SK280299B6 - Transdermálny terapeutický systém a spôsob jeho vý - Google Patents
Transdermálny terapeutický systém a spôsob jeho vý Download PDFInfo
- Publication number
- SK280299B6 SK280299B6 SK219-97A SK21997A SK280299B6 SK 280299 B6 SK280299 B6 SK 280299B6 SK 21997 A SK21997 A SK 21997A SK 280299 B6 SK280299 B6 SK 280299B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- transdermal therapeutic
- therapeutic system
- water
- estradiol
- binding
- Prior art date
Links
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims abstract description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 6
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 claims abstract description 34
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 claims abstract description 34
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 claims abstract description 32
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims abstract description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 15
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Inorganic materials [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 12
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 11
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 5
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 4
- -1 alkali metal salt Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000010276 construction Methods 0.000 claims description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 3
- 239000011888 foil Substances 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 2
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 claims description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 2
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 claims description 2
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 claims 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 8
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 abstract 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 12
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 7
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 3
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920006267 polyester film Polymers 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 3
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 150000004645 aluminates Chemical class 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001175 calcium sulphate Substances 0.000 description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N Abietic-Saeure Natural products C12CCC(C(C)C)=CC2=CCC2C1(C)CCCC2(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 229920004939 Cariflex™ Polymers 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPCRDALPQLDDFX-UHFFFAOYSA-L Magnesium perchlorate Chemical compound [Mg+2].[O-]Cl(=O)(=O)=O.[O-]Cl(=O)(=O)=O MPCRDALPQLDDFX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002367 Polyisobutene Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHPCPRHQVVSZAH-HUOMCSJISA-N Rosin Natural products O(C/C=C/c1ccccc1)[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 KHPCPRHQVVSZAH-HUOMCSJISA-N 0.000 description 1
- 229910052910 alkali metal silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K aluminium phosphate Chemical compound O1[Al]2OP1(=O)O2 ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229920005601 base polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Chemical compound [O-2].[Ca+2] BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000292 calcium oxide Substances 0.000 description 1
- ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Inorganic materials [Ca]=O ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229910000365 copper sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000004049 embossing Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001055 magnesium Nutrition 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- AMWRITDGCCNYAT-UHFFFAOYSA-L manganese oxide Inorganic materials [Mn].O[Mn]=O.O[Mn]=O AMWRITDGCCNYAT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PPNAOCWZXJOHFK-UHFFFAOYSA-N manganese(2+);oxygen(2-) Chemical class [O-2].[Mn+2] PPNAOCWZXJOHFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013160 medical therapy Methods 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 1
- 230000037368 penetrate the skin Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920000346 polystyrene-polyisoprene block-polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N sodium oxide Chemical compound [O-2].[Na+].[Na+] KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001948 sodium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 229920003051 synthetic elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000005061 synthetic rubber Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229920001169 thermoplastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004416 thermosoftening plastic Substances 0.000 description 1
- KHPCPRHQVVSZAH-UHFFFAOYSA-N trans-cinnamyl beta-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC=CC1=CC=CC=C1 KHPCPRHQVVSZAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100640 transdermal system Drugs 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7069—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polysiloxane, polyesters, polyurethane, polyethylene oxide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/30—Oestrogens
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Auxiliary Drives, Propulsion Controls, And Safety Devices (AREA)
- Traffic Control Systems (AREA)
Description
Vynález sa týka transdermálneho terapeutického systému obsahujúceho tak účinnú látku estradiol a pripadne ďalšie účinné látky, ako aj prídavné látky viažuce vodu, s vrstvenou výstavbou zadnej strany neprepúšťajúcej účinnú látku a vlhkosť, s matricovou vrstvou obsahujúcou účinnú látku a prípadne uvoľniteľnú ochrannú vrstvu, prekrývajúcu matricovú vrstvu. Vynález sa týka tiež spôsobu výroby tohto transdermálneho systému.
Doterajší stav techniky
Transdermálne terapeutické systémy (TTS) sú už zavedené na trhu na lekársku terapiu v prípade mnohých chorôb.
Pod pojmom „estradiol” sa ďalej rozumie bezvodná substancia 17-13-estradiolu v rozpustenej alebo kryštalickej (anhydrátovej) forme.
TTS s estradiolom ako účinnou látkou sú medzitým komerčne dostupné ako terapeutiká na ťažkosti spojené s hormonálnym prechodom, najnovšie aj na osteoporózu a v terapii sa úspešne osvedčujú.
Nedostatkom systému zodpovedajúcemu doterajšiemu stavu techniky je nedostatočná schopnosť prenikania účinnej látky kožou, ktorá sa nedá zvýšiť nad istú hranicu, tzv. „nasycujúci tok” ani mnohými galenickými opatreniami pri výstavbe TTS (nasadenie viac vrstvový ch systémov, použitie riadiacich membrán, variácia koncentrácie účinnej látky, modifikácia základných polymérov atď.). Toto zistenie, že transdermálny tok účinnej látky z pevnej, jemne rozdelenej fázy sa nedá principiálne ani pri nasadení silných rozpust ných nosičov ďalej zvyšovať, je zrejmé už z disperzií TTS, než zodpovedá rozpustnosti pri nasýtení. S presýtením takýchto systémov stúpa priamo úmerne rýchlosť prenikania kožou. Pretože takéto stavy sú termodynamicky nestále, nie sú tieto liekové formy stále pri skladovaní; nastáva časovo nepredvídateľná rekryštalizácia častíc účinnej látky, takže toková rýchlosť postupne klesá na úroveň toku pri nasýtení, čím sa podľa východiskovej koncentrácie stráca veľká časť začiatočnej k dispozícii existujúcej terapeutickej aktivity.
Tento postup je špeciálne pre estradiol.
Estradiol neexistuje pri teplote miestnosti a zvyčajnej relatívnej vlhkosti vzduchu (20 - 60% relatívnej vlhkosti) v žiadnej z obidvoch známych krv'Stalických bezradných modifikácií (I a II), ale ako semihydrát (Busettu a Hospital, Acta Cryst. 1972, B28, 560). Vzhľadom na vrstvenú, vodíkovými mostíkmi stabilizovanú štruktúru a difúznu pevnosť kryštalického zväzku sa dá semihydrát krátkodobo bez rozkladu zohriať až na teplotu 170 °C [Kuhnert-Brandstätter a Winkler (1976) Scientia Pharmaceutica 44 (3), 177 - 190], Mikronizáciou sa dá zväčšením kryštalického povrchu získať už asi pri 120 °C kvantitatívne bezvodná forma. Podľa pozorovania nastáva pri pomalom zohrievaní (Q2 - 1 K/min) a najmä jemne kryštalickej látke premena dokonca už asi pri 90 °C.
Na druhej strane estradiol nemá so zmenšujúcim sa parciálnym tlakom vodnej pary väčšiu rozpustnosť v niektorých polyméroch, najmä tiež polyakrylátoch. Pretože so zvyšujúcou sa koncentráciou pri inak rovnakých podmienkach sa difúzny tok kožou podľa Fickschovho zákona zväčšuje, je také zvýšenie koncentrácie pri transdermálnych terapeutických systémoch veľmi vítané. Ale stačí len voda vnesená semihydrátom estradiolu, aby sa spustilo postupne nové vykryštalizovanie ako estradiol-semihydrát z roztoku [Kuhnert-Brandstätter a Winkler (1976) Scientia Pharmaceutica 44 (3), 177-190]. Po vykryštalizovaní klesá so značne sa zmenšujúcou koncentráciou aj intenzita toku zo systému do kože.
Sú známe transdermálne systémy, pri ktorých sa na tieto okolnosti prihliada. Presným nastavením koncentrácie tesne pod rozpustnosťou pri nasýtení estradiol-anhydrátu (DE-PS 42 37 453) alebo použitím čiastočne nerozpusteného, dispergovaného estradiol-anhydrátu (DE-PS 42 23 360) sa dosahuje farmakoterapeuticky uspokojivé riešenie.
Pri braní do úvahy aj tohto stavu techniky je dôležité udržiavať v priebehu výroby a skladovania estradiolových TTS dostatočne nízku vlhkosť vzduchu, aby sa zamedzilo veľkoplošnému vypadávaniu ťažko rozpustného estradiolsemihydrátu. Na tento účel sa dá používať v zásade vodotesný obal s malou priepustnosťou vodnej pary. Pri malých koncentráciách estradiolu, ktoré obsahujú dnešné TTS, stačí však veľmi nízka vlhkosť na vypadávanie semihydrátu estradiolu. Ak napríklad niektoré TTS obsahuje 2 mg bezradného estradiolu, stačí už množstvo 66,1 pg vody na úplné vyzrážanie (vypadávanie). Pri bežných obalovinách je preto veľmi ťažké vylúčiť v priebehu doby skladovania počas niekoľkých rokov prístup takej nízkej vlhkosti.
V DE 42 37 453 sa už navrhuje použitie sušidiel v obaloch pripravených na skladovanie. Neexistujú ale žiadne údaje o použití vodu viažucich prísad ako súčastí matice.
Úlohou tohto vynálezu je preto vyvinúť transdermálny terapeutický systém s estradiolom, ktorý zaisťuje v balení počas skladovacej doby ochranu systému pred vypadávaním estradiol-semihvdrátu a podľa potreby je vhodný na matricu, ktorá obsahuje viac účinných látok molekulárne disperzne rozpustených ako zodpovedá rozpustnosti pri nasýtení.
Podstata vynálezu
Táto úloha je riešená transdermálnym terapeutickým systémom podľa vynálezu. Jej podstata spočíva v tom, že prídavná látka (prísada) viažuca vodu je súčasťou matrice.
Dopravenie vodu viažucich minerálnych súčastí do substancie matrice sa dá v TTS uskutočňovať rôznymi spôsobmi: najjednoduchšou formou je jednovrstvový matricový systém, ktorého matrica, pokiaľ ide o funkciu, je súčasne lepkavá a preto je zbytočná dodatočná lepkavá vrstva. Minerálnymi súčasťami, ktoré matrica obsahuje ako rozpustené alebo spravidla dispergované v pevnej fáze, sa zaisťuje taká nízka rovnovážna vlhkosť, že vypadávanie semihydrátu estradiolu nie j e možné.
Ak sa má zabrániť priamemu dotyku kože s minerálnymi časticami, vybaví sa len matrica minerálnymi súčasťami viažucimi vodu a kašírovaním sa nanesie lepkavá vrstva obrátená ku koži, ktorá neobsahuje časticový estradiol.
Ak sa vnesie medzi takúto matricu, obsahujúcu estradiol a vodu viažuce minerálne súčasti a lepkavú vrstvu membrána ťažko prepúšťajúca estradiol, dosiahne sa modifikované podávanie účinnej látky.
Ako základný materiál sa dajú používať okrem široko rozšírených a na estradiol dobre použiteľných kopolymérov esterov kyseliny akrylovej aj iné polyméry, ako je polyizobutylén, polyvinylacetát a ich kopolyméry, syntetický kaučuk a silikóny.
Pre transdermálny terapeutický systém podľa vynálezu je význačné, že obsahuje vo všetkých prípadoch v matrici minerálne súčasti viažuce vodu. Pritom je potrebné voliť presný podiel týchto prídavných látok v matrici dostatočne veľký', pretože sa tým zväčší viazanie celkovej vlhkosti v systéme. Presné množstvo prídavných látok vyplynie pre odborníka odvoditeľným spôsobom zo schopnosti súčasti viazať vodu. Pretože väzobná kapacita na vodu je pri väčšine ďalších ako príkladov uvádzaných látok všeobecne nad hodnotou pre estradiol, môže platiť ako najmenšie množstvo prídavku asi 1 až 2 % obsiahnutého estradiolu. Homá hranica je daná mechanickými hodnotami, ako j c tekutosť matrice, jej lepkavosť a spracovateľnosť; zvyčajne je snahou používať podiel 10 až 50 % hmotnostných, výhodne 20 až 35 %.
Ako minerálne zložky viažuce vodu možno napr. používať oxid zinočnatý, oxid kremičitý, silikagél (tiež v modifikovanej napr. hydrofobizovanej forme), mastenec, oxid fosforečný, oxid hlinitý, fosforečnan hlinitý, oxid a hydroxid horečnatý, oxid a hydroxid vápenatý, kaolín, molekulárne sitá, oxid sodný, uhličitan vápenatý a horečnatý, síran horečnatý, síran vápenatý, síran medi, oxidy mangánu, silikáty, alumináty alebo chloristan horečnatý.
Pritom je potrebné dbať na to, že sa tu dajú využiť chemické reaktívne procesy, napríklad reakcie oxidu horečnatého na hydroxid horečnatý·, tiež fyzikálne prechody, ako je napríklad uzavretie kryštálovej vody v najprv bezvodnom sírane sodnom, sírane vápenatom alebo chloride vápenatom, alebo aj čisté, nestechiometrické hygroskopie alebo adsorptivity. Tieto okolnosti sú odborníkovi všeobecne známe.
Pritom je potrebné dbať na to, že sa tu dajú využiť chemické reaktívne procesy, napríklad reakcie oxidu horečnatého na hydroxid horečnatý, tiež fyzikálne prechody, ako je napríklad uzavretie kryštálovej vody v najprv bezvodnom sírane sodnom, sírane vápenatom alebo chloride vápenatom, alebo aj čisté, nestechiometrické hygroskopie alebo adsorptivity. Tieto okolnosti sú odborníkovi všeobecné známe.
Prednosť sa dáva látkam, ktoré pri nízkej vzdušnej vlhkosti (v rozsahu pod asi 5 % relatívnej vlhkosti vzduchu) majú veľkú väzobnú kapacitu na vodu. Ďalej sa požaduje vysoká miera fyziologickej znášanlivosti.
Tieto podmienky sú priaznivo splnené pri mnohých hydrátoch soli kovov alkalických zemín a alkalických kovov, ako napríklad pri uhličitane vápenatom a horečnatom, sírane vápenatom, sodnom a horečnatom alebo aj pri mnohých silikátoch, aluminátoch, boritanoch a fosforečnanoch alkalických kovov (predovšetkým sodíka, draslíka a lítia) a kovov alkalických zemín (vápnika a horčíka).
Ďalšie uskutočnenia vynálezu vyplývajú zo závislých patentových nárokov a konkrétnych vyhotovení z nasledujúcich príkladov.
Príkladu uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Výroba systému podľa vynálezu
2,0 semihydrátu 17-P-estradiolu, mikronizovaného, 60,0 g Cariflex“' TR 1107 (blokový kopolymér styrénizoprén-styrén), 120,0 g Staybelite Esteru 5E (termoplastická esterová živica z derivátov kalafúny), 50 g hustého tekutého parafínu a 50 g dihydrátu síranu vápenatého sa roztaví v evakuovanom miesiči pri 130 °C a miesením počas 10 hodín sa prevedie na zvonka homogénnu formu. Vo vákuu (menej než 0,02 bar) sa tavenina zohrieva jednu hodinu na 165 °C, pričom sa miesením vypudí z účinnej látky a síranu vápenatého kryštalická voda.
Tavenina sa ochladí na 120 °C a potom sa na kontinuálne pracujúcom vrstviacom zariadení nanesie na 100 mik rometrov hrubú silikonizovanú polyesterovú fóliu tak, že sa dosiahne hmotnosť plochy vrstvy 200 g/m2.
Potom sa na ešte teplú vrstvu navalcuje tlakom (nakašíruje) 15 mikrometrov hrubá polyesterová fólia tak, aby nevznikali vzduchové bubliny.
Razením pomocou Henkeloyých razidiel sa získajú transdermálne systémy s plochou 16 cm2.
Príklad 2
Výroba systému podľa vynálezu
3,0 semihydrátu 17-[i-estradiolu, mikronizovaného 400,0 g roztoku kopolyméru esteru kyseliny akrylovej (obsah pevnej látky 50 % g/g) a 70,0 g síranu vápenatého, bezvodného („anhydridu”) sa mieša pri izbovej teplote vo valcovej sklenenej nádobe až kým sa nedosiahne rovnomerná suspenzia, ktorá sa potom nanesie v šírke 500 mikrometrov na 100 mikrometrov hrubú silikonizovanú polyesterovú fóliu a pri 95 °C. Ihneď sa na vysušenú vrstvu nanesie (prikašíruje) 15 mikrometrov hrubá polyesterová fólia tlakom valcov bez toho, aby pri tom vznikali vzduchové bubliny.
Razením pomocou Henkelových razidiel sa získajú transdermálne systémy veľkosti 10 cm2, ktoré sa balia do obalov so zložením papier/hliniková fólia/horúca pečatná vrstva s prídavkom jednej tabletky, ktorá obsahuje 0,3 g síranu vápenatého (ktorý sa vopred vysuší pri 180 °C).
Claims (14)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Transdermálny terapeutický systém s účinnou látkou estradiolom a prípadne ďalšími účinnými látkami a prípadne vodu viažucimi prídavnými látkami, s vrstvenou výstavbou zadnej strany neprepúšťajúcej účinnú látku a vlhkosť, matricovou vrstvou obsahujúcou účinnú látku a pripadne uvoľniteľnú ochrannú vrstvu, vyznačujúci sa tým, že matrica obsahuje účinnú látku ako bezvodný estradiol dohromady s vodu viažucou prídavnou látkou, ktorá zaisťuje rovnovážnu vlhkosť zabraňujúcu vypadávaniu semihydrátu estradiolu.
- 2. Transdermálny terapeutický systém podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že matrica má viac vrstiev obsahujúcich účinnú látku a aspoň jedna z týchto vrstiev obsahuje farmaceutický znášanlivú, vodu viažucu minerálnu prídavnú látku.
- 3. Transdermálny terapeutický systém podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že materiál matrice obsahuje vodu viažucu prídavnú látku v jemne dispergovanej suspenzii.
- 4. Transdermálny terapeutický systém podľa niektorého z nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že vodu viažucou prídavnou látkou je minerál.
- 5. Transdermálny terapeutický systém podľa niektorého z nárokov 1 až 4, vyznačujúci sa tým, že vodu viažucou prídavnou látkou je anhydrát soli kovu alkalickej zeminy alebo alkalického kovu.
- 6. Transdermálny terapeutický systém podľa niektorého z nárokov 1 až 5, vyznačujúci sa tým, že vodu viažucou prídavnou látkou je, semihydrát alebo anhydrát, anhydrid síranu vápenatého.
- 7. Transdermálny terapeutický systém podľa niektorého z nárokov 1 až 6, vyznačujúci sa tým, že estradiol je vo forme disperzie bezvodného kryštálu.
- 8. Transdermálny terapeutický systém podľa niektorého z nárokov 1 až 7, vyznačujúci sa tým, že matricový základný materiál obsahuje viac es3 tradiolu molekulárne disperzne rozpusteného, než zodpovedá rozpustnosti pri nasýtení.
- 9. Transdermálny terapeutický systém podľa niektorého z nárokov 1 až 8, vyznačujúci sa tým, že podiel minerálnych vodu viažucich prídavných látok na celkovom matiicovom materiáli je 1 až 40 % hmotnostných, výhodne 20 % hmotnostných.
- 10. Transdermálny terapeutický systém podľa niektorého z nárokov 1 až 9, vyznačujúci sa tým, že matricovým základným materiálom je polymér, ktorý je za bezvodných podmienok rozpustný pre estradiol ako účinnú látku v rozsahu 0,4 až 3,0 % (g/g).
- 11. Transdermálny terapeutický systém podľa nároku 10, vyznačujúci sa tým, že matricovým základným materiálom je polyakrylátový polymér.
- 12. Spôsob výroby transdermálneho terapeutického systému podľa jedného alebo niekoľkých predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa tieto pracovné kroky- v roztoku, disperzii alebo tavenine matricového základného materiálu sa pripraví suspenzia semihydrátu estradiolu a vodu viažucej prídavnej látky,- suspenzia sa nanesie vo vrstve na fóliový nosičový materiál a- v nanesenej vrstve sa zohrievaním na 90 až 175 °C uskutoční premena semihydrátu estradiolu na bezvodný estradiol.
- 13. Spôsob podľa nároku 12, vyznačujúci sa tým, že sa vysušená vrstva zohrieva na 90 až 200 °C tak dlho, až kým nastane premena vodu obsahujúcej formy minerálnej prídavnej látky, viažucej vodu, do jej bezvodnej formy.
- 14. Spôsob podľa niektorého z nárokov 12 alebo 13, vyznačujúci sa tým, že transdermálny terapeutický systém sa balí do parotesného baliaceho prostriedku, pričom sa do neho prípadne dodatočne pridáva sušiaci prostriedok.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4429664A DE4429664C2 (de) | 1994-08-20 | 1994-08-20 | Estradiol-TTS mit wasserbindenden Zusätzen und Verfahren zu seiner Herstellung |
| PCT/EP1995/003202 WO1996005815A1 (de) | 1994-08-20 | 1995-08-12 | Estradiol-tts mit wasserbindenden zusätzen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK21997A3 SK21997A3 (en) | 1997-07-09 |
| SK280299B6 true SK280299B6 (sk) | 1999-11-08 |
Family
ID=6526229
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK219-97A SK280299B6 (sk) | 1994-08-20 | 1995-08-12 | Transdermálny terapeutický systém a spôsob jeho vý |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0776197B1 (sk) |
| JP (1) | JPH10504314A (sk) |
| KR (1) | KR100374476B1 (sk) |
| CN (1) | CN1073413C (sk) |
| AT (1) | ATE173163T1 (sk) |
| AU (1) | AU700119B2 (sk) |
| CA (1) | CA2197865C (sk) |
| CZ (1) | CZ50897A3 (sk) |
| DE (2) | DE4429664C2 (sk) |
| DK (1) | DK0776197T3 (sk) |
| ES (1) | ES2126308T3 (sk) |
| FI (1) | FI118721B (sk) |
| HU (1) | HUT77093A (sk) |
| IL (1) | IL114948A (sk) |
| NO (1) | NO970553L (sk) |
| NZ (1) | NZ291449A (sk) |
| PL (1) | PL180943B1 (sk) |
| SI (1) | SI0776197T1 (sk) |
| SK (1) | SK280299B6 (sk) |
| WO (1) | WO1996005815A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA956926B (sk) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19600347A1 (de) * | 1996-01-08 | 1997-07-10 | Lohmann Therapie Syst Lts | Hauthaftende pharmazeutische Zubereitung, insbesondere TTS zur Abgabe von 17-beta-Estradiol an den menschlichen Organismus |
| US6623763B2 (en) | 1996-01-08 | 2003-09-23 | Lts Lohmann Therape-System Ag | Pharmaceutical preparation adhering to the skin, in particular a transdermal therapeutic system for the release of 17-β-estradiol to the human organism |
| GB9720470D0 (en) | 1997-09-25 | 1997-11-26 | Ethical Pharmaceuticals South | Inhibition of crystallization in transdermal devices |
| DE19827732A1 (de) * | 1998-06-22 | 1999-12-23 | Rottapharm Bv | Transdermales System vom Matrix-Typ zur Abgabe von Wirkstoffen mit einer hohen Abgaberate von Steroid-Hormonen und die Verwendung eines derartigen Systems zur Hormonersatztherapie |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU6712090A (en) * | 1989-10-13 | 1991-05-16 | Watson Laboratories, Inc. | Drug delivery systems and matrix therefor |
| DE4223360C1 (sk) * | 1992-07-16 | 1993-04-08 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co Kg, 5450 Neuwied, De | |
| DE4237453C1 (sk) * | 1992-11-06 | 1993-08-19 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co Kg, 5450 Neuwied, De | |
| DE4309830C1 (de) * | 1993-03-26 | 1994-05-05 | Lohmann Therapie Syst Lts | Wirkstoffpflaster für die Abgabe von Estradiol an die Haut |
-
1994
- 1994-08-20 DE DE4429664A patent/DE4429664C2/de not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-08-12 SK SK219-97A patent/SK280299B6/sk unknown
- 1995-08-12 AU AU32583/95A patent/AU700119B2/en not_active Ceased
- 1995-08-12 AT AT95929104T patent/ATE173163T1/de active
- 1995-08-12 DK DK95929104T patent/DK0776197T3/da active
- 1995-08-12 HU HU9701725A patent/HUT77093A/hu unknown
- 1995-08-12 NZ NZ291449A patent/NZ291449A/en unknown
- 1995-08-12 KR KR1019970701107A patent/KR100374476B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1995-08-12 SI SI9530203T patent/SI0776197T1/xx unknown
- 1995-08-12 EP EP95929104A patent/EP0776197B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-12 JP JP8507755A patent/JPH10504314A/ja active Pending
- 1995-08-12 CN CN95194678A patent/CN1073413C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-08-12 CZ CZ97508A patent/CZ50897A3/cs unknown
- 1995-08-12 CA CA002197865A patent/CA2197865C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-08-12 ES ES95929104T patent/ES2126308T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-12 WO PCT/EP1995/003202 patent/WO1996005815A1/de not_active Ceased
- 1995-08-12 DE DE59504233T patent/DE59504233D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-15 IL IL11494895A patent/IL114948A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-08-18 ZA ZA956926A patent/ZA956926B/xx unknown
-
1997
- 1997-02-06 NO NO970553A patent/NO970553L/no not_active Application Discontinuation
- 1997-02-18 PL PL95319014A patent/PL180943B1/pl unknown
- 1997-02-19 FI FI970702A patent/FI118721B/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUT77093A (hu) | 1998-03-02 |
| IL114948A0 (en) | 1995-12-08 |
| DE4429664C2 (de) | 1997-09-11 |
| CA2197865A1 (en) | 1996-02-29 |
| FI970702A0 (fi) | 1997-02-19 |
| WO1996005815A1 (de) | 1996-02-29 |
| NZ291449A (en) | 1998-09-24 |
| CN1155836A (zh) | 1997-07-30 |
| CN1073413C (zh) | 2001-10-24 |
| DE59504233D1 (de) | 1998-12-17 |
| IL114948A (en) | 2000-10-31 |
| PL180943B1 (pl) | 2001-05-31 |
| EP0776197A1 (de) | 1997-06-04 |
| AU700119B2 (en) | 1998-12-24 |
| FI118721B (fi) | 2008-02-29 |
| DE4429664A1 (de) | 1996-02-22 |
| KR100374476B1 (ko) | 2003-04-23 |
| KR970705380A (ko) | 1997-10-09 |
| CZ50897A3 (en) | 1997-06-11 |
| NO970553D0 (no) | 1997-02-06 |
| ATE173163T1 (de) | 1998-11-15 |
| NO970553L (no) | 1997-02-06 |
| FI970702L (fi) | 1997-02-19 |
| AU3258395A (en) | 1996-03-14 |
| PL319014A1 (en) | 1997-07-21 |
| ZA956926B (en) | 1996-03-25 |
| ES2126308T3 (es) | 1999-03-16 |
| SK21997A3 (en) | 1997-07-09 |
| DK0776197T3 (da) | 1999-07-26 |
| SI0776197T1 (en) | 1999-04-30 |
| CA2197865C (en) | 2005-10-25 |
| JPH10504314A (ja) | 1998-04-28 |
| MX9701301A (es) | 1998-05-31 |
| EP0776197B1 (de) | 1998-11-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5928666A (en) | Crystalline form of estradiol and pharmaceutical formulations comprising same | |
| EP0737477A1 (en) | Percutaneously absorbable preparation | |
| CA2326662C (en) | Therapeutic system which can be moisture-activated | |
| CA2372710C (en) | Laminates containing an active substance for transdermal systems | |
| SK279112B6 (sk) | Spôsob výroby transdermálneho terapeutického systé | |
| SI9300581A (en) | Transdermal therapeutic system with estradiol as activ substance | |
| IL106315A (en) | Transdermal therapeutic system containing 17-beta-estradiol and process for its preparation | |
| SK280299B6 (sk) | Transdermálny terapeutický systém a spôsob jeho vý | |
| SK281626B6 (sk) | Transdermálny terapeutický systém s obsahom estradiolu | |
| CN112826809A (zh) | 一种稳定的妥洛特罗经皮吸收制剂 | |
| MXPA97001301A (en) | Transdermal therapeutic system containing estradiol comprising additives higrofili | |
| JP3002492B2 (ja) | 経皮吸収製剤 | |
| MXPA00009579A (en) | Therapeutic system which can be moisture-activated | |
| CA2197867C (en) | Oestradiol transdermal therapeutic system comprising hygroscopic additives | |
| JPH07247221A (ja) | 貼付剤 |