SK286248B6 - Galenická formulácia na orálne podávanie, spôsob jej prípravy a použitie činidla podporujúceho absorpciu na jej prípravu - Google Patents
Galenická formulácia na orálne podávanie, spôsob jej prípravy a použitie činidla podporujúceho absorpciu na jej prípravu Download PDFInfo
- Publication number
- SK286248B6 SK286248B6 SK5107-2005A SK51072005A SK286248B6 SK 286248 B6 SK286248 B6 SK 286248B6 SK 51072005 A SK51072005 A SK 51072005A SK 286248 B6 SK286248 B6 SK 286248B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- absorption
- gelatin capsule
- esters
- active ingredient
- fatty acid
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 99
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 title claims abstract description 52
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title claims abstract description 45
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 title claims abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 14
- -1 polyoxyethylene Polymers 0.000 claims abstract description 56
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims abstract description 47
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims abstract description 47
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims abstract description 47
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 30
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 28
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims abstract description 15
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims abstract description 12
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 claims abstract description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 11
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 claims abstract description 9
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims abstract description 7
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 claims abstract description 6
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- HOSGXJWQVBHGLT-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical group N1C(=O)CCC2=CC(O)=CC=C21 HOSGXJWQVBHGLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims description 119
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 42
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 claims description 36
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 28
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 15
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 12
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerol group Chemical group OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical class OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 6
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims description 4
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 claims description 3
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920000223 polyglycerol Polymers 0.000 claims description 2
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000007598 dipping method Methods 0.000 claims 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 47
- 229960004047 acamprosate Drugs 0.000 description 44
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 29
- AFCGFAGUEYAMAO-UHFFFAOYSA-N acamprosate Chemical compound CC(=O)NCCCS(O)(=O)=O AFCGFAGUEYAMAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 25
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 25
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 18
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 17
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 17
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 15
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 15
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 15
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 15
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 15
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 15
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 14
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 13
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 13
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 13
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 13
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 13
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Polymers OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 11
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 11
- BUVGWDNTAWHSKI-UHFFFAOYSA-L acamprosate calcium Chemical group [Ca+2].CC(=O)NCCCS([O-])(=O)=O.CC(=O)NCCCS([O-])(=O)=O BUVGWDNTAWHSKI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 9
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 9
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 9
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 9
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 8
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 8
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 8
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 8
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 7
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 7
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 7
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 7
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 7
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 7
- JNYAEWCLZODPBN-UHFFFAOYSA-N 2-(1,2-dihydroxyethyl)oxolane-3,4-diol Polymers OCC(O)C1OCC(O)C1O JNYAEWCLZODPBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 6
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 6
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 6
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 6
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 6
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 6
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 6
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 6
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 6
- JNYAEWCLZODPBN-CTQIIAAMSA-N sorbitan Polymers OCC(O)C1OCC(O)[C@@H]1O JNYAEWCLZODPBN-CTQIIAAMSA-N 0.000 description 6
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 6
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 6
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 6
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 5
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 5
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 5
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 5
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 5
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- OABYVIYXWMZFFJ-ZUHYDKSRSA-M sodium glycocholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 OABYVIYXWMZFFJ-ZUHYDKSRSA-M 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 5
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 4
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 4
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 4
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 4
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 4
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 4
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 4
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 4
- FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N glyceryl palmitostearate Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 4
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 229940071117 starch glycolate Drugs 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 3
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 3
- 229920003161 Eudragit® RS 30 D Polymers 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 3
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 3
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 3
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 3
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 3
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 3
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 3
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 3
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 3
- 229910003460 diamond Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 3
- FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N dimagnesium dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane hydrate Chemical compound O.[Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 3
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 3
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 3
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 3
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 3
- 238000002791 soaking Methods 0.000 description 3
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 3
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 3
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 3
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 3
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 3
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 3
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 3
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 3
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 3
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 3
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 3
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 3
- 150000005691 triesters Chemical class 0.000 description 3
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 3
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 2
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 2
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- 229920001030 Polyethylene Glycol 4000 Polymers 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 2
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-NQAPHZHOSA-N Sorbitol Polymers OCC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-NQAPHZHOSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 2
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 2
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 2
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 2
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 2
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 2
- 229960002798 cetrimide Drugs 0.000 description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 2
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 2
- 229940096516 dextrates Drugs 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- RBLGLDWTCZMLRW-UHFFFAOYSA-K dicalcium;phosphate;dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O RBLGLDWTCZMLRW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 2
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 2
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008384 inner phase Substances 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 2
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 2
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 2
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- 230000006911 nucleation Effects 0.000 description 2
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000008385 outer phase Substances 0.000 description 2
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 2
- 229920005606 polypropylene copolymer Polymers 0.000 description 2
- 239000001508 potassium citrate Substances 0.000 description 2
- 229960002635 potassium citrate Drugs 0.000 description 2
- QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K potassium citrate (anhydrous) Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 235000011082 potassium citrates Nutrition 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 239000003352 sequestering agent Substances 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229960000999 sodium citrate dihydrate Drugs 0.000 description 2
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 description 2
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 2
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 2
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical class C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 1
- FFJCNSLCJOQHKM-CLFAGFIQSA-N (z)-1-[(z)-octadec-9-enoxy]octadec-9-ene Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC FFJCNSLCJOQHKM-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 1
- CMCBDXRRFKYBDG-UHFFFAOYSA-N 1-dodecoxydodecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCC CMCBDXRRFKYBDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDCJDKXCCYFOCV-UHFFFAOYSA-N 1-hexadecoxyhexadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCCCCCC FDCJDKXCCYFOCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBXWUCXDUUJDRB-UHFFFAOYSA-N 1-octadecoxyoctadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCCCCCCCC HBXWUCXDUUJDRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2,3-bis(2-hydroxyethoxy)propoxy]ethanol;hexadecanoic acid;octadecanoic acid Chemical compound OCCOCC(OCCO)COCCO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVIRAXRGZUXHCI-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxycarbonylbenzoic acid Chemical compound CC(=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GVIRAXRGZUXHCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 102220487426 Actin-related protein 2/3 complex subunit 3_K15M_mutation Human genes 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000237502 Ostreidae Species 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000004443 Ricinus communis Nutrition 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 1
- IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N Sorbitan monopalmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002494 Zein Polymers 0.000 description 1
- NCHJGQKLPRTMAO-XWVZOOPGSA-N [(2R)-2-[(2R,3R,4S)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]-2-hydroxyethyl] 16-methylheptadecanoate Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NCHJGQKLPRTMAO-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- IJCWFDPJFXGQBN-RYNSOKOISA-N [(2R)-2-[(2R,3R,4S)-4-hydroxy-3-octadecanoyloxyoxolan-2-yl]-2-octadecanoyloxyethyl] octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IJCWFDPJFXGQBN-RYNSOKOISA-N 0.000 description 1
- YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] Chemical compound [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010210 aluminium Nutrition 0.000 description 1
- 239000003831 antifriction material Substances 0.000 description 1
- 229940027983 antiseptic and disinfectant quaternary ammonium compound Drugs 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].OP([O-])([O-])=O XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- PASHVRUKOFIRIK-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O PASHVRUKOFIRIK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229960002303 citric acid monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 201000010897 colon adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- RRPFCKLVOUENJB-UHFFFAOYSA-L disodium;2-aminoacetic acid;carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O.NCC(O)=O RRPFCKLVOUENJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 238000007580 dry-mixing Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001030 gas--liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940046813 glyceryl palmitostearate Drugs 0.000 description 1
- RFDAIACWWDREDC-FRVQLJSFSA-N glycocholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 RFDAIACWWDREDC-FRVQLJSFSA-N 0.000 description 1
- 239000008202 granule composition Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000013563 matrix tablet Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005397 methacrylic acid ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- RIEABXYBQSLTFR-UHFFFAOYSA-N monobutyrin Chemical compound CCCC(=O)OCC(O)CO RIEABXYBQSLTFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000002357 osmotic agent Substances 0.000 description 1
- 235000020636 oyster Nutrition 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 150000008105 phosphatidylcholines Chemical class 0.000 description 1
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012088 reference solution Substances 0.000 description 1
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940023144 sodium glycolate Drugs 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004296 sodium metabisulphite Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229940100515 sorbitan Drugs 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 235000011071 sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001570 sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 1
- 229940031953 sorbitan monopalmitate Drugs 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 235000011078 sorbitan tristearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001589 sorbitan tristearate Substances 0.000 description 1
- 229960004129 sorbitan tristearate Drugs 0.000 description 1
- 238000005563 spheronization Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- AWDRATDZQPNJFN-VAYUFCLWSA-N taurodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 AWDRATDZQPNJFN-VAYUFCLWSA-N 0.000 description 1
- KBLZDCFTQSIIOH-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;perchlorate Chemical compound [O-]Cl(=O)(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC KBLZDCFTQSIIOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960004418 trolamine Drugs 0.000 description 1
- 239000005019 zein Substances 0.000 description 1
- 229940093612 zein Drugs 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0065—Forms with gastric retention, e.g. floating on gastric juice, adhering to gastric mucosa, expanding to prevent passage through the pylorus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
- A61K9/0007—Effervescent
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Galenická formulácia na orálne podávanie umožňujúca zlepšenú absorpciu účinných látok transmembránovou alebo paracelulárnou cestou v gastrointestinálnom trakte, ktorá obsahuje a) metformín alebo jehofarmaceuticky vhodnú soľ, najmä jeho hydrochlorid, b) činidlo podporujúce absorpciu s hodnotou hydrofilne-lipofilnej rovnováhy vyššou ako 8, ktorým je jedna alebo niekoľko lipidových látok zvolených z polysorbátov, éterov polyoxyetylénu a alkylu, esterov polyoxyetylénu a mastných kyselín, mastných kyselín, mastných alkoholov, žlčových kyselín a ich solí s farmaceuticky prijateľnými katiónmi, esterov alkanolu s 1 až 6 atómami uhlíka s mastnými kyselinami, esterov polyolu s mastnými kyselinami, pričom polyol obsahuje 2 až 6 hydroxylových funkčných skupín a polyglykolyzovaných glyceridov, a c) jeden alebo niekoľko farmaceuticky prijateľných excipientov.
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka galenickej formulácie na orálne podávanie, obsahujúcej metformín v kombinácii s jedným alebo s niekoľkými excipientmi. Tieto galenické formulácie sú výhodne pevné, ako sú tablety alebo želatínové kapsuly. Galenické formulácie podľa vynálezu sú osobitne výhodné v tom, že umožňujú zlepšenú absorpciu účinných látok, ktoré sú hydrofilné a/alebo ionizovateľné vo fyziologickom prostredí transmembránovou alebo paracelulámou cestou vplyvom zvláštneho zloženia excipientov. Vynález sa tiež týka spôsobu prípravy tejto formulácie a použitie činidla podporujúceho absorpciu na jej prípravu.
Doterajší stav techniky
K absorpcii orálne podávaných účinných látok dochádza hlavne transmembránovou alebo paracelulámou cestou prostredníctvom sliznicových membrán zažívacieho traktu. V prípade účinných látok, ktoré sú hydrofilné alebo ionizovateľné vo fyziologickom prostredí, dochádza k absorpcii prevažne paracelulámou cestou. Z toho dôvodu je biologická dostupnosť účinnej látky tohto typu veľmi nízka, pretože kinetika absorpcie je veľmi pomalá. Veľa autorov študovalo podrobnejšie kinetiku absorpcie účinných látok vo forme vápenatých solí a dospeli k poznatku, že transport týchto látok paracelulámou cestou je veľmi obmedzený: zdá sa, že vápenaté soli upchávajú kanáliky, existujúce medzi bunkami, ktoré zaisťujú transport paracelulámou cestou (napríklad P. Artursson a C. Magnusson, J. Pharm. Sci. 79, str. 595, 1990 a S. G. Milton a C. P. Knutson, J. Celí. Physiol. 144, str. 498, 1990).
Použitie rôznych excipientových systémov, obsahujúcich kvapalné alebo amfifilné zlúčeniny, ako sú semisyntetické glyceridy, na podporu absorpcie účinných látok, je v odbore bohato zastúpené (napríklad patentové spisy číslo WO 93/00891, EP 67066, WO 95/08983, WO 94/23 733 a WO 96/21 439). Všetky tieto formulácie podľa doterajšieho stavu techniky sú však zamerané na zlepšenie biologickej dostupnosti lipofilných aktívnych látok. Okrem toho formulácie v podobe tabliet, granúl alebo mikrogranúl, neumožňujú vždy riadenie kinetiky uvoľňovania.
To môže viesť k intenzívnemu nárastu koncentrácie v plazme, ku ktorému veľmi často dochádza, v prípade zlúčenín majúcich krátky polčas životnosti, rýchlym poklesom týchto hladín na hodnoty pod terapeutickým prahom. Na udržanie liečebného účinku pre medikáciu je potom nutné znásobiť počet dávok.
Riadenie absorpcie účinných látok v zažívacom trakte však zaručuje účinnosť použitej liečby. Okrem toho riadenie uvoľňovania (pri zachovaní optimalizovanej absorpcie) umožňuje lepšie terapeutické krytie a zlepšenú znášanlivosť a komfort liečby. Je preto možné znižovať počet dávok liekov a tým komfort liečby zaručovať. To je podstatné v prípade dlhodobého liečenia alebo až chronických porúch alebo patológií.
Podstata vynálezu
Galenická formulácia na orálne podávanie umožňujúca zlepšenú absorpciu účinných látok transmembránovou alebo paracelulámou cestou v gastrointestinálnom trakte spočíva podľa vynálezu v tom, že obsahuje metformín alebo jeho farmaceutický vhodnú soľ, najmä jeho hydrochlorid, činidlo podporujúce absorpciu s hodnotou hydrofilne-lipofilnej rovnováhy vyššou ako 8, ktorým je jedna alebo niekoľko lipidových látok zvolených z polysorbátov, éterov polyoxy-etylénu a alkylu, esterov polyoxyetylénu a mastných kyselín, mastných kyselín, mastných alkoholov, žlčových kyselín a ich solí s farmaceutický prijateľnými katiónmi, esterov alkanolu s 1 až 6 atómami uhlíka s mastnými kyselinami, esterov polyolu s mastnými kyselinami, pričom polyol obsahuje 2 až 6 hydroxylových funkčných skupín a polyglykolyzovaných glyceridov, a jeden alebo niekoľko farmaceutický prijateľných excipientov.
Tieto galenické formulácie umožňujú zlepšovať absorpciu účinných látok, ktoré sú hydrofilné a/alebo ionízovateľné vo fyziologickom prostredí, riadenie kinetiky uvoľňovania a uchovania úrovne absorpcie aj v prípade pevných farmaceutických foriem, ako sú tablety, želatínové kapsuly alebo mikrogranuly.
Hoci sa tieto galenické formulácie podľa vynálezu hodia osobitne na podávanie účinných látok, ktoré sú hydrofilné a/alebo ionizovateľné vo fyziologickom prostredí, hodia sa tiež na podávanie lipofilných látok.
Farmaceutické dávkovacie formulácie podľa vynálezu zaručujú výtečnú reprodukovateľnosť výsledkov tým, že dovoľujú zvýšené riadenie rýchlosti uvoľňovania účinnej látky počas fázy predĺženého uvoľňovania účinnej látky. Pri použití farmaceutických dávkovacích formulácií podľa vynálezu je možné optimalizovať dostupnosť účinných látok v tele tým, že sa prihliadne na toleranciu jedinca pre účinnú látku a na farmakokinetický a metabolický profil účinnej látky.
Tablety podľa vynálezu sú navyše výhodné z hľadiska formulácie účinných látok, pretože rozumná voľba excipientov umožňuje výrobu tabliet s vysokými koncentráciami účinných látok.
Vynález sa osobitne týka orálne podávaných galenických formulácií obsahujúcich účinnú látku, ktorá je hydrofilná a/alebo ionizovateľná vo fyziologickom prostredí, pretože činidlo, podporujúce absorpciu, má HLS (hodnotu hydrofilne-lipofilnej rovnováhy) vyššiu ako 8 a jeden alebo niekoľko farmaceutický prijateľných excipientov.
Podľa vynálezu je činidlom podporujúcim absorpciu jedna alebo niekoľko lipidových látok volených zo súboru zahŕňajúceho polysorbáty; étery polyoxyetylénu a alkylu; estery poly-oxyetylénu a mastných kyselín; mastné kyseliny; mastné alkoholy; žlčové kyseliny a ich soli s farmaceutický prijateľnými katiónmi; estery alkanolu s 1 až 6 atómami uhlíka s mastnými kyselinami; estery polyolu s mastnými kyselinami, pričom polyol obsahuje 2 až 6 hydroxylových funkčných skupín; poly-glykolyzované glyceridy.
Tieto lipidové látky sú prírodného alebo syntetického pôvodu, alebo sú získané semisynteticky. Značná časť je obchodne dostupná alebo je možné ich ľahko pripraviť z obchodne dostupných produktov.
Hoci nie je zámerom autorov obmedzovať vynález na akýkoľvek mechanizmus pôsobenia, predpokladá sa, že pôsobením na povrchové napätie biologických kvapalín pôsobia tieto látky na kontaktné membrány buniek sliznícových membrán zažívacieho ústrojenstva. V každom prípade sa predpokladá, že činidlo, podporujúce absorpciu, vytvára in situ prostredie, ktoré modifikuje lipofilickosť.
Polysorbáty sú estery mastných kyselín polyetoxylovaného sorbitánu. Polyetoxylovaný sorbitán je vo forme polyetoxylovaného sorbitolu a anhydridov polyetoxylovaného sorbitolu. Výrazom „polysorbát“ sa označujú mono- a polyestery mastných kyselín. Výhodne sa ako polysorbáty používajú podľa vynálezu monoestery, diestery alebo triestery nasýtených alebo nenasýtených mastných kyselín, v ktorých majú mastné kyseliny výhodne 8 až 22 atómov uhlíka, výhodnejšie 12 až 18 atómov uhlíka.
Osobitne sa používajú monolaurát, monopalmitát, mono-stearát a tristearát, monooleát a monoizostearát.
Použité polysorbáty sú výhodne produkty esterifikácie mastných kyselín s kopolymérom molekuly sorbitolu alebo jedného z jeho anhydridov a s 3 až 30 molekulami etylénoxidu.
Monoester a triester majú napríklad štruktúrny vzorec:
ch21
II
HCOfC^O)^ I
Il
H(OC2H4)xOCHo
HC0(C2H40)yH
I
CH2O(C2H4O)zCO-R polyetoxylovaný sorbitán monoester ch2,
I!
HCOtCj^O)^ 1
II
R(OC2H4)xOCHo
HCO(C2H4O)yCO-R
CH2O(C2H4O)zCO-R polyetoxylovaný sorbitán triester, kde znamená R zvyšok mastnej kyseliny a x, y, z a w čísla, ktorých súčet je 3 až 30, výhodne 4 až 20.
Všeobecne sa používajú polysorbáty, ktorých molekulová hmotnosť je 450 až 2000, výhodnejšie 500 až 1900.
Také polysorbáty sú obchodne dostupné, najmä pod obchodným názvom TweenR.
Étery polyoxyetylénu a alkylu majú všeobecný vzorec:
CH3(CH2)x(OCH2CH2)yOH, kde znamená x číslo 8 až 22, výhodne 12 až 18 a y číslo 10 až 60. Príkladne sa ako tieto zlúčeniny uvádzajú monocetyl-éter polyetylénglykolu, monolauryléter polyetylénglykolu, monooleyléter polyetylénglykolu a monostearyléter polyetylénglykolu. Tieto zlúčeniny sú obchodne dostupné, najmä pod obchodným názvom BrijR.
Estery polyoxyetylénu a mastných kyselín sú buď mono-estery mastných kyselín všeobecného vzorca:
RCO-(OCH2CH2)„OH, kde znamená R zvyšok mastnej kyseliny a n polymeračný stupeň polyetoxylovaného reťazca, alebo diestery mastnej kyseliny všeobecného vzorca:
RCO-(OCH2CH2)nOCOR, kde R a n majú uvedený význam, alebo zmes uvedených mono-esterov a diesterov. Tieto zlúčeniny sa zvyčajne pripravujú zo zodpovedajúcich mastných kyselín a polyetylénglykolov.
Polyetylénglykoly, použité ako východiskové látky, majú rôzne stredné molekulové hmotnosti 100 až 7000, výhodne 150 až 6000. Východiskové mastné kyseliny sú nasýtené alebo nenasýtené a všeobecne majú 8 až 22 atómov uhlíka, výhodnejšie 12 až 18 atómov uhlíka. Estery polyoxyetylénu a mastné kyseliny sú najmä obchodné produkty spoločnosti ΛΚΖΟ-NOBEL.
Mastné alkoholy, ktoré je možné podľa vynálezu použiť, sú nasýtené alebo nenasýtené a majú výhodne 8 až 22 atómov uhlíka, výhodnejšie 12 až 18 atómov uhlíka.
Mastné kyseliny sú nasýtené a nenasýtené a majú výhodne 8 až 22 atómov uhlíka alebo výhodnejšie 12 až 18 atómov uhlíka.
Žlčové kyseliny sú pracovníkom v odbore známe. Ako výhodné žlčové kyseliny sa uvádzajú glykocholová a taurodeoxy-cholová kyselina. V rámci vynálezu môže podporne činidlo obsahovať soľ žlčovej kyseliny, získanú reakciou tejto kyseliny s farmaceutický prijateľnou zásadou. Osobitne výhodné sú soli alkalických kovov a kovov alkalických zemín, ako je glyko-cholát sodný.
Ako činidlá, podporujúce absorpciu, je možné tiež použiť estery alkanolov s 1 až 6 atómami uhlíka s mastnými kyselinami. Pre tieto estery sa výhodne používajú uvedené mastné kyseliny.
Estery polyolu sa získajú kondenzáciou jednej alebo niekoľkých definovaných mastných kyselín s polyolom obsahujúcom 2 až 6 hydroxylových funkčných skupín. Z týchto esterov sú osobitne výhodné estery získané esterifikáciou glykolov, polyglycerolov, sorbitolu alebo jeho anhydridov. Ako glykol sa uvádza propylénglykol.
Estery sorbitolu alebo jeho anhydridov s jednou alebo s niekoľkými mastnými kyselinami sú estery mastných kyselín sorbitánu, najmä s obchodným názvom SpanR.
Polyglykolyzované glyceridy sú zmesi glyceridov mastných kyselín a esterov polyoxyetylénu s mastnými kyselinami. V týchto zmesiach sú mastné kyseliny nasýtené alebo nenasýtené s 8 až 22 atómami uhlíka, napríklad s 8 až 12 alebo so 16 až 20 atómami uhlíka. Glyceridy sú monoglyceridy, diglyceridy alebo triglyceridy alebo ich zmesi v akýchkoľvek pomeroch. Polyglykolyzované glyceridy sú obchodné produkty najmä spoločnosti Gattefosse pod obchodnými názvami LabrafilR, LabrasolR a GélucireR.
Podľa vynálezu je nevyhnutné, aby činidlo, podporujúce absorpciu, malo HLB vyšší ako 8. Výhodne je HLB väčší ako 10; výhodnejšie 12 až 16. Pripomína sa, že keď sa skladá činidlo, podporujúce absorpciu, zo zmesi niekolkých lipidových látok, musí mať zmes týchto látok hodnotu HLB vyššiu ako 8.
Výhodnými galenickými formuláciami podľa vynálezu sú látky, pre ktoré sa absorpciu podporujúce činidlo skladá z aspoň jedného polyglykolyzovaného glyceridu, osobitne najmenej jedného polyglykolyzovaného glyceridu majúceho HLB 12 až 16.
Výhodne sa absorpciu podporujúce činidlo skladá, v kombinácii s jedným alebo s niekoľkými polyglykolyzovanými glyceridmi, z esteru sorbitánu s jednou alebo s niekoľkými mastnými kyselinami. Napríklad sa absorpciu podporujúce činidlo skladá zo zmesi jedného alebo niekoľkých polyglykolyzovaných glyceridov a zo sorbitánesteru s mastnou kyselinou s 8 až 22 atómami uhlíka, výhodne s mastnou kyselinou so 16 až 20 atómami uhlíka majúcej HLB 12 až 16. Z výhodných esterov sorbitánu sa príkladne uvádza sorbitánmonolaurát, sorbitántrilaurát, sorbitánmonoizostearát, sorbitánmonopalmitát, sorbitánmonostearát, sorbitán sesguiizostearát, sorbitánsesguioleát, sorbitántrioleát a sorbitántristearát.
Ako osobitne výhodné príklady sa uvádzajú:
- činidlo podporujúce absorpciu skladajúce sa z GelucireR 44/14;
- činidlo podporujúce absorpciu skladajúce sa zo zmesi GelucireR 44/14 a Labrasolu”;
- činidlo podporujúce absorpciu skladajúce sa zo zmesi GelucireR 44/14, LabrasoluR a esteru sorbitánu s nenasýtenou mastnou kyselinou so 16 až 20 atómami uhlíka, ako je sorbitántrioleát.
Pripomína sa, že lipidové látky, tvoriace činidlá podporujúce absorpciu, môžu tiež pôsobiť ako mazadlá, zmáčadlá, zahusťovadlá alebo zmäkčovadlá.
Glycerylmonostearát a glycerylpalmitostearát majú dobrú mazaciu schopnosť. Glycerylmonostearát a estery mastných kyselín polyetoxylovaného sorbitánu pôsobia ako zmáčadlá a mastné alkoholy so 16 až 20 atómami uhlíka a mastné kyseliny (kyselina stearová, cetylalkohol), glycerolpalmitostearát a všeobecnejšie niektoré glyceridy mastných kyselín spolu s monoglyceridmi, diglyceridmi a triglyceridmi sú takisto zahusťovadlami. Rovnakým spôsobom pôsobia triglyceridy so stredným alebo krátkym reťazcom ako zmäkčovadlá.
Konečne estery mastných kyselín a sorbitánu (obchodne dostupné pod názvom SpanR) a estery mastných kyselín polyetoxylovaného sorbitánu (obchodne dostupné pod názvom TweenR) môžu byť použité ako aditiva, ktoré je možné začleniť do polotuhej matrice na plnenie želatínových kapsúl.
Účinnou látkou je metformín a jeho farmaceutický prijateľné soli, najmä jeho hydrochlorid.
Farmaceutický prijateľnými soľami sú soli bežne v odbore používané. Príkladom sú soli kovov alkalických zemín.
Množstvo účinnej látky, obsiahnuté v galenických formuláciách podľa vynálezu, je hmotnostné 0,001 až 95 %, výhodne 0,01 až 90 % alebo výhodnejšie 0,1 až 90 %.
V závislosti od požadovaného účinku začleňujú pracovníci v odbore do galenických formulácií podľa vynálezu väčšie alebo menšie množstvá činidla podporujúceho absorpciu. V obvyklom prípade býva pomer účinnej látky (alebo látok) k činidlu podporujúcemu absorpciu 0,001 až 10, napríklad 0,01 až 10.
Galenické formulácie podľa vynálezu môžu byť v pevnej forme tabliet alebo želatínových kapsúl. Keď je galenickou formou tableta, je pomer účinnej látky (látok) k činidlu podporujúcemu absorpciu 1 až 10. Keď je galenickou formou želatínová kapsula, je pomer účinnej látky (látok) k činidlu podporujúcemu absorpciu 0,1 až 2.
Tablety podľa vynálezu môžu obsahovať v kombinácii s činidlom podporujúcim absorpciu jeden alebo niekoľko prídavných excipientov, takže ide o monofázové alebo polyfázové tablety. Pracovníci v odbore volia tieto excipienty podľa požadovaných konečných vlastností podľa zámeru aplikácie alebo tak, aby sa čelilo nevýhodám spojeným so spôsobom výroby tabliet.
Ako excipienty sa osobitne uvádzajú: riedidlá, spojivá, mazadlá, antioxidanty, farbivá, sladidlá, látky zlepšujúce chuť a činidlá zvyšujúce kyslosť, zmáčadlá, hydrofilizačné činidlá, ako sú sorbitol a cyklodextríny, osmotické činidlá, ako mannitol, činidlá upravujúce hodnotu pH, stabilizátory, ako sú trehalóza a mannitol, adsorbenty, chelatačné a sekvestračné činidlá, gastrorezistentné excipienty vytvárajúce povrchový film typu zahŕňajúceho acetylftalát a polymetakrylát celulózy.
Ako príklady riedidiel a ich kombinácií sa uvádzajú: uhličitan vápenatý, síran vápenatý, sacharóza, dextráty, dextrín, dextróza, dihydrát fosforečnanu vápenatého, kaolín, uhličitan horečnatý, oxid horečnatý, maltodextrín, celulóza, mikrokryštalická celulóza, sorbitol, škroby, predželatínovaný škrob, mastenec, trikalciumfosfát a laktóza.
Ako spojivá sa príkladne uvádzajú arabská guma, tragakantová živica, guarová živica, alginová kyselina, alginát sodný, karboxymetylcelulóza sodná, dextrín, želatína, hydroxy-etylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, tekutá glukóza, kremičitan horečnatý a hlinitý, maltodextrín, povidón, predželatínovaný škrob, škrob a zeín.
Mazadlami sú klzné činidlá (ako bezvodý koloidný silikát, trisilikát horečnatý, kremičitan horečnatý, celulóza, škrob, mastenec alebo trikalciumfosfát) alebo alternatívne činidlá antifrikčné (ako je stearát vápenatý, hydrogenované rastlinné oleje, parafín, stearát horečnatý, polyetylénglykol, benzoát sodný, laurysulfát sodný, kyselina fumarová, kyselina stearová alebo stearát zinočnatý a mastenec).
Ako antioxidanty sa príkladne uvádzajú akékoľvek zlúčeniny zo súboru zahŕňajúceho kyselinu askorbovú, askorbyl-palmitát, íumarovú kyselinu, propylgalát, askorbát sodný a metabisulfit sodný, alfa-tokoferol, maleínovú kyselinu, butylovaný hydroxytoluén (BHT) a butylovaný hydroxyanizol (BHA).
Ako výhodné zmáčadlá sa príkladne uvádzajú:
- dokuzát sodný a laurylsulfát sodný, ktoré sú aniónové povrchové účinné látky,
- benzalkóniumchlorid, benzetóniumchlorid a cetrimid, ktoré sú katiónové povrchovo účinné látky;
- polyvinylalkohol a sorbitány, ktoré sú neiónové povrchovo účinné látky.
Ako výhodné činidlá upravujúce hodnotu pH sa príkladne uvádzajú kyseliny, ako je kyselina citrónová, chlorovodíková, mliečna, vínna a alkalické činidlá ako monoetanolamín, dietanolamín a trietanolamín, citrát draselný, hydogenuhličitan sodný, dihydrát citrátu sodného.
Príkladmi adsorbentov sú bentonit, bezvodý koloidný oxid kremičitý, kaolín a kremičitan hlinitý a horečnatý, mikrokryštalická celulóza a celulóza.
Ako chelatačné a sekvestračné činidlá sa príkladne uvádzajú monohydrát citrónovej kyseliny, endetová kyselina, fosforečnan sodný, monosódiumfosfát, citrát draselný, kyselina vínna a dihydrát citrátu sodného.
Množstvo týchto aditív sa v odbore zvyčajne používa. Všeobecne môžu spojivá obsahovať 0,5 až 25 %, alebo ešte lepšie 2 až 5 % hmotnosti tablety.
Mazadlá sa do tabliet začleňujú v hmotnostnom množstve 0,01 až 10 %.
Množstvo gastrorezistentných filmotvomých excipientov je zvyčajne 0,5 až 9 %, vztiahnuté na hmotnosť tablety.
Tieto tablety môžu byť nepotiahnuté, výhodne sú však potiahnuté filmovým povlakom. Tento filmový povlak umožňuje odstrániť nepríjemné chuti tým, že chuť maskuje. Môže sa podielať na modifikácii uvoľňovania účinnej látky a/alebo podporujúceho činidla. Gastrorezistentný filmový povlak umožňuje zabrániť akémukoľvek uvoľňovaniu v žalúdku; filmový povlak, ktorý je viac hydrofóbny a necitlivý na kolísanie hodnoty pH, prispieva viac k predĺženiu kinetiky rozpúšťania. Podľa toho, čo sa má filmovým povlakom dosiahnuť, volia pracovníci v odbore filmotvomé činidlo z nasledujúcich kategórií: deriváty celulózy, ako je hydroxypropylmetylcelulóza (HPMC), etylcelulóza, acetoftalát celulózy, acetopropionát celulózy, trimelliát celulózy, polyméry a kopolyméry metakrylovej kyseliny a ich deriváty. Filmotvomé činidlo môže byť doplnené o:
- zmäkčovadlá (ako sú polyoxyetylénglykoly s vysokou molekulovou hmotnosťou, estery polykyselín, ako je kyselina citrónová a fialová;
- plnidlá (ako sú mastenec, oxidy kovov ako je oxid titaničitý),
- farbivá používané a schválené pre farmaceutické a potravinové účely.
Tablety podľa vynálezu sa zvyčajne pripravujú spôsobmi zahŕňajúcimi granuláciu nasledovanú lisovaním. Spôsob výroby podľa vynálezu sa skladá z nasledujúcich stupňov:
a) príprava granúl účinnej látky z práškovitej zmesi účinnej látky, do ktorej môže byť pridané činidlo podporujúce absorpciu, výhodne v tekutej forme, činidlo modifikujúce kinetiku rozpúšťania, spojivo a ktorýkoľvek ďalší excipient, ktorý pracovníci v odbore považujú za potrebný. Vytvorené granuly sa nazývajú vnútorné fázy;
b) prípadne príprava práškovitej zmesi nazývanej vonkajšia fáza, obsahujúca napríklad kohézne činidlá, klzné látky a mazadlá;
c) kombinácia vonkajšej a vnútornej fázy zmiešaním, pričom sa pripomína, že všetky zložky vonkajšej fázy môžu byť pridané a zmiešané s excipientmi vnútornej fázy počas prípravy granúl na lisovanie;
d) vytvorenie tablety zlisovaním zmesi.
Stupeň (a) zahŕňa granuláciu práškov amorfných a kryštalických častíc. Táto granulácia sa vykonáva známym spôsobom a napríklad spôsobom mokrej granulácie.
Spôsob granulácie zahŕňa päť zásadných krokov: (i) zmiešanie rôznych látok za sucha, (ii) navlhčenie, (iii) vlastnú granuláciu, (iv) vysušenie a (v) dodanie rozmerov.
Miešanie za sucha spočíva v miesení práškovitých excipientov vstupujúcich do zloženia granúl.
Namáčanie spočíva v pridávaní do práškovitej zmesi rôznych zložiek namáčania kvapaliny, ktorou môže byť voda alebo vodný, alebo organický roztok spojiva, alebo alkohol. Používa sa hnetač planétového, valčekového, výčnelkového alebo vírivého typu alebo miesičového granulátoru rýchleho typu.
V stupni (a) je vhodnou namáčacou kvapalinou voda alebo alkohol, alebo vodný, alebo organický roztok spojiva, ako je v odbore všeobecne odporúčané. Podľa osobitne výhodného rozpracovania sa ako namáčacia kvapalina na granuláciu používa absorpciu podporujúce činidlo.
Suší sa v peci alebo v sušičke s fluidizovanou vrstvou alebo mikrovlnou.
Podľa výhodného rozpracovania vynálezu sa veľkosť určuje priechodom sita s veľkosťou oka 0,5 až 1,5 mm, výhodne 0,8 až 1,5 mm. Výhodnou veľkosťou oka je 1,25 mm.
Vynález nie je však obmedzený na granuláciu za mokra. Pracovnici v odbore sú schopní použiť aj iné spôsoby granulácie, ako je granulácia za sucha.
Posledným stupňom (d) je lisovanie tabliet na rotačnom alebo podávacom stroji.
Galenické formulácie podľa vynálezu môžu byť tiež v podobe želatínových kapsúl alebo z akéhokoľvek iného náhradného materiálu, ktorý môže byť monolitický, monofázový alebo polyfázový. Obsahom želatínovej kapsuly je matrica polotuhého typu. V tejto matrici môže byť účinná zložka obsiahnutá v rozpustenom stave alebo ako suspenzia. Matrica sa skladá z opísaného činidla podporujúceho absorpciu účinnej látky a prípadne z jedného alebo z niekoľkých ďalej opísaných excipientov na dodanie potrebných vlastností na predchádzanie nedostatkom spojeným s procesom prípravy želatínových kapsúl.
Prídavné excipienty, ktoré môžu byť začlenené do polopevnej matrice v kombinácii so zmesou činidiel podporujúcich absorpciu, sú z týchto kategórií:
- zmáčadlá, ku ktorým patria fosfolipidy ako deriváty fosfatidylcholínu alebo fosfatidyletanolamínu, známejšie ako prírodné alebo čistené lecitíny,
- aniónové povrchovo aktívne činidlá, ako alkylsulfonáty sodné (napríklad laurysulfát sodný alebo dokuzát sodný), katiónové povrchovo účinné činidlá napríklad kvartéme amóniové zlúčeniny (napríklad benzalkóniumchlorid alebo bezetóniumchlorid, alebo cetrimid),
- zahusťovadlá lipidového typu, napríklad rastlinné oleje (z bavlníkových semien, sezamový olej a olej z podzemnice olejnej) a deriváty týchto olejov (hydrogenované oleje, ako je hydrogenovaný ricínový olej, gylcerolbehanát),
- zahusťovadlá voskového typu, ako je prírodný kamaubsky vosk alebo prírodný včelí vosk, syntetické vosky, ako sú cetyl-esterové vosky,
- zahusťovadlá amfifilového typu, napríklad polyméry etylén-oxidu (polyoxyetyléglykol s vysokou molekulovou hmotnosťou 4000 až 100 000) alebo kopolyméry propylénoxidu a etylénoxidu (poloxaméry),
- zahusťovadlá celulózového typu (polosyntetické deriváty celulózy, hydroxypropylmetylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, hydroxymetylcelulóza s vysokou molekulovou hmotnosťou a vysokou viskozitou, živica) alebo akýkoľvek iný polysacharid ako kyselina algínová,
- zahusťovadlá polymérového typu, ako polyméry akrylovej kyseliny (ako karboméry),
- zahusťovadlá minerálneho typu, ako koloidný oxid kremičitý, bentonit,
- antioxidanty ako kyselina askorbová, askorbylpalmitát, fumarová kyselina, askorbát sodný, metabisulfit sodný.
Zahusťovadlá sa môžu pridávať do zmesi podporných činidiel v množstve 0,1 na 1 až 10 na 1. Pomer, ktorý zmesi podporných činidiel a zmesi zahusťovadiel určuje priamo pre rovnakú účinnú látku kinetiku jej rozpúšťania.
Monolitické želatínové kapsuly podľa vynálezu sa zvyčajne pripravujú spôsobom zahŕňajúcim prípravu polopevnej matrice, nasledovanou vliatím do želatínovej kapsuly. Polopevná matrica sa pripravuje dispergáciou miešaním účinnej látky v zmesi s rôznymi excipientmi. Použitie pomocného ohrevu kontejnera zmesi môže byť nutné na zachovanie tejto zmesi excipientov v tekutom alebo polopastovom stave pred naliatím do želatínovej kapsuly.
Okrem toho môže prichádzať do úvahy naliatie následne do rovnakej želatínovej kapsuly niekoľkých polotuhých matríc, líšiacich sa navzájom účinnou zložkou a/alebo zložením excipientov, čím je umožnené nastaviť okamžité alebo oneskorené uvoľňovanie podľa farmakokinetických kritérií.
Nakoniec môže byť spôsob výroby kapsúl prípadne doplnený utesnením želatínovej kapsuly akýmkoľvek vhodným spôsobom.
Forma želatínovej kapsuly môže byť nahradená formou mäkkej želatínovej kapsuly alebo iným vhodným materiálom. Všetky uvedené informácie pre želatínové kapsuly, vrátane zloženia a prípravy polotuhej matrice, zostávajú platné aj v tomto prípade.
Galenické formulácie podľa vynálezu môžu mať podobu mikrogranúl, ktoré môžu byť balené v jednotkovej dávke, ako je želatínová kapsula, tobolka alebo vrecko, alebo ako liekovka. V takom prípade sa mikrogranuly získajú kombináciou účinnej látky a činidla podporujúceho absorpciu s jedným alebo s niekoľkými excipientmi volenými z nasledujúcich kategórií:
- riedidlá ako uhličitan vápenatý, dihydrát síranu vápenatého, sacharóza, sacharóza, laktóza, dextráty, dextrín, dextróza, dihydrát dikalciumfosfátu, kaolín, uhličitan horečnatý, oxid horečnatý, maltodextrín, mikrokryštalická celulóza, sorbitol, mannitol, škroby, mastenec, trikalciumfosfát,
- zahusťovadlá lipidového typu, ako rastlinné oleje (z bavlníkových semien, sezamový olej a olej z podzemnice olejnej) a deriváty týchto olejov (hydrogenované oleje, ako je hydrogenovaný ricínový olej, gylcerolbehanát),
- zahusťovadlá voskového typu, ako prírodný kamaubsky vosk alebo prírodný včelí vosk, syntetické vosky, ako cetylesterové vosky,
- zahusťovadlá amfífilického typu, ako polyméry etylénoxidu (polyoxyetylénglykol s vysokou molekulovou hmotnosťou 4000 až 100 000) alebo kopolyméry propylénoxidu a etylénoxidu (poloxaméry),
- zahusťovadlá celulózového typu (polosyntetické deriváty celulózy, hydroxypropylmetylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, hydroxymetylcelulóza s vysokou molekulovou hmotnosťou a vysokou viskozitou, živica) alebo akýkoľvek iný polysacharid ako kyselina alginová,
- zahusťovadlá polymérového typu, ako polyméry akrylovej kyseliny (ako karboméry),
- zahusťovadlá minerálneho typu, ako koloidný oxid kremičitý, bentonit,
- antioxidanty ako kyselina askorbová, askorbylpalmitát, fumarová kyselina, askorbát sodný, metabisulfit sodný,
- šumivé zmesi sú niektorými z činidiel schopných začlenenia do mikrogranúl; tieto zmesi sú zložené jednak z uhličitanov alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, alebo z glycínuhličitanu sodného, jednak z organických kyselín, ako je kyselina citrónová a vínna; kombinácia môže obsahovať polyméry celulózového typu (hydroxypropylmetylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, hydroxymetylcelulóza s vysokou molekulovou hmotnosťou a s vysokou viskozitou), alebo tiež iné polysacharidy, ako je kyselina alginová, alebo polyakrylového typu (karboméry). Táto kombinácia umožňuje získať mikrogranuly s dobrou tekutosťou v biologickom prostredí.
Mikrogranuly môžu byť nepotiahnuté, ale výhodne sú potiahnuté filmovým povlakom. Filmový povlak umožňuje zabrániť nepríjemnej chuti tým, že chuť maskuje. Môže sa podieľať na modifikácii uvoľňovania účinnej látky a/alebo podporného činidla. Gastrorezistentný filmový povlak umožňuje zabrániť akémukoľvek uvoľňovaniu v žalúdku; filmový povlak, ktorý je viac hydrofóbny a necitlivý na kolísanie hodnoty pH, prispieva viac k predĺženiu kinetiky rozpúšťania. Podľa požadovaného účinku filmového povlaku sú pra covníci v odbore schopní zvoliť filmotvomé činidlo z nasledujúcich kategórií: deriváty celulózy, ako je hydroxypropylmetylcelulóza (HPMC), etylcelulóza, acetoftalát celulózy, acetopropionát celulózy, trimelliát celulózy, polyméry a kopolyméry metakrylovej kyseliny a ich deriváty. Filmotvomé činidlo môže byť doplnené o:
- zmäkčovadlá (ako sú polyoxyetylénglykoly s vysokou molekulovou hmotnosťou, estery polykyselín, ako je kyselina citrónová a fialová;
- plnidlá (ako je mastenec, oxidy kovov napríklad oxid titaničitý),
- farbivá používané a schválené na farmaceutické a potravinové účely.
Na filmový povlak môže pripadať 2 až 25 % hmotnosti nepotiahnutých mikrogranúl, výhodne 4 až 20 % a výhodnejšie 5 až 20 %.
Okrem toho môže pripadať do úvahy plnenie rovnakej želatínovej kapsuly mikrogranulami rôznych typov, líšiacich sa navzájom účinnou zložkou a/alebo činidlom podporujúcim absorpciu a/alebo zložením excipientov, alebo dokonca kombináciou nepotiahnutej a filmom potiahnutej mikrogranuly na úprave kinetiky uvoľňovania účinnej látky.
Mikrogranuly sa pripravujú zvyčajne spôsobom zahŕňajúcim začlenenie zmesi absorpciu podporujúceho činidla s práškovitou zmesou ostatných excipientov a účinnej látky (látok) v rýchlostnom miesiči, následnú nukleáciu, napúčanie a sféronizáciu.
Filmotvomá fáza sa nanáša zvyčajne nastriekaním suspenzie filmotvorného činidla a aditív na hmotu pohybujúcich sa mikrogranúl v turbíne alebo výhodnejšie v zariadení s fluidizovanou vrstvou.
Mikrogranuly alebo ich zmes sa vnášajú do želatínových kapsúl obvyklým spôsobom pri použití plniaceho zariadenia. Pre ďalšie operácie môže byť nutné začlenenie aditív, ako sú klzné činidla, mazadlá a tiež riedidlá. Pracovníci v odbore zvolia niektoré z uvedených excipientov.
Mikrogranuly môžu mať veľkosť 0,1 až 3 mm, výhodne 0,2 až 2 mm a výhodnejšie 0,3 až 1,5 mm.
Z mikrogranúl sa môžu vyrábať tablety. V takom prípade je možné súdržnosť tabliet zaručiť prísadou iných mikrogranúl alebo granúl pripravených bežným spôsobom so zvyčajne používanými excipientmi na tento účel.
Na ľahké riadenie kinetiky uvoľňovania účinnej látky je žiaduce začleniť do galenickej formulácie podľa vynálezu jednu z nasledujúcich látok:
- glycerolpalmitostearát,
- hydrogenovaný ricínový olej,
- glycerolbehanát alebo
- kyselinu stearovú.
Na tento účel pripadajú do úvahy tiež deriváty polymérov. Ako vhodné polymérne látky sa uvádzajú polosyntetické celulózy s vysokou molekulovou hmotnosťou, karboméry ako polyakrylové kyseliny, polyméry a kopolyméry metakrylovej kyseliny a ich deriváty.
Vynález objasňujú, žiadnym spôsobom však neobmedzujú nasledujúce príklady praktického uskutočnenia a obr. 1 až 9. V príkladoch uskutočnenia je ilustratívnou účinnou zložkou acamprosát vápenatý (ACA). Pre metformín sú k dispozícii rovnako dobré výsledky. Pre jednoduchosť majú všetky ďalej opísané formulácie dávku 500 mg účinnej látky. Percentá a diely v nasledujúcich príkladoch sa rozumejú ako hmotnostné, pokiaľ to nie je uvedené inak.
V nasledujúcich príkladoch je teda účinnou zložkou acamprosát vápenatý (alebo acetylhomotaurinát vápenatý) označovaný v nasledujúcom texte ako ACA. PrecirolR a Precirol AT05R sú glycerolpalmitostearáty (obchodné produkty spoločnosti Gattefosse). CompritolR je glycerolbehenát (obchodný produkt spoločnosti Gattefosse). Metocel K15MR je hydroxypropylcelulóza (obchodný produkt spoločnosti Colorcon). Eudragit RS 30Dr je kopolymér esteru akrylovej a metakrylovej kyseliny s malým obsahom amóniových skupín (obchodný produkt spoločnosti Rohm).
Prehľad obrázkov na výkresoch
Na obr. 1 je profil rozpúšťania želatínovej kapsuly podľa príkladu 1 získaný vynesením do krivky vyrátaných množstiev účinnej látky (vyjadrené v percentách jednotkovej dávky) v závislosti od času. Na osi x je čas v hodinách, na osi y hmotnostné množstvo rozpusteného produktu v percentách.
Na obr. 2 sú profily rozpúšťania želatínových kapsúl podľa príkladu 5 získané ako podľa príkladu 2. Na osi x je čas v hodinách, na osi y hmotnostné množstvo rozpusteného produktu v percentách.
Čiara s hviezdičkou platí pre želatínovú kapsulu 5.1. Čiara s kosoštvorčekom platí pre želatínovú kapsulu
5.2. Čiara s trojuholníčkom platí pre želatínovú kapsulu 5.3. Čiara so štvorčekom platí pre želatínovú kapsulu 5.4. Čiara s kolieskom platí pre želatínovú kapsulu 5.5.
Na obr. 3 je profil rozpúšťania želatínovej kapsuly 7.2 získaný ako podľa príkladu 2. Na ose x je čas v hodinách, na ose y hmotnostné množstvo rozpusteného produktu v percentách.
Na obr. 4 je profil rozpúšťania želatínovej kapsuly podľa príkladu 9 získaný ako podľa príkladu 2. Na ose x je čas v hodinách, na ose y hmotnostné množstvo rozpusteného produktu v percentách.
Na obr. 4 je profil rozpúšťania želatínovej kapsuly podľa príkladu 9 získaný pomocou analytických spôsobov ako podľa príkladu 2.
Na obr. 5 sú profily rozpúšťania želatínových kapsúl podľa príkladu 10 získané ako podľa príkladu 2. Na ose x je čas v hodinách, na ose y hmotnostné množstvo rozpusteného produktu v percentách.
Čiara s kolieskom platí pre želatínovú kapsulu 10.1. Čiara so štvorčekom platí pre želatínovú kapsulu
10.2. Čiara s trojuholníčkom platí pre želatínovú kapsulu 10.3.
Na obr. 6 sú profily rozpúšťania želatínových kapsúl podľa príkladu 13 získané ako podľa príkladu 2. Na ose x je čas v hodinách, na ose y hmotnostné množstvo rozpusteného produktu v percentách.
Čiara s kosoštvorčekom platí pre želatínovú kapsulu 13.1. Čiara s I platí pre želatínovú kapsulu 13.2. Čiara s trojuholníčkomplatí pre želatínovú kapsulu 13.3.
Na obr. 7 je profil rozpúšťania želatínovej kapsuly podľa príkladu 14 získaný ako podľa príkladu 2. Na ose x je čas v hodinách, na ose y hmotnostné množstvo rozpusteného produktu v percentách.
Na obr. 8 sú profily rozpúšťania želatínových kapsúl podľa príkladu 15 získané ako podľa príkladu 2. Na ose x je čas v hodinách, na ose y hmotnostné množstvo rozpusteného produktu v percentách.
Čiara s hviezdičkou platí pre želatínovú kapsulu 15.1. Čiara s kosoštvorčekom platí pre želatínovú kapsulu 15.2. Čiara so štvorčekom platí pre želatínovú kapsulu 15.4. Čiara s trojuholníčkom platí pre želatínovú kapsulu 15.3.
Na obr. 9 je profil rozpúšťania želatínovej kapsuly podľa príkladu 17 získaný ako podľa príkladu 2. Na ose x je čas v hodinách, na ose y hmotnostné množstvo rozpusteného produktu v percentách.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Želatínová kapsula obsahujúca polotuhú matricu zaisťujúcu okamžité uvoľnenie účinnej látky
Polotuhá matrica s okamžitým uvoľňovaním má nasledujúce zloženie:
- ACA 54 %,
- Gélucire 44/14R 45 %,
- lecitín zo sójových bôbov 1 %.
Zložky sa roztopia pri teplote vyššej, ako je ich teplota topenia, tavenina sa homogenizuje a pridá sa účinná látka. Zmes sa naleje do želatínových kapsúl s veľkosťou 00 v dostatočnom množstve.
Príklad 2
Rozpúšťači profil želatínových kapsúl vyrobených podľa príkladu 1
Rozpúšťacie profily želatínových kapsúl pripravených podľa predchádzajúceho príkladu sa stanovia vysoko výkonnou kvapalinovou chromatografiou.
Testované želatínové kapsuly sa vnesú do reaktorov vopred naplnených destilovanou vodou s teplotou 37 °C, vybavených regulátorom teploty a účinným miešacím systémom. Počas celého pokusu prebieha miešanie v reaktore pri teplote 37 °C.
V pravidelných časových úsekoch t sa vzorky z reaktora odoberajú a sfiltrujú sa na filtri 0,45 nm (Miller HA v acetáte celulózy) a analyzujú sa vysoko výkonnou kvapalinovou chromatografiou (HPLC) s detekciou UV spektrometriou. Podmienky chromatografickej analýzy:
- stĺpec s dĺžkou 10 cm a s vnútorným priemerom 4,6 mm naplnený 5 pm časticami oktadecylsilylovaného oxidu kremičitého,
- mobilná fáza: roztok tetrabutylamóniumperchlorátu 341,9 mg v 1000 ml zmesi voda/acetonitril: 95/5,
- detekcia UV spektrometriou pri 200 nm.
Množstvá q účinnej látky, obsiahnutej vo vzorke, sa stanovia porovnaním s plochou piku získaného za rovnakých podmienok s referenčným roztokom známej koncentrácie. Jednoduchým výpočtom sa získa celkové množstvo účinnej látky, uvoľnenej v reaktore v čase t.
Profil rozpúšťania želatínovej kapsuly sa získa vynesením do krivky vyrátaných množstiev účinnej látky (vyjadrené v percentách jednotkovej dávky) v závislosti od času (obr. 1).
Príklad 3
Želatínové kapsuly obsahujúce polotuhú matricu zaručujúcu okamžité uvoľňovanie účinnej látky
V nasledujúcej tabuľke je uvedený percentuálny obsah jednotlivých zložiek v želatínovej kapsule 3.1, v želatínovej kapsule 3.2, v želatínové kapsule 3.3, v želatínovej kapsule 3.4, v želatínovej kapsule 3.5 a v želatínové kapsule 3.6.
| Zloženie | Želatínová kapsula | |||||
| 3.1 | 3.2 | 3.3 | 3.4 | 3.5 | 3.6 | |
| ACA | 47 | 47 | 51 | 52 | 51 | 50 |
| Gélucire 44/14R | 39 | 39 | 30 | 28 | 25 | 30 |
| LabrasolR | 13 | - | 15 | 20 | 23 | 18 |
| PEG 400 | - | 13 | - | - | - | - |
| sorbitántrioleát | - | - | - | - | * | 2 |
| sójový lecitín | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | - |
| KLB | 14 | 14 | 14 | 14 | 14 | 13r |
Postupuje sa rovnako ako podľa príkladu 1.
Príklad 4
Želatínové kapsuly obsahujúce polotuhú matricu zaisťujúcu predĺžené uvoľňovanie účinnej látky Percentuálne zloženie každej želatínovej kapsuly je uvedené v nasledujúcej tabuľke.
| Zloženie | Želatínová kapsula 4.1 | Želatínová kapsula 4.2 |
| ACA | 54,0 | 54,0 |
| Gélucire 44/14® | 32 t 0 | 22,5 |
| précirol® | 13,0 | 22,5 |
| sójový lecitín | 1,0 | 1,0 |
Postupuje sa rovnako ako podľa príkladu 1.
Príklad 5
Želatínové kapsuly obsahujúce polotuhú matricu zaisťujúcu predĺžené uvoľňovanie účinnej látky
V nasledujúcej tabuľke je uvedený percentuálny obsah jednotlivých zložiek v želatínovej kapsule 5.1, v želatínovej kapsule 5.2, v želatínovej kapsule 5.3, v želatínovej kapsule 5.4 a v želatínovej kapsule 5.5.
| Zloženie | Želatínová | kapsula | |||
| 5.1 | 5.2 | 5.3 | 5.4 | 5.5 | |
| ACA | 54 | 54 | 54 | 54 | 54 |
| Gélucire 44/14R | 38 | 36 | 34 | 32 | 39 |
| PrécirolR | 7 | 9 | 11 | 13 | 16 |
| sójový lecitín | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
Postupuje sa rovnako ako podľa príkladu 1.
Profily rozpúšťania, získané pre tieto želatínové kapsuly pomocou analytických spôsobov ako podľa príkladu 2, sú na obr. 2.
Príklad 6
Želatínové kapsuly obsahujúce polotuhú matricu zaisťujúcu predĺžené uvoľňovanie účinnej látky
Želatínové kapsuly boli naplnené jednak matricou podľa príkladu 1, jednak matricou podľa príkladu 4 želatínovej kapsuly 4.5. Hmotnostný pomer matrice podľa príkladu 1 k matrici podľa príkladu 4 je 1 : 2.
Príklad 7
Želatínové kapsuly naplnené mikrogranulami na okamžité uvoľnenie účinnej látky
V nasledujúcej tabuľke je uvedený percentuálny obsah jednotlivých zložiek v želatínovej kapsule 7.1, v želatínovej kapsule 7.2 a v želatínovej kapsule 7.3.
Zloženie Želatínová kapsula
| 5.1 | 5.2 | 5.3 | |
| ACA | 50 | 75 | 85 |
| Gélucire 44/14R | 16 | 14 | 15 |
| laktóza | 34 | 11 | - |
Práškovitá účinná zložka a excipient sa vnesú do mixéra rýchleho typu. Po roztopení excipientu a nukleácii nasledovanej napúčaním granúl sa granuly sféronizujú.
Profil rozpúšťania, získaný pre želatínovú kapsulu 7.2 pomocou analytických spôsobov ako podľa príkladu 2, je na obr. 2.
Príklad 8
Želatínové kapsuly naplnené mikrogranulami na okamžité uvoľnenie účinnej látky
Percentuálny obsah jednotlivých zložiek na prípravu mikrogranúl na okamžité uvoľnenie je nasledujúci:
- ACA 85 %,
- Gélucire 50/13R 15%.
Mikrogranuly sa pripravujú spôsobom opísaným v príklade 7.
Príklad 9
Želatínové kapsuly naplnené mikrogranulami na predĺžené uvoľňovanie účinnej látky
Percentuálny obsah jednotlivých zložiek na prípravu mikrogranúl na okamžité uvoľnenie je nasledujúci:
- ACA 25 %,
- PrécirolR 18%,
- laktóza 57 %.
Mikrogranuly sa pripravujú rovnako spôsobom opísaným v príklade 7. Profil rozpúšťania tejto želatínovej kapsuly, analyzovanej spôsobom podľa príkladu 2, je na obr. 4.
Príklad 10
Želatínové kapsuly naplnené mikrogranulami na predĺžené uvoľňovanie účinnej látky
V nasledujúcej tabuľke je uvedený percentuálny obsah jednotlivých zložiek v želatínovej kapsule 10.1, v želatínovej kapsule 10.2 a v želatínovej kapsule 10.3.
| Zložení | Želatínová | kapsula 10.3 | |
| 10.1 | 10.2 | ||
| ACA | 75,0 | 75,0 | 75,0 |
| Gélucire 50/13R | 7,0 | 3,5 | 1,0 |
| ComprltolR | 7,0 | 10,5 | 13,0 |
| laktóza | 11,0 | 11,0 | 11,0 |
Mikrogranuly sa pripravujú rovnako spôsobom opísaným v príklade 7. Profil rozpúšťania tejto želatínovej kapsuly, analyzovanej spôsobom podľa príkladu 2, je na obr. 5.
Príklad 11
Želatínové kapsuly naplnené mikrogranulami s vysokou tekutosťou
Percentuálny obsah jednotlivých zložiek na prípravu týchto mikrogranúl je nasledujúci:
- ACA 50 %,
- Gélucire 44/14R 9 %,
| - Précirol ATO 5R | 9%, |
| - Methocel KÍ 5 MR | 15 %, |
| - citrónová kyselina | 4%, |
| - Na bikarbonát | 8%, |
| - laktóza | 5%. |
Mikrogranuly sa pripravujú Tovnako spôsobom opísaným v príklade 7.
Príklad 12
Želatínové kapsuly naplnené mikrogranulami na predĺžené uvoľňovanie účinnej látky
Percentuálny obsah jednotlivých zložiek na prípravu týchto mikrogranúl na predĺžené uvoľňovanie je nasledujúci:
| ACA | 74 %, |
| Gélucire 44/14R | 13 %, |
| Eudragit RS 30DR | 9%, |
| mastenec | 3 %, |
| trietylcitrát | 1 %. |
Príprava môže byť rozdelená do dvoch stupňov. Mikrogranuly, získané podľa príkladu 7.3, sa potiahnu filmom pri použití suspenzie filmotvomého činidla
- suspensia Eudragitu RS 30DR 250,00 g,
| - mastenec - trietylcitrát - destilovaná voda | 22,50 g, 11,25 g, 260,00 g. |
Poťahovanie filmom sa vykonáva vo fluidizovanej vrstve.
Príklad 13
Želatínové kapsuly naplnené mikrogranulami na predĺžené uvoľňovanie účinnej látky
V nasledujúcej tabuľke je uvedený percentuálny obsah jednotlivých zložiek v želatínovej kapsule 13.1, v želatínovej kapsule 13.2 a v želatínovej kapsule 13.3.
| Zloženie | Želatínoví | kapsula | |
| 13.1 | 13.2 | 13.3 | |
| ACA | 80 | 74 | 66 |
| Gélucire 44/14® | 14 | 13 | 12 |
etylcelulóza
13
Výroba môže byť rozdelená do dvoch stupňov: Mikrokapsuly získané podľa príkladu 7.3 sa potiahnu filmom pri použití nasledujúcej suspenzie filmotvomých činidiel:
- SureleaseR (vodná suspenzia etylcelulózy) 300 g,
- destilovaná voda 200 g.
Poťahovanie filmom sa vykoná v zariadení so vzduchom fluidizovanou vrstvou. Profily rozpúšťania, získané pre tieto želatínové kapsuly pomocou analytických spôsobov podľa príkladu 2, sú na obr. 6.
Príklad 14
Želatínové kapsuly naplnené dvoma typmi mikrogranúl na okamžité a na predĺžené uvoľnenie účinnej látky
Percentuálny obsah jednotlivých zložiek na prípravu týchto mikrogranúl na okamžité a na predĺžené uvoľňovanie je nasledujúci:
ACA 78 %,
Gélucire 44/14R 14 % ,
Etylcelulóza 8 %.
Želatínové kapsuly sa pripravia naplnením zmesou nepotiahnutých mikrogranúl (získaných podľa príkladu 7.3) a filmom potiahnutých mikrogranúl (získaných podľa príkladu 13.2). Hmotnostný pomer mikrogranúl podľa príkladu 7.3 k mikrogranulám podľa príkladu 13.2 je 40 : 60. Profil rozpúšťania, získaný pre túto želatínovú kapsulu pomocou analytických spôsobov podľa príkladu 2, je na obr. 7.
Príklad 15
Tablety na okamžité a predĺžené uvoľnenie účinnej látky
Percentuálny obsah jednotlivých zložiek na prípravu týchto tabliet na okamžité a predĺžené uvoľňovanie je nasledujúci:
| Zloženie Ž | e 1 | a t í n o | v á k | a p s u 1 a |
| 15,1 | 15. 2 | 15.3 | 15.4 | |
| ACA | 50 | 50 | 50 | 50 |
| Gélucire 44/14R | 10 | 10 | 10 | 10 |
| CompritolR | 20 | 20 | 10 | 10 |
| mikrokryštalická celulóza | 9 | 14 | 19 | 24 |
| povidón | 10 | 5 | 10 | 5 |
| stearát horečnatý | 1 | 1 | 1 | 1 |
Účinná látka sa zavedie do rýchleho mixéra-granulátora a za miešania sa pridá roztopený Gélucire. Do tejto práškovitej zmesi sa pridajú CompritolR, povidón a mikrokryštalická celulóza za stáleho miešania. Namáčacia kvapalina, čistená voda, sa potom pridáva až do získania dobre tvarovaných granúl a aglomerátov. Celok sa suší (v peci alebo vo fluidizovanej vrstve) a preseje sa sitom s veľkosťou oka 1,25 mm. Suché granuly sa vnesú do rýchleho mixéra-granulátora a pridá sa stearát horečnatý. Mazané granuly sa vylisujú na rotačnom strojnom zariadení, napríklad s podlhovastými zápustkami.
Profily rozpúšťania, získané pre tieto tablety pomocou analytických spôsobov príkladu 2, sú na obr. 8.
Príklad 16
Tablety na okamžité a na predĺžené uvoľnenie účinnej látky
Percentuálny obsah jednotlivých zložiek na prípravu týchto tabliet je nasledujúci: nepotiahnuté jadro:
ACA 50 %,
Gélucire 44/14R 10 %,
CompritolR 10 %, mikrokryštalická celulóza 19 %, povidón 10 %,
Mg stearát 1 %, filmový povlak:
HPMC 64 %,
PEG4000 15 %,
Mastenec 21 %.
Príprava je rozdelená do dvoch stupňov. Nepotiahnuté jadrá sa pripravujú spôsobom podľa príkladu 15 a poťahujú sa filmom nastriekaním v turbíne.
Príklad 17
Tablety na okamžité a na predĺžené uvoľnenie účinnej látky
Percentuálny obsah jednotlivých zložiek na prípravu týchto tabliet je nasledujúci: nepotiahnuté jadro:
ACA 47,5 %,
Gélucire 44/14R 9,5 %,
CompritolR 9,5 %, mikrokryštalická celulóza 18,0%, povidón 9,5 %,
Mg stearát 1,0%,
Mastenec 5,0 %.
filmový povlak:
HPMC 64,0 %,
PEG4000 15,0%,
Mastenec 21,0 %.
Príprava je rozdelená do dvoch stupňov. Nepotiahnuté jadrá sa pripravujú spôsobom podľa príkladu 15 a poťahujú sa filmom nastriekaním v turbíne.
Profil rozpúšťania, získaný pre tieto tablety pomocou analytických spôsobov príkladu 2, je na obr. 9.
Príklad 18
Pôsobenie rôznych podporných činidiel alebo zmesí podporných činidiel na permeabilitu acetylhomotaurinátu vápenatého v bunkovom modele Caco-2
Roztok acamprosátu značeného uhlíkom 14 so známou koncentráciou sa vnesie do apikálneho oddielu difúznej komory typu Grass-Sweetana, ktorá má druhý, takzvaný bazolaterálny oddiel, oddelený od prvého oddielu vložkou nesúcou monobunkovú spojenú kultúru epitelových buniek endotelia adenokarcinómu ľudského hrubého čreva línie Caco-2.
Vzorky sa odoberajú v pravidelných intervaloch z druhého bazolaterálneho oddielu. Koncentrácia acamprosátu sa stanoví scintigraficky. Jednoduchým výpočtom sa získa súčiniteľ zdanlivej permeability (Papp). Roztok acamprosátu sa doplňuje rôznymi podpornými činidlami alebo zmesami podporných činidiel za rôznych podmienok. Meria sa vplyv týchto činidiel na súčiniteľ zdanlivej permeability (Papp). Výsledky skúšok sú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke, kde sú hodnoty súčinitele zdanlivej permeability (Papp) vyjadrené v cm/s.
| 1------------------------------------------------------------------------------------------- 1 | ---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------! Pôsobenia činidiel podporujúcich absorpciu: | | |
| 1 i | Súčiniteľ zdanlivej permeability | 1 1 ·· . 1 |
| 1 i ľ | Kategória činidla) Žiadny) | ' Í ' 1 Gélucire | PK (Mastná | 1 1 J 1 jLabrafil |Glyko-| folysorbát | |
| |podporujúcaho j | | | | kyselina | | [cbolát| | |
| |absorpciu | | | ! 1 | l Jsotaf | | |
| i--------r— lfre 1 1 1 | Ί----------------------1------------J-------------ľ........... J 44/14 |37/02 | 4000 [kaprí- kapró | | | (nofá orní 1 1 1 i | Ί----------------1----------1--------------------------1 -11944 o | ( SO | III 1 | |
| 1 [kone.|l b/v) 1. | -y- 1 | Ί--------1--------1 1 Γ 1 1 1 1 |5,lt |l,0 |5,0 |1 5 |1 |5 |t,2!|0,25 J 1 1!1 1 1 1 1 | 1—i 1---1—i--i—i 11,0 |5,0 | 0,2 [0,051 0f50| 5,0 j J 1 i!1 1 1 |
| i-------------------------------------------------------1---------------------1 i i (Papp (10‘7«/s) | | III 1 .... 1_____1—_______. ____________________________________________________________________1_______1_______1 | |||
| i-------------------------------------- [stred (n*6| t | 1--- [24,0 | Ί 1---------r 1 Γ I 1 f 1 1152,01519,411020147,0155,9158,5(12,3^3^1^,1 1 1 1 1.. 1 I I 1 1 | i—r i r i i i 11204,01114,0 |27,6|lBM|40M| 1)1 I 1 1 ! |
| Γ------------ [sierodajná | “T----- 11.1 | Ί----1 Ί Ί í 1 t íi | 12,9( ll,l|21S,e|9,2| 9,4|3Í,7| l,2|ll,)|11,í | III 1 1 t i |2M1 33,1| 11,9 | M| 5S,5]10M| |
| [odchýlka 1 | 1 i | 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 11111 i------ | III 1 1 1 1 1 t----J 1 L----1----1 |
Príklad 19
Zvýšenie biologickej dostupnosti acetylhomotaurinátu vápenatého pri psoch beagle pomocou orálnej formy s okamžitým uvoľňovaním
Relatívna biologická dostupnosť acetylhomotaurinátu vápenatého sa zisťuje po podaní rôznych orálnych prostriedkov s okamžitým uvoľňovaním a v porovnaní s referenčným prostriedkom, ktorým je gastrorezistentná tableta s 333 mg.
Na skúšku sa použije päť psov rasy beagle. V deň podaní dostávali psy po jednodennom postení postupne počas jedného týždňa orálnou cestou nasledujúce galenické formulácie:
| Prostriedok Dávka acamprosátu na jednotku (»g) | Počet podaných jednotiek | |
| referenčný (1) | 333 | 2 |
| referenčná tableta doplnená 100 mg glykocholátu sodného (2) | 333 | 2 |
| želatínová kapsula s polotuhou matricou podlá príkladu 1 | 500 | 1 |
| plávajúca tableta s 500 mg (3) | 500 | 1 |
| želatínová kapsula s okamžitým uvoľňovaním e nikrogranulami podlá príkladu 7.1 | 500 | 1 |
(1) Jednotkové zloženie referenčnej tablety 1 Jadrá
| - acamprosát - crospovidón - mikrokryštalická celulóza - kremičitan horečnatý - glykolát škrobu - koloidný oxid kremičitý - stearát horečnatý Filmový povlak - Eudragit L 3 OD - mastenec - propylénglykol | 333 mg, 10 mg, 100 mg, 30 mg, 10 mg, 3 mg, 7 mg. 27,9 mg, 6,5 mg, 4,2 mg. |
(2) Jednotkové zloženie tabliet doplnených glykocholátom sodným Jadrá
- acamprosát 333mg,
- glykolát sodný 100 mg,
- crospovidón 10mg,
- mikrokryštalická celulóza 100 mg,
- kremičitan horečnatý 30mg,
- glykolát škrobu 10mg,
- koloidný oxid kremičitý 3mg,
| - stearát horečnatý Filmový povlak - Eudragit L 3 OD - mastenec - propylénglykol | 7 mg. 27,9 mg, 6,5 mg, 4,2 mg. |
(3) Jednotkové zloženie voľných tabliet s 500 mg
- acamprosát
- hydroxypropylmetylcelulóza
- povidón
- mikrokryštalická celulóza
- hydrogenuhličitan sodný
- mastenec
- stearát horečnatý
500 mg,
550 mg, mg, mg,
250 mg, mg, mg.
Vzorky krvi sa odoberali tesne pred podaním a potom po 0, 5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8 a 24 hodinách po podaní. Pomocou týchto vzoriek sa skúmal acamprosát v plazme plynovou chromatografiou/hmotovou spektroskopiou (GC/MS). Pre každú formu podania sa stanovia farmakokinetické parametre:
Stanovuje sa maximálna hodnota acamprosátu v plazme (CmM), plocha pod krivkou koncentrácií v plazme (AUC), relatívna biologická dostupnosť pre skúšanú orálnu formu (F) podľa rovnice dávka (referenčná) x AUC (skúšaná)
F = ---------------------------— dávka (skúšaná) x AUC (referenčná)
Stredné farmakokinetické parametre, pozorované pre každú testovanú formu, sú uvedené v nasledujúcej tabuľke.
Tabuľka I
Stredné farmakokinetické parametre pre acamprosát pri psoch beagle po jedinom orálnom podaní rôznych galenických foriem s okamžitým uvoľňovaním v porovnaní s referenčnou formou
| Formulácia | cmax (ng/ml> | F(ref) 666 |
| referenčný prostriedok 2 tablety po 333 mg | 17,593 | 100 |
| 2 tablety po 333 ieg doplnené 100 mg glykocholátu ôodnéhô | 7921 | 68 |
| želatínové kapsuly s polotekutou matricou z príkladu | 1 16,935 | 138 |
| plávajúca tableta s 500 mg | 15,072 | 138 |
| želatínová kapsula s okamžitým uvoírtovaním s mikrogranulami príkladu 7.1 | 19,543 | 146 |
Závery:
Želatínová kapsula, obsahujúca polotuhú matricu podľa príkladu 1, a želatínová kapsula s okamžitým uvoľňovaním, plnená mikrogranulami podľa príkladu 7.1, umožňuje približne 40 % nárast relatívnej biologickej dostupnosti acetylhomotaurinátu vápenatého.
Príklad 20
Nárast biologickej dostupnosti acetylhomotaurinátu vápenatého pri psoch beagle pomocou orálnej formulácie s predĺženým uvoľňovaním
Relatívna biologická dostupnosť acetylhomotaurinátu vápenatého sa stanovuje po podaní rôznych orálnych prostriedkov s predĺženým uvoľňovaním v porovnaní s dvoma referenčnými prostriedkami, ktorými sú gastrointestinálne tablety s 500 mg a prostriedok vo forme želatínových kapsúl s okamžitým uvoľňovaním (príklad 1). Okrem toho sa porovnáva hladina v plazme po 6 a 24 hodinách pri všetkých testovaných formách.
Na skúšku sa použije šesť psov rasy beagle. V deň podania dostávali psy po jednodennom postení postupne počas jedného týždňa orálnou cestou nasledujúce galenické formulácie:
| Prostriedok Dávka na jednotku (mg) | Počet podaných jednotiek | |
| referenčný 1: gastrorezistentná tableta (1) | 500 | 2 |
| referenčný 2: želatínová kapsula s polotuhou matricou príkladu 1 | 500 | L |
| tableta s predĺženým uvoíňavaním príklad 15.3 | 500 | 1 |
| Želatínová kapsula s predĺženým uvolftovaním príklad 4.1 | 500 | 1 |
| želatínová kapsula s predĺženým uvoíňovaním s polotuhou matricou príklad 4.2 | 500 | 1 |
| želatínová kapsula s nikro- | 500 | 1 |
granulami, príklad 14 (1) Jednotkové zložení gastrorezistentných 500 mg tabliet
Jadrá
- acamprosát 500,0mg,
- crospovidón 15,0 mg,
- mikrokryštalická celulóza 150,0 mg,
- kremičitan horečnatý 45,0mg,
- glykolát škrobu 15,0 mg,
- koloidný oxid kremičitý 4,5mg,
- stearát horečnatý 10,5 mg.
Filmový povlak
- Eudragit L 30D 31,1mg,
- mastenec 7,2mg,
- propylénglykol 4,5mg.
Vzorky krvi sa odoberali tesne pred podaním a potom po 0, 5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8 a 24 hodinách po podaní. Pomocou týchto vzoriek sa skúma acamprosát spôsobom LC/MS. Stanovujú sa farmakokinetické parametre pre každú formu podania:
Stanovuje sa maximálna hodnota acamprosátu v plazme (Cmax), hladina v plazme po 6 hodinách C(6h) a po 24 hodinách C(24h), plocha pod krivkou koncentrácii v plazme (AUC), relatívna biologická dostupnosť pre skúšanú orálnu formuláciu (F), podľa rovnice dávka (referenčná) x AUC (skúšaná)
F - ------------------------------------dávka (skúšaná) x AUC (referenčná)
Výsledok:
Stredné farmakokinetické parametre pozorované pri každej skúšanej forme sú uvedené v nasledujúcej tabuľke.
Tabuľka II
Stredné farmakokinetické parametre pre acamprosát pri psoch beagle po jedinom orálnom podaní rôznych galenických foriem s modifikovaným uvoľňovaním v porovnaní s okamžitou formou
| Stred | cmax (ng/nl) | Frel. (%) | c(6h> | C(24h) |
| referenčná 2: želatínová kapsula s okamžitým uvoíňovanín s polotuhou matricou príkladu 1 | 20,868 | 100 | 3433 | 69 |
| želatínová kapsula s mikro- qranulaai, príkladu 14 | 12,448 | 67 | 2448 | 32 |
| ustricová tableta s predĺžený» uvolňovaním, podlá príkladu 15.3 | 20,753 | 99 | 3916 | 261 |
| želatínová kapsula s predĺženým uvoíňovaním s polotuhou matricou podta príkladu 4.1 | 19,175 | 111 | 4471 | 82 |
| želatínová kapsula a predĺženým uvoíňovaníiu s polotuhou matricou príkladu 4.2 | 9363 | 64 | 3470 | 99 |
Závery:
Forma matričnej tablety (príklad 15.3) a forma kapsuly s polotuhou matricou (príklad 4.1) umožňujú udržať alebo dokonca zvýšiť relatívnu biologickú dostupnosť pozorovanú po 6 a 24 hodinách, vyššiu ako je pozorovaná pri referenčnej želatínovej kapsule: príklad 1.
Príklad 21
Vyhodnotenie relatívnej biologickej dostupnosti, farmakokinetických parametrov a tolerancie dvoch foriem acamprosátu v porovnaní s referenčnou formuláciou (2 x 500 mg) po jedinom podaní orálnou cestou. Otvorené a krížové štúdie 18 mužských dobrovoľníkov.
Relatívna biologická dostupnosť dvoch galenických foriem obsahujúcich 500 mg acetylhomotaurinátu vápenatého sa hodnotí u ľudi v porovnaní s referenčným prostriedkom obsahujúcim rovnako 500 mg, ale pri podaní dvoch jednotkových dávok.
Súhrn štúdie:
Nasledujúce produkty boli podané náhodne 218 zdravým jedincom mužského pohlavia kaukazského pôvodu vo veku 18 až 45 rokov:
- referenčný produkt R: 2 gastrorezistentné tablety s okamžitým uvoľňovaním obsahujúce 500 mg dávky (do prázdneho žalúdka),
- takzvaná „plávajúca“ tableta F obsahujúca 500 mg dávku (nie do prázdneho žalúdka),
- želatínová kapsula G s polotuhou matricou obsahujúca dávku 500 mg príkladu 1 (do prázdneho žalúdka). Jednotková zloženie 500 mg gastrorezistentných tabliet R:
Jadrá
- acamprosát
- crospovidon
- mikrokryštalická celulóza
- kremičitan horečnatý
- glykolát škrobu
- koloidný oxid kremičitý
- stearát horečnatý
Filmový povlak
- Eudragit L 30D
- mastenec
500,0 mg,
15,0 mg,
150,0 mg,
450,0 mg,
15,0 mg,
4.5 mg,
10.5 mg.
31,1 mg,
7,2 mg,
- propylánglykol 4,5 mg.
Jednotková zloženie 500 mg plávajúcich tabliet F:
- acamprosát 500,0mg,
- hydroxypropylmetylcelulóza 550,0mg,
- povidón 80,0mg,
- mikrokryštalická celulóza 80,0mg,
- hydrogenuhličitan sodný 250,0mg,
- kyselina citrónová 100,0mg,
- mastenec 7,0mg,
- koloidný oxid kremičitý 3,2mg,
- stearát horečnatý 6,0mg.
Vzorky krvi sa odoberali v týchto časoch: 0; 0, 5; 1; 1, 5; 2; 3; 4; 5; 6; 8; 10; 12; 14; 16; 24; 36; 48 a 72 hodín. Vzorky sa skúšajú spôsobom plynnej kvapalinovej chromatografie spojenej s hmotovou spektroskopiou s detekciou hmotovou fragmentometriou.
Na základe hodnôt získaných z plazmy sa vyrátali nasledujúce hodnoty:
- plocha pod krivkou (AUC),
- maximálna koncentrácia v plazme (Cmax),
- čas (Tmax) na dosiahnutie maximálnej koncentrácie acamprosátu v plazme,
- relatívna biologická dostupnosť (F) vyrátaná pri použití rovnice;
dávka (referenčná) x AUC (skúSaná)
F ·= -----------------------------------------------------dávka (skúáaná) x AUC (referenčná)
Výsledky:
Všetky pozorované farmakokinetické parametre pre stredné kinetické hodnoty sú uvedené v tabuľke III.
Tabuľka III
Stredné farmakokinetické parametre pozorované po jedinom orálnom podaní rôznych foriem s okamžitým uvoľňovaním acamprosátu 16 mladým dobrovoľníkom
| Stred cv% | Dávka (»g) | Tmax (h) | Cjiax tng/iú.) | C24 (ng/ial) | F (%} |
| referenčný R | 1000 | 4,3 | 248 | 60 | 100 |
| plávajúca tableta F | 500 | 3,4 | 278 | 28 | 121 |
| želatínová kapsula G | 500 | 1,1 | 1725 | 29 | 274 |
Závery:
Želatínová kapsula s polotuhou matricou umožňuje získať veľké plazmové piky, čo indikuje mocnosť absorpcie a nárast biologickej dostupnosti o 2,74 násobok v porovnaní s prostriedkom vo forme bežných gastrorezistentných tabliet.
Priemyselná využiteľnosť
Zmes na výrobu galenickej formulácie na orálne podávanie s okamžitým a s predĺženým uvoľňovaním, obsahujúca činidlo podporujúce absorpciu.
Claims (13)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Galenická formulácia na orálne podávanie umožňujúca zlepšenú absorpciu účinných látok transmembránovou alebo paracelulárnou cestou v gastrointestinálnom trakte, vyznačujúca sa tým, že obsahuje metformín alebo jeho farmaceutický vhodnú soľ, najmä jeho hydrochlorid, činidlo podporujúce absorpciu s hodnotou hydrofilne-lipofilnej rovnováhy vyššou ako 8, ktorým je jedna alebo niekoľko lipidových látok zvolených z polysorbátov, éterov polyoxy-etylénu a alkylu, esterov polyoxyetylénu a mastných kyselín, mastných kyselín, mastných alkoholov, žlčových kyselín a ich solí s farmaceutický prijateľnými katiónmi, esterov alkanolu s 1 až 6 atómami uhlíka s mastnými kyselinami, esterov polyolu s mastnými kyselinami, pričom polyol obsahuje 2 až 6 hydroxylových funkčných skupín a polyglykolyzovaných glyceridov, a jeden alebo niekoľko farmaceutický prijateľných excipientov.
- 2. Galenická forma podľa nároku 1,vyznačujúca sa tým, že činidlo podporujúce absorpciu má hodnotu hydrofilne-lipofilnej rovnováhy väčšiu ako 10 a výhodne 12 až 16.
- 3. Galenická forma podľa nároku 1 a/alebo 2, vyznačujúca sa tým, že estery polyolu s mastnými kyselinami sú estery glykolov, estery polyglycerolov a estery sorbitolu alebo jeho anhydridov.
- 4. Galenická formulácia podľa jednoho alebo viacerých predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa t ý m , že činidlo podporujúce absorpciu obsahuje aspoň jeden polyglykolyzovaný glycerid, prednostne polyglykolyzovaný glycerid s hodnotou hydrofilne-lipofilnej rovnováhy 12 až 16.
- 5. Galenická formulácia podľa jedného alebo viacerých predchádzajúcich nárokov, vyznačuj úca sa t ý m , že činidlo podporujúce absorpciu obsahuje aspoň jeden polyglykolyzovaný glycerid a obvykle sorbitán-ester s jednou alebo s niekoľkými mastnými kyselinami.
- 6. Galenická formulácia podľa nároku 5,vyznačujúca sa tým, že činidlo podporujúce absorpciu zahŕňa zmes jedného alebo viacerých polyglykolyzovaných glyceridov a sorbitán-esteru s nasýtenou alebo s nenasýtenou mastnou kyselinou s 8 až 22 atómami uhlíka, prednostne s 10 až 14 atómami uhlíka.
- 7. Galenická formulácia podľa jedného alebo viacerých predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa t ý m , že hmotnostný pomer účinnej látky k činidlu podporujúcemu absorpciu je 0,001 až 10.
- 8. Galenická formulácia podľa nároku 7, vyznačujúca sa tým, že má formu tablety, v ktorej je hmotnostný pomer účinnej látky k činidlu podporujúcemu absorpciu 1 až 10.
- 9. Galenická formulácia podľa nároku 7, vyznačujúca sa tým, že má formu želatínovej tobolky, v ktorej je hmotnostný pomer účinnej látky k činidlu podporujúcemu absorpciu 0,1 až 2.
- 10. Galenická formulácia podľa jedného alebo viacerých predchádzajúcich nárokov, vyznačuj ú ca sa tým, že prídavné obsahuje činidlo umožňujúce riadiť kinetiku uvoľňovania účinnej látky, pri čom toto činidlo je zvolené z glycerolpalmitostearátov, glvcerolbehenátov. hydrogenovaných ricínových olejov a ich zmesí.
- 11. Použitie činidla podporujúceho absorpciu definovaného v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 6 na prípravu orálne podávateľnej galenickej formulácie na zlepšenie absorpcie účinnej látky, ktorá je hydrofilná alebo io-5 nizovateľná vo fyziologickom prostredí a ktorá je definovaná v nároku 1, transmembránovou alebo paracelulámou cestou v gastrointestinálnom trakte.
- 12. Použitie podľa nároku 11, kde hmotnostný pomer účinnej látky k činidlu podporujúcemu absorpciu je 0,01 až 10.
- 13. Spôsob prípravy galenickej formulácie podľa jedného alebo viacerých z nárokov 1 až 10 vo forme 10 tablety, ktorý zahŕňa i) v prvom stupni prípravu granuly účinnej látky z práškovej zmesi účinnej látky a rôznych excipientov na mokrej ceste a ii) v druhom stupni lisovanie, vyznačujúci sa tým, že činidlo podporujúce absorpciu sa používa v stupni i) ako namáčacia kvapalina.7 výkresov
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9802143A FR2775188B1 (fr) | 1998-02-23 | 1998-02-23 | Forme galenique a liberation immediate ou liberation prolongee administrable par voie orale comprenant un agent promoteur d'absorption et utilisation de cet agent promoteur d'absorption |
| PCT/EP1999/000994 WO1999042086A1 (en) | 1998-02-23 | 1999-02-16 | Orally administrable immediate-release and prolonged-release galenic form comprising an absorption-promoting agent and use of this absorption-promoting agent |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK286248B6 true SK286248B6 (sk) | 2008-06-06 |
Family
ID=9523244
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1255-2000A SK285188B6 (sk) | 1998-02-23 | 1999-02-16 | Galenická formulácia na orálne podávanie, spôsob jej prípravy a použitie činidla podporujúceho absorpciu na jej prípravu |
| SK5107-2005A SK286248B6 (sk) | 1998-02-23 | 1999-02-16 | Galenická formulácia na orálne podávanie, spôsob jej prípravy a použitie činidla podporujúceho absorpciu na jej prípravu |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1255-2000A SK285188B6 (sk) | 1998-02-23 | 1999-02-16 | Galenická formulácia na orálne podávanie, spôsob jej prípravy a použitie činidla podporujúceho absorpciu na jej prípravu |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6426087B1 (sk) |
| EP (2) | EP1056445B1 (sk) |
| JP (1) | JP4828020B2 (sk) |
| KR (1) | KR100587181B1 (sk) |
| CN (1) | CN1182837C (sk) |
| AP (1) | AP2000001943A0 (sk) |
| AR (2) | AR018109A1 (sk) |
| AT (2) | ATE408399T1 (sk) |
| AU (1) | AU750785B2 (sk) |
| BR (1) | BR9908121A (sk) |
| CA (1) | CA2321267C (sk) |
| CZ (1) | CZ299366B6 (sk) |
| DE (2) | DE69917750T2 (sk) |
| DK (2) | DK1410791T3 (sk) |
| ES (2) | ES2314302T3 (sk) |
| FR (1) | FR2775188B1 (sk) |
| HU (1) | HU226732B1 (sk) |
| ID (1) | ID26022A (sk) |
| NO (1) | NO20004190L (sk) |
| OA (1) | OA11454A (sk) |
| PL (2) | PL191415B1 (sk) |
| PT (2) | PT1410791E (sk) |
| RU (1) | RU2228201C2 (sk) |
| SI (2) | SI1410791T1 (sk) |
| SK (2) | SK285188B6 (sk) |
| WO (1) | WO1999042086A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA991408B (sk) |
Families Citing this family (68)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9925127D0 (en) * | 1999-10-22 | 1999-12-22 | Pharmacia & Upjohn Spa | Oral formulations for anti-tumor compounds |
| FR2805462B1 (fr) * | 2000-02-24 | 2003-08-15 | Therabel Res | Nouvelle forme galenique orale a liberation prolongee de la molsidomine |
| DE10026699A1 (de) | 2000-05-30 | 2001-12-06 | Basf Ag | Formulierung auf Heparin-, Glycosaminoglycan- oder Heparinoidbasis und Verwendung der Formulierung sowie der Formulierungsgrundlage |
| US7183410B2 (en) * | 2001-08-02 | 2007-02-27 | Bidachem S.P.A. | Stable polymorph of flibanserin |
| US20030060475A1 (en) * | 2001-08-10 | 2003-03-27 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Method of using flibanserin for neuroprotection |
| US10675280B2 (en) | 2001-10-20 | 2020-06-09 | Sprout Pharmaceuticals, Inc. | Treating sexual desire disorders with flibanserin |
| UA78974C2 (en) | 2001-10-20 | 2007-05-10 | Boehringer Ingelheim Pharma | Use of flibanserin for treating disorders of sexual desire |
| SE0200475D0 (sv) * | 2002-02-15 | 2002-02-15 | Ltp Lipid Technologies Provide | Oral farmaceutisk beredning |
| EP1499306A4 (en) | 2002-04-12 | 2007-03-28 | Merck & Co Inc | BICYCLIC AMIDE |
| US20040048877A1 (en) * | 2002-05-22 | 2004-03-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pharmaceutical compositions containing flibanserin |
| US10004729B2 (en) | 2002-07-05 | 2018-06-26 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs |
| FR2845289B1 (fr) * | 2002-10-04 | 2004-12-03 | Ethypharm Sa | Spheroides, procede de preparation et compositions pharmaceutiques. |
| CA2823937A1 (en) * | 2002-10-07 | 2004-04-22 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Hiv vaccine formulations |
| US20040151769A1 (en) * | 2002-12-31 | 2004-08-05 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Film coated tablet containing an extract of red vine leaves |
| ITRM20030074A1 (it) * | 2003-02-21 | 2004-08-22 | Pharmacia Italia Spa | Formulazioni semisolide a rilascio immediato intese |
| US20040241252A1 (en) * | 2003-05-29 | 2004-12-02 | Abney Christopher Charles | Pharmaceutical compositions for oral administration comprising lithium carbonate, processes of making the same, and methods of administering the same |
| RU2241449C1 (ru) * | 2003-09-25 | 2004-12-10 | Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "Акрихин" | Фармацевтическая композиция для лечения диабета (варианты) |
| WO2005060942A1 (en) * | 2003-12-19 | 2005-07-07 | Aurobindo Pharma Ltd | Extended release pharmaceutical composition of metformin |
| US20050239798A1 (en) * | 2004-04-22 | 2005-10-27 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Method for the treatment of premenstrual and other female sexual disorders |
| BRPI0510074A (pt) * | 2004-04-22 | 2007-10-16 | Boehringer Ingelheim Int | composições farmacêuticas para o tratamento de distúrbios sexuais ii |
| US20080181946A1 (en) * | 2004-05-14 | 2008-07-31 | Braj Bhushan Lohray | Controlled Release Delivery System For Metformin |
| CA2569958C (en) | 2004-06-12 | 2016-03-22 | Jane C. Hirsh | Abuse-deterrent drug formulations |
| US20060024370A1 (en) * | 2004-07-29 | 2006-02-02 | Cephalon France | Modafinil oral lyophilizate |
| US20060025420A1 (en) * | 2004-07-30 | 2006-02-02 | Boehringer Ingelheimn International GmbH | Pharmaceutical compositions for the treatment of female sexual disorders |
| EP1789048A1 (en) * | 2004-09-03 | 2007-05-30 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Method for the treatment of attention deficit hyperactivity disorder |
| PL1796621T5 (pl) * | 2004-10-01 | 2014-09-30 | Firmenich & Cie | Mikrokapsułki perfumujące lub aromatyzujące zawierające element tłumiący wybuch |
| WO2006096439A2 (en) * | 2005-03-04 | 2006-09-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical compositions for the treatment and/or prevention of schizophrenia and related diseases |
| CA2599937A1 (en) * | 2005-03-04 | 2006-09-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical compositions for the treatment and/or prevention of anxiety disorders |
| US20060211685A1 (en) * | 2005-03-04 | 2006-09-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical compositions for the treatment and/or prevention of depression |
| PE20061245A1 (es) * | 2005-03-30 | 2007-01-06 | Generex Pharm Inc | Composiciones para la transmision transmucosa oral de la metformina |
| WO2006119884A2 (en) * | 2005-05-06 | 2006-11-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for the treatment of drug abuse with flibanserin |
| WO2006125041A1 (en) * | 2005-05-19 | 2006-11-23 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for the treatment of sexual dysfunctions due to medical conditions |
| CA2608363A1 (en) * | 2005-05-19 | 2006-11-23 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for the treatment of drug-induced sexual dysfunction |
| BRPI0612752B8 (pt) * | 2005-06-21 | 2021-05-25 | Merck Patent Gmbh | composição farmacêutica sólida compreendendo (r)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]cromano |
| EP1745788A1 (de) * | 2005-07-22 | 2007-01-24 | KTB Tumorforschungsgesellschaft mbH | Acylglycerophospholipide zur Behandlung von Krebs und Tumorkachexie |
| PL1912650T3 (pl) | 2005-08-03 | 2018-01-31 | Sprout Pharmaceuticals Inc | Zastosowanie flibanseryny w leczeniu otyłości |
| US20070123540A1 (en) * | 2005-10-29 | 2007-05-31 | Angelo Ceci | Sexual desire enhancing medicaments comprising benzimidazolone derivatives |
| CA2626134C (en) * | 2005-10-29 | 2013-12-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Benzimidazolone derivatives for the treatment of premenstrual and other female sexual disorders |
| US20070105869A1 (en) * | 2005-11-08 | 2007-05-10 | Stephane Pollentier | Use of flibanserin for the treatment of pre-menopausal sexual desire disorders |
| WO2007106957A1 (en) * | 2006-03-21 | 2007-09-27 | Laboratoires Smb S.A. | Multiple units controlled-release floating dosage forms |
| EA200802208A1 (ru) * | 2006-05-09 | 2009-04-28 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Применение флибансерина для лечения расстройств полового влечения в постклимактерический период |
| EP2037927B1 (en) * | 2006-06-30 | 2010-01-27 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Flibanserin for the treatment of urinary incontinence and related diseases |
| EP2043648A1 (en) * | 2006-07-14 | 2009-04-08 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Use of flibanserin for the treatment of sexual disorders in females |
| AR062320A1 (es) * | 2006-08-14 | 2008-10-29 | Boehringer Ingelheim Int | Formulaciones de flibanserina y metodo para fabricarlas |
| CL2007002214A1 (es) * | 2006-08-14 | 2008-03-07 | Boehringer Ingelheim Int | Composicion farmaceutica en la forma de comprimido, donde al menos la longitud del comprimido en el estado anterior de la aplicacion es al menos 7/12 del diametro pilorico del paciente y despues de ingerirlo en estado alimentado, la longitud del comp |
| WO2008022932A2 (en) * | 2006-08-25 | 2008-02-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Controlled release system and method for manufacturing the same |
| US20080081142A1 (en) * | 2006-10-03 | 2008-04-03 | Zeik Douglas B | Articles and methods for applying color on surfaces |
| EP1952803A1 (en) | 2007-01-23 | 2008-08-06 | KTB-Tumorforschungs GmbH | Solid pharmaceutical dosage form containing hydrogenated phospholipids |
| US20090082464A1 (en) * | 2007-09-07 | 2009-03-26 | Bernd Jandeleit | Externally masked neopentyl sulfonyl ester cyclization release prodrugs of acamprosate, compositions thereof, and methods of use |
| US8168617B2 (en) * | 2007-09-07 | 2012-05-01 | Xenoport, Inc. | Complex pantoic acid ester neopentyl sulfonyl ester cyclization release prodrugs of acamprosate, compositions thereof, and methods of use |
| CL2008002693A1 (es) * | 2007-09-12 | 2009-10-16 | Boehringer Ingelheim Int | Uso de flibanserina para el tratamiento de sintomas vasomotores seleccionados de sofocos, sudores nocturnos, cambios de estado de animo e irritabilidad |
| EP2042165A1 (de) * | 2007-09-28 | 2009-04-01 | Swiss Caps Rechte und Lizenzen AG | Hot-Melt-Befüllte Weichkapseln |
| US20090099253A1 (en) * | 2007-10-15 | 2009-04-16 | Xenoport, Inc. | Internally Masked Neopentyl Sulfonyl Ester Cyclization Release Prodrugs of Acamprosate, Compositions Thereof, and Methods of Use |
| CA2638240C (en) * | 2008-08-29 | 2010-02-02 | Alexander Macgregor | Method of treating dysglycemia and glucose excursions |
| US8226967B2 (en) | 2008-11-27 | 2012-07-24 | Basf Se | Surface active proteins as excipients in solid pharmaceutical formulations |
| US10668060B2 (en) | 2009-12-10 | 2020-06-02 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs |
| JP5714600B2 (ja) | 2009-12-18 | 2015-05-07 | フリースランドカンピナ・ネーデルランド・ホールディング・ビー．ブイ．ＦｒｉｅｓｌａｎｄＣａｍｐｉｎａ Ｎｅｄｅｒｌａｎｄ Ｈｏｌｄｉｎｇ Ｂ．Ｖ． | 共加工された錠用賦形剤混合物、その調製及び使用 |
| JP5546900B2 (ja) * | 2010-02-25 | 2014-07-09 | ライオン株式会社 | パナキサトリオール安定化組成物 |
| CA2850468C (en) | 2010-09-28 | 2019-08-13 | Depomed, Inc. | Gastric retentive dosage forms for extended release of acamprosate into the upper gastrointestinal tract |
| SG11201403785UA (en) * | 2011-12-02 | 2014-10-30 | Synchroneuron Inc | Acamprosate formulations, methods of using the same, and combinations comprising the same |
| US20130143867A1 (en) * | 2011-12-02 | 2013-06-06 | Sychroneuron Inc. | Acamprosate formulations, methods of using the same, and combinations comprising the same |
| KR20160023641A (ko) * | 2013-03-15 | 2016-03-03 | 아이슈티카 인코포레이티드 | 아비라테론 아세테이트 제제 |
| US20150246060A1 (en) | 2013-03-15 | 2015-09-03 | Iceutica Inc. | Abiraterone Acetate Formulation and Methods of Use |
| CN105431144A (zh) | 2013-06-05 | 2016-03-23 | 思康脑侒股份有限公司 | 阿坎酸制剂、使用阿坎酸制剂的方法以及包含阿坎酸制剂的组合 |
| US20150157646A1 (en) | 2013-09-27 | 2015-06-11 | Iceutica Inc. | Abiraterone Steroid Formulation |
| WO2017222575A1 (en) | 2016-06-23 | 2017-12-28 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Process of making more stable abuse-deterrent oral formulations |
| IL270654B2 (en) | 2017-05-17 | 2024-07-01 | Confluence Pharmaceuticals Llc | Formulations of homotaurines and salts thereof |
| JP2024530727A (ja) | 2021-08-25 | 2024-08-23 | ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア | 直接打錠補助組成物 |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI63335B (fi) * | 1979-02-02 | 1983-02-28 | Orion Yhtymae Oy | Foerfarande foer framstaellning av tabletter med foerdroejd loslighet av effektaemne |
| FR2457281A1 (fr) * | 1979-05-23 | 1980-12-19 | Meram Lab | Nouveaux derives de l'acide 3-aminopropanesulfonique ayant une activite membranaire renforcee |
| GB8524421D0 (en) * | 1985-10-03 | 1985-11-06 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| JPS62265226A (ja) * | 1986-05-12 | 1987-11-18 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 経口投与用製剤 |
| US5190748A (en) * | 1988-11-22 | 1993-03-02 | Hoffmann-La Roche Inc. | Absorption enhancement of antibiotics |
| ZA898331B (en) * | 1988-11-22 | 1990-07-25 | Hoffmann La Roche | Pharmaceutical compositions |
| US5139786A (en) * | 1989-07-07 | 1992-08-18 | Ciba-Geigy Corporation | Topical formulations |
| JPH03275633A (ja) * | 1990-03-23 | 1991-12-06 | Teikoku Seiyaku Co Ltd | 生理活性ポリペプチドの吸収促進剤 |
| US5138786A (en) | 1991-07-17 | 1992-08-18 | Fischer Michael G | Insta-guard firearm protection |
| IT1255895B (it) * | 1992-10-20 | 1995-11-17 | Laura Chiodini | Composizioni farmaceutiche contenenti una calcitonina |
| DE4432757A1 (de) * | 1994-09-14 | 1996-03-21 | Boehringer Mannheim Gmbh | Pharmazeutische Zubereitung enthaltend Metformin und Verfahren zu deren Herstellung |
| US5858398A (en) * | 1994-11-03 | 1999-01-12 | Isomed Inc. | Microparticular pharmaceutical compositions |
| JP3275633B2 (ja) | 1995-06-16 | 2002-04-15 | 松下電器産業株式会社 | 脱水兼用洗濯機 |
| GB9516268D0 (en) * | 1995-08-08 | 1995-10-11 | Danbiosyst Uk | Compositiion for enhanced uptake of polar drugs from the colon |
-
1998
- 1998-02-23 FR FR9802143A patent/FR2775188B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-02-16 JP JP2000532103A patent/JP4828020B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-16 SI SI9931019T patent/SI1410791T1/sl unknown
- 1999-02-16 ES ES04001294T patent/ES2314302T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-16 SI SI9930637T patent/SI1056445T1/xx unknown
- 1999-02-16 CA CA002321267A patent/CA2321267C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-16 CN CNB998032182A patent/CN1182837C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-16 DK DK04001294T patent/DK1410791T3/da active
- 1999-02-16 DK DK99913165T patent/DK1056445T3/da active
- 1999-02-16 DE DE69917750T patent/DE69917750T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-16 PL PL342162A patent/PL191415B1/pl unknown
- 1999-02-16 AT AT04001294T patent/ATE408399T1/de active
- 1999-02-16 ID IDW20001870A patent/ID26022A/id unknown
- 1999-02-16 PL PL377398A patent/PL201851B1/pl unknown
- 1999-02-16 EP EP99913165A patent/EP1056445B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-16 DE DE69939605T patent/DE69939605D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-16 CZ CZ20002940A patent/CZ299366B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-02-16 RU RU2000124535/15A patent/RU2228201C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-02-16 AP APAP/P/2000/001943A patent/AP2000001943A0/en unknown
- 1999-02-16 AU AU31408/99A patent/AU750785B2/en not_active Ceased
- 1999-02-16 US US09/622,663 patent/US6426087B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-16 PT PT04001294T patent/PT1410791E/pt unknown
- 1999-02-16 SK SK1255-2000A patent/SK285188B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-02-16 SK SK5107-2005A patent/SK286248B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-02-16 WO PCT/EP1999/000994 patent/WO1999042086A1/en not_active Ceased
- 1999-02-16 BR BR9908121-0A patent/BR9908121A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-02-16 AT AT99913165T patent/ATE268164T1/de active
- 1999-02-16 EP EP04001294A patent/EP1410791B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-16 ES ES99913165T patent/ES2222695T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-16 HU HU0100970A patent/HU226732B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-02-16 PT PT99913165T patent/PT1056445E/pt unknown
- 1999-02-16 KR KR1020007009307A patent/KR100587181B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-22 ZA ZA9901408A patent/ZA991408B/xx unknown
- 1999-02-23 AR ARP990100731A patent/AR018109A1/es active IP Right Grant
-
2000
- 2000-08-22 NO NO20004190A patent/NO20004190L/no not_active Application Discontinuation
- 2000-08-22 OA OA1200000231A patent/OA11454A/en unknown
-
2002
- 2002-03-19 US US10/100,084 patent/US6514524B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2008
- 2008-06-04 AR ARP080102354A patent/AR066843A2/es active IP Right Grant
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK286248B6 (sk) | Galenická formulácia na orálne podávanie, spôsob jej prípravy a použitie činidla podporujúceho absorpciu na jej prípravu | |
| EP2359830B1 (en) | Controlled released preparations of oxcarbazepine having sigmoidal release profile | |
| US6491950B1 (en) | Controlled release pharmaceutical composition | |
| US20080248101A1 (en) | Pharmaceutical composition containing fenofibrate and method for the preparation thereof | |
| US20110008426A1 (en) | Modified release pharmaceutical compositions comprising mycophenolate and processes thereof | |
| EP1062952A1 (en) | Bubbling enteric coated preparations | |
| US9682148B2 (en) | Solid oral dosage form of testosterone derivative | |
| EA001906B1 (ru) | Лекарственные формы с замедленным высвобождением сертралина | |
| US20060222706A1 (en) | Formulations of Fenofibrate | |
| US8062664B2 (en) | Process for preparing formulations of lipid-regulating drugs | |
| MXPA00008203A (en) | Orally administrable immediate-release and prolonged-release galenic form comprising an absorption-promoting agent and use of this absorption-promoting agent | |
| CA2531097C (en) | Process for preparing formulations of lipid-regulating drugs | |
| US20070015833A1 (en) | Formulations of fenofibrate containing menthol | |
| US20060177512A1 (en) | Process for preparing formulations of lipid-regulating drugs | |
| CZ20003290A3 (cs) | Přípravek |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20160216 |