SK286191B6 - Použitie solí monoalkylesterov kyseliny fumarovej - Google Patents
Použitie solí monoalkylesterov kyseliny fumarovej Download PDFInfo
- Publication number
- SK286191B6 SK286191B6 SK539-2001A SK5392001A SK286191B6 SK 286191 B6 SK286191 B6 SK 286191B6 SK 5392001 A SK5392001 A SK 5392001A SK 286191 B6 SK286191 B6 SK 286191B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- fumaric acid
- weight
- use according
- parts
- ester
- Prior art date
Links
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 title claims abstract description 46
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 25
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 title claims abstract description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 5
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 6
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 201000009053 Neurodermatitis Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract 2
- LDCRTTXIJACKKU-ONEGZZNKSA-N dimethyl fumarate Chemical compound COC(=O)\C=C\C(=O)OC LDCRTTXIJACKKU-ONEGZZNKSA-N 0.000 claims description 35
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 15
- 229960004419 dimethyl fumarate Drugs 0.000 claims description 15
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 14
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 12
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 claims description 9
- -1 monoethyl ester Chemical class 0.000 claims description 9
- XLYMOEINVGRTEX-ONEGZZNKSA-N (e)-4-ethoxy-4-oxobut-2-enoic acid Chemical compound CCOC(=O)\C=C\C(O)=O XLYMOEINVGRTEX-ONEGZZNKSA-N 0.000 claims description 8
- XLYMOEINVGRTEX-UHFFFAOYSA-N fumaric acid monoethyl ester Natural products CCOC(=O)C=CC(O)=O XLYMOEINVGRTEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 6
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 5
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 5
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 claims description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 4
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 claims description 2
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 claims description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QWJTVLCUPQWXQU-AVRNHWNZSA-N (e)-but-2-enedioic acid;dimethyl (e)-but-2-enedioate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.COC(=O)\C=C\C(=O)OC QWJTVLCUPQWXQU-AVRNHWNZSA-N 0.000 claims 1
- PKMTWMDBJHRDBM-TYYBGVCCSA-N (e)-but-2-enedioic acid;zinc Chemical compound [Zn].OC(=O)\C=C\C(O)=O PKMTWMDBJHRDBM-TYYBGVCCSA-N 0.000 claims 1
- HDRTWMBOUSPQON-ODZAUARKSA-L calcium;(z)-but-2-enedioate Chemical compound [Ca+2].[O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O HDRTWMBOUSPQON-ODZAUARKSA-L 0.000 claims 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 4
- 239000008188 pellet Substances 0.000 abstract 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 24
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 18
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 10
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 8
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 8
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 8
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WOONQYHBMBCNDD-SYWGCQIGSA-L calcium;(e)-4-ethoxy-4-oxobut-2-enoate Chemical compound [Ca+2].CCOC(=O)\C=C\C([O-])=O.CCOC(=O)\C=C\C([O-])=O WOONQYHBMBCNDD-SYWGCQIGSA-L 0.000 description 5
- NKHAVTQWNUWKEO-UHFFFAOYSA-N fumaric acid monomethyl ester Natural products COC(=O)C=CC(O)=O NKHAVTQWNUWKEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZHLRSUSHKGQBNV-SYWGCQIGSA-L magnesium;(e)-4-ethoxy-4-oxobut-2-enoate Chemical compound [Mg+2].CCOC(=O)\C=C\C([O-])=O.CCOC(=O)\C=C\C([O-])=O ZHLRSUSHKGQBNV-SYWGCQIGSA-L 0.000 description 5
- NKHAVTQWNUWKEO-NSCUHMNNSA-N monomethyl fumarate Chemical compound COC(=O)\C=C\C(O)=O NKHAVTQWNUWKEO-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229940074369 monoethyl fumarate Drugs 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 3
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 3
- 150000002237 fumaric acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 3
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010060800 Hot flush Diseases 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N dibutyl phthalate Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCC DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 210000002490 intestinal epithelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 229940005650 monomethyl fumarate Drugs 0.000 description 2
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 2
- DASOVGGSCVXZMC-SYWGCQIGSA-L zinc;(e)-4-ethoxy-4-oxobut-2-enoate Chemical compound [Zn+2].CCOC(=O)\C=C\C([O-])=O.CCOC(=O)\C=C\C([O-])=O DASOVGGSCVXZMC-SYWGCQIGSA-L 0.000 description 2
- QBBTZXBTFYKMKT-UHFFFAOYSA-N 2,3-diacetyloxypropyl acetate Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O.CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O QBBTZXBTFYKMKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLYOPPJABLAKCZ-UHFFFAOYSA-N 2-butoxycarbonylbenzenecarboperoxoic acid Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OO RLYOPPJABLAKCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000060 Abdominal distension Diseases 0.000 description 1
- 206010000087 Abdominal pain upper Diseases 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- ZQTCPQDRGJBVKR-UHFFFAOYSA-M C(C=CC(=O)[O-])(=O)OCC.[Zn+] Chemical compound C(C=CC(=O)[O-])(=O)OCC.[Zn+] ZQTCPQDRGJBVKR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- 206010016825 Flushing Diseases 0.000 description 1
- 208000033830 Hot Flashes Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 208000024330 bloating Diseases 0.000 description 1
- NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N butyl 2-methylprop-2-enoate;2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C(C)=C.CCCCOC(=O)C(C)=C.CN(C)CCOC(=O)C(C)=C NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000002011 intestinal secretion Anatomy 0.000 description 1
- 159000000014 iron salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- DNKKLDKIFMDAPT-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanamine;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CN(C)C.CC(=C)C(O)=O.CC(=C)C(O)=O DNKKLDKIFMDAPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008385 outer phase Substances 0.000 description 1
- 210000004976 peripheral blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)
- Soft Magnetic Materials (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Abstract
Opísané je použitie jednej alebo viacerých solí monoalkylesterov kyseliny fumarovej všeobecného vzorca (I), prípadne s prímesou dialkylfumarátu všeobecného vzorca (II), kde A je dvojmocný katión z radu zahrnujúceho Ca, Mg, Zn alebo Fe alebo jednomocný katión z radu Li, Na alebo K a n znamená číslo 1 alebo 2 v závislosti od typu katiónu, a prípadnevšeobecne používaných excipientov a vehikúl na prípravu farmaceutickej kompozície vo forme mikrotabliet alebo mikropeliet na liečenie psoriatickej artritídy, neurodermatitídy, psoriázy a Crohnovej regionálnej enteritídy.
Description
Predkladaný vynález sa vzťahuje na použitie určitých soli monoalkylesteru kyseliny filmárovej buď samotných alebo v kombinácii s dialkylfumarátom na prípravu mikrotabliet na liečenie psoriatickej artritídy, 5 neurodermatitídy, psoriázy a regionálnej enteritídy Crohn.
Doterajší stav techniky
EP-A-0 188 749 už opisuje deriváty kyseliny fumarovej a farmaceutické kompozície obsahujúce totožné zlúčeniny na liečenie psoriázy. Podobne, farmaceutické kompozície na liečenie psoriázy, ktoré obsahujú zmes kyseliny fumarovej a ďalšie deriváty kyseliny fumarovej, sú známe z DE-A-25 30 372. Obsah voľnej kyseliny fumarovej je obligatórny.
DE-A-26 21 214 opisuje lieky na liečenie psoriázy, ktoré obsahujú monoetylester kyseliny fumarovej a 15 jeho minerálne soli ako aktívnu zložku. Použitie vápenatých, zinočnatých a horečnatých solí monoetylesteni kyseliny fumarovej a dimetylesteru kyseliny fumarovej na liečenie psoriázy je tiež známe z publikácie „Hautartz“ (Dermatologist), 1987, str. 279 až 285.
Konečne, EP-A-0 312 697 opisuje farmaceutické kompozície obsahujúce jednu alebo viacero zlúčenín vybraných z vápenatých, horečnatých, zinočnatých alebo železnatých solí monometylesteru kyseliny fuma20 rovej, samotného alebo prednostne v prímcsi s Ci_5 alkylfumarátmi. Prípravok podľa príkladu 4 z tohto dokumentu obsahuje 87,5 mg vápenatej soli monoetylfumarátu, 120,0 mg dimetylfuniarátu, 5,0 mg horečnatej soli monoetylfumarátu a 3,0 mg zinočnatej soli monoetylfumarátu, ktoré zodpovedajú 164 mg kyseliny fumarovej. Prípravok je prezentovaný vo forme entericky potiahnutých tabliet a schválený na distribúciu na nemeckom trhu pod ochrannou značkou Fumaderm .
Už v 3. fáze klinických testov a v post-marketingových štúdiách tohto produktu sa zistilo, že sa u asi 60 % pacientov vyvinuli gastrointestinálne symptómy vo forme diarhózy, bolestí žalúdka a nadúvania počas počiatočnej fázy liečenia FumadermomR. Ďalšími vedľajšími účinkami sú tzv. návaly, t. j. červenanie tváre a návaly tepla.
I napriek tomu, že tablety sú všeobecne relatívne dobre znášané, uvedené príznaky sa vyskytujú najmä na 30 začiatku liečenia. V priebehu liečenia sa tieto nežiaduce vedľajšie účinky zmenšujú. Ale užívanie FumadermuR spôsobuje u niektorých pacientov silné gastrointestinálne ťažkosti. Tieto príznaky v žalúdku a črevách ovplyvňujú pacientovu komplianciu a môžu byť pacientovi tak nepríjemné, že liečenie sa niekedy preruší.
Podstata vynálezu
Preto je predmetom predkladaného vynálezu poskytnúť farmaceutický prípravok, ktorý vylučuje uvedené vedľajšie účinky, najmä gastrointestinálne ťažkosti, pričom sa podávajú rovnaké farmaceutické ingredienty.
Skúšky vykonávané prihlasovateľom ukázali, že metylhydrogenfumarát, metabolit dimetylfumarátu, kto40 rý tvorí hlavnú zložku prípravku FumadermR, na začiatku zvyšuje TNF-alfa sekréciu stimulujúcu vylučovanie endotoxínu v ľudských jednojadrových bunkách periferiálncj krvi (jednojadrové bunky periférnej krvi = = JBPK) a v izolovaných monocytoch. S násobnou re-expozíciou je zvýšenie tvorby endotoxínu v TNF-alfa sckrcciou znížené, t. j. uplatňuje sa adaptácia.
Možno je táto počiatočná indukcia TNF-alfa zodpovedná za známy vedľajší účinok prípravku Fuma45 dermR, ako sú gastrointestinálne ťažkosti alebo návalové príznaky. Tendencie k zníženiu TNF-alfa sekrécie, vytvárajúcej endotoxín, po opakovanom pôsobení metylhydrogenfumarátu, môže byť vysvetlením adaptačného efektu, t.j. zníženia vedľajších účinkov po vykonávaní liečenia Fumadermom”. V súvislosti s tým bolo prvým predmetom dodatočných pokusov spomaliť TNF-alfa sekréciu inými látkami, a tak kontrolovať vedľajšie účinky podávania FumadermuR.
Prekvapujúco a nečakane sa v priebehu týchto pokusov zistilo, že vytváranie aktívnej zložky vo forme mikrotabliet malo za následok podstatné zníženie gastrointestinálnych príznakov. Preto predmetom vynálezu je použitie jednej alebo viacerých solí monoalkylesteru kyseliny fumarovej všeobecného vzorca:
coo
Ci-C5-Alkyl-OOC n (!) prípadne s prímesou dialkylfumarátu všeobecného vzorca:
COO-Ci-C5-Älkyl
H kde A je dvojmocný katión z radu zahrnujúceho Ca, Mg, Zn alebo Fe alebo jednomocný katión z radu Li, Na alebo K a n označuje číslo 1 alebo 2 podľa typu katiónu, a prípadne všeobecne používané excipiens a vehikulá na prípravu farmaceutickej kompozície vo forme mikrotabliet alebo mikropeliet na liečenie psoriatickej artritídy, neurodermatitídy, psoriázy a regionálnej Crohnovej enteritídy.
Výhodne je veľkosť alebo stredný priemer mikrotabliet alebo mikropeliet v rozsahu od 300 do 2000 pm, obzvlášť v rozsahu od 500 do 1500 pm a najvýhodnejšie 1000 pm.
Mikrotablety alebo mikropelety sa môžu naplniť do kapsúl alebo vreciek a podávať v tejto forme. Navyše, mikrotablety samotné alebo kapsuly sa môžu vybaviť enterickým poťahom, ktorý sa aplikuje bežnými postupmi. Kapsuly môžu mať formu tvrdých alebo mäkkých želatínových kapsúl.
Uprednostňovaná kompozícia podľa predkladaného vynálezu obsahuje vápenatú soľ monometylesteru kyseliny fumarovej a/alebo vápenatú soľ monoetylesteru kyseliny fumarovej, prípadne s prímesou dimetylfumarátu. Celková hmotnosť aktívnych zložiek je 10 až 300 mg. Výhodne kompozícia vo forme mikrotabliet obsahuje 10 až 290 dielov hmotnostných monoalkylesteru kyseliny fumarovej (vápenatej soli) a 290 až 10 dielov hmotnostných dimetylfumarátu. Podľa ďalšieho vyhotovenia táto kompozícia môže tiež obsahovať 1 až 50 dielov hmotnostných zinočnatej soli monoalkylesteru kyseliny fumarovej.
Ďalšie výhodné vyhotovenie vo forme mikrotabliet obsahuje 1 až 250 dielov hmotnostných monoalkylesteru kyseliny fumarovej (vápenatej soli), 250 až 10 dielov hmotnostných dimetylfumarátu, 1 až 50 dielov hmotnostných monoalkylesteru kyseliny fumarovej (horečnatej soli) a 1 až 50 dielov hmotnostných monoalkylesteru kyseliny fumarovej (zinočnatej soli), celková hmotnosť aktívnych zložiek sa pohybuje medzi 30 až 300 mg.
Na systémový začiatok, rovnako ako na ukončenie liečenia po etapách (znížením dávok) sú výhodné nízke dávky. Takáto dávka môže napríklad obsahovať 30 mg dimetylfumarátu, 20 mg monoetylfumarátu (vápenaté soli) a 3 mg monoetylfumarátu alebo monometylfumarátu (zinočnaté soli). Liečebné dávky po počiatočnej fáze sa môžu napríklad skladať z 20 mg dimetylfumarátu, 87 mg monoetylfumarátu (vápenaté soli) a 3,0 mg monoetylfumarátu alebo monometylfumarátu (zinočnaté soli).
Napríklad deriváty kyseliny fumarovej používané v tomto vynáleze sa získavajú podľa spôsobov opísaných v EP 0 312 697.
Hoci nie je úmyslom viazať sa teoretickými kompiláciami, predpokladá sa, že gastrointestinálne príznaky môžu byť spôsobené lokálnou stimuláciou epiteliálnych buniek čreva, ktoré vyvolávajú TNF-alfa sekréciu. Pri podávaní bežných tabliet sa uvoľňujú zložky týchto tabliet v čreve v koncentráciách, ktoré sú príliš vysoké, čo spôsobuje miestne podráždenie črevnej sliznice. Predpokladá sa, že výsledkom tohto lokálneho podráždenia veľmi vysokými koncentráciami sú na krátky čas uvoľnené TNF-alfa, ktoré môžu byť zodpovedné za vedľajšie gastrointestinálne účinky. Na druhej strane, keď sa aplikujú entericky potiahnuté mikrotablety v kapsulách, dosiahnu sa miestne nízke koncentrácie aktívnych zložiek na epiteliálnych bunkách. Peristaltickým pohybom žalúdka sa mikrotablety postupne premiestňujú do tenkého čreva pri zvýšení distribúcie aktívnych zložiek.
Inými slovami uvedené, entericky potiahnuté mikrotablety v tých istých dávkach sa rozptýlia už v žalúdku a dodávajú sa do čreva po častiach (ako bolus), kde sa aktívne zložky uvoľňujú v menších dávkach. Výsledkom je, že sa vylúči miestne podráždenie epiteliálnych buniek čreva a vylučovanie TNF-alfa. To je možné vysvetlenie pre zvýšenú znášanlivosť mikrotabliet v gastrointestinálnom trakte v porovnaní s bežnými tabletami. Ale nemohlo sa očakávať, že čisto zmena v galenike povedie k tak drastickému zníženiu vedľajších účinkov.
Príklady uskutočnenia vy nálezu
Nasledujúce príklady ukazujú prípravu a pôsobenie mikrotabliet podľa tohto vynálezu.
Príklad 1
Príprava entericky potiahnutých mikrotabliet v kapsulách obsahujúcich 87,0 mg vápenatej soli monoetylfumarátu, 120,0 mg dimetylfumarátu a 5,0 mg horečnatej soli monoetylfumarátu, čo zodpovedá celkovo 164 mg kyseliny fumarovej
Pri zachovaní nevyhnutných bezpečnostných opatrení (respiračná maska, rukavice, ochranný odev atď.) sa rozdrví 8,700 kg vápenatej soli monoetylfumarátu, 12,000 kg dimetylfumarátu, 0,500 kg horečnatej soli monoetylfumarátu a 0,30 kg zinočnatej soli monoetylfumarátu, intenzívne sa premiešajú a homogenizujú použitím sita 800. Potom sa pripraví excipientná zmes nasledujúceho zloženia: 18,00 kg škrobového derivátu (STA-RXr 1500), 0,30 kg mikrokryštalickej celulózy (ÄvicelR PH 101), 0,75 kg PVP (KollidonR 120), 4,00 kg PrimogeluR, 0,25 kg koloidnej kyseliny ortokremičitej (AerosilR). Celá prášková zmes sa pridá k zmesi aktívnych zložiek, homogenizuje sa sitom 200, spracuje sa bežným spôsobom s 2 % vodného roztoku polyvinylpyrolidónu (KollidonR K25), aby sa získal spojivový granulát a zmieša sa v suchom stave s vonkajšou fázou pozostávajúcou z 0,50 kg stearátu horečnatého a 1,50 kg mastenca. Potom sa prášková zmes lisuje bežnou metódou do konvexných mikrotabliet s brutto hmotnosťou 10,0 mg a priemeru 2,0 mm. Namiesto tejto klasickej tabletovacej metódy sa môžu použiť iné metódy na prípravu tabliet, ako priame tabletovanie alebo sa tiež môže použiť metóda na prípravu pevnej disperzie taviacou metódou a metódou sušenia rozprašovaním.
Povlak odolný proti žalúdočnej kyseline sa môže naliať alebo nastriekať v klasickej obaľovacej panve alebo sa aplikuje v zariadení s fluidným lôžkom. Aby sa dosiahla odolnosť proti Žalúdočnej kyseline, časti roztoku 2,250 kg hydroxypropylmetylftalátu celulózy (HPMFC, PharmacoatR HP 50) sa rozpustia v zmesi nasledujúcich rozpúšťadiel: acetón 13,00 1, etanol (94 % hmotnostných, denaturovaný 2 % ketónu), 13,50 1 a 1,50 1 demineralizovanej vody. Ako zmäkčovadlo sa k hotovému roztoku pridá 0,240 kg ricínového oleja a hotový roztok sa aplikuje bežným spôsobom po častiach na jadrá tabliet.
Po skončení sušenia sa ako filmový povlak v rovnakom zariadení aplikuje suspenzia nasledujúceho zloženia: mastenec 0,340 kg, oxid titaničitý (VI) Cronus RN 56 0,400 kg, farebný lak L red lacquer 86837 0,324 kg, Eudragit E 12,5 % 4,800 kg a polyetylénglykol 6000, pH 11, XI, 0,120 kg v zmesi rozpúšťadiel nasledujúceho zloženia: 2-propanol 8,170 kg, demineralizovaná voda 0,200 kg a glycerín triacetát (Triacetin) 0,600 kg.
Entericky potiahnuté tablety sa potom plnia do tvrdých želatínových kapsúl s čistou hmotnosťou 500,0 mg a uzatvoria sa.
Príklad 2
Príprava entericky potiahnutých mikrotabliet v kapsulách obsahujúcich 87,0 mg vápenatej soli monoetylfumarátu, 120,0 mg dimetylfumarátu a 5,0 mg horečnatej soli monoetylfumarátu, čo zodpovedá celkovo 164 mg kyseliny fumarovej
Pri dodržaní nevyhnutných bezpečnostných opatrení (respiračná maska, rukavice, ochranný odev atď.) sa rozdrví 8,700 kg vápenatej soli monoetylfumarátu, 12,000 kg dimetylfumarátu, 0,500 kg horečnatej soli monoetylfumarátu a 0,30 kg zinočnatej soli monoetylfumarátu, intenzívne sa premieša a homogenizuje s použitím sita 800. Potom sa pripraví excipientná zmes nasledujúceho zloženia: 24,70 kg mikrokryštalickej celulózy (AvicelR PH 200), 3,00 kg nátrium kroskarmelázy (Ac-Di-SOL-SD-711), 2,50 kg mastenca, 0,10 kg bezvodého oxidu kremičitého (AerosilR 200) a 1,00 kg stearátu horečnatého. Celá excipientná zmes sa pridá k zmesi aktívnych zložiek a homogenizuje sa. Potom sa prášková zmes lisuje priamym tabletovaním do konvexných mikrotabliet s brutto hmotnosťou 10,0 mg a priemeru 2,0 mm. Namiesto tejto klasickej tabletovacej metódy sa tiež môžu použiť iné metódy prípravy tabliet, ako pevné disperzie s využitím metódy tavenia, metódy sušenia rozprašovaním alebo tabletovanie spojivových granúl.
Povlak odolný proti žalúdočnej kyseline sa môže naliať alebo nastriekať v klasickej poťahovacej panve alebo aplikovať v zariadení s fluidným lôžkom. Napríklad sa pripravuje roztok 0,94 kg EudragituR L v izopropanole, ktorý tiež obsahuje 0,07 kg dibutylftalátu. Tento roztok sa nastrieka na jadrá tabliet.
Potom sa pripraví disperzia 17,32 kg EudragituR L D-55 a zmesi 2,80 kg mikro - mastenca, 2,00 kg Macrogolu 6000 a 0,07 kg Dimeticanu vo vode a nastrieka sa na jadrá.
Entericky potiahnuté mikrotablety sa potom plnia do tvrdých želatínových kapsúl s netto hmotnosťou 760,0 mg a uzatvoria sa.
Príklady liečenia
Mikrotablety obsahujúce 4 rovnaké aktívne zložky v rovnakom množstevnom zložení ako priemyselný produkt Fumadern? sa pripravujú podľa uvedených príkladov výroby. Tablety FumadermuR s enterickým povlakom zodpovedajú asi 102 entericky povliekaným mikrotabletám s rovnakým zložením. Ako sa popisuje v príkladoch výroby, tieto mikrotablety sa kvôli pohodlnejšiemu podávaniu plnia do kapsúl. Dve kapsuly zodpovedajú jednej tablete FumadermuR.
Kvôli ľahšiemu porovnaniu sa dvaja pacienti, u ktorých sa v priebehu liečenia tabletami FumadermuR vyvinuli ťažké gastrointestinálne príznaky, liečili entericky povliekanými mikrotabletami podľa tohto vynálezu. Po podávaní týchto mikrotabliet si títo pacienti prekvapujúco ďalej nesťažovali na gastrointestinálne ťažkosti, ktoré sa pozorovali počas podávania bežných tabliet. Spozorovalo sa rovnaké zlepšenie psoriázy ako pri podávaní tabliet FumadermuR podľa doterajšieho stavu techniky. Za určitých okolností, keď sa podávajú mikrotablety, môžu stačiť menšie dávky na dosiahnutie klinického úspechu.
Výsledky liečenia sú uvedené v nasledujúcej tabuľke:
| Pacient 1 | Pacient 2 | Produkt* | |
| Iniciály | M.M. | W.F. | |
| Vek | 63 | 54 | |
| Pohlavie | žena | muž | |
| Dávky | 1. január až 1. apríl 1998, začiatok podávania Fumadermu | 1985: 3 tablety Fumadermu za deň | FumadermK počiatočný/ FumadermR |
| Gastrointestinálne príznaky (GSP) | Kŕče, bolesť | bolesť v epigastrickej oblasti | »5 |
| Intenzita GSP | ťažké | ťažké | |
| Klinické hodnotenie psoriázy | uspokojivé | uspokojivé | 5» |
| Prerušenie liečenia | žiadne | 1985 až 12. mája 1998 | 5, |
| Dávky | I. až 6. apríl 1998, 3 kap- sule za deň, 7. apríl až 10. máj 1998 9 kapsúl za deň, II. máj až 31. august 1998 3 kapsule za deň | 13. až 20. máj 1998 3 kapsule za deň, 21. máj až 1. júl 1998 4 kapsule za deň | FumadermR P mikro |
| GIP | žiadne | 15. až 18. mája 1998 vetry | |
| Intenzita príznakov | ľahké | ||
| Klinické hodnotenie psoriázy | veľmi dobré | dobré |
* 1 tableta FumadermuR zodpovedá 2 kapsulám Fumadermu P mikro GI = gastrointestinálny
Tabuľka ukazuje, že dokonca ani zvýšená dávka mikrotabliet (9 kapsúl za deň) nemala žiadne alebo mierne vedľajšie účinky, zatiaľ čo nižšia dávka priemyselného výrobku FumadermK už spôsobovala ťažké gastrointestinálne príznaky.
Výsledky liečenia tiež ukazujú, že účinnosť mikrotabliet na liečenie psoriázy je prinajmenšom ekvivalentná, ak nie je lepšia, ako účinnosť priemyselného výrobku. V súhrne, tvarovanie derivátov kyseliny filmárovej do podoby mikrotabliet preto malo významné zlepšenie proti liečeniu bežnými tabletami.
Claims (11)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použitie jednej alebo viacerých solí monoalkylesterov kyseliny fumarovej všeobecného vzorca:coo'Ci-Cs-Alkyl-OOC n (D, prípadne s prímesou dialkylfumarátu vzorca:COO-C,-C5-AlkylH (II), kde A je dvojmocný katión z radu zahrnujúceho Ca, Mg, Zn alebo Fe alebo jednomocný katión z radu Li, Na alebo K, a n znamená číslo 1 alebo 2 v závislosti od typu katiónu, a, prípadne, všeobecne používaných far5 maceutických excipientov alebo vehikúl, na prípravu farmaceutickej kompozície vo forme mikrotabliet alebo mikropeliet na liečenie psoriatickej artritídy, neurodermatitídy, psoriázy a regionálnej Crohnovej enteritídy.
- 2. Použitie podľa nároku 1, kde je použitá vápenatá soľ monoetylesteru alebo monomctylesteru kyseliny filmárovej.
- 3. Použitie podľa nárokov 1 alebo 2, kde vápenatá soľ monoalkylesteru kyseliny fumarovej je s prímesou dimetylfumarátu.
- 4. Použitie podľa nároku 1, kde vápenatá alebo zinočnatá soľ monoalkylesteru kyseliny fumarovej je s prímesou dimetylfumarátu.
- 5. Použitie podľa nároku 1, kde vápenatá, horečnatá alebo zinočnatá soľ monoetylesteru kyseliny fumarovej je s prímesou dimetylfumarátu.
- 6. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, kde vápenatá soľ monoalkylesteru kyseliny fumarovej je v množstve 10 až 300 mg, pričom celková hmotnosť aktívnych zložiek je 10 až 300 mg.
- 7. Použitie podľa nároku 3, kde sa použije 10 až 290 dielov hmotnostných vápenatej soli monoalkylesteru kyseliny fumarovej a 290 až 10 dielov hmotnostných dimetylfumarátu, pričom celková hmotnosť aktívnych zložiek je 20 až 300 mg.
- 8. Použitie podľa nároku 4, kde sa použije 10 až 250 dielov hmotnostných vápenatej soli monoalkylesteru kyseliny fumarovej, 1 až 50 dielov hmotnostných dimetylfumarátu a 1 až 50 dielov hmotnostných zinočnatej soli monoalkylesteru kyseliny fumarovej, pričom celková hmotnosť aktívnych zložiek je 20 až 300 mg.
- 9. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, kde sa použije 10 až 250 dielov hmotnostných vápenatej soli monoalkylesteru kyseliny fumarovej, 250 až 10 dielov hmotnostných dimetylfumarátu, 1 až 50 dielov hmotnostných horečnatej soli monoalkylesteru kyseliny fumarovej a 1 až 50 dielov hmotnostných zinočnatej soli monoalkylesteru kyseliny fumarovej, pričom celková hmotnosť aktívnych zložiek je 30 až 300 mg.
- 10. Použitie podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde mikrotablety alebo mikropelety sú vybavené enterickým povlakom (povlakom odolným proti žalúdočnej kyseline).
- 11. Použitie podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde mikrotablety alebo mikropelety sa plnia do kapsúl alebo vreciek.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19848260A DE19848260C2 (de) | 1998-10-20 | 1998-10-20 | Fumarsäure-Mikrotabletten |
| PCT/EP1999/007568 WO2000023068A2 (de) | 1998-10-20 | 1999-10-08 | Fumarsäure-mikrotabletten |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK5392001A3 SK5392001A3 (en) | 2001-08-06 |
| SK286191B6 true SK286191B6 (sk) | 2008-05-06 |
Family
ID=7885018
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK539-2001A SK286191B6 (sk) | 1998-10-20 | 1999-10-08 | Použitie solí monoalkylesterov kyseliny fumarovej |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6355676B1 (sk) |
| EP (1) | EP1123092B1 (sk) |
| JP (1) | JP3550091B2 (sk) |
| CN (1) | CN1235578C (sk) |
| AT (1) | ATE222760T1 (sk) |
| AU (1) | AU745889B2 (sk) |
| BG (1) | BG64836B1 (sk) |
| BR (1) | BR9910267A (sk) |
| CA (1) | CA2329543C (sk) |
| CZ (1) | CZ300005B6 (sk) |
| DE (2) | DE19848260C2 (sk) |
| DK (1) | DK1123092T3 (sk) |
| EE (1) | EE04796B1 (sk) |
| ES (1) | ES2182568T3 (sk) |
| HK (1) | HK1041216B (sk) |
| HU (1) | HU229384B1 (sk) |
| IL (1) | IL140891A (sk) |
| MX (1) | MXPA01003966A (sk) |
| NO (1) | NO328720B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ508065A (sk) |
| PL (1) | PL193119B1 (sk) |
| PT (1) | PT1123092E (sk) |
| RS (1) | RS49775B (sk) |
| RU (1) | RU2210366C2 (sk) |
| SK (1) | SK286191B6 (sk) |
| TR (1) | TR200003505T2 (sk) |
| WO (1) | WO2000023068A2 (sk) |
Families Citing this family (57)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19853487A1 (de) * | 1998-11-19 | 2000-05-25 | Fumapharm Ag Muri | Verwendung von Dialkylfumaraten |
| DE10000577A1 (de) | 2000-01-10 | 2001-07-26 | Fumapharm Ag Muri | Verwendung von Fumarsäurederivaten zur Behandlung mitochondrialer Krankheiten |
| US20020044962A1 (en) * | 2000-06-06 | 2002-04-18 | Cherukuri S. Rao | Encapsulation products for controlled or extended release |
| DE10101307A1 (de) * | 2001-01-12 | 2002-08-01 | Fumapharm Ag Muri | Fumarsäurederivate als NF-kappaB-Inhibitor |
| RS52083B (sr) * | 2001-01-12 | 2012-06-30 | Fumapharm Ag | Amidi fumarne kiseline |
| US6613800B1 (en) * | 2001-12-03 | 2003-09-02 | Steven A. Smith | Method and compositions for treating psoriasis, eczema, seborrhea and arthritis |
| DE10217314A1 (de) * | 2002-04-18 | 2003-11-13 | Fumapharm Ag Muri | Carbocyclische und Oxacarboncyclische Fumarsäure-Oligomere |
| ATE380027T1 (de) * | 2003-09-09 | 2007-12-15 | Fumapharm Ag | Verwendung von fumarsäure-derivaten zur behandlung von herzinsuffizienz und asthma |
| ES2525497T3 (es) * | 2004-10-08 | 2015-10-09 | Forward Pharma A/S | Composiciones farmacéuticas de liberación controlada que comprenden un éster de ácido fumárico |
| US20080004344A1 (en) * | 2004-11-10 | 2008-01-03 | Aditech Pharma Ab | Novel Salts of Fumaric Acid Monoalkylesters and Their Pharmaceutical Use |
| ITBO20050123A1 (it) * | 2005-03-07 | 2005-06-06 | Alfa Wassermann Spa | Formulazioni farmaceutiche gastroresistenti contenenti rifaximina |
| WO2007006308A1 (en) * | 2005-07-07 | 2007-01-18 | Aditech Pharma Ab | Novel glucopyranose esters and glucofuranose esters of alkyl- fu marates and their pharmaceutical use |
| US20080227847A1 (en) * | 2005-07-07 | 2008-09-18 | Aditech Pharma Ab | Novel Salts of Fumaric Acid Monoalkylesters and Their Pharmaceutical Use |
| ATE485814T1 (de) * | 2005-08-19 | 2010-11-15 | Verla Pharm | Magnesium-mikrotabletten mit verzögerter freisetzung |
| US20080299196A1 (en) * | 2005-10-07 | 2008-12-04 | Aditech Pharma Ab | Controlled Release Pharmaceutical Compositions Comprising a Fumaric Acid Ester |
| WO2007042035A2 (en) * | 2005-10-07 | 2007-04-19 | Aditech Pharma Ab | Combination therapy with fumaric acid esters for the treatment of autoimmune and/or inflammatory disorders |
| ES2916604T1 (es) | 2007-02-08 | 2022-07-04 | Biogen Ma Inc | Ensayos de detección de nrf2 y métodos y composiciones relacionados |
| WO2008096271A2 (en) * | 2007-02-08 | 2008-08-14 | Ralf Gold | Neuroprotection in demyelinating diseases |
| RU2554347C2 (ru) | 2008-08-19 | 2015-06-27 | Ксенопорт, Инк. | Пролекарства метилгидрофумарата, фармацевтические композиции с ними и способы применения |
| DK2379063T4 (da) | 2009-01-09 | 2021-05-25 | Fwp Ip Aps | Farmaceutisk præparat omfattende en eller flere fumarsyreestere i en erosionsmatrix |
| NZ618178A (en) | 2011-06-08 | 2016-03-31 | Biogen Ma Inc | Process for preparing high purity and crystalline dimethyl fumarate |
| RU2014125430A (ru) | 2011-11-24 | 2015-12-27 | Синтон Бв | Контролируемое высвобождение частиц, содержащих диметилфумарат |
| US9504679B2 (en) | 2011-12-19 | 2016-11-29 | Bjoern Colin Kahrs | Pharmaceutical compositions comprising glitazones and Nrf2 activators |
| US20130158077A1 (en) | 2011-12-19 | 2013-06-20 | Ares Trading S.A. | Pharmaceutical compositions |
| BR112014019480A8 (pt) | 2012-02-07 | 2017-07-11 | Xenoport Inc | Composto fumarato de morfolinoalquila,composição farmacêutica,e,uso dos mesmos |
| WO2013119677A1 (en) * | 2012-02-07 | 2013-08-15 | Biogen Idec Ma Inc. | Pharmaceutical compositions containing dimethyl fumarate |
| US10945984B2 (en) | 2012-08-22 | 2021-03-16 | Arbor Pharmaceuticals, Llc | Methods of administering monomethyl fumarate and prodrugs thereof having reduced side effects |
| US20140056973A1 (en) | 2012-08-22 | 2014-02-27 | Xenoport, Inc. | Oral Dosage Forms Having a High Loading of a Methyl Hydrogen Fumarate Prodrug |
| US20140171504A1 (en) * | 2012-12-14 | 2014-06-19 | Georgia Regents Research Institute, Inc. | Methods of Treating Sickle Cell Disease and Related Disorders Using Fumaric Acid Esters |
| US20140179779A1 (en) | 2012-12-21 | 2014-06-26 | Biogen Idec Ma Inc. | Deuterium Substituted Fumarate Derivatives |
| US8669281B1 (en) | 2013-03-14 | 2014-03-11 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases |
| DK2970101T4 (da) | 2013-03-14 | 2025-11-17 | Alkermes Pharma Ireland Ltd | Pro-drugs af fumarater og deres anvendelse i behandling af forskellige sygdomme |
| WO2014160633A1 (en) | 2013-03-24 | 2014-10-02 | Xenoport, Inc. | Pharmaceutical compositions of dimethyl fumarate |
| WO2014197860A1 (en) | 2013-06-07 | 2014-12-11 | Xenoport, Inc. | Method of making monomethyl fumarate |
| US9421182B2 (en) | 2013-06-21 | 2016-08-23 | Xenoport, Inc. | Cocrystals of dimethyl fumarate |
| CN105682648A (zh) | 2013-08-26 | 2016-06-15 | 前进制药公司 | 用于以低的日剂量施用的含富马酸二甲酯的药物组合物 |
| US9416096B2 (en) | 2013-09-06 | 2016-08-16 | Xenoport, Inc. | Crystalline forms of (N,N-Diethylcarbamoyl)methyl methyl (2E)but-2-ene-1,4-dioate, methods of synthesis and use |
| US20150079180A1 (en) | 2013-09-18 | 2015-03-19 | Xenoport, Inc. | Nanoparticle compositions of dimethyl fumarate |
| SG10201802815UA (en) | 2013-12-12 | 2018-05-30 | Almirall Sa | Pharmaceutical compositions comprising dimethyl fumarate |
| EP3110793B1 (en) | 2014-02-24 | 2019-08-21 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Sulfonamide and sulfinamide prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases |
| US9326947B1 (en) | 2014-02-28 | 2016-05-03 | Banner Life Sciences Llc | Controlled release fumarate esters |
| US10098863B2 (en) | 2014-02-28 | 2018-10-16 | Banner Life Sciences Llc | Fumarate esters |
| CA2939990C (en) | 2014-02-28 | 2018-07-10 | Banner Life Sciences Llc | Controlled release enteric soft capsules of fumarate esters |
| US9636318B2 (en) | 2015-08-31 | 2017-05-02 | Banner Life Sciences Llc | Fumarate ester dosage forms |
| US9999672B2 (en) | 2014-03-24 | 2018-06-19 | Xenoport, Inc. | Pharmaceutical compositions of fumaric acid esters |
| WO2016061393A1 (en) | 2014-10-15 | 2016-04-21 | Xenoport, Inc. | Fumarate compounds, pharmaceutical compositions, and methods of use |
| CN104490849A (zh) * | 2014-11-24 | 2015-04-08 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种高密度的富马酸二甲酯肠溶颗粒及其制备方法 |
| US10213411B2 (en) | 2015-08-27 | 2019-02-26 | Vijaykumar Rajasekhar | Use of prodrugs of fumarates in treating heart failure diseases |
| WO2017060400A1 (en) | 2015-10-07 | 2017-04-13 | Neurovive Pharmaceutical Ab | Protected carboxylic acid-based metabolites for the treatment of disesases related to mitochondrial dysfunctions |
| US10463642B2 (en) | 2016-02-01 | 2019-11-05 | Vijaykumar Rajasekhar | Methods of treating heart failure diseases using prodrugs of methyl hydrogen fumarate |
| WO2020094767A1 (en) | 2018-11-08 | 2020-05-14 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Use of nrf2 activators for the treatment of staphylococcus aureus infections |
| CN114286811B (zh) | 2019-04-17 | 2024-03-08 | 伊克斯切尔制药有限责任公司 | 富马酸单甲酯的前药 |
| AU2020283238B2 (en) | 2019-05-31 | 2022-07-07 | Curacle Co., Ltd. | Enteric tablet containing dimethyl fumarate |
| CN110898164A (zh) * | 2019-12-19 | 2020-03-24 | 赣州安宏环保科技有限公司 | 根除胃肠病幽门螺杆菌感染的富马酸单乙酯钙盐及其用途 |
| WO2021142062A1 (en) | 2020-01-10 | 2021-07-15 | Banner Life Sciences Llc | Fumarate ester dosage forms with enhanced gastrointestinal tolerability |
| KR20220133807A (ko) | 2021-03-25 | 2022-10-05 | 주식회사 큐라클 | 특정 약동학적 매개변수를 나타내는 디메틸푸마레이트를 유효성분으로 함유한 약학적 조성물 |
| WO2024047248A1 (en) | 2022-09-02 | 2024-03-07 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Use of nrf2 activators for the treatment of cerebral small vessel disease |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2530372A1 (de) * | 1975-07-08 | 1977-01-13 | Walter Dr Schweckendiek | Pharmazeutische zubereitungen zur behandlung von psoriasis |
| DE2621214C3 (de) * | 1976-05-13 | 1981-11-12 | Koronis Gmbh Chemisch-Pharmazeutische Praeparate, 5441 Sassen | Verwendung von Stabilisatoren in Arzneimitteln mit Fumarsäuremonoäthylester und desen Mineralsalzen |
| EP0166315B1 (de) * | 1984-06-19 | 1989-08-23 | BASF Aktiengesellschaft | Magensaftresistent überzogene zylindrische Pankreatin-Mikrotabletten |
| US5149695A (en) * | 1985-01-15 | 1992-09-22 | Speiser Peter P | Fumaric acid derivatives, process for the production thereof and pharmaceutical compositions containing same |
| CH664150A5 (de) | 1985-01-15 | 1988-02-15 | Peter Paul Prof Dr Speiser | Fumarsaeureprodrug, verfahren zu seiner herstellung und dieses enthaltende darreichungsformen. |
| US5424332A (en) * | 1987-10-19 | 1995-06-13 | Speiser; Peter P. | Pharmaceutical composition and process for the production thereof |
| US4959389A (en) | 1987-10-19 | 1990-09-25 | Speiser Peter P | Pharmaceutical preparation for the treatment of psoriatic arthritis |
| DE3834794A1 (de) * | 1988-10-12 | 1990-04-19 | F Schielein | Oral zu verabreichendes mittel zur behandlung von psoriasis |
| GB9220137D0 (en) * | 1992-09-23 | 1992-11-04 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| DE19721099C2 (de) * | 1997-05-20 | 1999-12-02 | Fumapharm Ag Muri | Verwendung von Fumarsäurederivaten |
-
1998
- 1998-10-20 DE DE19848260A patent/DE19848260C2/de not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-10-08 CZ CZ20010871A patent/CZ300005B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-10-08 AU AU60906/99A patent/AU745889B2/en not_active Ceased
- 1999-10-08 DK DK99947484T patent/DK1123092T3/da active
- 1999-10-08 IL IL14089199A patent/IL140891A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-10-08 US US09/743,978 patent/US6355676B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-08 BR BR9910267-6A patent/BR9910267A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-10-08 CN CNB998120073A patent/CN1235578C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-08 PL PL344528A patent/PL193119B1/pl unknown
- 1999-10-08 MX MXPA01003966A patent/MXPA01003966A/es unknown
- 1999-10-08 HK HK02102853.0A patent/HK1041216B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-10-08 RS YUP-655/00A patent/RS49775B/sr unknown
- 1999-10-08 WO PCT/EP1999/007568 patent/WO2000023068A2/de not_active Ceased
- 1999-10-08 EP EP99947484A patent/EP1123092B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-08 PT PT99947484T patent/PT1123092E/pt unknown
- 1999-10-08 SK SK539-2001A patent/SK286191B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-10-08 NZ NZ508065A patent/NZ508065A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-10-08 EE EEP200100030A patent/EE04796B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-10-08 DE DE59902490T patent/DE59902490D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-08 TR TR2000/03505T patent/TR200003505T2/xx unknown
- 1999-10-08 AT AT99947484T patent/ATE222760T1/de active
- 1999-10-08 RU RU2001113514/14A patent/RU2210366C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-10-08 ES ES99947484T patent/ES2182568T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-08 HU HU0103999A patent/HU229384B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-10-08 JP JP2000576843A patent/JP3550091B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-08 CA CA002329543A patent/CA2329543C/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-10-11 BG BG104836A patent/BG64836B1/bg unknown
- 2000-10-18 NO NO20005239A patent/NO328720B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK286191B6 (sk) | Použitie solí monoalkylesterov kyseliny fumarovej | |
| PL205948B1 (pl) | Zastosowanie jednego lub większej liczby fumaranów dwualkilowych oraz preparat farmaceutyczny | |
| JP2509045B2 (ja) | 胆汁酸を含有する経口投与用の胃液耐性のある製剤 | |
| US20110008426A1 (en) | Modified release pharmaceutical compositions comprising mycophenolate and processes thereof | |
| CZ299960B6 (cs) | Použití derivátu kyseliny fumarové | |
| SK286352B6 (en) | Use of fumaric acid derivatives in transplant medicine | |
| IL88011A (en) | Pharmacological preparations for the treatment of psoriasis, psoriatic arthritis, neurodermatitis and regionalitis entitis | |
| JPWO2023089553A5 (sk) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| TC4A | Change of owner's name |
Owner name: BIOGEN IDEC INTERNATIONAL GMBH, ZUG, CH Effective date: 20140623 |
|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20161008 |
|
| TC4A | Change of owner's name |
Owner name: BIOGEN INTERNATIONAL GMBH, ZUG, CH Effective date: 20170622 |