
19 17 H F F H H t.t, 184,7’C/cis C(CH2-OH)3NH2
20 17 H F F H H t t 25).7eC/.2Na* cís.7/2H2O
Zl. č. Pr. č. R R1 R2 R3 Fyzikálne vlastnosti
21 15 H F F H H t.t.202,7*C/ŇH4+/ [alp =51,72“ (c0,5%, DMF)/
22 )S H F F H H l(A-cis),A]
23 16 H F F H H +10,93’(c = 0,5%, DMF)
24 16 H F F H H ((B-ck),A].H2O
25 16 H F F H H KH?/KA-cis),B]
26 16 H F F H H t.t.l67.R°C/(n)p = +12,59’ (c = l%, DMF)
27 15 H F F H H (b)^-3,70· (e* 0,5%. metanol)
Tabuľka 4
Zl. ä. Pr. č. R R· R2 Ak z —N Fyzikálne vlastnosti
28 18 H F F ch2 -o i—\ “W’ t;t.l56.7’C
29 18 H F F CHí t.t.l55,3'C
30 18 H F F ch2 zCHa-CHj -N XCH:-CHj
Zl. e. ΡΓ. č. R R1 R2 Ak R5 ✓ —N V Fyzikálne vlastnosti
31 18 H F F ch, —(CHjJj-OH t.t.nirc .2HCÍW
32 19 H α α ch2 —K \-CHj t.t.iwc
W .2HC1.1/2H2O
33 19 H F F CH2-CH2 /—\ —__^N-CHj t.t,213f7“C .HCI
34 19 H F F ch2 —N V-CHj t.t.20J,5“C
.HCI
35 19 H F F CH2-CH2 S 9* -NH-C-O--C-CH3
CHj
36 20 H F F CH2CH2 NH+ -Ό t.t.217,9’C .HCI
37 21 H F F CHj-CHi t.t.l54,4“C .HCI.H2O
38 21 H F F ch2 nh2 t.t219,5“C .HCI
39 21 H F F ch2-ch2 —N '«-(CHjh-OH t.t.208,5“C
.2HC1
C. Fyzikálno-chemický príklad
Príklad 22
Rozpustnosť
Prebytok zlúčeniny sa pridá k 5 ml rozpúšťadla (typ rozpúšťadla je uvedený v tabuľke). Výsledná zmes sa pretrepáva 1 hodinu pri teplote miestnosti. Zrazenina sa odfiltruje a stanoví sa pH zvyšného rozpúšťadla (pozri tabuľku). Koncentrácia zlúčeniny sa stanoví pomocou UV spektroskopie a jej hodnoty sú uvedené v tabuľke v stĺpci rozpustnosť.
Zlúčenina Rozpúšťadlo pH Rozpustnosť číslo (mg/ml)
2 voda 7,01 >6
3 voda 6,95 31,93
7 voda 6,S0 0,35
9 voda 6,65 2,65
29 0,IN HCI 1,62 4,89
30 O,IN HCI 1,65 5,22
33 0,IN HCI 1,65 >6
34 0,lN HCI 1,75 >6
36 0,lN HCI 1, 25 >6
37 O,1N HCI 1,26 >6
38 0,lN HCI 1,59 >6
31 0,lN HCI 1,53 >6
D. Farmakologické príklady
Príklad 23
Skúška na myšacom modeli s trojnásobnou mykózou
Skúšané zlúčeniny sa hodnotia, pokiaľ ide o ich účinnosť na myšací model fungálnej infekcie s tromi simultánnymi mykózami: vaginálnou kandidózou, kutánnou trychofytózou a disseminovanou aspergilózou. Myši, v skupinách po 10, sa predbežne ošetria subkutánnou injekcioujestradiolvalerátu (500 mikrogramov) a potom sa 0 deň inokulujú 100 000 kolonotvomými jednotkami (CFU)/g Aspergillus fúmigatus B19119 (intravenózne); suspenziou obsahujúcou 108 buniek Candida albicans (intravaginálne); a vodnou suspenziou Trychophyton quinckeanum na ľahko zjazvenú dorzálnu kožu. Liečenie pomocou skúšaných zlúčenín (podávaných orálne alebo intravenózne) sa začne V ten deň, kedy začne infikácia a pokračuje sa v ňom 5 dní. Pre všetky zvieratá, či už ide o zvieratá, ktoré spontánne zahynú, alebo o zvieratá, ktoré prežijú a sú usmrtené 6 deň, sa zisťuje: počet kolonotvomých jednotiek Aspergillus fomigatus v obličkách a slezine (tento počet sa vyjadrí v jednotkách CFU/g), stupeň kožnej lézie (použitím stupnice 0 = žiadna pozorovateľná lézia, 1 = niekoľkobodové lézie, 2 = stredné lézie a 3 = závažné lézie) a počet kolonotvomých jednotiek Candida albicans vo vaginálnom výtere.
Skúška na myšacom modeli s disseminovanou kandidózou
Myši v skupinách po 10 sa intravenózne infikujú 8 x 105 CFU Candida albicans. Liečenie sa začne ten deň, kedy sa začne infikácia a opakuje sa každý deň, celkovo 9 dní. Pre všetky myši, či už spontánne zahynú, alebo sú usmrtené 10 deň, sa stanoví počet kolonotvomých jednotiek Candida albicans v obličkách (v jednotkách CFU/g).
V tabuľke sú uvedené hodnoty najnižšej koncentrácie, skúšaných zlúčenín, s ktorými sa dosiahlo zníženie stredného počtu kolonotvomých jednotiek Candida albicans o jeden desatinný rad (t. j. desaťnásobné zníženie) alebo väčšie zníženie, jednak pri skúške použitím modelu s trojnásobnou mykózou a jednak pri skúške s disseminovanou kandidózou. V tabuľke sú tiež uvedené hodnoty najnižšej koncentrácie, pri použití ktorých došlo k zníženiu stredného stupňa kožných lézií pod 1,0 pri zložke kutánnej dermatofytózy tohto modelu (NT znamená, že skúška nebola uskutočnená, i.v. = intravenózne podávanie, p.o. = orálne podávanie).
SK 282059 Β6
Zl. Myáací model a trojnásobnou mykózou č. Myôací model b disseminovanou kandidózou
Zníženie počtu CFU Candida vo vagíne o jeden desatinný rad alebo vyôäie Zníženie stredného stupňa derwatofytózy na hodnotu £ 1 Zníženie počtu CFU Candida v obličkách o jeden desatinný rad alebo vyášie
i.v. p.o. i.v. p.O. i.v.
34 2,5 2,5 2.5 2.5 5
3 2.5 2,5 2.5 2, 5 10
17 <2,5 NT <2,5 NT NT
Príklad 24
Stanovenie fúngálnej susceptibility
Na vyhodnotenie účinnosti skúšaných zlúčenín in vitro sa použije panel izolátu Candida a jednotlivé izoláty dermatofytov Microsporum canis, Trychophyton rubrum a Trychophyton mentagrophytes; Aspergillus fumigatus a Cryptococcus neoformans. Inokulá sa pripravia ako náterové kultúry (kvasinky) alebo ako suspenzie fungálneho materiálu zhotovené z kultúr na šikmom agare (plieseň). Skúšané zlúčeniny sa pipetou prenesú zo zásobného roztoku v dimetylsulfoxide do vody tak, aby sa získala séria desaťnásobných riedení. Fungálne inokulá sa suspendujú v rastovom médiu CYG (F. C. Odds, Journal of Clinícal Microbiology 29, 2735 až 2740, 1991) na hodnotu približne 50 000 CFU/ml a potom sa pridajú k vodným roztokom skúšaných liečiv.
Potom sa kultúry prenesú do 96-jamkových mikrotitrových misiek z plastu a zrealizuje sa dvojdenná inkubácia (Candida spp.) alebo päťdenná inkubácia pri 30 °C (iné huby). Rast mikrokultúr sa meria prostredníctvom merania optickej denzity (OD) pri vlnovej dĺžke 405 nm. Hodnoty optickej denzity v kultúrach so skúšanými zlúčeninami sa prepočítajú na percentný podiel optickej denzity kontrolných kultúr, ktoré neobsahujú liečivo. Za signifikantnú inhibíciu sa považuje inhibícia rastu na 35 % alebo menej rastu v kontrolných kultúrach.
Minimálna inhibičná koncentrácia (MIC) medziproduktov 15,16,17,18 a 24 leží v rozmedzí od < 0,01 do 10 mikroM Candida glabrata, Candida krusei, Candida parapsilosis, Candida albicans nerezistentnej voči azolom, Candida kefyr, Microsporum canis, Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes, Cryptococcus neoformans, Aspergillus fumigatus.
E. Príklady prostriedkov
Pod pojmom „účinná zložka sa v nasledujúcich príkladoch rozumie zlúčenina so všeobecným vzorcom (I), jej farmaceutický vhodná adičná soľ s kyselinou alebo stereochemicky izoméma forma.
Príklad 25
Orálne kvapky
500 g účinnej zložky sa rozpustí v 0,5 litra roztoku hydroxidu sodného a 1,5 litra polyetylénglykolu pri 60 až 80 °C. Vzniknutý roztok sa ochladí na 30 až 40 °C, pridá sa k nemu 35 litrov polyetylénglykolu a zmes sa dobre premieša. Potom sa k takto vzniknutej zmesi pridá roztok 1750 g sodnej soli sacharínu v 2,5 litra purifikovanej vody a ďalej sa pri miešaní pridá 2,5 litra kakaovej príchuti a polyetylénglykol až do objemu 50 litrov. Získa sa roztok pre orálne kvapky obsahujúci 10 mg/ml účinnej zložky. Vzniknutý roztok sa naplní do vhodných nádob.
Príklad 26
Kapsuly g účinnej zložky, 6 g laurylsulfátu sodného, 56 g škrobu, 56 g laktózy, 0,8 g koloidného oxidu kremičitého a 1,2 g stearanu horečnatého sa spolu intenzívne premieša. Vzniknutou zmesou sa naplní 1000 vhodných kapsúl z tvrdej želatíny. Každá kapsula obsahuje 20 mg účinnej zložky.
Príklad 27
Poťahované tablety Výroba jadier tabliet
Zmes 100 g účinnej zložky, 570 g laktózy a 200 g škrobu sa dobre premieša a potom navlhčí roztokom 5 g sodnej soli dodecylsulfónovej kyseliny a 10 g polyvinylpyrolidónu približne v 200 ml vody. Vlhká práškovitá zmes sa preoseje, vysuší opäť preoseje. Potom sa k nej pridá 100 g mikrokryštalickej celulózy a 15 g hydrogenizovaného rastlinného oleja. Vzniknutá zmes sa dobre premieša a lisovaním spracuje na tablety. Získa sa 10 000 tabliet, z ktorých každá obsahuje 10 mg účinnej zložky.
Poťahovanie
K roztoku 10 g metylcelulózy v 75 ml denaturovaného etanolu sa pridá roztok 5 g etylcelulózy v 150 ml dichlórmetánu. Potom sa k vzniknutej zmesi pridá 75 ml dichlórmetánu a 2,5 ml 1,2,3-propántrioIu. Potom sa roztaví 10 g polyetylénglykolu a tavením sa rozpustí v 75 ml dichlórmetánu. Posledný uvedený roztok sa pridá k prvému roztoku a k vzniknutej zmesi sa pridá 2,5 g oktadekanoátu horečnatého, 5 g polyvinylpyrolidónu a 30 ml koncentrovanej farbiacej suspenzie a vzniknutá zmes sa homogenizuje. Jadrá tabliet sa potiahnu takto vzniknutou zmesou v poťahovacom zariadení.
Príklad 28 Injekčný roztok
1,8 g metyl-4-hydroxybenzoátu a 0,2 g hydroxidu sodného sa rozpusti približne v 0,5 litra vriacej vody pre injekcie. Vzniknutý roztok sa ochladí približne na 50 °C a potom sa k nemu pri miešaní pridá 0,05 g propylénglykolu a 4 g účinnej zložky. Vzniknutý roztok sa ochladí na teplotu miestností a doplní vodou pre injekcie do objemu 1 litra. Získa sa roztok obsahujúci 4 mg/ml účinnej zložky. Tento roztok sa sterilizuje a naplnia sa ním sterilné nádoby.
Príklad 29
Čapíky g účinnej zložky sa rozpustia v roztoku 3 g 2,3-dihydroxybutándiovej kyseliny v 25 ml polyetylénglykolu 400. Spolu sa roztaví 12 g povrchovo aktívnej látky (SPAN'R)) s triglyceridmi (Witepsol 555(R)) do celkovej hmotnosti 300 g. Posledná uvedená zmes sa dobre premieša s uvedeným roztokom. Takto vzniknutá zmes sa naleje do foriem pri teplote 37 až 38 °C. Získa sa 100 čapíkov, z ktorých každý obsahuje účinnú prísadu v množstve 30 mg/ml.
Príloha I
Štruktúra itrakonazolu, saperkonazolu a najbližších zlúčenín podľa US 5 039 676 a EP-A-0 539 938
-CH,
zlúčenina z príkladu 10 US 5 039 676 mm 4 civizoaérov (c) -CH2-CHr, (d) -CH=CH-, (e) -C (=O) -CH2-( alebo (f) -CH2-C(=O)-, pričom jeden atóm vodíka v zvyškoch (a) a (b) je prípadne nahradený alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka a až dva atómy vodíka v zvyškoch (c), (d), (e) alebo (f) sú prípadne nahradené alkylskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, D predstavuje skupinu s vzorcom Db D2 lebo D3
(D,) (D2) ffh)
zlúčenina podľa EP-K-0 539 938 Príklad 23 [<5R) ·< ÍR) enanUoeér
Príklad 24 í(5R)-cisl-(lS) enanLioaér Príklad 25 t <5S>-ois) - (1S) enanUoatfr Príklad 26 í<5S)-cisl-(ÍR) enanLíoaér
Príloha II
Vplyv určitých štruktúrnych modifikácií na rozpustnosť
Zlúč. R' R1 R3 R4 X senocMria rozptmnoiŕ vo vode
α F F H H CH, NH«* -5 mg/ml (pH = 6.05)
b F F H H 0 NH? 4 cá-ltoniry 31.93 mg/ml (pH = 6.95)
c Cl Cl H H 0 W itúMioméry 3.00 mg/ml (pH = 6.05;
d Cl H H H 0 NH«* 4 titdmiňry 0.35 mg/ml (pH »6.80:
e F H H H □ NH** 4ťt>ÚOHť>7 2.65 mg/ml (pH = 6.65.
Zlúčenina R1 R’ Mereochémit rozpustnotť vo vode pri pH es 7
Urakonted Cl Cl 4 cli-IXHtiiy <0.0001 mg/ml
saperhxmal F F 4 cis-itaniry <0.0001 mg/tnl
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (12)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Azoly so všeobecným vzorcom (I)
    D-D
    Λ
    O O
    Λ 1
    N XN—CH2“CH-C(CH3)3
    A—B (I)>
    kde A a B spolu predstavujú dvojmocný zvyšok so všeobecným vzorcom (a), (b), (c), (d), (e) alebo (f) (a) -N=CH, (b) -CH=N-,
    L predstavuje skupinu so vzorcom L] alebo L2 oo iiu Z —P-OR5 -C-Alk-N.
    I\
    OR4 (L,)(k)
    Alk predstavuje alkándiylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka,
    R1 predstavuje atóm halogénu,
    R2 predstavuje atóm vodíka alebo atóm halogénu,
    R3 predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylskupinu alebo halogénfenylskupinu,
    R4 predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylskupinu alebo halogénfenylskupinu,
    R5 predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
    R6 predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alebo
    R5 a R6 spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, tvoria pyrolidínový, piperidínový, morfolínový, piperazínový kruh alebo piperazínový kruh, ktorý je v polohe 4 tohto kruhu substituovaný substituentom zvoleným zo súboru zahrnujúceho alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, aminoalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, monoa dialkylaminoalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlík v každej z alkylových častí, ich farmaceutický vhodné adičné soli s kyselinami alebo bázami a ich stereochemický izoméme formy.
  2. 2. Azoly podľa nároku 1 so všeobecným vzorcom (I), kde D predstavuje zvyšok so vzorcom D[ alebo D2.
  3. 3. Azoly podľa nároku 1 so všeobecným vzorcom (I), kde D predstavuje zvyšok ,so vzorcom Db kde R1 predstavuje atóm chlóru alebo fluóru, R2 predstavuje atóm vodíka, chlóru alebo fluóru a L predstavuje zvyšok so vzorcom Lb kde R3 a R4 nezávisle predstavuje vždy fenylskupinu alebo atóm vodíka.
  4. 4. Azol podľa nároku 3 zvolený zo súboru zahrnujúceho (±)-cis-[[4-[4-[4-t4-[[2-(2,4-difluórfenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-1 -ylmetyl)-1,3 -dioxolan-4-yl]metoxylfenyl] -1 -piperazinyl]fenyl]-2-[3,3-dimetyl-2-(fosfonooxy)butyl]-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-ón, jeho stereochemický izoméme formy a adičné soli týchto látok s bázami.
  5. 5. Aaol podľa niektorého z nárokov 1 až 4 na použitie ako liečivo.
  6. 6. Aaol podľa niektorého a nárokov 1 až 4 na použitie na inhibíciu vývoja húb a/alebo elimináciu húb u teplokrv ných živočíchov, ktoré sú postihnuté infekciami týmito hubami.
  7. 7. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje farmaceutický vhodný nosič a ako účinnú prísadu antifungálne účinné množstvo azolu podľa niektorého a nárokov 1 až 4.
  8. 8. Spôsoby výroby farmaceutického prostriedku podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým.žesa azol podľa niektorého z nárokov 1 až 4 zmieša s farmaceutický vhodným nosičom na homogénnu zmes.
  9. 9. Použitie azolov podľa niektorého a nárokov 1 až 4 na výrobu liečiva na inhibíciu vývoja húb a/alebo elimináciu húb u teplokrvných živočíchov, postihnutých infekciami týmito hubami.
  10. 10. Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (II) t__ O OH D~° \ N^N—CHj-CH-CfCHj);
    Λ» (II), kde
    A a B spolu predstavujú dvojmocný zvyšok so všeobecným vzorcom (a), (b), (c), (d), (e) alebo (f) (a) -N=CH, (b) -CH=N-, (c) -CH2-CH2-, (d) -CH=CH-, (e) -C(=O)-CH2-, alebo (f) -CH2-C(=O)-, pričom j eden atóm vodíka v zvyškoch (a) a (b) je poprípade nahradený alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka a až dva atómy vodika v zvyškoch (c), (d), (e) alebo (f) sú prípadne nahradené alkylskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka,
    D predstavuje skupinu s vzorcom Db D2 alebo D3 kde W1 predstavuje reaktívnu odstupujúcu skupinu, jeho hydroxyskupinu alebo atóm halogénu a L má význam uvedené v nároku 1, alebo sa
    b) O-acyluje medziprodukt so všeobecným vzorcom (II) reakčným činidlom so všeobecným vzorcom (VI), kde W1 predstavuje reaktívnu odstupujúcu skupinu, ako je hydroxyskupina alebo halogén a W2 predstavuje reaktívnu odstupujúcu skupinu, ako je halogén alebo sulfonyloxyskupina a potom sa takto získaný medziprodukt so všeobecným vzorcom (VII) nechá zreagovať s amínom so všeobecným vzorcom (VIII) za vzniku zlúčeniny so všeobecným vzorcom (Ib)
    O OH
    A 1
    H N—CH,-CH-C(CH,),
    A—B o
    + W1—C-Alk-W’ (VI) (II) (VH)
    O
    II
    O O-C-Alk-W’ l/Sí—CHj—
    Λ-Ó zRÍ + kn' R« (VH1) alebo sa zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) prevádzajú medzi sebou pomocou postupov transformácie funkčných skupín alebo sa zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) prevádzajú na svoju soľnú formu pôsobením farmaceutický vhodnej kyseliny alebo bázy; alebo sa naopak soľná forma zlúčenín so všeobecným vzorcom (I) prevádza na zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) vo forme voľnej bázy alebo voľnej kyseliny spracúvaním s alkáliou alebo kyselinou; a/alebo sa pripravujú stereochemicky izoméme formy týchto látok.
    (D,)
    0>i>
    Koniec dokumentu kde
    R1 predstavuje atóm halogénu,
    R2 predstavuje atóm vodíka alebo atóm halogénu, a ich farmaceutický vhodné adičné soli s kyselinami alebo ich stereochemicky izoméme formy.
  11. 11. Zlúčenina podľa nároku 10 zvolená zo súboru zahrnujúceho (+)-cis-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluórfenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmetyl)-l,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl]-
    -1 -piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-(2-hydroxy-3,3-dimetylbutyl)-3H-l,2,4-triazol-3-ón, jeho farmaceutický vhodné adičné soli s kyselinami a stereochemicky izoméme formy.
  12. 12. Spôsob výroby azolov podľa nároku 1, v y z n a čujúci sa tým, že sa
    a) O-acyluje alebo O-fosforyluje intermediáma zlúčenina so všeobecným vzorcom (II), A, B a D majú význam uvedený v nároku 10, acylačným alebo fosforylačným činidlom so všeobecným vzorcom (III)
    O OH + w1—l —~ a>;
    A_E (ΠΙ) (II)
SK896-96A 1994-01-24 1995-01-17 Azoly, spôsob ich výroby a farmaceutické prostriedky na ich báze SK282059B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US18535294A 1994-01-24 1994-01-24
PCT/EP1995/000174 WO1995019983A1 (en) 1994-01-24 1995-01-17 Watersoluble azole antifungals

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK89696A3 SK89696A3 (en) 1998-02-04
SK282059B6 true SK282059B6 (sk) 2001-10-08

Family

ID=22680644

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK896-96A SK282059B6 (sk) 1994-01-24 1995-01-17 Azoly, spôsob ich výroby a farmaceutické prostriedky na ich báze

Country Status (31)

Country Link
US (1) US5707977A (sk)
EP (1) EP0741737B1 (sk)
JP (1) JP3764750B2 (sk)
KR (1) KR100352147B1 (sk)
CN (1) CN1078210C (sk)
AT (1) ATE186540T1 (sk)
AU (1) AU688455B2 (sk)
CA (1) CA2179640C (sk)
CY (1) CY2176B1 (sk)
CZ (1) CZ288544B6 (sk)
DE (1) DE69513279T2 (sk)
DK (1) DK0741737T3 (sk)
ES (1) ES2141329T3 (sk)
FI (1) FI116057B (sk)
GR (1) GR3032550T3 (sk)
HU (1) HU227281B1 (sk)
IL (1) IL112413A (sk)
LV (1) LV12634B (sk)
MY (1) MY111814A (sk)
NO (1) NO308412B1 (sk)
NZ (1) NZ278882A (sk)
PH (1) PH31664A (sk)
PL (1) PL181947B1 (sk)
PT (1) PT741737E (sk)
RU (1) RU2156764C2 (sk)
SG (1) SG48386A1 (sk)
SI (1) SI0741737T1 (sk)
SK (1) SK282059B6 (sk)
TW (1) TW376385B (sk)
WO (1) WO1995019983A1 (sk)
ZA (1) ZA95521B (sk)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW457240B (en) 1995-04-20 2001-10-01 Janssen Pharmaceutica Nv Novel triazolones as apolipoprotein-B synthesis inhibitors
CZ59497A3 (en) * 1995-06-02 1997-08-13 Schering Corp Tetrahydrofuran derivative and pharmaceutical composition containing thereof
ES2203707T3 (es) * 1995-06-19 2004-04-16 Schering Corporation Antifungicos de tetrahidrofurano.
US5698557A (en) * 1995-06-19 1997-12-16 Schering Corporation Hydroxy-substituted antifungals
GB9602080D0 (en) * 1996-02-02 1996-04-03 Pfizer Ltd Pharmaceutical compounds
NZ328607A (en) * 1996-09-09 1999-08-30 Hoffmann La Roche Heterocyclically substituted n-benzyl-azolium derivatives and fungicidal compositions
WO1998021204A1 (en) * 1996-11-12 1998-05-22 Sepracor, Inc. 2r,4s,s,s- and 2s,4r,s,s-hydroxyitraconazole
WO1998021213A2 (en) * 1996-11-12 1998-05-22 Sepracor, Inc. 2r,4s,r,s- and 2s,4r,r,s-hydroxyitraconazole- and hydroxysaperconazole derivatives
JP2001504464A (ja) * 1996-11-12 2001-04-03 セプラコール，インク． ２ｒ，４ｓ，ｓ，ｒ―および２ｓ，４ｒ，ｓ，ｒ―ヒドロキシイトラコナゾール
EP0938484A1 (en) * 1996-11-12 1999-09-01 Sepracor, Inc. 2r,4s,r,r- and 2s,4r,r,r-hydroxyitraconazole
ATE270290T1 (de) 1997-02-11 2004-07-15 Janssen Pharmaceutica Nv Azole enthaltende antifungale aminosäure-ester
CN100343249C (zh) * 1997-07-11 2007-10-17 詹森药业有限公司 2,4,4－三取代的1,3－二氧环戊烷抗真菌剂
TW593312B (en) * 1997-07-11 2004-06-21 Janssen Pharmaceutica Nv 2,4,4-trisubstituted-1,3-dioxolane antifungals
NZ503662A (en) * 1997-10-07 2002-10-25 Schering Corp Crystalline polymorph of (-)-4-[4-[4-[4-[[(2R-cis)-5-(2,4-difluorophenyl)tetrahydro-5-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)furan-3-yl]-methoxy]phenyl]-1-piperazinyl]phenyl-2,4-dihydro-2-[(S)-1-ethyl-2(S)-hydroxylpropyl]-3H-1,2,4-triazol-3-one and its use as a fungicide
EP0957101A1 (en) 1998-05-14 1999-11-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Water soluble azoles as broad-spectrum antifungals
US6265584B1 (en) 1998-05-22 2001-07-24 Bristol-Myers Squibb Company Water soluble prodrugs of azole compounds
AU1915500A (en) 1998-11-20 2000-06-13 Bristol-Myers Squibb Company Water soluble prodrugs of azole compounds
US6362172B2 (en) * 2000-01-20 2002-03-26 Bristol-Myers Squibb Company Water soluble prodrugs of azole compounds
US6448401B1 (en) * 2000-11-20 2002-09-10 Bristol-Myers Squibb Company Process for water soluble azole compounds
AR052342A1 (es) * 2004-12-21 2007-03-14 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados sustituidos de triazolona,tetrazolona e imidazolona con actividad selectiva antagonista de alfa2c-adenoreceptores
JO2691B1 (en) * 2005-05-03 2013-03-03 ايساي آر آند دي مانجمنت كو.، ليمتد Monolysine salts for azole compounds
RU2295958C1 (ru) * 2005-07-04 2007-03-27 Федеральное государственное унитарное предприятие "Центр по химии лекарственных средств" (ФГУП ЦХЛС-ВНИХФИ) Фармацевтический состав для лечения грибковых заболеваний и способ его получения
EP2343980A4 (en) * 2008-09-08 2012-06-06 Nian Wu ANTIFUNGAL AGENTS BASED ON TRIAZOLE
RU2563811C1 (ru) * 2014-08-08 2015-09-20 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химической физики им. Н.Н. Семенова Российской академии наук (ИХФ РАН) Фармацевтическая композиция для лечения грибковых заболеваний
CN106243087B (zh) * 2016-09-12 2018-10-09 三峡大学 一种三唑吡咯烷酮类杀菌剂，合成方法及其应用
CN111138421A (zh) * 2019-12-26 2020-05-12 上海英诺富成生物科技有限公司 抗真菌水溶性化合物及其制备方法与应用

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4267179A (en) * 1978-06-23 1981-05-12 Janssen Pharmaceutica, N.V. Heterocyclic derivatives of (4-phenylpiperazin-1-yl-aryloxymethyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
CA1292472C (en) * 1985-12-03 1991-11-26 Alfonsus Guilielmus Knaeps Derivatives of ¬¬4-¬4-(4-phenyl-1-piperazinyl)- phenoxymethyl|-1,3-dioxolan-2-yl|methyl|-1h-imidazoles and 1h-1,2,4-triazoles
US4791111A (en) * 1985-12-23 1988-12-13 Janssen Pharmaceutica, N.V. [[4-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2-yl]methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles having anti-microbial properties
NZ223799A (en) * 1987-03-25 1989-12-21 Janssen Pharmaceutica Nv Azolylmethyl-dioxolanylmethoxyphenyl-piperazinyl-phenyl-triazolones and antimicrobial compositions
US5039676A (en) * 1990-05-11 1991-08-13 Schering Corporation Tri- and tetra-substituted-oxetanes and tetrahydrofurans and intermediates thereof
IL103558A0 (en) * 1991-10-30 1993-03-15 Schering Corp Tri-substituted tetrahydrofuran antifungals
HU225062B1 (en) * 1993-12-21 2006-05-29 Schering Corp Tetrahydrofuran derivatives with antifungal- effect, pharmaceutical compositions containing them and process for their preparation

Also Published As

Publication number Publication date
MY111814A (en) 2001-01-31
FI116057B (fi) 2005-09-15
CN1138862A (zh) 1996-12-25
PL181947B1 (en) 2001-10-31
DE69513279T2 (de) 2000-07-13
FI962947A0 (fi) 1996-07-23
PH31664A (en) 1999-01-12
RU2156764C2 (ru) 2000-09-27
CA2179640A1 (en) 1995-07-27
IL112413A0 (en) 1995-03-30
CZ288544B6 (cs) 2001-07-11
US5707977A (en) 1998-01-13
LV12634A (lv) 2001-03-20
CN1078210C (zh) 2002-01-23
EP0741737A1 (en) 1996-11-13
KR100352147B1 (ko) 2002-11-11
NO308412B1 (no) 2000-09-11
SK89696A3 (en) 1998-02-04
IL112413A (en) 1999-11-30
FI962947A7 (fi) 1996-07-23
ZA95521B (en) 1996-07-23
PT741737E (pt) 2000-04-28
CZ195696A3 (en) 1997-02-12
AU688455B2 (en) 1998-03-12
GR3032550T3 (en) 2000-05-31
DE69513279D1 (de) 1999-12-16
WO1995019983A1 (en) 1995-07-27
TW376385B (en) 1999-12-11
HUT75943A (en) 1997-05-28
LV12634B (en) 2001-07-20
CY2176B1 (en) 2002-08-23
CA2179640C (en) 2005-11-15
ATE186540T1 (de) 1999-11-15
JPH09508360A (ja) 1997-08-26
SI0741737T1 (en) 2000-02-29
DK0741737T3 (da) 2000-05-22
HU227281B1 (en) 2011-01-28
PL315558A1 (en) 1996-11-12
JP3764750B2 (ja) 2006-04-12
NZ278882A (en) 1997-06-24
HU9602008D0 (en) 1996-09-30
NO963073D0 (no) 1996-07-23
AU1535595A (en) 1995-08-08
ES2141329T3 (es) 2000-03-16
SG48386A1 (en) 1998-04-17
NO963073L (no) 1996-07-23
EP0741737B1 (en) 1999-11-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK282059B6 (sk) Azoly, spôsob ich výroby a farmaceutické prostriedky na ich báze
PL181193B1 (pl) Nowe pochodne tetrahydrofuranowe o działaniu przeciwgrzybicznym, kompozycja farmaceutyczna do leczenia infekcji grzybiczych oraz sposób wytwarzania tych związków
FI89798B (fi) Framstaellning av 4-/4-/4-/4-//2-(2,4-difluorfenyl)-2-(1h-azolylmetyl)-1,3-dioxolan-4-yl/metoxi/fenyl/-1-piperazinyl/fenyl/triazoloner
US6448244B1 (en) Water soluble azoles as broad-spectrum antifungals
EP0829478A2 (en) N-Benzylimidazolium and N-benzyltriazolium derivatives, their preparation and their use as antifungal and antimycotic agents
NZ305869A (en) 2-[4-[4-[4-[[2-(triazolyl-alkyl or imidazolyl-alkyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-1-piperazinyl]phenyl] -2,4-dihydro-3h-1,2,4-triazol-3-one derivatives, intermediates and medicaments
DE69824834T2 (de) Azole enthaltende antifungale aminosäure-ester
EP0142190A2 (en) 1-(2-Aryl-2-halo-1-ethenyl)-1H-azoles
CZ282897A3 (cs) N-benzylazoliové deriváty
EP1177192B1 (en) Antifungal ethers
AU8857698A (en) 2,4,4-trisubstituted-1,3-dioxolane antifungals
AU726495B2 (en) N-benzylazolium derivatives
HK1009444A (en) N-benzylimidazolium and n-benzyltriazolium derivatives, their preparation and their use as antifungal and antimycotic agents
HK1033312B (en) Water soluble azoles as broad-spectrum antifungals
HK1012186B (en) Triazolones as apolipoprotein-b synthesis inhibitors
MXPA97006855A (en) N-benily derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Expiry date: 20150117