SK286066B6 - Derivát N-(indolkarbonyl)piperazínu, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje - Google Patents
Derivát N-(indolkarbonyl)piperazínu, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje Download PDFInfo
- Publication number
- SK286066B6 SK286066B6 SK51-2002A SK512002A SK286066B6 SK 286066 B6 SK286066 B6 SK 286066B6 SK 512002 A SK512002 A SK 512002A SK 286066 B6 SK286066 B6 SK 286066B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- indol
- formula
- disorders
- methanone
- disease
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 11
- FIVCRRVYLAXYFC-UHFFFAOYSA-N 1h-indol-2-yl(piperazin-1-yl)methanone Chemical class C=1C2=CC=CC=C2NC=1C(=O)N1CCNCC1 FIVCRRVYLAXYFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 68
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 24
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 16
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 13
- JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N isatin Chemical group C1=CC=C2C(=O)C(=O)NC2=C1 JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 7
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 claims abstract description 6
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims abstract description 5
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- -1 indol-7-yl Chemical group 0.000 claims description 128
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 9
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 8
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003215 serotonin 5-HT2 receptor antagonist Substances 0.000 claims description 5
- WOSOETCNFILDMJ-UHFFFAOYSA-N 1h-indol-5-yl-[4-(2-phenylethyl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound C=1C=C2NC=CC2=CC=1C(=O)N(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 WOSOETCNFILDMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 231100000867 compulsive behavior Toxicity 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 4
- 201000010901 lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 claims description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- SOONQGBOUDZOIC-UHFFFAOYSA-N 7-[4-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]piperazine-1-carbonyl]-1h-indole-3-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)N)=CNC2=C1C(=O)N(CC1)CCN1CCC1=CC=C(F)C=C1 SOONQGBOUDZOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AQRLDDAFYYAIJP-UHFFFAOYSA-N Pruvanserin Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CCN1CCN(C(=O)C=2C=3NC=C(C=3C=CC=2)C#N)CC1 AQRLDDAFYYAIJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- BJLPQVTZQXCBTI-UHFFFAOYSA-N (5-methoxy-1h-indol-7-yl)-[4-(2-phenylethyl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound C=12NC=CC2=CC(OC)=CC=1C(=O)N(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 BJLPQVTZQXCBTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 208000000103 Anorexia Nervosa Diseases 0.000 claims 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims 1
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 abstract description 6
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 abstract description 6
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 abstract description 6
- 102000049773 5-HT2A Serotonin Receptor Human genes 0.000 abstract 1
- 108010072564 5-HT2A Serotonin Receptor Proteins 0.000 abstract 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 abstract 1
- 201000002859 sleep apnea Diseases 0.000 abstract 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 10
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 10
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 10
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N methanone Chemical compound O=[11CH2] WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 6
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 239000002400 serotonin 2A antagonist Substances 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 125000004531 indol-5-yl group Chemical group [H]N1C([H])=C([H])C2=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C12 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 3
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 3
- WTDFFADXONGQOM-UHFFFAOYSA-N formaldehyde;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C WTDFFADXONGQOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 3
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 2
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 description 2
- NUZRXMFTJCHPQC-UHFFFAOYSA-N Cl.S1C(Cl)=CC=C1N1CCN(C(=O)C=2C=C3NC=CC3=CC=2)CC1 Chemical compound Cl.S1C(Cl)=CC=C1N1CCN(C(=O)C=2C=C3NC=CC3=CC=2)CC1 NUZRXMFTJCHPQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YEFBQDDQIMYYAZ-UHFFFAOYSA-N (2,3-dimethyl-1h-indol-7-yl)-[4-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]piperazin-1-yl]methanone Chemical compound C1=CC=C2C(C)=C(C)NC2=C1C(=O)N(CC1)CCN1CCC1=CC=C(F)C=C1 YEFBQDDQIMYYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005919 1,2,2-trimethylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-oxadiazole Chemical compound C=1N=CON=1 BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKUAPSRIYZLAAO-UHFFFAOYSA-N 1-(2-phenylethyl)piperazine Chemical compound C1CNCCN1CCC1=CC=CC=C1 LKUAPSRIYZLAAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)methyl]piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CN1CCNCC1 OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 1-dodecanesulfonic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCS(O)(=O)=O LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006218 1-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006219 1-ethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KUXAPHCLBHVQDB-UHFFFAOYSA-N 1H-indol-4-yl-[4-(2-phenylethyl)piperazin-1-yl]methanone hydrochloride Chemical compound Cl.O=C(N1CCN(CCc2ccccc2)CC1)c1cccc2[nH]ccc12 KUXAPHCLBHVQDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPNADQBEWNQWKX-UHFFFAOYSA-N 1h-indol-4-yl-(4-thiophen-2-ylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C=1C=CC=2NC=CC=2C=1C(=O)N(CC1)CCN1C1=CC=CS1 YPNADQBEWNQWKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LETJUUAJEKVYNA-UHFFFAOYSA-N 1h-indol-6-yl-(4-thiophen-3-ylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C=1C=C2C=CNC2=CC=1C(=O)N(CC1)CCN1C=1C=CSC=1 LETJUUAJEKVYNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYNZBIOVCPKHNC-UHFFFAOYSA-N 1h-indol-7-yl-(4-thiophen-2-ylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C=1C=CC=2C=CNC=2C=1C(=O)N(CC1)CCN1C1=CC=CS1 HYNZBIOVCPKHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSKWQCFNRAQXCZ-UHFFFAOYSA-N 1h-indol-7-yl-(4-thiophen-3-ylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C=1C=CC=2C=CNC=2C=1C(=O)N(CC1)CCN1C=1C=CSC=1 XSKWQCFNRAQXCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROGHUJUFCRFUSO-UHFFFAOYSA-N 1h-indole-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC2=C1C=CN2 ROGHUJUFCRFUSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 2-[(1s)-1-[4-amino-3-(3-fluoro-4-propan-2-yloxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-6-fluoro-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound C1=C(F)C(OC(C)C)=CC=C1C(C1=C(N)N=CN=C11)=NN1[C@@H](C)C1=C(C=2C=C(F)C=CC=2)C(=O)C2=CC(F)=CC=C2O1 IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 125000006276 2-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 2-chloro-1-methylpyridin-1-ium;iodide Chemical compound [I-].C[N+]1=CC=CC=C1Cl ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- KLLLJCACIRKBDT-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-1H-indole Chemical class N1C2=CC=CC=C2C=C1C1=CC=CC=C1 KLLLJCACIRKBDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004362 3,4,5-trichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000004211 3,5-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C(F)C([H])=C(*)C([H])=C1F 0.000 description 1
- FPCCSQOGAWCVBH-PSQIVULCSA-N 3-[2-[4-(4-fluorobenzoyl)piperidin-1-yl]-1,1,2,2-tetratritioethyl]-1h-quinazoline-2,4-dione Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2C(=O)N1C([3H])([3H])C([3H])([3H])N(CC1)CCC1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 FPCCSQOGAWCVBH-PSQIVULCSA-N 0.000 description 1
- 125000006275 3-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- 125000006306 4-iodophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1I 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical compound [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004539 5-benzimidazolyl group Chemical group N1=CNC2=C1C=CC(=C2)* 0.000 description 1
- CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 5-thiazolyl Chemical group [C]1=CN=CS1 CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UONMQTQDULJPCK-UHFFFAOYSA-N 6,7,8,9-tetrahydro-5h-carbazol-3-yl-(4-thiophen-3-ylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C=1C=C2NC=3CCCCC=3C2=CC=1C(=O)N(CC1)CCN1C=1C=CSC=1 UONMQTQDULJPCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BASNRGSGIZXRBQ-UHFFFAOYSA-N 6-[4-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]piperazine-1-carbonyl]-1h-indole-3-carbonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(F)=CC=C1CCN1CCN(C(=O)C=2C=C3NC=C(C3=CC=2)C#N)CC1 BASNRGSGIZXRBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYGNZRVLPYZLTF-UHFFFAOYSA-N 7-[4-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]piperazine-1-carbonyl]-1h-indol-1-ium-3-carbonitrile;chloride Chemical compound Cl.C1=CC(F)=CC=C1CCN1CCN(C(=O)C=2C=3NC=C(C=3C=CC=2)C#N)CC1 UYGNZRVLPYZLTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWIYTOQZMWWJGG-UHFFFAOYSA-N 7-[4-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]piperazine-1-carbonyl]-1h-indole-3-carbaldehyde;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(F)=CC=C1CCN1CCN(C(=O)C=2C=3NC=C(C=O)C=3C=CC=2)CC1 BWIYTOQZMWWJGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008811 Agoraphobia Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 206010003225 Arteriospasm coronary Diseases 0.000 description 1
- 208000036640 Asperger disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006062 Asperger syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDWOKEWQARMKPE-UHFFFAOYSA-N COC=1C=C2C=CNC2=C(C1)N1CCN(CC1)CCC1=CC=CC=C1 Chemical compound COC=1C=C2C=CNC2=C(C1)N1CCN(CC1)CCC1=CC=CC=C1 XDWOKEWQARMKPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHJONKUAUHIVHW-UHFFFAOYSA-N CS(=O)(=O)O.C(#N)C1=CNC2=C(C=CC=C12)C(=O)N1CCN(CC1)CCC1=CC=CC=C1 Chemical compound CS(=O)(=O)O.C(#N)C1=CNC2=C(C=CC=C12)C(=O)N1CCN(CC1)CCC1=CC=CC=C1 FHJONKUAUHIVHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 1
- XRKUMPRADPKOIH-UHFFFAOYSA-N Cl.C(#N)C1=CNC2=C(C=CC=C12)C(=O)N1CCN(CC1)CCC1=C(C=C(C=C1)F)F Chemical compound Cl.C(#N)C1=CNC2=C(C=CC=C12)C(=O)N1CCN(CC1)CCC1=C(C=C(C=C1)F)F XRKUMPRADPKOIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USTGJOIFQGYFHW-UHFFFAOYSA-N Cl.C(#N)C1=CNC2=C(C=CC=C12)C(=O)N1CCN(CC1)CCC1=C(C=CC=C1)F Chemical compound Cl.C(#N)C1=CNC2=C(C=CC=C12)C(=O)N1CCN(CC1)CCC1=C(C=CC=C1)F USTGJOIFQGYFHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVKGMHXQLZMWQE-UHFFFAOYSA-N Cl.C(#N)C1=CNC2=C(C=CC=C12)C(=O)N1CCN(CC1)CCC1=CC2=CC=CC=C2C=C1 Chemical compound Cl.C(#N)C1=CNC2=C(C=CC=C12)C(=O)N1CCN(CC1)CCC1=CC2=CC=CC=C2C=C1 KVKGMHXQLZMWQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZLPCMJYVNWMOF-UHFFFAOYSA-N Cl.C(#N)C1=CNC2=CC=C(C=C12)C(=O)N1CCN(CC1)CCC1=CC=C(C=C1)F Chemical compound Cl.C(#N)C1=CNC2=CC=C(C=C12)C(=O)N1CCN(CC1)CCC1=CC=C(C=C1)F XZLPCMJYVNWMOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNRFHTIXTKBLRW-UHFFFAOYSA-N Cl.C(#N)C1=CNC2=CC=CC(=C12)C(=O)N1CCN(CC1)CCC1=CC=C(C=C1)F Chemical compound Cl.C(#N)C1=CNC2=CC=CC(=C12)C(=O)N1CCN(CC1)CCC1=CC=C(C=C1)F SNRFHTIXTKBLRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZPLXTBOZQDWQJ-UHFFFAOYSA-N Cl.C(=O)C1=CNC2=CC(=CC=C12)C(=O)N1CCN(CC1)CCC1=CC=C(C=C1)F Chemical compound Cl.C(=O)C1=CNC2=CC(=CC=C12)C(=O)N1CCN(CC1)CCC1=CC=C(C=C1)F SZPLXTBOZQDWQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBDNYWGUPHFJBF-UHFFFAOYSA-N Cl.C1=CC(F)=CC=C1CCN1CCN(C(=O)C=2C=C3NC=CC3=CC=2)CC1 Chemical compound Cl.C1=CC(F)=CC=C1CCN1CCN(C(=O)C=2C=C3NC=CC3=CC=2)CC1 FBDNYWGUPHFJBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWWQFDLKNLJPGE-UHFFFAOYSA-N Cl.C=1C=C2C=CNC2=CC=1C(=O)N(CC1)CCN1C1=CC=CS1 Chemical compound Cl.C=1C=C2C=CNC2=CC=1C(=O)N(CC1)CCN1C1=CC=CS1 XWWQFDLKNLJPGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYMPQWYHJVJVQH-UHFFFAOYSA-N Cl.N1C=CC2=C(C=CC=C12)C(=O)N1CCN(CC1)C=1SC(=CC1)Cl Chemical compound Cl.N1C=CC2=C(C=CC=C12)C(=O)N1CCN(CC1)C=1SC(=CC1)Cl RYMPQWYHJVJVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HINMJIIFNVONLH-UHFFFAOYSA-N Cl.S1C(Cl)=CC(N2CCN(CC2)C(=O)C=2C=3C=CNC=3C=CC=2)=C1Cl Chemical compound Cl.S1C(Cl)=CC(N2CCN(CC2)C(=O)C=2C=3C=CNC=3C=CC=2)=C1Cl HINMJIIFNVONLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGWGHSVSPKWDEN-UHFFFAOYSA-N Cl.S1C(Cl)=CC=C1N1CCN(C(=O)C=2C=3NC=CC=3C=CC=2)CC1 Chemical compound Cl.S1C(Cl)=CC=C1N1CCN(C(=O)C=2C=3NC=CC=3C=CC=2)CC1 WGWGHSVSPKWDEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 208000003890 Coronary Vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 208000012239 Developmental disease Diseases 0.000 description 1
- 208000017701 Endocrine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027776 Extrapyramidal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000020358 Learning disease Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006289 Rett Syndrome Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 description 1
- GSTHXEXLCVTDMU-UHFFFAOYSA-N [4-(2,5-dichlorothiophen-3-yl)piperazin-1-yl]-(1h-indol-5-yl)methanone Chemical compound S1C(Cl)=CC(N2CCN(CC2)C(=O)C=2C=C3C=CNC3=CC=2)=C1Cl GSTHXEXLCVTDMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANHRBEJTHCEYMU-UHFFFAOYSA-N [4-(2,5-dichlorothiophen-3-yl)piperazin-1-yl]-(1h-indol-6-yl)methanone;hydrochloride Chemical compound Cl.S1C(Cl)=CC(N2CCN(CC2)C(=O)C=2C=C3NC=CC3=CC=2)=C1Cl ANHRBEJTHCEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYJFRCPBCYDKAG-UHFFFAOYSA-N [4-(2,5-dichlorothiophen-3-yl)piperazin-1-yl]-(1h-indol-7-yl)methanone Chemical compound S1C(Cl)=CC(N2CCN(CC2)C(=O)C=2C=3NC=CC=3C=CC=2)=C1Cl RYJFRCPBCYDKAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQVSMDYGNCTTRN-UHFFFAOYSA-N [4-(5-chlorothiophen-2-yl)piperazin-1-yl]-(1h-indol-4-yl)methanone Chemical compound S1C(Cl)=CC=C1N1CCN(C(=O)C=2C=3C=CNC=3C=CC=2)CC1 HQVSMDYGNCTTRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCTUJQAUOPSYGP-UHFFFAOYSA-N [4-(5-chlorothiophen-2-yl)piperazin-1-yl]-(2,3-dimethyl-1h-indol-7-yl)methanone Chemical compound C1=CC=C2C(C)=C(C)NC2=C1C(=O)N(CC1)CCN1C1=CC=C(Cl)S1 GCTUJQAUOPSYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REAVMIAIPNIKIC-UHFFFAOYSA-N [4-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]piperazin-1-yl]-(1h-indol-4-yl)methanone;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(F)=CC=C1CCN1CCN(C(=O)C=2C=3C=CNC=3C=CC=2)CC1 REAVMIAIPNIKIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGHWYAZAALIVLU-UHFFFAOYSA-N [4-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]piperazin-1-yl]-(1h-indol-5-yl)methanone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CCN1CCN(C(=O)C=2C=C3C=CNC3=CC=2)CC1 BGHWYAZAALIVLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 201000011634 coronary artery vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 208000010118 dystonia Diseases 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- BGHDUTQZGWOQIA-RKUMIMICSA-N ergovaline Natural products O=C(N[C@@]1(C)C(=O)N2[C@H](C(C)C)C(=O)N3[C@@H]([C@]2(O)O1)CCC3)[C@@H]1C=C2[C@H](N(C)C1)Cc1c3c([nH]c1)cccc23 BGHDUTQZGWOQIA-RKUMIMICSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000003400 hallucinatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000031424 hyperprolactinemia Diseases 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 201000003723 learning disability Diseases 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002113 octoxynol Polymers 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003368 psychostimulant agent Substances 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 description 1
- 125000004940 pyridazin-4-yl group Chemical group N1=NC=C(C=C1)* 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000004943 pyrimidin-6-yl group Chemical group N1=CN=CC=C1* 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000036299 sexual function Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000022925 sleep disturbance Diseases 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940074545 sodium dihydrogen phosphate dihydrate Drugs 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid group Chemical class S(N)(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000035900 sweating Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940066771 systemic antihistamines piperazine derivative Drugs 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 125000004784 trichloromethoxy group Chemical group ClC(O*)(Cl)Cl 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Obesity (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
Opisujú sa deriváty N-(indolkarbonyl)piperazínu všeobecného vzorca (I), v ktorom indolový kruh môžebyť nahradený izatínovou jednotkou, ich fyziologicky prijateľné soli a solváty, spôsob ich prípravy, ich použitie na prípravu liečiv a farmaceutické prostriedky s ich obsahom. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú antagonisty 5-HT2A receptorov a sú vhodné na liečenie psychóz, schizofrénie, depresií, neurologických porúch, porúch pamäti, Parkinsonovej choroby, amyotrofickej laterálnej sklerózy, Alzheimerovej choroby, Huntingtonovej choroby, porúch prijímania potravy, ako sú bulímia, anorexia nervosa, porúch spánku vrátane zástavy dychu pri spánku, predmenštruačného syndrómu, obsedantno- kompulzívnej poruchy a na profylaxiu a liečenie následkov mozgového infarktu, ako sú mŕtvica a mozgová ischémia.
Description
Vynález sa týka derivátov N-(indolylkarbonyl)piperazínu, spôsobu ich prípravy, ich použitia a farmaceutických prostriedkov s ich obsahom. Zlúčeniny podľa vynálezu majú najmä silnú afinitu pre receptor 5-HT2a a okrem toho majú 5 -HT2a receptor antagonistickú účinnosť.
Doterajší stav techniky
Zlúčeniny, ktoré majú podobné 5-HT2 antagonistické pôsobenie, sú opísané napríklad v európskom patentovom spise číslo EP 0320983.
Podobné deriváty piperazínu, majúce antiarytmické vlastnosti, sú opísané napríklad v európskom patentovom spise číslo EP 0 431945. Iné indolkarbonylové deriváty s analgetickými vlastnosťami sú opísané v európskom patentovom spise číslo EP 0 599240. V svetovom patentovom spise číslo WO 99/11641 sa opisujú deriváty fenylindolu s 5-HT2 antagonistickými vlastnosťami.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu je derivát N-(indolylkarbonyl)piperazínu všeobecného vzorca (I)
kde znamená
R1 skupinu fenylovú alebo naftylovú skupinu nesubsituovanú alebo substituovanú skupinou R2 a/alebo R3, alebo znamená skupinu Het1,
R2, R3 vždy od seba nezávisle Hal, A, OA, OH alebo CN,
R4 H, CN, Acyl, Hal, A, OA, OH, CONH2, CONHA alebo CONA2,
R5 H,
R4, R5 spolu tiež alkylénovú skupinu s 3 až 5 atómami uhlíka,
Het1 monocyklickú alebo bicyklickú heterocyklickú nenasýtenú skupinu nesubstituovanú alebo monosubstituovanú alebo disubstituovanú Hal, A, OA alebo OH a obsahujúcu jeden, dva alebo tri rovnaké, alebo rôzne heteroatómy zo súboru pozostávajúceho z atómu dusíka, kyslíka a síry,
A alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, pričom indolový kruh môže byť tiež nahradený izatínovou jednotkou a jeho fyziologicky prijateľné soli a solváty s výnimkou (lH-indol-5-yl)(4-fenetylpiperazín-l-yl)metanónu a l-((5-metoxy-lH-indol-7-yl)karbonyl)-4-(2-fenctyl)piperazínu.
Derivát N-(indolylkarbonyl)piperazinu všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu je prednostne vybraný zo súboru pozostávajúceho z
a) (3-kyano-lH-indol-7-yl)[4-(4-fluórfenetyl)piperazín-l-yl]-metanónu
b) (3-aminokarbonyl-lH-indol-7-yl)[4-(4-fluórfenetyl)piperazín-l-yl]-metanónu, a ich fyziologicky prijateľných solí a solvátov.
Zistilo sa, že zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich fyziologicky prijateľné soli a solváty majú pri dobrej znášanlivosti veľmi hodnotné farmakologické vlastnosti, pretože pôsobia na centrálny nervový systém. Zlúčeniny podľa vynálezu majú silnú afinitu pre receptory 5-HT2a, okrem toho majú 5-HT2A receptorové antagonistové vlastnosti.
Na detekciu in vitro afinity na receptory 5-HT2A je možné použiť napríklad nasledujúci test (napríklad Al): Receptory 5-HT2A sú vystavené [3H]ketanserínu (látka známa pre svoju afinitu na receptor) a testovanej zlúčenine. Pokles afinity [3H]ketanserínu k receptoru je znamením afinity testovanej látky k receptoru 5-HT2A. Detekcia sa uskutočňuje podobne ako opísal J. E. Leysen a kol. (Molecular Pharmacology, 21, str. 301 až 314, 1982) a ako je opísané v európskom patentovom spise číslo EP 0 320983.
Účinnosť zlúčenín podľa vynálezu ako antagonistov receptora 5-HT2A sa dá merať in vitro podobne ako opísal W. Feniuk a kol. (Mechanizmy 5-hydroxytryptaminom vyvolanej vasokonstrikcie v knihe The Peripheral Actions of 5-Hydroxytryptamine, str. 110, vydavateľ Fozardem JR, Oxford Uni versity Press, New York, 1989). Kontraktilita artérie potkanieho chvosta, spôsobovaná 5-hydroxytryptamínom, je teda sprostredkovaná receptormi 5-ΗΤ2α· V testovacom systéme sa podrobia žilné prstence pripravené z brušnej artérie potkanieho chvosta perfuzii kyslíkom nasýteného roztoku v orgánovom kúpeli. Zavádzaním zvyšujúcich sa koncentrácií 5-hydroxytryptamínu do roztoku sa získa odozva na kumulatívnu koncentráciu 5-hydroxytryptaminu. Potom sa do orgánového kúpeľa pridáva testovaná zlúčenina vo vhodných koncentráciách a vymeria sa druhá koncentračná krivka pre 5-HT. Účinok testovanej zlúčeniny na posunutie koncentračnej krivky, vyvolanej 5-HT, k vyšším 5-HT koncentráciám je mierou pre 5-HT2a receptorové antagonistové vlastnosti in vitro.
5-HT2A receptorová antagonistová vlastnosť sa dá zisťovať in vivo (M. D. Serdar a koľ, Psychopharmacology 128, str. 198 až 205, 1996).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú vhodné tak vo veterinárnej, ako v humánnej medicíne na liečenie funkčných porúch centrálneho nervového systému a tiež zápalov. Dajú sa použiť na profylaxiu a na liečenie následkov mozgových infarktov (mozgovej apoplexie), ako je porážka a mozgové ischémie a na liečenie extrapyramidálnych vedľajších účinkov neuroleptík na motorické vedľajšie účinky a tiež Parkinsonovej choroby, na akútnu a symptomatickú liečbu Alzheimerovej choroby a na liečenie amyotrofickej laterálnej sklerózy. Tiež sú vhodné liečivo na ošetrenie úrazov mozgu a miechy. Najmä sú ale vhodné ako farmaceutický účinné látky pre anxiolytiká, antidepresanty, antipsychotiká, neuroleptiká, antihypertoniká a/alebo na pozitívne ovplyvnenie nutkavého chovania (obsessive-compulsive disorder, OCD; napríklad svetový patentový spis číslo WO 9524194) na ošetrenie stavov úzkosti a tiež fyziologických zmien, ktoré sprevádzajú stavy úzkosti, ako je napríklad tachykardia, trasenie alebo potenie (napríklad európsky patentový spis číslo EP 319962), na ošetrenie záchvatov strachu, psychózy, schizofrénie, anorexie, halucinačného nutkania, agorafóbie, migrény, Alzheimerovej choroby, porúch spánku a tiež zástavy dychu v spánku, pozvoľna sa vyvíjajúcej diskinézie, porúch učenia, porúch pamäti súvisiacich so starnutím, stravovacích porúch, ako je bulímia, na ošetrenie drogovej závislosti, ako napríklad od alkoholu, opiátov, nikotínu, psychostimulantov, ako sú napríklad kokaín alebo amfetamíny (napríklad americký patentový spis číslo US 6004980), porúch sexuálnych funkcií, stavov bolesti všetkých typov a fibromyalgie (napríklad svetový patentový spis číslo WO 99/46245).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (1) sú vhodné na liečenie extrapyramidálnych vedľajších účinkov (EPS) v neuroleptickej drogovej terapii. EPS sú charakterizované syndrómami podobnými Parkinsonovým, neposadnutosťou a dystonickými reakciami (napríklad európsky patentový spis číslo EP 337136). Ďalej sú vhodné na liečenie stavov, ako je nechutenstvo, anorexia nervóza, angína, Reynaudov fenomén, koronárny vasospazmus, na profylaxiu migrény (napríklad európsky patentový spis číslo EP 208235), bolesti a neuralgie (napríklad európsky patentový spis číslo EP 320983), na liečenie stavov, ako sú Rettov syndróm s autistickými znakmi, Aspergerov syndróm alebo autizmus a autistické poruchy, stavy koncentračnej nedostatočnosti, vývojové poruchy, hyperaktívne stavy s mentálnym spozdením vývojom a stereotypické stavy chovania (napríklad svetový patentový spis číslo WO 9524194).
Okrem toho sú vhodné na liečenie endokrinných porúch, ako je hyperprolaktinaémia, ďalej pri vasospazmických, trombotických poruchách (napríklad WO 9946245), hypertenzii a gastrointestinálnych poruchách.
Ďalej sú vhodné na liečenie kardiovaskulárnych chorôb a tiež extrapyramidálnych symptómov opísaných napríklad v patentovom spise číslo WO 99/11641, str. 2, riadky 24 až 30.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa ďalej vhodné na znižovanie vnútroočného tlaku a na liečenie zeleného zákalu. Tiež sú vhodné pre zvieratá na profylaxiu a liečenie symptómov intoxikácie pri podávaní ergovalínu.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú ďalej vhodné na liečenie chorôb kardiovaskulárneho systému (WO 99/11641, str. 3, riadky 14 až 15).
Zlúčeniny podľa vynálezu je možné tiež používať spolu s inými účinnými látkami pri liečení schizofrénie. Možnými inými účinnými látkami sú zlúčeniny uvedené v európskom patentovom spise číslo WO 99/11641 (str. 13, riadky 20 až 26).
Je ich možné ďalej používať ako polotovary na výrobu ďalších farmaceutický účinných látok.
Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde jednotlivé symboly majú v nároku 1 uvedený význam alebo ich solí podľa nároku 1 s výnimkou (lH-indol-5-yl)(4-fenetylpierazín-l-yl)metanónu a l-((5-metoxy-lH-indol-7-yl)-4-(fenetyl)piperazínu, spočíva podľa vynálezu v tom, že
a) sa necháva reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (II)
kde L znamená atóm chlóru, brómu, jódu alebo voľnú, alebo reaktívne funkčne obmenenú hydroxylovú skupinu a R4 a R5 má v nároku 1 uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca (III)
(III) , kde R1 má v nároku 1 uvedený význam, alebo
b) sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (IV)
kde R4 a R5 má v nároku 1 uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca (V)
L-CH2-CH,-R' (V), kde L znamená atóm chlóru, brómu, jódu alebo voľnú, alebo reaktívne funkčne obmenenú hydroxylovú skupinu a R1 má v nároku 1 uvedený význam, a/alebo
c) prípadne sa jedna zo skupín R1, R4 a/alebo R5 prevádza na inú skupinu R1, R4 a/alebo R5 tak, že sa napríklad skupina OA štiepi za vytvorenia skupiny OH a/alebo sa prevádza skupina CHO na skupinu CN, a/alebo sa získaná zásada prevádza na niektorú zo svojich solí reakciou s kyselinou.
Vynález sa tiež týka zlúčenín všeobecného vzorca (I) a ich fyziologicky prijateľných solí a solvátov, s výnimkou (lH-indol-5-yl)(4-fenetylpierazín-l-yl)metanónu a l-((5-metoxy-lH-indol-7-yl)-4-(fenetyl)piperazínu ako liečiv.
Vynález sa zvlášť týka zlúčenín všeobecného vzorca (I) a ich fyziologicky prijateľných solí a solvátov ako liečiv majúcich 5-HT2a receptorové antagonistické pôsobenie.
Vynález sa tiež týka zlúčenín všeobecného vzorca (I), ich enantiomérov a diastereomérov a ich solí.
Indolový kruh môže byť tiež nahradený isatínovou jednotkou. Isatín je v polohe 2 a 3 oxoskupinou substituovaný indol, teda je to indol-2,3-dión.
Všetky skupiny, ktoré sa vyskytujú niekoľkokrát, napríklad A a Hal, majú od seba nezávislý význam.
V uvedených vzorcoch znamená A alkylovú skupinu lineárnu alebo rozvetvenú s 1 až 6, výhodne s 1, 2, 3, 4 a zvlášť s 1 alebo 2 atómami uhlíka. Výhodne je alkylovou skupinou skupina metylová, ďalej etylová, n-propylová, izopropylová, n-butylová, sck-butylová alebo terc-butylová, ďalej tiež npentylová, 1-, 2- alebo 3-metylbutylová, 1,1-, 1,2- alebo 2,2-dimetylpropylová, 1-etylpropylová, hexylová, 1-, 2-, 3- alebo 4-metylpentylová, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- alebo 3,3-dimetylbutylová, 1- alebo 2-etylbutylová, 1-etyl-l-metylpropylová, 1 -etyl-2-metylpropylová, 1,1,2- alebo 1,2,2-trimetylpropylová ďalej trifluórmetylová alebo pentafluóretylová skupina.
Acylová skupina má výhodne 1 až 6 atómov uhlíka a je to napríklad skupina formylová, acetylová, propionylová, butyrylová a ďalej trifluóracetylová alebo pentafluópropionylová skupina.
Alkylénovou skupinou sa mieni skupina propylénová, butylénová alebo pentylénová.
Symbol OA znamená výhodne metoxyskupinu, ďalej tiež etoxyskupinu, n-propoxyskupinu, izopropoxyskupinu, n-butoxyskupinu, izobutoxyskupinu, sek-butoxyskupinu alebo terc-butoxyskupinu.
Hal znamená atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, zvlášť atóm fluóru alebo chlóru.
Symbol R1 znamená nesubstituovanú, výhodne, ako je naznačené, substituovanú skupinu fenylovú alebo naftylovú, zvlášť výhodne skupinu o-, m- alebo p-tolylovú, o-, m- alebo p-etylfenylovú, o-, malebo p-propylfenylovú, o-, m- alebo p-izopropylfenylovú, o-, m- alebo p-terc-butylfenylovú, o-, m
SK 286066 Β6 alebo p-trifluórmetylfenylovú, o-, m- alebo p-hydroxyfenylovú, o-, m- alebo p-nitrofenylovú, o-, malebo p-trifluórmetoxyfenylovú, o-, m- alebo p-kyanofenylovú, o-, m- alebo p-metoxyfenylovú, o-, malebo p-etoxyfenylovú, o-, m- alebo p-fluórfenylovú, o-, m- alebo p-brómfenylovú, o-, m- alebo p-chlórfenylovú, o-, m- alebo p-difluórmetoxyfenylovú, o-, m- alebo p-fluómetoxyfenylovú, ďalej výhodne 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- alebo 3,5-difluórfenylovú, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- alebo 3,5-dichlórfenylovú, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- alebo 3,5-dibrómfenylovú, 2-chlór-3-metylfenylovú, 2-chlór-4-metylfenylovú, 2-chlór-5-metylfenylovú, 2-chlór-6-metylfenylovú, 2-metyl-3-chlórfenylovú, 2-metyl-4-chlórfenylovú, 2-metyl-5-chlórfenylovú, 2-metyl-6-chlórfenylovú, 3-chlór-4-metylfenylovú, 3-chlór-5-metylfenylovú, 3-metyl-4-chlórfenylovú, 2-bróm-3-metylfenylovú, 2-bróm-4-metylfenylovú, 2-bróm-5-metylfenylovú, 2-bróm-6-metylfenylovú, 2-metyl-3-brómfenylovú, 2-metyl-4-brómfenylovú, 2-metyl-5-brómfenylovú, 2-metyl-6-brómfenylovú, 3-bróm-4-metylfenylovú, 3-bróm-5-metylfenylovú, 3-metyl-4-brómfenylovú, 2,4- alebo 2,5-dinitrofenylovú, 2,5- alebo 3,4-dimetoxyfenylovú, 3-nitro-4-chlórfenylovú, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- alebo 3,4,5-trichlórfenylovú, 2,4,6-triterc-butylfenylovú, ďalej výhodne skupinu 2-nitro-4-trifluórmetylfenylovú, 3,5-di-(trifluórmetyl)fenylovú, 2,5-dimetylfenylovú, 2-hydroxy-3,5-dichlórfenylovú, 2-fluór-5-alebo 4-fluór-3-trifluórmetylfenylovú, 4-chlór-2- alebo 4-chlór-3-trifluómietylfenylovú, 2-chlór-4- alebo 2-chlór-5-trifluórmetylfenylovú, 4-bróm-2- alebo 4-bróm-3-trifluórmetylfenylovú, p-jódfenylovú, 2-nitro-4-metoxyfenylovú, 2,5-dimetoxy-4-nitrofenylovú, 2-metyl-5-nitrofenylovú, 2,4-dimetyl-3-nitrofenylovú, 4-fluór-3-chlórfenylovú, 4-fluór-3,5-dimetylfenylovú, 2-fluór-4-brómfenylovú, 2,5-difluór-4-brómfenylovú, 2,4-dichlór-5-metyl fenylovú, 3-bróm-6-metoxyfenylovú, 3-chlór-6-metoxyfenylovú, 2-metoxy-5-metylfenylovú alebo
2,4,6-triizopropylfenylovú.
Symbol R1 znamená tiež skupinu Het1.
Het1 znamená výhodne skupinu 2- alebo 3-furylovú, 2- alebo 3-tienylovú, 1-, 2- alebo 3-pyrrolylovú, 1-, 2-, 4- alebo 5-imidazolylovú, 1-, 3-, 4- alebo 5-pyrazolylovú, 2-, 4- alebo 5-oxazolylovú, 3-, 4- alebo 5-izoxazolylovú, 2-, 4- alebo 5-tiazolylovú, 3-, 4- alebo 5-izotiazolylovú, 2-, 3- alebo 4-pyridylovú, 2-, 4-, 5- alebo 6-pyrimidinylovú, ďalej výhodne skupinu 1,2,3-triazol-1-, -4- alebo -5-ylovú,
1,2,4-triazol-l-, -3- alebo -5-ylovú, 1- alebo 5-tetrazolylovú, l,2,3-oxadiazol-4- alebo -5-ylovú, 1,2,4-oxadiazol-3- alebo -5-ylovú, l,3,4-tiadiazol-2- alebo -5-ylovú, 1,2,4-tiadiazol-3-alebo -5-ylovú,
1,2,3-tiadiazol-4- alebo -5-ylovú, 2-, 3-, 4-, 5- alebo 6-2H-tiopyranylovú, 2-, 3- alebo 4-4H-tiopyranylovú, 3- alebo 4-pyridazinylovú, pyrazinylová, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-alebo 7-benzofurylovú, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzotienylovú, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-indolylovú, 1-, 2-, 4- alebo 5-benzimidazolylovú, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzopyrazolylovú, 2-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzoxazolylovú, 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzizoxazolylovú, 2-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benztiazolylovú, 2-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzizotiazolylovú, 4-, 5-, 6- alebo 7-benz-2,l,3-oxadiazolylovú, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- alebo 8-chinolylovú, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- alebo 8-izochinolylovú, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- alebo 8-chinolylovú, alebo 2-, 4-, 5-, 6-, 7alebo 8-chinazolinylovú skupinu.
Symbol R1 znamená celkom prednostne skupinu fenylovú. p-chlórfenylovú, p-fluórfenylovú, tiofen-2-ylovú, 5-chlórtiofen-2-ylovú, 2,5-dichlórtiofen-3-ylovú a 2- alebo 3-furylovú skupinu.
Symbol R4 znamená výhodne atóm vodíka, skupinu Hal, alkylový, skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxylová skupinu ďalej kyanoskupinu a acylovú skupinu, zvlášť H, Hal, A, OA, OH, CN alebo Acyl.
Zvlášť výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R1 znamená skupinu -CH2-CH2-piperazín-karbonylovú a ktorá je v polohe 4, 5, 6 alebo 7 indolového kruhu substituovaná.
Vynález sa týka zvlášť zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorých aspoň jeden zo symbolov má uvedený výhodný význam. Niektorými výhodnými skupinami zlúčenín všeobecného vzorca (I) sú nasledujúce zlúčeniny čiastkových vzorcov (la) až (Ii), kde zvlášť neuvedené symboly majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci (I), pričom znamená vo všeobecnom vzorci la R1 skupinu fenylovú;
Ib R1 skupinu fenylovú, ktorá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná atómom halogénu;
Ic R1 atómom halogénu substituovanú skupinu fenylovú alebo skupinu Het1;
Id R1 nesubstituovaná alebo atómom halogénu substituovanú skupinu fenylovú alebo Het1; Ie R1 nesubstituovaná alebo atómom halogénu substituovanú skupinu fenylovú alebo Het1, Het1 nenasýtenú heterocyklickú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná alebo disubstituovaná atómom halogénu alebo skupinou A a obsahuje jeden alebo dva rovnaké alebo odlišné heteroatómy, ako sú atóm dusíka, kyslíka a síry;
If R1 nesubstituovaná alebo atómom halogénu substituovanú skupinu fenylovú alebo Het1, R4 atóm vodíka, halogénu alebo skupinu A, R5 atóm vodíka, halogénu alebo skupinu A,
Het1 nenasýtenú heterocyklickú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná, alebo disubstituovaná atómom halogénu alebo skupinou A a obsahuje jeden alebo dva rovnaké alebo odlišné heteroatómy, ako sú atóm dusíka, kyslíka a síry;
Ig R1 nesubstituovanú alebo atómom halogénu substituovanú skupinu fenylovú alebo Het1,
R4 atóm vodíka, halogénu alebo skupinu A,
R5 atóm halogénu,
R4 a R5 tiež dohromady alkylénovú skupinu s 3 až 5 atómami uhlíka,
Het1 nesubstituovanú alebo atómom halogénu, alebo skupinou A monosubstituovanú, alebo disubstituovanú tienylovú alebo furylovú skupinu;
Ih R1 nesubstituovanú alebo atómom halogénu substituovanú skupinu fenylovú alebo Het1,
R4 H, Hal, CN, Acyl alebo A,
R5 H,
R4 a R5 tiež dohromady alkylénovú skupinu s 3 až 5 atómami uhlíka,
Het1 nesubstituovanú alebo atómom halogénu, alebo skupinou A monosubstituovanú, alebo disubstituovanú tienylovú alebo furylovú skupinu;
Ii R1 nesubstituovanú alebo atómom halogénu substituovanú skupinu fenylovú, naftylovú alebo Het1, R4 H, Hal, CN, Acyl, A alebo CONH2,
R5 H,
R4 a R5 tiež dohromady alkylénovú skupinu s 3 až 5 atómami uhlíka,
Het1 nesubstituovanú alebo atómom halogénu, alebo skupinou A monosubstituovanú, alebo disubstituovanú tienylovú alebo furylovú skupinu;
a pričom indolový kruh môže byť nahradený isatínovou jednotkou.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a východiskové látky na ich prípravu sa pripravujú osebe známymi spôsobmi, ktoré sú opísané v literatúre (napríklad v štandardných publikáciách ako HoubenWeyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York), a to za reakčných podmienok, ktoré sú pre menované reakcie známe a vhodné. Pritom sa môžu tiež používať osebe známe, tu bližšie neopisované varianty.
Východiskové látky sa môžu prípadne vytvárať in situ, to znamená, že sa z reakčnej zmesi neizolujú, ale sa reakčná zmes hneď používa na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (I). Je tiež možné uskutočňovať reakciu postupne.
V zlúčeninách všeobecného vzorca (II) a (V) znamená (L) výhodne atóm chlóru, brómu ale tiež jódu, hydroxylovú skupinu alebo reaktívne obmenenú hydroxylovú skupinu, zvlášť alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka (napríklad metylsulfonyloxyskupinu) alebo arylsulfonyloxyskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka (napríklad benzénsulfonyloxyskupinu, p-tolylsulfonyloxyskupinu alebo 1-naftalénsulfonyloxyskupinu, alebo 2-naftalénsulfonyloxyskupinu) alebo tiež trichlórmetoxyskupinu, alkoxyskupinu, ako je napríklad metoxyskupma, etoxyskupina, propoxyskupina alebo butoxyskupina a ďalej tiež fenoxyskupina.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa môžu získať výhodne reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (II) so zlúčeninou všeobecného vzorca (III).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (II) a všeobecného vzorca (III) sú známe; neznáme zlúčeniny všeobecného vzorca (II) a všeobecného vzorca (III) sa môžu jednoducho pripraviť osebe známymi spôsobmi.
Reakcia zlúčenín všeobecného vzorca (II) a všeobecného vzorca (III) sa uskutočňuje osebe známymi spôsobmi z literatúry na alkyláciu alebo acyláciu amínov. Je ale tiež možné nechávať zlúčeniny reagovať v prítomnosti inertného rozpúšťadla. Vhodnými rozpúšťadlami sú napríklad uhľovodíky ako benzén, toluén alebo xylén; ketóny ako acetón a butanón; alkoholy ako metanol, etanol, izopropanol, n-butanol; étery ako tetrahydrofurán (THF) alebo dioxán; amidy ako dimetylformamid (DMF) alebo N-metylpyrrolidón; nitrily ako acetonitril; a prípadne zmesi týchto rozpúšťadiel navzájom a s vodou. Môže byť priaznivá prísada činidla viažuceho kyselinu, ako napríklad hydroxidu, uhličitanu alebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu alebo kovu alkalickej zeminy, alebo inej soli slabej kyseliny a alkalického kovu alebo kovu alkalickej zeminy výhodne draslíka, sodíka alebo vápnika, alebo prísada organickej zásady ako trietylamínu, dimetylamínu, pyridínu alebo chinolínu, alebo nadbytok derivátu piperazínu všeobecného vzorca (II). Reakčný čas je podľa reakčných podmienok niekoľko minút až 14 dní, pričom reakčná teplota je približne 0 až 150 °C, zvyčajne 20 až 130 °C.
Okrem toho sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môžu pripravovať reakciou amínov všeobecného vzorca (IV) so zlúčeninou všeobecného vzorca (V) obsahujúcou skupinu R1. Zvyčajne sú príslušné reakčné zložky známe alebo sa môžu pripravovať osebe známymi a už opísanými spôsobmi.
Zásada všeobecného vzorca (I) sa môže kyselinou prevádzať na príslušnú adičnú soľ s kyselinou s použitím kyseliny. Na túto reakciu sú vhodné kyseliny, ktoré poskytujú fyziologicky prijateľné soli.
Môžu sa používať anorganické kyseliny, ako je kyselina sírová, halogénvodíkové kyseliny, ako chlorovodíková alebo brómovodíková, fosforečné kyseliny, ako kyselina ortofosforečná, kyselina dusičná a sulfamínová a organické kyseliny, zvlášť alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické alebo heterocyklické jednosýtne alebo niekoľkosýtne karboxylové, sulfónové alebo sírové kyseliny, ako je kyselina mravčia, octová, propiónová, pivalová, dietyloctová, malónová, jantárová, pimelová, fúmarová, maleinová, mliečna, vínna, jablčná, benzoová, salicylová, 2-fenylpropiónová, citrónová, glukónová, askorbová, nikotínová, izonikotínová, metansulfónová, etansulfónová, etandisulfónová, 2-hydroxyetansulfónová, benzénsulfónová, p-toluénsulfónová, naftalénmonosulfónová, naftaléndisulfónová a laurylsírová kyselina.
Voľné zásady všeobecného vzorca (I) sa pripadne môžu uvoľňovať zo svojich solí spracovaním silnými zásadami napríklad hydroxidom alebo s uhličitanom sodným alebo draselným, pokiaľ molekula neobsahuje žiadne ďalšie kyslé skupiny. V prípade, keď majú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) voľné kyslé skupiny, môžu sa soli pripravovať spracovaním zásadami. Ako vhodné zásady sa uvádzajú hydroxidy alkalických kovov, kovov alkalických zemín alebo organické zásady ako primáme, sekundárne alebo terciálne amíny.
Vynález sa tiež týka liečiv majúcich 5-HT2A receptorové antagonistické pôsobenie na ošetrovanie psychóz, schizofrénie, depresií, neurologických porúch, porúch pamäti, Parkinsonovej choroby, amyotropnej laterálnej sklerózy, Alzheimerovej choroby, Huntingtonovej choroby, porúch prijímania potravy, ako sú bulímie, anorexia nervóza, predmenštruačného syndrómu a/alebo pozitívne ovplyvňujú nutkavé chovanie (obscesné nutkavé poruchy OCD).
Vynález sa tiež týka farmaceutických prostriedkov, ktoré obsahujú aspoň jedno liečivo podľa vynálezu a prípadne nosiče a/alebo excipienty a prípadne ďalšie účinné látky.
Na tento účel sa liečivá môžu prevádzať na vhodnú dávkovaciu formu s aspoň jedným pevným alebo kvapalným, a/alebo polokvapalným nosičom, alebo pomocnou látkou a prípadne v zmesi s jednou alebo s niekoľkými inými účinnými látkami.
Vynález sa tiež týka použitia zlúčenín podľa vynálezu a/alebo ich fyziologicky prijateľných solí a solvátov na výrobu liečiv majúcich 5-HT2A receptorové antagonistové pôsobenie.
Vynález sa tiež týka použitia zlúčenín podľa vynálezu a/alebo ich fyziologicky prijateľných solí a solvátov na výrobu liečiv majúcich 5-HT2A receptorové antagonistové pôsobenie na ošetrenie psychóz, schizofrénie, depresií, neurologických porúch, porúch pamäti, Parkinsonovej choroby, amyotropnej laterálnej sklerózy, Alzheimerovej choroby, Huntingtonovej choroby, porúch prijímania potravy, ako sú bulímie, anorexia nervóza, predmenštruačného syndrómu a/alebo pozitívne ovplyvňujú nutkavé chovanie (obscesné nutkavé poruchy OCD).
Tieto farmaceutické prostriedky podľa vynálezu sa môžu používať ako liečivá v humánnom a vo veterinárnom lekárstve. Ako nosiče prichádzajú do úvahy anorganické alebo organické látky, ktoré sú vhodné na enterálne (napríklad orálne) alebo na parenterálne alebo topické podávanie a ktoré nereagujú so zlúčeninami všeobecného vzorca (I), ako sú napríklad voda, rastlinné oleje, benzylalkoholy, polyetylénglykoly, želatína, uhľohydráty, ako laktóza alebo škroby, stearát horečnatý, mastenec a vazelína. Na orálne použitie sú vhodné zvlášť tablety, povlečené tablety, kapsuly, sirupy, suspenzie alebo kvapky, na rektálne použitie čapíky, na parenterálne použitie roztoky, zvlášť olejové alebo vodné roztoky, ďalej suspenzie, emulzie alebo implantáty, na topické použitie masti, krémy alebo púdre. Zlúčeniny podľa vynálezu sa tiež môžu lyofilizovať a získané lyofilizáty sa môžu napríklad používať na prípravu vstrekovateľných prostriedkov.
Prostriedky podľa vynálezu sa môžu sterilizovať a/alebo môžu obsahovať excipienty, ako sú mazadlá, konzervačné činidlá, stabilizačné činidlá a/alebo zmáčadlá, emulgátory, soli na ovplyvnenie ozmotického tlaku, pufre, farbivá, chuťové a/alebo aromatizujúce prísady. Môžu obsahovať tiež ešte jednu ďalšiu alebo ešte niekoľko ďalších účinných látok, ako sú napríklad vitamíny.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu sa zvyčajne používajú v dávkach podobných ako obchodne známe prostriedky, výhodne v dávke približne 0,1 až 500 mg, zvlášť 5 až 300 mg na dávkovaciu jednotku. Denná dávka je približne 0,01 až 250 mg/kg telesnej hmotnosti, zvlášť 0,02 až 100 mg/kg telesnej hmotnosti.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa výhodne podávajú v dávkach približne 1 až 500 mg na dávkovaciu jednotku, zvlášť približne 5 až 100 mg na dávkovaciu jednotku. Denná dávka je približne 0,02 až 10 mg/kg telesnej hmotnosti. Určitá dávka pre každého jednotlivého jedinca závisí od najrôznejších faktorov, napríklad od účinnosti určitej použitej zlúčeniny, od staroby, telesnej hmotnosti, všeobecného zdravotného stavu, pohlavia, stravy, od okamihu a cesty podania, od rýchlosti vylučovania, od kombinácie liečiv a od závažnosti určitého ochorenia. Výhodné je orálne podávanie.
Vynález objasňujú, nijako ale neobmedzujú nasledujúce príklady praktického uskutočnenia. Teploty sa uvádzajú vždy v stupňoch Celzia. Výraz „spracovanie obvyklým spôsobom“ v nasledujúcich príkladoch praktického uskutočnenia znamená:
Prípadne sa odstraňuje rozpúšťadlo, pridáva voda, prípadne podľa konštitúcie konečného produktu sa hodnota pH nastavuje na 2 až 10, reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom alebo dichlórmetánom, robí sa oddelenie organickej fázy a jej vysušenie síranom sodným, filtrácia, koncentrovanie a čistenie chromatografiou na silikagéli a/alebo kryštalizáciou.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad Al
Príprava suspenzie 5-HT2A receptorov:
Čelný potkaní kortex sa homogenizuje v ľadovom pufri. Homogenizát sa odstreďuje počas 10 minút pri teplote 4 °C a 50 000 X [sicj. Peleta sa resuspenduje v 2,5 ml ľadovo chladnom tris pufri, upraví sa 10 ml prídavného pufra a odstreďuje sa, ako je opísané. Peleta sa resuspenduje v pufri a zriedi sa, čím sa získa homogenizát, ktorý obsahuje 60 mg produktu/ml.
Do inkubačnej skúmavky sa vnesie 0,1 ml suspenzie, 100 μΐ 5 nM roztoku f’Hjketanserínu, 100 μΐ roztoku testovanej zlúčeniny (koncentrácia v odbore 10'5 až 10’10 mol v litri) a všetko sa doplní na 1 ml pufrom. Skúmavka sa inkubuje počas 15 minút pri teplote 37 °C. Po skončení inkubácie ponorením skúmavky do ľadového kúpeľa sa ochladená suspenzia sfiltruje cez sklenený filter vo vákuu. Filtráty sa premyjú trikrát 5 ml studeného pufra a prevedú sa do scintilačnej skúmavky. Filtre sa analyzujú kvapalinovou scintilačnou spektrometriou v 8 ml Triton X scintilátorovej kvapaline.
Príklad 1
Roztok 2,0 g 4-karboxyindolu a 8,1 g 2-chlór-l-metylpyridíniumjodidu v 60 ml N-metylpyrrolidónu (NMP) sa spracuje roztokom 2,36 g 4-fenetylpiperazínu a 8,2 g etyldiizopropylamínu (EDIPA) v 20 ml NMP a následne sa mieša pri teplote miestnosti počas troch hodín. Zmes sa spracuje obvyklým spôsobom za získania surového produktu. Tento produkt sa rozpustí v acetóne a vyzráža sa hydrochlorid s použitím vodnej kyseliny chlorovodíkovej. Po usušení sa získa 4,59 g (lH-indol-4-yl)-(4-fenetylpipcrazin-1 -yl)metanónhydrochloridu
Nasledujúce zlúčeniny sa získajú podobne: (lH-indol-4-yl)-[4-(4-fluórfenetyl)piperazin-l-yl]metanónhydrochlorid, teplota tavenia 250 °C, (1 H-indol-4-yl)-[4-(tiofen-2-yl)piperazin-1 -yljmetanón, (lH-indol-4-yl)-[4-(5-chlórtiofen-2-yl)piperazín-l-yl]metanón, (1 H-indol-4-yl)-[4-(tiofen-3 -yljpiperazín-1 -yljmetanón, (lH-indol-4-yl)-[4-(2,5-dichlórtiofen-3-yl)piperazín-l-yl]metanónhydrochlorid, teplota tavenia 166 až 168 °C;
(1 H-indol-5 -yl)-[4-(4-fluórfenetyl)piperazin-1 -yljmetanón, (1 H-mdol-5-yl)-[4-(tiofen-2-yl)piperazin-1 -yljmetanón, (1 H-indol-5-yl)-[4-(5-chlórtiofen-2-yl)piperazín-l-yl]metanón, (1 H-indol-5-yl)-[4-(tiofen-3 -yljpiperazín-1 -yljmetanón, (lH-indol-5-yl)-[4-(2,5-dichlórtiofen-3-yl)piperazín-l-yl]metanón, (3-formyl-lH-indol-5-yl)-[4-(4-fluórfenetyl)piperazín-l-yl]metanónhydrochlorid, teplota tavenia 240,9 °C;
(1 H-indol-6-yl)-(4-fenetyl)piperazin-1 -yljmetanón, (lH-indol-6-yl)-[4-(4-fluórfenetyl)piperazm-l-yl]metanónhydrochlorid, teplota tavenia 284,0 až 284,4 °C, (lH-indol-6-yl)-[4-(tiofen-2-yl)piperazm-l-yl]metanónhydrochlorid, teplota tavenia 204,2 až 205,7 °C, (lH-indol-6-yl)-[4-(5-chlórtiofen-2-yl)piperazín-l-yl]metanónhydrochlorid, teplota tavenia 251,0 až
252,5 °C, (lH-indol-6-yl)-[4-(tiofen-3-yl)piperazín-l-yl]metanón, (lH-indol-6-yl)-[4-(2,5-dichlórtiofen-3-yl)piperazín-l-yl]metanónhydrochlorid, teplota tavenia 240 až 241 °C, (3-formyl-1 H-indol-6-yl)-[4-(4-fluórfenetyl)piperazín-1 -yljmetanón, (3-kyan-lH-mdol-6-yl)-[4-(4-fluórfenetyl)piperazin-l-yl]metanónhydrochlorid, teplota tavenia 280 °C;
(lH-indol-7-yl)-(4-fenetyl)piperazín-l-yl)metanónhydrochlorid, teplota tavenia 221 °C, (lH-indol-7-yl)-[4-(4-fluórfenetyl)piperazin-l-yl]metanónhydrochlorid, teplota tavenia 274 °C, (lH-indol-7-yl)-[4-(tiofen-2-yl)piperazm-l-yl]metanón, (lH-indol-7-yl)-[4-(5-chlórtiofen-2-yl)piperazín-l-yl]metanónhydrochlorid, teplota tavenia 251,0 až
252.5 °C, (1 H-indol-7-yl)-[4-(tiofen-3-yl)piperazín-1 -yl]metanón, (lH-indol-7-yl)-[4-(2,5-dichlórtiofen-3-yl)piperazm-l-yl]metanón, (3-formyl-lH-mdol-7-yl)-[4-(4-fluórfenetyl)piperazín-l-yl]metanónhydrochlorid, teplota tavenia 287 °C, (3-kyan-lH-indol-7-yl)-[4-(4-fluórfenetyl)piperazin-l-yl]metanónhydrochlorid, teplota tavenia vyššia ako 300 °C;
(2,3-dimetyl-lH-indol-7-yl)-(4-fenetyl)piperazín-l-yl)metanón, (2,3-dimetyl-lH-indol-7-yl)-[4-(4-fluórfenetyl)piperazín-l-yl]metanón, teplota tavenia 86,5 až 89 °C, (2,3-dimetyl-lH-indol-7-yl)-[4-(tiofen-2-yl)piperazín-l-yl]metanón, (2,3-dimetyl-lH-indol-7-yl)-[4-(5-chlórtiofen-2-yl)piperazín-l-yl]metanón, (2,3-dimetyl-1 H-indol-7-yl)-[4-(tiofen-3 -yl)piperazín-1 -yl]metanón, (2,3-dimetyl-lH-indol-7-yl)-[4-(2,5-dichlórtiofen-3-yl)piperazin-l-yl]metanón;
(6,7,8,9-tetrahydro-5H-karbazol-3-yl)-(4-fenetyl)piperazín-1 -yljmetanónhydrochlorid, teplota tavenia 235 až237 °C, (6,7,8,9-tetrahydro-5H-karbazol-3-yl)-[4-(4-fluórfenetyl)-piperazín-l-yl]metanón, (6,7,8,9-tetrahydro-5H-karbazol-3-yl)-[4-(tiofen-2-yl)-piperazín-l-yl]metanón, (6,7,8,9-tetrahydro-5H-karbazol-3-yl)-[4-(5-chlórtiofen-2-yl)-piperazín-l-yl]metanón, (6,7,8,9-tetrahydro-5H-karbazol-3-yl)-[4-(tiofen-3-yl)-piperazín-l-yl]metanón, (6,7,8,9-tetrahydro-5H-karbazol-3-yl)-[4-(2,5-dichlórtiofen-3-yl)-piperazín-l-yl]metanón;
(3 -formyl-1 H-indol-6-yl)-[4-(4-fluórfenety l)piperazín-1 -yl] metanónhydrochlorid, teplota tavenia
279,3 °C, (lH-indol-6-yl)-[4-(5-chlórtiofen-2-yl)piperazin-l-yl]metanónhydrochlorid, teplota tavenia 257,5 až 259,0 °C, (lH-indol-4-yl)-[4-(5-chlórtiofen-2-yl)piperazín-l-yl]metanónhydrochlorid, teplota tavenia 266 až 267 °C, (3-kyan-lH-mdol-5-yl)-[4-(4-fluórfenetyl)piperazín-l-yl]metanónhydrochlorid, teplota tavenia 210 °C, (3-kyan-lH-indol-7-yl)-[4-(naft-2-yletyl)piperazm-l-yl]metanónhydrochlorid, teplota tavenia 284,0 až
285.5°C, (3-kyan-lH-indol-4-yl)-[4-(4-fluórfenetyl)piperazín-l-yl]metanónhydrochlorid, teplota tavenia 284 až
285.5°C, (3-kyan-lH-indol-4-yl)-[4-(2-fluórfenetyl)piperazín-l -yljmetanónhydrochlorid, teplota tavenia 213 až
215.5°C, (3-kyan-lH-indol-7-yl)-[4-(2-fluórfenetyl)piperazín-l-yl]metanónhydrochlorid, teplota tavenia 212,5 až214°C, (3-aminokarbonyl-lH-indol-7-yl)-[4-(4-fluórfenetyl)piperazín-l-yl]metanónhydrochlorid, teplota tavenia 280 až 281 °C, (3-kyan-1 H-indol-7-yl)-[4-(4-fluórfenetyl)piperazín-1 -yl jmetanónmetansulfonát, teplota tavenia 212,5 až 214 °C, (3-kyan-lH-indol-7-yl)-[4-(5-chlórtiofen-2-yl)piperazín-l-yljmetanónhydrochlorid, teplota tavenia
301.5 až 303,0 °C, (3-kyan-lH-indol-7-yl)-(4-fenetylpiperazín-l-yl)metanónmetansulfonát, teplota tavenia 294,7 až 297 °C, (3-kyan-lH-indol-7-yl)-[4-(2,4-difluórfenetyl)piperazin-l-yl]metanónhydrochlorid, teplota tavenia 295,6 až 297,0 °C,
- {4[2-(4-fluórfenyl)etyl]piperazín-1 -karbonyl} -1 H-indol-2,3 -dión.
Nasledujúce príklady bližšie objasňujú, nijako ale neobmedzujú farmaceutické prostriedky podľa vynálezu:
Príklad A
Injekčné ampulky
Roztok 100 g účinnej látky všeobecného vzorca (I) a 5 g dinatriumhydrogenfosfátu sa v 3 litroch dvakrát destilovanej vody upraví 2 n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilné sa filtruje, plní sa do injekčných ampúl, za sterilných podmienok sa lyofilizuje a sterilné sa zatvorí. Každá injekčná ampulka obsahuje 5 mg účinnej látky.
Príklad B
Čapíky
Roztaví sa zmes 20 g účinnej látky všeobecného vzorca (I) so 100 g sójového lecitínu a 1 400 g kakaového masla, naleje sa do foriem a nechá sa stuhnúť. Každý čapík obsahuje 20 mg účinnej látky.
Príklad C
Roztok
Pripraví sa roztok 1 g účinnej látky všeobecného vzorca (I) a 9,38 g dihydrátu natriumdihydrogcnfosfátu, 28,48 g dinatriumhydrogenfosfátu s 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkóniumchloridu v 940 ml dvakrát destilovanej vody. Hodnota pH sa upraví na 6,8, doplní sa na jeden liter a sterilizuje sa ožiarením. Tento roztok sa môže používať napríklad ako očné kvapky.
Príklad D
Masť
Zmiesi sa 500 mg účinnej látky všeobecného vzorca (I) a 99,5 g vazelíny za aseptických podmienok.
Príklad E
Tablety
Zmes 1 kg účinnej látky všeobecného vzorca (I), 4 kg laktózy, 1,2 kg zemiakového škrobu, 0,2 kg mastenca a 0,1 kg stearátu horečnatého sa lisuje osebe známym spôsobom na tablety, pričom každá tableta obsahuje 10 mg účinnej látky všeobecného vzorca (I).
Príklad F
Dražé
Podobne ako podľa príkladu E sa lisujú tablety, ktoré sa osebe známym spôsobom povlečú povlakom zo sacharózy, zemiakového škrobu, mastenca, tragnátu a farbiva.
Príklad G
Kapsuly
Plnia sa 2 kg účinnej látky všeobecného vzorca (I) do tvrdých želatínových kapsúl, pričom každá kapsula obsahuje 20 mg účinnej látky všeobecného vzorca (I).
Príklad H
Ampuly
Roztok 1 kg účinnej látky všeobecného vzorca (I) v 60 litroch dvakrát destilovanej vody sa sterilné sfiltruje, plní sa do ampúl, za sterilných podmienok sa lyofilizuje a sterilné sa zatvorí. Každá ampula obsahuje 10 mg účinnej látky.
Priemyselná využiteľnosť
Derivát N-(indolkarbonyl)piperazínu je pre 5-HT-2A receptora vé antagonistové pôsobenie vhodný na výrobu farmaceutických prostriedkov na ošetrenie porúch centrálneho nervového systému.
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Derivát N-(indolkarbonyl)piperazínu všeobecného vzorca (I)R1 kde znamenáR1 skupinu fenylovú alebo naftylový skupinu nesubstituovanú alebo substituovanú skupinou R2 a/alebo R’, alebo znamená skupinu Het1,R2, R3 vždy od seba nezávisle Hal, A, OA, OH alebo CN,R4 H, CN, Acyl, Hal, A, OA, OH, CONH2, CONHA alebo CONAj,R5 H,R4, R5 spolu tiež alkylénovú skupinu s 3 až 5 atómami uhlíka,Het1 monocyklickú alebo bicyklickú heterocyklickú nenasýtenú skupinu nesubstituovanú alebo monosubstituovanú, alebo disubstituovanú Hal, A, OA, alebo OH a obsahujúcu jeden, dva alebo tri rovnaké, alebo rôzne heteroatómy zo súboru pozostávajúceho z atómu dusíka, kyslíka a síry,A alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, pričom indolový kruh môže byť tiež nahradený izatínovou jednotkou a jeho fyziologicky prijateľné soli a solváty s výnimkou (lH-indol-5-yl)(4-fenetylpiperazín-l-yl)metanónu a 1-((5-metoxy-1H-indol-7-yl)karbonyl)-4-(2-fenetyl)piperazínu.
- 2. Derivát N-(indolylkarbonyl)piperazínu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, ktorý je vybraný zo súboru pozostávajúceho za) (3-kyano-lH-indol-7-yl)[4-(4-fluórfenetyl)piperazín-l-yl]-metanónu,b) (3-aminokarbonyl-lH-indol-7-yl)[4-(4-fluórfenetyl)piperazín-l-yl]-metanónu a ich fyziologicky prijateľných solí a solvátov.
- 3. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 alebo 2, alebo ich solí s výnimkou (lH-indol-5-yl)(4-fenetylpiperazín-l-yl)metanónu a l-((5-metoxy-lH-indol-7-yl)karbonyl)-4-
-(2-fenetyl)piperazínu, vyznačujúci sa tým, že a) sa necháva reagovať zlúčenina vše- obecného vzorca (II) B* \ Rs X 1 ΜΗ tu) , 0 kde znamená L atóm chlóru, brómu, jódu alebo voľnú, alebo reaktívne funkčne obmenenú hydroxylovú skupinu a R4 a R5 má v nároku 1 uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca (III)Τ' Ν'* <m>, kde R1 má v nároku 1 uvedený význam, alebob) sa necháva reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (IV) kde R4 a R5 má v nároku 1 uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca (V)L-CH2-CH2-R‘ (IV), (V), kde znamená L atóm chlóru, brómu, jódu alebo voľnú, alebo reaktívne funkčne obmenenú hydroxylovú skupinu a R1 má v nároku 1 uvedený význam, a/aleboc) prípadne sa jedna zo skupín R1, R4 a/alebo R5 prevádza na inú skupinu R1, R4 a/alebo R5 tak, že sa napríklad skupina OA štiepi za vytvorenia skupiny OH a/alebo sa prevádza skupina CHO na skupinu CN, a/alebo sa získaná zásada prevádza na niektorú zo svojich solí reakciou s kyselinou. - 4. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 alebo 2 a jej fyziologicky prijateľné soli alebo solváty s výnimkou (lH-indol-5-yl)(4-fenetylpiperazín-l-yl)metanónu a l-((5-metoxy-lH-indol-7-yl)karbonyl)-4-(2-fenetyl)piperazínu na použitie ako liečivo.
- 5. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 alebo 2 a jej fyziologicky prijateľné soli a solváty na použitie ako liečivo majúce 5-HT2A receptor antagonistickú účinnosť.
- 6. Zlúčenina podľa nároku 5, kde liečivo je určené na liečenie psychóz, schizofrénie, depresií, neurologických porúch, porúch pamäti, Parkinsonovej choroby, amyotropnej laterálnej sklerózy, Alzheimerovej choroby, Huntingtonovej choroby, porúch prijímania potravy, ako sú bulímie, prejavy náhlej úzkosti, anorexia nervosa, porúch spánku vrátane zástavy dychu pri spánku, predmenštruačného syndrómu, na profylaxiu a liečenie následkov mozgového infarktu, ako sú mŕtvica a mozgová ischémia a/alebo na pozitívne ovplyvnenie nutkavého chovania, obsesných nutkavých porúch OCD.
- 7. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje ako účinnú látku 5 aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 alebo 2 a prípadne nosiče a/alebo excipienty a prípadne ďalšie účinné zlúčeniny.
- 8. Použitie zlúčenín podľa nároku 1 alebo 2, a/alebo ich fyziologicky prijateľných solí alebo solvátov na výrobu farmaceutických prostriedkov majúcich 5-HT2a receptorové antagonistové pôsobenie.
- 9. Použitie zlúčenín podľa nároku 8 na výrobu liečiv na ošetrovanie psychóz, schizofrénie, depre-
- 10 sií, neurologických porúch, porúch pamäti, Parkinsonovej choroby, amyotropnej laterálnej sklerózy, Alzheimerovej choroby, Huntingtonovej choroby, porúch prijímania potravy, ako sú bulímia, prejavy náhlej úzkosti, anorexia nervosa, porúch spánku vrátane zástavy dychu pri spánku, predmenštruačného syndrómu, na profylaxiu a liečenie následkov mozgového infarktu, ako sú mŕtvica a mozgová ischémia a/alebo na pozitívne ovplyvnenie nutkavého chovania, obsesných nutkavých porúch OCD.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19934433A DE19934433A1 (de) | 1999-07-22 | 1999-07-22 | N-(Indolcarbonyl-)piperazinderivate |
| PCT/EP2000/006464 WO2001007435A2 (de) | 1999-07-22 | 2000-07-07 | N-(indolcarbonyl-)piperazinderivate als 5-ht2a-rezeptor liganden |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK512002A3 SK512002A3 (en) | 2002-05-09 |
| SK286066B6 true SK286066B6 (sk) | 2008-02-05 |
Family
ID=7915702
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK51-2002A SK286066B6 (sk) | 1999-07-22 | 2000-07-07 | Derivát N-(indolkarbonyl)piperazínu, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6838461B1 (sk) |
| EP (1) | EP1198453B9 (sk) |
| JP (2) | JP5242871B2 (sk) |
| KR (1) | KR100779207B1 (sk) |
| CN (1) | CN1229345C (sk) |
| AR (1) | AR024819A1 (sk) |
| AT (1) | ATE236877T1 (sk) |
| AU (1) | AU770411B2 (sk) |
| BR (1) | BR0012607A (sk) |
| CA (1) | CA2383779C (sk) |
| CZ (1) | CZ300510B6 (sk) |
| DE (2) | DE19934433A1 (sk) |
| DK (1) | DK1198453T5 (sk) |
| ES (1) | ES2192535T3 (sk) |
| HK (1) | HK1048636B (sk) |
| HU (1) | HUP0201988A3 (sk) |
| MX (1) | MXPA02000730A (sk) |
| MY (1) | MY122531A (sk) |
| NO (1) | NO322154B1 (sk) |
| PL (1) | PL201893B1 (sk) |
| PT (1) | PT1198453E (sk) |
| RU (1) | RU2251548C2 (sk) |
| SK (1) | SK286066B6 (sk) |
| UA (1) | UA73518C2 (sk) |
| WO (1) | WO2001007435A2 (sk) |
| ZA (1) | ZA200201486B (sk) |
Families Citing this family (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6589954B1 (en) * | 1998-05-22 | 2003-07-08 | Scios, Inc. | Compounds and methods to treat cardiac failure and other disorders |
| IL146309A (en) | 1999-05-21 | 2008-03-20 | Scios Inc | Derivatives of the indole type and pharmaceutical preparations containing them as inhibitors of kinase p38 |
| DE19934433A1 (de) * | 1999-07-22 | 2001-01-25 | Merck Patent Gmbh | N-(Indolcarbonyl-)piperazinderivate |
| DE19934432A1 (de) * | 1999-07-22 | 2001-02-01 | Merck Patent Gmbh | Indolderivate |
| US20020156453A1 (en) * | 1999-10-14 | 2002-10-24 | Pettis Ronald J. | Method and device for reducing therapeutic dosage |
| US20020095134A1 (en) * | 1999-10-14 | 2002-07-18 | Pettis Ronald J. | Method for altering drug pharmacokinetics based on medical delivery platform |
| US8465468B1 (en) * | 2000-06-29 | 2013-06-18 | Becton, Dickinson And Company | Intradermal delivery of substances |
| DE10102053A1 (de) * | 2001-01-17 | 2002-07-18 | Merck Patent Gmbh | Piperazinylcarbonylchinoline und -isochinoline |
| MXPA03011638A (es) | 2001-06-15 | 2004-04-02 | Hoffmann La Roche | Nuevos derivados de 4-piperazinil indol con afinidad por el receptor 5-ht6. |
| CA2451816A1 (en) * | 2001-06-29 | 2003-01-09 | Becton, Dickinson And Company | Intradermal delivery of vaccines and gene therapeutic agents via microcannula |
| DE10157673A1 (de) * | 2001-11-24 | 2003-06-05 | Merck Patent Gmbh | Verwendung von N-(Indolcarbonyl-)piperazinderivaten |
| GB0203811D0 (en) * | 2002-02-18 | 2002-04-03 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
| DE10212564B4 (de) * | 2002-03-12 | 2007-04-19 | Neurobiotec Gmbh | 1-Allyl-ergotalkaloid-Derivate und ihre Verwendung zur Prophylaxe und Therapie von Migräne |
| DE10217006A1 (de) | 2002-04-16 | 2003-11-06 | Merck Patent Gmbh | Substituierte Indole |
| EP1539241A2 (en) * | 2002-08-30 | 2005-06-15 | Becton, Dickinson and Company | Method of controlling pharmacokinetics of immunomodulatory compounds |
| DE10246357A1 (de) * | 2002-10-04 | 2004-04-15 | Merck Patent Gmbh | Verwendung von 5-HT2Rezeptorantagonisten |
| US20050163711A1 (en) * | 2003-06-13 | 2005-07-28 | Becton, Dickinson And Company, Inc. | Intra-dermal delivery of biologically active agents |
| MXPA06002159A (es) * | 2003-08-26 | 2006-05-22 | Becton Dickinson Co | Metodos para la administracion intradermica de agentes terapeuticos. |
| WO2005091922A2 (en) * | 2004-03-03 | 2005-10-06 | Becton, Dickinson And Company | Methods and devices for improving delivery of a substance to skin |
| CA2564068A1 (en) * | 2004-04-15 | 2005-11-17 | Samaritan Pharmaceuticals, Inc. | Use of (4-alkylpiperazinyl) (phenyl) methanones in the treatment of alzheimer's disease |
| EP1744784A2 (en) * | 2004-05-11 | 2007-01-24 | Becton, Dickinson and Company | Formulations of anti-pain agents and methods of using the same |
| DE102004047517A1 (de) * | 2004-09-28 | 2006-03-30 | Merck Patent Gmbh | Neuartige Kristallform von (3-Cyan-1H-indol-7-yl)-[4-(4-fluorphenethyl)-piperazin-1-yl]-methanon, Hydrochlorid |
| DK1831159T3 (da) * | 2004-12-21 | 2010-03-22 | Hoffmann La Roche | Tetralin og indanderivater samt anvendelser deraf |
| GT200600042A (es) | 2005-02-10 | 2006-09-27 | Aventis Pharma Inc | Compuestos de bis arilo y heteroarilo sustituido como antagonistas selectivos de 5ht2a |
| KR20090017569A (ko) * | 2006-05-05 | 2009-02-18 | 메르크 파텐트 게엠베하 | 결정질 (３-시아노-１ｈ-인돌-７-일)-[４-(４-플루오로펜에틸)피페라진-１-일]메탄온 포스페이트 |
| US7514433B2 (en) * | 2006-08-03 | 2009-04-07 | Hoffmann-La Roche Inc. | 1H-indole-6-yl-piperazin-1-yl-methanone derivatives |
| US8541409B2 (en) * | 2007-05-14 | 2013-09-24 | Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. | Carbamoyloxy arylalkanoyl arylpiperazine analgesics |
| EP2008656A1 (en) * | 2007-06-28 | 2008-12-31 | Bergen Teknologioverforing AS | Compositions for the treatment of hyperphenylalaninemia |
| EP2190844B3 (en) * | 2007-08-15 | 2013-07-17 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Imidazo[1,2-a]pyridine derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto |
| KR101062376B1 (ko) * | 2008-04-10 | 2011-09-06 | 한국화학연구원 | 신규 인돌 카르복실산 비스피리딜 카르복사마이드 유도체,이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 조성물 |
| US9308323B2 (en) | 2011-11-15 | 2016-04-12 | Smiths Medical Asd, Inc. | Systems and methods for illuminated medical tubing detection and management indicating a characteristic of at least one infusion pump |
| RU2549963C1 (ru) * | 2014-04-08 | 2015-05-10 | Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Дальневосточный государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГБОУ ВПО "ДВГМУ" Минздрава России) | Способ прогнозирования развития критической печеночной недостаточности на основании сывороточного уровня селена |
| CA3014572C (en) | 2016-02-25 | 2023-10-03 | Asceneuron S.A. | Acid addition salts of piperazine derivatives |
| GB2554371B (en) * | 2016-09-22 | 2019-10-09 | Resolute Energy Solutions Ltd | Well apparatus and associated methods |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU214598B (hu) | 1987-09-24 | 1998-04-28 | Jencap Research Ltd | Eljárás fogamzásgátló és hormonterápiához alkalmazható, ösztrogént és progesztint tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására |
| US5093341A (en) * | 1987-12-17 | 1992-03-03 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | N-aralkyl piperidine derivatives useful as antithrombolytic agents |
| US5032604A (en) * | 1989-12-08 | 1991-07-16 | Merck & Co., Inc. | Class III antiarrhythmic agents |
| US5032598A (en) | 1989-12-08 | 1991-07-16 | Merck & Co., Inc. | Nitrogens containing heterocyclic compounds as class III antiarrhythmic agents |
| US5330986A (en) * | 1992-11-24 | 1994-07-19 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Indole-7-carboxamide derivatives |
| ZA954689B (en) | 1994-06-08 | 1996-01-29 | Lundbeck & Co As H | 4-Aryl-1-(indanmethyl dihydrobenzofuranmethyl or dihydrobenzothiophenemethyl) piperidines tetrahydropyridines or piperazines |
| JP2001506230A (ja) | 1996-08-09 | 2001-05-15 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | 新規ピペラジン含有化合物 |
| GB9718712D0 (en) | 1997-09-03 | 1997-11-12 | Merck Sharp & Dohme | Theraputic Agents |
| DE19934433A1 (de) * | 1999-07-22 | 2001-01-25 | Merck Patent Gmbh | N-(Indolcarbonyl-)piperazinderivate |
| DE19934432A1 (de) * | 1999-07-22 | 2001-02-01 | Merck Patent Gmbh | Indolderivate |
| CN1939045A (zh) * | 2004-04-07 | 2007-03-28 | 松下电器产业株式会社 | 信息交换支持装置和方法、以及信息交换支持程序 |
-
1999
- 1999-07-22 DE DE19934433A patent/DE19934433A1/de not_active Withdrawn
-
2000
- 2000-07-07 AT AT00949288T patent/ATE236877T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-07-07 JP JP2001512519A patent/JP5242871B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-07-07 AU AU62704/00A patent/AU770411B2/en not_active Ceased
- 2000-07-07 CZ CZ20020068A patent/CZ300510B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-07-07 US US10/031,367 patent/US6838461B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-07 CN CNB00810719XA patent/CN1229345C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-07-07 PL PL353446A patent/PL201893B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-07-07 UA UA2002021354A patent/UA73518C2/uk unknown
- 2000-07-07 MX MXPA02000730A patent/MXPA02000730A/es active IP Right Grant
- 2000-07-07 ES ES00949288T patent/ES2192535T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-07 WO PCT/EP2000/006464 patent/WO2001007435A2/de not_active Ceased
- 2000-07-07 DE DE50001729T patent/DE50001729D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-07 RU RU2002103302/04A patent/RU2251548C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-07-07 HU HU0201988A patent/HUP0201988A3/hu unknown
- 2000-07-07 SK SK51-2002A patent/SK286066B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-07-07 DK DK00949288T patent/DK1198453T5/da active
- 2000-07-07 BR BR0012607-1A patent/BR0012607A/pt active Search and Examination
- 2000-07-07 EP EP00949288A patent/EP1198453B9/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-07 PT PT00949288T patent/PT1198453E/pt unknown
- 2000-07-07 HK HK03100811.4A patent/HK1048636B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-07-07 CA CA2383779A patent/CA2383779C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-07-07 KR KR1020027000315A patent/KR100779207B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2000-07-20 MY MYPI20003320A patent/MY122531A/en unknown
- 2000-07-21 AR ARP000103775A patent/AR024819A1/es active IP Right Grant
-
2002
- 2002-01-21 NO NO20020307A patent/NO322154B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-02-21 ZA ZA200201486A patent/ZA200201486B/en unknown
-
2004
- 2004-12-17 US US11/013,908 patent/US7084143B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2011
- 2011-07-29 JP JP2011166851A patent/JP2012006940A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK286066B6 (sk) | Derivát N-(indolkarbonyl)piperazínu, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje | |
| HUP0300052A2 (en) | Piperidine and piperazine derivatives which function as 5-ht2a receptor antagonists, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US6723725B1 (en) | Indole derivatives | |
| CZ304144B6 (cs) | Derivát piperazinylkarbonylchinolinu nebo |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20110707 |