[go: up one dir, main page]

SK2802002A3 - The use of dexrazoxane, an article comprising dexrazoxane, method for treating psoriasis and method for producing a drug - Google Patents

The use of dexrazoxane, an article comprising dexrazoxane, method for treating psoriasis and method for producing a drug Download PDF

Info

Publication number
SK2802002A3
SK2802002A3 SK280-2002A SK2802002A SK2802002A3 SK 2802002 A3 SK2802002 A3 SK 2802002A3 SK 2802002 A SK2802002 A SK 2802002A SK 2802002 A3 SK2802002 A3 SK 2802002A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
dexrazoxane
medicament
injection
infusion
administered
Prior art date
Application number
SK280-2002A
Other languages
English (en)
Inventor
Iervant Zarmanian
Jadranka Rogan-Grgas
Original Assignee
Cyathus Exquirere Pharmaforsch
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cyathus Exquirere Pharmaforsch filed Critical Cyathus Exquirere Pharmaforsch
Publication of SK2802002A3 publication Critical patent/SK2802002A3/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Použitie dexrazoxanu, výrobok obsahujúci dexrazoxan, spôsob liečby lupienky a spôsob výroby lieku
Oblasť techniky
Tento vynález sa vzťahuje na farmaceutické prostriedky založené na
1,2-bis(3,5-dioxopiperazín-1-yl)propánu a jeho farmaceutický prijateľné soli.
1,2-bis(3,5-dioxopiperazín-1-yl)propán má vzorec
a môže existovať v d-izomerickej forme, l-izomerickej forme a v racemickej dlforme.
Doterajší stav techniky
Racemická dl-forma 1,2-bis(3,5-dioxopiperazín-1-yl)propánu je známa ako razoxan. Zlúčeniny tohto druhu patria do rodiny bis-dioxopiperazínov, ktoré boli dlhodobo známe, najmä ako protinádorové činidlá. Táto trieda zlúčenín, ktorých použitie a príprava sú opísané v napr. GB-1 234 936, GB-1 374 979, EP-A1 256 137, EP-A1 230 474, EP-A2 014 327 a EP-A1 125 475.
Bis-dioxopiperazíny predstavujú lipofílné deriváty EDTA (kyselina etyléndiaminotetraoctová), zlúčeniny známe ako chelatačné činidlo. Bisdioxopiperazíny vykazujú inhibičnú aktivitu pre topoizomerázu II, ktorá je pravdepodobne zodpovedná za protinádorovú aktivitu týchto liekov. Ako bifunkčné alkylačné činidlá, spôsobujú tieto lieky zastavenie mitózy počas fáze
G2 alebo v rannej profáze bunkového cyklu. D-optický izomér razoxanu je známy ako dexrazoxan. V súčasnej klinickej praxi sa dexrazoxan používa na zabránenie srdcového ochorenia indukovaného doxorubicínom u pacientiek s metastatickou formou rakoviny prsníka.
Dexrazoxan je komerčne dostupný ako hydrochloridová soľ od Chiron, Inc pod registrovanou obchodnou značkou Cardioxane. Diskusie o chemických, biologických a klinických aspektoch dexrazoxanu a ostatných bisdioxopiperazínov je možno nájsť v Current Medicinal Chemistry (1998) 5, 1-28. GB 1 234 935 je jedna z najstarších publikácií o bis-dioxopiperazínoch a opisuje ich prípravu cyklizáciou zodpovedajúcich tetrakarboxamidometylových derivátov pomocou ohrievania kyselinou polyfosforečnou. Terapeutické spektrum týchto liekov zahrnuje určité formy rakoviny, vrátane leukémie, a určitých nemalígnych foriem proliferačnej choroby.
Na prípravu dexrazoxanu boli opísané dva hlavné spôsoby (patent US 3 941 790). V prvom spôsobe sa kyselina 1,2-diaminopropantetraoctová a formamid spoločne zahrievajú pri vzniku cyklického produktu. V druhom spôsobe je zodpovedajúci tetraamidový derivát vyššie uvedenej tetrakyseliny ohrievaný v kyseline polyfosforečnej alebo fenole, čo tiež vedie k cyklizácii zlúčeniny (viď. vyššie spomenutý patent GB 1 234 935).
Známe sú iné spôsoby prípravy dexrazoxanu, napr. patent US 4 764 614 alebo EP-A-0 330 381.
Príprava lyofilizovaného prostriedku obsahujúceho dexrazoxan, ktorý je stabilný a menej citlivý na svetlo, je podrobne opísaná v patente US 5 760 039.
Lupienka je chronická kožná choroba, ktorá je charakterizovaná vytváraním šupín a zápalom. Príčina lupienky nie je známa, ale súčasný výskum naznačuje, že sa pravdepodobne jedná o autoimúnnu chorobu. Lupienka je vážny a nepríjemný stav, na ktorý neexistuje liek a nie všetky liečebné postupy sú u každého jedinca účinné.
Lupienka môže byť veľmi bolestivá, ale bolesť nie je problémom jediným. Pacienti tiež trpia po duševnej stránke. Človeku spôsobuje fyzické obmedzenie, zohavenie a zdĺhavé každodenné ošetrovanie vyžaduje vždy veľmi veľa času. Bežné sú rozpaky, nespokojnosť, obava a depresie. V extrémnych prípadoch spôsobuje stratu sebaúcty k úplnému odvracaniu sa od spoločnosti. Existujú rôzne formy dočasnej úľavy, ktoré však pôsobia s rôznym stupňom úspešnosti. Ošetrovanie a liečenie podávaním liekov sú často časovo náročné a drahé, jedna vec je však istá: príznaky sa môžu objaviť a zmiznúť, ale takmer vždy sa znovu objavia. Ide o celoživotnú chorobu.
Lupienka sa lieči použitím prístupu, ktorý sa niekedy nazýva 1-2-3 prístup. Krok 1 je liečenie lokálne, krok 2 je fototerapia a krok 3 je systémové liečenie. V súčasnej dobe lieky predpisované na systémovú liečbu sú imunosupresívne činidlá metotrexát a cyklosporín, hydroxymočovina a retinoidy.
Metotrexát a cyklosporín majú nepríjemné a potenciálne nebezpečné vedľajšie účinky. Navyše všetky tieto ošetrovacie postupy zanechávajú pacientov s periodicky sa vracajúcou lupienkou a pretože rôzni pacienti reagujú na jednotlivé ošetrovacie postupy rôznym spôsobom, bolo by veľmi vítané mať v liečebnom arzenály ďalšie zbrane.
V roku 1976 D. J. Atherton (Lancet, ii, 1296, 1976) prvý raz navrhol na liečenie lupienky použitie racemického razoxanu (ICRF-159). Prehľad terapeutického užívania razoxanu v prípade lupienky je možné nájsť v British Journal of Dermatology (1980), 102, 307. Liek má relatívne dobrú účinnosť a dobre sa znáša, ale boli zaznamenané niektoré nepríjemné vedľajšie účinky a určitá toxicita. Preto sa podávanie lieku odporúčalo len za prísne kontrolovaných podmienok. Horton a Wells (British Journal of Dermatology (1983), 109, 669-673) znovu opísali pomerne dobrý úspech pri liečbe razoxano'm, avšak u značnej časti pacientov sa liečenie zastavilo pre relatívne vážne vedľajšie účinky. Najčastejšie pozorovaným vedľajším účinkom bol abnormálne malý počet neutrofilov v krvi, čo je potenciálne smrteľná strata neutrofilných leukocytov (podmnožina leukocytov), o ktorom bolo publikované, že nastáva u mnohých pacientov, a to dokonca aj pri nízkych dávkach, ktoré ani nepostačujú na regulovanie lupienky. Inými vedľajšími účinkami bolo vypadávanie vlasov, dvíhanie žalúdka, hnačky, krvácanie z nosa, tvorenie vredov na nohách, letargia, bolesti hlavy a výskyt šupinatých kožných nádorov, vychádzajúcich z výstelky (epiteliomov).
Kvôli týmto a ďalším komplikáciám, ktoré Vznikajú po dlhodobom podávaní, sa liečenie razoxanom ďalej nevyvíjalo a v súčasnosti sa na liečbu lupienky nedoporučuje. Preto doteraz známe poznatky o razoxane boli také, že sa nemôže bezpečne a súčasne účinne používať na liečenie lupienky.
Podstata vyhálezu
Teraz sa s prekvapením ukázalo, že samotný optický d-izomér 1,2bis(3,5-dioxopiperazín-1-yl)propánu, dexrazoxan, sa môže na liečenie lupienky používať bezpečne a účinne. Naše štúdiá skutočne dokazujú, že výsledky liečenia sú u niektorých pacientov skutočne pozoruhodné, kedy prichádza úľava od nehojacej sa lupienky počas prinajmenej jedného roka. V klinických testoch neboli doposiaľ zaznamenané žiadne vážne vedľajšie účinky, pričom u prevažnej väčšiny pacientov nedochádza k vzniku neutropénie a neboli zaznamenané prípady zvracania, dvíhania žalúdka alebo hnačky.
Podľa predloženého vynálezu, nový farmaceutický prostriedok na liečbu lupienky obsahuje ako aktívnu zložku dexrazoxan alebo jeho farmaceutický prijateľné soli, spoločne s farmaceutický prijateľným nosičom a/alebo masťovým základom.
Vynález tiež zahrnuje spôsob liečenia lupienky u pacienta, zahrnujúci podávanie terapeuticky účinného množstva dexrazoxanu, d-izoméru 1,2bis(3,5-dioxopiperazín-1yl)propánu, zlúčeniny podľa vzorca
Vynález je ďalej opísaný s odvolaním sa na obrázok 1, ktorý je grafickou prezentáciou priemernej hodnoty (n=7) rozsahu lupienky a indexu ťažkostí (PAŠI) v priebehu liečebného protokolu, ktorý má tri cykly podávania dexrazoxanu.
Spôsob liečenia môže obsahovať podávanie dexrazoxanu pomocou injekcie alebo infúzie (alebo inou cestou vnútorného podávania) v dennej dávke napríklad medzi 250 mg a 1750 mg, a v jednom vhodnom protokole zahrnuje podávanie dexrazoxanu vo zvyšujúcich sa dávkach, napríklad prvú dennú dávku v počiatočnom období až do napr. 5 dní, druhú dennú dávku v druhom období až do napr. 5 dní a tretiu dennú dávku v treťom období až do napr. 5 dní. Počiatočné, druhé a tretie obdobie môžu byť navzájom oddelené a s výhodou trvajú jeden alebo dva dni; jedno z počiatočného, druhého a tretieho obdobia nevyžaduje liečebné protokoly. Prvá denná dávka je obvykle od 250 mg do 750 mg (napr. 500 mg), druhá denná dávka je obvykle od 750 mg do 1250 mg (napr. 1000 mg) a tretia denná dávka je obvykle od 1250 mg do 1750 mg (napr. 1500 mg).
V každom prípade, najvýhodnejšie protokoly na interné, napr. parenterálne, podávanie dexrazoxanu, zahrnujú podávanie dexrazoxanu v intervaloch, napríklad s intervalom medzi obdobiami podávania od 5 do 20 dní, bežnejšie od 8 do 16 dní a najvýhodnejšie od 10 do 14 dní, napr. 12 dní. Ako už bolo naznačené, obdobie podávania môže trvať dva za sebou idúcimi dňami, pričom dexrazoxan je podávaný v každom z nich. Alternatívne sa môže použiť jednodenné obdobie podávania, alebo obdobie podávania dlhšie viac než dva dni, v týchto prípadoch sa môže dexrazoxan podávať počas všetkých týchto dní alebo len počas niektorých z nich. Zvlášť výhodné protokoly obsahujú tri od seba oddelených období podávania, napríklad dva dni dlhé a/alebo oddelené intervaly 12 dní; teda protokol môže pozostávať z troch cyklov, znázornených na obrázku 1. Protokoly na podávanie môžu byť podľa potreby opakované, napríklad po uplynutí obdobia dlhého mesiac až rok alebo viac. Parenterálne podávanie je vhodné uskutočňovať pomocou infúzie alebo injekcie, a dexrazoxan je obvykle (ale nie výlučne) podávaný vo forme soli.
Dávkovanie sa môže počas liečenia meniť, napríklad zvýšiť. Dávkovanie môže byť zvýšené najmä po prvom období podávania v protokole opísanom v predošlom odstavci, pokiaľ počiatočná pacientova odozva nie je dostatočná. Je vhodné, keď sa dospelému podáva dávka od 250 mg do 750 mg každý deň počas dvojdenného počiatočného obdobia podávania, potom sa môže dávka udržiavať na rovnakej výške alebo môže byť zvýšená (napr. na 750 mg až 1250 mg). Po druhom období podávania sa môže dávka v treťom období podávania udržiavať na rovnakej výške alebo pokiaľ je to nevyhnutné, potom môže byť zvýšená (alebo dokonca znížená). Je vhodné, avšak nie nevyhnutné, keď sa dávkovanie mení po dávkach 500 mg.
Hmotnosti a hmotnostné percentá dexrazoxanu, špecifikované v tejto prihláške, označujú hydrochlorid dexrazoxanu, tj. týkajú sa dexrazoxanu vo forme hydrochloridovej soli. Pokiaľ sa používa alternatívna forma, je vhodné upraviť dávkovanie podľa relatívnych molekulových hmotností týchto dvoch foriem.
V jednej skupine spôsobov podávania sa preto dexrazoxan podáva vnútrožilovo alebo inak pomocou injekcie alebo infúzie. V súčasnej praxi sú roztoky pre injekcie alebo infúzie pripravené rekonštituovaním lyofilizovaného dexrazoxanu tesne pred podávaním. Lyofilizát je vhodne balený v množstve, ktoré zodpovedá dávke, ktorá bude použitá, a balenia obsahujúce od 750 mg do 1250 mg alebo od 1250 mg do 1750 mg sú všetky vo vynáleze zahrnuté. Vynález tiež zahrnuje použitie dexrazoxanu na prípravu tekutých dexrazoxanových prípravkov vo forme, ktorá je pripravená na použitie a podávanie takýchto tekutých prípravkov (roztokov).
V rámci inej skupiny spôsobov použitia je dexrazoxan podávaný lokálne, na kožu alebo cez kožu, tj. vo forme masti, pleťovej vody alebo náplasti. Iné spôsoby obsahujú orálne podávanie dexrazoxanu, napríklad vo forme tabliet. Dexrazoxan sa môže podávať vo forme čapíku. Inou možnosťou je podávať dexrazoxan ako prípravok na lokálne použitie, napríklad ako masť, krém alebo gél. Koncentrácia dexrazoxanu nie je kritická. Avšak niektoré prípravky na lokálne použitie obsahujú aspoň 0,1 hmotnostných % a obvyklejšie obsahujú od 0,25 hmotnostných % a najmä od 0,5 hmotnostných % do 5 hmotnostných % dexrazoxanu alebo viac. Jedna skupina prípravkov obsahuje 1 až 2 hmotnostné % dexrazoxanu. Vynález zahrnuje prípravky upravené na lokálne podávanie, kvôli vylúčeniu orálneho alebo parenterálneho podávania alebo podávania pomocou injekcie alebo infúzie. Prípravky na lokálne použitie sú vhodne balené v tubách až do 100 g, s pripojeným návodom, ako ich používať ne liečenie lupienky.
Prípravky na lokálne použitie môžu skúšobne obsahovať bežné nosiče. Ako príklad, ktorý však neobmedzuje rozsah vynálezu, je možné uviesť, že masti môžu obsahovať vodu a jeden alebo viacero hydrofóbnych nosičov, vybraných zo skupiny zahrnujúcich tekutý parafín, polyoxyetylénalkyléter, propylénglykol a bielu vazelínu. Zloženie nosičov v krémoch sú v typickom prípade založené na vode a bielej vazelíne, v kombinácii s glycerolom 'a viacerými minoritnými zložkami, napríklad jedným alebo viacerými monostearátmi glycerínu, PEG-monostearátom glycerínu a cetylstearylalkoholom. Gély môžu byť napríklad pripravené pomocou izopropylalkoholu a vody, je vhodné, keď je to v kombinácii s minoritnými zložkami, napríklad s jedným alebo viacerými derivátmi glycerolu a hydroxyetylcelulózy.
Dexrazoxan sa môže používať v kombinovanej terapii, napríklad s nesteroidnými protizápalovými liekmi, inhibítorom TNF alebo vitamínom. Vynález preto zahrnuje produkty, najmä tie ktoré obsahujú lokálne používané prípravky, obsahujúce dexrazoxan a činidlo vhodné na liečenie lupienky alebo zmierňujúce jej príznaky, ako kombinovaný prostriedok, ktorý je možné použiť pri súbežnom, oddelenom alebo postupnom spôsobe liečenia lupienky. Výsledným produktom môže byť prípravok na lokálne podávanie, obsahujúci kombináciu dvoch alebo viacerých aktívnych činidiel.
Počas klinického testu bolo pozorované rýchle zlepšenie príznakov spojených s chorobou, a to dokonca aj u zvlášť odolávajúcich prípadoch, u ktorých prebiehala lupienka dlhú dobu. Svrbenie sa zmenšilo niekoľko hodín po prvom podaní a po ďalšej dávke prakticky zmizlo. Vytváranie šupín bolo potlačené, zmizlo mokvanie, hrúbka postihnutej oblasti bola výrazne zmenšená a pacienti boli zbavení bolesti v kĺboch.
Pacienti vykazovali zreteľné subjektívne a objektívne reakcie, ako je 25 až 30% ústup poškodenia na koži bez toho, aby trpeli známymi vedľajšími účinkami razoxanu. Výhodným prípravkom je sterilný roztok pre injekciu alebo infúziu, môžu sa tiež použiť masti, pleťové vody, formy na orálne podávanie, náplaste a čapíky.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Vynález je ilustrovaný nasledujúcimi príkladmi:
Klinické testy, ktoré poukazujú na účinnosť dexrazonu:
Príklad 1:
Tento pacient, muž vo veku 55 rokov, mal za sebou dvadsaťročný priebeh lupienky. Nemoc vypukla po mentálnom strese (strata blízkej osoby) formou vyrážky vo vlasovej časti hlavy. Od samého počiatku choroby bol pacient intenzívne liečený vitamínmi B12, B6, B2 a vápnikom. U pacienta bola umelo vyvolaná zvýšená telesná teplota pomocou podávania pyrogénov injekciou, metotrexátu, rôznymi masťami (napr. salycilová masť) pri dohľade dermatológa na špecializovanej klinike. Navzdory liečbe sa vyrážka lupienky rozšírila na trup, horné a dolné končatiny a bola sprevádzaná zreteľným celkovým svrbením. U pacienta prakticky nedochádzalo ku zmierneniu prejavov. Sprievodnými chorobami bola hypertenzia II stupňa a chronická cholecystopankreatitída.
Pri prvej prehliadke si pacient sťažoval na svrbénie pó celom tele (ktoré malo za následok nespavosť) a na bolesti vo veľkých kĺboch (hlavne v kolenách). Koža na chrbte, zadku, hrudi a ramenách bola pokrytá začervenenou, uhrovitou vyrážkou s bielym povlakom (odlupovanie pokožky). Podobná, avšak menej intenzívna vyrážka bola vidieť na nohách. Všeobecný pacientov stav, hematologický a biochemický profil boli v rozmedzí normálu.
V prvom a druhom dni liečebného cyklu pacient dostal prvé dávky cardioxanu (dexrazoxan.HCI) v dávke 500 mg každý deň pomocou intravenóznej kvapkovej infúzie. Pätnásty deň pacient oznámil zmiernenie svrbenia niekoľko hodín po prvom podaní cardioxanu. Svrbenie prakticky zmizlo po ďalšej dávke cardioxanu, t.j. 1000 mg podaných 16. deň. U pacienta bolo pozorované zmiernenie vytvárania šupín, zmiznutie mokvania, zmiernenie hypernie, vyhladzovanie vyrážky a úplné zmiznutie bolesti v kĺboch. Pacient prvý raz po dlhom období nemoci dobre spal. Účinok stále pretrvával pri prehliadke 29. a 30. deň, kedy pacient obdržal posledné dve injekcie cardioxanu, každú s obsahom 1500 mg tejto látky.
Pri poslednej prehliadke, uskutočnenej 29. deň, sa u pacienta .zistilo vyhladenie vyrážky, zmiznutie niektorých poranení a objavení sa oblastí pokožky, ktorá má normálny vzhľad (až 2 cm v priemere, najmä na dolných končatinách). Diagnostikované bolo celkové zníženie kožných poranení o 25 až 30 %. Svrbenie, aj keď sa nakrátko vrátilo približne 1,5 týždňa po podaní prvých dvoch injekcií, sa už po 3. a 4. injekcii znovu neobjavilo, rovnako tak sa neobjavila bolesť kĺbov. Po žiadnej injekcii nedošlo k žiadnym nepriaznivým účinkom.
Príklad 2:
Tento pacient, muž vo veku 50 rokov, trpel od svojich 25 rokov celkovou lupienkou. Vyrážka sa objavila najprv na hlave a pravej hornej končatine a neskoršie sa rozšírila na trup a horné končatiny. Pacient bol liečený podobne ako pacient opisovaný v príklade 1. Navyše sa u neho uskutočňovala UV terapia, peloidové obklady, sírovodíkové kúpele, ale bez trvalého účinku. Pacient nemal žiadnu súčasne prebiehajúcu chorobu okrem telesnej slabosti, arytmie a hypertrofie ľavej komory. Koža na chrbte, v oblasti bedier a ramien bola pokrytá vzájomne splývajúcimi, zapálenými pupencami, pľuzgierovitými a odlupujúcimi sa ranami. Vyrážka na strane hrude a na dolných končatinách bola prevažne začervenená a menej výrazná. Poranenia na koži pokrývali asi 50 % povrchu tela. Pacient sa nesťažoval na svrbenie.
Pacient obdržal 6 intravenóznych, kvapkajúcich injekcií s cardioxanom podľa nasledujúcej schémy:
1. a 2. deň po 500 mg cardioxanu,
15. a 16. deň po 1000 mg cardioxanu,
29. a 30. deň po 1500 mg cardioxanu.
Pri prehliadke vykonanej 15. a 29. deň sa u pacienta zistilo mierne zlepšenie začervenenia na chrbte. Ostatné rany nevykazovali zmenu. Neboii pozorované žiadne vedľajšie účinky.
Príklad 3:
Táto pacientka, žena vo veku 37 rokov, mala za sebou 16 rokov histórie tejto choroby, ktorá sa u nej prejavila po umelom prerušení tehotenstva a duševnom strese. Vyrážka lupienky sa objavila vo vlasovej časti hlavy a krku a šírila sa ďalej na telo. Pacientka bola vystavená slnečnému ožarovaniu, ale len s dočasným účinkom. Pacientka bola 4 razy hospitalizovaná, pri ktorých sa vykonávala liečba pomocou vitamínov, vápnika a rôznych mastí. Počas intenzívneho stresu z dôvodu straty blízkej osoby, choroba u pacientky znovu prudko prepukla a objavili sa začervenané poranenia, pokrývajúce väčšinu tela. Pacientka tiež v minulosti prekonávala periodické záchvaty alergickej astmatickej bronchitídy.
Pri prvej prehliadke v deň 1 bola u pacientky pozorovaná súvislá začervenaná papulózna vyrážka lupienky s odlupovaním na prednej strane brucha (pod záhybom pod prsníkmi), na trieslách, na bedrách a krížoch, na sedacej časti a na dolných končatinách, prudké svrbenie a prerývané dýchanie (astmatická bronchitída). Význačné bolo tiež zreteľné zvýšenie počtu eozinofilných leukocytov.
Pacientka dostala 6 intravenóznych, kvapkajúcich injekcií s cardioxanom podľa protokolu, uvedeného v príklade 2. Pri prehliadke 15. deň pacientka uvádzala úplné zmiznutie svrbenia pokožky 2. alebo 3. deň po prvej injekcii cardioxanu. Dolná polovina brucha a taktiež horné kvadranty sedacej časti boli prakticky bez vyrážky. Po injekciách cardioxanu neboli zaznamenané žiadne nepriaznivé účinky, okrem slabej bolesti pozdĺž žily v mieste injekcie.
Pri prehliadke 30. deň bola u pacientky zistená kompletná regresia asi 80 % vyrážky, so zvyškovou depigmentáciou v bedernej a krížovej oblasti a na nohách. Svrbenie stále nepociťovala. Napriek súčasne jestvujúcemu alergickému stavu pacientky neboli uvádzané žiadne nepriaznivé účinky.
Príklad 4:
V klinickej štúdii bola hodnotená účinnosť a znášanlivosť dexrazoxanu u pacientov s nehojacou sa lupienkou.
Po vyšetrení obdržali vhodní pacienti, počas dvoch za sebou nasledujúcich dňoch, pomocou intravenóznej infúzie 500 mg Cardioxanu®. Boli prehliadnutí po 7 a 14 dňoch po prvom dni liečenia. Pacientom bol aplikovaný druhý cyklus liečenia, ktorý pozostával buď z 500 mg Cardioxanu®, podaného pomocou intravenóznej infúzie počas dvoch po sebe idúcich dňoch (išlo o 15. a 16. deň), pokým neprišlo ku kompletnej odozve, alebo z 1000 mg Cardioxanu®, podaného pomocou intravenóznej infúzie počas dvoch po sebe idúcich dňoch (išlo o 15. a 16. deň pokým prišlo k nekompletnej odozve.
Tretí cyklus liečby bol podaný po rovnakom časovom intervale (išlo o 29. a 30. deň). Pacienti, u ktorých prišlo ku kompletnej odozve, obdržali rovnakú dávku, ako v druhom cykle, pokým jeden pacient, ktorý nevykazoval žiadnu odozvu, obdržal dve dávky po 1500 mg.
Primárnym ukazovateľom účinnosti bolo percento redukcie rozsahu oblasti kože postihnutej lupienkou a zníženie intenzity jej účinku, čo bolo určované pomocou štandardizovaného hodnotenia PAŠI (oblasť postihnutá lupienkou a index Sl).
Do štúdie bolo zahrnutých sedem pacientov a každý z nich absolvoval dvojtýždenné sledovanie. Na počiatku liečenia bolo hodnotenie PAŠI v rozmedzí medzi 23,1 a 44,1, pričom priemerné skóre bolo 31,9. Väčšina pacientov prejavovala na liečenie odozvu, okrem jedného z nich, ktorý bol na liečenie úplne rezistentný. Na konci tretieho liečebného cyklu sa hodnotenie
PAŠI pohybovalo v rozmedzí medzi 3,4 a 29,7, pričom priemerné skóre bolo 11,4.
Jedenásť týždňov po začiatku liečenia bolo priemerné zníženie v PAŠI 65%, pričom maximálne zníženie bolo 88% a jeden prípad bol rezistentný. Znášanlivosť na liečbu bola vynikajúca a neboli oznámené žiadne vážne nepriaznivé odozvy. Ďalej terapia pomocou Cardioxanu® mala, pri porovnaní s terapiou pomocou Cyklosporínu A (ktorý je štandardným liekom pri tejto indikácii a skôr sa klinicky používal), za následok lepšie a rýchlejšie zmiernenie príznakov spojených s lupienkovou artritídou.
Výsledky sú uvedené v tabuľke 1 a graficky znázornené na obrázku 1.
Tabuľka 1
Účinok liečby Cardioxanom na PAŠI (oblasť postihnutá lupienkou a index SI)
Skóre PAŠI a číslo pacienta/iniciálky
prehliadka č. 1 / HH 2/MR 3/MZ 4/PH 5/PZ 6/FJ 7/DJ
v1 23,1 43,6 29,8 27,0 29,1 44,1 26,6
v4 11,3 36,3 18,4 18,6 16,9 24,8 23,6
v7 7,7 23,1 11,6 13,5 9,9 20,3 23,0
v9 6,5 15,6 9,7 10,8 9,3 15,6 21,8
v10 6,5 12,3 7,1 12,0 7,8 15,6 28,5
v11 5,6 14,0 6,5 5,2 3,4 15,3 . 29,7
priemerné skóre PAŠI na začiatku liečenia (n = 7): ξ = 31,9 priemerné skóre PAŠI po 7 týždňoch (n = 7): ξ = 11,4 priemerné zníženie skóre PAŠI (n = 7): 65 %
Zo siedmych liečených pacientov bola po prvom týždni liečenia len u jedného z nich diagnostikovaná mierna, reverzibilná leukopénia (približne 3x10E9 buniek na liter, to bolo klasifikovaných ako stupeň I). Táto neutropénia po ďalšom týždni zmizla a počty boli od toho času ďalej normálne. Všetci ostatní pacienti mali počty bielych krviniek normálny. Hodnotenie toxicity bolo určované podľa kritéria WHO: stupeň 0 (netoxické, základná hodnota, počet viac než 4x10E9), stupeň 1 (mierna) až stupeň 4 (najprudšia). Neboli zaznamenané žiadne prípady zvracania, dvíhania žalúdka alebo hnačky.
Podľa najčerstvejších informácií je väčšina pacientov jeden mesiac po poslednej injekcii stále v stave remisie. Traja pacienti neboli celkom vyliečení, ale choroba má taký mierny prejav, že sa môže ľahko liečiť bežnými liečebnými prostriedkami, ako sú napríklad masti. Všetci títo pacienti predtým veľmi trpeli svojou lupienkou, ktorá bola voči iným spôsobom liečenia odolná.
V inej štúdii, ktorá prebieha už dlhšiu dobu, z troch pacientov s odolnou lupienkou je po jednom roku jeden pacient stále relatívne bez postihnutia a príznakov. Tento pacient, ktorý predtým trpel ťažkou odolnou lupienkou, môže byť liečený bežnými zmäkčujúcimi prostriedkami. Dexrazoxan má preto schopnosť poskytnúť pozoruhodne dlhú úľavu od odolnej lupienky a vykazuje nízku úroveň vedľajších účinkov.
Príklad 5
Je pripravený roztok na infúziu:
Cardioxan® je k dispozícii vo fľaštičke z hnedého skla objemu 36 ml. Každá fľaštička obsahuje 500 mg lyofilizovanej aktívnej látky, soli dexrazoxanu s kyselinou chlorovodíkovou. Na uvedenie do pôvodného stavu je obsah každej fľaštičky rozpustený v 25 ml sterilnej vody pre injekcie. Obsah sa pri miernom miešaní rozpustí počas niekoľkých minút. pH výsledného roztoku je približne 1,6.
Na infúziu je potrebné roztok ďalej zriediť. Výhodné sú mliečnan sodný UP (0,16 M) alebo Ringerov roztok BP s mliečnanom pre infúzie. Obidva roztoky poskytujú infúznu tekutinu s prijateľným pH.
Riedenie 4 fľaštičiek Cardioxanu® (uvedenie do pôvodného stavu)
Roztok Objem (ml) pH Celkový objem po zriedení (ml)
Mliečnan sodný UP (0,16 M) 500 4,66 600
300 4,47 400
100 3,80 200
Ringerov roztok BP s mliečnanom 500 3,45 600
400 3,19 500
300 2,85 400
100 2,14 200
Príklad 6:
Pripravené sú tabletky nasledujúceho prípravku: mg/tabletu
Cardioxan®
Avicel® (mikrokryštalická celulóza) škrob hydroxypropylmetylcelulóza stearan horečnatý polyvinylpyrrolidon koloidný kysličník kremičitý
Polovica z celkového
100 mg mg mg mg mg
0,6 mg
0,3 mg množstva hydroxypropylmetylcelulózy, polyvinylpyrrolidonu a dostatočného množstva vody sa zmiešajú a spolu sa miešajú, pokým sa nerozpustia (spojivový roztok). Cardioxan®, škrob a zvyšok hydroxypropylmetylcelulózy sa zmiešajú v granulátora a miešajú sa 10 minút.
Granulačný proces začína rozprášením spojivového roztoku. Po rozprášení a homogenizovaní sa produkt v tomto prístroji suší a vyberie sa, keď je jeho obsah vody menší než 2,8 až 3,0 %. Granulát prechádza cez oscilačný granulátor, ktorý je vybavený antikorovým sitom 1,2 mm. Granulát sa počas 20 minútového rotovania zmieša so škrobom, mikrokryštalickou celulózou a koloidným kysličníkom kremičitým. Pridá sa stearan horečnatý a zmieša sa s granulátom. Konečný produkt sa lisuje po 130 mg na rotačnej tabletovacej jednotke, so šošovkovitými raznicami priemeru 10 mm.
Príklad 7:
Pripravená je masť s nasledovným zložením:
g/100 g masti
Cardioxan® 1,5 g
tekutý parafín 10g
polyoxyetylén-20-stearyléter 15 g
propylénglykol 5g
biela vazelína 40 g
čistená voda 28,5 g
Cardioxan® sa uvedie do pôvodného stavu v chladnej vode. Ostatné zložky sa roztavia pri teplote 60 °C a miešajú sa. Pridá sa Cardioxan® a produkt sa mieša pokým neochladne.
Príklad 8:
Pripravený je krém s nasledovným zložením: g/100 g krému
Cardioxan® Ί g
glycerínmonostearan (Tegin M®) 4g
PEG-20-glycerínmonostearan (Tagat S2®) 7g
cetylstearylalkohol 6g
viskózny parafín 7,5 g
biela vazelína 25 g
glycerol 85% 10 g
síran horečnatý heptahydrát 0,5 g
čistená voda 39 g
Glycerínmonostearan, PEG-20-glycerínmonostearan, cetylstearylalkohol, parafín a vazelína sa ohrejú na 60 °C a miešajú sa. Menšia časť vody sa rýchle ohreje do varu a ochladí sa na 60 °C, pridajú sa síran horečnatý a glycerol a miešajú sa. Cardioxan® sa uvedie do pôvodného stavu v ďalšej časti vody a pridá sa k roztoku. Teraz sa z dvoch fáz v emulgátore pripraví emulzia a po ochladení sa získa homogénny krém.
Príklad 9:
Pripravený je gél s nasledovným zložením:
g/100 g gélu
Cardioxan®1,2 g izopropylalkohol 20g glycerol 100% 2g hydroxyetylcelulóza1,8 g čistená voda 75g
Polovica z celkového množstva vody a glycerolu sa ohreje na 50 °C; Pridá sa hydroxyetylcelulóza a zmes sa mieša, pokým sa nezíska homogénny gél. Cardioxan® sa uvedie do pôvodného stavu vo zvyšku vody a pridáva sa pri konštantnom miešaní. Gél sa ochladí na 25 °C, pridá sa k nemu izopropylalkohol a zmes sa mieša pod vákuom, pokým sa nezíska homogénny gél.

Claims (31)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Použitie dexrazoxanu, d-izoméru 1,2-bis(3,5-dioxopiperazín-1-yl)propánu, alebo jeho fyziologicky prijateľné soli, na výrobu lieku na liečenie lupienky, pričom táto zlúčenina má vzorec . O
  2. 2. Použitie podľa nároku 1, pričom fyziologicky prijateľnou soľou je dexroxan.HCI.
  3. 3. Použitie podľa nároku 1 alebo 2, pričom liek je použiteľný pre injekciu alebo infúziu.
  4. 4. Použitie podľa nároku 3, pričom liek obsahuje prášok na.uvedenie do pôvodného stavu roztoku pred injekciou.
  5. 5. Použitie podľa nárokov 1 alebo 2, pričom liek je vo forme, ktorú možno podať miestne, transdermálne alebo perkutánne.
  6. 6. Použitie podľa nároku 5, pričom liek je vo forme masti, pleťovej vody alebo náplasti.
  7. 7. Použitie podľa nárokov 1 alebo 2, pričom liek je vo forme podávanej perorálne.
  8. 8. Použitie podľa nárokov 1 alebo 2, pričom liek je vo forme čapíku.
  9. 9. Použitie podľa nárokov 3 alebo 4, pričom liek je v jednotkovej dávkovej forme a obsahuje medzi 250 a 750 mg (napr. 500 mg) dexrazoxanu, počítané ako hydrochlorid dexrazoxanu.
  10. 10. Použitie podľa nárokov 3 alebo 4, pričom liek je v jednotkovej dávkovej forme a obsahuje medzi 750 a 1250 mg (napr. 1000 mg) dexrazoxanu, počítané ako hydrochlorid dexrazoxanu.
  11. 11. Použitie podľa nárokov 3 alebo 4, pričom liek je v jednotkovej dávkovej forme a obsahuje medzi 1250 a 1750 mg (napr. 1500 mg) dexrazoxanu, počítané ako hydrochlorid dexrazoxanu.
  12. 12. Použitie podľa nároku 11, kedy liek je vo forme miestne aplikovateľného prípravku, a dexrazoxan je v lieku v koncentrácii od 0,1 do 5 hmotnostných percent.
  13. 13. Použitie podľa nároku 11, kedy liek je upravený na miestne podávanie pre vylúčenie orálneho alebo parenterálneho podávania alebo podávania injekciou alebo infúziou.
  14. 14. Použitie podľa nárokov 1 alebo 2, pričom liek je vo forme podávanej injekčné alebo infúzne a je upravený na podávanie dospelému človeku podľa protokolu obsahujúceho:
    a) podanie lieku pomocou infúzie alebo injekcie v dávke medzi 250 a 750 mg, počítané ako hydrochlorid dexrazoxanu; ,
    b) nasledujúci deň sa liek podá infúziou alebo injekciou v dávke medzi
    750 a 1250 mg, počítané ako hydrochlorid dexrazoxanu;
    c) nasledujúci deň sa liek podá infúziou alebo injekciou v dávke medzi
    1250 a 1750 mg, počítané ako hydrochlorid dexrazoxanu.
  15. 15. Výrobok špeciálne obsahujúci miestne alebo parenterálne podávaný prípravok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje dexrazoxan alebo jeho fyziologicky prijateľnú soľ a Činidlo vhodné na liečbu lupienky alebo zmierňujúce jej príznaky, ako kombinovaný prostriedok na súčasné, oddelené alebo postupné použitie pri liečbe lupienky.
  16. 16. Spôsob liečenia lupienky u pacienta, vyznačujúci sa tým, že obsahuje podávanie pacientovi terapeuticky účinného množstva dexrazoxanu, d-izoméru 1,2-bis(3,5-dioxopiperazin-1-yi)propánu, zlúčeniny podľa vzorca alebo jeho fyziologicky prijateľné soli.
  17. 17. Spôsob podľa nároku 16, vyznačujúci sa tým, že dexrazoxan sa podáva spoločne s fyziologicky prijateľným riedidlom, nosičom alebo masťovým základom.
  18. 18. Spôsob podľa nárokov 16 alebo 17, vyznačujúci sa tým, že fyziologicky prijateľnou soľou je dexroxan.HCI.
  19. 19. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 16 až 18, vyznačujúci sa t ý m, že dexrazoxan sa podáva injekčné alebo infúziou.
  20. 20. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 16 až 18, vyznačujúci sa t ý m, že dexrazoxan sa podáva miestne, transdermálne alebo perkutánne.
  21. 21. Spôsob podľa nároku 20, vyznačujúci sa tým, že dexrazoxan je vo forme masti, pleťovej vody alebo náplaste.
  22. 22. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 16 až 18, vyznačujúci sa t ý m, že dexrazoxan sa podáva orálne.
  23. 23. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 16 až 18, vyznačujúci sa t ý m, že dexrazoxan je vo forme čapíku.
  24. 24. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 16 až 23, vyznačujúci sa t ý m, že pacient je dospelý a spôsob obsahuje krok podania dexrazoxanu pomocou infúzie alebo injekcie v dávke medzi 250 a 750 mg, počítané ako hydrochlorid dexrazoxanu.
  25. 25. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 16 až 24, vyznačujúci sa t ý m, že pacient je dospelý a spôsob obsahuje krok podania dexrazoxanu pomocou infúzie alebo injekcie v dávke medzi 750 a 1250 mg, počítané ako hydrochlorid dexrazoxanu.
  26. 26. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 16 až 25, vyznačujúci sa t ý m, že pacient je dospelý a spôsob obsahuje krok podania dexrazoxanu pomocou infúzie alebo injekcie v dávke medzi 1250 a 1750 mg, počítané ako hydrochlorid dexrazoxanu.
  27. 27. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 16 až 23, vyznačujúci sa t ý m, že pacient je dospelý a spôsob obsahuje kroky:
    a) podanie dexrazoxanu pomocou infúzie alebo injekcie v dávke medzi 250 a 750 mg, počítané ako hydrochlorid dexrazoxanu;
    b) nasledujúci deň sa podá dexrazoxan pomocou infúzie alebo injekcie v dávke medzi 750 a 1250 mg, počítané ako hydrochlorid dexrazoxanu; a
    c) nasledujúci deň sa .podá dexrazoxan pomocou infúzie alebo injekcie v dávke medzi 1250 a 1750 mg, počítané ako hydrochlorid dexrazoxanu.
  28. 28. Spôsob podľa nároku 16, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že dexrazoxan sa podáva miestne.
  29. 29. Spôsob podlá nároku 28, vyznačujúci sa tým, že dexrazoxan sa podáva ako miestny prípravok, obsahujúci od 1 do 2 hmotnostných percent dexrazoxanu, počítané ako hydrochlorid dexrazoxanu.
  30. 30. Spôsob výroby lieku na liečenie lupienky, vyznačujúci sa tým, že obsahuje spracovanie dexrazoxanu alebo jeho fyziologicky prijateľnej soli do formy takéhoto lieku.
  31. 31. Spôsob podľa nároku 30, vyznačujúci sa tým, že dálej obsahuje znak (znaky) ktoréhokoľvek jedného alebo viacero z nárokov 2 až 14.
SK280-2002A 1999-09-10 2000-09-08 The use of dexrazoxane, an article comprising dexrazoxane, method for treating psoriasis and method for producing a drug SK2802002A3 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AT155899 1999-09-10
US18380600P 2000-02-22 2000-02-22
PCT/EP2000/008879 WO2001019358A2 (en) 1999-09-10 2000-09-08 Use dexrazoxane for treating psoriasis

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK2802002A3 true SK2802002A3 (en) 2003-02-04

Family

ID=25596169

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK280-2002A SK2802002A3 (en) 1999-09-10 2000-09-08 The use of dexrazoxane, an article comprising dexrazoxane, method for treating psoriasis and method for producing a drug

Country Status (16)

Country Link
EP (1) EP1214073A2 (sk)
KR (1) KR20020035131A (sk)
CN (1) CN1378451A (sk)
AU (1) AU7286500A (sk)
BG (1) BG106428A (sk)
BR (1) BR0013921A (sk)
CA (1) CA2384685A1 (sk)
CZ (1) CZ2002729A3 (sk)
EE (1) EE04871B1 (sk)
HR (1) HRPK20020201B1 (sk)
HU (1) HUP0202791A3 (sk)
MX (1) MXPA02002486A (sk)
PL (1) PL354980A1 (sk)
RU (1) RU2002106874A (sk)
SK (1) SK2802002A3 (sk)
WO (1) WO2001019358A2 (sk)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021053523A1 (en) * 2019-09-18 2021-03-25 Tryp Therapeutics Compositions and methods to improve the therapeutic benefit of bis-dioxopiperazines
US20250195497A1 (en) 2022-03-22 2025-06-19 Kyoto University Therapeutic or prophylactic medicine for fragile x syndrome

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1234935A (en) * 1967-07-03 1971-06-09 Nat Res Dev Piperazine derivatives
US3941790A (en) * 1967-07-03 1976-03-02 National Research Development Corporation Bis diketopiperazines
US4963679A (en) * 1988-02-17 1990-10-16 Erbamont, Inc. Process for preparing bis (3,5-dioxopiperazinyl) alkanes or alkenes
BR9407145A (pt) * 1993-07-23 1996-09-17 Lxr Biotechnologie Inc Métodos para tratar apoptose e condições associadas

Also Published As

Publication number Publication date
HRPK20020201B1 (en) 2004-08-31
WO2001019358A2 (en) 2001-03-22
CA2384685A1 (en) 2001-03-22
HUP0202791A2 (hu) 2003-01-28
CN1378451A (zh) 2002-11-06
EE04871B1 (et) 2007-08-15
KR20020035131A (ko) 2002-05-09
WO2001019358A3 (en) 2001-10-04
CZ2002729A3 (cs) 2002-07-17
HUP0202791A3 (en) 2003-02-28
AU7286500A (en) 2001-04-17
EE200200128A (et) 2003-04-15
BR0013921A (pt) 2002-05-14
HRP20020201A2 (en) 2003-06-30
RU2002106874A (ru) 2003-11-20
EP1214073A2 (en) 2002-06-19
PL354980A1 (en) 2004-03-22
BG106428A (en) 2003-04-30
MXPA02002486A (es) 2004-09-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5614545A (en) Topical composition for treatment of blepharitis
EP0506658B1 (en) Compositions and method for treating painful, inflammatory or allergic disorders
US4851433A (en) Therapeutic agents containing tamoxifen and salts thereof
AU2022252766B2 (en) Treatment of hand eczema
US6613800B1 (en) Method and compositions for treating psoriasis, eczema, seborrhea and arthritis
US4369190A (en) Analgesic composition and use thereof to ameliorate intractable pain
JPH0585523B2 (sk)
AU2020275208B2 (en) Formulation of delgocitinib in the form of a cream
CA2052246A1 (en) Lithium treatment
US5278172A (en) Method and composition for treating tendon or joint inflammation using a vasodilator
KR100342367B1 (ko) 녹내장치료제및안압강하제
US5128375A (en) Keloid treating agent
US6693100B1 (en) Pharmaceutical compositions for treating psoriasis
SK2802002A3 (en) The use of dexrazoxane, an article comprising dexrazoxane, method for treating psoriasis and method for producing a drug
US5576329A (en) Method for treating tendon or joint inflammation with papaverine HCL
EP1900378A1 (en) Pharmaceutical compositions for the treatment of fungal infections
JP2007508264A (ja) テルメステインを含む皮膚疾患治療用局所組成物
US5556871A (en) Method for treating epithelial precancerous lesions with topical inidazoles
RU2160102C2 (ru) Применение бензидамина для лечения патологических состояний, вызванных фно
EP1196170B1 (en) Use of a macrolide compound for the manufacture of a medicament for the treatment of brain damage caused by ischemia or hemorrhage
EP1061802B1 (en) Topical carbamazepine formulations and methods of use
RU2847397C2 (ru) Лечение кожной формы красной волчанки
US20210283093A1 (en) Compositions comprising benzoyl peroxide for the treatment of gastrointestinal disorder
CN121152629A (zh) 药物组合物
JPS63179825A (ja) 局所抗炎症剤

Legal Events

Date Code Title Description
FC9A Refused patent application