SK287511B6 - Sterilná vodná kompozícia na parenterálne podanie - Google Patents

Abstract

Opisuje sa sterilná vodná kompozícia na parenterálne podanie, ktorá obsahuje emulziu typu olej vo vode, v ktorej je s vodou nemiešateľné rozpúšťadlo emulgované s vodou a ktorá je stabilizovaná povrchovo aktívnou látkou, a kompozícia ďalej obsahuje edetát disodný v molárnej koncentrácii v rozsahu 3 x 10-5 až 9 x 10-4 vztiahnuté na voľnú kyselinu etyléndiaminotetraoctovú (EDTA). Opisuje sa tiež sterilná farmaceutická kompozícia na parenterálne podanie, obsahuje emulziu typu olej vo vode obsahujúcu terapeutické alebo farmaceutické činidlo, kde činidlo, buď samotné alebo rozpustné v rozpúšťadle nemiešateľnom s vodou, je emulgované s vodou, a ktorá je stabilizovaná pomocou povrchovo aktívnej látky, a kompozícia ďalej obsahuje edetát v molárnej koncentrácii v rozsahu 3 x 10-5 až 9 x 10-4 vztiahnuté na voľnú kyselinu etyléndiaminotetraocotvú (EDTA).

Description

Vynález sa týka emulzií typu olej vo vode na parenterálne podanie, ktoré obsahujú edetát disodný v množstve postačujúcom na prevenciu signifíkantného rastu mikroorganizmov počas aspoň 24 hodín. Vynález predstavuje vylúčenú patentovú prihlášku z patentovej prihlášky PP 1247-97, na ktorú bol udelený patent č. 286375, ktorý sa týka 2,6-diizopropylfenolu, známeho ako propofol a farmaceutických kompozícií obsahujúcich propofol.

Doterajší stav techniky

Propofol je injikovateľné anestetikum, ktoré má hypnotické vlastnosti a ktoré je možné použiť na vyvolanie a udržanie celkovej anestézy a na zmiernenie bolestí napríklad na jednotkách intenzívnej starostlivosti. Propofol je vysokoúčinné anestetikum, s ktorým sa obchoduje pod ochrannou značkou „Diprivan“ na používanie u ľudí a pod ochrannou značkou „Rapinover“ na veterinárne požívanie.

Injikovateľné anestetiká, napríklad propofol, sa aplikujú priamo do krvného obehu. To vyvolá rýchly začiatok anestézie, ovplyvnený takmer úplne rýchlosťou, ktorou anestetické činidlo prekročí bariéru medzi krvou a mozgom. Je preto nevyhnutné, aby anestetické činidlo bolo dostatočne rozpustné v tukoch, aby bolo schopné túto bariéru prekonať a potlačiť príslušný mechanizmus mozgu. Ale molekuly, ktoré sú výborne rozpustné v tukoch, sú obvykle málo rozpustné vo vode a teda sa ťažko formulujú na intravenózne injikovanie. V niektorých prípadoch je možné pripraviť vodorozpustnú soľ anestetického činidla, z ktorej sa in vivo uvoľní voľná zásada rozpustná v tukoch. V mnohých prípadoch toto nie je možné a napriek značne rozsiahlemu výskumu sa to neukázalo byť uskutočniteľné pri propofole. Bolo preto treba vykonať veľmi rozsiahle výskumné a vývojové štúdie pri formulovaní propofolu, aby boli získané farmaceutické kompozície, vhodné na aplikáciu teplokrvným živočíchom vrátane ľudí.

Pôvodcovia tejto patentovej prihlášky preukázali anestetické vlastnosti propofolu a podali britskú patentovú prihlášku UK 13739/74, na ktorú bol udelený britský patent UK 1472793. Príslušné patenty boli udelené v Spojených štátoch amerických (US 4056635, US 4452817 a 4798846) a v mnohých iných štátoch.

Uvedený patent chráni medzi iným sterilnú farmaceutickú kompozíciu, ktorá obsahuje propofol spolu so sterilným farmaceutický vhodným riedidlom alebo nosičom, pričom táto kompozícia je vhodná buď priamo, alebo po zriedení kvapalným riedidlom na parenterálnu aplikáciu teplokrvným živočíchom.

V jednom aspekte je uvedená kompozícia v britskom patentovom spise UK 1472793 opísaná ako výhodne vodná s propofolom v sterilnej zmesi s vodou a povrchovo aktívnou látkou alebo iným solubilizačným činidlom. V ďalšom aspekte je kompozícia opísaná ako vodná s propofolom v sterilnej zmesi s vodou a ďalším nevodným, s vodou sa miešajúcim rozpúšťadlom. V ešte ďalšom aspekte je táto kompozícia opísaná ako emulzia oleja vo vode, v ktorej je propofol, alebo samostatný alebo rozpustený v rozpúšťadle nemiešajúcom sa s vodou, emulgovaný vodou pomocou povrchovo aktívnej látky. A ešte v ďalšom aspekte je táto kompozícia opísaná ako sterilná tuhá látka alebo polotuhá zmes propofolu s tuhým riedidlom, napríklad laktózou, sodnou soľou sacharínu alebo cyklodextránom, pričom táto kompozícia sa vhodne riedi sterilným vodným riedidlom.

V zmienenom patentovom spise je opísaných veľa príkladov jednotlivých injikovateľných kompozícií obsahujúcich propofol vrátane príkladov s rôznymi povrchovo aktívnymi látkami, rôznymi solubilizačnými činidlami, ďalšími rozpúšťadlami, ďalšími zložkami (zvolenými zo stabilizačných, konzervačných a antioxidačných činidiel), tlmivými látkami a modifikátormi povrchového napätia.

Prihlasovatelia tejto patentovej prihlášky vykonali rozsiahle štúdie na zistenie, ktorý typ formulácie bude najvhodnejší na vyvinutie formulácie najvhodnejšej na praktickú potrebu. Po značnom úsilí bola vybraná formulácia propofolu s povrchovo aktívnou látkou Cremophor EL (Cremophor je obchodné označenie polyoxyetylénovaného ricínového oleja, resp. jeho derivátu) vo vode. Cremophor EL bol použitý ako nosič pre solubilizáciu jestvujúceho intravenózneho anestetika alphaxalone/alpha dolonu („Althesin“) a modifikovaná forma Cremophoru bola použitá ako nosič pre solubilizáciu intravenózneho anestetika propanididu („Epentol“).

Prihlasovatelia tejto patentovej prihlášky vykonali rad podrobných štúdií na zvieratách a neskôr aplikovali skúšanú formuláciu na viac ako tisíc ľuďoch. Po piatich až šiestich rokoch boli u veľmi malého počtu pacientov hlásené anafylaktoidné reakcie. Anafylaktoidné reakcie sú reakcie alergického typu. Nebolo jasné, či to bol vo všetkých prípadoch Cremophor EL, ktorý tieto reakcie vyvolal, ale prihlasovatelia usúdili, že bude musieť byť nájdená a vyvinutá alternatívna formulácia propofolu.

US 5079003 opisuje emulziu typu voda v oleji na topické podanie obsahujúcu rybí olej a prípadne 0 až 0,2 % hmotn. edetátu.

EP 316834 opisuje krémovú formuláciu obsahujúcu steroidy, pričom do formulácie môže byť pridaný edetát ako činidlo na výmenu kovov.

Článok v Chem. BP., Joumal of Dairy Science, vol 68, no. 11, p 3037-3046, (1985) opisuje, že chelátory kovov v roztokoch mozgovo-srdcových infuznych tekutín majú určitú antibakteriálnu aktivitu.

V dokumente Patel, The Indián J. of Pharmacy, vol 27, no. 5, p 147-148, (1965) sa uvádza, že vodný roztok edetátu disodného má antibakteriálnu a antifungálnu účinnosť.

Wade v Handbook of Pharmaceutical Excipients, p 176-179, (1995) uvádza, že edetát má určitú antibakteriálnu aktivitu, ale prevažne sa používa v kombinácii s antimikrobiálnymi konzervačnými prostriedkami.

Článok Hart, Cosmetic & Drug preservation principles & practice, (1984), ED. Marcel Dekker NY, p. 323-337 opisuje, že edetát v roztoku má určitú aktivitu proti hubám, kvasinkám a gram-negatívnym baktériám a že edetát v kombinácii s konzervačnými prostriedkami poskytuje široké spektrum konzervačnej účinnosti.

Vykonalo sa značné množstvo študijných prác na alternatívnych formuláciách a neskôr sa pre ďalší vývoj vybrala emulzia typu olej vo vode. Táto bola po ďalšom vývoji uvedená na trh v roku 1986 v rade zemí pod ochrannou známkou „Diprivan“. Od toho času bola táto formulácia uvedená na trh v rade zemí na celom svete a propofol je vysoko úspešný, pretože ho anestéziológovia považujú za veľmi výhodné anestetikum majúce jedinečné vlastnosti. Celkovo je propofol krátkodobo pôsobiace anestetikum, vhodné tak na navodenie, ako aj udržanie celkovej anestézie, na utíšenie bolestí na podporu miestnych analgetických techník, na zmiernenie bolestí pacientov pri vedomí pri chirurgických a diagnostických zákrokoch v jednotkách intenzívnej starostlivosti. Propofol môže byť aplikovaný jedinou alebo opakovanou injekciou alebo nepretržitou infúziou. Veľmi rýchlo mizne z krvného obehu a je metabolizovaný. Tak je hĺbka anestézie ľahko regulovaná a pacientovo precitnutie po prerušení dodávania tejto drogy je obyčajne rýchle a pacientovi sa často značne rýchlejšie vracia vedomie, ako po aplikácii iných anestetík. Po aplikácii propofolu sa oveľa zriedkavejšie vyskytujú vedľajšie účinky, ako je zvracanie a nauzea, ako po aplikácii iných bežne známych anestetík, ako sú napríklad inhalačné anestetiká.

Prihlasovatelia tejto patentovej prihlášky sa zamerali na rozšírenie radu formulácií propofolu, aby poskytli anestéziológom väčšie možnosti výberu vhodného anestetika. Ako alternatívu vyvinuli napríklad emulznú formuláciu propofolu typu olej vo vode, v ktorej koncentrácia propofolu je dvojnásobná ako pri formulácii, ktorá je teraz k dispozícii.

Pri uvažovaní o ďalších vhodných formuláciách je žiaduce, aby boli pri nich zachované tie vlastnosti, ktoré robia „Diprivan“ takým vynikajúcim, tak ako sú skôr uvedené, a aby bola vytvorená formulácia s vhodnou chemickou a fyzikálnou stabilitou, ktorá je ľahko aplikovateľná anestéziológmi alebo špecialistami z jednotiek intenzívnej starostlivosti.

Diprivan sa stále viac používa na zmierňovanie bolestí vážne chorých pacientov v jednotkách intenzívnej starostlivosti a podobných oddeleniach. Pri zmierňovaní bolestí tak vážne chorých pacientov sa Diprivan aplikuje typicky infúziou. Toto vyžaduje použitie „aplikačnej súpravy“, ktorá zahŕňa spoj zásobnej nádoby (typicky fľaštičky alebo injekčnej striekačky) na propofol vhodnú hadičku s Laurovou spojkou a z tejto do ihly zavedenej do pacientovej žily.

Zistilo sa, že jednou z mnohých príčin nemocničnej infekcie u pacientov na jednotkách intenzívnej starostlivosti je mikrobiálne znečistenie parenterálnych tekutín používaných v „aplikačných súpravách“ tohto typu. Preto napríklad v Spojených štátoch amerických vyžadujú všeobecné ustanovenia Úradu na kontrolu potravín a liečiv, aby takéto „aplikačné súpravy“ boli často vymieňané, a pri Diprivane sa požaduje, aby tieto „aplikačné súpravy“ boli vymieňané aspoň každých 6 alebo 12 hodín v závislosti od použitej aplikácie.

Jednotky intenzívnej starostlivosti sú značne vyťažené a tak, ako aj v iných oddeleniach zdravotníckej starostlivosti, na ne dolieha potreba znižovať finančné náklady. Vymieňanie „aplikačných súprav“ minimálne každých 6 alebo 12 hodín zaťažuje časovo pomerne značne vysoko kvalifikované sestry, odborných lekárov alebo anestéziológov na jednotkách intenzívnej starostlivosti. Tak je tomu hlavne v prípade, keď na jednotke intenzívnej starostlivosti dostáva infúziu zároveň väčší počet vážne chorých pacientov.

Preto sa prihlasovatelia snažili vyvinúť novú formuláciu propofolu, ktorá by umožnila, aby „aplikačné súpravy“ boli vymieňané menej často (napríklad každých 24 hodín). Toto by bolo oveľa výhodnejšie pre sestry, odborných lekárov a anestéziológov na jednotkách intenzívnej starostlivosti, znížilo by sa pracovné zaťaženie zdravotníckeho personálu, malo by to za následok menší počet manipulácií s „aplikačnými súpravami“ a prispelo by sa tým ku zníženiu nákladov na jednotkách intenzívnej starostlivosti.

Pri rozsiahlom výskume, ktorý prihlasovatelia vykonali, bolo zistené, že prídavok malého množstva vybraného činidla k Diprivanu umožní, aby tento prostriedok mohol byť podávaný „aplikačnou súpravou“ vyžadujúcou podstatne menej častú výmenu, ako je tomu dosiaľ, inými slovami, doba potrebná na aplikáciu a doba medzi výmenami aplikačných súprav bola značne skrátená. Predĺženie týchto dôb umožňuje aplikáciu väčších dávok, zvyšuje pohodlie pacientov a zmenšuje plytvanie Diprivanom a prispieva tak k zníženiu finančných nákladov na prevádzku nemocnice.

Okrem toho, v málopravdepodobnom prípade nesprávneho zaobchádzania vedúceho k náhodnému znečisteniu, prispeje formulácia podľa vynálezu k minimalizácii prípadného rastu mikróbov.

V britskom patentovom spise UK 1472793, patriacom prihlasovateľom, sa uvádza, že formulácie propofolu môžu výhodne obsahovať aspoň jednu ďalšiu zložku, zvolenú zo stabilizačných, konzervačných a antio

SK 287511 Β6 xidačných činidiel, napríklad deriváty parabenzénu, napríklad propylester kyseliny p-hydroxybenzoovej, deriváty butylovaného hydroxytoluénu, kyselinu askorbovú a pyrosíričitan sodný; činidlá odštiepujúce ióny kovov, napríklad edetát sodný a činidlá proti peneniu, napríklad deriváty silikónu, ako je dimetikón alebo simetikón.

Pri pridávaní známych konzervačných činidiel k emulziám typu olej vo vode, ako je Diprivan, je problém. Ako už bolo uvedené, je Diprivan anestetikum používané na vyvolanie a udržanie celkovej anestézie a na utíšenie bolestí. Aplikované množstvo môže byť značné, najmä v prípade tíšenia bolestí. Tým môže byť pacientovi podané značné množstvo konzervačného činidla. Je preto treba veľmi starostlivo voliť túto prísadu, aby bolo vyhovené úradným predpisom, najmä preto, že použitie konzervačných činidiel v jednodávkových, hotovo sterilizovaných, parenterálnych injikovateľných prostriedkoch nie je indikované a/alebo je predmetom varovania v rôznych príručkách, napríklad v Liekopisoch Spojených štátov, Británie a európskych štátov.

Ďalším Špeciálnym problémom je pridanie prísad k emulzii typu olej vo vode na parenterálnu aplikáciu. Predpokladá sa, že na to, aby sa účinne prejavili antimikrobiálne vlastnosti ktoréhokoľvek konzervačného činidla, musí sa tak diať vo vodnej fáze. Preto by konzervačné činidlo s lipofilnými vlastnosťami vpravené v typicky používaných dávkach, nebolo účinné, pretože aj keby medzi oboma fázami bolo nejaké rozhranie, vo vodnej fáze by nebolo prítomné v dostatočnom množstve. Zvýšenie celkového množstva takéhoto konzervačného činidla by malo za následok jeho neprijateľne vysoký obsah v tukovej fáze, čo by minimálne vyvolávalo problémy s toxicitou.

Na druhej strane spôsobuje pridanie konzervačného činidla s hydrofilnými vlastnosťami, napríklad iónového materiálu, tiež problémy. Prídavok iónového materiálu k emulzii typu olej vo vode má tendenciu emulziu destabilizovať. Pri vyššej iónovej záťaži (t. j. vyššej koncentrácii iónového materiálu) sa stabilizujúci účinok elektrického náboja (potenciál Zeta) na kvapôčky oleja môže meniť. Takéto zmeny elektrického náboja zvyšujú pravdepodobnosť zrážok kvapôčok a zvyšujú fyzikálnu nestálosť emulzie.

Prihlasovatelia skúmali možnosť pridania jedného z radu antimikrobiálnych činidiel k emulzii typu olej vo vode. Toto činidlo nesmie mať žiadny výrazný škodlivý účinok na fyzikálnu a chemickú stabilitu emulzie. Taktiež musí mať toto činidlo požadovanú mikrobiálnu účinnosť.

Zistilo sa, že rad do úvahy prichádzajúcich činidiel spôsobuje nestálosť emulzie. Iné potenciálne činidlá nepreukázali požadovaný stupeň antimikrobiálnej účinnosti. Ďalej bolo pri tomto výskume požadované, aby hľadané činidlo vykazovalo tento stupeň účinnosti pri čo najnižšej koncentrácii, aby sa tak minimalizovala možnosť prípadnej fyzikálnej nestability a minimalizovali sa starosti súvisiace s bezpečnosťou jeho použitia.

Po značnom úsilí, venovanom skúmaniu správania známych konzervačných činidiel, predstavovaných octanom fenylortuťnatým, dusičnanom fenylortuťnatým, benzylalkoholom, chlórbutanolom, chlórkrezolom a fenolom, a výskume správania známych konzervačných činidiel, predstavovaných pyrosiričitanom sodným, siričitanom sodným, sodnou soľou metylesteru kyseliny hydroxybenzoovej a sodnou soľou propylesteru kyseliny hydroxybenzoovej, neboli prihlasovatelia schopní určiť konzervačné činidlo, ktoré by vyhovovalo ich požiadavkám. Bolo preto skúmané prípadné použitie iných činidiel, ktoré by mohli mať požadovaný účinok. Neočakávane bolo zistené, že edetát disodný, ktorý nie je považovaný za činidlo so širokým spektrom antimikrobiálnej účinnosti, je jediným antimikrobiálnym činidlom, ktoré vyhovuje daným požiadavkám. Ako je uvedené, je edetát v podobe sodnej soli zmienený v britskom patentovom spise UK 1472793 prihlasovateľov tejto prihlášky ako použiteľné ióny odštiepujúce činidlo. Edetát sodný je obsiahnutý v prostriedkoch opísaných v dvoch z mnohých príkladov zmieneného patentového spisu, opisujúceho pridanie Cremophoru.

Patent SK 286375 opisuje sterilnú farmaceutickú kompozíciu na parenterálnu aplikáciu, ktorou je emulzia typu olej vo vode, kde propofol, rozpustený v rozpúšťadle nemiešajúcom sa s vodou, je emulgovaný vodou a stabilizovaný povrchovo aktívnou látkou a ktorá ďalej zahŕňa edetát disodný v množstve postačujúcom na zabránenie výraznejšieho rastu mikroorganizmov počas aspoň 24 hodín (v prípade náhodnej, zvonka pochádzajúcej kontaminácie).

Podstata vynálezu

Predmetom vynálezu je sterilná vodná kompozícia na parenterálne podanie, obsahujúca emulziu typu olej vo vode, v ktorej je s vodou nemiešateľné rozpúšťadlo emulgované s vodou a ktorá je stabilizovaná povrchovo aktívnou látkou, a kompozícia ďalej obsahuje edetát disodný v molámej koncentrácii v rozsahu 3 x 10’⁵ až 9 x 10'⁴ vztiahnuté na voľnú kyselinu etyléndiaminotetraoctovú (EDTA).

Sterilná farmaceutická kompozícia na parenterálne podanie, obsahuje emulziu typu olej vo vode obsahujúcu terapeutické alebo farmaceutické činidlo, kde činidlo, buď samotné, alebo rozpustené v rozpúšťadle nemiešate ľnom s vodou, je emulgované s vodou, ktorá je stabilizovaná pomocou povrchovo aktívnej látky, a kompozícia ďalej obsahuje edetát v molámej koncentrácii v rozsahu 3 x 10'⁵ až 9 x 10‘⁴ vztiahnuté na voľnú kyselinu etyléndiaminotetraoctovú (EDTA).

Emulziou typu olej vo vode sa tu mieni zreteľná dvojfázová sústava, ktorá je v rovnováhe a ako celok je kinetický stála a termodynamicky nestála. Toto je v úplnom protiklade k micelámej formulácii, napríklad s Cremaphorom EL, ktorá je termodynamicky stála.

Výrazom „edetát“ je tu mienený disodný derivát kyseliny etyléndiaminotetraoctovej (EDTA), známy ako dinátriumedetát. Tento spĺňa úlohu výrazne brániť rastu mikroorganizmov počas aspoň 24 hodín v prípade náhodnej, z vonka pochádzajúcej kontaminácie (napríklad tak, aby kontaminácia nepresiahla desaťnásobok nízkeho stupňa, náhodnej zvonka pochádzajúcej kontaminácie, ako je napríklad 10 až 1000 kolónie vytvárajúcich jednotiek, pri teplotách v rozsahu 20 až 25 °C). Ako je zrejmé z príkladovej časti, má nátrium kalcium edetát určité výhody oproti iným prísadám, ale dinátrium edetát je výnimočne vhodný.

Typicky je edetát disodný prítomný v kompozícii v molámej koncentrácii (vzťahujúce sa na voľnú kyselinu EDTA) v rozsahu 3xl0'⁵ až 9xl0'⁴. Výhodná koncentrácia edetátu je v rozsahu 3xl0’⁵ až 7,5x10‘⁴, napríklad v rozsahu 5xl0’⁵ až 5xl0’⁴ a najmä v rozsahu l,5xl0'⁴ až 3,0xl0’⁴ a najvýhodnejšie je približne l,5xl0'⁴.

Takáto kompozícia typicky obsahuje 0,1 do 5 % hmotn. propofolu. Výhodne obsahuje kompozícia od 1 do 2 % hmotn. propofolu a najmä od asi 1 % do asi 2 % hmotn.

Propofol samotný je emulgovaný s vodou pomocou povrchovo aktívnej látky. Výhodne je propofol pred emulgovaním rozpustený v rozpúšťadle nemiešajúcom sa s vodou.

S vodou sa nemiešajúce rozpúšťadlo je vhodne prítomné v množstve až 30 % hmotnosti kompozície podľa vynálezu, vhodnejšie v množstve 5 až 25 % hmotnosti, zvlášť potom v množstve asi 10 %.

V uvedených kompozíciách je možné použiť široké palety s vodou sa nemiešajúcich rozpúšťadiel. Typickými s vodou sa nemiešajúcimi rozpúšťadlami sú rastlinné oleje, napríklad sójový, saflorový, bavlníkový, kukuričný, slnečnicový, arašidový, ricínový alebo olivový olej. Výhodným rastlinným olejom je sójový olej. Alternatívne je možné ako rozpúšťadlo nemiešajúce sa s vodou použiť ester mastnej kyseliny so stredne dlhým alebo dlhým reťazcom, napríklad niektorého mono-, di- alebo triglyceridu, alebo chemicky modifikovaného alebo spracovaného materiálu, ako je etyloleát, izopropylmyristát, izopropylpalminát, glycerolový ester alebo polyoxylový hydrogenovaný ricínový olej.

Ako ďalšia alternatíva môže byť rozpúšťadlom nemiešajúcim sa s vodou olej z morských živočíchov, napríklad olej z treščej pečene alebo iný rybí olej. Vhodnými rozpúšťadlami sú tiež frakcionované oleje, napríklad frakcionovaný kokosový olej alebo modifikovaný sójový olej. Ďalej môžu kompozície podľa vynálezu obsahovať zmes aspoň dvoch uvedených, s vodou sa nemiešajúcich rozpúšťadiel.

Propofol, buď samotný, alebo rozpustený v rozpúšťadle nemiešajúcom sa s vodou, sa emulguje pomocou povrchovo aktívnej látky. Vhodné povrchovo aktívne látky zahŕňajú syntetické povrchovo aktívne látky, napríklad etoxylované étery a estery a polypropylén-polyetylénové blokové kopolyméry a fosfatidy, napríklad v prírode sa vyskytujúce fosfatidy, ako sú vaječné a sójové fosfatidy a modifikované alebo umelo spracované fosfatidy (napríklad pripravené fyzikálnou frakcionačnou destiláciou a/alebo chromatografiou) alebo ich zmesi. Výhodnými povrchovo aktívnymi látkami sú vaječný fosfatid a sójový fosfatid.

Kompozícia je vhodne formulovaná tak, aby mala fyziologicky neutrálnu hodnotu pH, typicky v rozsahu od 6,0 do 8,5, v nevyhnutnom prípade upravenú pridaním zásady, napríklad hydroxidu sodného.

Kompozíciu môžeme urobiť izotonickou s krvou pridaním vhodného modifikátora tonicity, ako je napríklad glycerol.

Kompozície sú typicky sterilné vodné formulácie a pripravujú sa bežnými výrobnými postupmi používajúcimi napríklad aseptické prípravy alebo konečné sterilizácie v autoklávoch.

Uvedené kompozície sú vhodnými anestetikami, ktoré zmierňujú bolesť a vyvolávajú a udržujú celkovú anestéziu.

Výška dávok propofolu na dosiahnutie celkovej anestézie, tak na vyvolanie (napríklad asi 2,0 až 2,5 mg/kg u dospelých), ako aj na udržanie (napríklad asi 4 až 12 mg/kg^zh) a na vyvolanie sedatívneho účinku (napríklad 0,3 až 4,5 mg/kg/h), sa môže zistiť z odbornej literatúry o propofole. Anestéziológ a/alebo ošetrujúci lekár však môže meniť dávku propofolu na dosiahnutie požadovaného účinku u jednotlivých pacientov podľa svojich skúseností.

Spomenuté výhody, vyplývajúce zo zahrnutia edetátu disodného do propofolovej kompozície, sa týkajú taktiež tukových emulzií, ktoré sa typicky aplikujú chorým, ktorí ich potrebujú, v jednodenných či niekoľkodenných obdobiach. Intravenózne tukové emulzie (známe tiež ako parenterálne výživné emulzie) sa aplikujú, zvyčajne infúzne, pacientom, ktorým je potrebné dodávať doplňujúce kalórie, a u ktorých dodávanie dostatočnej výživy, buď orálne, alebo iným spôsobom nie je žiaduce alebo nie je možné. Intravenózne tukové emulzie typicky udržiavajú pozitívny vyvážený stav dusíka a poskytujú primeraný zdroj energie (napríklad v podobe tuku), vitamínov a stopových prvkov. Takéto emulzie sa typicky používajú v zariadeniach intenzívnej starostlivosti, ale tiež v iných nemocničných oddeleniach a v domácom prostredí. Príklady takýchto tukových emulzií sú Intralipid (výrobca: Pharmacia), Lipofundin (výrobca: Braun) a Travamulsion (výrobca: Baxter). Intralipid, Lipofundin a Travamulsion sú ochranné známky.

V súlade s tým sa vynález týka intravenóznej tukovej emulzie, ktorá obsahuje edetát v množstve postačujúcom na zabránenie výrazného rastu mikroorganizmov počas aspoň 24 hodín. Vynález poskytuje najmä ste rilnú vodnú kompozíciu na parenterálnu aplikáciu, ktorá zahŕňa emulziu typu olej vo vode, v ktorej je s vodou sa nemiešajúce rozpúšťadlo emulgované vodou a ktorá je stabilizovaná pomocou povrchovo aktívnej látky, a ktorá ďalej obsahuje edetát disodný v množstve postačujúcom na zabránenie výrazného rastu mikroorganizmov počas aspoň 24 hodín.

Taktiež bolo navrhnuté podávať rôzne lieky v podobe emulzie typu olej vo vode, ako je opísané napríklad v patentovom spise US 4168308. Preto vynález v ďalšom aspekte poskytuje sterilnú vodnú kompozíciu na parenterálnu aplikáciu, ktorá zahŕňa emulziu typu olej vo vode, obsahujúcu terapeutickú alebo farmaceutickú látku, v ktorej je táto látka, buď samotná, alebo rozpustená v rozpúšťadle nemiešajúcom sa s vodou, emulgovaná vodou a stabilizovaná pomocou povrchovo aktívneho činidla, a ktorá ďalej obsahuje edetát disodný v množstve postačujúcom na zabránenie výrazného rastu mikroorganizmov počas aspoň 24 hodín.

Množstvo edetátu disodného postačujúce na prevenciu signifikantného rastu mikroorganizmov počas asi 24 hodín je moláma koncentrácia (vzhľadom na EDTA voľnú kyselinu) v rozsahu 3xl0'⁵ až 9xl0’⁴.

Vhodnými terapeutickými alebo farmaceutickými látkami sú tie, ktoré sú aplikovateľné parenterálne v emulzii typu olej vo vode. Typickými látkami sú lipofílné zlúčeniny, a môžu to byť napríklad protiplesňové činidlá, anestetiká, antibakteriálne činidlá, činidlá proti rakovine, antiemetiká, činidlá pôsobiace na centrálnu nervovú sústavu, ako sú diazepam, steroidy, barbituráty a vitamínové prípravky. Vynález sa týka najmä takýchto emulzií typu olej vo vode, ktoré sa typicky aplikujú chorým, ktorí to potrebujú, v intervaloch jedného alebo viac dní.

Uvedené skutočnosti, ktoré sa týkajú typických a výhodných propofolových kompozícií podľa SK 286375 a ich prípravy, sú použiteľné mutatis mutandis na intravenózne tukové emulzie a na emulzie typu olej vo vode obsahujúce terapeutickú alebo farmaceutickú látku podľa predkladaného vynálezu.

Príklady uskutočnenia vynálezu (Referenčné príklady z SK 286375)

Množstvá:

	% hmotnosti
Propofol	1,0
sójový olej	10,0
vaječný fosfatid	1,2
glycerol	2,25
dihydrát dinátrium edetátu	0,0055
(ekvivalentný dinátrium edetátu)	0,005
hydroxid sodný	q. s
voda pre injekcie	do 100

Príprava:

Všetky výrobné stupne sa uskutočňujú v atmosfére dusíka a hmotnostné množstvá sa vzťahujú na hmotnostné množstvo vo výslednom objeme.

Sterilná vodná emulzia typu olej vo vode na parenterálne použitie sa pripravuje takto :

1. Z glycerolu (2,25 % hmotnosti), dihydrátu dinátrium edetátu (0,0055 % hmotnosti), hydroxidu sodného (typicky 60 mg.L¹) a vody pre injekcie sa pripraví vodná fáza. Táto zmes sa za miešania zohreje na teplotu približne 65 °C.

2. Vodná fáza sa prefiltruje na odstránenie nerozpustených podielov a prenesie sa do miešacej nádoby.

3. Súbežne s opísanou prípravou vodnej fázy sa pripraví olejová fáza zo sójového oleja (10 % hmotnosti), propofolu (1 % hmotnosti) a vaječného fosfatidu (1,2 % hmotnosti) v samostatnej nádobe. Táto zmes sa mieša pri teplote približne 75°C až do rozpustenia všetkých zložiek.

4. Vzniknutá zmes sa prefiltruje na odstránenie nerozpustených čiastočiek a pridá sa k vodnej fáze v miešacej nádobe.

5. Obsah miešacej nádoby sa mieša a udržiava sa na teplote približne 65 °C. Zmes sa nechá cirkulovať vysokotlakovým homogenizérom a chladičom (systém výmeny tepla), dokiaľ sa nedosiahne požadovaná veľkosť guľôčok (stredné veľkosti guľôčok približne 250 nanometra).

6. Vzniknutá emulzia typu olej vo vode sa ochladí a prevedie do plniacej nádoby.

7. Emulzia sa prefiltruje a plní sa do nádobiek v atmosfére dusíka a sterilizuje sa v autokláve.

Výslednú sfiltrovanú emulziu je potom možné plniť do nádobiek rôzneho objemu, napríklad ampuliek (20 ml), fľaštičiek 50 ml a 100 ml) a do vopred na naplnenie určených injekčných striekačiek.

Diagram:

Nádoba na vodnú fázu

Nádoba na olejovú fázu

Filter

I Filter

Hlavná zmiešavacia nádoba

Statický miešač

Vysokotlakový homogenizátor

Plniaca nádoba

Filter

Plnička nádobiek

Autokláv

Emulzia typu olej vo vode, obsahujúca propofol v hmotnostnom množstve 2 %, sa môže pripraviť obdobným postupom s použitím uvedených množstiev zložiek :

Množstvá:	% hmotnosti
propofol	2,0
sójový olej	10,0
vaječný fosfatid	1,2
Glycerol	2,25
dihydrát dinátrium edetátu	0,0055
hydroxid sodný	q· s
voda pre injekcie	do 100

Ďalšie emulzie typu olej vo vode, obsahujúce propofol v hmotnostnom množstve 1 %, sa môžu pripraviť obdobným postupom s použitím uvedených množstiev zložiek:

Množstvá:

	% hmotnosti	% hmotnosti
propofol	1,0	ι,θ
sójový olej	5,0	-
frakcionovaný kokosový olej (Miglyol 812 N)	5,0	10,0
vaječný fosfatid	1,2	1,2
Glycerol	2,25	2,25
dihydrát dinátrium edetátu	0,0055	0,0055
hydroxid sodný	q. s.	q. s.
voda pre injekcie	do 100	do 100

*Miglyol je ochranná známka

Biologická účinnosť

Formulácie podľa vynálezu sa aplikujú parenterálne skupinám 10 samčekov myší (s hmotnosťou 18 až 22 g) v dávke 5 až 40 mg/kg. Zisťuje sa upokojenie a anestézia v závislosti od dávky.

Mikrobiálna účinnosť (porovnávacie testy)

Formulácie obsahujúce rôzne prísady sa pripravia pridaním koncentrovaného vodného roztoku prísady ku komerčne dostupnej formulácii propofolu (1 %) typu olej vo vode (Diprivan: ochranná známka firmy Zeneca Ltd.) Hodnota pH týchto formulácií je približne 7,5.

K týmto testovaným formuláciám sa pridajú kultúry štyroch štandardných (podľa Liekopisu Spojených štátov) mikroorganizmov na živnej pôde, používaných na testovanie konzervačného účinku, v množstve približne 200 kolónie tvoriacich jednotiek na 1 ml. Testované formulácie sa inkubujú pri teplote 30 °C a po 24 a 48 hodinách sa zisťuje počet organizmov ktoré prežili.

Výsledky

Formulácie s pyrosiričitanom sodným (0,1 %)

Testovaný organizmus

5. aureus

E. coli

C. albicans

Ps. aeruginosa na začiatku

2,4

2,2

2,8

2,8 logio prežívajúcich organizmov na ml i po 24 hod.

4,1

8,9

4,4

4,8 po 48 hod.

4.7

8.7

7.9

8.9

Dochádza ku zmene farby formulácie ukazujúcej na chemickú nestálosť.

Formulácie so siričitanom sodným (0,1 %)

Testovaný organizmus	logio prežívajúcich organizmov na ml
na začiatku	po 24 hod.	po 48 hod.
5. aureus	2,8	5,7	6,2
E. coli	1,6	7,8	8,9
C. albicans	2,9	4,1	5,8
Ps. aeruginosa	2,2	6,7	6,9

Formulácie s hydroxybenzoátmi (0,2 % metyl/0,02 % propyl)

Testovaný organizmus	logio prežívajúcich organizmov na ml
na začiatku	po 24 hod.	po 48 hod.
S. aureus	2,9	6,6	6,7
E. coli	1,9	4,7	7,4
C. albicans	2,8	3,0	3,2
Ps. aeruginosa	2,4	2,2	5,8

Formulácie s nátrium kalcium edetátom (0,1 %)

Testovaný organizmus	logio prežívajúcich organizmov na ml
na začiatku	po 24 hod.	po 48 hod.
ó1, aureus	2,2	3,3	6,9
E. coli	2,6	<1,3	< 1,3
C. albicans	2,9	3,1	3,8
Ps. aeruginosa	2,8	6,8	8,2

Formulácie s dihydrátom dinátrium edetátu (0,1 %) (hodnota pH približne 5,5)

Testovaný organizmus	logio prežívajúcich organizmov na ml
na začiatku	po 24 hod.	po 48 hc
S. aureus	0,7	0,3	<1,0
E. coli	1,2	0,3	< i,o
C. albicans	1,0	0,8	<1,0
Ps. aeruginosa	1,3	1,0	< 1,0

Mikrobiologická účinnosť (ďalšie porovnávacie testy)

K týmto testovaným formuláciám sa pridajú premyté suspenzie štyroch štandardných (podľa Liekopisu Spojených štátov) organizmov, používaných na testovanie konzervačného účinku, v množstve približne 100 kolónie tvoriacich jednotiek v 1 ml. Testované formulácie sa inkubujú pri teplote 25 °C a po 24 a 48 hodinách sa testujú duplicitne na počet prežijúcich mikroorganizmov; obidva výsledky sú uvedené.

„Diprivan“(l %propofolu)
Testovaný organizmus	logio	prežívajúcich organizmov na ml
	na začiatku	po 24 hod.	po 48 hod.
S. aureus	2,0	4,3	5,7
	2,0	4,6	5,7
E. coli	1,7	8,1	7,9
	1,6	7,8	8,1
C. albicans	1,5	2,8	2,6
	1,5	2,8	3,6
Ps. aeruginosa	1,5	4,9	8,4
	1,5	3,9	8,0

Formulácie s dihydrátom dinátrium edetátu (0,0055 %)

Testovaný organizmus	logio prežívajúcich organizmov na ml
na začiatku	po 24 hod.	po 48 hod.
S. aureus	2,0	1,3	0,5
	2,0	1,1	1,0
E. coli	1,6	1,1	-
	1,4	1,1	-
C. albicans	1,6	1,6	2,0
	1,5	1,3	2,1
Ps. aeruginosa	1,6	1,0	0,8
	1,5	-	0,7

Uvedená formulácia bola ešte testovaná proti iným relevantným organizmom.

Obdobným spôsobom sa získajú mikrobiologické údaje pre zodpovedajúcu formuláciu obsahujúcu 2 %

propofolu.
Tuková emulzia na intravenóznu aplikáciu
(zahrnujúca 10 % sójového oleja,	1,2 % vaječného fosfatidu,	2, 25 % glycerolu, q. s. hydroxidu sodného a
vodu pre injekcie)
Testovaný organizmus	logto prežívajúcich organizmov na ml
	na začiatku	po 24 hod.	po 48 hod.
S. aureus	2,0	6,5	6,6
	2,0	6,6	6,7
E. coli	1,5	8,0	8,3
	1,6	7,9	8,1
C. albicans	1,5	1,2	6,0
	1,4	3,5	5,6
Ps. aeruginosa	1,3	6,6	8,1
	1,5	6,9	8,1

Tuková emulzia na intravenózne použitie (ako skôr uvedená) s dihydrátom dinátrium edetátu (0,0055 %)

Testovaný organizmus	log10 prežívajúcich organizmov na ml
na začiatku	po 24 hod.	po 48 hod.
S. aureus	2,0	1,4	-
	2,0	1,4	-
E. coli	1,6	-	-
	1,5	-	-
C. albicans	1,5	1,8	2,4
	1,5	2,1	2,2
Ps. aeruginosa	1,6	-	-
	1,5	-	-
vo vzorke 1 ml, rozliatej na	podložke, nebol zistený žiadny organizmus

Uvedená formulácia bola ešte testovaná proti ďalším relevantným organizmom.

Organizmy, voči ktorým boli prostriedky podľa vynálezu testované, sú Staphylococcus aureus ATCC 6538, Escherichia coli ATCC 8739, Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027 a Candida albicans ATCC 10231.

Vo výhodnom uskutočnení SK 286375 poskytuje sterilnú farmaceutickú kompozíciu tvorenú emulziou typu olej vo vode, kde propofol, rozpustený v rozpúšťadle nemiešajúcom sa s vodou, je emulgovaný vodou a stabilizovaný pomocou povrchovo aktívnej látky, a ktorá ďalej zahŕňa edetát disodný v množstve, postačujúcom na zabránenie rastu nad desťnásobok mikroorganizmov Staphylococcus aureus ATCC 6538, Escherichia coli ATCC 8739, Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027 a Candida albicans ATCC 10231 počas aspoň hodín, zistené testom, pri ktorom sa premytá suspenzia každého zo zmienených organizmov pridá vždy k alikvotnému podielu uvedenej kompozície v množstve približne 50 kolóniu tvoriacich jednotiek v 1 ml, pri teplote v rozsahu od 20 do 25 °C, pričom tieto alikvotné podiely sa inkubujú pri teplote v rozsahu od 20 do °C a po 24 hodinách sa v nich stanoví množstvo organizmov, ktoré prežili.

Claims (12)

1. Sterilná vodná kompozícia na parenterálne podanie, vyznačujúca sa tým, že obsahuje emulziu typu olej vo vode, v ktorej je s vodou nemiešateľné rozpúšťadlo emulgované s vodou, a ktorá je stabilizovaná povrchovo aktívnou látkou, a kompozícia ďalej obsahuje edetát disodný v molámej koncentrácii v rozsahu 3 x 10’⁵ až 9 x 10'⁴ vztiahnuté na voľnú kyselinu etyléndiaminotetraoctovú (EDTA).

2. Sterilná farmaceutická kompozícia na parenterálne podanie, vyznačujúca sa tým, že obsahuje emulziu typu olej vo vode obsahujúcu terapeutické alebo farmaceutické činidlo, kde činidlo, buď samotné, alebo rozpustené v rozpúšťadle nemiešateľnom s vodou, je emulgované s vodou, a ktorá je stabilizovaná pomocou povrchovo aktívnej látky, a kompozícia ďalej obsahuje edetát v molámej koncentrácii v rozsahu 3 x 10'⁵ až 9 x 10'⁴ vztiahnuté na voľnú kyselinu etyléndiaminotetraoctovú (EDTA).

3. Kompozícia podľa nároku 2, vyznačujúca sa tým, že zahŕňa antifungálne činidlo, anestetikum, antibakteriálne činidlo, protirakovinové činidlo, antiemetikum, činidlo pôsobiace na centrálnu nervovú sústavu, steroid, barbiturát alebo vitamínový prípravok.

4. Kompozícia podľa niektorého z nárokov 1 až 3, vyznačujúca sa tým, že obsahuje až do 30 % hmotn. s vodou nemiešateľného rozpúšťadla.

5. Kompozícia podľa niektorého z nárokov laž 4, vyznačujúca sa tým, že s vodou nemiešateľné rozpúšťadlo je rastlinný olej alebo ester mastnej kyseliny.

6. Kompozícia podľa nároku 5, vyznačujúca sa tým, že rastlinným olejom je sójový olej.

7. Kompozícia podľa niektorého z nárokov 1 až 6, vyznačujúca sa tým, že povrchovo aktívnou látkou je v prírode sa vyskytujúci fosfatid.

8. Kompozícia podľa nároku 7, vyznačujúca sa tým, že fosfatidom je vaječný fosfatid alebo sójový fosfatid.

9. Kompozícia podľa niektorého z nárokov 1 až 8, vyznačujúca sa tým, že pH je medzi 6,0 a 8,5.

10. Kompozícia podľa nároku 9, vyznačujúca sa tým, že je prítomný hydroxid sodný.

11. Kompozícia podľa niektorého z nárokov 1 až 10, vyznačujúca sa tým, že je izotonická s krvou.

12. Kompozícia podľa nároku 11, vyznačujúca sa tým, že modifikátorom tonicity je glycerol.