SK285584B6 - Použitie 11-(4-piperidylidén)-5H-benzo[5,6]-cyklohepta[1,2- b]pyridínovej zlúčeniny ako inhibítora farnezyl-proteíntransferázy na výrobu liečiva na liečenie proliferačného ochorenia - Google Patents
Použitie 11-(4-piperidylidén)-5H-benzo[5,6]-cyklohepta[1,2- b]pyridínovej zlúčeniny ako inhibítora farnezyl-proteíntransferázy na výrobu liečiva na liečenie proliferačného ochorenia Download PDFInfo
- Publication number
- SK285584B6 SK285584B6 SK898-2000A SK8982000A SK285584B6 SK 285584 B6 SK285584 B6 SK 285584B6 SK 8982000 A SK8982000 A SK 8982000A SK 285584 B6 SK285584 B6 SK 285584B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- cancer
- compound
- mpk
- paclitaxel
- proliferative disease
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 51
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims abstract description 32
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims abstract description 30
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 26
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 title claims abstract description 21
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 7
- 239000003528 protein farnesyltransferase inhibitor Substances 0.000 title abstract description 3
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims abstract description 110
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims abstract description 108
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims abstract description 108
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 59
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims abstract description 42
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims abstract description 22
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 22
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 22
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims abstract description 22
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 claims abstract description 13
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 230000003325 follicular Effects 0.000 claims abstract description 3
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 claims abstract description 3
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims abstract 3
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 claims abstract 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 79
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 claims description 21
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 18
- -1 chloromethine Chemical compound 0.000 claims description 15
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 claims description 14
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 claims description 10
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 claims description 10
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 claims description 10
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 claims description 9
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 claims description 9
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims description 7
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 claims description 7
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims description 6
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 claims description 5
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 claims description 4
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 claims description 4
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical group O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 claims description 4
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 claims description 4
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 claims description 4
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 claims description 4
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 claims description 4
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 claims description 3
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 claims description 3
- 150000004579 taxol derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 claims description 3
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 claims description 3
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 claims description 2
- GCKMFJBGXUYNAG-UHFFFAOYSA-N 17alpha-methyltestosterone Natural products C1CC2=CC(=O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C)(O)C1(C)CC2 GCKMFJBGXUYNAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 5-[bis(2-chloroethyl)amino]uracil Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CNC(=O)NC1=O IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N 6alpha-methylprednisolone Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)CO)CC[C@H]21 VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N 0.000 claims description 2
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 claims description 2
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 claims description 2
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 claims description 2
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 claims description 2
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 claims description 2
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 claims description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 claims description 2
- GCKMFJBGXUYNAG-HLXURNFRSA-N Methyltestosterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)CC2 GCKMFJBGXUYNAG-HLXURNFRSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 claims description 2
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 claims description 2
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 claims description 2
- 190000008236 carboplatin Chemical compound 0.000 claims description 2
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 claims description 2
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 claims description 2
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 claims description 2
- RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N diethylstilbestrol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(\CC)C1=CC=C(O)C=C1 RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000452 diethylstilbestrol Drugs 0.000 claims description 2
- NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N dromostanolone propionate Chemical compound C([C@@H]1CC2)C(=O)[C@H](C)C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]2(C)CC1 NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N 0.000 claims description 2
- 229950004683 drostanolone propionate Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000961 floxuridine Drugs 0.000 claims description 2
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 claims description 2
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 claims description 2
- 229960005304 fludarabine phosphate Drugs 0.000 claims description 2
- YLRFCQOZQXIBAB-RBZZARIASA-N fluoxymesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YLRFCQOZQXIBAB-RBZZARIASA-N 0.000 claims description 2
- 229960001751 fluoxymesterone Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 claims description 2
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 claims description 2
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001566 methyltestosterone Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 claims description 2
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000952 pipobroman Drugs 0.000 claims description 2
- NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N pipobroman Chemical compound BrCCC(=O)N1CCN(C(=O)CCBr)CC1 NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 claims description 2
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 claims description 2
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 claims description 2
- BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N testolactone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(OC(=O)CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N 0.000 claims description 2
- 229960005353 testolactone Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 claims description 2
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 claims description 2
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001055 uracil mustard Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 claims description 2
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 claims description 2
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 claims 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 claims 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 claims 1
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 claims 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 claims 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 claims 1
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 claims 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 claims 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 claims 1
- 229960000779 irinotecan hydrochloride Drugs 0.000 claims 1
- GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N irinotecan hydrochloride (anhydrous) Chemical compound Cl.C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N 0.000 claims 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 claims 1
- 229960002985 medroxyprogesterone acetate Drugs 0.000 claims 1
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 claims 1
- 229950001353 tretamine Drugs 0.000 claims 1
- IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N tretamine Chemical compound C1CN1C1=NC(N2CC2)=NC(N2CC2)=N1 IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 201000001531 bladder carcinoma Diseases 0.000 abstract 1
- DHMTURDWPRKSOA-RUZDIDTESA-N lonafarnib Chemical compound C1CN(C(=O)N)CCC1CC(=O)N1CCC([C@@H]2C3=C(Br)C=C(Cl)C=C3CCC3=CC(Br)=CN=C32)CC1 DHMTURDWPRKSOA-RUZDIDTESA-N 0.000 abstract 1
- 229950001750 lonafarnib Drugs 0.000 abstract 1
- 208000010570 urinary bladder carcinoma Diseases 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 150
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 67
- 238000000034 method Methods 0.000 description 36
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 34
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 31
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 29
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 28
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 28
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 26
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 21
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 21
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 18
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 16
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 15
- 229940020967 gemzar Drugs 0.000 description 15
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 13
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 12
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 12
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 11
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 11
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 11
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 9
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 8
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 7
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 7
- 101710113436 GTPase KRas Proteins 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 6
- 108010014186 ras Proteins Proteins 0.000 description 6
- 102000016914 ras Proteins Human genes 0.000 description 6
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 description 6
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 5
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 5
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 5
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 5
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 5
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 4
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 4
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 4
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 4
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 4
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-diol;propane-1,2-diol Chemical compound OCCO.CC(O)CO HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000021045 exocrine pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N maytansine Chemical compound CO[C@@H]([C@@]1(O)C[C@](OC(=O)N1)([C@H]([C@@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](C)N(C)C(C)=O)CC(=O)N1C)C)[H])\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 4
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 description 4
- RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N puromycin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N 0.000 description 4
- 108700042226 ras Genes Proteins 0.000 description 4
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 4
- RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N taxol® Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(CC(C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3(C21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N 0.000 description 4
- 238000003260 vortexing Methods 0.000 description 4
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 229930126263 Maytansine Natural products 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 3
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 3
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 3
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 3
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 3
- 125000001434 methanylylidene group Chemical group [H]C#[*] 0.000 description 3
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 3
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 3
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 3
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DLMYFMLKORXJPO-FQEVSTJZSA-N (2R)-2-amino-3-[(triphenylmethyl)thio]propanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(SC[C@H](N)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 DLMYFMLKORXJPO-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- OVBICQMTCPFEBS-SATRDZAXSA-N (2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-acetamido-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-3-(4-chlorophenyl)propanoyl]amino]-3-pyridin-3-ylpropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-6-[bi Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.C([C@@H](C(=O)N[C@H](CCCCN=C(NCC)NCC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN=C(NCC)NCC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 OVBICQMTCPFEBS-SATRDZAXSA-N 0.000 description 2
- MQLACMBJVPINKE-UHFFFAOYSA-N 10-[(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)methylidene]anthracen-9-one Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=CC=CC=C21 MQLACMBJVPINKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBYXEBXZARTUSS-QLWBXOBMSA-N Emetamine Natural products O(C)c1c(OC)cc2c(c(C[C@@H]3[C@H](CC)CN4[C@H](c5c(cc(OC)c(OC)c5)CC4)C3)ncc2)c1 MBYXEBXZARTUSS-QLWBXOBMSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 108010026389 Gramicidin Proteins 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000025174 PANDAS Diseases 0.000 description 2
- 208000021155 Paediatric autoimmune neuropsychiatric disorders associated with streptococcal infection Diseases 0.000 description 2
- 240000004718 Panda Species 0.000 description 2
- 235000016496 Panda oleosa Nutrition 0.000 description 2
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 description 2
- AUVVAXYIELKVAI-UHFFFAOYSA-N SJ000285215 Natural products N1CCC2=CC(OC)=C(OC)C=C2C1CC1CC2C3=CC(OC)=C(OC)C=C3CCN2CC1CC AUVVAXYIELKVAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 239000003817 anthracycline antibiotic agent Substances 0.000 description 2
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 2
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 2
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 2
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- NDAYQJDHGXTBJL-MWWSRJDJSA-N chembl557217 Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC=O)C(C)C)CC(C)C)C(=O)NCCO)=CNC2=C1 NDAYQJDHGXTBJL-MWWSRJDJSA-N 0.000 description 2
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 2
- 238000000280 densification Methods 0.000 description 2
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 2
- OFDNQWIFNXBECV-VFSYNPLYSA-N dolastatin 10 Chemical compound CC(C)[C@H](N(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 OFDNQWIFNXBECV-VFSYNPLYSA-N 0.000 description 2
- 108010045524 dolastatin 10 Proteins 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- AUVVAXYIELKVAI-CKBKHPSWSA-N emetine Chemical compound N1CCC2=CC(OC)=C(OC)C=C2[C@H]1C[C@H]1C[C@H]2C3=CC(OC)=C(OC)C=C3CCN2C[C@@H]1CC AUVVAXYIELKVAI-CKBKHPSWSA-N 0.000 description 2
- 229960002694 emetine Drugs 0.000 description 2
- AUVVAXYIELKVAI-UWBTVBNJSA-N emetine Natural products N1CCC2=CC(OC)=C(OC)C=C2[C@H]1C[C@H]1C[C@H]2C3=CC(OC)=C(OC)C=C3CCN2C[C@H]1CC AUVVAXYIELKVAI-UWBTVBNJSA-N 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 2
- 108700032141 ganirelix Proteins 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 2
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 2
- QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N oxirane;propane-1,2,3-triol Chemical compound C1CO1.OCC(O)CO QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 229950010131 puromycin Drugs 0.000 description 2
- OWPCHSCAPHNHAV-QIPOKPRISA-N rhizoxin Chemical compound C/C([C@@H]([C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2O[C@H]2C[C@@H]2C[C@@H](OC(=O)C2)[C@H](C)/C=C/[C@H]2O[C@]2(C)[C@@H](O)C1)OC)=C\C=C\C(\C)=C\C1=COC(C)=N1 OWPCHSCAPHNHAV-QIPOKPRISA-N 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000009044 synergistic interaction Effects 0.000 description 2
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012301 transgenic model Methods 0.000 description 2
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- AQTQHPDCURKLKT-JKDPCDLQSA-N vincristine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C=O)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 AQTQHPDCURKLKT-JKDPCDLQSA-N 0.000 description 2
- AADVCYNFEREWOS-UHFFFAOYSA-N (+)-DDM Natural products C=CC=CC(C)C(OC(N)=O)C(C)C(O)C(C)CC(C)=CC(C)C(O)C(C)C=CC(O)CC1OC(=O)C(C)C(O)C1C AADVCYNFEREWOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HONKEGXLWUDTCF-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-amino-2-methyl-4-phosphonobutanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@](N)(C)CCP(O)(O)=O HONKEGXLWUDTCF-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 102100025573 1-alkyl-2-acetylglycerophosphocholine esterase Human genes 0.000 description 1
- VEHMROQZMLRPSA-UHFFFAOYSA-N 11-piperidin-4-ylidene-5,6-dihydrobenzo[1,2]cyclohepta[3,4-b]pyridine Chemical class C1CNCCC1=C1C2=NC=CC=C2CCC2=CC=CC=C21 VEHMROQZMLRPSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- CKTSBUTUHBMZGZ-ULQXZJNLSA-N 4-amino-1-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-tritiopyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=C(N)C([3H])=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 CKTSBUTUHBMZGZ-ULQXZJNLSA-N 0.000 description 1
- XYNHQVIVVBWVAG-UHFFFAOYSA-N 4h-cyclohepta[f]quinoline Chemical compound C1=CC=CC=C2C3=CC=CNC3=CC=C21 XYNHQVIVVBWVAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000010507 Adenocarcinoma of Lung Diseases 0.000 description 1
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010001233 Adenoma benign Diseases 0.000 description 1
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N Adenosine Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- NMKUAEKKJQYLHK-UHFFFAOYSA-N Allocolchicine Natural products CC(=O)NC1CCC2=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C2C2=CC=C(C(=O)OC)C=C21 NMKUAEKKJQYLHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical class C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- XAZKFISIRYLAEE-UHFFFAOYSA-N CC1CC(C)CC1 Chemical compound CC1CC(C)CC1 XAZKFISIRYLAEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 0 CC1CCC([*+])CC1 Chemical compound CC1CCC([*+])CC1 0.000 description 1
- AADVCYNFEREWOS-OBRABYBLSA-N Discodermolide Chemical compound C=C\C=C/[C@H](C)[C@H](OC(N)=O)[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)C\C(C)=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C/[C@@H](O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@H]1C AADVCYNFEREWOS-OBRABYBLSA-N 0.000 description 1
- OFDNQWIFNXBECV-UHFFFAOYSA-N Dolastatin 10 Natural products CC(C)C(N(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)N(C)C(C(C)CC)C(OC)CC(=O)N1CCCC1C(OC)C(C)C(=O)NC(C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 OFDNQWIFNXBECV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000616438 Homo sapiens Microtubule-associated protein 4 Proteins 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N Levamisole Chemical compound C1([C@H]2CN3CCSC3=N2)=CC=CC=C1 HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 description 1
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 description 1
- 102100021794 Microtubule-associated protein 4 Human genes 0.000 description 1
- 206010048723 Multiple-drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- BKAYIFDRRZZKNF-VIFPVBQESA-N N-acetylcarnosine Chemical compound CC(=O)NCCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 BKAYIFDRRZZKNF-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 208000009905 Neurofibromatoses Diseases 0.000 description 1
- KYRVNWMVYQXFEU-UHFFFAOYSA-N Nocodazole Chemical compound C1=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=C1C(=O)C1=CC=CS1 KYRVNWMVYQXFEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150040459 RAS gene Proteins 0.000 description 1
- OWPCHSCAPHNHAV-UHFFFAOYSA-N Rhizoxin Natural products C1C(O)C2(C)OC2C=CC(C)C(OC(=O)C2)CC2CC2OC2C(=O)OC1C(C)C(OC)C(C)=CC=CC(C)=CC1=COC(C)=N1 OWPCHSCAPHNHAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 102220497176 Small vasohibin-binding protein_T47D_mutation Human genes 0.000 description 1
- 108700019146 Transgenes Proteins 0.000 description 1
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 1
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 1
- 239000005862 Whey Substances 0.000 description 1
- 102000007544 Whey Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010046377 Whey Proteins Proteins 0.000 description 1
- 210000002593 Y chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000002927 anti-mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940045686 antimetabolites antineoplastic purine analogs Drugs 0.000 description 1
- 229940045695 antineooplastic colchicine derivative Drugs 0.000 description 1
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 1
- 229940045688 antineoplastic antimetabolites pyrimidine analogues Drugs 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000010307 cell transformation Effects 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 1
- 230000030944 contact inhibition Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 229930013356 epothilone Natural products 0.000 description 1
- HESCAJZNRMSMJG-HGYUPSKWSA-N epothilone A Natural products O=C1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)CCC[C@H]2O[C@H]2C[C@@H](/C(=C\c2nc(C)sc2)/C)OC(=O)C[C@H](O)C1(C)C HESCAJZNRMSMJG-HGYUPSKWSA-N 0.000 description 1
- HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N epothilone A Chemical compound C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@@H]2CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)O1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N 0.000 description 1
- 150000003883 epothilone derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 description 1
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 125000004030 farnesyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 229940014144 folate Drugs 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004052 folic acid antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 125000002350 geranyl group Chemical group [H]C([*])([H])/C([H])=C(C([H])([H])[H])/C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002686 geranylgeranyl group Chemical group [H]C([*])([H])/C([H])=C(C([H])([H])[H])/C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C(C([H])([H])[H])/C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C(C([H])([H])[H])/C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000012447 hatching Effects 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 238000012750 in vivo screening Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 229910021432 inorganic complex Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012482 interaction analysis Methods 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229960001614 levamisole Drugs 0.000 description 1
- 229960003088 loratadine Drugs 0.000 description 1
- JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N loratadine Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1=C1C2=NC=CC=C2CCC2=CC(Cl)=CC=C21 JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- NMKUAEKKJQYLHK-KRWDZBQOSA-N methyl (7s)-7-acetamido-1,2,3-trimethoxy-6,7-dihydro-5h-dibenzo[5,3-b:1',2'-e][7]annulene-9-carboxylate Chemical compound CC(=O)N[C@H]1CCC2=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C2C2=CC=C(C(=O)OC)C=C21 NMKUAEKKJQYLHK-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000479 mitotic spindle apparatus Anatomy 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- CMEGANPVAXDBPL-INIZCTEOSA-N n-[(7s)-1,2,3-trimethoxy-10-methylsulfanyl-9-oxo-6,7-dihydro-5h-benzo[a]heptalen-7-yl]acetamide Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(SC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC CMEGANPVAXDBPL-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(2-naphthalen-1-ylsulfanylphenyl)methanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC2=CC=CC=C12 OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004931 neurofibromatosis Diseases 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950006344 nocodazole Drugs 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037048 polymerization activity Effects 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020004 porter Nutrition 0.000 description 1
- 230000034918 positive regulation of cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000004252 protein component Nutrition 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020615 rectal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000008844 regulatory mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000008261 resistance mechanism Effects 0.000 description 1
- 210000003079 salivary gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000020347 spindle assembly Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical class *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 1
- 150000004654 triazenes Chemical class 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 229960004982 vinblastine sulfate Drugs 0.000 description 1
- KDQAABAKXDWYSZ-PNYVAJAMSA-N vinblastine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 KDQAABAKXDWYSZ-PNYVAJAMSA-N 0.000 description 1
- KDQAABAKXDWYSZ-JKDPCDLQSA-N vincaleukoblastine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 KDQAABAKXDWYSZ-JKDPCDLQSA-N 0.000 description 1
- 229960002110 vincristine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 229940033942 zoladex Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Opísané je použitie lonafarnibu vzorca (I), ako inhibítora farzenyl-proteíntransferázy, na výrobu liečiva na súčasné alebo postupné použitie s antineoplastickým činidlom, výhodne paklitaxelom, a/alebo s rádioterapiou na liečenie proliferačného ochorenia, ako je rakovina pľúc, rakovina podžalúdkovejžľazy, rakovina hrubého čreva, myeloidná leukémia, melanóm, glióm, tyroidná folikulárna rakovina, karcinóm močového mechúra, myelodysplastický syndróm, rakovina prsníka alebo prostaty.
Description
Oblasť techniky
Predkladaný vynález opisuje použitie inhibítora famezyl-proteíntransferázy (FPT) na výrobu liečiva na liečenie pacientov trpiacich proliferačnými ochoreniami, ako je rakovina a nádorové alebo metastázové ochorenia.
Doterajší stav techniky
Onkogény často kódujú proteínové zložky signálnych transdukčných ciest vedúcich k stimulácii bunkového rastu a mitogenézy. Mutácia a/alebo nadmerná expresia niektorých onkogénov je často príčinou bunkovej transformácie a rakovinového ochorenia. Na získanie transformačného potenciálu musí prekurzor ras onkoproteínu podstúpiť famczyláciu cysteínových zvyškov nachádzajúcich sa na karboxylovom konci tetrapeptidu. inhibítory enzýmu katalyzujúceho túto modifikáciu, famezyl-proteíntransferázy, môžu preto mať protinádorové účinky. Mutované, onkogénne formy ras sú často prítomné pri mnohých typoch ľudskej rakoviny, najmä vo viac než 50 % karcinómov hrubého čreva a podžalúdkovej žľazy (Kohl a kol., Science, Vol. 260, 1934 - 1937, (1993)). Pri vzniku nádorov môžu pôsobiť aj iné proteíny než typu ras, ktoré pre biologickú aktivitu takisto vyžadujú famezyláciu.
Medzinárodná patentová prihláška WO92/11034 (uverejnená 9. 7. 1992) opisuje spôsob zvýšenia citlivosti nádoru proti antineoplastickému liečivu ( v prípadoch, keď je nádor proti liečivu rezistentný) súčasným podávaním antineoplastického liečiva a (inter alia) potenciátora všeobecného vzorca:
□k
N X/
N'
I
Y
A, kde prerušovaná čiara predstavuje možnú dvojitú väzbu, X’ je vodík alebo halogén, Y' je vodík, substituovaný karboxylát alebo sulfonyl. Y' je napríklad, medzi iným, COOR', kde R'je C|.6 alkyl alebo substituovaný alkyl, fenyl, substituovaný fenyl, C7.]2 arylalkyl alebo substituovaný arylalkyl, 2-, 3alebo 4-piperidyl alebo N-substituovaný piperidyl. Y'je ďalej napríklad, medzi iným, SO2R', kde R' je Ci,6 alkyl alebo substituovaný alkyl, fenyl, substituovaný fenyl, C7.12 arylalkyl alebo substituovaný arylalkyl. Príkladom takýchto potenciátorov sú 1 l-(4-piperídylidén)-5H-benzo[5,6]-cyklohepta[l,2-b]pyridíny, ako je loratadíne. Príkladom antineoplastických liečiv sú vinea alkaloidy, epipodofylotoxíny, antracyklínové antibiotiká, aktínomycín D, plicamycín, puromycín, gramicidín D, taxol, kolchicin, cytochalazín B, emetín, maytanzín, amsacrín. WO92/11034 sa sústreďuje na potenciáciu antineoplastických liečiv mechanizmom inhibície multiplitnej rezistencie proti liečivu.
Vo svetle požiadavky na lepšiu liečbu proliferačných ochorení, najmä rakoviny, sú nové liečebné postupy vítaným prínosom v tejto oblasti techniky. Predkladaný vynález prináša takýto nový liečebný postup.
Podstata vynálezu
Predkladaný vynález sa týka použitia inhibítora farnezyl-proteíntransferázy
(+)-enantiomér na výrobu liečiva na súčasné alebo postupné použitie s antineoplastickým činidlom a/alebo s rádioterapiou na liečenie proliferačného ochorenia.
Proliferačným ochorením sú najmä rôzne typy rakoviny, najmä epiteliálnej rakoviny, napr. rakoviny prostaty, pľúc, prsníkov, rekta, hrubého čreva a podžalúdkovej žľazy. Vo výhodnom uskutočnení sa inhibitor FPT kombinuje s jedným alebo niekoľkými antineoplatickými liečivami, ako je gemcitabín, paclitaxel (Taxoľ*!), 5-fluoruracil (5-FU), cyklofosfamid (Cytoxan*), temozolomid alebo vineristín.
Napríklad vo výhodnom uskutočnení poskytuje predkladaný vynález použitie, v ktorom ochorením je rakovina a ktorý zahŕňa podanie súčasné alebo postupné, účinného množstva inhibítora famezyl-proteíntransferázy (FPT) a gemcitabínu. Vo zvlášť výhodnom vyhotovení je liečený typ rakoviny rakovina podžalúdkovej žľazy.
Podľa iného výhodného vyhotovenia poskytuje predkladaný vynález použitie, v ktorom ochorením je rakovina a ktorý zahŕňa postupné alebo súčasné podanie účinného množstva inhibítora famezyl-proteíntransferázy (FPT) a látky ovplyvňujúcej submikroskopické štruktúry (napr. paclitaxel).
Vo svetle medzinárodnej patentovej prihlášky WO92/11034 predkladaný vynález opisuje súčasné alebo postupné podávanie účinného množstva inhibítora farnezyl-proteíntransferázy (FPT) a antineoplastického liečiva a/alebo rádioterapie na liečenie proliferačného ochorenia, kde FPT inhibítorom je zlúčenina všeobecného vzorca:
kde:
prerušovaná čiara predstavuje možnú dvojitú väzbu;
X' je vodík alebo halogén; a
Y' je vodík, -COOR', kde R’ je C|.12 alkyl alebo substituovaný alkyl, fenyl, substituovaný fenyl, C7.12 arylalkyl alebo substituovaný arylalkyl, 2-, 3- alebo 4-piperidyl alebo N-substituovaný piperidyl; kde substituenty uvedeného substituovaného C|_i2 alkylu sú volené z amino a substituované amino a substituenty uvedené substituované amino sú volené z C].6 alkylov, substituenty uvedeného substituovaného fenylu a arylu z C7.|2 arylalkylu sú volené z Ci_e alkylov a halogénov a substituenty uvedeného N-substituovaného piperidylu sú Cj.4 alkyl alebo -SO2R', kde R' Cm2 alkyl, fenyl, substituovaný fenyl, C7.12 arylalkyl alebo substituovaný arylalkyl, kde substituenty uvedeného substituovaného arylu z C7.12 arylalkylu sú volené z C|.6 alkylov a halogénov;
potom antineoplastické liečivo nepatrí do skupiny zahrnujúcej vinea alkaloidy, epipodofylotoxiny, antracyklínové antibiotiká, aktinomycín D, plicamycín, puromycín, gramicidín D, taxol, kolchydín, cytochalazín B, emetín, maytanzin alebo amsacrín.
Predkladaný vynález opisuje použitie inhibítora FPT na výrobu liečiva na liečenie proliferačného ochorenia, najmä rakoviny, kombináciou inhibície FPT (použitím tu opísaných inhibítorov FPT) a postupu terapie rakoviny (chemoterapiou a/alebo rádioterapiou).
Inhibítory FPT sú zlúčeniny, ktoré (i) účinne inhibujú FPT (výhodne nie geranylgeranyl-proteíntransferázu I in vitro)· (ii) blokujú fenotypovú výmenu indukovanou formou transformujúceho H-ras, ktorý je akceptorom famezylu (ale výhodne nie formou transformujúceho H-ras pôsobiaceho ako akceptor geranylu); (iii) blokujú intracelulámu famezyláciu ras a (iv) blokujú abnormálny bunkový rast.
V použití podľa tohto vynálezu sa opisuje postup ovplyvnenia (inhibície) abnormálneho bunkového rastu vrátane transformovaných buniek, u pacienta vyžadujúceho tento typ liečby (napr. cicavca, človeka), súčasným alebo postupným podávaním účinného množstva inhibítora FPT a účinného množstva chemoterapeutika a/alebo rádioterapie. Pod abnormálnym bunkovým rastom sa rozumie bunkový rast, ktorý nepodlieha normálnym regulačným mechanizmom (napr. strata kontaktnej inhibície), ako je abnormálny rast (1) nádorových buniek (nádory) exprimujúcich aktivovaný ras onkogén; (2) rast nádorových buniek, v ktorých bol ras onkogén aktivovaný vplyvom onkogénnej mutácie v inom géne a (3) benígne a malígne bunky iných proliferačných chorôb.
Opísané postupy ovplyvňovania, či inhibície nádorového rastu u pacientov (cicavcov, ľudí), zahrnujú súčasné či postupné podávanie účinného množstva inhibítora FPT a účinného množstva antineoplastického liečiva či rádioterapie. Príkladom nádorov citlivých na tento typ liečby je najmä epiteliálna rakovina, napr. rakovina prostaty, pľúc (napr. pľúcny adenokarcinóm), podžalúdkovej žľazy (napr. pankreatický karcinóm, ako je napr. exokrínny pankreatický karcinóm), prsníkov, hrubého čreva (napr. karcinóm rekta a hrubého čreva, ako je napr. adenokarcinóm a adenóm hrubého čreva), rakovina vaječníkov a karcinóm močového mechúra. Ostatné liečiteľné typy rakoviny zahrnujú melanóm, myeloidnú leukémiu (napr. akútnu myeloidnú leukémiu), sarkómy, tyroidnú folikulámu rakovinu a myelodysplastický syndróm.
Opísané postupy tiež zahrnujú postup ovplyvnenia (inhibície) proliferačného ochorenia, benígneho i maligneho, kde ras proteíny boli chybne aktivované ako následok onkogénnej mutácie iných génov -1, j. gén ras sám osebe nie je mutáciou aktivovaný na onkogénnu formu. Opisuje sa súčasné či postupné podávanie účinného množstva inhibítora FPT a účinného množstva antineoplastického liečiva (a/alebo rádioterapie) pacientovi (cicavcovi, človeku). Príkladom tohto typu ochorenia je napr. benígna proliferačná porucha neurofibromatóza, alebo nádory, kde ras bol aktivovaný následkom mutácie či nadmernej expresie onkogénov tyrozínkinázy napr. (neu, src, abl, lek, lyn, fyn).
Význam použitých termínov: antineoplastické liečivo - chemoterapeutikum účinné proti rakovine, súčasne - (1) súčasne v čase, alebo (2) v rôznom čase v priebehu jedného liečebného programu; a postupne - (1) podanie jednej zo zložiek liečebného postupu ((a) inhibítora FPT alebo (b) antineoplastického liečiva a/alebo rádioterapie) nasledované podaním druhej zložky; po podaní jednej zložky možno okamžite podať druhú, alebo druhá zložka nasleduje po prvej až po účinnom časovom období; účinné časové obdobie je obdobie, potrebné na dosiahnutie maximálneho liečebného účinku z podania prvej zložky.
Chemoterapeutika
Triedy zlúčenín, ktoré sa používajú ako chemoterapeutiká (antineoplastické liečivá) zahrnujú alkylačné činidlá, antimetabolity, prírodné produkty a ich deriváty, hormóny a steroidy (vrátane syntetických analógov) a syntetické látky. Príklady zlúčenín týchto tried sú uvedené ďalej.
Alkylačné činidlá (vrátane dusíkatých horčíc, etylénimínových derivátov, alkylsulfonátov, nitrózomočovín a triazénov): uracilová horčica, chlórmetín, cyklofosfamid (Cytoxan*), ifosfamid, melfalan, chlorambucil, pipobroman, trietylénmelamín, trietyléntiofosforamid, busulfan, carmustin, lomustin, streptozocín, dacarbazín a temozolomid.
Antimetabolity (vrátane antagonistov kyseliny listovej, pyrimidínových a purinových analógov a inhibítorov adenozíndcaminázy): metotrexat, 5-fluorouracil, floxuridín, cytarabín, 6-merkaptopurín, 6-tioguanín, fludarabinfosfát, pentostatín a gemcitabín.
Prírodné produkty a ich deriváty (vrátane vinea alkaloidov, protinádorových antibiotík, enzýmov, lymfokinov a epipodofylotoxínov): vinblastín, vineristín, vindesín, bleomycín, dactinomycín, daunorubicín, doxorubicín, epirubicín, idarubicín, paclitaxel (paclitaxel je komerčne dostupný ako Taxol*· a je podrobnejšie opísaný v časti nazvanej „Látky ovplyvňujúce submikroskopické štruktúry“), mitramycín, deoxykoformycin, mitomycín-C, L-asparagináza, interferóny (najmä IFN-a), etoposid a teniposid.
Hormóny a steroidy (vrátane syntetických analógov): 17a-etinylestradiol, dietylstilbestrol, testosterón, prednisón, fluoxymesterón, dromostanolónpropionát, testolaktón, megestrolacetát, tamoxifén, metylprednisolón, metyltestosterón, prednisolón, triamcinolon, chlorotrianizén, hydroxyprogesterón, aminoglutetimid, estramustín, medroxyprogesterónacetát, leuprolid, flutamid, toremifén, zoladex.
Syntetické látky (vrátane anorganických komplexov, ako sú platinové koordinačné komplexy): cisplatina, karboplatina, hydroxymočovina, amsacrín, prokarbazín, mitotan, mitoxantrón, levamisol a hexametylmelamín.
Postupy bezpečnej a účinnej administrácie väčšiny týchto chemoterapeutík sú odborníkom v odbore známe. Ich podávanie je tiež opísané v odbornej literatúre. Napríklad administrácii mnohých týchto chemoterapeutík sa venuje „Physicians' Desk Refcrencc“ (PDR), napr. 1996 edition (Medical Economics Company, Montvale, NJ 07645-1742, USA); uvádza sa v prílohe medzi odkazmi.
Látky ovplyvňujúce submikroskopické štruktúry
Ako bolo uvedené, predkladaný vynález tiež poskytuje postupy liečby poškodených buniek kontaktom s bunkami obsahujúcimi inhibitor FPT a látku ovplyvňujúcu submikroskopické štruktúry (napr. paclitaxel, derivát paclitaxelu alebo zlúčenina paclitaxelu). Látka, ovplyvňujúca submikroskopické štruktúry je zlúčenina, zasahujúca do bunkovej mitózy, t. j. majúca antimitotické účinky, vďaka ovplyvňo3 vaniu tvorby a funkcie submikroskopických štruktúr. Tieto činidlá sú napr. stabilizátory submikroskopických štruktúr alebo činidlá narušujúce ich tvorbu.
Látky ovplyvňujúce submikroskopické štruktúry vhodné pre predkladaný vynález sú odborníkom v odbore známe a zahrnujú napr. allokolchicín (NSC 757), kolchicínové deriváty (napr. NSC 334110), dolastatín 10 (NSC 376128), maytansín (NSC 153858), rhizoxín (NSC 332598), paclitaxel (Taxol®, NSC 125973), deriváty Taxolu® (napr. deriváty NSC 608832), tiokolchicin (NSC 361792), tritylcysteín (NSC 83265), vinblastínsulfát (NSC 49842), vincristínsulfát (NSC 67574), epothilon A, epothilon a discodermolid (pozri Service, (1996) Science, 274“2009), estramustín, nocodazol, MAP4 a pod.
Príklady týchto látok sú taktiež uvedené v odbornej a patentovej literatúre, pozri napr. Bulinski (1997), J. Celí Sci. 110: 3055 - 3064; Panda (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94: 10560 - 10564; Mulhradt (1997) Cancer Res. 57: 3344 - 3346; Nicolaou (1997) Náture 387: 268 - 272; Velasquez (1997) Mol. Biol. Celí 8: 973 - 985; Panda (1996) J. Biol. Chem. 271: 29807 - 29812.
Zvlášť výhodné látky sú zlúčeniny s podobnými účinkami ako paclitaxel. Ide o paclitaxel, jeho deriváty, látky podobné a analóg paclitaxelu. Paclitaxel a jeho analóg sú komerčne dostupné. Ďalej spôsoby prípravy paclitaxelových derivátov a analógov sú v oblasti techniky známe, pozri napr. U.S. patenty 5 569 729; 5 565 478; 5 530 020;
527 924: 5 508 447; 5 489 589; 5 488 116; 5 484 809;
478 854; 5 478 736; 5 475 120; 5 468 769; 5 461 169;
440 057; 5 422 364; 5 411 984; 5 405 972 a 5 296 506.
Tu uvádzaný termín „paclitaxel“ sa týka liečiva komerčne dostupného pod označením Taxol® (NSC číslo: 125973). Taxol® inhibuje replikáciu eukariotických buniek zvýšením polymerizácie tubulínových skupín na stabilizované submikroskopické zväzky, ktoré nie sú schopné reorganizácie do štruktúr potrebných pre mitózu. Z mnohých dostupných chemoterapeutík si paclitaxel získal pozornosť tým, že bol účinný v klinických testoch proti nádorom vzdorujúcim chemoterapii vrátane nádorov vaječníkov a mliečnej žľazy (Hawkins (1992) Oncology 6: 17 - 23; Horwitz (1992) Trends Pharmacol. Sci. 13: 134 - 146; Rowinsky (1990) J. Natl. Canc. Inst. 82: 1247 - 1259).
Ďalšie látky ovplyvňujúce submikroskopické štruktúry možno odhadnúť z mnohých takýchto publikovaných testov, ako sú napr. poloautomatizovaný test na stanovenie tubulín-polymerizačnej aktivity analógov paclitaxelu v kombinácii s bunkovým testom, ktorý meria potenciál týchto zlúčenín pri blokovaní mitózy (pozri Lopes (1997) Cancer Chemothcr. Pharmacol 41: 37 - 47).
Všeobecne sa aktivita testovanej zlúčeniny stanoví kontaktom s bunkou, ktorá túto zlúčeninu obsahuje a stanovením, či bol alebo nebol prerušený jej bunkový cyklus, najmä inhibovaním mitózy. Inhibíciu mitózy môže spôsobiť narušenie mitotického aparátu, napr. prerušenie normálnej tvorby vretien. Bunky, pri ktorých bola prerušená mitóza, možno charakterizovať podľa zmenených morfologických znakov (napr. zhustenie submikroskopických štruktúr, zvýšený počet chromozómov atď.).
Vo výhodnom vyhotovení zlúčeniny s možnou tubulín-polymerizačnou aktivitou možno vyhľadávať in vitro. Vo výhodnom vyhotovení sa zlúčeniny testujú z hľadiska inhibície proliferácie a'alebo zmenenej bunkovej morfológie na bunkách WR21 (odvodené z myšacej línie 69-2 wap-ras), najmä sa sleduje zhustenie submikroskopických štruktúr. Vyhľadávanie in vivo pozitívnych zlúčenín možno uskutočňovať na laboratórnych myškách infikovaných nádoro vými bunkami WR21. Podrobné protokoly vypracoval Porter (1995) Lab. Anim. Sci. 45(2): 145-150.
Ďalšie postupy vyhľadávania zlúčenín s požadovanou aktivitou sú odborníkom v odbore dobre známe. Typicky takéto testy zahrnujú testy inhibície zhlukovania a/alebo rozkladania submikroskopických štruktúr. Testy inhibície zhlukovania submikroskopických štruktúr sú opísané, napr. Gaskin a kol. (1974) J. Molec. Biol. 89: 737 - 758. U.S. patent 5 569 720 tiež opisuje testy in vitro i in vivo zlúčenín s paclitaxelovou aktivitou.
Postupy bezpečnej a účinnej administrácie týchto uvedených látok ovplyvňujúcich submikroskopické štruktúry, sú odborníkom v odbore známe. Napríklad administrácii mnohých týchto chemoterapeutík sa venuje „Physicians' Desk Reference“ (PDR), napr. 1996 edition (Medical Economics Company, Montvale, NJ 07645-1742, USA); uvedené v prílohe medzi odkazmi.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Inhibítory FPT, zlúčeniny na obr. 1 až 38, (niekedy označované ako zlúčenina X) sú látky všeobecného vzorca:
(+)-enantiomér
Obr. 1 až 15 ukazujú tri príklady, kde bol pozorovaný jasný synergický efekt. Podobné výsledky boli pozorované na modeloch DLD-1 hrubé črevo, HTB177 pľúca, PA-1 vaječníky, LNCaP prostata, AsPC-1 podžalúdková žľaza a PANC-1 podžalúdková žľaza (údaje nie sú uvedené). Jasný antagonizmus bol pozorovaný na jednej bunkovej línii MDA-MB-231 (obr. 16 až 20). Zmiešané výsledky boli pozorované u MDA-MB-468 (obr. 21 až 35).
Obr. 1 konkrétne ukazuje izobologram pre MiaPaCa2 pankreatické nádorové bunky liečené FPT inhibítorom a paclitaxelom in vitro. Na osi x je množstvo paclitaxelu vyjadrené v ng/ml. Na osi y je množstvo zlúčeniny X v pmol.ľ1. Ak leží experimentálna krivka pod priamou diagonálou, ako je tomu v predkladanom príklade, ide o synergickú interakciu. (Pozri napr. O'ConnelI, M.A. a Wolfinger, R.D., J. Computational and Graphical Statistics 6: 224 - 241, 1997 a Berenbaum, M.C., Pharmacol. Rev. 41: 93 - 141, 1989).
Obr. 2 ukazuje trojrozmerný model proliferácie buniek, z ktorého bol odvodený obr. 1.
Obr. 3 ukazuje krivku odpovede na dávku pred štatistickou analýzou pre interakciu paclitaxelu (dávka vyjadrená v ng/ml na osi x) a zlúčeniny X (dávka vyjadrená v pmol.ľ1, ako je naznačené vpravo od kriviek), pre bunky MiaPaCa2. Na osi y je množstvo prežívajúcich buniek v percentách.
Obr. 4 ukazuje krivku odpovede na dávku pred štatistickou analýzou pre zlúčeninu X (dávka vyjadrená v pmol.ľ1 na osi x), pre bunky MiaPaCa2, na osi y je množstvo prežívajúcich buniek v percentách.
Obr. 5 ukazuje krivku odpovede na dávku pred štatistickou analýzou pre paclitaxel (dávka vyjadrená v ng/ml na osi x) pre bunky MiaPaCa2, na osi y je množstvo prežívajúcich buniek v percentách.
Obr. 6 ukazuje izobologram pre prostatické nádorové bunky DU-145 liečené inhibítorom FPT a paclitaxelom in vitro. Na osi x je množstvo paclitaxelu vyjadrené v ng/ml. Na osi y je množstvo zlúčeniny X v pmol.ľ1.
Obr. 7 ukazuje trojrozmerný model proliferácie buniek, z ktorého bol odvodený obr. 6.
Obr. 8 ukazuje krivku odpovede na dávku pred štatistickou analýzou pre interakciu paclitaxelu (dávka vyjadrená v ng/ml na osi x) a zlúčeniny X (dávka vyjadrená v pmol.ľ1, ako je naznačené vpravo od kriviek), pre bunky DU-145. Na osi y je množstvo prežívajúcich buniek v percentách.
Obr. 9 ukazuje krivku odpovede na dávku pred štatistickou analýzou pre zlúčeninu X (dávka vyjadrená v pmol.ľ1 na osi x), pre bunky DU-145, na osi y je množstvo prežívajúcich buniek v percentách.
Obr. 10 ukazuje krivku odpovede na dávku pred štatistickou analýzou pre paclitaxel (dávka vyjadrená v ng/ml na osi x) pre bunky DU-145, na osi y je množstvo prežívajúcich buniek v percentách.
Obr. 11 ukazuje izobologram pre myšacie nádorové bunky MidT#2-l liečené inhibítorom FPT a paclitaxelom in vitro. Na osi x je množstvo paclitaxelu vyjadrené v ng/ml. Na osi y je množstvo zlúčeniny X v pmol.ľ1.
Obr. 12 ukazuje trojrozmerný model proliferácie buniek, z ktorého bol odvodený obr. 11.
Obr. 13 ukazuje krivku odpovede na dávku pred štatistickou analýzou pre interakciu paclitaxelu (dávka vyjadrená v ng/ml na osi x) a zlúčeniny X (dávka vyjadrená v pmol.ľ1, ako je naznačené vpravo od kriviek) pre bunky MidT#2-l. Na osi y je množstvo prežívajúcich buniek v percentách.
Obr. 14 ukazuje krivku odpovede na dávku pred štatistickou analýzou pre zlúčeninu X (dávka vyjadrená v pmol.ľ1 na osi x), pre bunky MidT#2-l, na osi y je množstvo prežívajúcich buniek v percentách.
Obr. 15 ukazuje krivku odpovede na dávku pred štatistickou analýzou pre paclitaxel (dávka vyjadrená v ng/ml na osi x) pre bunky MidT#2-l, na osi y je množstvo prežívajúcich buniek v percentách.
Obr. 16 ukazuje izobologram pre prsnikové nádorové bunky MDA-MB-231 liečené inhibítorom FPT a paclitaxelom in vitro. Na osi x je množstvo paclitaxelu vyjadrené v ng/ml. Na osi yje množstvo zlúčeniny X v pmol.ľ'.
Obr. 17 ukazuje trojrozmerný model proliferácie buniek, z ktorého bol odvodený obr. 16.
Obr. 18 ukazuje krivku odpovede na dávku pred štatistickou analýzou pre interakciu paclitaxelu (dávka vyjadrená v ng/ml na osi x) a zlúčeniny X (dávka vyjadrená v pmol.ľ1, ako je naznačené vpravo od kriviek) pre bunky MDA-MB231. Na osi yje množstvo prežívajúcich buniek v percentách.
Obr. 19 ukazuje krivku odpovede na dávku pred štatistickou analýzou pre zlúčeninu X (dávka vyjadrená v pmol.ľ1 na osi x) pre bunky MDA-MB-231, na osi yje množstvo prežívajúcich buniek v percentách.
Obr. 20 ukazuje krivku odpovede na dávku pred štatistickou analýzou pre paclitaxel (dávka vyjadrená v ng/ml na osi x) pre bunky MDA-MB-231, na osi yje množstvo prežívajúcich buniek v percentách.
Obr. 21 ukazuje izobologram pre prsnikové nádorové bunky MDA-MB-468, štúdia#1, liečené inhibítorom FPT a paclitaxelom in vitro. (Tu je uvedený príklad E). Na osi x je množstvo paclitaxelu vyjadrené v ng/ml. Na osi yje množstvo zlúčeniny X v pmol.ľ1.
Obr. 22 ukazuje trojrozmerný model proliferácie buniek, z ktorého bol odvodený obr. 21.
Obr. 23 ukazuje krivku odpovede na dávku pred štatistickou analýzou pre interakciu paclitaxelu (dávka vyjadrená v ng/ml na osi x) a zlúčeniny X (dávka vyjadrená v pmol.ľ1, ako je naznačené vpravo od kriviek) pre bunky MDA-MB-468. Na osi y je množstvo prežívajúcich buniek v percentách.
Obr. 24 ukazuje krivku odpovede na dávku pred štatistickou analýzou pre paclitaxel (dávka vyjadrená v ng/ml na osi x) pre bunky MDA-MB-468, na osi y je množstvo prežívajúcich buniek v percentách.
Obr. 25 ukazuje krivku odpovede na dávku pred štatistickou analýzou pre zlúčeninu X (dávka vyjadrená v pmol.ľ1 na osi x) pre bunky MDA-MB-468, na osi y je množstvo prežívajúcich buniek v percentách.
Obr. 26 ukazuje izobologram pre prsnikové nádorové bunky MDA-MB-468, štúdia #2, liečené inhibítorom FPT a paclitaxelom in vitro. (Tu uvedený príklad F). Na osi x je množstvo paclitaxelu vyjadrené v ng/ml. Na osi y je množstvo zlúčeniny X v pmol.ľ1.
Obr. 27 ukazuje trojrozmerný model proliferácie buniek, z ktorého bol odvodený obr. 26.
Obr. 28 ukazuje krivku odpovede na dávku pred štatistickou analýzou pre interakciu paclitaxelu (dávka vyjadrená v ng/ml na osi x) a zlúčeniny X (dávka vyjadrená v pmol.ľ1, ako je naznačené vpravo od kriviek) pre bunky MDA-MB-468. Na osi yje množstvo prežívajúcich buniek v percentách.
Obr. 29 ukazuje krivku odpovede na dávku pred štatistickou analýzou pre zlúčeninu X (dávka vyjadrená v pmol.ľ1 na osi x) pre bunky MDA-MB-468, na osi y je množstvo prežívajúcich buniek vyjadrené v percentách.
Obr. 30 ukazuje krivku odpovede na dávku pred štatistickou analýzou pre paclitaxel (dávka vyjadrená v ng/ml na osi x) pre bunky MDA-MB-468, na osi yje množstvo prežívajúcich buniek v percentách.
Obr. 31 ukazuje izobologram pre prsnikové nádorové bunky MDA-MB-468, štúdia #3, liečené inhibítorom FPT a paclitaxelom in vitro. (Tu uvedený príklad F). Na osi x jc množstvo paclitaxelu vyjadrené v ng/ml. Na osi yje množstvo zlúčeniny X v pmol.ľ1.
Obr. 32 ukazuje trojrozmerný model proliferácie buniek, z ktorého bol odvodený obr. 31.
Obr. 33 ukazuje krivku odpovede na dávku pred štatistickou analýzou pre interakciu paclitaxelu (dávka vyjadrená v ng/ml na osi x) a zlúčeniny X (dávka vyjadrená v pmol.ľ1, ako je naznačené vpravo od kriviek) pre bunky MDA-MB-468. Na osi yje množstvo prežívajúcich buniek v percentách.
Obr. 34 ukazuje krivku odpovede na dávku pred štatistickou analýzou pre zlúčeninu X (dávka vyjadrená v pmol.ľ1 na osi x) pre bunky MDA-MB-468, na osi y je množstvo prežívajúcich buniek v percentách.
Obr. 35 ukazuje krivku odpovede na dávku pred štatistickou analýzou pre paclitaxel (dávka vyjadrená v ng/ml na osi x) pre bunky MDA-MB-468, na osi yje množstvo prežívajúcich buniek v percentách.
Obr. 36 ilustruje graficky údaje z tabuľky 2, ktorá bude uvedená neskôr v tomto opise. Os Y (zvislá os, 0-1500) predstavuje objem nádoru v kubických milimetroch (mm3), 25. deň. Os X (vodorovná os, 1-8) predstavuje podávanú látku. Čísla 1 - 8 predstavujú: 1 je nosič; 2 je inhibítor FPT (zlúčenina X v tabuľke 2); 3 je Cytoxan; 4 je 5-FU; 5 je vineristin; 6 je inhibítor FPT plus Cytoxan; 7 je inhibítor FPT plus 5-FU a 8 je inhibítor FPT plus vineristin. Obr. 36 ukazuje experimenty, kde v deň 0 boli laboratórnym my5 šiam subkutánne implantované bunky HTB177. Inhibítor FPT bol podávaný perorálne v dávke 40 mpk, štyrikrát denne, 1 - 26 dní, čo viedlo k 68 % inhĺbícii rastu nádoru. Chemoterapeutiká boli podávané intraperitoneálne 13. deň. Pri podaní v jednej dávke viedlo cytotoxikum k 9 %, 28 % a 7 % inhĺbícii u Cytoxanu (cyklofosfamid) (200 mpk), 5-fluorouracilu (5-FU) (50 mpk) a vincristínu (1 mpk). Ak bol inhibítor FPT, zlúčenina X (40 mpk), podávaný v kombinácii s cytotoxikami, inhibícia nádorového rastu dosiahla hodnosť 81 %, 80 % a 80 % u kombinácií s Cytoxanom, 5-FU a vincristínom. Tieto výsledky naznačujú zvýšenú účinnosť inhibície nádorového rastu použitím kombinácie inhibítora FPT s cytotoxikom, v porovnaní s použitím samotných látok. Podobné výsledky boli dosiahnuté pri podávaní inhibítora FPT dvakrát denne. Údaje predstavované v stĺpci 6, 7 a 8 na obr. 36 majú hodnotu P<0,05, ak sa porovnajú s liečbou jednou zlúčeninou.
Obr. 37 graficky znázorňuje regresiu nádoru. Os Y (zvislá, 0-200) predstavuje objem nádoru v kubických milimetroch (mm3). Os X (vodorovná os, 1-7) predstavuje podávanú látku. Čísla 1 - 7 predstavujú: 1 je 20 % HPBCD (nosič); 2 je inhibítor FPT, zlúčenina X, pri dávkovaní 2,5 mpk; 3 je inhibítor FPT, zlúčenina X, pri dávkovaní mpk; 4 je inhibítor FPT, zlúčenina X, pri dávkovaní mpk; 5 je inhibítor FPT, zlúčenina X, pri dávkovaní mpk; 6 je inhibítor FPT, zlúčenina X, pri dávkovaní mpk a Cytoxan pri dávkovaní 200 mpk; 7 je Cytoxan pri dávkovaní 200 mpk. Počet dni (0, 7, 14, 21 a 28) je vyjadrený šrafovaním, ako je označené v legende grafu v pravej homej časti na obr. 37. Údaje grafu 37 boli získané vyhodnotením pôsobenia inhibítora FPT na transgénnom myšacom modeli, v ktorom bol exprimovaný aktivovaný H-Ras onkogén z promótora kyslej srvátky (Nilsen a kol. Evaluation of the wap-ras Transgenic Mouse as a Model Systém for Testing Anticancer Drugs, Cancer Research 52, 3733 - 3738, July 1, 1992). Pretože transgén je umiestnený na chromozóme Y, transgénne samce reprodukovane vyvíjali nádory (na prsnej a slinnej žľaze) vo veku 1,5 až 2 mesiace. Terapeutické štúdie, vykonávané na tomto modeli, začínali po vzniku hmatateľných nádorov (stredná veľkosť nádoru pri začatí liečby bola 200 mm3). Myšiam boli podávané štyrikrát denne perorálne dávky 2, 5, 10, 20 alebo 30 mpk testovaného inhibítora FPT počas 4 týždňov. Niektoré myši boli tiež liečené intraperitoneálnou injekciou Cytoxanu (cyklofosfamid) v dávke 200 mpk. Krivky rastu pre rôzne liečené skupiny sú uvedené v grafe 37. V kontrolnej skupine, ktorá dostávala nosič, narástli nádory počas experimentu na objem >1500 mm3. Samotný Cytoxan viedol k takmer úplnému zastaveniu rastu nádoru, nie však k jeho regresii. Inhibítor FPT v dávkach 20 a 30 mpk viedol k významnej regresii nádoru. Inhibítor FPT v dávkach 2,5 a 10 mpk znížil rýchlosť nádorového rastu, ale neviedol k jeho regresii. S prekvapením bolo zistené, že hoci samotný Cytoxan, ani 10 mpk inhibítora FPT k regresii nádoru neviedli, pri kombinácii týchto látok došlo k významnej regresii nádoru. To znamená, že inhibítor FPT v kombinácii so štandardným chemoterapeutikom, ako je Cytoxan, spôsobuje i pri nižšej dávke inhibítora FPT významnú nádorovú reakciu.
Obr. 38 znázorňuje vplyv kombinačnej terapie (na transgénnom modeli wap-ras) použitím zlúčeniny X a paclitaxelu na veľkosť nádoru (stredná veľkosť nádoru vyjadrená v mm3 na osi y) v závislosti od trvania terapie. Krivka označená prázdnymi kosoštvorcami predstavuje samotný paclitaxel (5 mpk), prázdne kolieska označujú samotnú zlúčeninu X (20 mpk), čierne kosoštvorce označujú kombináciu paclitaxelu (5 mpk) a zlúčeniny X (20 mpk) a čierne štvorce označujú samotný nosič bez liečiva.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklady A až G testujú účinok in vitro kombinácie paclitaxelu s nasledujúcimi inhibítormi FPT (označovanými ako „zlúčenina X“ v uvedenej tabuľke):
Ako už bolo spomenuté, obr. 1 až 15 ukazujú tri príklady synergického účinku. Tieto tri príklady sú ďalej diskutované ako: príklady A až C. Podobné výsledky boli pozorované u: DLD-1 hrubé črevo, HTB 177 pľúca, PA-1 vaječník, LNCaP prostata, AsPC-1 podžalúdková žľaza a PANC-1 model podžalúdkovej žľazy (zhrnuté v uvedenej tabuľke; údaje neuvedené). Jasný antagonizmus bol pozorovaný pri jednej bunkovej línii MDA-MB-231 (obr. 16 - 20, príklad D). Zmiešané výsledky boli pozorované pri MDA-MB-468 (obr. 21 - 35, príklady E až G).
Analýza interakcií liečiv medzi zlúčeninou X a paclitaxelom in vitro
| Bunková línia | Typ nádoru | p53 Proteín | Ras Mutácia | Izobolová analýza |
| DLD-1 | Ľudský kolorektálny | Mutant | K-ras | Synergia (p=0,0592) |
| NCI-H460 | Ľudské pľúca | Divoký typ | K-ras | Svnergia (p=0,0309) |
| MDA-MB-468 | Ľudský prsník | Mutant | Divoký typ | Antagon. (p=0,0001) |
| MDA-MB-468 | Ľudský prsník | Mutant | Divoký typ | Synergia (p=0,0237) |
| MDA-MB-468 | Ľudský prsník | Mutant | Divoký typ | Synergia (p=0,0094) |
| MDA-MB-468 | Ľudský prsník | Mutant | Mutant | Antagon. (p=0,0093) |
| MidTč. 2-1 | Myšacia mliečna žľ. | 7 | 7 | Synergia (p=0,011) |
| PA-1 | Ľudský vaječník | Divoký typ | K-ras | Synergia (p=0,0122) |
| DU-145 | Ľudská prostata | Mutant | Divoký typ | Synergia (p=O,O238) |
| LNCaP | Ľudská prostata | Divoký typ | Divoký typ | Synergia (p=0,0021) |
| AsPC-1 | Ľudská podžalúd. žľ. | Null | K-ras | Synergia (p=0,0328) |
| MiaPaCa2 | Ľudská podžalúd. žľ. | Mutant | K-ras | Synergia (p=0,0002) |
| PANC-1 | Ľudská podžalúd. žľ. | Mutant | K-ras | Synergia (p=0,0011) |
Pre nasledujúce príklady bola zlúčenina X rozpustená v 100 % DMSO. Konečná koncentrácia DMSO v bunkách bola <0,02 DMSO v bunkovom kultivačnom médiu. V prípade paclitaxelu bol zásobný paclitaxel rozpustený v 100 % etanole. Konečná koncentrácia etanolu bola <0,001 v bunkovom kultivačnom médiu.
Príklad A: Zlúčenina X pôsobí synergicky s paclitaxelom pri inhibicii proliferácie MiaPaCa2 pankreatických nádorových buniek.
Postup: MiaPaCa2 pankreatické nádorové bunky boli vložené po alikvotoch do kultivačných jamiek a nechané usadiť sa 3 hodiny. Jamky boli inkubované s paclitaxelom 4 hod., potom bola pridaná zlúčenina X a inkubácia pokračovala 7 dní. Proliferácia buniek bola kvantifikovaná pomocou MTT Mosmannovho testu (pozri Mosmann, T. (1983) J. Immunol. Meth., 65: 55 - 63). Údaje boli analyzované postupom Thin Plate Spline podľa O'Connella a Wolfingera (pozri O'Connell, M.A., Wolfingera, R.D., J. Computational and Graphical Stalistics 6: 224 - 241, 1997).
Výsledky: Zlúčenina X a paclitaxel majú synergický účinok (p=0,0002). Obr. 1 ukazuje Izobolovú analýzu na interakciu týchto liečiv, obr. 2 ukazuje trojrozmerný model bunkovej proliferácie, z ktorého bol odvodený obr. 1. Obr. 3, 4 a 5 ukazujú krivku dávkovej odpovede pred štatistickou analýzou.
Príklad B: Zlúčenina X pôsobí synergicky s paclitaxelom pri inhibicii proliferácie p53raĽt DU-145 prostatických nádorových buniek
Postup: p53mut DU-145 prostatické nádorové bunky boli vložené po alikvotoch do kultivačných jamiek a nechali sa usadiť 3 hodiny. Jamky boli inkubované s paclitaxelom 4 hod., potom bola pridaná zlúčenina X a inkubácia pokračovala 7 dní. Proliferácia buniek bola kvantifikovaná pomocou MTT Mosmannovho testu. Údaje boli analyzované postupom Thin Plate Spline podľa O'Connella a Wolfingera (1997).
Výsledky: Zlúčenina X a paclitaxel majú synergický účinok <p=0,0238). Obr. 6 ukazuje Izobolovú analýzu na interakciu týchto liečiv, obr. 7 ukazuje trojrozmerný model bunkovej proliferácie, z ktorého bol odvodený obr. 6. Obr. 8, 9 a 10 ukazujú krivku dávkovej odpovede pred štatistickou analýzou.
Príklad C: Zlúčenina X pôsobí synergicky s paclitaxelom pri inhibicii proliferácie MidT#2-l nádorových buniek z mliečnej žľazy transgénnych myší
Postup: MidT#2-l myšacie nádorové bunky boli vložené po alikvotoch do kultivačných jamiek a nechali sa usadiť 3 hodiny. Jamky boli inkubované s paclitaxelom 4 hod., opláchnuté, potom bola pridaná zlúčenina X a inkubácia pokračovala 7 dní. Proliferácia buniek bola kvantifikovaná pomocou MTT Mosmannovho testu. Údaje boli analyzované postupom Thin Plate Spline podľa O'Connella a Wolfingera (1997).
Výsledky: Zlúčenina X a paclitaxel majú synergický účinok (p=0,0110). Obr. 11 ukazuje Izobolovú analýzu na interakciu týchto liečiv, obr. 12 ukazuje trojrozmerný model bunkovej proliferácie, z ktorého bol odvodený obr.
11. Obr. 13, 14 a 15 ukazujú krivku dávkovej odpovede pred štatistickou analýzou.
Príklad D: Zlúčenina X a paclitaxel majú antagonistický účinok v p53m' MDA-MB-231 prsníkových nádorových bunkách
Postup: p53mut MDA-MB-231 prsníkové nádorové bunky boli vložené po alikvotoch do kultivačných jamiek a nechali sa usadiť 3 hodiny. Jamky boli inkubované s paclitaxelom 4 hod., opláchnuté, potom bola pridaná zlúčenina X a inkubácia pokračovala 7 dní. Proliferácia buniek bola kvantifikovaná pomocou MTT Mosmannovho testu. Údaje boli analyzované postupom Thin Plate Spline podľa O'Connella a Wolfingera (1997).
Výsledky: Zlúčenina X a paclitaxel majú antagonistický účinok (p=0,0093). Obr. 16 ukazuje Izobolovú analýzu na interakciu týchto liečiv, obr. 17 ukazuje trojrozmerný model bunkovej proliferácie, z ktorého bol odvodený obr. 16. Obr. 18, 19 a 20 ukazujú krivku dávkovej odpovede pred štatistickou analýzou.
Príklady E, F a G: Štúdie pôsobenia zlúčeniny X a paclitaxelu v p53mut MDA-MB-468 prsníkových nádorových bunkách
V nasledujúcich 3 príkladoch (E až G) bol študovaný účinok pôsobenia zlúčeniny X a paclitaxelu na p53mut MDA-MB-468 prsníkových nádorových buniek. V dvoch príkladoch (F a G) mali zlúčenina X a paclitaxel synergickú interakciu, v príklade E bol pozorovaný antagonizmus. Bunky v príkladoch F a G mali vyššiu rýchlosť proliferácie než bunky v príklade E, čo mohlo byť ovplyvnené výťažkom, hoci krivky izoboly boli atypické vo všetkých troch štúdiách s p53mut MDA-MB-468 prsníkovými nádorovými bunkami.
Údaje, vychádzajúce z kombinácie konkrétnej peptidomimetickej FTI zlúčeniny a niekoľkých rôznych chemoterapeutík (napr. taxol (paclitaxel), doxorubicín, cisplatina a vinblastin) na bunkové línie prsníkových nádorových buniek MDA-MB-468 a MCF-7 sú prezentované v Moasser, M.M. a kol. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95, 1369 - 1374, 1998. Výsledky ďalších pokusov kombinácie FTI zlúčeniny s taxolom sú uvedené v Moasserovej publikácii (údaje neuvedené) pre prsníkové nádorové bunkové línie T47D, MDA-MB-231 a MCF-7 a pre prostatické nádorové bunky DU-145. Ďalšie uvedené výsledky (údaje neuvedené) sa týkali pôsobenia fluóruracilu v prsníkových nádorových bunkách.
Príklad E: Zlúčenina X a paclitaxel majú antagonistický účinok v p53mut MDA-MB-231 prsníkových nádorových bunkách (štúdia č. 1)
Postup: p53mul MDA-MB-231 prsníkové nádorové bunky boli vložené po alikvotoch do kultivačných jamiek a nechali sa usadiť 3 hodiny. Jamky boli inkubované s paclitaxelom 4 hod., opláchnuté, potom bola pridaná zlúčenina X a inkubácia pokračovala 7 dní. Proliferácia buniek bola kvantifikovaná pomocou MTT Mosmannovho testu. Údaje boli analyzované postupom Thin Plate Spline podľa O'Connella a Wolfingera (1997).
Výsledky: Zlúčenina X a paclitaxel majú antagonistický účinok (p=0,0001). Obr. 21 ukazuje Izobolovú analýzu na interakciu týchto liečiv, obr. 22 ukazuje trojrozmerný model bunkovej proliferácie, z ktorého bol odvodený obr. 21. Obr. 23, 24 a 25 ukazujú krivku dávkovej odpovede pred štatistickou analýzou.
Príklad F: Zlúčenina X a paclitaxel majú synergický účinok v p53mut MDA-MB-231 prsníkových nádorových bunkách (štúdia č. 2)
Postup: : p53mut MDA-MB-231 prsníkové nádorové bunky boli vložené po alikvotoch do kultivačných jamiek a nechali sa usadiť 3 hodiny. Jamky boli inkubované s paclitaxelom 4 hod., opláchnuté, potom bola pridaná zlú7 cenina X a inkubácia pokračovala 7 dní. Proliferácia buniek bola kvantifikovaná pomocou MTT Mosmannovho testu. Údaje boli analyzované postupom Thin Plate Spline podľa O'Connella a Wolfingera (1997).
Výsledky: Zlúčenina X a paclitaxel majú synergický účinok (p=0,0237). Obr. 26 ukazuje Izobolovú analýzu na interakciu týchto liečiv, obr. 27 ukazuje trojrozmerný model bunkovej proliferácie, z ktorého bol odvodený obr. 26. Obr. 28, 29 a 30 ukazujú krivku dávkovej odpovede pred štatistickou analýzou. Bunky v tejto štúdii mali vyššiu rýchlosť proliferácie než bunky v predchádzajúcej štúdii (príklad E), čo môže byť ovplyvnené výťažkom, hoci krivky izoboly sú v oboch štúdiách atypické.
Príklad G: Zlúčenina X a paclitaxel majú synergický účinok v p53rauI MDA-MB-231 prsníkových nádorových bunkách (štúdia č. 3)
Postup: p53mut MDA-MB-231 prsníkové nádorové bunky boli vložené po alikvotoch do kultivačných jamiek a nechali sa usadiť 3 hodiny. Jamky boli inkubované s paclitaxelom 4 hod., opláchnuté, potom bola pridaná zlúčenina X a inkubácia pokračovala 7 dní. Proliferácia buniek bola kvantifikovaná pomocou MTT Mosmannovho testu. Údaje boli analyzované postupom Thin Plate Spline podľa O'Connella a Wolfingera (1997).
Výsledky: Zlúčenina X a paclitaxel majú synergický účinok (p=0,0094). Obr. 31 ukazuje Izobolovú analýzu na interakciu týchto liečiv, obr. 32 ukazuje trojrozmerný model bunkovej proliferácie, z ktorého bol odvodený obr. 31. Obr. 33, 34 a 35 ukazujú krivku dávkovej odpovede pred štatistickou analýzou. Podobne ako v príklade F, bunky v tejto štúdii mali vyššiu rýchlosť proliferácie než bunky v predchádzajúcej štúdii (príklad E), čo môže byť ovplyvnené výťažkom, hoci krivky izoboly sú vo všetkých týchto štúdiách na p53mut MDA-MB-231 prsníkových nádorových bunkách atypické.
Príklad H: kombinačná terapia in vivo - B I. D.
Účinok in vivo kombinačnej terapie FPT inhibítora (označovaného ako „zlúčenina X“ v uvedených tabuľkách)
s paclitaxelom na HTB 177 xenograftoch (NCI-H460, ľudský pľúcny karcinóm) pri dávkovaní dvakrát denne.
Boli použité athymické nu/nu myšacie samice 5 - 6 týždňov staré. Nultý deň bolo subkutánne naočkované 120 myšiam do boku 3 x 106 buniek HTB 177. Nasleduje prehľad skupín:
| Skupina 1 bez liečby | 10 | myší | |
| Skupina 2 kontrola nosiča | p.o. | 10 | myší |
| Skupina 3 zlúč. X, 80 mpk,'dávka | p.o. | 10 | myší |
| Skupina 4 zlúč. X, 20 mpk/dávka | p.o. | 10 | myší |
| Skupina 5 paclitaxel, 20 mpk/dávka | i.p. | 10 | myší |
| Skupina 6 paclitaxel, 5 mpk/dávka | i.p. | 10 | myší |
| Skupina 7 zlúč. X, 80 mpk/dávka | |||
| & paclitaxel, 20 mpk/dávka | 10 | myší | |
| Skupina 8 zlúč. X, 80 mpk/dávka | |||
| & paclitaxel, 5 mpk/dávka | 10 | myší | |
| Skupina 9 zlúč. X, 20 mpk/dávka | |||
| & paclitaxel. 20 mpk/dávka | 10 | myší | |
| Skupina lOzlúč. X, 20 mpk/dávka | |||
| & paclitaxel, 5 mpk/dávka | 10 | myší | |
| Skupina 11 kontrola nosiča 11 | p.o. & i.p. | 10 | myší |
Prípravok: Zlúčenina pre skupiny 3, 4, 7, 8, 9 a 10 bola rozpustená v 20 % hydroxypropylbetacyklodextranc (nosič I). Dávkový objem zlúčeniny X bol 0,2 ml roztoku. Paclitaxel bol rozpustený v zriedenom roztoku etanol/cremofor EL (nosič II) a i.p. dávka roztoku paclitaxelu bola 0,1 ml.
Dávkovací roztok 80 mpk zlúčeniny X bol pripravený pridaním 17 ml 20 % HPBCD do 50 ml skúmavky obsahujúcej 136 mg zlúčeniny X na rozpustenie látky. Zmes bola sonikovaná až do úplného rozpustenia.
Dávkovací roztok 20mpk bol pripravený vnesením 2 ml roztoku 80 mpk do 15 ml skúmavky a pridaním 6 ml 20 % HPBCD, zmes bola miešaná na vortexe.
Protokol: Nádorové bunky boli naočkované 120 myšiam nultý deň ráno, myši boli zvážené, randomizované a označené na uškách. Liečba začala v 7:30 4. deň. Zvieratá skupín 21, 3, 4, 7, 8, 9, 10 a 11 boli dávkované p.o., B.I.D. zlúčeninou X alebo roztokom nosiča I (HPBCD) o 7:30 a 19:30 7 dní v týždni. Skupiny 5, 6, 7, 8, 9, 10 a 11 boli dávkované i.p. 4. až 7. deň paclitaxelom alebo roztokom nosiča II. Rast nádoru bol kvantifikovaný po zmeraní objemu nádoru 7. až 14. deň.
Výsledky sú uvedené v nasledujúcej tabuľke 1:
Tabuľka 1
| Skupina | Dni liečby | Stredný objem nádoru | Priemerný objem nádoru | Štandardná odchýlka | Priemerná inhibícia |
| 1. bez liečby | 7 14 | 114,58 632,81 | 124,36 718,82 | 37,32 338,44 | |
| 2. nosič | 7 14 | 130,29 738,8 | 156,17 760,87 | 62,78 379,45 | |
| 3. zlúčenina X | 7 | 32,83 | 34,84 | 13,44 | 95 % |
| (80 mpk) | 14 | 28,08 | 34,68 | 27,95 | |
| 4. zlúčenina X | 7 | 95,61 | 90,55 | 28,56 | 52% |
| (20 mpk) | 14 | 357,72 | 364,59 | 114,83 | |
| 5. paclitaxel X | 7 | 37,75 | 48,52 | 20,34 | 88 % |
| (20 mpk) | 14 | 75,19 | 91,61 | 57,08 | |
| 6. paclitaxel X | 7 | 78,93 | 91,59 | 35,14 | 61 % |
| (5 mpk) | 14 | 178,73 | 298,20 | 280,59 |
Tabuľka 1 (pokračovanie)
| 7. zlúčenina X (80 mpk) & paclitaxel (20 mpk) | 7 14 | 23,88 0 | 23,63 0 | 6,58 0 | 100% |
| 8. zlúčenina X (80 mpk) & paclitaxel (5 mpk) | 7 14 | 32,76 23,60 | 33,19 30,75 | 27 72,78 | 95% |
| 9. zlúčenina X (20 mpk) & paclitaxel (20 mpk) | 7 14 | 30,03 48,32 | 32,49 65,18 | 11 36,18 | 91 % |
| 10. zlúčenina X (20 mpk) & paclitaxel (5 mpk) | 7 14 | 38,49 97,65 | 40,37 103,25 | 9,66 46,19 | 86% |
| 11. etanol/ cremafor | 7 14 | 194,77 1147,61 | 190,48 1080,01 | 61,81 632,87 |
Z tabuľky 1 jasne vyplýva, že kým samotná zlúčenina X pri dávke 20 mpk vykazovala len 52 % priemernú inhibíciu (pokus 4) a samotný paclitaxel pri dávke 5 mpk vykazoval len 61 % priemernú inhibíciu (pokus 6), kombinácia zlúčeniny X pri 20 mpk plus paclitaxelu 5 mpk viedla k 86 % priemernej inhibícii (viď pokus 10).
Príklad J: kombinačná terapia in vivo - Q. I. D.
Účinok in vivo kombinačnej terapie FPT inhibítora (označovaného ako „zlúčenina X“ v tabuľke 2)
(+)-enantiomér s chemotcrapeutikami na HTB 177 xenograftoch (NCI-H460, ľudský pľúcny karcinóm) pri dávkovaní štyrikrát denne.
Boli použité athymické nu/nu myšacie samice 5-6 týždňové. Nultý deň bolo subkutánne naočkované 170 myšiam do boku 3 x 106 buniek HTB 177. Myši boli zvážené, náhodne rozdelené do 17 skupín po desiatich. Liečba začala o 6:00 L deň. Zvieratá skupín 2, 3, 4, 5, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 a 17 boli dávkované p.o,, q.i.d. o 6, 12, 18 a 24 hodine, 7 dní v týždni počas 4 týždňov. Myšiam v skupinách 6 a 17 bolo raz podané i.p. indikované cytotoxikum (pozri tabuľka 1), 13. deň. Primáme nádory boli merané dvakrát týždenne. Výsledky sú uvedené v tabuľke 2.
Tabuľka 2
| Skupina | Liečba | Priemerná inhibícia (%) |
| 1 | Kontrola bez liečby | |
| 2 | Nosič, 20 % HPBCD, QID, 1 .-26. deň, p.o. | |
| 3 | Zlúčenina X, 40 mpk, QID, 1 -26. deň, p.o. | 68 |
| 4 | Zlúčenina X, 40 mpk, QID, 1 -12. deň, p.o. Nosič, 40 mpk, QID, 13.-26. deň, p.o. | 64 |
| 5 | Nosič, 40 mpk, QID, 1.-12. deň, p.o. Zlúčenina X, 40 mpk, QID, 13.-26. deň, p.o. | 25 |
| 6 | Cytoxan, 200 mpk, jedenkrát, 13. deň, i.p. | 9 |
| 7 | 5-FU, 50 mpk, jedenkrát, 13. deň, i.p. | 28 |
| 8 | Vincristin, 1 mpk, jedenkrát, 13. deň, i.p. | 7 |
| 9 | Zlúčenina X, 40 mpk, QID, 1 .-26. deň, p.o. Cytoxan, 200 mpk, jedenkrát, 13. deň, i.p. | 81 |
| 10 | Zlúčenina X, 40 mpk, QID, 1 .-26. deň, p.o. 5-FU, 50 mpk, jedenkrát, 13. deň, i.p. | 80 |
| 11 | Zlúčenina X, 40 mpk, QID, 1 .-26. deň, p.o. Vincristin, 1 mpk, jedenkrát, 13. deň, i.p. | 80 |
| 12 | Nosič, 40 mpk, QID, 1.-12. deň, p.o. Cytoxan, 200 mpk, jedenkrát, 13. deň, i.p. Zlúčenina X, 40 mpk, QID, 13.-26. deň, p.o. | 36 |
| 13 | Nosič, 40 mpk, QID, 1.-12. deň, p.o. 5-FU, 50 mpk, jedenkrát, 13. deň, i.p. Zlúčenina X, 40 mpk, QID, 13.-26. deň, p.o. | 25 |
| 14 | Nosič, 40 mpk, QID, 1.-12. deň, p.o. Vincristin, 1 mpk, jedenkrát, 13. deň, i.p. Zlúčenina X, 40 mpk, QID, 13.-26. deň, p.o. | 12 |
| 15 | Zlúčenina X, 40 mpk, QID, 1 .-12. deň, p.o. Cytoxan, 200 mpk, jedenkrát, 13. deň, i.p. Nosič, 40 mpk, QID, 13.-26. deň, p.o. | 83 |
| 16 | Zlúčenina X, 40 mpk, QID, 1 .-12. deň, p.o. 5-FU, 50 mpk, jedenkrát, 13. deň, i.p. Nosič, 40 mpk, QID, 13.-26. deň, p.o. | 68 |
| 17 | Zlúčenina X, 40 mpk, QID, 1.-12. deň, p.o. Vincristin, 1 mpk, jedenkrát, 13. deň, i.p. Nosič, 40 mpk, QID, 13.-26.deň, p.o. | 85 |
Zlúčenina X (FPT inhibítor) pre skupiny 3, 4, 5, 9 ,10, 11, 12, 13,14, 15, 16 a 17 bola rozpustená v 20 % hydroxypropylbetacyklodextrane (HPBCD). Cytoxan, 5-FU a vineristin boli rozpustené v sterilnej vode.
Dávkovací roztok 40 mpk zlúčeniny X bol pripravený pridaním 39,6 ml 20 % HPBCD do 50 ml skúmavky obsahujúcej 320 mg zlúčeniny X na rozpustenie zlúčeniny. Zmes bola sonikovaná až do úplného rozpustenia. Alikvotné roztoky boli pripravené skôr pre požadovaný počet dávok na 24 hodín. Alikvoty 20 % HPBCD boli pripravené pre požadovaný počet dávok spolu s dávkami pre kontroly s nosičom v ten deň, keď mali byť podané.
Dávkovací roztok 20 mpk bol pripravený vnesením 2 ml roztoku 80 mpk do 15 ml skúmavky, pridaním 6 ml 40 % HPBCD a miešaním roztoku na vortexe.
Príklad K: kombinačná terapia in vivo - B. I. D.
Účinok in vivo kombinačnej terapie FPT inhibítora (označovaného ako „zlúčeninaX“ v tabuľke 3)
(+)-enantiomér s chemoterapeutikom Cytoxan na HTB 177 xenograftoch (NCI-H460, ľudský pľúcny karcinóm) pri dávkovaní dvakrát denne.
Boli použité athymické nu/nu myšacie samice 5 - 6 týždňové. Nultý deň bolo subkutánne naočkovaných 100 myšiam do boku, 3 x 106 buniek HTB 177. Myši boli zvážené, náhodne rozdelené do 10 skupín po desiatich. Liečba začala o 8:00 1. deň. Zvieratá skupín 2, 5, 6, 7, 8, 9 a 10 boli dávkované p.o., b.i.d. o 8 a 20 hod., 7 dni v týždni počas 4 týždňov. Myši v skupinách 3, 4, 6, 7, 9 a 10 boli dávkované i.p. naznačenou dávkou Cytoxanu (pozri tabuľka 2) 5.,
12. a 19. deň. Primáme nádory boli merané jedenkrát týždenne. Výsledky sú uvedené v tabuľke 3.
Tabuľka 3
| Skupina | Liečba | Priemerná inhibícia (%) |
| 1 | Kontrola bez liečby | |
| 2 | Nosič, 40 % HPBCD, BID, p.o. | |
| 3 | Cytoxan, 200 mpk, BID, 5., 12. a 19. deň, i.p. | 75,38 |
| 4 | Cytoxan, 100 mpk, BID, 5., 12. a 19. deň, i.p. | 61,87 |
| 5 | Zlúčenina X, 80 mpk, BID, p.o. | 74,77 |
| 6 | Zlúčenina X, 80 mpk, BID, p.o. Cytoxan, 200 mpk, BID, i.p. | 89,29 |
| 7 | Zlúčenina X, 80 mpk, BID, p.o. Cytoxan, 100 mpk, BID, i.p. | 89,32 |
| 8 | Zlúčenina X, 20 mpk, BID, p.o. | 49,47 |
| 9 | Zlúčenina X, 20 mpk, BID, p.o. Cytoxan, 200 mpk, BID, i.p. | 90,29 |
| 10 | Zlúčenina X, 20 mpk, BID, p.o. Cytoxan, 100 mpk, BID, i.p. | 68,71 |
| 17 | Zlúčenina X, 40 mpk, QID, 1.-12. deň, p.o. Vincristín, 1 mpk, jedenkrát, 13. deň, i.p. Nosič, 40 mpk, QID, 13.-26. deň, p.o. | 85 |
Zlúčenina X (FPT inhibítor) pre skupiny 5, 6, 7, 8, 9 a 10 bola rozpustená v 40 % hydroxypropylbetacyklodextrane (HPBCD). Cytoxan bol rozpustený v sterilnej vode.
Dávkovací roztok 80 mpk zlúčeniny X bol pripravený pridaním 10,8 ml 40 % HPBCD do 50 ml skúmavky obsahujúcej 176 mg zlúčeniny X, aby sa zlúčenina rozpustila. Zmes bola sonikovaná až do úplného rozpustenia.
Dávkovací roztok 20 mpk bol pripravený vnesením 2 ml roztoku 80 mpk do 15 ml skúmavky, pridaním 6 ml 40 % HPBCD a miešaním roztoku na vortexe.
Príklad L: kombinačná terapia in vivo - B. I. D.
Účinok in vivo kombinačnej terapie FPT inhibítora (označovaného ako „zlúčenina X“ v uvedených tabuľkách)
(+)-enantiomér (zlúčenina X) s Gemzarom® (gemcitabín HCI) na MIA PaCa xenograftoch (NCI-H460, ľudský pankreatický karcinóm). Boli použité athymické nu/nu myšacie 7 týždňové samice. Nultý deň bolo subkutánne naočkovaných 50 myšiam do boku 6 x 106 rakovinových buniek MIA PaCa. Nasleduje prehľad skupín:
Skupina 1 Kontrola nosiča I 10 myši
Skupina 2 Kontrola nosiča II 10 myší
Skupina 3 Zlúč. X, 80 mpk/dávka 10 myši
Skupina 4 Zlúč. X, 80 mpk/dávka &
Gemzar® (120 mpk qid x 3) 10 myši
Skupina 5 Gemzar® (120 mpk qid x 3) 10 myši
Prípravok: Gemzar® bol rozpustený vo fyziologickom roztoku (Nosič I). Zlúčenina X bola rozpustená v 20 % hydroxypropylbetacyklodextrane (Nosič II). Dávkový objem zlúčeniny X bol 0,2 ml roztoku. Dávka (i.p.) roztoku Gemzaru® bola 0,1 ml.
Dávkovací roztok 80 mpk zlúčeniny X bol pripravený pridaním 15 ml 20 % HPBCD do 50 ml skúmavky obsahujúcej 120 mg zlúčeniny X, aby sa látka rozpustila. Zmes bola sonikovaná až do úplného rozpustenia.
Dávkovací roztok Gemzaru® bol pripravený pridaním 16,6 ml fyziologického roztoku do ampuly s Gemzarom® na injekcie (200 mg gemcitabinu HCI) a miešaním roztoku na vortexe do rozpustenia. Gemzar® je komerčne dostupná forma gemcitabinu (2',2'-difluórdeoxycytidín, dFdC, Gemzar®), čo je pyrimidínový analóg deoxycytidínu, ktorého cukomá časť obsahuje v polohe 2' dva atómy fluóru. (Pozri Heinemann a kol. Cancer Res. 1988, 48: 4024). Ako je poznamenané v DeVita a kol. (Eds.) Cancer: Principles and Practice of Oncology (Lippencott-Raven, Phila., Pa., 5th Ed. 1997), gemcitabín má široké spektrum protinádorovej aktivity proti leukémiám a pevným nádorom, (ref: Hertel a kol., Evaluation of thc antitumor activity of gcmcitabine, (2',2'-difluordeoxycytidin) Cancer Res. 1990, 50: 4417). Podľa deVita a kol., je „najobvyklejšie terapeutické použitie 30 minútová IV infúzia počas 3 týždňov, po ktorej nasleduje 1 týždňová prestávka a odporučená dávka je 1000 mg/m2 Vo fáze II pokusov sledujúcich tento liečebný plán (800 až 1250 dFdC mg/m“ za týždeň) boli zistené rýchlosti odpovede v rozsahu 16 až 24 % u pacientov trpiacich pľúcnou rakovinou s nemalými bunkami (skôr neliečených), pacientov s pľúcnou rakovinou s malými bunkami alebo rakovinou prsníkov, ktorí prekonali nie viac než jeden liečebný režim metastázujúceho ochorenia a u pacientov s úpornou rakovinou vaječníkov, hormonálne úpornou rakovinou prostaty, rakovinou hlavy a krku. DeVita a kol.
(Eds.) Cancer: Principles and Practice of Oncology (Lippencott-Raven, Phila., Pa., 5th. Ed. 1997).
Protokol: Nádorové bunky boli naočkované 50 myšiam nultý deň ráno, myši bolo zvážené, randomizované a označené na uškách. Liečba zlúčeninou X alebo nosičom II bola začala 1. deň a pokračovala dvakrát denne, o 7. a 19. hodi ne do 32. dňa. Liečba Gemzarom® a nosičom I začala 7. deň a pokračovala každý tretí deň (deň 10. a deň 13.). Rast nádoru bol stanovený meraním objemu v troch rozmeroch 10., 15., 21., 26. a 32. deň.
Výsledky sú uvedené v tabuľke 4:
Tabuľka 4
| Skupina | Dni liečby | Stredný objem nádoru | Priemerný objem nádoru | Štandardná odchýlka | Priemerná inhibícia |
| 1. Nosič I | 10 | 6,12 | 13,15 | 17,94 | |
| 15 | 33,3 | 47,41 | 39,47 | ||
| 21 | 63,9 | 74,32 | 34,38 | ||
| 26 | 90,33 | 83,88 | 30,16 | ||
| 32 | 166,9 | 154,17 | 70,5 | ||
| 2. Nosič II | 10 | 2,46 | 7,51 | 10,0 | |
| 15 | 63,1 | 63,86 | 21,85 | ||
| 21 | 84,81 | 83,25 | 34,4 | ||
| 26 | 90,9 | 92,61 | 44,43 | ||
| 32 | 139,76 | 125,76 | 48,07 | ||
| 3. Zlúčenina X | 10 | 4,96 | 8,87 | 10,7 | |
| (80 mpk) | 15 | 12,84 | 16,91 | 8,78 | |
| 21 | 13,0 | 14,63 | 25,03 | ||
| 26 | 41,21 | 34,53 | 20,07 | ||
| 32 | 43,3 | 54,2 | 44,61 | 57% | |
| 4. Zlúčenina X | 10 | 4,12 | 5,57 | 6,28 | |
| (80 mpk) a | 15 | 6,66 | 12,21 | 14,06 | |
| Gemzar® | 21 | 0,40 | 0,67 | 0,68 | |
| (120 mpk) | 26 | 0,53 | 0,76 | 0,48 | |
| 32 | 0,34 | 15,03 | 23,67 | 88% | |
| 5. Gemzar® | 10 | 12,29 | 13,26 | 11,56 | |
| (120 mpk) | 15 | 31,82 | 34,91 | 22,67 | |
| 21 | 0,84 | 5,95 | 14,56 | ||
| 26 | 20,06 | 20,03 | 17,18 | ||
| 32 | 49,3 | 49,25 | 50,29 | 60% |
Z tabuľky 4 jasne vyplýva, že kým samotná zlúčenina X pri dávke 80 mpk vykazovala len 57 % priemernú inhibíciu a samotný Gemzar® pri dávke 120 mpk vykazoval len 60 % priemernú inhibíciu, kombinácia zlúčeniny X pri 80 mpk plus Gemzar® pri 120 mpk viedla k 88 % inhibícii. Percentuálny výsledok inhibície pozorovanej pri kombinácii zlúčeniny X s Gemzarom® je štatisticky významný pri porovnaní s výsledkami pôsobenia samotných liečiv (px0,05).
Príklad M: terapia in vivo wap-ras transgénneho modelu
Účinnosť kombinácie zlúčeniny X a paclitaxelu bola tiež hodnotená na wap-ras transgénnom modeli. Tento model bol použitý pri terapeutickom režime, keď terapia začala až po vzniku dobre vyvinutých nádorov u myší. Nasleduje prehľad skupín:
Skupiny
Skupina 1 Bez liečby 10 myší
Skupina 2 Kontrola Nosič I 10 myší
Skupina 3 Zlúčenina X, 20 mpk/dávkovanie p.o. 10 myší
Skupina 4 Paclitaxel, 5 mpk/dávkovanie i.p. 10 myší
Skupina 5 Zlúčenina X, 20 mpk a Paclitaxel, mpk 10 myší
Skupina 6 Kontrola Nosič I a Nosič II p.o. a i.p. 10 myší
Prípravok: Zlúčenina X bola rozpustená v 20 % hydroxypropylbetacyklodextrane (nosič I). Objem zlúčeniny X pre p.o. dávkovanie bol 0,2 ml roztoku. Paclitaxel bol roz pustený v zriedenom roztoku etanol/cremofor EL (nosič II) a i.p. dávka roztoku paclitaxelu bola 0,1 ml.
Protokol: Nultý deň boli myši zvážené, randomizované a označené na uškách. Liečba zlúčeninou X a nosičom I začala 1. deň a pokračovala po dvanástich hodinách do 21. dňa. Liečba paclitaxelom a nosičom II bola začala 4. deň a pokračovala denne 5., 6. a 7. deň.
Výsledok: Výsledky sú znázornené na obr. 38. Wap-ras nádory neodpovedali na liečbu samotným paclitaxelom. Reagovali (89 % inhibícia rastu) na liečbu samotnou zlúčeninou X pri 20 mpk. Pri kombinácii zlúčeniny X (20 mpk) a paclitaxelu (5 mpk) došlo k zvýšeniu účinnosti (nádor sa zmenšil, ekvivalentne 180 % inhibícii) pri porovnaní s účinkom samotného liečiva. Okrem zvýšenej účinnosti kombinácie zlúčeniny X a paclitaxelu došlo vplyvom zlúčeniny X taktiež ku zvýšeniu citlivosti paclitaxel-rezístentných nádorov.
Farmaceutické prípravky
Inertné, farmaceutický prijateľné nosiče používané na prípravu farmaceutických prípravkov obsahujúcich FPT inhibítory a uvedené chemoterapeutiká sú pevné alebo kvapalné látky. Medzi pevné preparáty patria prášky, tablety, dispergované granuly, kapsuly, tobolky a čapíky. Prášky a tablety obsahujú 5 až 70 % hmotn. účinnej zložky. Vhodné pevné nosiče sú v oblasti techniky známe, napr. magnézium karbonát, magnézium stearát, talok, cukor a/alebo laktóza. Tablety, prášky, tobolky a kapsuly možno použiť ako pevné dávkové formy vhodné na perorálne podávanie.
Pri príprave čapíkov sa nízkotaviaci vosk, napr. zmes glyceridov mastných kyselín alebo kakaové maslo najprv roztavia a účinná zložka sa miešaním homogénne disperguje. Roztavená homogénna zmes sa potom naleje do foriem bežnej veľkosti, nechá ochladiť a stuhnúť.
Kvapalné prípravky zahrnujú roztoky, suspenzie a emulzie. Príkladom sú roztoky na parenterálne injekcie vo vode či v zmesi voda-propvlénglykol. Kvapalné prípravky tiež zahrnujú roztoky na intranazálne podávanie.
Aerosólové prípravky vhodné na inhalovanie zahrnujú roztoky a pevné látky v práškovej forme, ktoré bývajú kombinované s farmaceutický prijateľnými nosičmi, ako sú inertné komprimované plyny.
Vhodné sú tiež pevné formy prípravkov, ktoré sa tesne pred použitím prevedú na kvapalnú formu na perorálne alebo parenterálne podávanie. Kvapalné formy zahrnujú roztoky, suspenzie a emulzie.
FPT inhibítory a uvedené chemoterapeutiká možno tiež podávať transdermálne. Transdermálne prípravky bývajú vo forme krémov, roztokov na potieranie, aerosólov a/alebo emulzií a možno ich použiť v transdermálnych matriciach alebo rezervoároch, ako je bežné na transdermálnu aplikáciu.
Výhodne sú zlúčeniny podávané perorálne.
Farmaceutický prípravok výhodne obsahuje dávkovú jednotku. Takto je prípravok rozdelený do dávkových jednotiek obsahujúcich príslušné množstvá účinnej látky, napr. účinné množstvo na dosiahnutie žiaduceho efektu.
Množstvo účinnej zložky v dávkovej jednotke sa pohybuje v rozmedzí 0,1 až 1000 mg, výhodne 1 až 300 mg, výhodnejšie 10 až 200 mg, podľa požiadaviek aplikácie.
Aktuálna použitá dávka sa riadi požiadavkami terapie pacienta, vážnosťou jeho ochorenia. Určenie vhodnej dávky pre daný stav je v odbore techniky známy. Obvykle sa liečba začína malými dávkami, o niečo nižšími, než je dávka optimálna. Potom sa po malých množstvách dávky zvyšujú, až sa dosiahne optimálny efekt v daných podmienkach. Celkovú dennú dávku možno rozdeliť a podávať po častiach počas dňa, pokiaľ je zo žiaduce.
Množstvo a frekvencia podávaní FPT a chemoterapeutika a/alcbo radiačnej terapie sa riadi rozhodnutím ošetrujúceho lekára, ktorý berie do úvahy také údaje, ako je vek pacienta, jeho stav a telesná hmotnosť, vážnosť liečeného ochorenia. Dávkový režim inhibítorov FPT spočíva v perorálnej administrácii 10 až 2000 mg/deň, výhodne 10 až 1000 mg/deň, výhodnejšie 50 až 600 mg/deň, v dennej dávke rozdelené na 1 až 4 časti, výhodne 2 časti tak, aby došlo k zablokovaniu rastu nádoru. Vo výhodnom vyhotovení, v prípadoch, kde ako FPT inhibítor slúži kondenzovaný tricyklický benzocykloheptapyridín, je výhodná dávka na perorálnu administráciu 50 až 600 mg/deň, výhodnejšie 50 až 400 mg/deň v dennej dávke rozdelenej na dve časti. Vhodná je i prerušovaná terapia (napr. jeden vynechaný týždeň z troch týždňov, alebo tri vynechané zo štyroch).
Chemoterapeutikum a/alebo radiačná terapia sa riadia typom liečeného ochorenia a známymi účinkami daného chemoterapeutiká a/alebo rádioterapie. Liečebný postup sa tiež riadi znalosťami ošetrujúceho lekára, terapeutickým plánom (dávkové množstvá a počet dávok), možno ho meniť podľa pozorovaných účinkov zvolenej terapie (t. j. antineoplastika alebo rádioterapia) na pacienta, podľa pozorovanej pacientovej reakcie na podávané terapeutiká.
Výhodným príkladom kombinačnej terapie pri liečbe rakoviny podžalúdkovej žľazy bol inhibítor FPT (zlúčenina X) podávaný perorálne v množstve 50 až 400 mg/deň, v dávke rozdelenej na 2 časti, v kontinuálnom liečebnom režime; antineoplastikom bol gemcitabín podávaný v dávke
750 až 1350 mg/'m2 týždenne v režime tri vynechané týždne zo štyroch.
Výhodným príkladom kombinačnej terapie pri liečbe rakoviny pľúc bol inhibítor FPT (zlúčenina X) podávaný perorálne v množstve 50 až 400 mg/deň, v dávke rozdelenej na 2 časti, v kontinuálnom liečebnom režime; antineoplastikom bol paclitaxel podávaný v dávke 65 až 175 mg/m2 v režime jedenkrát za tri týždne.
Výhodným príkladom kombinačnej terapie pri liečbe gliómov bol inhibítor FPT (zlúčenina X) podávaný perorálne v množstve 50 až 400 mg/deň, v dávke rozdelenej na 2 časti, antineoplastikom bol temozolomid podávaný v dávke 100 až 250 mg/m2.
Iným príkladom kombinačnej terapie pri liečbe gliómov bol inhibítor FPT (zlúčenina X) podávaný perorálne v množstve 50 až 400 mg/deň, v dávke rozdelenej na 2 časti, v kontinuálnom liečebnom režime; antineoplastikom bol 5-flurouraeil (5-FU) podávaný v dávke 500 mg/m2 jedenkrát týždenne, alebo v dávke 200 až 300 mg/m2 denne, v prípade kontinuálnej infúzie 5-FU. V prípade jednorazovej týždňovej administrácie 5-FU možno 5-FU podávať v kombinácii s folátovým agonistom (napr. Leucovoran v dávke 20 mg/m2/týždeň).
V postupoch predkladaného vynálezu sa FPT inhibítor podáva súčasne s podaním alebo postupne po podaní chemoterapeutika a/alebo rádioterapie, nie je preto nevyhnutné, aby chemoterapeutikum a FPT inhibítor boli podávané súčasne, alebo temer súčasne. Výhodnosť súčasného podávania alebo takmer súčasného podávania závisí od rozhodnutia ošetrujúceho lekára.
Rovnako nie je nutné, aby chemoterapeutikum a FPT inhibítor boli podávané v jednom farmaceutickom prípravku, vďaka rôznym fyzikálnym a chemickým vlastnostiam možno ich dokonca podávať rôznymi cestami. Napríklad inhibítor FPT možno podávať perorálne a udržovať v krvi vhodné hladiny, chemoterapeutikum možno podávať intravenózne. Určenie spôsobu podávania a účelnosť podávania, kde je to možné, spoločného farmaceutického prípravku, je celkom v rukách ošetrujúceho lekára. Počiatočné podávanie sa obyčajne riadi zavedenými postupmi známymi v oblasti techniky a ďalší režim ošetrujúci lekár upravuje podľa pozorovaných účinkov liečby, t. j. dávkovanie, spôsoby administrácie a počty dávok.
Konkrétna voľba FPT inhibítora a chemoterapeutiká a/alebo rádioterapie závisí od diagnózy lekárskeho tímu, rozhodnutia o stave pacienta a príslušného liečebného protokolu.
Inhibítor FPT a chemoterapeutikum možno podávať súčasne (t. j. zároveň, takmer zároveň alebo v rámci jedného liečebného protokolu) alebo postupne, podľa typu liečeného proltferačného ochorenia, stavu pacienta a aktuálneho výberu chemoterapeutík a/alebo rádioterapie, ktoré možno podávať spolu s inhibítorom FPT.
Pokiaľ sa inhibítor FPT a chemoterapeutikum a/alebo rádioterapia nepodávajú súčasne alebo takmer súčasne, potom poradie podávaných liečiv nie je podstatné. Inhibítor FPT tak môže byť podávaný ako prvý a podávané chemoterapeutiká a/alebo rádioterapia môže nasledovať; alebo chemoterapeutikum a/alebo rádioterapia sa podávajú ako prvé a nasleduje podanie inhibítora FPT. Takéto striedavé podávanie možno opakovať v rámci jedného liečebného protokolu. Stanovenie poradia podávaní, počtu opakovaní a podávaní každého jednotlivého liečiva počas liečebného protokoluje celkom v rukách ošetrujúceho lekára, ktorý sa riadi vážnosťou liečeného ochorenia a celkovým stavom pacienta. Napríklad sa najskôr podáva chemoterapeutikum a/alebo rádioterapia, najmä ak ide o cytotoxikum, a potom liečba pokračuje podávaním FPT inhibítora a ak je to výhodné, nasleduje opäť chemoterapeutikum a/alebo rádioterapia, a tak ďalej, až do splnenia liečebného protokolu.
Ošetrujúci lekár teda v rámci svojich skúseností a znalostí môže liečebný protokol modifikovať z hľadiska podávania terapeutických zložiek (t. j. FPT inhibítor, chemoterapeutikum a/alebo rádioterapia) podľa individuálnych požiadaviek pacienta a postupujúcej liečby.
Ošetrujúci lekár pri hodnotení pokračujúcej liečby vychádza z takých znakov, ako je celkový subjektívny stav pacienta i konkrétnejšie znaky, ako je úľava od symptómov ochorenia, inhibícia rastu nádoru, aktuálne zmenšenie nádoru alebo inhibícia metastáz. Veľkosť nádoru možno merať štandardnými postupmi, ako sú rádiologické štúdie, napr. CAT alebo MRI skenovanie a za sebou idúce merania napomáhajú rozhodnúť, či sa rast nádoru zastavil, alebo či sa dokonca nádor začal zmenšovať. Úľava od symptómov ochorenia, ako je napr. úľava od bolesti a celkové zlepšenie stavu tiež pomáha vyhodnotiť efektivitu liečby.
Nasledujú príklady (príklady 1 až 4) tvorby prípravkov vo forme kapsúl pre inhibítor FPT:
Príklady 1 a 2
Príprava a zloženie kapsuly
| Zloženie | Príklad 1 mg/kapsula | Príklad 2 mg/kapsula | % hmotn. v prípravku |
| Pevný roztok | 100 | 400,0 | 84,2 |
| Oxid kremičitý NF(I) | 0,625 | 2,5 | 0,5 |
| Magnézium stearát NF<21 | 0,125 | 0,5 | 0,1 |
| Kroskarmelóza sodná NF | 11,000 | 44,0 | 9,3 |
| Pluronic F68 NF | 6,250 | 25,0 | 5,3 |
| Oxid kremičitý NF<3) | 0,625 | 2,5 | 0,5 |
| Magnézium stearát NF*41 | 0,125 | 0,5 | 0,1 |
| Spolu | 118,750 | 475,00 | |
| Veľkosť kapsuly | č. 4 | č. 0 |
Postup (Príklady 1 a 2)
Príprava pevného roztoku
| Zloženie | g/náplň | % hmotn. v prípravku |
| FPT inhibítor | 80 | 33,3 |
| Povidon NF K29/32 | 160 | 66,6 |
| Dichlórmetán | 5000 ml | odparí sa |
jemné častice. Prášok bol preosiaty sitom 30 mesh. Rôntgenovou analýzou bola potvrdená amorfnosť prášku.
Pevný roztok, oxid kremičitý*1’ a magnézium stearát*21 boli miešané vo vhodnom mixéri 10 min. Zmes bola komprimovaná vo vhodnom valcovom kompaktore a mletá na veľkosť častíc 30 mesh. Do mletej zmesi boli pridané kroskarmelóza sodná, Pluronic F68 a oxid kremičitý*3’ a zmes bola miešaná ďalších 10 min. Vopred bola pripravená zmes magnézium stearátu*4’ a rovnakého množstva zmesi. Táto zmes bola pridaná do zvyšku zmesi a všetko sa miešalo 5 min. Zmes bola rozdelená do želatínových kapsúl s tvrdým obalom.
Príklady 3 a 4
Príprava a zloženie kapsuly
| Zloženie | Príklad 3 mg/kapsula | Príklad 4 mg/kapsula | % hmotn. v prípravku |
| Pevný roztok | 400 | 200,0 | 80,0 |
| Oxid kremičitý NF1” | 3,75 | 1,875 | 0,75 |
| Magnézium stearát NF^ | 0,125 | 0,625 | 0,25 |
| Kroskarmelóza sodná NF | 40,00 | 20,00 | 8,0 |
| Pluronic F68 NF | 50,00 | 25,00 | 10 |
| Oxid kremičitý NF® | 3,75 | 1,875 | 0,75 |
| Magnézium stearát nf(4) | 1,25 | 0,625 | 0,25 |
| Spolu | 500,00 | 250,00 | |
| Veľkosť kapsuly | č.O | č. 2 |
Postup (Príklady 3 a 4)
Príprava pevného roztoku
| Zloženie | g/náplň | % hmotn. v prípravku |
| FPT inhibítor | 15 | 50 |
| Povidon NF K29/32 | 15 | 50 |
| Dichlórmetán | 140 ml | odparí sa |
| Metanol | 60 ml | odparí sa |
Informáciu o príprave prípravkov možno nájsť v U.S. patentovej prihláške č. 08/997168 a 60/068387 (podaná 22. 12. 1997), uvedené v odkazoch.
Kryštalický FPT inhibítor a povidon boli rozpustené v dichlórmetáne. Roztok bol sušený na vhodnej sprejovej sušičke rozpúšťadiel. Pevný zvyšok bol potom rozomletý na jemné častice. Prášok bol preosiaty sitom 30 mesh. Rôntgenovou analýzou bola potvrdená amorfnosť prášku.
Pevný roztok, oxid kremičitý*1’ a magnézium stearát*2’ boli miešané vo vhodnom mixéri 10 min. Zmes bola komprimovaná vo vhodnom valcovom kompaktore a mletá na veľkosť častíc 30 mesh. Do mletej zmesi boli pridané kroskarmelóza sodná, Pluronic F68 a oxid kremičitý*3’ a zmes bola miešaná ďalších 10 min. Vopred bola pripravená zmes magnézium stearátu*4’ a rovnakého množstva zmesi. Táto zmes bola pridaná do zbytku zmesi a všetko sa miešalo 5 min. Zmes bola rozdelená do želatínových kapsúl s tvrdým obalom.
Rozsah vynálezu z farmaceutického hľadiska nie je obmedzený na uvedené príklady.
Všetky dokumenty (publikácie a patentové prihlášky) sú zahrnuté v odkazoch v rozsahu týkajúcom sa predkladaného vynálezu.
Hoci bol predkladaný vynález opísaný pomocou špecifických vyhotovení, zahrnuje i rad alternatív, modifikácií a
Kryštalický FPT inhibítor a povidon boli rozpustené v dichlórmetáne. Roztok bol sušený na vhodnej sprejovej sušičke rozpúšťadiel. Pevný zvyšok bol potom rozomletý na variácií, ako je odborníkovi v odbore zrejmé. Všetky prípadné alternatívy, modifikácie a variácie patria do rámca predkladaného vynálezu.
Priemyselná využiteľnosť
Predkladaný vynález prináša nový postup liečby proliferačných ochorení spočívajúci v inhibícii proliferácie buniek, najmä rakovinových. Postup pozostávajúci z kombinovaného použitia (1) inhibítora famezyl proteíntransferázy („FPT“) a (2) antineoplastického liečiva a/alebo rádioterapie. Vynález prináša i postupy príprav farmaceutických prípravkov obsahujúcich tieto liečivá.
Claims (18)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použitie inhibítora famezyl-proteíntransferázy (+)-enantiomér na výrobu liečiva na súčasné alebo postupné použitie s antineoplastickým činidlom a/alebo s rádioterapiou na liečenie proliferačného ochorenia.
- 2. Použitie podľa nároku 1, v ktorom je antineoplastické činidlo vybrané z: uracilovej horčice, chlórmetínu, cyklofosfamidu, ifosfamidu, melfalanu, chlorambucilu, pipobrómanu, trietylénmelaminu, trietyléntiofosforamidu, busulfanu, karmustínu, lomustínu, streptozocínu, dakarbazínu, temozolomidu, metotrexatu, 5-fluorouracilu, floxuridinu, cytarabínu, 6-merkaptopurínu, 6-tioguanínu, fludarabínfosfátu, pentostatinu, gemcitabínu, vinblastínu, vincristínu, vindezínu, bleomycínu, dactinomycínu, daunorubicínu, doxorubicínu, epirubicínu, idarubicínu, paclitaxelu, mitramycínu, deoxykoformycínu, mitomycínu-C, L-asparaginázy, interferónov, etopozidov, tenipozidu, 17u-etinylestradiolu, dietylstilbestrolu, testosterónu, prednizónu, fluoxymesterónu, dromostanolónpropionátu, testolaktónu, megestrolacetátu, tamoxifénu, metylprednizolónu, metyltestosterónu, prednizolónu, triamcinolónu, chlorotrianizénu, hydroxyprogestcrónu, aminoglutetimidu, estramustínu, medroxyprogesterónacetátu, leuprolidu, flutamidu, toremifénu, goserelínu, cisplatiny, karboplatiny, hydroxymočoviny, amsacrinu, prokarbazínu, mitotanu, mitoxantrónu, levamizolu, navelbénu, irinotekan hydrochloridu, anastrazolu, letrazolu, capecitabínu, reloxafínu, droloxafínu alebo hexametylmelamínu.
- 3. Použitie podľa nároku 1, v ktorom antineoplastické činidlo je vybrané z: cyklofosfamidu, 5-fluorouracilu alebo vincristínu.
- 4. Použitie podľa nároku 1, v ktorom antineoplastické činidlo je cyklofosfamid.
- 5. Použitie podľa nároku 1, v ktorom antineoplastické činidlo je 5-fluorouracil.
- 6. Použitie podľa nároku 1, v ktorom antineoplastické činidlo je temozolomid.
- 7. Použitie podľa nároku 1, v ktorom proliferačným ochorením je: rakovina pľúc, rakovina podžalúdkovej žľazy, rakovina hrubého čreva, myeloidná leukémia, melanóm, glióm, tyroidná folikuláma rakovina, karcinóm močového mechúra, myelodysplastický syndróm, rakovina prsníka alebo prostaty.
- 8. Použitie podľa nároku 7, v ktorom proliferačné ochorenie je epiteliálna rakovina.
- 9. Použitie podľa nároku 1 inhibítora famezylproteintransferázy (+)-enantiomér na výrobu liečiva na súčasné alebo postupné použitie s gemcitabínom na liečenie proliferačného ochorenia.
- 10. Použitie podľa nároku 9, v ktorom proliferačné ochorenie je rakovina prostaty, rakovina pľúc alebo rakovina podžalúdkovej žľazy.
- 11. Použitie podľa nároku 9, v ktorom proliferačné ochorenie je rakovina podžalúdkovej žľazy.
- 12. Použitie podľa nároku 1, v ktorom antineoplastické činidlo je liečivo ovplyvňujúce submikroskopické štruktúry.
- 13. Použitie podľa nároku 12, v ktorom liečivo ovplyvňujúce submikroskopické štruktúry je paclitaxel alebo derivát paclitaxelu.
- 14. Použitie podľa nároku 12, v ktorom liečivo ovplyvňujúce submikroskopické štruktúry je docetaxel.
- 15. Použitie podľa nároku 12, v ktorom proliferačné ochorenie je rakovina prostaty, rakovina pľúc alebo rakovina podžalúdkovej žľazy, rakovina hrubého čreva alebo rakovina močového mechúra.
- 16. Použitie podľa nároku 12, v ktorom proliferačné ochorenie je rakovina prostaty.
- 17. Použitie podľa nároku 12, v ktorom proliferačné ochorenie je rakovina pľúc.
- 18. Použitie podľa nároku 12, v ktorom proliferačné ochorenie je rakovina podžalúdkovej žľazy.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US99602797A | 1997-12-22 | 1997-12-22 | |
| US14352998A | 1998-08-28 | 1998-08-28 | |
| US18196998A | 1998-10-29 | 1998-10-29 | |
| PCT/US1998/026224 WO1999032114A1 (en) | 1997-12-22 | 1998-12-21 | Combination of benzocycloheptapyridine compounds and antineoplastic drugs for treating proliferative diseases |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK8982000A3 SK8982000A3 (en) | 2001-04-09 |
| SK285584B6 true SK285584B6 (sk) | 2007-04-05 |
Family
ID=27385940
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK898-2000A SK285584B6 (sk) | 1997-12-22 | 1998-12-21 | Použitie 11-(4-piperidylidén)-5H-benzo[5,6]-cyklohepta[1,2- b]pyridínovej zlúčeniny ako inhibítora farnezyl-proteíntransferázy na výrobu liečiva na liečenie proliferačného ochorenia |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1041985B1 (sk) |
| JP (1) | JP4502503B2 (sk) |
| KR (1) | KR100700907B1 (sk) |
| CN (1) | CN1129431C (sk) |
| AR (1) | AR017440A1 (sk) |
| AT (1) | ATE317697T1 (sk) |
| AU (1) | AU756762B2 (sk) |
| BR (1) | BR9814419A (sk) |
| CA (1) | CA2315693C (sk) |
| CL (1) | CL2007001889A1 (sk) |
| CO (1) | CO5080764A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ298511B6 (sk) |
| DE (1) | DE69833509T2 (sk) |
| DK (1) | DK1041985T3 (sk) |
| ES (1) | ES2255196T3 (sk) |
| HU (1) | HUP0102473A3 (sk) |
| IL (1) | IL136462A0 (sk) |
| MY (1) | MY137303A (sk) |
| NO (1) | NO326832B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ504928A (sk) |
| PE (1) | PE20000042A1 (sk) |
| PT (1) | PT1041985E (sk) |
| SK (1) | SK285584B6 (sk) |
| TW (1) | TW581763B (sk) |
| WO (1) | WO1999032114A1 (sk) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2787327B1 (fr) * | 1998-12-21 | 2003-01-17 | Aventis Pharma Sa | Compositions contenant des inhibiteurs de farnesyle transferase |
| EP1233787B8 (fr) * | 1999-11-09 | 2005-05-18 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) | Produit comprenant un inhibiteur de la transduction des signaux des proteines g heterotrimeriques en association avec un autre agent anti-cancereux pour une utilisation therapeutique dans le traitement du cancer |
| AU2292801A (en) * | 1999-12-22 | 2001-07-03 | Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services, The | Compositions and methods for treatment of breast cancer |
| US20030027808A1 (en) * | 2000-02-29 | 2003-02-06 | Palmer Peter Albert | Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with platinum compounds |
| EP1267871A2 (en) * | 2000-02-29 | 2003-01-02 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with anti-tumor podophyllotoxin derivatives |
| WO2001064195A2 (en) * | 2000-02-29 | 2001-09-07 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with anti-tumor nucleoside derivatives |
| AU2001242434A1 (en) * | 2000-02-29 | 2001-09-12 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with vinca alkaloids |
| CA2397446A1 (en) * | 2000-02-29 | 2001-09-07 | Janssen Pharmaceutica Inc. | Combinations of a farnesyl protein transferase inhibitor with nitrogen mustard or nitrosourea alkylating agents |
| EP1267872A2 (en) * | 2000-02-29 | 2003-01-02 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with anti-tumor anthracycline derivatives |
| TWI310684B (en) | 2000-03-27 | 2009-06-11 | Bristol Myers Squibb Co | Synergistic pharmaceutical kits for treating cancer |
| WO2002056884A2 (en) * | 2001-01-22 | 2002-07-25 | Schering Corporation | Treatment of malaria with farnesyl protein transferase inhibitors |
| ES2318000T3 (es) * | 2001-02-15 | 2009-05-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | Combinaciones de inhibidores de la farnesil-protein-transferasa con agentes antiestrogenos. |
| CA2468839A1 (en) * | 2001-11-30 | 2003-06-12 | Schering Corporation | Methods of treating cancer using an fpt inhibitor and anti neoplastic agents |
| US20040006087A1 (en) * | 2001-12-03 | 2004-01-08 | Schering Corporation | Method of treating cancer using FPT inhibitors and antineoplastic agents |
| WO2008022535A1 (fr) * | 2006-08-09 | 2008-02-28 | Tian Jin Tasly Group Co., Ltd. | Composition pharmaceutique pour traiter le gliome du cerveau, son procédé et sa préparation pharmaceutique |
| CN105198758A (zh) * | 2015-09-22 | 2015-12-30 | 湖南大学 | 一种高纯度(z)-他莫昔酚的制备方法 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5047246A (en) * | 1988-09-09 | 1991-09-10 | Bristol-Myers Company | Direct compression cyclophosphamide tablet |
| DE69120430D1 (de) * | 1990-12-18 | 1996-07-25 | Wellcome Found | Mittel zur verstaerkung der wirkung von antitumoralen mittel und zur widerstandsbekaempfung von vielfachdrogen |
| JP2767176B2 (ja) * | 1992-12-15 | 1998-06-18 | 大塚製薬株式会社 | 抗癌剤 |
| US5637688A (en) * | 1994-12-13 | 1997-06-10 | Eli Lilly And Company | Process for preparing 1-(2'-deoxy-2'-difluoro-d-ribofuranosyl)-4-aminopyrimidin-2-one hydrochloride |
| EP0856315B1 (en) * | 1995-08-09 | 2005-08-24 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Protein-farnesyltransferase inhibitors in combination with hmgcoa-reductase-inhibitors for the treatment of aids |
| AR005152A1 (es) * | 1995-12-22 | 1999-04-14 | Schering Corp | Amidas tricíclicas útiles para la inhibición de la función de la proteina-g, sus sales , una composición farmacéutica que las contienen y el uso de las mismas para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades proliferativas |
| CA2250295C (en) * | 1996-03-12 | 2008-12-30 | Pg-Txl Company L.P. | Water soluble paclitaxel prodrugs |
| EP0959883A4 (en) * | 1996-04-03 | 2001-05-09 | Merck & Co Inc | INHIBITORS OF FARNESYL PROTEIN TRANSFERASE |
| WO1997038697A1 (en) * | 1996-04-15 | 1997-10-23 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Sensitization of cells to radiation and chemotherapy |
| CA2251955A1 (en) * | 1996-04-18 | 1997-10-23 | Nancy E. Kohl | A method of treating cancer |
| EP0934270A1 (en) * | 1996-05-30 | 1999-08-11 | Merck & Co., Inc. | A method of treating cancer |
| EP0967917B1 (en) * | 1997-01-29 | 2005-11-30 | Picker Medical Systems, Ltd. | Predictive bolus tracking |
| ATE361668T1 (de) * | 1997-02-18 | 2007-06-15 | Canji Inc | Kombinierte tumor suppressor-gen-therapie und chemotherapie bei der neoplasmabehandlung |
-
1998
- 1998-12-21 CZ CZ20002236A patent/CZ298511B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-12-21 SK SK898-2000A patent/SK285584B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-12-21 AT AT98963829T patent/ATE317697T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-12-21 WO PCT/US1998/026224 patent/WO1999032114A1/en active IP Right Grant
- 1998-12-21 BR BR9814419-7A patent/BR9814419A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-12-21 CN CN98813742A patent/CN1129431C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-21 ES ES98963829T patent/ES2255196T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-21 AR ARP980106565A patent/AR017440A1/es unknown
- 1998-12-21 DE DE69833509T patent/DE69833509T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-21 EP EP98963829A patent/EP1041985B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-21 IL IL13646298A patent/IL136462A0/xx unknown
- 1998-12-21 HU HU0102473A patent/HUP0102473A3/hu unknown
- 1998-12-21 AU AU19072/99A patent/AU756762B2/en not_active Ceased
- 1998-12-21 NZ NZ504928A patent/NZ504928A/xx unknown
- 1998-12-21 KR KR1020007006938A patent/KR100700907B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-21 MY MYPI98005809A patent/MY137303A/en unknown
- 1998-12-21 PT PT98963829T patent/PT1041985E/pt unknown
- 1998-12-21 PE PE1998001263A patent/PE20000042A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-12-21 JP JP2000525105A patent/JP4502503B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-21 DK DK98963829T patent/DK1041985T3/da active
- 1998-12-21 CO CO98075842A patent/CO5080764A1/es unknown
- 1998-12-21 TW TW087121355A patent/TW581763B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-12-21 CA CA2315693A patent/CA2315693C/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-06-21 NO NO20003229A patent/NO326832B1/no not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-06-27 CL CL2007001889A patent/CL2007001889A1/es unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6333333B1 (en) | Methods for treating proliferative diseases | |
| US6316462B1 (en) | Methods of inducing cancer cell death and tumor regression | |
| SK285584B6 (sk) | Použitie 11-(4-piperidylidén)-5H-benzo[5,6]-cyklohepta[1,2- b]pyridínovej zlúčeniny ako inhibítora farnezyl-proteíntransferázy na výrobu liečiva na liečenie proliferačného ochorenia | |
| RU2264217C2 (ru) | Синергические способы и композиции для лечения рака | |
| US20240415818A1 (en) | Combination therapy for the treatment of gastrointestinal stromal tumors | |
| HU230273B1 (hu) | Egy epotilon analóg és kemoterápiás szerek kombinációja proliferatív betegségek kezelésére | |
| JP2013503171A (ja) | がんの処置および予防におけるメトホルミンの使用 | |
| US20070117784A1 (en) | Treatment of hyperproliferative diseases with anthraquinones | |
| US6777415B2 (en) | Methods of inducing cancer cell death and tumor regression | |
| BR112021007283A2 (pt) | método de tratamento de um câncer ou câncer refratário | |
| AU2002211862A1 (en) | Methods of inducing cancer cell death and tumor regression | |
| BG108605A (bg) | Използване на състави при лечението на рак | |
| AU2007334381A1 (en) | Compositions and methods for the treatment of cancer | |
| US20160368980A1 (en) | Inhibition of granulocyte colony stimulating factor in the treatment of cancer | |
| RU2284818C2 (ru) | Комбинированная химиотерапия | |
| EP4444303A1 (en) | Combination therapy comprising a pkc inhibitor and a c-met inhibitor | |
| HK1141447B (en) | Pharmaceutical composition for the treatment of proliferative diseases | |
| HK1141447A1 (en) | Pharmaceutical composition for the treatment of proliferative diseases | |
| TW201121547A (en) | Pharmaceutical composition for the treatment of proliferative diseases | |
| HK1224581A1 (en) | Use of dianhydrogalactitol and analogs and derivatives thereof to treat recurrent malignant glioma or progressive secondary brian tumor |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20101221 |