SK287216B6 - Hydrochloridová etanolová solvátová forma (-)-cis-2-(2- chlórfenyl)-5,7-dihydroxy-8[4R-(3S-hydroxy-1-metyl)piperidinyl]- 4H-1-benzopyran-4-ónu, spôsob jej prípravy, farmaceutická kompozícia, ktorá ju obsahuje, a jej použitie - Google Patents
Hydrochloridová etanolová solvátová forma (-)-cis-2-(2- chlórfenyl)-5,7-dihydroxy-8[4R-(3S-hydroxy-1-metyl)piperidinyl]- 4H-1-benzopyran-4-ónu, spôsob jej prípravy, farmaceutická kompozícia, ktorá ju obsahuje, a jej použitie Download PDFInfo
- Publication number
- SK287216B6 SK287216B6 SK1037-2002A SK10372002A SK287216B6 SK 287216 B6 SK287216 B6 SK 287216B6 SK 10372002 A SK10372002 A SK 10372002A SK 287216 B6 SK287216 B6 SK 287216B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- hydroxy
- methyl
- chlorophenyl
- benzopyran
- piperidinyl
- Prior art date
Links
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 title claims abstract description 33
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 title claims abstract description 31
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 239000012453 solvate Substances 0.000 title abstract description 10
- DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCO DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 27
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims abstract description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims abstract description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims abstract description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims abstract description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 2
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 claims 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 abstract description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BIIVYFLTOXDAOV-YVEFUNNKSA-N alvocidib Chemical compound O[C@@H]1CN(C)CC[C@@H]1C1=C(O)C=C(O)C2=C1OC(C=1C(=CC=CC=1)Cl)=CC2=O BIIVYFLTOXDAOV-YVEFUNNKSA-N 0.000 description 7
- 229950010817 alvocidib Drugs 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Substances CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091007914 CDKs Proteins 0.000 description 3
- 102000003903 Cyclin-dependent kinases Human genes 0.000 description 3
- 108090000266 Cyclin-dependent kinases Proteins 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OTAFHZMPRISVEM-UHFFFAOYSA-N chromone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C=COC2=C1 OTAFHZMPRISVEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003910 Cyclin D Human genes 0.000 description 2
- 108090000259 Cyclin D Proteins 0.000 description 2
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 2
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 101150073031 cdk2 gene Proteins 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 2
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000005808 2,4,6-trimethoxyphenyl group Chemical group [H][#6]-1=[#6](-[#8]C([H])([H])[H])-[#6](-*)=[#6](-[#8]C([H])([H])[H])-[#6]([H])=[#6]-1-[#8]C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940126074 CDK kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101150012716 CDK1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100005789 Caenorhabditis elegans cdk-4 gene Proteins 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000002554 Cyclin A Human genes 0.000 description 1
- 108010068192 Cyclin A Proteins 0.000 description 1
- 102000002427 Cyclin B Human genes 0.000 description 1
- 108010068150 Cyclin B Proteins 0.000 description 1
- 102000003909 Cyclin E Human genes 0.000 description 1
- 108090000257 Cyclin E Proteins 0.000 description 1
- 102000002495 Cyclin H Human genes 0.000 description 1
- 108010068237 Cyclin H Proteins 0.000 description 1
- 108010024986 Cyclin-Dependent Kinase 2 Proteins 0.000 description 1
- 108010025464 Cyclin-Dependent Kinase 4 Proteins 0.000 description 1
- 108010025468 Cyclin-Dependent Kinase 6 Proteins 0.000 description 1
- 102100032857 Cyclin-dependent kinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710106279 Cyclin-dependent kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100036239 Cyclin-dependent kinase 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100036252 Cyclin-dependent kinase 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100026804 Cyclin-dependent kinase 6 Human genes 0.000 description 1
- 102100026810 Cyclin-dependent kinase 7 Human genes 0.000 description 1
- 102100034770 Cyclin-dependent kinase inhibitor 3 Human genes 0.000 description 1
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 1
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 1
- 101100059559 Emericella nidulans (strain FGSC A4 / ATCC 38163 / CBS 112.46 / NRRL 194 / M139) nimX gene Proteins 0.000 description 1
- 241000400611 Eucalyptus deanei Species 0.000 description 1
- 230000010190 G1 phase Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 101000911952 Homo sapiens Cyclin-dependent kinase 7 Proteins 0.000 description 1
- 101000945639 Homo sapiens Cyclin-dependent kinase inhibitor 3 Proteins 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N anhydrous quinoline Natural products N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 101150059448 cdk7 gene Proteins 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 201000010989 colorectal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000011970 concomitant therapy Methods 0.000 description 1
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N coumarin Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002875 cyclin dependent kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940043378 cyclin-dependent kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- JAVRNIFMYIJXIE-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chlorobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1Cl JAVRNIFMYIJXIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003909 protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 201000010174 renal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000012991 uterine carcinoma Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
Opisuje sa hydrochloridová etanolová solvátová forma (forma II) (-)-cis-2-(2-chlórfenyl)-5,7-dihydroxy-8[4R-(3S-hydroxy-1- metyl)piperidinyl]-4H-1-benzopyran-4-ónu a spôsob jej prípravy (a) rozpustením dostatočného množstva hydrochloridu (-)-cis-2-(2- chlórfenyl)-5,7-dihydroxy-8-[4R-(3S-hydroxy-1-metyl)piperidinyl]- 4H-1-benzopyran-4-ónu v dostatočnom množstve etanolu za vzniku zmesi, (b) zahrievaním zmesi na približne 50 až 80 °C; (c) prípadným odfiltrovaním nerozpustného materiálu zo zmesi za tvorby roztoku; (d) zakoncentrovaním roztoku dovtedy, kým sa neodstráni približne 50 až 90 % prchavých látok, (e ) ochladením roztoku a prípadne izoláciou takto získaných kryštálov hydrochloridu (-)-cis-2-(2-chlórfenyl)-5,7-dihydroxy-8-[4R-(3S- hydroxy-1-metyl)piperidinyl]-4H-1-benzopyran-4-ónu; a (f) prípadným sušením získaných kryštálov. Opisujú sa tiež farmaceutické kompozície, ktoré obsahujú formu II (-)-cis-2-(2- chlórfenyl)-5,7-dihydroxy-8-[4R-(3S-hydroxy-1-metyl)piperidinyl]- 4H-1-benzopyran-4-ónu a jej použitie na prípravu farmaceutickej kompozície na liečenie pacienta, ktorý má rakovinu, a jej použitie ako farmaceuticky účinnej zlúčeniny.
Description
Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka etanolového solvátu (-)-c«-2-(2-chlórfenyl)-5,7-dihydroxy-8[4R-(3S-hydroxy-l-metyl)piperidinyl]-4//-l-benzopyran-4-ónu, spôsobu jeho prípravy a farmaceutickej kompozície, ktorá ho obsahuje.
Doterajší stav techniky
Zlúčenina (-)-czs,-2-(2-chlórfenyl)-5,7-dihydroxy-8[4R-(3S-hydroxy-l-metyl)piperidinyl]-4/7-l-benzopyran-4-ón alebo jedna z jej farmaceutický prijateľných solí, známej ako „flavopiridol“, je imunomodulátor a protizápalové činidlo (US patent číslo 4 900 727), a inhibítor onkogénom kódovanej kinázy alebo tyrozinkinázy receptora rastového faktora (US patent číslo 5 284 856). Flavopiridol je silný inhibítor cyklíndependentných kináz (CDK), vrátane CDK1, CDK2, CDK4, CDK6 a CDK7, (cdkl/cyklín B; cdk2/cyklín A; cdk2/cyklín E; cdk4/cyklín D; cdk6/cyklín D; cdk7/cyklín H) s potenciálom spôsobiť inhibíciu pokračovania bunkového cyklu vo fáze G| a G2 mnohopočetným mechanizmom, ktorý je možné prisúdiť inhibícii cdk (pozri International Journal of Oncology 9: str. 1143 až 1168, 1996). Ukázalo sa tiež, že flavopiridol inhibuje rodinu EGF receptorov, kinázy rodiny receptorov spojených s SRC, kinázy sprevádzajúcej signál. In vitro a in vivo pokusy ukázali, že je flavopiridol schopný inhibovať široké spektrum ľudských nádorov, leukémií a lymfómov.
(-)-cw-2-(2-Chlórfenyl)-5,7-dihydroxy-8[4R-(35-hydroxy-l-metyl)piperidinyl]-4/7-l-benzopyran-4-ón alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ kryštalizuje do podoby mnohých solvátov z rozpúšťadiel, ako sú etanol, dimetylsulfoxid (DMSO), metanol, acetonitril/izopropanol, etanol/izopropanol a izopropanol, a solvátohydrátov, ako zo zmesi etanolu a vody, a izopropanolu a vody. Výhodnou formou je hydrochloridová etanolová solvátová forma flavopiridolu, ďalej označovaná ako „forma II“.
Použitie etanolu na prípravu solvátov, na rozdiel od použitia iných rozpúšťadiel (napríklad metanolové, izopropanolové solváty), je výhodné kvôli menšej toxicite.
Podstata vynálezu
Predmetom predkladaného vynálezu je forma II (-)-cÍ5-2-(2-chlórfenyl)-5,7-dihydroxy-8-[4R-(3>S'-hydroxy-1-mety ljpipcridinyl]-4/7-l-benzopyran-4-ónu, t. j. solvát z etanolu s hydrochloridom (-)-cw-2-(2-chlórfenyl)-5,7-dihydroxy-8-[4R-(3S-hydroxy-l-metyl)piperidinyl]-4//-l-benzopyran-4-ónu. Uvedenú formu II je možné opísať pomocou rôntgenovej práškovej difrakcie, s použitím Cu K-alfa radiácie, nasledovne:
hodnota D-Ä
12,763
6,389
3,194
13,244
4,259 a výhodne:
hodnota D-Ä
12,763
6,389
3,194
13,244
4,259
12,036
2,824
8,659
6,012
5,397
3,447
Forma II sa ďalej identifikuje ako:
| Flodnota D-Ä | Relatívna intenzita |
| 12,763 | silná |
| 6,389 | stredná |
| 3,194 | slabá |
| 13,244 | slabá |
| 4,259 | slabá |
| 12,036 | slabá |
| 2,824 | slabá |
| 8,659 | slabá |
| 6,012 | slabá |
| 5,397 | slabá |
| 3,447 | slabá |
Ďalej je možné formu II identifikovať ako:
Hodnota D-Ä Relatívna intenzita %
| 12,763 | 100,0 |
| 6,389 | 35,7 |
| 3,194 | 22,2 |
| 13,244 | 18,0 |
| 4,259 | 13,8 |
| 12,036 | 13,8 |
| 2,824 | 9,5 |
| 8,659 | 8,3 |
| 6,012 | 7,2 |
| 5,397 | 6,9 |
| 3,447 | 6,5 |
Formu II je možné tiež identifikovať ako v tabuľke 1.
Tabuľka 1
| Uhol 2 teta (°) | Hodnota D-Ä | Relatívna intenzita | Relatívna intenzita (%) |
| 6,920 | 12,763 | silná | 100,0 |
| 13,850 | 6,389 | stredná | 35,7 |
| 27,908 | 3,194 | slabá | 22,2 |
| 6,669 | 13,244 | slabá | 18,0 |
| 20,838 | 4,259 | slabá | 13,8 |
| 7,339 | 12,036 | slabá | 13,8 |
| 31,660 | 2,824 | slabá | 9,5 |
| 10,208 | 8,659 | slabá | 8,3 |
| 14,722 | 6,012 | slabá | 7,2 |
| 16,413 | 5,397 | slabá | 6,9 |
| 25,829 | 3,447 | slabá | 6,5 |
Formu II je možné použiť ako liečivo, prípadne spoločne s farmaceutický prijateľným nosičom a/alebo pomocnou látkou. Ďalej je možné ju použiť na prípravu iných polymorfných alebo pseudopolymorfných foriem (-)-cw-2-(2-chlórfenyl)-5,7-dihydroxy-8-[4Ä-(35'-hydroxy-l-metyl)piperidmyl]-4/ŕ-l-benzopyran-4-ónu.
Forma II je hygroskopická. Je možné ju použiť vo forme bez vody alebo vo forme s určitým obsahom vody. Použitie vo forme, ktorou je v podstate bez vody, je výhodné.
Predmetom predkladaného vynálezu je tiež spôsob prípravy formy 11 (-)-cis-2-(2-chlórfenyl)-5,7-dihydroxy-8-[4/?-('3.S'-hydroxy-l-metyl )piperidinyl]-4//-l-benzopyran-4-ónu. Stupne spôsobu prípravy formy II (-)-crí-2-(2-chlórfenyl)-5,7-dihydroxy-8-[4A-(3S-hydroxy-l-metyl)piperidinyl]-4//-l-benzopyran-4-ónu sú
a) rozpustenie dostatočného množstva hydrochloridu (-)-cís-2-(2-chlórfenyl)-5,7-dihydroxy-8-[4Ä-(3S'-hydroxy-l-metyl)piperidinyl]-4//-l-benzopyran-4-ónu v dostatočnom množstve etanolu za vzniku zmesi,
b) zahrievanie zmesi na približne 50 až približne 80 CC;
c) prípadne odfiltrovanie nerozpusteného materiálu zo zmesi, pričom sa vytvorí roztok;
d) koncentrácia roztoku dovtedy, kým sa neodstráni približne 50 až približne 90 % prchavých látok,
e) ochladenie roztoku, napríklad na 0 až 10 °C a prípadne izolácia takto získaných kryštálov hydrochlori
SK 287216 Β6 du (-)-cw-2-(2-chlórfenyl)-5,7-dihydroxy-8-[47?-(3S-hydroxy-l-metyl)piperidinyl]-4//-l-benzopyran-4-ónu; a
f) prípadne sušenie získaných kryštálov.
Termín „dostatočné množstvo“ hydrochloridu (-)-czs-2-(2-chlórfenyl)-5,7-dihydroxy-8-[47?-(3ó'-hydroxy-1-metyl Jpiperidinyl]-477-1-benzopyran-4-ónu znamená množstvo dostatočné na rozpustenie a zahrievanie v súlade so stupňom podľa vynálezu za vzniku kryštálov, ktoré je možné izolovať. Podobne termín „dostatočné množstvo“ etanolu znamená množstvo dostatočné na aspoň čiastočné rozpustenie hydrochloridu (-)-c7,s-2-(2-chlórfenyl)-5,7-dihydroxy-8-[4Ä-(35-hydroxy-l-metyl)piperidinyl]-4//-l-benzopyran-4-ónu, ktoré sa k nemu pridá z dôvodu, aby sa rozpustil. Tieto množstvá je možné experimentálne stanoviť.
Termín „prchavé látky“ zahŕňa činidlá, ktoré je možné odpariť počas zahrievania, ako sú etanol a/alebo voda.
Predkladaný vynález tiež zahŕňa farmaceutickú kompozíciu, ktorá obsahuje terapeuticky účinné množstvá formy II a farmaceutický prijateľný nosič.
„Farmaceutický prijateľný nosič“ je činidlo, ktoré je netoxické, neovplyvňuje terapeutický profil formy II a je vhodné pre danú formu podávania. Forma II sa výhodne podáva intravenóznou cestou a to za taký časový úsek, ktorý je vhodný na rakovinovú chemoterapiu. Výhodne sa forma I mieša s jedným alebo viacerými farmaceutický prijateľnými nosičmi. Formu II sa môže napríklad na injekčné intravenózne podávanie pacientovi zmiešať s kvapalinou, ktorá je izoosmotická a má regulované pH, ako je voda, zmes dextrózy a vody alebo zmes fyziologického roztoku a vody.
„Terapeuticky účinné množstvo“ formy II sa môže líšiť v závislosti od jednotlivca, sprievodnej terapie, choroby a iných variabilných faktorov. Obvykle sa toto množstvo pohybuje v rozmedzí 0,001 mg/kg až 100 mg/kg za deň.
Forma II je použiteľná ako inhibítor proteínkinázy a inhibítor cyklín dependentnej kinázy, a je použiteľná na liečenie rozličných foriem rakoviny.
SYNTÉZA
V stupni a) uvedeného spôsobu prípravy sa rozpustí jeden diel (-)-c«-2-(2-chlórfenyl)-5,7-dihydroxy-8-[47?-(3S-hydroxy-l-metyl)piperidinyl]-47ŕ-l-benzopyran-4-ónu v 10 až 30, výhodne 15 až 25, predovšetkým 19 až 21 dielov etanolu. Výhodne sa použije etanol, ktorý je v podstate bez vody. (-)-cw-2-(2-Chlórfenyl)-5,7-dihydroxy-8-[4ŕ?-(3S-hydroxy-l-metyl)piperidinyl]-4//-l-benzopyran-4-ón je možné získať spôsobom opísaným v US 5 284 856; výhodne sa (-)-cw-2-(2-chlórfenyl)-5,7-dihydroxy-8-[4ŕ?-(35'-hydroxy-l-metyl)piperidinyl]-4//-l -benzopyran-4-ón pripraví spôsobom, ktorý je naznačený v príklade 1.
Zahrievanie získanej zmesi sa výhodne uskutočňuje približne počas 1 hodiny pri teplote 50 °C až 80 °C, výhodne 60 °C až 80 °C, a predovšetkým 70 °C až 79 °C. Pokiaľ sa v roztoku pozoruje pevná látka, je možné ju odfiltrovať, výhodne pokiaľ je roztok ešte horúci.
Získaný roztok sa koncentruje spôsobmi odborníkovi v odbore známymi, výhodne destiláciou za atmosférického alebo za zníženého tlaku. Koncentrácia sa uskutočňuje, kým sa neodstráni 50 až 90 %, výhodne 55 až 85 %, predovšetkým 60 až 80 % prchavých látok.
Zvyšná suspenzia sa následne ochladí, výhodne na 0 až 10 °C, a získané kryštály sa zo suspenzie odstránia, výhodne pomocou filtrácie.
Získané kryštály je možné sušiť, výhodne za zníženého tlaku.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Syntéza formy II
Reaktor sa v dusíkovej atmosfére naplnil (-)-cw-l-metyl-47?-(2,4,6-trimetoxyfenyl)-35-piperidinolom a acetanhydridom. Počas miešania a ochladzovania výsledného roztoku na 8 až 20 °C sa pri konštantnej rýchlosti pridával bórtrifluorideterát. Po skončení pridávania sa výsledná zmes miešala pri teplote 20 až 30 °C počas 3 až 5 hodín. Reakčná zmes sa vychladila na 8 až 12 °C a počas miešania sa pridala ľadová voda, potom nasledovalo pridávanie vodného roztoku hydroxidu sodného až do dosiahnutia pH 10 až 11. Zmes sa extrahovala etylacetátom. Etylacetátové extrakty sa spojili a zakoncentrovali za vákua. Zvyšok sa spracoval v metanole a vode. Potom sa pridal hydroxid sodný (približne 50 % vodný roztok). Reakčná zmes sa miešala pri teplote 20 až 30 °C počas 2 až 3 hodín. Zmes sa zahusťovala odparovaním za zníženého tlaku pri teplote < 80 °C. Zvyšok po zahustení sa ochladil na 15 až 20 °C a jeho pH sa upravilo na 8,5 až 9,5 pomocou koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Pevné zrazeniny sa odfiltrovali, premyli demineralizovanou vodou a sušili za zníženého tlaku za vzniku (-)-cz5-l-metyl-4-(3-acetyl-4,6-dimetoxy-2-hydroxy)fenyl-3-piperidinolu.
Potom sa (-)-cw-l-metyl-4-(3-acetyl-4,6-dimetoxy-2-hydroxy)fenyl-3-piperidinol po častiach pridal za miešania k suspenzii terc-butoxidu draselného v suchom ,V,/V-dirnetylformamide tak rýchlo, že teplota nepre
SK 287216 Β6 kročila 20 °C. Po skončení pridávania sa výsledná zmes miešala počas 1 hodiny pri teplote < 30 °C. Potom sa pridal metyl-2-chlórbenzoát, a to takou rýchlosťou, aby teplota neprekročila 30 °C. Výsledná zmes sa miešala pri teplote 20 až 30 °C počas 4 až 6 hodín. Pridala sa demineralizovaná voda, následne sa pridala koncentrovaná kyselina chlorovodíková až do dosiahnutia pH zmesi s hodnotou 6 až 8. Zmes sa dvakrát extrahovala pomocou chloroformu. Chloroformové extrakty sa spojili a zakoncentrovali za zníženého tlaku.
Po ochladení zvyšného oleja na teplotu < 40 °C sa pridala koncentrovaná kyselina chlorovodíková. Potom sa zmes miešala pri teplote < 40 °C počas menej ako 2 hodín alebo počas celej noci, pokiaľ to bolo nutné. Po ochladení reakčnej zmesi na teplotu 15 až 30 °C sa pridala voda a chloroform. Hodnota pH výslednej zmesi sa upravila bázou na 8,5 až 10,5 a to pomocou 50 % roztoku hydroxidu sodného. Fázy sa oddelili. Vodná vrstva sa potom extrahovala chloroformom. Zmiešané organické extrakty sa odparili za zníženého tlaku za vzniku (-)-cw-2-(2-chlórfenyl)-5,7-dimetoxy-8-[47?-(3S-hydroxy-l-metyl)piperidinyl]-4Zŕ-l-benzopyran-4-ónu, pričom sa získal olej, ktorý sa priamo bez ďalšieho čistenia použil v ďalšom stupni.
K (-)-cz5-2-(2-chlórfenyl)-5,7-dimetoxy-8-[4Ä-(35'-hydroxy-l-metyl)piperidinyl]-4/7-l-benzopyran-4-ónu sa pridal chinolín a pyridínhydrochlorid. Výsledná zmes sa za stáleho miešania ohriala na teplotu 160 až 190 °C. V miešaní zmesi sa pokračovalo počas ďalších 2 hodín, pričom sa stále udržiavala teplota 160 až 190 °C. Po ochladení reakčnej zmesi na 90 až 110 °C sa pridala voda. Hodnota pH výslednej zmesi sa upravila bázou na 7,5 až 8,5 pomocou nasýteného roztoku uhličitanu sodného. Zmes sa dvakrát podrobila pôsobeniu zmesi etanolu a chloroformu. Zmiešané extrakty sa zahustili odparením do sucha za vzniku surového (+)-cw-2-(2-chlórfenyl)-5,7-dihydroxy-8-[47?-(3S-hydroxy-1 -metyljpiperidinyl] -4/7-1 -benzopyran-4-ónu vo forme hnedej gumovitej látky, ktorá sa čistila uvedeným spôsobom.
K surovému (+)-cw-2-(2-chlórfenyl)-5,7-dihydroxy-8-[47?-(3S-hydroxy-l-metyl)piperidinyl]-4/7-l-benzopyran-4-ónu sa pridal acetón. Výsledná zmes sa miešala pri teplote 55 až 60 °C počas 30 až 60 minút, potom sa ochladila na teplotu 15 až 20 °C a miešala počas ďalších 1 až 2 hodín. Vyzrážané pevné látky sa izolovali filtráciou, dvakrát premyli acetónom a sušili za zníženého tlaku za vzniku (+)-czs-2-(2-chlórfenyl)-5,7-dihydroxy-8-[47?-(3S-hydroxy-l-metyl)piperidinyl]-4/7-l-benzopyran-4-ónu v čistej forme.
Voľná báza z predchádzajúceho stupňa sa suspendovala v etanole a okyslila pomocou koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej takou rýchlosťou, aby teplota neprekročila 30 °C. Počas tohto procesu sa najprv všetky pevné látky rozpustili a potom sa vyzrážal hydrochlorid. Suspenzia sa ochladila na teplotu 0 až 10 °C a miešala počas 1 hodiny, pričom teplota sa stále udržiavala. Kryštály sa izolovali pomocou filtrácie a premyli studeným etanolom, pričom sa získal surový hydrochlorid (-)-czs-2-(2-chlórfenyl)-5,7-dihydroxy-8-[4Ä-(35-hydroxy-1 -metyljpiperidinyl]-4H-1 -benzopyran-4-ónu.
K surovému hydrochloridu (-)-czs-2-(2-chlórfenyl)-5,7-di-hydroxy-8-[47?-(3S-hydroxy-l-metyl)piperidinyl]-4//-l-benzopyran-4-ónu sa pridal etanol. Výsledná zmes sa zahrievala na teplotu 70 až 79 °C, miešala počas jednej hodiny pri udržiavanej teplote a zmes sa ešte horúca prefiltrovala. Filter sa premyl horúcim etanolom. Filtrát sa zahusťoval destiláciou pri atmosférickom tlaku dovtedy, kým sa neodstránilo približne 50 až 90 % prchavých látok. Zvyšná suspenzia sa potom ochladila na teplotu 0 až 10 °C, izolovala sa pomocou filtrácie a sušila za zníženého tlaku, pričom vznikol čistý etanolový solvát hydrochloridu (-)-czís-2-(2-chlórfenyl)-5,7-dihydroxy-8-[47?-(3S-hydroxy-l-metyl)piperidinyl]-4/7-l-benzopyran-4-ónu vo forme žltej pevnej látky.
Flavopiridol je použiteľný na liečenie mnohých stavov alebo chorôb spojených s inhibíciou proteínkináz, a predovšetkým cyklín dependentných kináz, tak ako je to tu už opísané. Predpokladá sa, že flavopiridol je možné použiť na liečenie širokého spektra rakovín, napríklad leukémie, mezoteliómov a karcinómov pľúc („large celí“, „small celí“ a „non-small celí“), kolorektálnych karcinómov, karcinómov pŕs, karcinómov vaječníkov, karcinómov prostaty, melanómov, renálnych karcinómov, karcinómov maternice a karcinómov centrálneho nervového systému.
Všetky články a patenty, ktoré sú tu citované, sú tu zároveň zahrnuté formou odkazu.
Claims (6)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Forma II (-)-cw-2-(2-chlórfenyl)-5,7-dihydroxy-8-[47?-(3S,-hydroxy-l-metyl)piperidinyl]-477-l-benzopyran-4-ónu, vyznačujúca sa tým, že jej obrazec získaný rontgenovou práškovou difrakciou, pomocou Cu K-alfa radiácie, je:
Uhol 2 teta (°) Hodnota D-Á Relatívna intenzita Relatívna intenzita (%) 6,920 12,763 silná 100,0 13,850 6,389 stredná 35,7 27,908 3,194 slabá 22,2 6,669 13,244 slabá 18,0 20,838 4,259 slabá 13,8 SK 287216 Β6Uhol 2 teta (°) Hodnota D-Á Relatívna intenzita Relatívna intenzita (%) 7,339 12,036 slabá 13,8 31,660 2,824 slabá 9,5 10,208 8,659 slabá 8,3 14,722 6,012 slabá 7,2 16,413 5,397 slabá 6,9 25,829 3,447 slabá 6,5 - 2. Spôsob prípravy formy II (-)-cw-2-(2-chlórfenyl)-5,7-dihydroxy-8-[47?-(35,-hydroxy-l-metyl)piperidinyl]-4ff-l-benzopyran-4-ónu, vyznačujúci sa tým, že (a) sa rozpustí dostatočné množstvo hydrochloridu (-)-cw-2-(2-chlórfenyl)-5,7-dihydroxy-8-[4Ä-(35-hydroxy-l-metyl)piperidinyl]-4/7-l-benzopyran-4-ónu v dostatočnom množstve etanolu za vzniku zmesi;(b) zmes sa zahrieva na teplotu približne 50 až 80 °C;(c) zo zmesi sa prípadne odfiltruje nerozpustený materiál, pričom sa vytvorí roztok;(d) roztok sa koncentruje dovtedy, kým sa neodstráni približne 50 až 90 % prchavých látok;(e) roztok sa ochladí a prípadne sa izolujú takto získané kryštály hydrochloridu (-)-cw-2-(2-chlórfenyl)-5,7-dihydroxy-8-[47?-(3S-hydroxy-l-metyl)piperidinyl]-4//-l-benzopyran-4-ónu; a (f) získané kryštály sa prípadne sušia.
- 3. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že sa roztok ochladí na približne 0 až 10 °C.
- 4. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo formy II (-)-c/'s-2-(2-chlórfenyl)-5,7-dihydroxy-8-[47?-(3S-hydroxy-1 -metyl)piperidinyl]-4H-1 -benzopyran-4-ónu a farmaceutický prijateľný nosič.
- 5. Použitie formy II podľa nároku 1 na prípravu farmaceutickej kompozície na liečenie pacienta, ktorý má rakovinu.
- 6. Použitie formy II podľa nároku 1 ako farmaceutický účinnej zlúčeniny.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US48781500A | 2000-01-18 | 2000-01-18 | |
| PCT/US2001/000520 WO2001053294A1 (en) | 2000-01-18 | 2001-01-08 | Ethanol solvate of (-)-cis-2-(2-chlorophenyl)-5,7-dihydroxy-8[4r-(3s-hydroxy-1-methyl)piperidinyl]-4h-1-benzopyran-4-one |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK10372002A3 SK10372002A3 (sk) | 2002-12-03 |
| SK287216B6 true SK287216B6 (sk) | 2010-03-08 |
Family
ID=23937213
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1037-2002A SK287216B6 (sk) | 2000-01-18 | 2001-01-08 | Hydrochloridová etanolová solvátová forma (-)-cis-2-(2- chlórfenyl)-5,7-dihydroxy-8[4R-(3S-hydroxy-1-metyl)piperidinyl]- 4H-1-benzopyran-4-ónu, spôsob jej prípravy, farmaceutická kompozícia, ktorá ju obsahuje, a jej použitie |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1252155B1 (sk) |
| JP (1) | JP2003520798A (sk) |
| KR (1) | KR100825530B1 (sk) |
| CN (1) | CN1395577A (sk) |
| AR (1) | AR027226A1 (sk) |
| AT (1) | ATE284400T1 (sk) |
| AU (1) | AU2001230869A1 (sk) |
| BR (1) | BR0107724A (sk) |
| CA (1) | CA2397594C (sk) |
| CZ (1) | CZ301235B6 (sk) |
| DE (1) | DE60107652T2 (sk) |
| DK (1) | DK1252155T3 (sk) |
| EA (1) | EA005182B1 (sk) |
| ES (1) | ES2228800T3 (sk) |
| HU (1) | HU225155B1 (sk) |
| IL (2) | IL150643A0 (sk) |
| MX (1) | MXPA02006965A (sk) |
| NO (1) | NO322626B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ520281A (sk) |
| PL (1) | PL201690B1 (sk) |
| PT (1) | PT1252155E (sk) |
| SI (1) | SI1252155T1 (sk) |
| SK (1) | SK287216B6 (sk) |
| TW (1) | TWI293072B (sk) |
| WO (1) | WO2001053294A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA200205640B (sk) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2769251C2 (ru) | 2016-08-23 | 2022-03-29 | Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. | Комбинированная терапия для лечения гепатоцеллюлярной карциномы |
| BR112019019261A2 (pt) | 2017-03-16 | 2020-06-16 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Terapias de combinação para o tratamento de câncer de mama |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IN164232B (sk) * | 1986-04-11 | 1989-02-04 | Hoechst India | |
| DE3836676A1 (de) * | 1988-10-28 | 1990-05-03 | Hoechst Ag | Die verwendung von 4h-1-benzopyran-4-on-derivaten, neue 4h-1-benzopyran-4-on-derivate und diese enthaltende arzneimittel |
| US5284856A (en) * | 1988-10-28 | 1994-02-08 | Hoechst Aktiengesellschaft | Oncogene-encoded kinases inhibition using 4-H-1-benzopyran-4-one derivatives |
| US5908934A (en) * | 1996-09-26 | 1999-06-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for the preparation of chiral ketone intermediates useful for the preparation of flavopiridol and analogs |
-
2001
- 2001-01-08 IL IL15064301A patent/IL150643A0/xx unknown
- 2001-01-08 MX MXPA02006965A patent/MXPA02006965A/es active IP Right Grant
- 2001-01-08 WO PCT/US2001/000520 patent/WO2001053294A1/en not_active Ceased
- 2001-01-08 CA CA2397594A patent/CA2397594C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-01-08 SK SK1037-2002A patent/SK287216B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-01-08 DK DK01902993T patent/DK1252155T3/da active
- 2001-01-08 KR KR1020027009140A patent/KR100825530B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-01-08 CZ CZ20022467A patent/CZ301235B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-01-08 SI SI200130293T patent/SI1252155T1/xx unknown
- 2001-01-08 NZ NZ520281A patent/NZ520281A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-01-08 CN CN01803857A patent/CN1395577A/zh active Pending
- 2001-01-08 AU AU2001230869A patent/AU2001230869A1/en not_active Abandoned
- 2001-01-08 PL PL355992A patent/PL201690B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-01-08 HU HU0204297A patent/HU225155B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-01-08 AT AT01902993T patent/ATE284400T1/de active
- 2001-01-08 ES ES01902993T patent/ES2228800T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-08 DE DE60107652T patent/DE60107652T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-08 JP JP2001553768A patent/JP2003520798A/ja active Pending
- 2001-01-08 EA EA200200776A patent/EA005182B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-01-08 PT PT01902993T patent/PT1252155E/pt unknown
- 2001-01-08 BR BR0107724-4A patent/BR0107724A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-01-08 EP EP01902993A patent/EP1252155B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-17 AR ARP010100186A patent/AR027226A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-01-17 TW TW090101052A patent/TWI293072B/zh not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-07-08 IL IL150643A patent/IL150643A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-07-12 NO NO20023385A patent/NO322626B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-07-15 ZA ZA200205640A patent/ZA200205640B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20080108657A1 (en) | Ethanol Solvate of (-)-cis-2-(2-chlorophenyl)-5,7-dihydroxy-8-[4R-(3S-hydroxy-1-methyl)piperidinyl]-4H-1-benzopyran-4-one | |
| KR100193593B1 (ko) | 6,9-비스 (치환된 아미노) 벤조 [g]이소퀴놀린 -5,10- 디논 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 | |
| EP3418277A1 (en) | Substituted amino six-membered nitric heterocyclic ring compound and preparation and use thereof | |
| US6576647B2 (en) | Pseudopolymorph of (—)-cis-2-(2-chlorophenyl)-5,7-dihydroxy-8[4R-(3S-hydroxy -1-methyl)piperidinyl]-4H-1-benzopyran-4-one | |
| KR101208956B1 (ko) | 엘로티닙 다이클로로아세트산염 및 이를 포함하는 항암제 조성물 | |
| SK287216B6 (sk) | Hydrochloridová etanolová solvátová forma (-)-cis-2-(2- chlórfenyl)-5,7-dihydroxy-8[4R-(3S-hydroxy-1-metyl)piperidinyl]- 4H-1-benzopyran-4-ónu, spôsob jej prípravy, farmaceutická kompozícia, ktorá ju obsahuje, a jej použitie | |
| EP1259507B1 (en) | Pseudopolymorph of (-)-cis-2-(2-chlorophenyl)-5,7-dihydroxy-8 4r-(3s-hydroxy-1-methyl)piperidinyl]-4h-1-benzopyran-4-one hydrochloride | |
| EP0365176A1 (en) | Ellipticine glycoside derivatives | |
| HK1052004A (en) | Ethanol solvate of (-)-cis-2(2-chlorophenyl)-5, 7-dihydroxy-8[4r-(3s-hydroxy-1-methyl)piperidinyl]-4h-1-benzopyran-4-one | |
| KR20250123229A (ko) | 신경퇴행성 질환 예방 및/또는 치료를 위한 화합물 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC4A | Assignment and transfer of rights |
Owner name: AVENTIS HOLDINGS INC., GREENVILLE, DELAWARE, US Free format text: FORMER OWNER: HMR PHARMA, INC., GREENVILLE, DELAWARE, US Effective date: 20011228 Owner name: HMR PHARMA, INC., GREENVILLE, DELAWARE, US Free format text: FORMER OWNER: AVENTIS PHARMACEUTICALS INC., BRIDGEWATER, NJ, US Effective date: 20011228 |
|
| PC4A | Assignment and transfer of rights |
Owner name: AVENTISUB II INC., GREENVILLE, DELAWARE, US Free format text: FORMER OWNER: AVENTIS HOLDINGS INC., GREENVILLE, DELAWARE, US Effective date: 20100303 |
|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20140108 |