SK285109B6 - Termodynamicky stabilná modifikácia I ramatrobanu, spôsob jej výroby, jej použitie a farmaceutický prostriedok s jej obsahom - Google Patents
Termodynamicky stabilná modifikácia I ramatrobanu, spôsob jej výroby, jej použitie a farmaceutický prostriedok s jej obsahom Download PDFInfo
- Publication number
- SK285109B6 SK285109B6 SK975-2000A SK9752000A SK285109B6 SK 285109 B6 SK285109 B6 SK 285109B6 SK 9752000 A SK9752000 A SK 9752000A SK 285109 B6 SK285109 B6 SK 285109B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- ramatroban
- modification
- thermodynamically stable
- stable modification
- maximum
- Prior art date
Links
- 238000012986 modification Methods 0.000 title claims abstract description 71
- 230000004048 modification Effects 0.000 title claims abstract description 71
- LDXDSHIEDAPSSA-OAHLLOKOSA-N Ramatroban Chemical compound N([C@@H]1CCC=2N(C3=CC=CC=C3C=2C1)CCC(=O)O)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LDXDSHIEDAPSSA-OAHLLOKOSA-N 0.000 title claims abstract description 44
- 229950004496 ramatroban Drugs 0.000 title claims abstract description 43
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims abstract description 13
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims abstract description 12
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims abstract description 12
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims abstract description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims abstract description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims abstract 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 5
- 238000001237 Raman spectrum Methods 0.000 claims description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 4
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 claims description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 claims description 3
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 3
- DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N thromboxane A2 Chemical compound OC(=O)CCC\C=C/C[C@@H]1[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)O[C@@H]2O[C@H]1C2 DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N 0.000 claims description 3
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 abstract 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004922 13C solid-state nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 5
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003114 HPC-L Polymers 0.000 description 2
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 2
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 2
- 238000001413 far-infrared spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 229920003117 medium viscosity grade hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 101100309640 Rattus norvegicus Scn11a gene Proteins 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000005245 sintering Methods 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000003769 thromboxane A2 receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 1
- 238000001238 wet grinding Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
- C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
- C07D209/88—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Je opísaná termodynamicky stabilná modifikácia I ramatrobanu, spôsob výroby zárodočných kryštálov tejto modifikácie roztavením, rýchlym ochladením a miešaním v inertných rozpúšťadlách a spôsob jej výroby naočkovaním zárodočných kryštálov a jej použitie a farmaceutický prostriedok s jej obsahom.
Description
Tento vynález sa týka novej formy ramatrobanu {kyseliny (R)-3-[[(4-fluórfenyl)sulfonyl]-aminoJ-1,2,3,4-tetrahydro-9/7-karbazol-9-propánovej)}, spôsobu jej výroby, jej použitia a farmaceutického prostriedku obsahujúceho túto formu.
Doterajší stav techniky
Príprava a použitie ramatrobanu ako antagonistu tromboxanu A2 už boli opísané v európskom patente EP 242 518.
Spôsobom, ktorý je tam opísaný, sa získava ramatroban vo forme kryštalickej modifikácie, ktorá je v nasledujúcom teste označovaná ako modifikácia II. Modifikácia II má teplotu topenia 137 °C, entalpiu topenia 80 J/g (DSC, rýchlosť zahrievania 2 K/min.) a charakteristický rôntgenový difraktogram, IČ spektrum, 13C NMR spektrum v tuhom stave, FIR spektrum (IČ spektrum vo vzdialenej oblasti) a Ramanovo spektrum (tabuľky 1 až 6 a obrázky 1 až 6). Teraz sa zistilo, že modifikácia II je metastabilná a nie je teda vhodná na použitie vo farmaceutických prípravkoch, ako sú napríklad tuhé a polotuhé prípravky.
J. Halbelian, W. McCrowne: J. Pharm. Sci. 1996, 58, 911 a J. O. Henckakol.: Pharm. Ind. 1997, 59, 165 až 169 opisujú, že v prípade, keď sa termodynamicky metastabilná polymorfná forma používa v tuhých a polotuhých prípravkoch, ako sú napríklad tablety, suspenzie a mastí, môže dosiahnuť stabilnú formu. Ako sprievodný jav je tu pozorovaný nežiaduci rast kryštálov, zmeny v biologickej dostupnosti, spekanie, atď. Tieto dve kryštálové modifikácie ramatrobanu sa líšia svojou rozpustnosťou pri teplote miestnosti o 60 %. Tým, že sa použije stabilná modifikácia podľa tohto vynálezu, sa zaistí, že nedochádza k žiadnym zmenám v rozpustnosti ako dôsledku konverzie. To zvyšuje bezpečnosť prostriedkov ramatrobanu a teda sa tým znižuje riziko pre pacientov.
Podstata vynálezu
Prekvapivo bola nájdená druhá modifikácia ramatrobanu, ktorá je termodynamicky stabilná a tiež je stabilná pri skladovaní po spracovaní ako suspenzia aje teda zvlášť vhodná na použitie vo farmaceutických prípravkoch, ako sú napríklad suspenzie alebo krémy, ale tiež v iných prípravkoch, ktoré sa vyrábajú spôsobom suspendovanej účinnej zlúčeniny, ako napríklad vodným granulovaním alebo mletím za mokra. Táto nová modifikácia je v nasledujúcom texte označená ako modifikácia I. Predložený vynález sa týka tiež farmaceutických prípravkov, ktoré ako účinnú látku obsahujú ramatroban v modifikácii I. Prípravok môže obsahovať jedno alebo viac farmaceutický prijateľných pomocných činidiel, ako sú napríklad spojivá, rozpúšťadlá, plnivá, atď.
Termodynamicky stabilná modifikácia I ramatrobanu podľa vynálezu má teplotu topenia 151 °C (meranú diferenciálnou skenovacou kalorimetrou pri rýchlosti snímania
K min.'1), jej rôntgenový difraktogram má reflexie pri 10,1, 12,0 a 19,8 (vyjadrené stupňoch 2 theta), jej infračervené spektrum (IČ) spektrum má maximá pri 3338 cm'1, 1708 cm’1 a 1431 cm , jej l3C NMR spektrum vtuhom stave má maximá pri 107,9, 118,2 a 135,0 ppm, jej Fouriérovo infračervené spektrum (FIR) má maximá pri 264 cm’1 a pri 207 cm’1, jej Ratnanove spektrum má maximá pri 3080 cm’1, 1580 cm’1 a 122 cm’1.
Pri porovnaní s modifikáciou II má modifikácia I jasne odlišný DSC termogram, rôntgenový difraktogram, 13C NMR spektrum v tuhom stave, FIR (IČ spektrum vo vzdialenej oblasti) spektrum a Ramanaovo spektrum (tabuľky 1 až 6 a obr. 1 až 6). Teplota topenia modifikácie I je 151 °C a entalpia topenia 87 J/g.
DSC aTGA termogramy sa získali použitím DSC 7 a TGA 7 od firmy Perkin Elmer. Rontgenové difraktogramy sa zaznamenali na transmisnom difraktometri Stoe. IČ, FIR a Ramanove spektrá sa zaznamenali použitím IČ spektrometrov s Fourierovou transformáciou IFS 66 (IČ), IFS 66v (FIR) a IFS 88 (Ramanova) od firmy Brudcer. 13C NMR spektrá sa v tuhom stave sa zaznamenali na prístroji Brucker MSL 300.
Predložený vynález sa ďalej týka výroby zárodočných kryštálov, v ktorom sa účinná zlúčenina úplne roztopí a potom sa rýchlo ochladí na teplotu miestnosti. Takto získaná amorfná forma účinnej zlúčeniny sa suspenduje v inertnom rozpúšťadle pri teplote miestnosti a mieša sa tak dlho, kým sa úplne nepretransformuje na termodynamicky stabilnú kryštálovú modifikáciu. Zvyšok sa prefiltruje a vysuší sa vo vákuu do konštantnej hmotnosti.
Termodynamicky stabilná modifikácia I ramatrobanu sa pripravuje tak, že sa termodynamicky metastabilná modifikácia ramatrobanu suspenduje vo vode alebo inertných organických rozpúšťadlách, napríklad v nižších alkoholoch, ketónoch alebo alkánoch, naočkuje sa kryštálmi stabilnej modifikácie I a mieša sa tak dlho, kým sa nedosiahne požadovaný stupeň konverzie, zvlášť výhodne tak dlho, kým nenastane kvantitatívna konverzia na modifikáciu I. Väčšinou sa táto konverzia uskutočňuje pri 20 až 50 °C, s výhodou 40 °C. Kryštály získané modifikáciou II sa oddelia, odstráni sa prítomné rozpúšťadlo a vysuší sa do konštantnej hmotnosti pri teplote miestnosti vo vákuu pri zvýšenej teplote.
Vynález sa tiež týka použitia termodynamicky stabilnej modifikácie I ramatrobanu na výrobu farmaceutického prípravku na reguláciu ochorení sprostredkovaných tromboxanom A2, vybraných zo skupiny pozostávajúcej z trombózy, tromboembolizmu, ischémie, astmy a alergických reakcií.
Vo farmaceutických prípravkoch na použitie na reguláciu ochorení sa kryštálová modifikácia ramatrobanu používa vo vysokej čistote. V dôsledku stability by modifikácia I nemala obsahovať relatívne veľké množstvá modifikácie II. Výhodný ja taký stupeň účinnej zlúčeniny, ktorý obsahuje menej ako 10 % hmotn. modifikácie II, zvlášť výhodne menej ako 5 % hmotn. modifikácie II.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Obrázok 1 znázorňuje termogram ramatrobanu.
Obrázok 2 znázorňuje IČ spektrá ramatrobanu.
Obrázok 3 znázorňuje FIR spektrá ramatrobanu.
Obrázok 4 znázorňuje Ramanove spektrá ramatrobanu.
Obrázok 5 znázorňuje 13C NMR spektrum ramatrobanu.
Obrázok 6 znázorňuje rôntgenový difraktogram ramatrobanu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Výroba zárodočných kryštálov z taveniny
Asi 300 mg ramatrobanu modifikácie II sa celkom roztopí a rýchlo sa ochladí na teplotu miestnosti. Amorfná látka sa suspenduje v 5 ml zmesi etanol/voda (1:1) a suspenzia sa mieša pri teplote miestnosti 24 hodín. Na konci miešania sa suspenzia prefiltruje a zvyšok sa vysuší vo vákuu pri teplote miestnosti.
Príklad 2
Postup očkovania
130 g ramatrobanu (modifikácie II) sa rozpustí v 650 g butylacetátu a 15 g vody pri teplote okolo 40 °C. Vo vákuu pri 40 až 45 °C sa oddestiluje 175 g rozpúšťadla. Roztok sa potom naočkuje 1 g ramatrobanu (modifikácie I) a vo vákuu pri 40 až 45 °C sa oddestiluje ďalších 300 g rozpúšťadla. Získaná suspenzia kryštálov sa ochladí na teplotu miestnosti a niekoľko hodín sa mieša. Kryštály sa odsajú, premyjú butylacetátom a metyl-íere.butyléterom a vysušia sa vo vákuu pri 50 °C. Získa sa asi 100 g ramatrobanu (modifikácia I).
Príklad 3
Spôsob zrážania g ramatrobanu (modifikácia II) sa rozpustí v 135 g etylacetátu za tepla. Pri 40 °C sa prikvapká 85 g petroléteru (35/60). Táto dávka sa naočkuje lg ramatrobanu (modifikácie 1). Zmes sa 2 až 3 hodiny mieša pri 40 °C, potom sa ochladí na teplotu miestnosti. K suspenzii sa pridá ďalších 130 g petroléteru (35/60) a ďalších 5 hodín sa mieša pri teplote v miestnosti, odsaje sa, premyje sa 100 g petroléteru (35/60) a vysuší sa vo vákuu pri 50 °C. Získa sa asi 65 g ramatrobanu (modifikácia I).
Príklad 4
Konverzia v suspenzii 1 g ramatrobanu (modifikácia II) sa suspenduje v 75 g butylacetátu a zmieša sa s 0,5 g ramatrobanu (modifikácia I). Táto zmes sa mieša pri teplote miestnosti 100 hodín. Potom sa odsaje, premyje metyl-terc.butyléterom a vysuší sa vo vákuu pri 50 °C. Získa sa asi 40 g ramatrobanu (modifikácia I).
Príklad 5
Konverzia v suspenzii 2
Asi 0,5 g modifikácie I a modifikácie II (miešací pomer 1 : 1) sa suspenduje v 8 ml heptánu. Zmes sa zahrieva pod spätným chladičom na 80 °C. Po jednom týždni sa suspenzia odfiltruje. Zvyšok sa suší jeden deň pri teplote miestnosti vo vákuu.
Príklad 6
Výroba tabliet
4590 g veľmi jemného ramatrobanu modifikácie I sa disperguje v homogenizátori s 9180 g vodnej hydroxypropylcelulózy s nízkou viskozitou (HPC-L, 367 g). Potom sa odfiltruje sitom s otvormi s veľkosťou 0,045 mm. Granulačná kvapalina sa nechá zreagovať v granulátore s 13500 g vopred namiešaného a predhriatého vodného roztoku, ktorý obsahuje 3162 g laktózy, 4860 g HPC-L a 540 g HPC-M (hydroxypropylcelulózy so strednou viskozitou). Vytvoria sa tak granuly. Výsledné granuly sa sušia pri 65 °C. Lisovanie sa vykonáva na rotačnom lise. Získajú sa tak tablety, ktoré majú priemer 9,0 mm.
Tabuľka 1
Diferenčná skenovacia kalorimetria
| Modifikácia I | Modifikácia II | |
| teplota topenia | 151 | 137 |
| entalpia topenia | 87 | 80 |
| Tabuľka 2 | ||
| Rontgenová difraktometria | ||
| maximá [2 theta] | ||
| modifikácia I | modifkácia II | |
| 7,5 | 7,8 | |
| 9,4 | 8,7 | |
| 10,1 | 10,9 | |
| 10,6 | 12,5 | |
| 12,0 | 13,8 | |
| 12,4 | 14,1 | |
| 13,7 | 15,3 | |
| 14,6 | 15,6 | |
| 15,0 | 16,0 | |
| 16,0 | 16,6 | |
| 17,3 | 17,2 | |
| 17,7 | 17,3 | |
| 18,0 | 17,8 | |
| 19,2 | 18,7 | |
| 19,8 | 19,4 | |
| 20,3 | 20,5 | |
| 20,7 | 20,7 | |
| 21,0 | 21,3 | |
| 21,2 | 21,8 | |
| 21,7 | 22,1 | |
| 21,9 | 22,6 | |
| 22,2 | 23,0 | |
| 22,7 | 23.6 | |
| 22,9 | 23.8 | |
| 23,1 | 24,3 | |
| 23,6 | 24,7 | |
| 23,7 | 25,7 | |
| 24,1 | 25,9 | |
| 24,9 | 26,1 | |
| 25,6 | 26,5 | |
| 26,2 | 26,8 | |
| 26,6 | 27,1 | |
| 27,5 | 28,0 | |
| 28,0 | 28,4 | |
| 29,5 | 29,0 | |
| 30,0 | 29,6 | |
| 30,1 | 29,9 | |
| 30,5 | 30,4 | |
| 31,0 | 30,7 | |
| 31,7 | 31,2 | |
| 32,2 | 32,2 | |
| 32,6 | 33,0 | |
| 32,8 | 33,4 | |
| 34,4 | 33,6 | |
| 34,6 | 34,3 | |
| 35,1 | 34,7 |
| Tabuľka 2 (pokračovanie) | Tabuľka 4 | ||
| Rontgenová difraktometria | 13C NMR spektroskopia na vzorke v tuhom stave | ||
| maximá ľ2 thctal | maximá ľppm] | ||
| modifikácia I | modifkácia II | ||
| modifikácia I | modifkácia II | 181,1 | 179,2 |
| 164,0 | 163,0 | ||
| 35,5 | 35,5 | 139,4 | 141,5 |
| 35,8 | 35,7 | 138,8 | 137,6 |
| 36,2 | 35,9 | 136,2 | 136,4 |
| 36,7 | 36,9 | 135,0 | 132,5 |
| 36,9 | 37,2 | 127,7 | 129,0 |
| 37,0 | 37,5 | 120,0 | 128,4 |
| 37,4 | 118,2 | 127,5 | |
| 37,7 | 117,0 | 122,6 | |
| 109,3 | 121,7 | ||
| Tabuľka 3 | 107,9 | 117,2 | |
| 106,2 | 115,7 | ||
| IČ spektroskopia | 54,0 | 109,2 | |
| 53,2 | 106,6 | ||
| maximá [cm'1 | ] | 52,1 | 51,6 |
| 50,6 | 40,1 | ||
| modifikácia I | modifkácia II | 38,8 | 37,5 |
| 38,1 | 35,9 | ||
| 3338 | 3298 | 37,1 | 34,8 |
| 3316 | 3244 | 36,1 | 29,8 |
| 3053 | 2943 | 35,3 | 27,8 |
| 2944 | 1697 | 33,9 | 26,4 |
| 1708 | 1615 | 32,3 | 25,5 |
| 1614 | 1591 | 31,4 | 22,2 |
| 1592 | 1495 | 29,6 | 21,7 |
| 1496 | 1466 | 29,0 | 21,3 |
| 1470 | 1447 | 27,7 | |
| 1431 | 1416 | 24,9 | |
| 1378 | 1379 | 24,1 | |
| 1335 | 1357 | 23,1 | |
| 1318 | 1327 | 20,8 | |
| 1294 | 1305 | 19,8 | |
| 1227 | 1292 | ||
| 1179 | 1274 | Tabuľka 5 | |
| 1167 | 1240 | ||
| 1156 | 1228 | FIR spektroskopia | |
| 1097 | 1213 | ||
| 1079 | 1186 | maximá [cm1] | |
| 1067 | 1164 | ||
| 1055 | 1151 | modifikácia 1 | modifkácia II |
| 1032 | 1103 | ||
| 1013 | 1088 | 452 | 498 |
| 972 | 1068 | 429 | 477 |
| 922 | 1055 | 413 | q49 |
| 868 | 1013 | 388 | 432 |
| 836 | 980 | 368 | 411 |
| 817 | 931 | 350 | 395 |
| 782 | 841 | 334 | 373 |
| 746 | 817 | 324 | 326 |
| 708 | 782 | 297 | 291 |
| 671 | 751 | 282 | 281 |
| 615 | 710 | 264 | 235 |
| 577 | 674 | 231 | 201 |
| 550 | 665 | 207 | 177 |
| 542 | 826 | 176 | 152 |
| 520 | 590 | 148 | 116 |
| 575 | 115 | 101 | |
| 556 | 101 | 94 | |
| 538 | 88 | 88 | |
| 520 | 14 |
Tabuľka 6
Ramanova spektroskopia
| maximá [cm1] | |
| modifikácia I | modifkácia II |
| 3080 | 3070 |
| 3069 | 3046 |
| 3056 | 2960 |
| 2955 | 2925 |
| 2925 | 2850 |
| 2898 | 1615 |
| 2851 | 1589 |
| 1613 | 1570 |
| 1580 | 1467 |
| 1566 | 1443 |
| 1471 | 1354 |
| 1438 | 1315 |
| 1412 | 1290 |
| 1369 | 1273 |
| 1293 | 1228 |
| 1277 | 1186 |
| 1236 | 1150 |
| 1180 | 1100 |
| 1165 | 1014 |
| 1155 | 981 |
| 1123 | 921 |
| 1091 | 847 |
| 1059 | 817 |
| 1012 | 794 |
| 973 | 693 |
| 928 | 628 |
| 833 | 567 |
| 817 | 520 |
| 785 | 435 |
| 743 | 330 |
| 682 | 287 |
| 629 | 227 |
| 574 | 91 |
| 521 | |
| 334 | |
| 283 | |
| 199 | |
| 122 | |
| 90 | |
| 82 |
Tabuľka 1 ukazuje teplotu topenia aentalpiu topenia modifikácie I a II, merané diferenciálnou skenovacou kalorimetriou pri rýchlosti snímania 2 K za minútu.
Tabuľka 2 ukazuje rôntgenové piky modifikácie I a II.
Tabuľka 3 ukazuje dáta z IČ spektroskopie modifikácie la II.
Tabuľka 4 ukazuje údaje z l3C NMR spektroskopie modifikácie I a II.
Tabuľka 5 ukazuje údaje z FIR spektroskopie modifikácie I a II.
Tabuľka 6 ukazuje údaje zRamanovej spektroskopie modifikácie I a II.
Claims (10)
1. Termodynamicky stabilná modifikácia I ramatrobanu {kyseliny (R)-3-[[(4-fluórfenyl)sulfonyl]amino]-l ,2,3,4-tetrahydro-9H-karbazol-9-propánovej}, vyznačujúca sa tým, že má teplotu topenia 151 °C meranú diferenciálnou skenovacou kalorimetrou pri rýchlosti snímania 2 K min '1.
2. Termodynamicky stabilná modifikácia I ramatrobanu podľa nároku 1, v y z n a č u j ú c a sa t ý m, že jej rontgenový difraktogram má reflexie vyjadrené v stupňoch 2 theta pri 10,1, 12,0 a 19,8.
3. Termodynamicky stabilná modifikácia I ramatrobanu podľa nároku 1, v y z n a č u j ú c a sa t ý m, že jej infračervené spektrum má maximá pri 3338 cm-1, 1708 cm'1 a 1431 cm’1.
4. Termodynamicky stabilná modifikácia I ramatrobanu podľa nároku 1,vyznačujúca sa t ý m, že jej 13C NMR spektrum na vzorke v tuhom stave má maximá pri 107,9, 118,2 a 135,0 ppm.
5. Termodynamicky stabilná modifikácia I ramatrobanu podľa nároku 1, v y z n a č u j ú c a sa t ý m, že jej Fouriérovo infračervené spektrum má maximá pri 264 cm’1 a pri 207 cm’1.
6. Termodynamicky stabilná modifikácia I ramatrobanu podľa nároku 1,vyznačujúca sa tým, že jej Ramanove spektrum má maximá pri 3080 cm'1, 1580 cm'1 a 122 cm'1.
7. Spôsob výroby zárodočných kryštálov termodynamicky stabilnej modifikácie I ramatrobanu podľa nárokov 1 až 6, vyznačujúci sa tým, že účinná zlúčenina sa premení roztavením a rýchlym ochladením na amorfnú formu, ktorá sa potom premení na stabilnú modifikáciu I miešaním v inertných rozpúšťadlách.
8. Spôsob výroby termodynamicky stabilnej modifikácie I ramatrobanu podľa nárokov 1 až 6, vyznačujúci sa tým, že termodynamicky metastabilná modifikácia ramatrobanu sa suspenduje vo vode alebo inertných organických rozpúšťadlách, naočkuje sa stabilná modifikácia I a konverzia sa vykonáva tak dlho, kým sa nedosiahne požadovaný stupeň konverzie.
9. Použitie termodynamicky stabilnej modifikácie I ramatrobanu podľa nárokov 1 až 6 na výrobu farmaceutického prípravku na reguláciu ochorení sprostredkovaných tromboxanom A2, vybraných zo skupiny pozostávajúcej z trombózy, tromboembolizmu, ischémie, astmy a alergických reakcií.
10. Farmaceutický prípravok na použitie na reguláciu ochorení sprostredkovaných tromboxanom A2, vybraných zo skupiny pozostávajúcej z trombózy, tromboembolizmu, ischémie, astmy a alergických reakcií, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje termodynamicky stabilnú modifikáciu I ramatrobanu podľa nárokov 1 až 6.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19757983A DE19757983A1 (de) | 1997-12-24 | 1997-12-24 | Thermodynamisch stabile Form von (r)-3[[(4-Fluorophenyl)sulfonyl]amino]-1,2,3,4-tetrahydro-9H-carbazol-0-propansäure (Ramatroban) |
| PCT/JP1998/005844 WO1999033803A1 (en) | 1997-12-24 | 1998-12-24 | Thermodynamically stable form of (r)-3-[ [(4-fluorophenyl) sulphonyl]amino] -1,2,3,4- tetrahydro -9h-carbazole -9-propanoic acid (ramatroban) |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK9752000A3 SK9752000A3 (en) | 2001-02-12 |
| SK285109B6 true SK285109B6 (sk) | 2006-06-01 |
Family
ID=7853457
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK975-2000A SK285109B6 (sk) | 1997-12-24 | 1998-12-24 | Termodynamicky stabilná modifikácia I ramatrobanu, spôsob jej výroby, jej použitie a farmaceutický prostriedok s jej obsahom |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6362214B1 (sk) |
| EP (1) | EP1051398B1 (sk) |
| JP (2) | JP3817668B2 (sk) |
| KR (1) | KR100586350B1 (sk) |
| CN (1) | CN1140510C (sk) |
| AR (1) | AR013803A1 (sk) |
| AT (1) | ATE263152T1 (sk) |
| AU (1) | AU744242B2 (sk) |
| BG (1) | BG65024B1 (sk) |
| BR (1) | BR9814496A (sk) |
| CA (1) | CA2313230A1 (sk) |
| CO (1) | CO4970800A1 (sk) |
| DE (2) | DE19757983A1 (sk) |
| DK (1) | DK1051398T3 (sk) |
| ES (1) | ES2218874T3 (sk) |
| GT (1) | GT199800198A (sk) |
| HN (1) | HN1998000186A (sk) |
| HU (1) | HUP0004432A3 (sk) |
| ID (1) | ID25446A (sk) |
| IL (1) | IL136278A (sk) |
| IN (1) | IN192932B (sk) |
| MY (1) | MY116312A (sk) |
| NO (1) | NO316618B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ504741A (sk) |
| PE (1) | PE20000115A1 (sk) |
| PL (1) | PL341359A1 (sk) |
| PT (1) | PT1051398E (sk) |
| RU (1) | RU2220137C2 (sk) |
| SI (1) | SI1051398T1 (sk) |
| SK (1) | SK285109B6 (sk) |
| TR (1) | TR200001936T2 (sk) |
| TW (1) | TW552258B (sk) |
| UA (1) | UA66832C2 (sk) |
| UY (2) | UY25324A1 (sk) |
| WO (1) | WO1999033803A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA9811817B (sk) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2673214A1 (en) * | 2006-12-20 | 2008-06-26 | Cardoz Ab | New combination for use in the treatment of inflammatory disorders |
| EP2104534A1 (en) * | 2007-01-16 | 2009-09-30 | Cardoz AB | New combination for use in the treatment of inflammatory disorders |
| WO2009007674A2 (en) * | 2007-07-11 | 2009-01-15 | Cardoz Ab | Combination for use in the treatment of atherosclerosis comprising a mast cell inhibitor and ramatroban or seratrodast |
| WO2011115069A1 (ja) * | 2010-03-19 | 2011-09-22 | 第一三共株式会社 | 結晶の網羅的探索 |
| CN103054857A (zh) * | 2012-12-30 | 2013-04-24 | 北京阜康仁生物制药科技有限公司 | 一种以雷马曲班为活性成分的固体制剂 |
| US20180021302A1 (en) | 2015-02-13 | 2018-01-25 | Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) | Ptgdr-1 and/or ptgdr-2 antagonists for preventing and/or treating systemic lupus erythematosus |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1557665A (en) * | 1975-12-10 | 1979-12-12 | Ici Ltd | Process for the manufacture of a carboxyalkylamino anthraquinone compounds |
| US4616028A (en) * | 1985-04-22 | 1986-10-07 | American Home Products Corporation | Substituted 2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazole-1-acetic acid derivatives, compositions and use |
| CN1015711B (zh) * | 1986-02-21 | 1992-03-04 | 拜尔公司 | 制备环烷并[1，2-b]吲哚-磺酰胺类化合物的方法 |
| DE3631824A1 (de) | 1986-02-21 | 1988-03-31 | Bayer Ag | Cycloalkano(1.2-b)indol-sulfonamide |
| GB8924392D0 (en) * | 1989-10-30 | 1989-12-20 | Bayer Ag | Substituted cycloalkano/b/dihydroindole-and-indolesulphonamides |
| DE19506739A1 (de) * | 1995-02-27 | 1996-08-29 | Bayer Ag | [3-Amino]-tetrahydrocarbazol-propansäureester |
-
1997
- 1997-12-24 DE DE19757983A patent/DE19757983A1/de not_active Withdrawn
-
1998
- 1998-12-09 HN HN1998000186A patent/HN1998000186A/es unknown
- 1998-12-11 AR ARP980106318A patent/AR013803A1/es unknown
- 1998-12-15 GT GT199800198A patent/GT199800198A/es unknown
- 1998-12-22 MY MYPI98005837A patent/MY116312A/en unknown
- 1998-12-22 PE PE1998001272A patent/PE20000115A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-12-23 UY UY25324A patent/UY25324A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-12-23 CO CO98076459A patent/CO4970800A1/es unknown
- 1998-12-23 ZA ZA9811817A patent/ZA9811817B/xx unknown
- 1998-12-23 TW TW087121479A patent/TW552258B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-12-24 CA CA002313230A patent/CA2313230A1/en not_active Abandoned
- 1998-12-24 WO PCT/JP1998/005844 patent/WO1999033803A1/en not_active Ceased
- 1998-12-24 HU HU0004432A patent/HUP0004432A3/hu unknown
- 1998-12-24 NZ NZ504741A patent/NZ504741A/xx unknown
- 1998-12-24 KR KR1020007007031A patent/KR100586350B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-24 AT AT98961506T patent/ATE263152T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-12-24 ES ES98961506T patent/ES2218874T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-24 EP EP98961506A patent/EP1051398B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-24 US US09/582,250 patent/US6362214B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-24 JP JP2000526487A patent/JP3817668B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-24 IL IL13627898A patent/IL136278A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-12-24 BR BR9814496-0A patent/BR9814496A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-12-24 UA UA2000074335A patent/UA66832C2/uk unknown
- 1998-12-24 CN CNB98812405XA patent/CN1140510C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-24 IN IN43MU2000 patent/IN192932B/en unknown
- 1998-12-24 SI SI9830656T patent/SI1051398T1/xx unknown
- 1998-12-24 PL PL98341359A patent/PL341359A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1998-12-24 AU AU16874/99A patent/AU744242B2/en not_active Ceased
- 1998-12-24 ID IDW20001226A patent/ID25446A/id unknown
- 1998-12-24 SK SK975-2000A patent/SK285109B6/sk unknown
- 1998-12-24 PT PT98961506T patent/PT1051398E/pt unknown
- 1998-12-24 DE DE69822882T patent/DE69822882T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-24 RU RU2000119741/04A patent/RU2220137C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-12-24 TR TR2000/01936T patent/TR200001936T2/xx unknown
- 1998-12-24 DK DK98961506T patent/DK1051398T3/da active
-
1999
- 1999-06-18 UY UY25575A patent/UY25575A1/es unknown
-
2000
- 2000-06-21 NO NO20003217A patent/NO316618B1/no unknown
- 2000-06-23 BG BG104554A patent/BG65024B1/bg unknown
-
2005
- 2005-11-25 JP JP2005340586A patent/JP4411269B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100744360B1 (ko) | 5-[4-[2-(ｎ-메틸-ｎ-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 말레산염의 다형체 | |
| HU227625B1 (en) | Modifications of 2-amino-4-(4-fluorobenzylamino)-1-ethoxycarbonyl-aminobenzene and processes for preparing them | |
| US20040092744A1 (en) | Process for preparing crystalline form I of cabergoline | |
| SK285109B6 (sk) | Termodynamicky stabilná modifikácia I ramatrobanu, spôsob jej výroby, jej použitie a farmaceutický prostriedok s jej obsahom | |
| EP1468997A2 (en) | Polymorphous forms of rosiglitazone maleate | |
| JP4657393B2 (ja) | ドキサゾシン・メシレートの新規な形態ｉｉｉ | |
| US10577340B1 (en) | Beraprost-314d crystals and methods for preparation thereof | |
| JPH06192228A (ja) | 結晶性（ｒ）−（−）−２−シクロヘプチル−ｎ−メチルスルフオニル−［４−（２−キノリニルメトキシ）−フエニル］−アセトアミド | |
| MXPA00005858A (en) | Thermodynamically stable form of (r)-3-[ [(4-fluorophenyl) sulphonyl]amino]-1,2,3,4- tetrahydro -9h-carbazole -9-propanoic acid (ramatroban) | |
| CZ20002325A3 (cs) | Termodynamicky stabilní modifikace I ramatrobanu, způsob její výroby a její použití | |
| EP1713769B1 (en) | Amorphous tamsulosin hydrochloride | |
| WO2001007404A1 (de) | Kristallmodifikation iii von n-(4-(5-dimethylamino-naphthalin-1-sulfonylamino)-phenyl)-3-hydroxy-2,2-dimethyl-propionamid | |
| US20110184067A1 (en) | O-desmethylvenlafaxine succinate polymorph & process for preparing thereof | |
| HK1034517B (en) | Thermodynamically stable form of (r)-3-((4-fluorophenyl) sulphonyl) amino)-1,2,3,4-tetrahydro-9h-carbazole-9-propanoic acid (ramatroban) | |
| EP1768969B1 (en) | Crystalline mycophenolate sodium | |
| EP2029556B1 (en) | Salts and crystal modifications thereof |