[go: up one dir, main page]

SK285367B6 - Použitie viacvrstvovej liekovej formy na výrobu liekovej formy na uvoľňovanie v hrubom čreve - Google Patents

Použitie viacvrstvovej liekovej formy na výrobu liekovej formy na uvoľňovanie v hrubom čreve Download PDF

Info

Publication number
SK285367B6
SK285367B6 SK1627-2001A SK16272001A SK285367B6 SK 285367 B6 SK285367 B6 SK 285367B6 SK 16272001 A SK16272001 A SK 16272001A SK 285367 B6 SK285367 B6 SK 285367B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
active substance
weight
use according
methacrylic acid
acrylic
Prior art date
Application number
SK1627-2001A
Other languages
English (en)
Other versions
SK16272001A3 (sk
Inventor
Thomas Beckert
Hans-Ulrich Petereit
Vishal K. Gupta
Original Assignee
R�Hm Gmbh & Co. Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by R�Hm Gmbh & Co. Kg filed Critical R�Hm Gmbh & Co. Kg
Publication of SK16272001A3 publication Critical patent/SK16272001A3/sk
Publication of SK285367B6 publication Critical patent/SK285367B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/44—Glucocorticosteroids; Drugs increasing or potentiating the activity of glucocorticosteroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Použitie viacvrstvovej liekovej formy, ktorá sa vpodstate skladá z a) jadra s farmaceutickou účinnou látkou, b) vnútorného obalu z kopolyméru alebo zmesi kopolymérov, ktoré sa skladajú z 85 až 98 % radikálovo polymerizovaných C1- až C4-alkylesterovkyseliny akrylovej alebo metakrylovej a z 15 až 2% hmotn. (met)akrylátového monoméru s kvartérnou amóniovou skupinou v alkylovom zvyšku a c) vonkajšieho obalu z kopolyméru, ktorý sa skladá zo 75 až 95 % hmotn. radikálovo polymerizovaných C1- až C4-alkylesterov kyseliny akrylovej alebo metakryloveja 5 až 25 % hmotn. (met)akrylátového monoméru s aniónovou skupinou v alkylovom zvyšku, na výrobu liekovej formy.

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka viacvrstvovej liekovej formy zloženej z jadra s farmaceutickou účinnou látkou, vnútorného polymérového obalu a vonkajšieho polymérového obalu.
Doterajší stav techniky (Met)akrylátové kopolyméry, ktoré obsahujú monomcry s kvartémymi amóniovými skupinami, napríklad trimetylamónium-etylmetakrylát-chlorid, a ich použitie na retardujúce obaly liečiv sú už dlho známe (napríklad z EP-A 181 515 alebo z DE-PS 1 617 751). Spracovanie sa uskutočňuje v organickom roztoku alebo vo forme vodnej disperzie, napríklad rozprašovaním na jadrá liečiv alebo aj bez rozpúšťadiel v prítomnosti klzných látok nanášaním v tavenine (pozri EP-A 0 727 205).
EP-A 629 398 opisuje farmaceutické formulácie, ktoré sa skladajú z jadra s účinnou látkou a organickou kyselinou, pričom jadro je obalené dvoma vrstvami. Vnútorný obal je pritom tvorený retardujúcim (met)akrylátovým kopolymérom s kvartémymi amóniovými skupinami (EUDRAGIT® RS), zatiaľ čo vonkajšia vrstva má obal odolný proti žalúdočnej šťave, napríklad z kopolyméru typu EUDRAGIT® L3OD-55 (etylakrylát-kyselina metakrylová, 50 : 50). Dosiahnutá charakteristika uvoľňovania sa môže opísať časovo oneskoreným, rýchlym uvoľňovaním účinnej látky pri zvýšenom pH.
EP O 704 207 A2 opisuje termoplastické plasty na obaly liečiv s uvoľňovaním v črevnej šťave. Ide pritom o kopolyméry zložené zo 16 až 40 % hmotn. kyseliny akrylovej alebo metakrylovej, 30 až 80 % hmotn. metylakrylátu a 0 až 40 % hmotn. iných alkylesterov kyseliny akrylovej a/alebo metakrylovej.
EP 0 704 208 A2 opisuje spojivá a obaľovacie prostriedky na obaly liečiv rozpustné v črevnej šťave. Pritom 1de o kopolyméry zložené z 10 až 25 % hmotn. kyseliny metakrylovej, 40 až 70 % hmotn. metylakrylátu a 20 až 40 % hmotn. metyl-metakrylátu. V opise sa okrem jednovrstvových obalov uvádzajú aj viacvrstvové obalové systémy. Tieto sa môžu skladať z jadra, ktoré obsahuje napríklad zásaditú alebo na vodu citlivú účinnú látku, majú izolačnú vrstvu z iného obaľovacieho materiálu, ako sú napríklad étery celulózy, estery celulózy alebo katiónový polymetakrylát, napríklad typu EUDRAGIT®, a medzi iným aj EUDRAGIT® RS a RL, a potom sa dodatočne obaľujú uvedeným obalom rozpustným v črevnej šťave.
Úlohou vynálezu je poskytnutie liekovej formy, ktorá v žalúdku neuvoľňuje takmer žiadnu účinnú látku a umožňuje rovnomerné a dlhodobé uvoľňovanie účinnej látky v črevách, najmä krátko pred alebo až v oblasti hrubého čreva. Spôsob uvoľňovania účinnej látky má predovšetkým spĺňať tú požiadavku, aby sa v teste uvoľňovania podľa USP počas dvoch hodín pri pH 1,2 a pri následnej zmene pH na 7,0 v časovom intervale 2,0 hodín od začiatku testu uvoľnilo menej ako 5 % obsiahnutej účinnej látky a v časovom okamihu 8 hodín od začiatku testu 30 až 80 % obsiahnutej účinnej látky.
Podstata vynálezu
Táto úloha sa rieši pomocou použitia viacvrstvovej liekovej formy, ktorá sa v podstate skladá z
a) jadra s farmaceutickou účinnou látkou,
b) vnútorného obalu z kopolyméru alebo zmesi kopolymérov, ktoré sa skladajú z 85 až 98 % radikálovo polymerizovaných Cr až C4-alkylesterov kyseliny akrylovej alebo metakrylovej a z 15 až 2 % hmotn. (met)akrylátového monoméru s kvartémou amóniovou skupinou v alkylovom zvyšku a
c) vonkajšieho obalu z kopolyméru, ktorý sa skladá z 80 až 95 % hmotn. radikálovo polymerizovaných Cr až C4-alkylesterov kyseliny akrylovej alebo metakrylovej a 5 až 25 % hmotn. (met)akrylátového monoméru s aniónovou skupinou v alkylovom zvyšku, na výrobu liekovej formy, ktorá v teste uvoľňovania podľa USP počas dvoch hodín pri pH 1,2 a pri následnej zmene pH na 7,0 uvoľní v časovom intervale 2,0 hodín od začiatku testu menej ako 5 % obsiahnutej účinnej látky a v čase 8 hodín od začiatku testu 30 až 80 % obsiahnutej účinnej látky.
Prekvapivo sa zistilo, že profil uvoľňovania účinnej látky vnútorného obalu sa po rozpustení vonkajšieho obalu odolného proti žalúdočnej šťave líši od profilu uvoľňovania účinnej látky, ktorý sa dosiahne, keď sa použije vnútorný obal bez vonkajšieho obalu. Použitím štruktúry v princípe známej z EP 0 704 208 A2, prípadne EP-A 629 398, sa dosiahne neočakávane pomalé, veľmi konštantné uvoľňovanie účinnej látky.
Ak sa uskutočňuje test uvoľňovania podľa USP dve hodiny pri pH 1,2 a pri následnom nastavení pH na 7,5, potom sa v časovom okamihu 6 hodín od začiatku testu uvoľní len 30 až 80 % obsiahnutej účinnej látky. To je výhodné najmä pri liečbe ochorení, pri ktorých sa môžu v hrubom čreve čiastočne lokálne vyskytovať zvýšené hodnoty pH, ale aj v týchto prípadoch sa má zabrániť príliš rýchlemu uvoľňovaniu účinnej látky alebo sa má dosiahnuť oneskorené uvoľňovanie účinnej látky.
Uvoľňovanie účinnej látky pritom nastáva neočakávaným spôsobom veľmi nezávisle od hrúbky vonkajšieho obalu.
Pravdepodobne dochádza počas rozpúšťania vonkajšej obalovej vrstvy k vzájomnému pôsobeniu s vnútornou obalovou vrstvou. Tento doteraz neznámy profil uvoľňovania zvyšuje možnosti odborníka pri formulovaní nových liekových foriem. Táto charakteristika uvoľňovania je výhodná najmä pre niektoré účinné látky, ktoré sa majú podľa možnosti konštantné uvoľňovať v črevách, najmä krátko pred alebo až v oblasti hrubého čreva. Tento pravdepodobne len veľmi malý vplyv hrúbky vonkajšej obalovej vrstvy na profil uvoľňovania zvyšuje spoľahlivosť pri použití proti výrobným toleranciám.
Nasleduje podrobný opis vynálezu.
Vynález opisuje použitie viacvrstvovej liekovej formy, ktorá v teste uvoľňovania podľa USP počas dvoch hodín pri pH 1,2 a po následnej zmene pH na 7,0 uvoľní obsiahnutú účinnú látku v časovom intervale 2,0 hodín od začiatku testu v množstve menšom ako 5 % a v časovom okamihu 8 hodín od začiatku testu uvoľní 30 až 80 %, najmä 40 až 70 % obsiahnutej účinnej látky.
Test uvoľňovania podľa USP (podľa USP XXIV, metóda B, modifikovaný test pre „enteric coated products“) je odborníkom známy. Podmienky pokusu sú predovšetkým: metóda s lopatkovou miešačkou, 100 otáčok za minútu, 37 °C; pH 1,2 pomocou 0,lN HC1, pH 7,0 pomocou prídavku 0,2M fosfátového tlmivého roztoku a nastavenie pomocou 2N NaOH.
Viacvrstvová lieková forma, ktorá sa má použiť, sa v podstate skladá z jadra s účinnou látkou, vnútorného a vonkajšieho obalu. Zvyčajne môže obsahovať obvyklé farma ceutické pomocné látky, ktoré však nie sú pre tento vynález kritické.
Jadro s farmaceutickou účinnou látkou
Jadrá:
Nosičmi alebo jadrami pre obaly sú tablety, granuly, pelety, kryštály s pravidelným alebo nepravidelným tvarom. Veľkosť granúl, peliet alebo kryštálov je spravidla v rozpätí od 0,01 do 2,5 mm, veľkosť tabliet je v rozpätí od 2,5 do 30,0 mm. Nosiče zvyčajne obsahujú 1 až 95 % účinnej látky a prípadne ďalšie farmaceutické pomocné látky. Zvyčajným spôsobom výroby je priame lisovanie, lisovanie suchých, vlhkých alebo spekaných granulátov, vytláčanie a následné zaoblenie, granulácia za mokra alebo za sucha, alebo priama peletizácia (napríklad na tanieroch), alebo navrstvením práškov (powder layering) na guľôčky bez účinnej látky (nonpareilles), alebo na častice obsahujúce účinnú látku.
Okrem účinnej látky môžu jadrá obsahovať ďalšie farmaceutické pomocné látky, napríklad spojivá, ako je laktóza, celulóza a jej deriváty, polyvinylpyrolidón (PVP), zmáčadlá, látky podporujúce rozpad, klzné látky, rozvoľňovadlá, škrob a jeho deriváty, sacharidy, solubilizátory a ďalšie.
Farmaceutická účinná látka sa môže do jadier zavádzať zvyčajným spôsobom tak, že sa príslušná účinná látka nanáša na častice nosiča (nonpareilles) pomocou vodného spojiva, napríklad ako prášok účinnej látky. Jadrá s účinnou látkou (pelety) sa môžu získať po sušení a vytriedení vo frakcii so žiadanou veľkosťou (napríklad 0,7 až 1 mm). Tento spôsob sa označuje medzi iným ako „powder layering“.
Farmaceutické účinné látky:
Farmaceutický účinné látky použiteľné v zmysle vynálezu sú určenc na to, aby sa používali na alebo v ľudskom alebo zvieracom tele na:
1. liečenie, zmiernenie, prevenciu alebo diagnózu chorôb, bolesti, telesných defektov alebo chorobných ťažkostí,
2. umožnenie rozpoznania podstaty, stavu alebo funkcii tela alebo duševných stavov,
3. nahradenie účinných látok alebo telesných tekutín vytvorených ľudským alebo zvieracím telom,
4. zabránenie, odstránenie alebo zneškodnenie pôvodcov choroby, parazitov alebo cudzorodých látok alebo
5. ovplyvnenie podstaty, stavu alebo funkcii tela alebo duševných stavov.
Zvyčajné liečivá možno nájsť v encyklopédiách, napríklad v „Rote Liste“ alebo v „Merck Index“. Uvádza sa napríklad kyselina 5-aminosalicylová, kortikosteroidy (budesonid), ako aj proteíny (inzulín, hormóny, protilátky). Podľa vynálezu sa môžu použiť všetky účinné látky, ktoré spĺňajú žiadaný terapeutický účinok v zmysle uvedenej definície, majú dostatočnú stabilitu a ktorých účinnosť sa môže dosiahnuť podľa uvedených bodov v hrubom čreve.
Dôležité príklady (skupiny a jednotlivé látky) bez nároku na úplnosť sú tieto: analgetiká, antibiotiká, antidiabetiká, protilátky, chemoterapeutiká, kortikoidy/kortikosteroidy, protizápalové prostriedky, enzýmové prípravky, hormóny a ich inhibítory, hormóny prištítnej žľazy, prostriedky podporujúce trávenie, vitamíny, cytostatiká.
Ako účinné látky treba uviesť najmä tie, ktoré sa majú podľa možnosti konštantné uvoľňovať v črevách, najmä krátko pred alebo až v oblasti hrubého čreva. Teda farmaceutickou účinnou látkou môže byť aminosalicylát, sulfón amid alebo glukokortikoid, najmä kyselina aminosalicylová, olsalazin, sulfalazin, prednizón alebo budenosid.
Príklady účinných látok: mesalazin, sulfalazin, betametazón-21 -dihydrogenfosfát, hydrokortizón-21 -acetát, kyselina kromoglycínová, dexametazón, olsalazin-Na, budesonid, prednizón, bismunitrát, gummi karaya,, metylprednizolón-21 -hydrogensukcinát, myrha, extrakt z kvetov rumančeka, 10 % suspenzia ľudskej placenty.
Novšie účinné látky, prípadne účinné látky, ktoré sú vo vývoji a výskume:
(literatúra z príslušných farmaceutických databáz, ktoré sú odborníkovi známe) balsalazid, orálne podávané peptidy (napríklad RDP 58), interleukín 6, interleukín 12, ilodecakin (interleukín 10), nikotíntartarát,
5-ASA konjugáty (CPR 2015), monoklonálne protilátky proti interleukínu 12, dietyldihydroxyhomospermín (DEHOHO), dietylhomospermín (DEHOP), antagonista (CR 1795) cholecystokininu (CCK), fragment 15 aminokyselín 40kd peptidu zo žalúdočnej šťavy (BPC 15), analóg glukokortikoidov (CBP 1011), natalizumab, infliximab (REMICADE),
N-deacetylovaný lyzoglykosfingolipid (WILD 20), azelastín, tranilast, sudismase, fosfortioát antisensoligonukleotid (ÍSIS 2302), tazofelone, ropivacaine, inhibítor 5-lipoxygenázy (A 69412), sukralfát.
Vnútorný obal
Vnútorný obal sa skladá z kopolyméru alebo zmesi kopolymérov, ktoré sa skladajú z 85 až 98 % radikálovo polymerizovaných C]- až C4-alkylesterov kyseliny akrylovej alebo metakrylovej a z 15 až 2 % hmotn. (met)akrylátového monoméru s kvartémou amóniovou skupinou v alkylovom zvyšku.
Príslušne (mct)akrylátové kopolyméry sú známe napríklad z EP-A 181 515 alebo z DE-PS 1 617 751. Ide o polyméry, ktoré sú rozpustné alebo napučiavajúce nezávisle od pH a ktoré sú vhodné na obaly liečiv. Ako možný spôsob výroby možno uviesť blokovú polymerizáciu v prítomnosti iniciátorov vytvárajúcich radikály, rozpustených v zmesi monomérov. Polymér sa môže vyrábať aj roztokovou alebo zrážacou polymerizáciou. Týmto spôsobom sa polymér môže získať vo forme jemného prášku, ktorý sa môže získať pri blokovej polymerizácii mletím, pri roztokovej alebo zrážacej polymerizácii napríklad pomocou sušenia rozprašovaním.
Prednostnými C,- až C4-alkylestermi kyseliny akrylovej alebo metakrylovej sú metylakrylát, etylakrylát, butyl akrylát, butylmetakrylát a metylmetakrylát. Ako (met)akrylátový monomér s kvartémymi amóniovými skupinami sa uprednostňuje najmä 2-trimetylamóniumetylmetakrylát-chlorid.
Vhodný kopolymér sa môže vyrobiť napríklad z 93 až 98 % hmotn. radikálovo polymerizovaných Cr až C4-alkylesterov kyseliny akrylovej alebo metakrylovej a 7 až 2 % hmotn. 2-trimetylamóniumetylmetakrylát-chloridu. Pritom môže obsahovať napríklad 50 až 70 % hmotn. metylmetakrylátu a 20 až 40 % hmotn. etylakrylátu.
Vhodný kopolymér je zložený napríklad zo 65 % hmotn. metylmetakrylátu, 30 % hmotn. etylakrylátu a 5 % hmotn. 2-trimetylamóniumetylmetakrylát-chloridu (EUDRAGIT® RS).
Ďalší vhodný kopolymér sa môže vyrobiť napríklad z 85 až menej ako 93 % hmotn. radikálovo polymerizovaných C,- až C4-alkylesterov kyseliny akrylovej alebo metakrylovej a 15 až viac ako 7 % hmotn. 2-trimetylamóniumetylmetakrylát-chloridu. Pritom môže polymér obsahovať napríklad 50 až 70 % hmotn. metylmetakrylátu a 20 až 40 % hmotn. etylakrylátu.
Vhodný je kopolymér zložený zo 60 % hmotn. metylmetakrylátu, 30 % hmotn. etylakrylátu a 10 % hmotn. 2-trimetylamóniumetylmetakrylát-chloridu (EUDRAGIT® RL).
Podiel vnútorného obalu má byť λ' rozpätí 2 až 20 % hmotn. vzhľadom na jadro s účinnou látkou. Výhodné je súčasné použitie obidvoch uvedených typov kopolyméru, prednostne v zmesi s 5 až 10 % hmotn. 2-tnmetylamóniumetyl-metakrylát-chloridu (EUDRAGIT® RS a EUDRAGIT® RL). Zmiešavací pomer môže byť napríklad 20 : 1 až 1 : 20, prednostne 10 : 1 až 1 : 10.
Vonkajší obal
Vonkajší obal pozostáva z kopolyméru, ktorý sa skladá zo 75 až 95 % hmotn., najmä 85 až 95 % hmotn. radikálovo polymerizovaných Cr až C4-alkylesterov kyseliny akrylovej alebo metakrylovej a 5 až 25 % hmotn., prednostne 5 až 15 % hmotn. (met)akrylátového monoméru s aniónovou skupinou v alkylovom zvyšku.
C,- až C4-alkylestermi kyseliny akrylovej alebo metakrylovej sú najmä metylmetakrylát, etylmetakrylát, butylmetakrylát, metylakrylát, etylakrylát a butylakrylát.
(Met)akrylátovým monomérom s aniónovou skupinou v alkylovom zvyšku môže byť napríklad kyselina akrylová, prednostne však kyselina metakrylová.
Obzvlášť vhodné sú (met)akrylátové kopolyméry zložené z 10 až 30 % hmotn. metylmetakrylátu, 50 až 70 % hmotn. metylakrylátu a 5 až 15 % hmotn. kyseliny metakrylovej (typ EUDRAGIT® FS).
Podiel vonkajšieho obalu má byť v rozpätí 10 až 50 % hmotn. vzhľadom na hmotnosť jadra s účinnou látkou a vnútorným obalom.
Kopolyméry sa získavajú osebe známym spôsobom radikálovou blokovou, roztokovou, granulačnou alebo emulznou polymerizáciou. Pred spracovaním mletím, sušením alebo rozprašovaním sa musia upraviť na častice s veľkosťou v rozpätí podľa vynálezu.
To sa môže uskutočňovať jednoduchým rozlámaním vytláčaných a ochladených pásov granulátu alebo trhaním za tepla.
Prednostná je emulzná polymerizácia vo vodnej fáze v prítomnosti vo vode rozpustných iniciátorov a (najmä aniónových) emulgátorov (pozri napríklad DE-C 2 135 073).
Emulzný polymér sa vyrába a používa najmä vo forme 10 až 50 % (hmotn.), najmä 30 až 40 % (hmotn.) vodnej disperzie.
Pri spracovaní sa môže nechať čiatočná neutralizácia jednotiek kyseliny metakrylovej, je však možná napríklad v rozpätí 5 až 10 % mol., keď má byť potrebné zahustenie disperzie obaľovacieho prostriedku. Hodnota váženého priemeru latexových častíc je spravidla 40 až 100 nm, prednostne 50 až 70 nm, čo zaisťuje spracovateľský výhodnú viskozitu nižšiu ako 1000 mPa.s.
Minimálna teplota na tvorbu filmu (MFT podľa DIN 53 778) je pre väčšinu obaľovacích prostriedkov podľa vynálezu od 0 do 25 °C, takže je možné spracovanie pri teplote miestnosti bez prídavku zmäkčovadiel. Predĺženie pri pretrhnutí filmov, merané podľa DIN 53 455, pri obsahu nanajvýš 10 % hmotn. trietylcitrátu je spravidla približne 50 % alebo vyššie.
Farmaceutický obvyklé pomocné látky
Pri výrobe viacvrstvových liekových foriem sa môžu použiť farmaceutický obvyklé pomocné látky obvyklým spôsobom.
Antiadhézne prostriedky
Antiadhézne prostriedky majú tieto vlastnosti: majú veľký špecifický povrch, sú chemicky inertné, sú sypké a jemne rozomleté. Na základe týchto vlastností znižujú lepivosť polymérov, ktoré ako funkčné skupiny obsahujú poláme komonoméry.
Príkladmi antiadhéznych prostriedkov sú: oxid hlinitý, oxid horečnatý, kaolín, mastenec, kyselina kremičitá (Aerosile), síran bámatý a celulóza.
Odformovacie prostriedky
Príkladmi odformovacích prostriedkov sú: estery alebo amidy mastných kyselín, alifatické karboxylové kyseliny s dlhým reťazcom, mastné alkoholy a ich estery, montánny alebo parafínový vosk a mydlá kovov, najmä glycerolmonostearát, stearylalkohol, ester glycerolu a kyseliny behénovej, cetylalkohol, kyselina palmitová, kamaubský vosk, včelí vosk atď. Zvyčajné podiely sú v rozpätí od 0,05 % hmotn. do 5 % hmotn., prednostne od 0,1 % hmotn. do 3 % hmotn. vzhľadom na kopolymér.
Ďalšie farmaceutický zvyčajné pomocné látky
Tu možno uviesť napríklad stabilizátory, farbivá, antioxidanty, zmáčadlá, pigmenty, leštivá atď. Slúžia predovšetkým ako pomocné prostriedky na spracovanie a majú zaistiť spoľahlivý a reprodukovateľný spôsob výroby a dobrú dlhodobú stabilitu pri skladovaní. Ďalšie farmaceutický zvyčajné pomocné látky môžu byť v množstvách od 0,001 % hmotn. až 30 % hmotn., prednostne od 0,1 % hmotn. do 10 % hmotn. vzhľadom na kopolymér.
Zmäkčovadlá
Látky vhodné ako zmäkčovadlá majú spravidla molekulovú hmotnosť od 100 do 20 000 a obsahujú jednu alebo viac hydrofilných skupín v molekule, napríklad jednu alebo viac hydroxyskupín, esterových skupín alebo aminoskupín. Vhodné sú citráty, ftaláty, sebakáty, ricínový olej. Príkladmi vhodných zmäkčovadiel sú alkylestery kyseliny citrónovej, estery glycerolu, alkylestery kyseliny fialovej, alkylestery kyseliny sebakovej, estery sacharózy, estery sorbitolu, dibutylsebakát a polyetylénglykoly 4000 až 20 000. Prednostnými zmäkčovadlami sú tributylcitrát, trietylcitrát, acetyltrietylcitrát, dibutylsebakát a dietylsebakát. Použité množstvá sú v rozpätí 1 až 35, prednostne 2 až 10 % hmotn. vzhľadom na (met)akrylátové kopolyméry.
Aplikačné formy
Opísaná lieková forma môže byť vo forme obalenej tablety, vo forme tablety z lisovaných peliet alebo vo forme peliet, ktoré sú naplnené do kapsuly, napríklad zo želatíny, škrobu alebo derivátov celulózy.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad laaž ld
Príprava viacvrstvových liekových foriem zložených z jadra s kyselinou 5-aminosalicylovou ako účinnou látkou, vnútorného obalu zo zmesi EUDRAGIT®-u RS a RL v pomere 8:2a vonkajšieho obalu z EUDRAGIT®-u FS s hrúbkami vrstiev 15, 20, 25 alebo 30 % hmotn.
Použité kopolyméry/disperzie polymérov: EUDRAGIT® RS 30 D: 30 % vodná disperzia obsahujúca kopolymér zložený zo 65 % hmotn. metylmetakrylátu, 30 % hmotn. etylakrylátu a 5 % hmotn. 2-trimetylamóniumetylmetakrylát-chloridu;
EUDRAGIT® RL 30 D: 30 % vodná disperzia obsahujúca kopolymér zložený zo 60 % hmotn. metylmetakrylátu, 30 % hmotn. etylakrylátu a 10 % hmotn. 2-trimetylamóniumetylmetakrylát-chlondu;
EUDRAGIT® FS 30D: 30 % vodná disperzia obsahujúca kopolymér zložený z 25 % hmotn. metylmetakrylátu, 65 % hmotn. metylakrylátu a 10 % hmotn. kyseliny metakrylovej.
Jadrá obsahujúce účinnú látku (pelety) sa vyrobili spôsobom „powder layering“. Na to sa použili v % hmotn.:
ako jadrá:
nonpareilles (0,5 až 0,6 mm)40 g ako „layering powder“:
kyselina 5-aminosalicylová 48,75g laktóza D80 10,65g
Aerosil 2000,6 g súčet:100 g ako spojivo:
Kollidon 255 g voda95 g súčet:100 g
Jadrá sa postrekovali spojivom v zariadení s fluidnou vrstvou a v malých dávkach sa pridával „layering-powder“. Podrobné skúšobné podmienky pre „powder layering“:
800 g
975 g
Walter „Bingo“
1,0 mm ot./min.
30° cm kPa
13,75 g min.
0,2 až 0,25 g/min.
min.
g vsádzka (batch/nonpareilles): cieľová veľkosť jadra/účinnej látky: typ rozprašovacej pištole: priemer rozprašovacej dýzy: rýchlosť formy: uhol rozprašovania: vzdialenosť fluidnej vrstvy od rozprašovacej pištole: rozprašovací tlak: množstvo nanášaného spojiva (suchého): čas rozprašovania spojiva: rýchlosť rozprašovania spojiva: čas (layering): množstvo na vrstvu: trvanie sušenia vo fluidnej vrstve po nanesení: sušenie: vypočítaný výťažok:
Takto získané pelety sa sušili 24 hodín pri 40 °C. Potom sa vytriedila z peliet na site frakcia s veľkosťou 0,7 až 1,0 mm a použila pri obaľovaní pomocou nanášania rozprašovaním.
Podrobné skúšobné podmienky na nanášanie vnútorného a vonkajšieho kopolymérového obalu:
vsádzka (batch): priemer rozprašovacej dýzy: vzdialenosť fluidnej vrstvy od rozprašovacej pištole: rozprašovací tlak: vháňané množstvo vzduchu:
800 g
1,2 mm malá
200 kPa až 95 m3/h až 40 °C až 30 °C až 26 °C g/min.
hodín pri 40 °C až 98 %
173
173 teplota vháňaného vzduchu: teplota odpadového vzduchu: teplota vo fluidnej vrstve: rýchlosť rozprašovania: trvanie sušenia vo fluidnej vrstve po nanášaní: 5 min. sušenie: vypočítaný výťažok:
Vnútorná obalová vrstva (nanášanie rozprašovaním): Na nanášanie vnútorného obalu sa použila táto zmes: EUDRAGIT® RS 30 D EUDRAGIT® RL 30 D glycerolmonostearát trietylcitrát Tween 80 (33 % aq.) voda
Toto poskytuje obsah tuhej látky v rozprašovacej suspenzii 20 %. Celkom sa na jadrá obsahujúce účinnú látku nanieslo 10,1 % tuhej látky zodpovedajúc 8 % hmotn. polyméru.
Vonkajší obal (nanášanie rozprašovaním): EUDRAGIT® FS 30 D glycerolmonostearát Tween 80 (33 % aq.) voda
800 g
12g g
458 g
Toto poskytuje obsah tuhej látky v rozprašovacej suspenzii 20 %. Celkom sa na jadrá obalené vnútorným obalom, obsahujúce účinnú látku, nanieslo 32,1 % tuhej látky zodpovedajúc 30 % hmotn. polyméru. V rozličných časových okamihoch sa odoberali jadrá s 15, 20, 25 a napokon 30 % hmotn. polymérového obalu (príklad la, lb, lc, prípadne ld).
Príklad 2
Príprava viacvrstvových liekových foriem zložených z jadra s kyselinou 5-aminosalicylovou ako účinnou látkou z príkladu 1, vnútorného obalu zo zmesi EUDRAGIT®-u RS a RL v pomere 6,8 : 3,2 s hrúbkou vrstvy 6,8 % hmotn. a vonkajšieho obalu z EUDRAGITO-u FS s hrúbkou vrstvy 14 % hmotn.
Podrobné skúšobné podmienky na nanášanie vnútorné ho a vonkajšieho kopolymérového obalu:
vsádzka (batch): priemer rozprašovacej dýzy: vzdialenosť fluidnej vrstvy od rozprašovacej pištole: rozprašovací tlak: vháňané množstvo vzduchu:
800 g
1,2 mm malá
200 kPa až 85 m3/h teplota vháňaného vzduchu: 30 až 40 °C teplota odpadového vzduchu: 26 až 30 °C teplota vo fluidnej vrstve: 23 až 27 °C rýchlosť rozprašovania: 10 g/min.
trvanie sušenia vo fluidnej vrstve po nanášaní: 5 min. sušenie: 24 hodín pri 40 °C vypočítaný výťažok: 95 až 98 %
Vnútorná obalová vrstva (nanášanie rozprašovaním): Na nanášanie vnútorného obalu sa použila táto zmes: EUDRAGIT® RS30D123 g
EUDRAGIT® RL 30 D58 g glycerolmonostearát1,5 g trietylcitrát11 g
Tween 80 (33 % aq.)1,5 g voda147 g
Toto poskytuje obsah tuhej látky v rozprašovacej suspenzii 20 %. Celkom sa na jadrá obsahujúce účinnú látku nanieslo 8,6 % tuhej látky zodpovedajúc 6,8 % hmotn. polyméru.
Vonkajší obal (nanášanie rozprašovaním):
EUDRAGIT® FS 30 D370 g glycerolmonostearát5,5 g
Tween 80 (33 % aq.) 2,75 g voda218 g
Toto poskytuje obsah tuhej látky v rozprašovacej suspenzii 20 %. Celkom sa na jadrá obalené vnútorným obalom, obsahujúce účinnú látku, nanieslo 14,9 % tuhej látky zodpovedajúc 14 % hmotn. polyméru (príklad 2).
Príklad 3
Príprava viacvrstvových liekových foriem zložených z jadra s kyselinou 5-aminosalicylovou ako účinnou látkou z príkladu 1, vnútorného obalu zo zmesi EUDRAGIT®-u RS a RL v pomere 8 : 2 s hrúbkou vrstvy 5 % hmotn. a vonkajšieho obalu z EUDRAGIT®-u FS s hrúbkou vrstvy 20 % hmotn.
Podrobné skúšobné podmienky na nanášanie vnútorného a kopolymérového vonkajšieho obalu:
vsádzka (batch): priemer rozprašovacej dýzy: vzdialenosť fluidnej vrstvy rozprašovacej pištole: rozprašovací tlak: vháňané množstvo vzduchu:
800 g
1,2 mm od malá
200 kPa až 85 m3/h teplota vháňaného vzduchu: 30 až 40 °C teplota odpadového vzduchu: 26 až 30 °C teplota vo fluidnej vrstve: 23 až 27 °C rýchlosť rozprašovania: 10 g/min.
trvanie sušenia vo fluidnej vrstve po nanášaní: 5 min.
sušenie: 24 hodín pri 40 °C vypočítaný výťažok: 95 až 98 %
Vnútorná obalová vrstva (nanášanie rozprašovaním): Na nanášanie vnútorného obalu sa použila táto zmes:
EUDRAGIT® RS 3 0 D106 g
EUDRAGIT® RL 3 0 D 27g glycerolmonostearát 2g trietylcitrát 8g
Tween 80 (33 % aq.) 2g voda115 g
Toto poskytuje obsah tuhej látky v rozprašovacej suspenzii 20 %. Celkom sa na jadrá obsahujúce účinnú látku nanieslo 6,5 % tuhej látky zodpovedajúc 5 % hmotn. polyméru.
Vonkajší obal (nanášanie rozprašovaním):
EUDRAGIT® FS 30 D 533g glycerolmonostearát 8g
Tween 80 (33 % aq.) 4g voda315 g
Toto poskytuje obsah tuhej látky v rozprašovacej suspenzii 20 %. Celkom sa na jadrá obalené vnútorným obalom, obsahujúce účinnú látku, nanieslo 21,5 % tuhej látky zodpovedajúc 20 % hmotn. polyméru (príklad 3).
Príklad 4
Skúšky uvoľňovania účinnej látky
Metóda: podľa USP (podľa USP XXIV, metóda B, modifikovaný test pre „enteric coated products“). Podmienky pokusu sú predovšetkým: metóda s lopatkovou miešačkou, 100 otáčok za minútu, 37 °C; pH 1,2 pomocou 0,lN HCI, pH 7,0 pomocou prídavku 0,2M fosfátového tlmivého roztoku a nastavenie pomocou 2N NaOH.
Použili sa pelety z príkladov la až ld, ako aj neobalené pelety a pelety obalené len vnútorným obalom ako porovnanie.
200 mg peliet sa pridalo do pokusného zariadenia (DT 80, Erweka, Švajčiarsko) k 700 ml 0,lN HCI. Po 2 hodinách sa uskutočnila zmena pH pomocou 200 ml 0,2M fosfátového tlmivého roztoku a pomocou 2N HCI, pripadne 2N NaOH sa nastavila hodnota pH 7,0 (príklad la-d, obrázok 1/2) alebo pH 7,5 (príklad 2 a 3, obrázok 2/2). Uvoľňovanie účinnej látky sa sledovalo pomocou UV-spektrometra.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Obrázok 1/2 znázorňuje získané profily uvoľňovania účinnej látky pri pH 7,0:
krivka A: neobalené pelety, krivka B: pelety obalené len vnútorným obalom, krivka C: pelety obalené podľa príkladov la až 1 d.
Pretože profily uvoľňovania la až 1 d boli prakticky identické, sú zhrnuté len v jednej krivke.
Výsledok (obrázok 1/2): Profily uvoľňovania zhrnuté v krivke C majú po rozpustení vonkajšej obalovej vrstvy výrazne rovnejší (menej strmý) priebeh ako krivka B. Profil uvoľňovania krivky C má pritom priebeh prakticky nezávislý od hrúbky vonkajšej obalovej vrstvy skúmaných peliet la až ld.
Obrázok 2/2 znázorňuje získané profily uvoľňovania účinnej látky pri pH 7,5:
Príklad 2: Vnútorný obal zo zmesi EUDRAGIT®-u RS a RL v pomere 6,8 : 3,2 s hrúbkou vrstvy 6,8 % hmotn. a vonkajší obal z EUDRAGIT®-u FS s hrúbkou vrstvy 14 % hmotn.
Príklad 3: Vnútorný obal zo zmesi EUDRAGIT®-u RS a RL v pomere 8 : 2 s hrúbkou vrstvy 5 % hmotn. a vonkajší obal z EUDRAGIT®-u FS s hrúbkou vrstvy 20 % hmotn.
Výsledok (obrázok 2/2): Dokonca pri pH zvýšenom na 7,5 sa uskutočňuje spomalené uvoľňovanie účinnej látky.

Claims (8)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Použitie viacvrstvovej liekovej formy, ktorá sa v podstate skladá z
    a) jadra s farmaceutickou účinnou látkou,
    b) vnútorného obalu z kopolyméru alebo zmesi kopolymérov, ktoré sa skladajú z 85 až 98 % radikálovo polymerizovaných Cr až C4-alkylesterov kyseliny akrylovej alebo metakrylovej a z 15 až. 2 % hmotn. (met)akrylátového monoméru s kvartémou amóniovou skupinou v alkylovom zvyšku a
    c) vonkajšieho obalu z kopolyméru, ktorý sa skladá zo 75 až c) 95 % hmotn. radikálovo polymerizovaných C,- až C4-alkylesterov kyseliny akrylovej alebo metakrylovej a 5 až 25 % hmotn. (met)akrylátového monoméru s aniónovou skupinou v alkylovom zvyšku, na výrobu liekovej formy, ktorá v teste uvoľňovania podľa USP počas dvoch hodín pri pH 1,2 a pri následnej zmene pH na 7,0 uvoľní v časovom intervale 2,0 hodín od začiatku testu menej ako 5 % obsiahnutej účinnej látky a v časovom okamihu 8 hodín od začiatku testu uvoľní 30 až 80 % obsiahnutej účinnej látky.
  2. 2. Použitie podľa nároku 1, vyznačujúce sa t ý m , že farmaceutickou účinnou látkou je aminosalicylát, sulfónamid alebo glukokortikoid.
  3. 3. Použitie podľa nároku 2, vyznačujúce sa tým, že farmaceutickou účinnou látkou je kyselina 5-aminosalicylová, olsalazín, sulfalazín, prednizón alebo budesonid.
  4. 4. Použitie podľa jedného alebo viacerých z nárokov 1 až 3, vyznačujúce sa tým, že hrúbka vrstvy vnútorného obalu predstavuje 2 až 50 % hmotn. jadra s farmaceutickou účinnou látkou.
  5. 5. Použitie podľa jedného alebo viacerých z nárokov 1 až 4, vyznačujúce sa tým, že hrúbka vrstvy vonkajšieho obalu predstavuje 5 až 50 % hmotn. vzhľadom na hmotnosť jadra s farmaceutickou účinnou látkou a vnútorným obalom.
  6. 6. Použitie podľa jedného alebo viacerých z nárokov 1 až 5, vyznačujúce sa tým, že vnútorným obalom je zmes kopolyméru zloženého z 93 až 98 % hmotn. radikálovo polymerizovaných Cr až C4-alkylesterov kyseliny akrylovej alebo metakrylovej a 7 až 2 % hmotn. 2-trimetylamóniumetylmetakrylát-chloridu a kopolyméru zloženého z 85 až menej ako 93 % hmotn. radikálovo polymerizovaných C]- až C4-alkylesterov kyseliny akrylovej alebo metakrylovej a 15 až viac ako 7 % hmotn. 2-trimetylamóniumetylmetakrylát-chloridu.
  7. 7. Použitie podľa nároku 6, vyznačujúce sa t ý m , že zmiešavací pomer je 20 : 1 až 1 : 20.
  8. 8. Použitie podľa jedného alebo viacerých z nárokov 1 až 7, vyznačujúce sa tým, že lieková forma je vo forme tabliet, peliet, tabliet lisovaných z peliet alebo vo forme peliet, ktoré sú naplnené v kapsulách.
SK1627-2001A 2000-03-17 2001-03-09 Použitie viacvrstvovej liekovej formy na výrobu liekovej formy na uvoľňovanie v hrubom čreve SK285367B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10013029A DE10013029A1 (de) 2000-03-17 2000-03-17 Mehrschichtige Arzneiform für die Colonfreigabe
PCT/EP2001/002678 WO2001068058A1 (de) 2000-03-17 2001-03-09 Mehrschichtige arzneiform für die colonfreigabe

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK16272001A3 SK16272001A3 (sk) 2002-08-06
SK285367B6 true SK285367B6 (sk) 2006-11-03

Family

ID=7635100

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1627-2001A SK285367B6 (sk) 2000-03-17 2001-03-09 Použitie viacvrstvovej liekovej formy na výrobu liekovej formy na uvoľňovanie v hrubom čreve

Country Status (16)

Country Link
US (1) US6632454B2 (sk)
EP (1) EP1178781B1 (sk)
JP (1) JP4707918B2 (sk)
KR (1) KR100735506B1 (sk)
CN (1) CN1193743C (sk)
AT (1) ATE305294T1 (sk)
AU (1) AU3928501A (sk)
BR (1) BR0105102A (sk)
CA (1) CA2373909C (sk)
DE (2) DE10013029A1 (sk)
ES (1) ES2248292T3 (sk)
IL (1) IL146068A (sk)
MX (1) MXPA01011444A (sk)
PL (1) PL200211B1 (sk)
SK (1) SK285367B6 (sk)
WO (1) WO2001068058A1 (sk)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10220470A1 (de) * 2002-04-30 2003-11-20 Roehm Gmbh ph-sensitives Polymer
DE19961334A1 (de) * 1999-12-17 2001-06-21 Roehm Gmbh Spritzgußverfahren für neutrale und säuregruppenhaltige (Meth)acrylat-Copolymere
DE10011447A1 (de) * 2000-03-10 2001-09-20 Roehm Gmbh Dispersion mit nichtionischem Emulgator
CA2359812C (en) * 2000-11-20 2004-02-10 The Procter & Gamble Company Pharmaceutical dosage form with multiple coatings for reduced impact of coating fractures
DE10127134A1 (de) * 2001-06-05 2002-12-12 Roehm Gmbh verfahren zur Herstellung von Formkörpern aus (Meth)acrylat-Copolymeren mittels Spritzguß
DE10151290A1 (de) * 2001-10-22 2003-04-30 Roehm Gmbh Verfahren zur Herstellung von wirkstoffhaltigen Pellets
US20030118329A1 (en) * 2001-12-21 2003-06-26 Pere Obrador Video indexing using high resolution still images
DE10208335A1 (de) * 2002-02-27 2003-09-04 Roehm Gmbh Arzneiform und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE10214002A1 (de) * 2002-03-27 2003-10-09 Roehm Gmbh Pharmazeutische Formulierung für den Wirkstoff Budesonid
EP1545503A4 (en) * 2002-09-03 2007-12-12 Circ Pharma Res And Dev Ltd PHARMACEUTICAL FORMULATIONS AND METHODS FOR MODIFIED RELEASE OF STATINES
MY148805A (en) * 2002-10-16 2013-05-31 Takeda Pharmaceutical Controlled release preparation
DE10250543A1 (de) * 2002-10-29 2004-05-19 Röhm GmbH & Co. KG Mehrschichtige Arzneiform
MXPA04010956A (es) * 2003-01-30 2005-01-25 Roehm Gmbh Forma de dosis farmaceutica y metodo para la produccion de la misma.
RU2358763C2 (ru) 2003-02-10 2009-06-20 Элан Фармасьютикалз, Инк. Композиции иммуноглобулина и способ их получения
CN1816324A (zh) * 2003-07-04 2006-08-09 尼克麦德丹麦公司 口服用的含甲状旁腺激素(pth)的药物组合物
US7825106B2 (en) * 2003-09-03 2010-11-02 Agi Therapeutics Ltd. Modified release formulations and methods of treating inflammatory bowel disease
US7737133B2 (en) * 2003-09-03 2010-06-15 Agi Therapeutics Ltd. Formulations and methods of treating inflammatory bowel disease
US7417037B2 (en) * 2004-01-20 2008-08-26 The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Compositions and methods of treatment for inflammatory diseases
DE102004035936A1 (de) * 2004-07-23 2006-03-16 Röhm GmbH & Co. KG Mehrschichtige Arzneiform
US20060078621A1 (en) * 2004-10-13 2006-04-13 Wedinger Robert S Method of providing customized drug delivery systems
NZ555693A (en) 2004-12-27 2010-10-29 Eisai R&D Man Co Ltd Matrix type sustained-release preparation containing donepezil
CN101111231A (zh) * 2005-03-29 2008-01-23 罗姆有限公司 包含具有影响调节物质递送的基质的小丸的多颗粒药用形式
US8106000B2 (en) * 2005-05-18 2012-01-31 Da Volterra Colonic delivery of adsorbents
DE102005024614A1 (de) * 2005-05-25 2006-11-30 Röhm Gmbh Verwendung von Polymermischungen zur Herstellung von überzogenen Arzneiformen sowie Arzneiform mit polymerem Mischüberzug
FR2894143B1 (fr) * 2005-12-01 2008-05-02 Pierre Fabre Medicament Sa Composition a liberation prolongee de l'actif, son procede de preparation et son utilisation.
US20090068263A1 (en) * 2006-04-20 2009-03-12 Themis Laboratories Private Limited Multiple unit compositions
US8048413B2 (en) 2006-05-17 2011-11-01 Helene Huguet Site-specific intestinal delivery of adsorbents, alone or in combination with degrading molecules
ATE525065T1 (de) 2006-07-10 2011-10-15 Pfleger R Chem Fab Pharmazeutische zubereitung für die orale verabreichung mit gesteuerter wirkstofffreisetzung im dünndarm und verfahren zu ihrer herstellung
DE102007009242A1 (de) 2007-02-22 2008-09-18 Evonik Röhm Gmbh Pellets mit magensaftresistenter Wirkstoff-Matix
DE102007009243A1 (de) 2007-02-22 2008-09-18 Evonik Röhm Gmbh Pellets mit einer Wirkstoff-Matrix und einem Polymerüberzug, sowie ein Verfahren zur Herstellung der Pellets
CN100555000C (zh) * 2007-03-12 2009-10-28 中国矿业大学 一种非接触式矿山压力观测及评价方法
EP2143424A4 (en) * 2007-03-26 2013-07-31 Teikoku Seiyaku Kk ORAL PHARMACEUTICAL PREPARATION FOR SPECIFIC DELIVERY TO THE COLON
US20090036414A1 (en) * 2007-08-02 2009-02-05 Mutual Pharmaceutical Company, Inc. Mesalamine Formulations
DE102007060175A1 (de) * 2007-12-13 2009-06-18 Johannes Gutenberg-Universität Mainz Quartärnisierung des Zusatzstoffs Aminoalkyl Methacrylat Copolymer E zur Verbesserung der Permeabilität und Löslichkeit von Arzneistoffen
WO2009086940A1 (en) 2008-01-10 2009-07-16 Evonik Röhm Gmbh Coated pharmaceutical or nutraceutical preparation with enhanced active substance release in the colon
US20110070302A2 (en) * 2008-01-10 2011-03-24 Evonik Roehm Gmbh Coated pharmaceutical or nutraceutical preparation with accelerated controlled active substance release
ES2715274T3 (es) * 2008-01-10 2019-06-03 Evonik Roehm Gmbh Preparación farmacéutica o nutracéutica recubierta con liberación de sustancias activas mejorada
EP2309999A1 (en) * 2008-06-26 2011-04-20 McNeil-PPC, Inc. Coated particles containing pharmaceutically active agents
IT1395143B1 (it) * 2009-08-06 2012-09-05 Sofar Spa Composizioni granulari a rilascio controllato di mesalazina e processo per il loro ottenimento.
JP5907881B2 (ja) * 2009-11-16 2016-04-26 エボニック レーム ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＥｖｏｎｉｋ Ｒｏｅｈｍ ＧｍｂＨ 固体（メタ）アクリレートコポリマーの分散剤による分散形態への変換方法
PL2720682T3 (pl) * 2011-06-17 2017-05-31 Evonik Röhm Gmbh Kompozycja powlekająca odpowiednia do farmaceutycznych lub nutraceutycznych postaci dawkowania
JOP20200144A1 (ar) 2012-04-30 2017-06-16 Tillotts Pharma Ag تركيبة عقار ذو إطلاق متأخر
PT2959892T (pt) * 2013-02-22 2020-12-15 Zeria Pharm Co Ltd Comprimido com revestimento entérico
US9682101B2 (en) * 2013-03-25 2017-06-20 Ferring B.V. Composition for the treatment of disease
BR122020013726B1 (pt) * 2013-10-29 2022-11-01 Tillotts Pharma Ag Formulação de droga de liberação retardada
RU2016135933A (ru) 2014-02-07 2018-03-15 Тон Вха Фарм. Ко., Лтд. Композиция для противоракового вспомогательного лекарственного средства, содержащая средство, индуцирующее экспрессию rip3, в качестве активного ингредиента, способ скрининга противоракового вспомогательного лекарственного средства, повышающего чувствительность к противораковому лекарственному средству путем стимуляции экспрессии rip3, и способ контроля чувствительности к противораковому лекарственному средству
US20170143743A1 (en) 2014-06-16 2017-05-25 Valpharma International S.P.A. Formulation for oral administration containing mesalazine
RU2017106028A (ru) 2014-09-19 2018-10-22 Дзе Проктер Энд Гэмбл Компани Лекарственная форма фенилэфрина с пульсирующим высвобождением
CA3018328A1 (en) 2014-10-31 2016-04-30 Purdue Pharma Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder
EP3302444B1 (en) 2015-06-05 2020-09-23 Evonik Operations GmbH Pharmaceutical or nutraceutical composition with resistance against the influence of ethanol
US20190111001A1 (en) * 2016-03-30 2019-04-18 University Of Maryland, Baltimore Microparticulate system for colonic drug delivery
US10278930B2 (en) 2017-03-16 2019-05-07 The Procter & Gamble Company Method for relieving sinus congestion
CN108836948B (zh) * 2018-06-11 2024-04-12 宁波西敦医药包衣科技有限公司 一种利用包衣技术实现营养素可控制释放的产品
US10722473B2 (en) 2018-11-19 2020-07-28 Purdue Pharma L.P. Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder
US11896719B2 (en) 2022-01-24 2024-02-13 Calliditas Therapeutics Ab Pharmaceutical compositions

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5364620A (en) * 1983-12-22 1994-11-15 Elan Corporation, Plc Controlled absorption diltiazem formulation for once daily administration
US6156340A (en) * 1996-03-29 2000-12-05 Duquesne University Of The Holy Ghost Orally administrable time release drug containing products
DE19741114C2 (de) * 1997-09-12 2002-10-24 Riemser Arzneimittel Ag Feuchtigkeitsstabile und magensaftresistente Arzneiform für Fische
DE19845358A1 (de) * 1998-10-02 2000-04-06 Roehm Gmbh Überzogene Arzneiformen mit kontrollierter Wirkstoffabgabe
IL148411A0 (en) * 1999-08-31 2002-09-12 Gruenenthal Chemie Delayed-action form of administration containing tramadol saccharinate

Also Published As

Publication number Publication date
DE10013029A1 (de) 2001-09-20
JP4707918B2 (ja) 2011-06-22
WO2001068058A1 (de) 2001-09-20
HK1048067A1 (en) 2003-03-21
PL200211B1 (pl) 2008-12-31
KR100735506B1 (ko) 2007-07-06
CN1193743C (zh) 2005-03-23
AU3928501A (en) 2001-09-24
DE50107551D1 (de) 2005-11-03
US20020192282A1 (en) 2002-12-19
KR20010114268A (ko) 2001-12-31
ES2248292T3 (es) 2006-03-16
IL146068A (en) 2007-02-11
CA2373909A1 (en) 2001-09-20
CN1364077A (zh) 2002-08-14
MXPA01011444A (es) 2003-09-10
SK16272001A3 (sk) 2002-08-06
US6632454B2 (en) 2003-10-14
EP1178781A1 (de) 2002-02-13
JP2003526655A (ja) 2003-09-09
CA2373909C (en) 2009-12-22
ATE305294T1 (de) 2005-10-15
PL350888A1 (en) 2003-02-10
IL146068A0 (en) 2002-07-25
BR0105102A (pt) 2002-02-19
EP1178781B1 (de) 2005-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK285367B6 (sk) Použitie viacvrstvovej liekovej formy na výrobu liekovej formy na uvoľňovanie v hrubom čreve
JP5502254B2 (ja) 少なくとも２種類の異なる被覆ペレット形から成る多粒子剤形
CA2349696C (en) Controlled release formulation for water soluble drugs
CN1404389B (zh) 时控脉冲给药系统
US4713248A (en) Diffusion coated multiple-units dosage form
SK656388A3 (en) Pharmaceutical preparation consisting of granules with tetracycline compound
KR20060121182A (ko) 활성 성분의 방출에 대하여 조절 방식으로 작용하는 물질을함유하는 다층 약제학적 투여 형태
PL206241B1 (pl) Kompozycja farmaceutyczna zawierająca budesonid jako substancję czynną, sposób jej wytwarzania oraz zastosowanie
KR20070119658A (ko) 활성 성분 방출에 대한 조절 효과를 가지는 물질을포함하는 펠렛을 포함하는 다중 미립자 제약 형태
CA2409721A1 (en) A coating composition for facilitating controlled release
US11173121B2 (en) Pellets having a multi-layer structure for delayed release of the active substance in the distal colon
US20250041228A1 (en) Oral formulation of a pyridinone derivate and use thereof in prophylaxis and/or treatment of intestinal fibrosis
DE10104880A1 (de) Multipartikuläre Arzneiform, enthaltend mindestens zwei unterschiedlich überzogene Pelletformen
EA043403B1 (ru) Пеллета с многослойной структурой для замедленного высвобождения действующего вещества в дистальный отдел толстой кишки
Patel Formulation and Optimization of Gastroresistant Multiparticulate Drug Delivery System
MXPA00008147A (en) Medicinal compositions adhering to stomach/duodenum

Legal Events

Date Code Title Description
PC4A Assignment and transfer of rights

Owner name: ROEHM GMBH, DARMSTADT, DE

Free format text: FORMER OWNER: ROEHM GMBH & CO. KG, DARMSTADT, DE

Effective date: 20100407

TC4A Change of owner's name

Owner name: EVONIK ROEHM GMBH, DARMSTADT, DE

Effective date: 20100407

MK4A Expiry of patent

Expiry date: 20210309