SK287922B6 - Method for preparing a 7-qunolinyl-3,5-dihydroxyhept-6-enoate - Google Patents
Method for preparing a 7-qunolinyl-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Download PDFInfo
- Publication number
- SK287922B6 SK287922B6 SK1237-2003A SK12372003A SK287922B6 SK 287922 B6 SK287922 B6 SK 287922B6 SK 12372003 A SK12372003 A SK 12372003A SK 287922 B6 SK287922 B6 SK 287922B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- hydrogen peroxide
- reaction
- dihydroxyhept
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 22
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 150000001639 boron compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Natural products CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 7
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 claims description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- NEHKARMWCGDCNP-UHFFFAOYSA-N 3,5-dihydroxy-7-quinolin-2-ylhept-6-enoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C=CC(O)CC(O)CC(O)=O)=CC=C21 NEHKARMWCGDCNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims 2
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 10
- MAUQAXOHCVNUMX-BUHFOSPRSA-N ethyl (e)-7-[2-cyclopropyl-4-(4-fluorophenyl)quinolin-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)CC(O)\C=C\C1=C(C2CC2)N=C2C=CC=CC2=C1C1=CC=C(F)C=C1 MAUQAXOHCVNUMX-BUHFOSPRSA-N 0.000 description 9
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 8
- VGYFMXBACGZSIL-VAWYXSNFSA-M (e)-7-[2-cyclopropyl-4-(4-fluorophenyl)quinolin-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)CC(O)\C=C\C1=C(C2CC2)N=C2C=CC=CC2=C1C1=CC=C(F)C=C1 VGYFMXBACGZSIL-VAWYXSNFSA-M 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- -1 dibutylmethoxyborane Chemical compound 0.000 description 5
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FESAXEDIWWXCNG-UHFFFAOYSA-N diethyl(methoxy)borane Chemical compound CCB(CC)OC FESAXEDIWWXCNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 3
- DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N n-butylhexane Natural products CCCCCCCCCC DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 2
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- 150000000185 1,3-diols Chemical class 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- BVBBICKLCGKYME-UHFFFAOYSA-N ethoxy(diethyl)borane Chemical compound CCOB(CC)CC BVBBICKLCGKYME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPBQVLWVWXLRGW-BUHFOSPRSA-N ethyl (e)-7-[2-cyclopropyl-4-(4-fluorophenyl)quinolin-3-yl]-5-hydroxy-3-oxohept-6-enoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)CC(O)\C=C\C1=C(C2CC2)N=C2C=CC=CC2=C1C1=CC=C(F)C=C1 DPBQVLWVWXLRGW-BUHFOSPRSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N mesitylene Substances CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001827 mesitylenyl group Chemical group [H]C1=C(C(*)=C(C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004296 sodium metabisulphite Substances 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CMHHITPYCHHOGT-UHFFFAOYSA-N tributylborane Chemical compound CCCCB(CCCC)CCCC CMHHITPYCHHOGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LALRXNPLTWZJIJ-UHFFFAOYSA-N triethylborane Chemical compound CCB(CC)CC LALRXNPLTWZJIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003021 water soluble solvent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
It is described a method for preparing a 7-qunolinyl-3,5- dihydroxyhept-6-enoate with high purity in high yield, which is useful as an intermediate for pharmaceutical preparations. According this method for preparing 7-qunolinyl-3,5- dihydroxyhept-6-enoate of the general formula (IV), wherein R represents an alkyl group or an aryl group, a compound represented by the formula (I), wherein R is as defined above, or a compound represented by the formula (II), wherein R is as defined above is reduced by sodium borohydride in the presence of a boron compound of the general formula (III), wherein R' and R" represent independently an alkyl group, and then the resultant reaction mixture is treated with an aqueous solution of hydrogen peroxide.
Description
Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka spôsobu výroby 7-chinoIinyl- 3,5-dihydroxyhept-6-enoátu.
Podrobnejšie - predložený vynález sa týka spôsobu priemyselne výhodnej a efektívnej výroby (E)-7-[2-cyklopropyl- 4-(4-fluórfenyl)-chinolin-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoátu, ktorý je užitočný ako medziprodukt na syntézu inhibitora HMG- CoA reduktázy ako činidla redukujúceho cholesterol.
Doterajší stav techniky (E)-7-[2-Cyklopropyl-4-(4-fluórfenyl)-chinolin-3-yl]-3,5- dihydroxyhept-6-enoát je medziprodukt, ktorý je užitočný ako medziprodukt na syntézu inibítora HMG-CoA reduktázy. Jeho spôsob výroby používajúci tetrahydridoboritan sodný (NaBH4) je opísaný v japonskom patentovom spise JP-A-1-279 866, v USA patente č. 5 856 336 alebo v európskom patente EP č. 0304 063 BI.
Ďalej je známe, že v čase výroby 1,3-diolu redukciou 3- hydroxyketónu tetrahydrobóritanom sodným je umožnené, aby bola prítomná zlúčenina boru ako v predloženom vynáleze, pričom dochádza k selektívnej redukčnej reakcii a 1) japonský patentový spis JA-A-61-40 243 alebo európsky patentový spis EP č. 0164 049 A2 opisujú túto reakciu v prítomnosti trietylbóranu, 2) Chemistry Letters 1980, 1415, opisujú reakciu v prítomnosti tributylbóranu a 3) Chemistry Letters, 1923, opisujú reakciu v prítomnosti dietylmetoxybóranu.
Ďalej potom pri spracovaní zlúčeniny boru po ukončení redukčnej reakcie sa v prípade ad 1) a ad 2) reakčný roztok s tetrahydrofuranovým reakčným rozpúšťadlom naleje do 30 % vodného roztoku peroxidu vodíka a potom sa pridá rozpúšťadlo, ktoré sa oddeľuje od vody, čím dôjde k extrakcii, ktorou sa získa produkt. V prípade ad 3) sa po ukončení reakcie pridá metanol, metanol sa azeotropicky oddestiluje a nasleduje obvyklá extrakcia, ktorou sa získa produkt.
Ako v predchádzajúcich prípadoch, pri redukčnej reakcii β- hydroxyketónu v prítomnosti zlúčeniny boru, je nutné uskutočniť spracovanie zlúčeniny boru po ukončení redukčnej reakcie, aby sa produkt získal efektívne.
Spôsob spracovania zlúčeniny boru po ukončení reakcie, ako je opísaný v ad 1), ad 2) a ad 3), nie je žiadnym zvláštnym problémom pri výrobe malého množstva v laboratórnom pokusnom meradle, ale pri zväčšení meradla výroby v spôsobe podľa ad 1) a ad 2) existuje ekologický problém so spracovaním odpadových kvapalín, vďaka použitiu veľkého množstva vodného roztoku peroxidu vodíka, a v spôsobe ad 3), ak sa nepoužije veľké množstvo metanolu, spracovanie zlúčeniny boru sa nemôže uskutočniť úplne, takže v tomto prípade existujú ťažkosti týkajúce sa účinnosti výroby. Z toho vyplýva, že ktorýkoľvek z týchto spôsobov môže byť ťažko považovaný za priemyselne výhodný spôsob výroby.
Ďalej potom - pokiaľ ide o zlúčeninu podľa predloženého vynálezu - bolo tiež zistené, že na izoláciu žiadanej látky z produktu, získaného po ukončení redukčnej reakcie, je nutné uskutočniť spracovanie zlúčeniny boru po ukončení redukčnej reakcie, inak sa žiadaná zlúčenina nemôže ľahko izolovať.
Predmetom predloženého vynálezu je teda získať spôsob jednoduchej priemyselne výhodnej výroby (E)-7-[2-cyklopropyl-4-(4-fluórfenyl)-chinolin-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoátu.
Autori predloženého vynálezu uskutočnili rozmanité štúdie pri riešení týchto problémov. Ich výsledkom bolo, že našli priemyselne výhodný spôsob výroby vzhľadom na uvedené problémy so spracovaním odpadovej kvapaliny a s účinnosťou výroby. Získali tak predložený vynález.
Podstata vynálezu
Predložený vynález teda poskytuje spôsob výroby 7- chinolín-3,5-dihydroxy-hept-6-enoátu všeobecného
v ktorom R znamená alkylovú skupinu alebo arylovú skupinu, charakterizovaný tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (I)
v ktorom R znamená, ako je to uvedené, alebo zlúčenina všeobecného vzorca (II)
v ktorom R znamená, ako je to uvedené, zredukuje tetrahydridobóritanom sodným v prítomnosti zlúčeniny boru všeobecného vzorca (III)
R'OBR'S (111), v ktorom R' aj R nezávisle od seba znamenajú alkylovú skupinu a vyznačujúci sa tým, že výsledná reakčná 15 zmes sa potom spracuje s vodným roztokom peroxidu vodíka.
V ďalšej časti opisu bude opísaný najlepší spôsob vyhotovenia tohto vynálezu.
Tento vynález tu bude teraz podrobne opísaný.
Najskôr budú vysvetlené rôzne pojmy, ktoré sa v tomto spise používajú.
V tomto spise „i znamená izo, „s znamená sekundárny, „t znamená terciámy, „c znamená cyklo, „p 20 znamená para a „o znamená orto.
Substituent R znamená alkylovú skupinu alebo arylovú skupinu.
Alkylová skupina znamená lineárnu, vetvenú alebo cyklickú alkylovú skupinu a môže znamenať napríklad alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ako je metylová, etylová, propylová, i- propylová, c-propylová, butylová, i-butylová, s-butylová, t- butylová, c-butylová, 1-metyl-c-propylová alebo 2-metyl-c- propylová skupina.
Arylová skupina môže znamenať napríklad fenylovú skupinu.
Substituent R výhodne znamená napríklad metylovú a etylovú skupinu.
Substituenty R' a R nezávisle od seba znamenajú alkylovú skupinu.
Takáto alkylová skupina znamená lineárnu, vetvenú alebo cyklickú alkylovú skupinu a môže znamenať napríklad alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ako je metylová, etylová, propylová, i-propylová, c-propylová, butylová, i-butylová, s- butylová, t-butylová, c-butylová, 1-metyl-c-propylová alebo 2- metyl-c-propylová skupina.
Substituenty R' a R výhodne znamená napríklad metylovú a etylovú skupinu.
Zlúčenina všeobecného vzorca (I) alebo (II) ako východiskový materiál sa môže vyrábať napríklad podľa spôsobov opísaných v japonských patentových spisoch JP-A-1-279 866, JP-A-8-2 217 a JP-A-8-127-585.
Predložený vynález je použiteľný na spôsob výroby, pričom zlúčenina všeobecného vzorca (1) alebo (11) ako východiskový materiál znamená opticky aktívnu látku. Ako opticky aktívnu látku možno uviesť napríklad 5S-formu zlúčeniny všeobecného vzorca (1) alebo 3R-formu zlúčeniny všeobecného vzorca (II).
Ako zlúčenina boru všeobecného vzorca (III) sa môže použiť komerčný výrobok. Možno uviesť napríklad dietylmetoxybóran, dibutylmetoxybóran, dietyletoxybóran alebo dibutyletoxybóran. Výhodný je dietylmetoxybóran.
Množstvo zlúčeniny boru, ktoré sa používa, je v rozpätí od 0,1 molárneho násobku do 5 molárneho násobku, výhodne v rozpätí od 0,8 do 3 molárneho násobku, výhodnejšie od 1 do 1,5 molárneho násobku vztiahnutého na substrát východiskového materiálu.
Množstvo tetrahydrobóritanu sodného ako redukčného činidla, ktoré sa používa, je v rozpätí od 0,5 molárneho násobku do 5 molárneho násobku, výhodne v rozpätí od 0,8 do 2,5 molárneho násobku, vztiahnuté na substrát východiskového materiálu.
Rozpúšťadlo, ktoré sa používa na túto redukčnú reakciu, nie je nijako zvlášť obmedzené, pokiaľ je proti reakcii inertné. Napríklad možno uviesť aromatický uhľovodík, ako je benzén, toluén, xylén, mezietylén, chlórbenzén alebo o- dichlórbenzén, alifatický uhľovodík, ako je hexán, cyklohexán, oktán alebo dekán halogénový uhľovodík, ako je dichlórmetán, dichlóretán, chloroform alebo tetrachlórmetán, éter, ako je tetrahydrofurán (THF), dietyléter, terc-butylmetyléter alebo dimetoxyetán, alebo alkohol, ako je metanol, etanol, propanol, izopropanol, alebo butanol. Ako výhodné možno uviesť toluén, tetrahydrofúrán alebo metanol. Výhodnejšie je zmiešané rozpúšťadlo tetrahydrofuránu a metanolu.
Množstvo rozpúšťadla, ktoré sa v reakcii používa, je v rozpätí od 2 hmotnostného násobku do 100 hmotnostného násobku, výhodne v rozpätí od 3 do 30 hmotnostného násobku, vtiahnuté na substrát východiskového materiálu.
Reakčná teplota je obvykle v rozpätí od -100°C do 0°C, výhodne v rozpätí od -100 do -30°C, výhodnejšie v rozpätí od -90 do -60 0 C.
Spôsob reakcie redukcie tetrahydrobóritanom sodným podľa predloženého vynálezu môže byť taký, že sa substrát všeobecného vzorca (I) alebo (11) a zlúčenina boru všeobecného vzorca (111) rozpustí v rozpúšťadle a potom sa pri nastavenej teplote môže pridať tetrahydridobóritan sodný, alebo ide o taký spôsob, pri ktorom sa zlúčenina boru všeobecného vzorca (III) a tetrahydrobóritan sodný najskôr vnesú do rozpúšťadla a potom sa k tomu roztoku prikvapne substrát všeobecného vzorca (I) alebo (11).
Predložený vynález sa vyznačuje tým, že po ukončení redukčnej reakcie sa na spracovaní zlúčeniny bóru uskutoční spracovanie vodným roztokom peroxidu vodíka. Ale v tom prípade, keď sa ako rozpúšťadlo na túto reakciu používa aromatický uhľovodík, alifatický uhľovodík, halogénový uhľovodík, vo vode nerozpustný éter alebo podobné rozpúšťadlo, je výhodné, aby sa reakčná zmes jedenkrát premyla vodou a potom sa k nej pridá vodný roztok peroxidu vodíka, aby sa uskutočnilo spracovanie.
Ďalej potom v tom prípade, keď sa na redukčnú reakciu používa také vo vode rozpustné rozpúšťadlo ako je tetrahydrofúrán alebo alkohol, je výhodné, aby sa jedenkrát pridalo rozpúšťadlo, ktoré je oddeliteľné od vody, ako je toluén a rozpúšťadlo na reakciu, ktoré je rozpustné vo vode, sa oddestiluje, a potom sa pridá vodný roztok peroxidu vodíka, aby sa uskutočnilo spracovanie.
Ako rozpúšťadlo na toto spracovanie s vodným roztokom peroxidu vodíka je výhodné také rozpúšťadlo, ktoré sa oddeľuje od vody. Je možné uviesť napríklad aromatický uhľovodík, ako je benzén, toluén, xylén, mezitylén, chlórbenzén alebo o- dichlórbenzén, alifatický uhľovodík, ako je hexán, cyklohexán, oktán alebo dekán, alebo halogénovaný uhľovodík, ako je dichlórmetán, dichlóretán, chloroform alebo tetrachlórmetán. Výhodný je toluén.
Množstvo rozpúšťadla, ktoré sa používa, je v rozpätí od 2 hmotnostného násobku do 100 hmotnostného násobku, výhodne je v rozpätí od 5 do 30 hmotnostného násobku, vztiahnuté na substrát východiskového materiálu.
Pokiaľ ide o vodný roztok peroxidu vodíka, jeho koncentrácia nie je nijak zvlášť obmedzená, ale vzhľadom na účinnosť uskutočňovania atď., je obvykle výhodným komerčne dostupný 35 % vodný roztok peroxidu vodíka, s ktorým sa ľahko zaobchádza.
Množstvo vodného roztoku peroxidu vodíka, ktoré sa používa, môže znamenať veľký nadbytok, aby sa reakcia urýchlila, ale z hľadiska prírodného prostredia je v rozpätí od 1 molárneho násobku do 50 molárneho násobku, výhodne v rozpätí od 1 do 20 molárneho násobku, vztiahnuté na substrát.
Teplota je obvykle v rozpätí od 0°C do 100 °C, výhodne je v rozpätí od 10 do 50 °C.
Reakčný čas môže byť rôzny. Závisí od použitého rozpúšťadla, od množstva použitého peroxidu vodíka a od teploty. Obvykle je od 1 do 100 hodín.
Ďalej je možné reakciu urýchliť tým, že je v dobe spracovania s vodným roztokom peroxidu vodíka prítomná anorganická báza.
Anorganická báza môže znamenať napríklad hydroxid, ako je hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid horečnatý, alebo hydroxid vápenatý, alebo uhličitan, ako je uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan horečnatý alebo uhličitan vápenatý. Výhodne možno uviesť uhličitan sodný alebo uhličitan draselný.
Množstvo anorganickej bázy, ktoré sa používa, je v rozpätí od 0,1 molárneho násobku do 20 molárnho násobku, výhodne v rozpätí od 0,5 do 5 molárneho násobku, vztiahnuté na substrát.
Po ukončení reakcie sa oddelí vodný roztok peroxidu vodíka. Potom sa uskutoční spracovanie premývaním. Ak je to nutné, uskutoční sa spracovanie s redukčným činidlom, ako je siričitan sodný, nasleduje rekryštalizácia z toluénu alebo zmiešaného rozpúšťadla toluénu s iným rozpúšťadlom. Izoluje sa tak (E)-7-[2-cyklopropyl-4-(4-fluórfenyl)-chinolin-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoát.
Ak je to nutné, uskutoční sa ďalej rekryštalizácia zo zmiešaného rozpúšťadla etylacetátu s heptánom. Získa sa tak vysoko čistý (E)-7-[2-cyklopropyl-4-(4-fluórfenyl)-chinolin-3- yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoát.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Predložený vynález bude teraz podrobnejšie opísaný odkazmi na príklady, ale predložený vynález nie je týmito príkladmi nijako obmedzený.
Kvantitatívna analýza (E)-7-[2-cyklopropyl-4-(4-fluórfenyl)-chinolin-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoátu pomocou HPLC bola uskutočnená pri nasledujúcich podmienkach:
kolóna: ODS L-kolóna (vyrobená Foundation Chemical Evaluation and Research Inštitúte,
Japonsko), eluent: etanol/THF/0,01M octan amónny (45 : 3 : 52) teplota kolóny: 40 °C, prietok: l,0ml/minútu vlnová dĺžka merania: 254 nm a retenčná doba: okolo 27 minút.
Príklad 1
Po prepláchnutí reakčnej banky dusíkom sa etylester (E)-7-[2-cyklopropyl-4-(4-fluórfenyl)-chinolin-3-yI]-5-hydroxy-3-oxohept-6-enovej kyseliny (tu ďalej označovaný ako MOLE) (29,90 g, 66,8 mmólu) rozpustí v THF (148,7g) a metanole (54,9 g). Nasleduje ochladenie na -75 °C.
Po prepláchnutí inej reakčnej banky dusíkom sa do nej vloží THF (43,2 g) a dietylmetoxybóran (1,0 M roztok V THF, 80 ml) a pridá sa tetrahydridobóritan sodný (3,31 g, 87,5 mmólu). Výsledná suspenzia sa ochladí na -75 °C. K tejto suspenzii sa prikvapne predchádzajúci roztok MOLE/THF/metanol počas teploty od -75 °C do -70 °C.
Po skončenom pridaní prikvapkávaním sa ďalej pokračuje jednu hodinu v miešaní pri -75 °C. Potom sa reakčný roztok prikvapne do reakčnej banky, ktorá obsahuje kyselinu octovú (6,5 ml) a toluén (10 g), čím sa reakcia zastaví.
Reakčný roztok sa zahreje na teplotu od 35 °C do 40 °C, po čom sa za zníženého tlaku oddestiluje THF a metanol. Po oddestilovaní sa na rozpustenie pridá toluén (311 ml) a organická vrstva sa dvakrát premyje vodou (230 g).
Získa sa tak 379,6 g organickej vrstvy.
Získaná organická vrstva bola kvantitatívne hodnotená pomocou HPLC. Zredukovaná forma produktu (vrátane formy koordinovanej s bóranom) bola obsiahnutá v množstve 27,93 g (výťažok 93 %).
V organickej vrstve bol sledovaný pomocou NMR produkt, etylester(E)-7-[2-cyklopropyl-4-(4-fluórfenyl)-chinolin-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enovej kyseliny (tu ďalej kvôli zjednodušeniu označované ako DOLE) a jeho koordinačná forma s bóranom. Bolo zistené, že je prítomných 20 % koordinačnej formy s bóranom.
Potom bolo odobratých 17,7 g zo získanej organickej vrstvy (obsahujúcej 1,3 g, 2,9 mmolu, DOLE). Bol k nej pridaný bezvodý uhličitan sodný (307 g, 2,9 mmolu) a 35 % vodný roztok peroxidu vodíka (2,8 g, 29 mmolov) a zmes bola 3 hodiny miešaná počas teploty medzi 30 a 35 °C.
V reakčnom roztoku bola hľadaná koordinačná forma bóranu pomocou NMR. Bolo zistené, že jej obsah je 0 %.
Po ukončení spracovania s vodným roztokom peroxidu vodíka bolo uskutočnené delenie kvapalín, bola pridaná voda (3,8 g) na premytie vodou, nasledovalo premytie 4 % vodným roztokom disiričitanu sodného (4,0 g) a ďalšie dvojité premytie vodou (3,8 g).
Získaná organická vrstva bola kvantitatívne vyhodnotená pomocou HPLC. Bolo zistené, že obsahuje DOLE v množstve 1,28 g.
Organická vrstva bola zahriata na teplotu od 40 do 50 °C potom bol za zníženého tlaku oddestilovaný toluén.
Po oddestilovaní bol produkt prekryštalizovaný z etylacetátu (2,56 g) a heptánu (4,39 g). Získa sa tak 1,22 g DOLE ako kryštály.
Príklad 2
Z 379,6 g organickej vrstvy obsahujúcej 27,93 g produktu (vrátane koordinačnej formy s bóranom), získanej v príklade 1, bolo odobratých 17,7 g (obsahujúceho 1,3 g, 2,9 mmolu, DOLE). K odobratej vrstve bol pridaný 50 % vodný roztok uhličitanu draselného (800 mg, 2,9 mmolu) a 35 % vodný roztok peroxidu vodíka (2,8 g, 29 mmólov). Zmes bola 3 hodiny miešaná počas teploty medzi 30 a 35 °C.
V reakčnom roztoku bola hľadaná koordinačná forma bóranu pomocou NMR. Bolo zistené že jej obsah je 0 %.
Po ukončení spracovania s vodným roztokom peroxidu vodíka bolo uskutočnené premytie vodou atď.
rovnakým spôsobom ako v príklade 1.
Získaná organická vrstva bola kvantitatívne vyhodnotená pomocou HPLC. Bolo zistené, že obsahuje DOLE v množstve 1,2 g.
Organická vrstva bola zahriata na teplotu od 40 do 50 °C a potom bol počas zníženého tlaku oddestilovaný toluén.
Po oddestilovaní bol produkt prekryštalizovaný z etylacetátu (2,56 g) a heptánu (4,39 g). Získa sa tak 1,14 g DOLE ako kryštály.
Referenčný príklad 1
Z 379,6 g organickej vrstvy obsahujúcej 27,93 g produktu (vrátane 20 % koordinačnej formy s bóranom), získanej v príklade 1, bolo odobratých 17,7 g (obsahujúcich 1,3 g, 2,9 mmolu, DOLE) . Tento roztok bol priamo zahriaty na teplotu medzi 40 a 50°C bez toho, že by bol vystavený spracovaniu s vodným roztokom peroxidu vodíka podľa predloženého vynálezu. Potom bol za zníženého tlaku oddestilovaný toluén.
Po oddestilovaní bol urobený pokus prekryštalizovať z etylacetátu (2,56 g) a heptánu (4,39 g). Produkt nevykryštalizoval. Bola oddelená len olejovitá vrstva, pričom nebolo možné izolovať DOLE ako kryštály.
Priemyselná využiteľnosť
Podľa predloženého vynálezu je možné vyrábať (E)-7-[2- cyklopropyl-4-(4-fluórfenyl)-chinolin-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoát, čo je medziprodukt užitočný na syntézu inhibítora HMG-CoA reduktázy, v dobrom výťažku a priemyselne výhodne.
Claims (6)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Spôsob výroby 7-chinolinyl-3,5-dihydroxyhept-6-enoátu všeobecného vzorca (IV) v ktorom R znamená alkylovú skupinu alebo arylovú skupinu, v ktorom sa zlúčenina všeobecného vzorca (I) v ktorom R znamená, ako je uvedené, alebo zlúčenina všeobecného vzorca (II) (II), v ktorom R znamená, ako je uvedené, zredukuje hydroboritanom sodným v prítomnosti zlúčeniny bóru vše obecného vzorca (III)R'OBR2 (III), v ktorom R' a R nezávisle od seba znamenajú alkylovú skupinu, vyznačujúci sa tým, že re akčné rozpúšťadlo sa odstráni, a výsledná reakčná zmes sa potom spracuje vodným roztokom peroxidu vodí ka v dvojfázovom systéme s organickým rozpúšťadlom, ktoré sa oddeľuje od vody.
- 2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci bo (II) je opticky aktívna zlúčenina.
- 3. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci lová skupina a R je etylová skupina.
- 4. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina všeobecného vzorca (I) ale sa tým, že vo všeobecnom vzorci (111) R'je mety sa tým, že výsledná reakčná zmes sa nechá zrea govať s vodným roztokom peroxidu vodíka v prítomnosti anorganickej bázy.
- 5. Spôsob podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že sa ako anorganická báza používa uhli čitan sodný alebo uhličitan draselný.
- 6. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že organické rozpúšťadlo, ktoré sa odde ľuje od vody, je toluén.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001106820 | 2001-04-05 | ||
| PCT/JP2002/002779 WO2002081451A1 (en) | 2001-04-05 | 2002-03-22 | Method for preparing 7-quinolinyl-3,5-dihydroxyhept-6-enoate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK12372003A3 SK12372003A3 (sk) | 2004-04-06 |
| SK287922B6 true SK287922B6 (sk) | 2012-04-03 |
Family
ID=18959261
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1237-2003A SK287922B6 (sk) | 2001-04-05 | 2002-03-22 | Method for preparing a 7-qunolinyl-3,5-dihydroxyhept-6-enoate |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7038056B2 (sk) |
| EP (1) | EP1375485B1 (sk) |
| JP (1) | JP4380160B2 (sk) |
| KR (1) | KR100838135B1 (sk) |
| CN (1) | CN1241914C (sk) |
| AT (1) | ATE506349T1 (sk) |
| AU (1) | AU2002241271B2 (sk) |
| CA (1) | CA2442713C (sk) |
| CZ (1) | CZ20032633A3 (sk) |
| DE (1) | DE60239793D1 (sk) |
| HU (1) | HUP0401401A3 (sk) |
| IL (2) | IL158151A0 (sk) |
| MX (1) | MXPA03009095A (sk) |
| NO (1) | NO326089B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ528149A (sk) |
| RU (1) | RU2260001C2 (sk) |
| SK (1) | SK287922B6 (sk) |
| TW (1) | TWI317356B (sk) |
| UA (1) | UA76984C2 (sk) |
| WO (1) | WO2002081451A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA200307704B (sk) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN100445267C (zh) * | 2005-10-21 | 2008-12-24 | 上海医药工业研究院 | 4-(4-氟-苯基)-3-羟甲基-2-环丙基-喹啉的制备方法 |
| KR101160152B1 (ko) * | 2009-02-24 | 2012-06-27 | 한미사이언스 주식회사 | 스타틴 화합물 또는 그 염의 신규 제조방법, 및 이에 사용되는 중간체 화합물 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4248882A (en) * | 1980-02-12 | 1981-02-03 | Pfizer Inc. | Treating diabetes-associated complications with hydantoin amines |
| US4645854A (en) * | 1985-04-25 | 1987-02-24 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing HMG-CoA reductase inhibitors with a 3,5-dihydroxypentanoate subunit |
| EP0164049B1 (en) | 1984-06-04 | 1990-12-12 | Merck & Co. Inc. | Process for preparing hmg-coa reductase inhibtors with a 3,5-dihydroxypentanoate subunit |
| CA1336714C (en) * | 1987-08-20 | 1995-08-15 | Yoshihiro Fujikawa | Quinoline type mevalonolactone inhibitors of cholesterol biosynthesis |
| JP2569746B2 (ja) * | 1987-08-20 | 1997-01-08 | 日産化学工業株式会社 | キノリン系メバロノラクトン類 |
| US5753675A (en) * | 1989-03-03 | 1998-05-19 | Novartis Pharmaceuticals Corporation | Quinoline analogs of mevalonolactone and derivatives thereof |
| JP3528186B2 (ja) * | 1991-06-24 | 2004-05-17 | 日産化学工業株式会社 | 光学活性キノリンメバロン酸のジアステレオマー塩 |
| JP3130342B2 (ja) * | 1991-10-04 | 2001-01-31 | 日産化学工業株式会社 | 動脈硬化性血管内膜肥厚抑制薬 |
| JP3554036B2 (ja) * | 1994-09-06 | 2004-08-11 | 宇部興産株式会社 | 光学活性な７−置換キノリル−３，５−ジヒドロキシ−ヘプト−６−エン酸エステル誘導体の製造方法 |
| HUP0100252A3 (en) * | 1997-12-19 | 2002-12-28 | Warner Lambert Exp Ltd Dun Lao | Process for the synthesis of 1,3-diols |
| AU2001295926A1 (en) * | 2000-10-13 | 2002-04-22 | Daicel Chemical Industries, Ltd. | Process for producign optically active ethyl |
| CN1329520C (zh) * | 2001-02-02 | 2007-08-01 | 三菱化学株式会社 | 制备(3r,5s)－(e)－7－[2－环丙基－4－(4－氟苯基)－喹啉－3－基]－3,5－二羟基庚－6－烯酸酯的方法 |
-
2002
- 2002-03-22 EP EP02707129A patent/EP1375485B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-22 HU HU0401401A patent/HUP0401401A3/hu unknown
- 2002-03-22 IL IL15815102A patent/IL158151A0/xx unknown
- 2002-03-22 SK SK1237-2003A patent/SK287922B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-03-22 RU RU2003132440/04A patent/RU2260001C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-03-22 AT AT02707129T patent/ATE506349T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-03-22 CN CNB028078454A patent/CN1241914C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-22 CZ CZ20032633A patent/CZ20032633A3/cs unknown
- 2002-03-22 CA CA2442713A patent/CA2442713C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-22 AU AU2002241271A patent/AU2002241271B2/en not_active Ceased
- 2002-03-22 US US10/473,132 patent/US7038056B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-22 MX MXPA03009095A patent/MXPA03009095A/es active IP Right Grant
- 2002-03-22 UA UA2003098877A patent/UA76984C2/uk unknown
- 2002-03-22 NZ NZ528149A patent/NZ528149A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-03-22 JP JP2002579439A patent/JP4380160B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-22 WO PCT/JP2002/002779 patent/WO2002081451A1/ja not_active Ceased
- 2002-03-22 KR KR1020037012898A patent/KR100838135B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-22 DE DE60239793T patent/DE60239793D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-02 TW TW091106610A patent/TWI317356B/zh active
-
2003
- 2003-09-29 IL IL158151A patent/IL158151A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-10-02 ZA ZA200307704A patent/ZA200307704B/xx unknown
- 2003-10-03 NO NO20034438A patent/NO326089B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2002081451A1 (en) | 2002-10-17 |
| KR100838135B1 (ko) | 2008-06-13 |
| ZA200307704B (en) | 2004-10-04 |
| UA76984C2 (en) | 2006-10-16 |
| CA2442713C (en) | 2010-05-18 |
| NZ528149A (en) | 2005-05-27 |
| MXPA03009095A (es) | 2004-02-12 |
| CZ20032633A3 (cs) | 2003-12-17 |
| EP1375485A1 (en) | 2004-01-02 |
| RU2260001C2 (ru) | 2005-09-10 |
| CN1500079A (zh) | 2004-05-26 |
| NO20034438L (no) | 2003-10-03 |
| KR20030086342A (ko) | 2003-11-07 |
| NO20034438D0 (no) | 2003-10-03 |
| HUP0401401A2 (hu) | 2004-12-28 |
| US20050014947A1 (en) | 2005-01-20 |
| JPWO2002081451A1 (ja) | 2004-07-29 |
| EP1375485B1 (en) | 2011-04-20 |
| SK12372003A3 (sk) | 2004-04-06 |
| NO326089B1 (no) | 2008-09-15 |
| HUP0401401A3 (en) | 2012-05-02 |
| US7038056B2 (en) | 2006-05-02 |
| DE60239793D1 (de) | 2011-06-01 |
| RU2003132440A (ru) | 2005-01-10 |
| JP4380160B2 (ja) | 2009-12-09 |
| AU2002241271B2 (en) | 2007-01-25 |
| EP1375485A4 (en) | 2005-03-23 |
| TWI317356B (sk) | 2009-11-21 |
| CN1241914C (zh) | 2006-02-15 |
| IL158151A0 (en) | 2004-03-28 |
| IL158151A (en) | 2009-09-22 |
| CA2442713A1 (en) | 2002-10-17 |
| ATE506349T1 (de) | 2011-05-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102171199A (zh) | 制备2-烷基-3-芳酰基-5-硝基-苯并呋喃类的方法 | |
| AU2022264993A1 (en) | Preparation method for pyrrole amide compound | |
| AU2010209650B2 (en) | Key intermediates for the synthesis of Rosuvastatin or pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| KR960000758B1 (ko) | 광학적 활성 히드록시벤질아민 유도체 및 그의 제조방법 | |
| EP0990647B1 (en) | Process for producing quinolone derivatives | |
| SK287922B6 (sk) | Method for preparing a 7-qunolinyl-3,5-dihydroxyhept-6-enoate | |
| US10053420B2 (en) | Processes for the preparation of compounds, such as 3-arylbutanals, useful in the synthesis of medetomidine | |
| Le et al. | Functionalized S-perfluorinated sulfoximines: Preparation and evaluation in catalytic processes | |
| D'hooghe et al. | Ring Opening Reactions of 1-arenesulfonyl-2-(bromomethyl) aziridines | |
| SK284852B6 (sk) | Spôsob výroby pyridín-2,3-dikarboxylátových zlúčenín a ich medziprodukty | |
| Buchlovič et al. | Allenyloxime—a new source of heterocyclizations to stable cyclic nitrones | |
| KR100521062B1 (ko) | (3-알콕시페닐)마그네슘클로라이드의제조방법및당해클로라이드를사용한알콜제조방법 | |
| EP1807401B1 (en) | Process for the preparation of phenyl 2-pyrimidinyl ketones and their novel intermediates | |
| JPWO2002081451A6 (ja) | ７−キノリニル−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸エステルの製造法 | |
| GB1585625A (en) | Process for the production of 2-alkyl or 2 - cycloalkyl - 4 - methyl - 6 - hydroxypyrimidines | |
| Abulikemu et al. | Improved synthesis of perfluorooctylpropyl amine | |
| Schmitt et al. | (E)-ethyl β-formylacrylate dimethylhydrazone methiodide: A reactive and convenient precursor of (E)-ethylβ-formylacrylate | |
| JP3918468B2 (ja) | ３，３−ビス（アルコキシカルボニル−メチルチオ）プロピオニトリル及びその製造方法 | |
| FR2790472A1 (fr) | Derives de cyclobutene-3, 4-dione, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| SK284184B6 (sk) | Spôsob prípravy (+/-)3-(3,4-dichlórfenyl)-2-dimetylamino-2- metylpropan-1-olu čiže ceriklamínu (INN) | |
| KR20120059148A (ko) | 피타바스타틴의 제조를 위한 키랄 중간체의 제조방법 | |
| EP3950659A1 (en) | Method for preparing 2-arylmalonic acid derivative, intermediate, and application thereof | |
| JPH035466A (ja) | フェノキシエチルアミノピリミジン誘導体の製造法 | |
| JPS61233676A (ja) | ２−メチル−３−カルボン酸アミドキノキサリン−１，４−ジ−ｎ−オキシドの新規な製造法 | |
| JP2002069062A (ja) | ３−ヒドロキシイソオキサゾールを製造する方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20140322 |