SK280125B6 - 1,2-benzazoly a farmaceutické prostriedky na ich b - Google Patents
1,2-benzazoly a farmaceutické prostriedky na ich b Download PDFInfo
- Publication number
- SK280125B6 SK280125B6 SK3822-91A SK382291A SK280125B6 SK 280125 B6 SK280125 B6 SK 280125B6 SK 382291 A SK382291 A SK 382291A SK 280125 B6 SK280125 B6 SK 280125B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- hydrogen
- formula
- alkyl
- radical
- halogen
- Prior art date
Links
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title abstract description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 70
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 68
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 68
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 34
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 33
- -1 cyano, hydroxy Chemical group 0.000 claims description 32
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 24
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 23
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 19
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 10
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 6
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrimidin-6-one Chemical compound O=C1C=CN=CN1 DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N risperidone Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCCC4=NC=3C)=NOC2=C1 RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 6
- ZKTPNFVIILANHV-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound C1CCCN2C(=O)C(CC)=C(C)N=C21 ZKTPNFVIILANHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 8
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 abstract description 7
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 abstract description 4
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 39
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 17
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- 150000003254 radicals Chemical group 0.000 description 13
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 12
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N tryptamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 8
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 8
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 5
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- MRMGJMGHPJZSAE-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3-piperidin-4-yl-1,2-benzoxazole Chemical compound N=1OC2=CC(F)=CC=C2C=1C1CCNCC1 MRMGJMGHPJZSAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N (2,4,5-trichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPJONRGTWKXJLG-UHFFFAOYSA-N (2,4-difluorophenyl)-piperidin-4-ylmethanone;hydrochloride Chemical compound Cl.FC1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1CCNCC1 QPJONRGTWKXJLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGPWQEIGJWVJDR-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(2,4-difluorobenzoyl)piperidin-1-yl]ethanone Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCC1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1F UGPWQEIGJWVJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXTROGRGRSPWKL-UHFFFAOYSA-N 1-benzoylpiperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)N1CCCCC1 YXTROGRGRSPWKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXBFMLJZNCDSMP-UHFFFAOYSA-N 2-Aminobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1N PXBFMLJZNCDSMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNAGVKRGLGDZRM-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl]-2-methylpyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4C=CC=CC4=NC=3C)=NOC2=C1 NNAGVKRGLGDZRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QMWPZHJFIXEZKA-UHFFFAOYSA-N 7-(2-hydroxyethyl)-8-methyl-3,4-dihydro-2h-pyrimido[2,1-b][1,3]thiazin-6-one Chemical compound S1CCCN2C(=O)C(CCO)=C(C)N=C21 QMWPZHJFIXEZKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O diazynium Chemical group [NH+]#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940098462 oral drops Drugs 0.000 description 2
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 2
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940085605 saccharin sodium Drugs 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- WQJPGQDCLBMXMH-UHFFFAOYSA-N (2,4-difluorophenyl)-piperidin-4-ylmethanone Chemical compound FC1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1CCNCC1 WQJPGQDCLBMXMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- SKYZYDSNJIOXRL-BTQNPOSSSA-N (6ar)-6-methyl-5,6,6a,7-tetrahydro-4h-dibenzo[de,g]quinoline-10,11-diol;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 SKYZYDSNJIOXRL-BTQNPOSSSA-N 0.000 description 1
- VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromopropane Chemical compound BrCCCBr VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEMGWPRHOOEKTA-UHFFFAOYSA-N 1,3-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1 UEMGWPRHOOEKTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZPPDYYGJJBAMO-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazin-6-one Chemical compound O=C1C=CN=CS1 IZPPDYYGJJBAMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-2-amine Chemical compound NC1=NC=CS1 RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- OHCPVLJEAHBMEG-UHFFFAOYSA-N 1-acetylpiperidine-4-carbonyl chloride Chemical compound CC(=O)N1CCC(C(Cl)=O)CC1 OHCPVLJEAHBMEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDQJTWBNWQABLE-UHFFFAOYSA-N 1h-quinazoline-2,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)NC2=C1 SDQJTWBNWQABLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUQFTTCSOIWEPL-UHFFFAOYSA-N 1h-quinazoline-2,4-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(=O)NC(=O)NC2=C1 LUQFTTCSOIWEPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPZKAJRFABCGFF-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzenecarbothioamide Chemical compound NC(=S)C1=CC=CC=C1N HPZKAJRFABCGFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWFSVCPXNLEACG-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chloroethyl)-1h-quinazoline-2,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCCl)C(=O)NC2=C1 HWFSVCPXNLEACG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPYLAGAQMHMBNY-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chloroethyl)-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCCN2C(=O)C(CCCl)=C(C)N=C21 OPYLAGAQMHMBNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFTGLYCNMGGMKL-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chloroethyl)-2-methylpyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound C1=CC=CN2C(=O)C(CCCl)=C(C)N=C21 LFTGLYCNMGGMKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUIXQMHVXZBCK-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-(1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl]-2-methylpyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4C=CC=CC4=NC=3C)=NOC2=C1 WHUIXQMHVXZBCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONGKRIJZPZUZRH-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-(5-methoxy-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl]-2-methylpyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound C1=CC=CN2C(=O)C(CCN3CCC(CC3)C3=NOC4=CC=C(C=C43)OC)=C(C)N=C21 ONGKRIJZPZUZRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVJBJGOMUWKXDI-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl]-2,7-dimethylpyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC3=C(C)N=C4C=CC(=CN4C3=O)C)=NOC2=C1 UVJBJGOMUWKXDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVUJPHSYLGMZRO-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl]-2-sulfanylidene-1h-quinazolin-4-one Chemical compound S=C1NC2=CC=CC=C2C(=O)N1CCN(CC1)CCC1C1=NOC2=CC(F)=CC=C21 LVUJPHSYLGMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMZACMPMNDRKFH-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-(6-hydroxy-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl]-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound OC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCCC4=NC=3C)=NOC2=C1 KMZACMPMNDRKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEYXBDXSFHSKPZ-UHFFFAOYSA-N 3-piperidin-3-yl-1,2-benzothiazole Chemical class C1CCNCC1C1=NSC2=CC=CC=C12 WEYXBDXSFHSKPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJROZXUJMGIQQH-UHFFFAOYSA-N 3-piperidin-3-yl-1,2-benzoxazole Chemical class C1CCNCC1C1=NOC2=CC=CC=C12 NJROZXUJMGIQQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADOJVBUVXRZBHE-UHFFFAOYSA-N 5-(2-hydroxyethyl)-6-methyl-2-sulfanylidene-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound CC=1NC(=S)NC(=O)C=1CCO ADOJVBUVXRZBHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRJAIINXFQKAKX-UHFFFAOYSA-N 6-(2-bromoethyl)-7-methyl-2,3-dihydro-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1C(CCBr)=C(C)N=C2SCCN21 SRJAIINXFQKAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVZSNASRUSJMAF-UHFFFAOYSA-N 6-(2-chloroethyl)-7-methyl-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound O=C1C(CCCl)=C(C)N=C2SC=CN21 SVZSNASRUSJMAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNYLACFZLVNPOT-UHFFFAOYSA-N 6-(2-hydroxyethyl)-7-methyl-2,3-dihydro-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound O=C1C(CCO)=C(C)N=C2SCCN21 YNYLACFZLVNPOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHYXFDOUTZKNTF-UHFFFAOYSA-N 6-[2-[4-(1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl]-7-methyl-2,3-dihydro-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound C1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCSC4=NC=3C)=NOC2=C1 PHYXFDOUTZKNTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYNMMTNVYORJJI-UHFFFAOYSA-N 6-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl]-3,7-dimethyl-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC3=C(C)N=C4SC=C(N4C3=O)C)=NOC2=C1 FYNMMTNVYORJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOPPQXNYXZPVCK-UHFFFAOYSA-N 6-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl]-7-methyl-2,3-dihydro-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCSC4=NC=3C)=NOC2=C1 ZOPPQXNYXZPVCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDOJBKXVMMNPPS-UHFFFAOYSA-N 6-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl]-7-methyl-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4C=CSC4=NC=3C)=NOC2=C1 BDOJBKXVMMNPPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000592718 Ibla Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N Nitrous acid Chemical compound ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001431 Psychomotor Agitation Diseases 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 206010038743 Restlessness Diseases 0.000 description 1
- 235000002357 Ribes grossularia Nutrition 0.000 description 1
- 244000171263 Ribes grossularia Species 0.000 description 1
- 240000007651 Rubus glaucus Species 0.000 description 1
- 235000011034 Rubus glaucus Nutrition 0.000 description 1
- 235000009122 Rubus idaeus Nutrition 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- 206010043994 Tonic convulsion Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-3,4-dihydroxy-5-[2-oxo-4-(2-phenylethoxyamino)pyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N(C=C\1)C(=O)NC/1=N\OCCC1=CC=CC=C1 WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000000794 anti-serotonin Effects 0.000 description 1
- 230000002180 anti-stress Effects 0.000 description 1
- 229940125714 antidiarrheal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003793 antidiarrheal agent Substances 0.000 description 1
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- 229960003990 apomorphine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide group Chemical group [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 229940075894 denatured ethanol Drugs 0.000 description 1
- 229940113088 dimethylacetamide Drugs 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M iodide Chemical compound [I-] XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- DAQWROFRHWHKFE-UHFFFAOYSA-N n-[(2,4-difluorophenyl)-piperidin-4-ylmethylidene]hydroxylamine Chemical compound C=1C=C(F)C=C(F)C=1C(=NO)C1CCNCC1 DAQWROFRHWHKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011946 reduction process Methods 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 239000003091 serenic agent Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyridine hydrochloride Natural products C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 208000028500 tonic seizure Diseases 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka 1,2-benzazolov a farmaceutických prostriedkov na ich báze. Zlúčeniny podľa vynálezu majú užitočné antipsychotické vlastnosti, a preto je možné použiť ich pri liečení rôznych porúch, pri ktorých má prevažujúcu dôležitosť uvoľňovanie serotonínu.
Doterajší stav techniky
V US patentoch č. 4 352 811 a 4 458 076 sú opísané 3-piperidyl-l,2-benzizoxazoly a 3-piperidyl-l,2-benzizotiazoly, ktoré majú antipsychotické a analgetické vlastnosti. Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa od týchto známych zlúčenín líšia povahou substituenta v polohe 1 piperidínového kruhu.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu sú 1,2-benzazoly všeobecného vzorca (I)
a ich farmaceutický vhodné adičné soli s kyselinami, kde R predstavuje vodík alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;
R1 a R2 predstavuje nezávisle vždy substituent zvolený zo súboru zahŕňajúceho vodík, halogén, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;
X predstavuje kyslík alebo síru;
Alk predstavuje alkándiylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; a Q predstavuje zvyšok všeobecného vzorca (a)
kde
Y1 a Y2 nezávisle predstavuje vždy kyslík alebo síru;
R3 predstavuje vodík, halogén, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, trifluórmetylskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, alkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, aminoskupinu, mono- a di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom z alkylových zvyškov, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, fenylmetoxyskupinu a azídoskupinu;
R4 predstavuje vodík alebo halogén; alebo zvyšok všeobecného vzorca (b)
kde
R5 predstavuje vodík alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;
Z predstavuje skupinu vzorca -S-, -CH2- alebo
-CR6=CR7-, kde Re a R7 predstavuje nezávisle vždy vodík alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; a
A predstavuje dvojväzbový zvyšok vzorca -CH2-CH2-, -CH2-C2-CH2- alebo -CR8=CR9-, kde R8 a R9 predstavuje nezávisle vždy vodík, halogén, aminoskupinu alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka.
V uvedených definíciách sa pod generickým označením „halogén“ rozumie fluór, chlór, bróm a jód. Pod pojmom „alkylskupina s 1 až 6 atómami uhlíka“ sa rozumie nasýtený uhľovodíkový zvyšok s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúci 1 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad metyl, etyl, 1-metyletyl, 1,1-dimetyletyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl a pod. Pod pojmom „alkándiylskupina s 1 až 4 atómami uhlíka“ sa rozumie alkándiylskupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, ako je napríklad metylén, etylén, propylén, butylén a pod. Pod pojmom „alkylskupina s 1 až 10 atómami uhlíka“ sa rozumie definovaná alkylskupina s 1 až 6 atómami uhlíka a jej vyššie homológy obsahujúce 7 až 10 atómov uhlíka, ako je napríklad heptyl, nonyl a pod.
Prednostnými zlúčeninami podľa vynálezu sú zlúčeniny, v ktorých Q predstavuje zvyšok všeobecného vzorca (a), kde R3 predstavuje vodík, halogén, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, trifluórmetylskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu alebo azidoskupinu a R4 predstavuje vodík; alebo v ktorých Q predstavuje zvyšok všeobecného vzorca (b), kde R5 predstavuje alkylskupinu s I až 6 atómami uhlíka a A predstavuje dvojväzbový zvyšok vzorca -CH2-CH2, -CHj-CH2-CH2- alebo -CRS=CR9-, kde R8 a R9 predstavuje nezávisle vždy vodík alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka.
Z týchto prednostných zlúčenín sa dáva prednosť najmä tým zlúčeninám, v ktorých R predstavuje vodík, R1 predstavuje vodík alebo halogén a R2 predstavuje vodík, halogén, hydroxyskupinu alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka.
Zo zlúčenín charakterizovaných v predchádzajúcom odseku sa dáva osobitná prednosť tým zlúčeninám, v ktorých Q predstavuje zvyšok všeobecného vzorca (a), kde R3 predstavuje vodík, halogén alebo metylskupinu a Y1 predstavuje kyslík; alebo v ktorých Q predstavuje zvyšok všeobecného vzorca (b), kde -Ž-A- predstavuje zvyšok vzorca -S-CH2-CH2-; -S-(CH2)5-; -S-CR8=CR9-; kde R8 a R9 predstavuje nezávisle vždy vodík alebo metylskupinu; -CH-CH-CR3-CR9-, kde R8 a R9 predstavuje nezávisle vždy vodík alebo metylskupinu; alebo -CH2-CH2-CH2-CH2-.
Zo zlúčenín uvedených v predchádzajúcom odseku sa mimoriadna prednosť dáva tým zlúčeninám, v ktorých R1 predstavuje vodík a R2 predstavuje vodík, halogén, hydroxyskupinu alebo metoxyskupinu.
Úplne najvýhodnejšími zlúčeninami podľa vynálezu sú zlúčeniny zvolené zo súboru zahŕňajúceho 3-[2-(4-(6-fluór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidyl)etyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2-metyl-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-ón a 3-[2-(4-(6-fluór-1,2-benzizoxazol-3 -yl)-l -piperidyl)etyl]-2-metyl-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-ón a ich farmaceutický vhodné adičné soli s kyselinami.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa môžu všeobecne pripravovať reakciou vhodného reaktívneho esteru všeobecného vzorca (II) s vhodne substituovaným piperidínom všeobecného vzorca (III). V reaktívnom estere všeobecného vzorca (II) predstavuje W zvyšok reaktívneho esteru, napríklad halogén, napríklad chlór, bróm alebo jód, alebo sulfonyloxyskupinu, napríklad metylsulfonyloxyskupinu, (4-metylfenyl)sulfonyloxyskupinu a pod.
(II) (III)
Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca (II) so zlúčeninou všeobecného vzorca (III) sa účelne uskutočňuje v inertnom organickom rozpúšťadle, napríklad v aromatickom uhľovodíku, napríklad v benzéne, metylbenzéne, dimetylbenzéne a pod.; v nižšom alkanole, napríklad vmetanole, etanole, 1-butanole a pod.; v ketóne, napríklad v 2-propanóne, 4-metyl-2-pentanóne a pod.; v éteri, napríklad v
1,4 dioxáne, l,ľ-oxybisetáne, tetrahydrofuráne a pod.; Ν,Ν-dimetylformamide (DMF); N,N-dimetylacetamide (DMA); nitrobenzéne; l-metyl-2-pyrohdóne a pod. Na zachytávanie kyseliny, ktorá sa uvoľňuje v priebehu reakcie sa môže pridávať vhodná zásada, napríklad uhličitan, hydrogenuhličitan, hydroxid, alkoxid alebo hydrid alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín, napríklad uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný, uhličitan draselný, hydroxid sodný, metoxid sodný, hydrid sodný a pod., alebo organická zásada, napríklad terciámy amín, napríklad N,N-dietylctánamín, N-(l-metyletyl)-2-propánamín, 4-etylmorfolín a pod. V niektorých prípadoch sa pridáva aj jodidová soľ, napríklad jodid alkalického kovu. Reakčnú rýchlosť je možné povzbudzovať trochu zvýšenými teplotami.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je možné pripravovať aj osebe známymi postupmi prípravy zlúčenín, ktoré obsahujú vo svojej štruktúre zvyšok Q.
Napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde Q predstavuje zvyšok všeobecného vzorca (a), pričom tieto zlúčeniny sú charakterizované všeobecným vzorcom (I-a), je možné pripravovať cyklizáciou príslušného 2-aminobenzamidu alebo 2-aminobenzéntioamidu všeobecného vzorca (IV-a) močovinou alebo tiomočovinou.
močovina alebo tiomočevina
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I-a) je možné pripravovať aj cyklizáciou vhodného medziproduktu všeobecného vzorca (IV-b) amínom všeobecného vzorca (V)
alebo cyklizáciou izokyanátu, alebo izotiokyanátu všeobecného vzorca (IV-c) primárnym amínom všeobecného vzorca (V)
(IV-c) (v)
---) (I-a).
Tieto cyklizačné reakcie sa účelne uskutočňujú tak, že sa reakčné zložky spolu miešajú a prípadne zohrievajú, prípadne za prítomnosti vhodného rozpúšťadla, ktoré je inertné proti tejto reakcii a má pomerne vysokú teplotu varu, ako sú alifatické alebo aromatické uhľovodíky, napríklad petroléter, dimetylbenzén a pod.
V uvedených reakčných schémach predstavujú symboly R10 a R10 a nezávisle od seba vhodné odstupujúce skupiny, ako sú napríklad alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, aminoskupina a mono- a di(alkyl)aminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každom z alkylových zvyškov.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde Q predstavuje zvyšok všeobecného vzorca (b), pričom tieto zlúčeniny sú charakterizované všeobecným vzorcom (I-b), je možné pripravovať osebe známymi cyklizačnými postupmi vhodnými na prípravu pyrimidin-4-ónov, napríklad reakciou amínu všeobecného vzorca (VI) s cyklizačným činidlom všeobecného vzorca (VII) alebo cyklizáciou zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII) amínom všeobecného vzorca (IX)
ft__ (VIII)
II θ (IX)
Tieto cyklizačné reakcie sa zvyčajne uskutočňujú tak, že sa reakčné zložky spolu miešajú, prípadne za prítomnosti vhodného rozpúšťadla, ktoré je inertné proti tejto reakcii, ako je napríklad alifatický, alicyklický alebo aromatický uhľovodík, napríklad hexán, cyklohexán, benzén a pod.; pyridín; Ν,Ν-dimetylformamid a podobné amidy. Reakčnú rýchlosť je možné povzbudzovať zvýšenými teplotami. V niektorých prípadoch je obzvlášť výhodné uskutočňovať reakciu pri teplote spätného toku reakčnej zmesi.
V uvedených reakčných schémach predstavuje každý zo symbolov L a L1 nezávisle vhodnú odstupujúcu skupinu, ako napríklad alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, halogén, aminoskupinu, mono- a di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom z alkylových zvyškov a pod.
Rovnakým cyklizačným postupom je možné získať aj zlúčeniny všeobecného vzorca (I-b) cyklizáciou medziproduktu všeobecného vzorca (IX) reakčným činidlom všeobecného vzorca (X).
N v c Á + (ix) cyklizácia (I-b).
SK 280125 Β6
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I-b), kde Z predstavuje síru, pričom tieto zlúčeniny sú charakterizované všeobecným vzorcom (I-b-1), je možné pripraviť aj cyklizáciou 2-merkaptopyrimidinónu všeobecného vzorca (XI) reakčným činidlom všeobecného vzorca (XII)
Vo všeobecnom vzorci (XII) má W' rovnaký význam ako predtým uvedený symbol W.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I-b-1), kde A predstavuje zvyšok vzorca
-C=Cpričom tieto zlúčeniny je možné charakterizovať všeobecným vzorcom (I-b-1-a), je možné pripravovať aj cyklizáciou 2-merkaptopyrimidinónu všeobecného vzorca (XI) reakčným činidlom všeobecného vzorca (XIII)
o (xiii) (i-b-l-a)
Cyklizačné reakcie, ktoré vedú k zlúčeninám všeobecného vzorca (I-b-1) alebo (I-b-l-a), je možné všeobecne uskutočňovať miešaním zmesi reakčných zložiek, prípadne za prítomnosti vhodného rozpúšťadla, ktoré je inertné proti tejto reakcii, ako sú napríklad alifatické, alicyklické alebo aromatické uhľovodíky, napríklad hexán, cyklohexán, benzén a pod.; pyridín; Ν,Ν-dimetylformamid a podobné amidy. Reakčnú rýchlosť je možné povzbudzovať trochu zvýšenými teplotami. V niektorých prípadoch sa reakcia prednostne uskutočňuje pri teplote spätného toku reakčnej zmesi.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (1) je možné aj vzájomne premieňať medzi sebou osebe známymi postupmi transformácie funkčných skupín.
Napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca (I-a), kde R3 predstavuje aminoskupinu, je možné pripravovať z príslušných nitrosubstituovaných chinazolínov osebe známymi postupmi redukcie nitrozlúčenín na aminozlúčeniny. Ako vhodný redukčný postup nitrozlúčenín na aminozlúčeniny je možné uviesť napríklad katalytickú hydrogenáciu v pomerne polárnom rozpúšťadle, ako je napríklad alkohol, napríklad metanol alebo etanol, za prítomnosti vhodného katalyzátora, napríklad platiny na aktívnom uhlí. V niektorých prípadoch môže byť užitočné pridávať k reakčnej zmesi vhodný katalytický jed, napríklad tiofén.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I-a), kde R3 predstavuje fenylmetoxyskupinu, je možné premieňať na zlúčeniny všeobecného vzorca (I-a), kde R3 predstavuje hydroxyskupinu, osebe známymi postupmi katalytickej hydroge nolýzy. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I-a), kde R3 predstavuje aminoskupinu, prípadne hydroxyskupinu, je možné premieňať na zlúčeniny všeobecného vzorca (I-a), kde R3 predstavuje alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, prípadne alkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, reakciou príslušných zlúčenín s vhodným acylačným činidlom, napríklad acylhalogenidom alebo anhydridom kyseliny. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I-a), kde R3 predstavuje aminoskupinu, je možné premieňať na zlúčeniny všeobecného vzorca (I-a), kde R3 predstavuje azidoskupinu, premenením aminoskupiny v týchto zlúčeninách na diazóniovú skupinu pôsobením kyseliny dusitej alebo jej soli alkalického kovu alebo kovu alkalických zetnín, potom sa vzniknutá diazóniová skupina premení na azidovú skupinu pôsobením azidu sodného alebo akéhokoľvek iného vhodného azidu alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) majú zásadité vlastnosti, a preto je možné premieňať ich na terapeuticky účinné netoxické adičné soli s kyselinami pôsobením vhodných kyselín, ako sú napríklad anorganické kyseliny, napríklad halogenovodíkové kyseliny, ako je kyselina chlorovodíková a bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná a pod., alebo organické kyseliny, ako napríklad kyselina octová, propánová, hydroxyoctová, 2-hydroxypropánová, 2-oxopropánová, etándiová, propándiová, butándiová, (Z)-2-buténdiová, (E)-2-buténdiová, 2-hydroxybutándiová, 2,3-dihydroxybutándiová, 2-hydroxy-1,2,3-propántrikarboxylová, metánsulfónová, etánsulfónová, benzénsulfónová, 4-metylbenzénsulfónová, cyklohexánsulfámová, 2-hydroxybenzoová, 4-amino-2-hydroxy-benzoová a podobné kyseliny. Naopak soli je možné premieňať pôsobením alkálií na voľné zásady.
Mnohé z medziproduktov a východiskových zlúčenín používaných v uvedených preparativnych postupoch sú známe zlúčeniny, ktoré je možné pripravovať osebe známymi postupmi prípravy týchto alebo podobných zlúčenín. Napríklad medziprodukty všeobecného vzorca (II) a spôsoby ich prípravy sú opísané vUS patentoch č. 4 335 127, 4 342 870, 4 443 451 a 4 485 107. Iné medziprodukty je možné pripravovať osebe známymi postupmi prípravy podobných zlúčenín. Niektoré z týchto preparatívnych postupov sú uvedené ďalej.
Medziprodukty všeobecného vzorca (III) je všeobecne možné pripravovať z benzoylpiperidínu všeobecného vzorca (XIV)
kde symbol „halogén“ znamená prednostne fluór, osebe známymi postupmi, napríklad reakciou benzoylpiperidínu všeobecného vzorca (XIV) s hydroxylamínom a cyklizáciou takto vzniknutého oxímu všeobecného vzorca (XV) osebe známymi postupmi za vzniku medziproduktu všeobecného vzorca (III), kde X predstavuje kyslík, pričom
tento medziprodukt je charakterizovaný všeobecným vzorcom (IH-a)
Mezdiprodukty všeobecného vzorca (III), kde X predstavuje síru, pričom tieto medziprodukty je možné charakterizovať všeobecným vzorcom (III-b)
je možné pripravovať postupom, ktorý je analogický postupu opísanému v US patente č. 4 458 076.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich farmaceutický vhodné adičné soli s kyselinami sú silnými antagonistami série neurotransmiterov a v dôsledku toho prejavujú užitočné farmakologické vlastnosti. Napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich farmaceutický vhodné adičné soli s kyselinami prejavujú silnú psychotickú a antiserotonínovú účinnosť.
Vďaka tejto farmakologickej účinnosti je možné zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich farmaceutický vhodné adičné soli s kyselinami používať pri liečení psychotických chorôb a pri liečení rôznych ťažkostí, pri ktorých má prevažujúcu dôležitosť uvoľňovanie serotonínu, napríklad pri blokovaní kontrakcií vyvolaných serotonínom pri bronchiálnych tkanivách a cievach, a to tepnách aj žilách. Zlúčeniny podľa vynálezu majú aj užitočné vlastnosti ako sedatíva, anxiolytiká, antiagresívne činidlá, protistresové činidlá, muskuláme protektanty a kardiovaskulárne protektanty, a preto sú vhodné aj na ochranu teplokrvných živočíchov, napríklad pri stresových situáciách, napríklad v priebehu obdobia transportu a pod. Okrem toho sú zlúčeniny podľa vynálezu užitočné ako ochranné látky pred endotoxínovým šokom a ako antidiaroické látky.
Pri liečení zlúčeninami podľa vynálezu sa výhodne používajú farmaceutické prípravky na ich báze.
Pri príprave týchto farmaceutických prípravkov sa účinné množstvo konkrétne použitej zlúčeniny vo forme zásady alebo adičnej soli s kyselinou, ktorá tvorí účinnú zložku prípravku, mieša na homogénnu zmes s farmaceutický vhodným nosičom. Použitý nosič môže mať rad rôznych foriem v závislosti od typu prípravku, ktorý sa žiada na podávanie. Farmaceutické prípravky majú výhodne podobu jednotkových dávkovacích foriem, ktoré sú vhodné prednostne na orálne, rektálne, perkutánne alebo parenterálne podávanie. Napríklad pri príprave prípravkov vhodných na orálne podávanie sa môžu používať akékoľvek zvyčajné farmaceutické nosiče, napríklad voda, glykoly, oleje, alkoholy a pod., pokiaľ majú mať tieto prípravky podobu orálnych kvapalných prípravkov, ako sú suspenzie, sirupy, elixíry a roztoky; alebo tuhé nosiče, ako sú škroby, cukry, akolín, mazadlá, spojivá, dezintegračné činidlá a pod., pokiaľ majú mať tieto orálne prípravky podobu práškov, piluliek, kapsúl alebo tabliet. Vzhľadom na ľahkosť podávania predstavujú tablety a kapsuly najvýhodnejšiu orálnu jednotkovú dávkovaciu formu. Pri výrobe tabliet a kapsúl sa prirodzene používajú tuhé farmaceutické nosiče. V parenterálnych prípravkoch obsahuje nosič zvyčajne sterilnú vodu ako jedinú alebo ako prevažujúcu súčasť, aj keď je možné používať aj iné prísady, napríklad na zvýšenie rozpustnosti účinných látok. Pri výrobe injekčných roztokov sa môže ako nosič používať napríklad roztok soli, roztok glukózy alcbo ich zmesi. Môžu sa vyrábať aj injekčné suspenzie a v tomto prípade sa používajú vhodné kvapalné nosiče, suspenzné činidlá a pod. V prípade prípravkov vhodných na perkutánne podávanie obsahuje nosič obvykle činidlo zvyšujúce penetráciu a/alebo vhodné zmáčacie činidlo, prípadne v zmesi s malými množstvami akýchkoľvek iných vhodných prísad, ktoré nemajú podstatný škodlivý účinok na pokožku. Tieto prísady môžu uľahčovať podávanie na pokožku a/alebo môžu uľahčovať prípravu týchto prípravkov. Prípravky tohto typu je možné podávať rôznymi spôsobmi, napríklad ako transdermálne náplasti, miestne nánosy alebo ako masť.
Uvedené farmaceutické prípravky sa výhodne pripravujú v jednotkovej dávkovacej forme, ktorá uľahčuje podávanie a dosiahnutie rovnomerných dávok. Pod pojmom jednotková dávkovacia forma, ako sa používa v tomto opise a v nárokoch sa rozumejú fyzicky oddelené jednotky, ktoré sú vhodné ako dávkovacie jednotky a ktoré obsahujú vopred stanovené množstvo účinnej zložky vypočítané tak, aby sa pomocou neho dosiahol žiadaný terapeutický účinok. Okrem toho obsahujú tieto jednotky žiadaný farmaceutický nosič. Ako príklady takých jednotkových dávkovacích foriem je možné uviesť tablety (vrátane ryhovaných a obalených tabliet), kapsuly, pilulky, prášky, oblátky, injekčné roztoky alebo suspenzie, čajové lyžičky, polievkové lyžice a pod. A ich oddelené násobky.
Pri liečení psychotických chorôb teplokrvných živočíchov sa pacientom systematicky podáva farmakologicky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický vhodnej adičnej soli s kyselinou v spojení s farmaceutický vhodným nosičom. Odborníci v odbore liečenia psychotických chorôb môžu ľahko určiť toto účinné množstvo na základe výsledkov uvedených skúšok. Za účinné množstvo sa obvykle považuje množstvo v rozmedzí od 0,01 do 4, prednostne od 0,04 do 2 mg/kg telesnej hmotnosti.
Vynález sa bližšie vysvetľuje v nasledujúcich príkladoch uskutočnenia. Tieto príklady majú výhradne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohľade neobmedzujú. Ak nie je uvedené inak, rozumejú sa pod všetkými dielmi diely hmotnostné. Teplota sa udáva v stupňoch Celzia.
Príklady uskutočnenia vynálezu
A. Príprava medziproduktov
Príklad 1
K miešanej zmesi 65 dielov 1,3-difluórbenzénu, 130 dielov chloridu hlinitého a 195 dielov dichlórmetánu sa prikvapká roztok 95 dielov l-acetyl-4-piperidinylkarbonylchloridu v 65 dieloch dichlórmetánu za chladenia. Po skončení prikvapkávania sa zmes 3 hodiny ďalej mieša pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa naleje do zmesi drveného ľadu a kyseliny chlorovodíkovej. Produkt sa extrahuje dichlórmetánom. Organická vrstva sa vysuší, prefiltruje a odparí. Získa sa 48 dielov (36 %) l-acetyl-4-(2,4-difluórbenzoyl)piperidinu ako zvyšok (medziprodukt 1).
Zmes 48 dielov l-acetyl-4-(2,4-difluórbenzoyl)piperidínu a 180 dielov 6N kyseliny chlorovodíkovej sa mieša a refluxuje 5 hodín. Reakčná zmes sa odparí a zvyšok sa rozmieša v 2-propanole. Produkt sa odfiltruje a vysuší, čím sa získa 39 dielov (83 %) hydrochloridu (2,4-difluórfenyl) (4-piperidyl)metanónu (medziprodukt 2).
Zmes 12 dielov hydrochloridu (2,4-difluórfenyl) (4-piperidyl)metanónu, 12 dielov hydrochloridu hydroxylamínu a 120 dielov etanolu sa mieša pri izbovej teplote a ku vzniknutej zmesi sa pridá 10,5 dielu N,N-dietyletánamínu. Výsledná zmes sa mieša a refluxuje 3 hodiny. Potom sa zmes ochladí a vyzrážaný produkt sa odfiltruje a vysuší. Získa sa 11 dielov (100 %) oxímu (2,4-difluórfenyl) (4-piperidyl)metanónu (medziprodukt 3).
Zmes 11 dielov oxímu (2,4-difluórfenyl) (4-piperidyl)metanónu, 25 dielov hydroxidu draselného a 25 dielov vody sa mieša a refluxuje 2 hodiny. Reakčná zmes sa ochladí a extrahuje metylbenzénom. Extrakt sa vysuší, prefíltruje a odparí. Zvyšok sa nechá vykryštalizovať z petroléteru, čím sa získa 6,8 dielu (6-fluór-3-(4-piperidyl)-l,2-benzizoxazolu (medziprodukt 4).
Príklad 2
Zmes 50 dielov 2-tiazolamínu, 76 dielov 3-acetyl-4,5-dihydro-2-(3-halogén)-furanónu, 1,2 dielu koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a 270 dielov metylbenzénu sa mieša a refluxuje 2 hodiny s použitím oddeľovača vody. Reakčná zmes sa ochladí a pri teplote 20 až 30 °C sa k nej pridá 340 dielov fosforylchloridu. Vzniknutá zmes sa pomaly zohreje za miešania na 100 až 110 °C a vmiešaní sa pokračuje 2 hodiny pri tejto teplote. Reakčná zmes sa odparí a zvyšok sa naleje do zmesi rozdrveného ľadu a hydroxidu amónneho. Produkt sa extrahuje trichlórmetánom. Extrakt sa vysuší, prefíltruje a odparí. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi trichlórmetánu a metanolu (objemovo 95 : 5) ako elučného činidla. Zo spojených čistých frakcií sa odparí elučné činidlo. Zvyšok sa nechá vykryštalizovať zo zmesi 2-propanolu a l,ľ-oxybisetánu. Získa sa 36 dielov 6-(2-chlóretyl)-7-metyl-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-ónu (medziprodukt 5).
Príklad 3
Zmes 30 dielov 4-hydroxy-2-merkapto-6-metyl-5-pyrimidínetanolu, 25 dielov uhličitanu draselného, 270 dielov Ν,Ν-dimetyIacetamidu a 75 dielov vody sa mieša pri izbovej teplote a v priebehu miešania sa k nej naraz pridá 36 dielov 1,3-dibrómpropánu. V dôsledku cxotermickej reakcie sa teplota zvýši na 50 °C. Vzniknutá zmes sa mieša cez noc pri izbovej teplote. Potom sa reakčná zmes odparí a k zvyšku sa pridá voda. Tuhý produkt sa premyje vodou a za vákua vysuší pri 100 °C. Získa sa 21 dielov (58 %) 3,4-dihydro-7-(2-hydroxyetyl)-8-metyl-2H,6H-pyrimido[2,1 -b][l,3]tiazin-6-ónu s teplotou topenia 155 °C (medziprodukt 6).
Postupuje sa rovnakým spôsobom s použitím ekvivalentných množstiev príslušných východiskových látok. Pritom sa získa 2,3-dihydro-6-(2-hydroxyetyl)-7-metyl-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-ón s teplotou topenia 148,7 °C (medziprodukt 7).
Príklad 4
Zmes 20 dielov 3,4-dihydro-7-(2-hydroxyetyl)-8-metyl-2H,6H-pyrimido[2,l-b][l,3]tiazin-6-ónu, 50 dielov kyseliny octovej a 180 dielov 67 % roztoku kyseliny bromovodíkovej v kyseline octovej sa za miešania zohreje na teplotu spätného toku. V miešaní sa pri teplote spätného toku pokračuje cez noc. Reakčná zmes sa odparí a tuhý zvyšok sa trituruje v 2-propanóne. Produkt sa odfiltruje a vysuší, čím sa získa 24 dielov (100 %) 7-(2-brómelyl)-3,4-dihydro-8-metyl-2H,6H-pyrimido[2,1 -b] [1,3]tiazin-6-ón monohydrobromidu s teplotou topenia 215 “C (medziprodukt 8).
S použitím rovnakého postupu sa z ekvivalentných množstiev príslušných východiskových látok pripraví aj 6-(2-brómetyl)-2,3-dihydro-7-metyl-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-ónmonohydrochlorid s teplotou topenia 237,2 °C (medziprodukt 9).
B. Príprava konečných zlúčenín
Príklad 5
Zmes 5,3 dielu 3-(2-chlóretyl)-6,7,8,9-tetrahydro-2-metyl-4H-pyrido [ 1,2-a]pyrimidin-4-ónmonohydrochloridu,
4,4 dielu 6-fluór-3-(4-piperidyl)-l,2-benzizoxazolu, 8 dielov uhličitanu sodného, 0,1 dielu jodidu draselného a 90 dielov Ν,Ν-diemetylformamidu sa mieša cez noc pri teplote 85 až 90 °C. Po ochladení sa reakčná zmes naleje do vody. Produkt sa odfiltruje a nechá vykryštalizovať zo zmesi Ν,Ν-diemetylformamidu a 2-propanolu. Produkt sa odfiltruje a vysuší, čím sa získa 3,8 dielu (46 %) 3-(2-(4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidyl)etyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2-metyl-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-ón s teplotou topenia 170,0 °C (zlúčenina 1).
S použitím rovnakého postupu sa z ekvivalentných množstiev príslušných východiskových látok pripraví aj:
6-[2-(4-(6-fluór-1,2-benzizoxazol-3 -y 1)-1 -p iperidy 1 )etyl]-7-metyl-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-ón s teplotou topenia 165,1 °C (zlúčenina 2);
3-(2-(4-(1,2 -benzizoxazol-3-yl)-l-piperidyl)etyl]-2-metyl-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-ón s teplotou topenia
177,9 °C (zlúčenina 3);
3-[2-(4-(6-fluór-1,2-benzizoxazol-3-yl)- l-piperidyl)etyl]-2,7-dimetyl-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-ón s teplotou topenia 186,9 °C (zlúčenina 4);
3-(2-(4-(1,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidyl)etyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2-metyl-4H-pyrido[ 1,2-a]pyrimidin-4-ón s teplotou topenia 183,1 °C (zlúčenina 5); monohydrochlorid 3-(2-(4-( 1,2-benzizotiazol-3-yl)-1 -piperidyl)etyl]-2,4(lH,3H)chinazolindiónu s teplotou topenia vyššou ako 300 °C (za rozkladu) (zlúčenina 6);
3-(2-(4-( 1,2-benzizotiazol-3-yl)-l -piperidyl)etyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2-metyl-4H-pyrido [ 1,2-a]pyrimidin-4-ón s teplotou topenia 146,7 °C (zlúčenina 7) a 3-[2-(4-(6-hydroxy-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidyl)etyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2-metyl-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-ón s teplotou topenia 213,1 °C (zlúčenina 8).
Podobným spôsobom sa pripraví: 3-[2-(4-(5-metoxy-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidyl)etyl]-2-metyl-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-ón (zlúčenina 9) a
3-[2-(4-(6-fluór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidyl)etyl]-2-metyl-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-ón (zlúčenina 10).
Príklad 6
Zmes 3,3 dielu 3-(2-chlóretyl)-2-metyl-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-ónu, 3,3 dielu 6-fluór-3-(4-piperidyl)-l,2-benzizoxazolu, 8 dielov uhličitanu draselného, 1 dielu jodidu draselného a 120 dielov 4-metyl-2-pentanónu sa mieša a refluxuje 3 hodiny. Reakčná zmes sa ochladí, pridá sa voda a oddelia sa vrstvy. Organická fáza sa vysuší, prefíltruje a odparí. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi trichlórmetánu a metanolu (objemovo 95 : 5) ako elučného činidla. Zo spojených čistých frakcií sa odparí elučné činidlo. Zvyšok sa nechá vykryštalizovať zo 4-metyl-2-pentanónu. Získa sa 1,2 dielu (19 %) 3-[2-(4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidyl)etyl]-26
-metyl-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-ón s teplotou topenia
170,4 °C (zlúčenina 11).
Príklad 7
Zmes 6,75 dielu 3-(2-chlóretyl)-2,4-(lH,3H)-chinazolindiónu, 6,6 dielu 6-fluór-3-(4-piperidyl)-l,2-benzizoxazolu, 10 dielov hydrogenuhličitanu sodného, 0,1 dielu jodidu draselného a 90 dielov Ν,Ν-dimetylformamidu sa mieša a zohrieva cez noc pri 100 až 110 °C. Po ochladení sa reakčná zmes naleje do vody. Zmes sa premieša a produkt sa odfiltruje a nechá vykryštalizovať z Ν,Ν-dimetylformamidu. Získa sa 4,8 dielu (39 %) 3-[2-(4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidyl)etyl]-2,4-(lH,3H)-chinazolindiónu s teplotou topenia 253,4 °C (zlúčenina 12).
Príklad 8
Zmes 7,4 dielu 6-(2-brómetyl)-3,7-dimetyl-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidm-5-órunonohydrobromidu, 4,4 dielu 6-fluór-3-(4-piperidyl)-l,2-benzizoxazolu, 10 dielov uhličitanu sodného a 90 dielov Ν,Ν-dimetylformamidu sa mieša cez noc pri 80 až 85 °C. Po ochladení sa reakčná zmes naleje do vody. Produkt sa odfiltruje a prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi trichlórmetánu a metanolu (objemovo 95 : 5) ako elučného činidla. Zo spojených čistých frakcií sa odstráni elučné činidlo. K zvyšku sa pridá 2-propanol. Produkt sa odfiltruje a vysuší, čím sa získa 5,3 dielov (62 %) 6-[2-(4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidyl)etyl]-3,7-dimetyl-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-ónu s teplotou topenia 231,0 °C (zlúčenina 13).
Podobným spôsobom sa pripraví aj:
6- [2-(4-(6-fluór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidy l)etyl] -2,3-dihydro-7-metyl-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-ónu s teplotou topenia 135,0 °C (zlúčenina 14);
7- [2-(4-(6-fluór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidyl)etyl] -3,4-dihydro-8-metyl-(2H,6H)-pyrimido[2,12-b][l,3]tiazin-6-ón s teplotou topenia 169,3 °C (zlúčenina 15);
6-[2-(4-(1,2-benzizoxazol-3 -yl)-1 -piperidyl) ety 1] - 2,3 -dihydro-7-metyl-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-ón s teplotou topenia 154,5 °C (zlúčenina 16);
3-[2-(4-(6-fluór-1,2-benzizotiazol-3-yl)-1 -piperidyl)etyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2-metyl-4H-pyrido[ 1,2-a]pyrimidin-4-ón (zlúčenina 17) a 3-[2-(4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidyl)etyl]-2,3-dihydro-2-tioxo-4(lH)-chinazolinón (zlúčenina 18).
C. Farmakologické príklady
Účinnosť zlúčenín podľa vynálezu ako psychotických činidiel dokladajú experimentálne údaje zistené pri aspoň jednom z dvoch skúšobných postupov uvedených ďalej. Týmito postupmi sú kombinovaná apomorfln-tryptamín-noradrenalínová skúška na potkanoch a apomorfmová skúška na psoch. Skúšky sa uskutočňujú ďalej opísaným experimentálnym postupom a namerané údaje sú súhrnne uvedené v tabuľke.
Príklad 9
Kombinovaný apomorfínový (APO)-, tryptaminový (TRY)- a noradrenalínový (NOR) test na potkanoch
Ako skúšobné zvieratá sa pri tejto skúške použijú dospelé samce potkana Wistar s hmotnosťou 240 + 10 g. Zvieratá sa nechajú hladovať cez noc a potom sa im subkutánne v dávke 1 ml na 100 g podá vodný roztok skúšanej zlúčeniny (čas podania je považovaný za čas 0). Ihneď potom sa zvieratá umiestnia do izolovaných pozorovacích klietok. Po 30 minútach (čas = 30 minút) sa potkanom podá intravenózne hydrochlorid apomorfinu (APO) v dávke 1,25 mg/kg telesnej hmotnosti a pri zvieratách sa počas 1 hodiny zisťuje prítomnosť alebo neprítomnosť príznakov vyvolaných apomorfmom, ktorými sú psychomotorický nepokoj a stereotypné prežúvanie. Na konci tohto jednohodinového obdobia (čas = 90 minút) sa tým istým zvieratám intravenózne podá tryptamín (TRY) v dávke 40 mg/kg telesnej hmotnosti a sleduje sa typický obojstranný tonický záchvat vyvolaný tryptamínom. Dve hodiny po podaní skúšanej zlúčeniny (čas = 120 minút) sa zvieratám podá provokačná dávka 1,25 mg/kg noradrenalínu (intravenózne) a po 60 minútach sa zisťuje prípadná mortalita.
V tabuľke sú uvedené hodnoty ED50 rôznych skúšaných zlúčenín. Hodnota ED50 je definovaná ako dávka skúšanej zlúčeniny, ktorou sa 50 % zvierat uchráni pred príznakmi vyvolanými apomorfmom, tryptamínom alebo noradrenalinom.
Apomorfínový test na psoch
Skúšobná metóda je opísaná v P. A. J. Janssen a C. J. E. Niemegeers v Arzneim.-Forsch (Drug Res.), 9, 765 - 767 (1959). Zlúčeniny uvedené v tabuľke sa podávajú subkutánne psom beagle v rôznych dávkach a po jednej hodine sa zvieratám podá ako provokačná dávka štandardné množstvo 0,31 mg/kg telesnej hmotnosti (subkutánne) apomorfínu.
V tabuľke sú uvedené hodnoty ED50 rôznych skúšaných zlúčenín. Hodnoty ED50 sú definované ako dávka skúšanej zlúčeniny, ktorou sa 50 % zvierat ochráni pred emezou.
Zlúčeniny uvedené v tabuľke neobmedzujú rozsah nárokovanej ochrany a slúžia len na ilustráciu farmakologickej účinnosti, ktorou sa vyznačujú všetky zlúčeniny patriace do rozsahu všeobecného vzorca (I).
| tlúčtriiľ»a č. | IĎ.-ÍWOypotkanrojJnxHíotkan EEM(MOR}-p=txari pes | ||||
| (mg/kg) -«- | (mg/kg) s.c. | (mg/kg) i.c. | (mg/kg) trvanie | i.C. | |
| 1 | 0,9β | 0,00 | 0,16 | lh | 0,001 |
| Jb | 0,005 | ||||
| <h | 0,015 | ||||
| Bh | o,ou | ||||
| líh | 0,02 | ||||
| 2 | C, 02 | 0,005 | 0,31 | Lh | 0,004 |
| 4h | 0,OĎS | ||||
| 14h | 0,16 | ||||
| 11 | 0,02 | 0,01 | 0,U | U | 0,015 |
| ta | 0,03 | ||||
| 13 | 0,02 | 0,02 | 0,0« | lh | 0,015 |
| 4Λ | 0,00 | ||||
| H | 0,02 | 0,005 | 0,31 | Lh | 0,004 |
| 4h | 0,004 | ||||
| 15 | 0,04 | 0,01 | 0,31 | Lh | o.ot$ |
| 4h | 0,06 |
D. Príklady prípravkov
Nasledujúce prípravky sú uvedené ako typické príklady farmaceutických prípravkov v jednotkovej dávkovacej forme, ktoré sú vhodné na systematické podávanie zvieratám a ľuďom.
Pod pojmom účinná zložka sa v týchto príkladoch rozumejú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický vhodná adičná soľ s kyselinou.
SK 280125 Β6
Príklad 10
Orálne kvapky
500 g účinnej zložky sa rozpustí v 0,5 litra kyseliny 2-hydroxypropánovej a 1,5 litra polyctylénglykolu pri teplote 60 až 80 °C. Po ochladení na 30 až 40 °c sa pridá 35 1 polyetylénglykolu a zmes sa dobre premieša. Potom sa pridá roztok 1750 g sodnej soli sacharínu v 2,5 1 prečistenej vody a v priebehu miešania sa pridá 2,5 I kakaovej príchuti a polyetylénglykol q.s. do celkového objemu 50 litrov. Získa sa roztok na orálne kvapky obsahujúci 10 mg/ml účinnej zložky. Výsledný roztok sa naplní do vhodných nádob.
Príklad 11
Orálny roztok g metyl-4-hydroxybenzoátu a 1 g propyl-4-hydroxybenzoátu sa rozpustí v 4 1 vriacej prečistenej vody. V 3 1 tohto roztoku sa rozpustí najprv 10 g kyseliny 2,3-dihydroxybutándiovej a potom 20 g účinnej zložky. Vzniknutý roztok sa zmieša so zvyšnou časťou prvého roztoku a k zmesi sa pridá 12 1 1,2,3-propántriolu a 3 1 70 % roztoku sorbitolu. V 0,5 1 vody sa rozpustí 40 g sodnej soli sacharínu a k roztoku sa pridajú 2 ml malinovej a 2 ml egrešovcj esencie. Výsledný roztok sa zmieša s prvým roztokom a pridá sa voda q. s. do objemu 20 litrov. Získa sa orálny roztok obsahujúci 20 mg účinnej zložky v čajovej lyžičke (5 ml). Výsledný roztok sa naplní do vhodných nádob.
Príklad 12
Kapsuly g účinnej zložky, 6 g nátriumlaurylsulfátu, 56 g škrobu, 56 g laktózy, 0,8 g koloidného oxidu kremičitého a 1,2 g stearanu horečnatého sa spolu intenzívne premieša. Výslednou zmesou sa naplní 1000 vhodných kapsúl z tvrdej želatíny, z ktorých každá obsahuje 20 mg účinnej zložky.
Príklad 13
Obalené tablety - príprava jadier tabliet
Zmes 100 g účinnej zložky, 570 g laktózy a 200 g škrobu sa spolu dobre premieša a potom zvlhčí roztokom 5 g nátriumdodecylsulfátu a 10 g polyvinylpyrolidónu (Kollidon - k 90(R)) v približne 200 ml vody. Navlhčená prášková zmes sa preoseje, vysuší a znovu preoseje. Potom sa pridá 100 g mikrokryštalickej celulózy AvicellR) a 15 g hydrogenovaného rastlinného oleja (StcrotexIR|). Výsledná zmes sa dobre premieša a lisovaním spracuje na tablety. Získa sa 10 000 tabliet, z ktorých každá obsahuje 10 mg účinnej zložky.
Obalené tablety - obaľovanie
K roztoku 10 mg metylcelulózy (Methocel 60 HG(R), v 75 ml denaturovaného etanolu sa pridá roztok 5 g etylcelulózy (Ethocel 22 cps<R)) v 150 ml dichlórmetanolu. Potom sa pridá 75 ml dichlórmetánu a 2,5 ml 1,2,3-propántriolu. Roztaví sa 10 g polyetylénglykolu a tavenina sa rozpustí v 75 ml dichlórmetánu. Druhý roztok sa pridá k prvému a potom sa k zmesi pridá 2,5 g oktadekanoátu horečnatého, 5 g polyvinylpyrolidónu a 30 ml koncentrovanej farbivovej suspenzie (Opasspray K-l-2109(R)) a výsledná zmes sa homogenizuje. Jadrá tabliet sa v obaľovacom zariadení obalia vzniknutou zmesou.
Príklad 14
Injekčný roztok
1,8 g metyl-4-hydrobenzoátu a 0,2 g propyl-4-hydroxybenzoátu sa rozpustí v približne 0,5 1 vriacej vody na injekcie. Po ochladení na asi 50 °C sa za miešania pridajú 4 g kyseliny mliečnej, 0,05 g propylénglykolu a 4 g účinnej zložky. Roztok sa ochladí na izbovú teplotu a pridá sa k nemu voda na injekcie do objemu 1 litra. Získa sa roztok obsahujúci 4 mg účinnej zložky v 1 mililitri. Roztok sa sterilizuje filtráciou (USP XVII str. 811) a naplní do sterilných zásobníkov.
Príklad 15
Čapíky g účinnej zložky sa rozpustia v roztoku 3 g kyseliny 2,3-dihydroxybutándiovej v 25 ml polyetylénglykolu 400. Oddelene sa spolu roztaví 12 g povrchovo aktívnej látky (SPANÍR)) a triglycerid(Witepsol 555<R)) q. s. ad 300 g. Vzniknutá tavenina sa dobre premieša a pridá k opísanému roztoku. Výsledná zmes sa pri teplote 37 až 38 °C naleje do foriem. Tým sa získa 100 čapíkov, z ktorých každý obsahuje 30 mg účinnej zložky.
Claims (14)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. 1,2-Benzazoly všeobecného vzorca (I) kdeR predstavuje vodík alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;R1 a R2 predstavuje nezávisle vždy substituent zvolený zo súboru zahŕňajúceho vodík, halogén, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;X predstavuje kyslík alebo síru;Alk predstavuje alkándiylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; a Q predstavuje zvyšok všeobecného vzorca (a) kdeY1 a Y2nezávisle predstavuje vždy kyslík alebo síru;R3 predstavuje vodík, halogén, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, trifluórmetylskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, alkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, aminoskupinu, mono- a di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom z alkylových zvyškov, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, fenylmetoxyskupinu a azidoskupinu;R4 predstavuje vodík alebo halogén; alebo zvyšok všeobecného vzorca (b)O kdeR5 predstavuje vodík alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;Z predstavuje skupinu vzorca -S-, -CH2- alebo-CR6=CR7-, kde R6 a R7 predstavuje nezávisle vždy vodík alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; aA predstavuje dvoj väzbový zvyšok vzorca -CH2-CH2-, -CH2-C2-CH2- alebo -CR8=CR9-, kde R8 a R9 predstavuje nezávisle vždy vodík, halogén, aminoskupinu alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;a ich farmaceutický vhodné adičné soli s kyselinami.
- 2. 1,2-Benzazoly všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde R predstavuje vodík; R1 predstavuje vodík alebo halogén; R2 predstavuje vodík; X predstavuje kyslík alebo síru; Alk predstavuje alkándiylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a Q predstavuje zvyšok všeobecného vzorca (a) uvedeného v nároku 1, kde Y1 a Y2 nezávisle predstavuje vždy kyslík alebo síru; R3 predstavuje vodík; a R4 predstavuje vodík; alebo Q predstavuje zvyšok všeobecného vzorca (b) uvedeného v nároku 1, kde R5 predstavuje vodík alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; Z predstavuje skupinu vzorca -S-, -CH2- alebo -CR6=CR7-, kde R6 a R7 predstavuje nezávisle vždy vodík alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; a A predstavuje dvoj väzbový zvyšok vzorca -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- alebo -CR8=CR9-, kde R8 a R9 predstavuje nezávisle vždy vodík, halogén, aminoskupinu alebo alkylskupinu; a ich farmaceutický vhodné adičné soli s kyselinami.
- 3. 1,2-Benzazoly podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), kde Q predstavuje zvyšok všeobecného vzorca (a), kde R3 predstavuje vodík, halogén, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, trifluórmetylskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu alebo azidoskupinu a R4 predstavuje vodík; alebo kde Q predstavuje zvyšok všeobecného vzorca (b), kde R5 predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a A predstavuje dvojväzbový zvyšok vzorca -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- alebo -CR8=CR9-, kde R8 a R9 predstavuje nezávisle vždy vodík alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka.
- 4. 1,2-Benzazoly podľa nároku 3 všeobecného vzorca (I), kde R predstavuje vodík, R1 predstavuje vodík alebo halogén a R2 predstavuje vodík, halogén, hydroxyskupinu alebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka.
- 5. 1,2- Benzazoly podľa nároku 4 všeobecného vzorca (I), kde Q predstavuje zvyšok všeobecného vzorca (a), kde R5 predstavuje vodík, halogén alebo metylskupinu a Y’ predstavuje kyslík; alebo kde Q predstavuje zvyšok vzorca (b), kde -Z-A- predstavuje zvyšok vzorca -S-CH2-CH2-; -S-(CH2)3-; -S-CR8=CR9-; kde R8 a R9 predstavuje nezávisle vždy vodík alebo metylskupinu; -CH=CH-CR8=CR9-, kde R8 a R9 predstavuje nezávisle vždy vodík alebo metylskupinu; alebo -CH2-CH2-CH2-CH2-.
- 6. 1,2-Benzazoly podľa nároku 5 všeobecného vzorca (I), kde R1 predstavuje vodík a R2 predstavuje vodík, halogén, hydroxyskupinu alebo metoxyskupinu.
- 7. 1,2-Benzazoly podľa nároku 1, zvolené zo súboru zahŕňajúceho 3-[2-(4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidyl)etyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2-metyl-4H-pyrido[ 1,2-a]pyrimidin-4-ón a 3-[2-(4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-pipcridyl)etyl]-2-metyl-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-ón.
- 8. Farmaceutický prostriedok na liečenie psychotických chorôb, vyznačujúci sa tým, že okrem inertného nosiča obsahuje účinnú zložku farmaceutický účinného množstva 1,2-benzazolu podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I)R predstavuje vodík alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;R1 a R2 predstavuje nezávisle vždy substituent zvolený zo súboru zahŕňajúceho vodík, halogén, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;X predstavuje kyslík alebo síru;Alk predstavuje alkándiylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; a Q predstavuje zvyšok všeobecného vzorca (a)Y1 a Y2nezávisle predstavuje vždy kyslík alebo síru;R3 predstavuje vodík, halogén, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, trifluórmetylskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, alkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, aminoskupinu, mono- a di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom z alkylových zvyškov, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, fenylmetoxyskupinu a azidoskupinu;R4 predstavuje vodík alebo halogén; alebo zvyšok všeobecného vzorca (b)O kdeR5 predstavuje vodík alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;Z predstavuje skupinu vzorca -S-, -CH2- alebo-CR6=CR7-, kde R9 a R7 predstavuje nezávisle vždy vodík alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; aA predstavuje dvojväzbový zvyšok vzorca -CH2-CH,-, -CH2-C2-CH2- alebo -CRS=CR9-, kde R8 a R9 predstavuje nezávisle vždy vodík, halogén, aminoskupinu alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;alebo ich farmaceutický vhodné adičné soli s kyselinami.
- 9. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 8, vyzná č u j ú c i sa tým, že okrem inertného nosiča obsahuje ako účinnú zložku farmaceutický účinné množstvo 1,2-benzazolu podľa nároku 2 všeobecného vzorca (I), kde R predstavuje vodík; R1 predstavuje vodík alebo halogén; R2 predstavuje vodík; X predstavuje kyslík alebo síru; Alk predstavuje alkándiylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a Q predstavuje zvyšok všeobecného vzorca (a) uvedeného v nároku 1, kde Y1 a Y2 nezávisle predstavuje vždy kyslík alebo síru; R3 predstavuje vodík; a R4 predstavuje vodík; alebo Q predstavuje zvyšok všeobecného vzorca (b) uvedeného v nároku 1, kde R5 predstavuje vodík alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; Z predstavuje skupinu vzorca-S-, -CH2- alebo -CR6=CR7-, kde Rs a R7 predstavuje nezávisle vždy vodík alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; a A predstavuje dvojväzbový zvyšok vzorca -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- alebo -CRS=CR9-, kde R8 a R9 predstavuje nezávisle vždy vodík, halogén, aminoskupinu alebo alkylskupinu; alebo jeho farmaceutický vhodné adičné soli s kyselinou.
- 10. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 8, v y z n a č u j ú c i sa tým, že ako účinnú zložku obsahuje 1,2-benzazol podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), kde Q predstavuje zvyšok všeobecného vzorca (a), kde R3 predstavuje vodík, halogén, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, trifluórmetylskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu alebo azidoskupinu a R4 predstavuje vodík; alebo kde Q predstavuje zvyšok všeobecného vzorca (b), kde R5 predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a A predstavuje dvojväzbový zvyšok vzorca -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- alebo -CRS=CR9-, kde R8 a R9 predstavuje nezávisle vždy vodík alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka.
- 11. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 10, v y z n a í u j ú c i sa tým, že ako účinnú zložku obsahuje 1,2-benzazol podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), kde R predstavuje vodík, R1 predstavuje vodík alebo halogén a R2 predstavuje vodík, halogén, hydroxyskupinu alebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka.
- 12. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 11, v y značujúci sa tým, že ako účinnú zložku obsahuje 1,2-benzazol podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), kde Q predstavuje zvyšok všeobecného vzorca (a), kde R3 predstavuje vodík, halogén alebo metylskupinu a Y1 predstavuje kyslík; alebo kde Q predstavuje zvyšok všeobecného vzorca (b), kde -Z-A- predstavuje zvyšok vzorca -S-(CH2)3-; -S-CRs=CR9-; kde R8 a R9 predstavuje nezávisle vždy vodík alebo metylskupinu; -C.H=CH-CRS=CR9-, kde R8 a R9 predstavuje nezávisle vždy vodík alebo metylskupinu; alebo -CH2-CH2-CH2-CH2-·
- 13. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 12, vyznačujúci sa tým, že ako účinnú zložku obsahuje 1,2-benzazol podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), kde R1 predstavuje vodík a R2 predstavuje vodík, halogén, hydroxyskupinu alebo metoxyskupinu.
- 14. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 8, vyzná č u j ú c i sa tým, že ako účinnú zložku obsahuje 1,2-benzazol zvolený zo súboru zahŕňajúceho 3-[2-(4-(6-fluór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1 -piperidyl)etylj-6,7,8,9-tetrahydro-2-metyl-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-ón a 3-[2-(4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidyl)etyl]-2-metyl-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-ón.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US71706785A | 1985-03-27 | 1985-03-27 | |
| US06/826,517 US4804663A (en) | 1985-03-27 | 1986-02-05 | 3-piperidinyl-substituted 1,2-benzisoxazoles and 1,2-benzisothiazoles |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK280125B6 true SK280125B6 (sk) | 1999-08-06 |
Family
ID=27109650
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK3822-91A SK280125B6 (sk) | 1985-03-27 | 1991-12-16 | 1,2-benzazoly a farmaceutické prostriedky na ich b |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ280767B6 (sk) |
| SK (1) | SK280125B6 (sk) |
-
1991
- 1991-12-16 CZ CS913822A patent/CZ280767B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-12-16 SK SK3822-91A patent/SK280125B6/sk unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ280767B6 (cs) | 1996-04-17 |
| CS382291A3 (en) | 1992-05-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4804663A (en) | 3-piperidinyl-substituted 1,2-benzisoxazoles and 1,2-benzisothiazoles | |
| EP0378255B1 (en) | 2-Aminopyrimidinone derivatives | |
| US4342870A (en) | Novel 3-(1-piperidinylalkyl)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one derivatives | |
| EP0070053B1 (en) | Novel bicyclic pyrimidin-5-one derivatives | |
| SK278443B6 (en) | N-heterocyclyl-4-piperidinamines, preparation method thereof and antiallergic composition on their base | |
| SK279005B6 (sk) | 2,9-substituované 4h-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-óny, | |
| CA1246074A (en) | Derivatives of hydroxy- or amino-substituted (piperidinylalkyl)quinazolines | |
| JP3980054B2 (ja) | 抗精神病性の４−（１ｈ−インドリル−１−イル）−１−置換ピペリジン誘導体 | |
| IE66198B1 (en) | Antipsychotic 3-piperazinylbenzazole derivatives | |
| US4665075A (en) | Derivatives of hydroxy- or amino-substituted (piperidinylalkyl)quinazolines | |
| EP0357134B1 (en) | Antihypertensive 3-piperidinyl-indazole derivatives | |
| SK280125B6 (sk) | 1,2-benzazoly a farmaceutické prostriedky na ich b | |
| KR910000165B1 (ko) | 1,2-벤즈이소옥사졸-3-일과 1,2-벤즈이소티아졸-3-일 유도체의 제조방법 | |
| KR910000437B1 (ko) | 1,2-벤즈이소옥사졸-3-일과 1,2-벤즈이소티아졸-3-일 유도체의 제조방법 | |
| SI9500345A (sl) | 1,2-benzizoksazol-3-il derivati | |
| HRP950531A2 (en) | 1,2-benzisoxazol-3-yl derivatives |