SK284758B6

SK284758B6 - Perlička s regulovaným uvoľňovaním, spôsob jej výroby, viacjednotkový prípravok s jej obsahom a jej použitie

Info

Publication number: SK284758B6
Application number: SK625-2001A
Authority: SK
Inventors: Torkel Gren; Anders Ringberg; Martin Wikberg; Randy J. Wald
Original assignee: Pharmacia Ab
Priority date: 1998-11-11
Filing date: 1999-11-11
Publication date: 2005-11-03
Also published as: BG105582A; BRPI9915142B1; CN1326339A; WO2000027364A1; HK1040917A1; TWI267385B; NO20012314D0; HU226582B1; OA11673A; SK6252001A3; SI1128819T1; DK1128819T3; IL142809A0; AR027815A1; BRPI9915142B8; EE200100254A; YU33101A; IS5936A; AU762410B2; HUP0105038A3

Abstract

Perlička s regulovaným uvoľňovaním zahŕňa: (i) jednotku jadra pozostávajúcu z v podstate vo vode rozpustného alebo vo vode napučiavateľného inertného materiálu; (ii) prvú vrstvu na jednotke jadra pozostávajúcu z v podstate vo vode nerozpustného polyméru; (iii) druhú vrstvu pokrývajúcu prvú vrstvu, ktorá obsahuje účinnú zložku; a (iv) tretiu vrstvu polyméru na druhej vrstve, účinnú na regulované uvoľňovanie účinnej zložky, pričom uvedená prvá vrstva je uspôsobená na regulovanie penetrácie vody do jadra. Taktiež je opísaný spôsob prípravy perličky s regulovaným uvoľňovaním, viacjednotkový prípravok s jej obsahom a jej použitie.

Description

Oblasť techniky

Predložený vynález sa týka farmaceutických perličiek s regulovaným uvoľňovaním obsahujúcich liek, prípravku, ktorý obsahuje uvedené perličky s regulovaným uvoľňovaním, spôsobu prípravy uvedených perličiek, viacjednotkového prípravku s ich obsahom a ich použitia.

Doterajší stav techniky

Bežný typ perličiek s regulovaným uvoľňovaním obsahuje inertné jadro, ako je cukomá guľôčka, potiahnuté s vnútornou, liek obsahujúcou vrstvou, a vonkajšou membránovou vrstvou, regulujúcou uvoľňovanie z vnútornej vrstvy.

Príklad takýchto perličiek s regulovaným uvoľňovaním je opísaný v americkej patentovej prihláške US-A-5,783,215, kde každá perlička obsahuje (i) jednotku jadra z rozpustného alebo nerozpustného inertného materiálu, (ii) prvú vrstvu na jednotke jadra obsahujúcu účinnú zložku dispergovanú v hydrofilnom polymére, (iii) prípadne druhú vrstvu hydrofilného polyméru pokrývajúcu prvú vrstvu, a (iv) najvonkajšiu membránovú vrstvu účinnú na regulované uvoľňovanie účinnej zložky.

V uvedených a podobných perličkách s regulovaným uvoľňovaním nie je nezvyčajné, ak sa použije „ochranná izolačná vrstva“ vo forme malého množstva (napríklad 1 až 3 %) vo vode rozpustného polyméru, ako je hydroxypropylmetylcelulóza (HPMC) alebo polyvinylpyrolidón (PVP), medzi inertným jadrom a vrstvou obsahujúcou účinnú zložku. Jej účelom vo všeobecnosti je izolovať liek od povrchu jadra v prípade, že je možná chemická interakcia liek-jadro a/alebo vyhladiť povrch inertného jadra tak, že plocha povrchu je konzistentnejšia od miesta k miestu, v dôsledku čoho sa zlepšuje kvalita poťahu, keď sa aplikuje vrstva lieku a membránová vrstva s regulovaným uvoľňovaním.

Podľa predloženého vynálezu sa teraz prekvapujúco zistilo, že aplikáciou relatívne tenkej vrstvy vo vode nerozpustného polyméru na inertné jadro ako „ochrannej izolačnej vrstvy“ sa môžu dosiahnuť určité výhody okrem tých, ktoré sú uvedené.

Podstata vynálezu

Po prvé, v prípade rozpustného jadra, ako je napríklad cukomé jadro, sa môže maximalizovať množstvo času, v ktorom by sa roztok vnútri perličky nasýtil, vzhľadom na liek. Teda, zabránením toho, aby sa rozpustné jadro stalo zásobníkom na rozpúšťanie lieku, sa relatívny čas, počas ktorého by nasýtený roztok zostával vnútri perličky počas obdobia uvoľňovania, mohol výrazne zvýšiť. To znamená, že sa dosiahne podstatne dlhšia fáza nulového stavu uvoľňovania lieku (fáza, keď je rýchlosť uvoľňovania lieku v zásade konštantná) (a menej v nežiaducej zostupnej fáze rýchlosti uvoľňovania). Inými slovami, vo všeobecnosti použitie hrubej vrstvy ochrannej izolačnej vrstvy bude umožňovať, aby sa profil uvoľňovania lieku menil predpokladaným spôsobom, predovšetkým pre lieky so strednou až vysokou rozpustnosťou vo vode. Taktiež sa bez presunu lieku do ochrannej izolačnej vrstvy bude uvoľňovať všetok liek.

Po druhé, možný vplyv materiálu jadra na uvoľňovanie lieku, predovšetkým osmotického tlaku alebo napučiavania materiálu jadra, ktoré by mohli potenciálne spôsobovať vnútorný tlak a roztrhnutie filmu, sa môže minimalizovať.

Po tretie, skutočná počiatočná fáza oneskorenia (žiadne alebo veľmi malé množstvo počiatočného uvoľňovaného liečiva), ktorá sa vo všeobecnosti pozoruje pri perličkách s regulovaným uvoľňovaním podľa doterajšieho stavu techniky, predovšetkým pri prípravky s pomalým uvoľňovaním, kde je pomalší vtok vody, sa môže zásadne zredukovať alebo eliminovať, relatívne nezávisle od rýchlosti uvoľňovania ustáleného stavu.

Predložený vynález teda poskytuje perličku s regulovaným uvoľňovaním, ktorá obsahuje:

(i) jednotku jadra pozostávajúcu z v podstate vo vode rozpustného alebo vo vode napučiavateľného inertného materiálu, ktorý obsahuje;

(ii) prvú vrstvu na jednotke jadra pozostávajúcu z v podstate vo vode nerozpustného polyméru;

(iii) druhú vrstvu pokrývajúcu prvú vrstvu, ktorá obsahuje účinnú zložku;

a (iv) tretiu vrstvu polyméru na druhej vrstve účinnú na regulované uvoľňovanie účinnej zložky, pričom uvedená prvá vrstva je uspôsobená na regulovanie penetrácie vody do jadra.

Termín „regulovanie penetrácie vody do jadra“, ako sa tu používa, znamená, že vtok vody do jadra by mal byť oneskorený regulovaným spôsobom do takého rozsahu, že profil uvoľňovania lieku sa bude meniť predpokladaným spôsobom. Teda, zatiaľ čo v mnohých prípadoch môže byť výhodné, že penetrácia vody do jadra sa v podstatnej miere alebo úplne odstráni, určitý regulovaný vtok vody do jadra môže byť v iných prípadoch akceptovateľný.

Uvedená prvá vrstva vo vode nerozpustného materiálu môže tiež slúžiť na zabezpečenie mechanickej integrity jadra.

Uvedená tretia vrstva alebo vrstva s regulovaným uvoľňovaním je prípadne potiahnutá jednou alebo viacerými prídavnými vrstvami vo vode rozpustného alebo nerozpustného polyméru, ako je napríklad netermoplastický rozpustný polymér, na zníženie lepivosti perličiek pri následnom spracovaní, ako je vytvrdzovanie a plnenie do kapsúl, alebo sekundárnym funkčným poťahom, ako je enterický poťah, ktorý spomaľuje nástup uvoľňovania lieku. Takáto prídavná vrstva môže prípadne obsahovať liek na bezprostredné uvoľnenie.

Prvá vrstva (ii), uvedená, zvyčajne pozostáva z viac ako 2 % (hmotn./hmotn.) finálneho zloženia perličky, výhodne viac ako 3 % (hmotn./hmotn.), napríklad od 3 % do 80 % (hmotn./hmotn.).

Množstvo druhej vrstvy (iii), uvedenej, zvyčajne predstavuje od 0,05 do 60 % (hmotn./hmotn ), výhodne od 0,1 do 30 % (hmotn./hmotn.) z finálneho zloženia perličky.

Množstvo tretej vrstvy (iv), uvedenej, zvyčajne predstavuje od 1 do 50 % (hmotn./hmotn.), výhodne od 2 do 25 % (hmotn./hmotn.) finálneho zloženia perličky.

Jednotka jadra má typicky veľkosť v rozsahu od 0,05 do 2 mm.

Predložený vynález sa ďalej týka viacjednotkového prípravku obsahujúceho uvedené perličky s regulovaným uvoľňovaním, ako je kapsula alebo tableta.

Jadrom je výhodne vo vode rozpustný alebo napučiavateľný materiál, a môže ním byť akýkoľvek materiál, ktorý sa zvyčajne používa ako jadrá alebo akýkoľvek iný farmaceutický prijateľný vo vode rozpustný alebo vodou napučiavateľný materiál upravený do perličiek alebo peliet.

Perličkami sú najmä guľôčky sukrózy/škrobu (cukomé guľôčky NF), kryštály sukrózy alebo vytláčané a vysušené guľôčky, ktoré typicky obsahujú excipienty, ako je mikrokryštalická celulóza a laktóza.

V podstate vo vode nerozpustný materiál v prvej vrstve alebo v ochrannej izolačnej vrstve je vo všeobecnosti „GI nerozpustný“ alebo „GI čiastočne nerozpustný“ polymér tvoriaci film (latex alebo rozpustený v rozpúšťadle). Ako príklady sa môžu spomenúť etylcelulóza, acetát celulózy, acetátbutyrát celulózy, polymetakryláty, ako je kopolymér etylakrylátu/metylmetakrylátu (Eudragit NE-30-D) a amóniometakrylátový kopolymér typov A a B (Eudragit PL30D a RS30D), a silikónové elastoméry. Zvyčajne sa použije plastikátor spolu s polymérom. Príklady plastikátorov zahrnujú: dibutylsebakát, propylénglykol, trietylcitrát, tributylcitrát, ricínový olej, acetylované monoglyceridy, acetyltrietylcitrát, acetylbutylcitrát, dietylftalát, dibutylftalát, triacetín, fŕakcionovaný kokosový olej (triglyceridy so stredne dlhým reťazcom).

Druhá vrstva obsahujúca účinnú zložku môže pozostávať z účinnej zložky (lieku) s polymérom alebo bez polyméru ako spojiva. Spojivo, ak sa použije, je zvyčajne hydrofilné, ale môže byť rozpustné vo vode alebo nerozpustné vo vode. Príkladmi polymérov, ktoré sa môžu použiť v druhej vrstve obsahujúcej účinný liek, sú hydrofílné polyméry, ako je polyvinylpyrolidón (PVP), polyalkylénglykol, ako je polyetylénglykol, želatína, polyvinylalkohol, škrob a jeho deriváty, deriváty celulózy, ako je hydroxypropylmetyl-celulóza (HPMC), hydroxypropylcelulóza, karboxymetylcelulóza, metylcelulóza, etylcelulóza, hydroxyetylcelulóza, karboxyetylcelulóza, karboxymetylhydroxyetylcelulóza, polyméry akrylovej kyseliny, polymetakryláty alebo ďalšie farmaceutický prijateľné polyméry.

V súvislosti s predloženým vynálezom sa môžu použiť veľmi rozmanité terapeuticky účinné činidlá. Hoci terapeutickým činidlom je zvyčajne liek s nízkou alebo strednou dávkou, podľa predloženého vynálezu sa môže uvažovať tiež s použitím liekov s vysokými dávkami. Terapeutickým činidlom je výhodne rozpustný alebo vo vode mierne rozpustný liek (napríklad s rozpustnosťou zodpovedajúcou od menej ako 1 do 30 ml vody na gram roztoku pri teplote medzi 15°Ca25°C).

Pomer lieku k hydrofilnému polyméru v druhej vrstve je zvyčajne v rozsahu od 1 :100 do 100 : 1 (hmotn./hmotn.).

Vhodné polyméry na použitie v tretej vrstve alebo membráne, na regulovanie uvoľňovania lieku sa môžu zvoliť z vo vode nerozpustných polymérov alebo polymérov s rozpustnosťou závislou od hodnoty pH, ako je napríklad etylcelulóza, ftalát hydroxypropylmetylcelulózy, acetátftalát celulózy, acetáttrimelitát celulózy, polymetakryláty alebo ich zmesi, prípadne kombinované s plastikátormi, ako je uvedené. Vrstva s regulovaným uvoľňovaním prípadne obsahuje okrem uvedených polymérov ďalšiu látku (ďalšie látky) s rozdielnymi charakteristikami rozpustnosti, na adjustovanie permeability, a tým rýchlosti uvoľňovania, vrstvy s regulovaným uvoľňovaním. Príkladmi polymérov, ktoré sa môžu použiť ako modifikátory, napríklad spolu s etylcelulózou, zahrnujú: HPMC, hydroxyetylcelulózu, hydroxypropylcelulózu, metylcelulózu, karboxymetylcelulózu, polyetylénglykol, polyvinylpyrolidón (PVP), polyvinylalkohol, polyméry s rozpustnosťou závisiacou od hodnoty pH, ako je acetátftalát celulózy alebo amóniometakrylátový kopolymér a kopolymér metakrylovej kyseliny, alebo ich zmesi. V prípadne potreby sa môžu do vrstvy s regulovaným uvoľňovaním zahrnúť tiež prísady, ako je sukróza, laktóza a povrchovo aktívne látky farmaceutickej kvality.

Okrem toho predložený vynález poskytuje tiež spôsob prípravy perličiek s regulovaným uvoľňovaním a príslušných prípravkov. Tento spôsob zahrnuje nasledujúce kroky:

a) poskytnutie jednotky jadra pozostávajúcej z v podstate vo vode rozpustného alebo vo vode napučiavateľného materiálu;

b) aplikovanie prvej vrstvy pozostávajúcej z v podstate vo vode nerozpustného polyméru na uvedené jadro;

c) aplikovanie druhej vrstvy, ktorá obsahuje účinnú zložku a prípadne polyméme spojivo na uvedenú prvú vrstvu; a

d) aplikovanie tretej vrstvy, ktorá je účinná na regulované uvoľňovanie účinnej zložky, na uvedenú druhú vrstvu, pričom množstvo materiálu v uvedenej prvej vrstve je zvolené tak, aby poskytovalo hrúbku vrstvy, ktorá umožňuje regulovanie penetrácie vody do jadra.

Spôsob prípadne zahrnuje ďalší krok aplikácie jednej alebo viacerých prídavných polymémych vrstiev na jadro, ako bolo uvedené.

Príprava viacjednotkového prípravku zahrnuje prídavný krok transformovania pripravených perličiek na farmaceutický prípravok, ako je plnenie vopred stanoveného množstva perličiek do kapsuly, alebo lisovanie perličiek do tabliet.

Operácie vrstvenia alebo poťahovania sa výhodne uskutočňujú pomocou rozstrekovania roztoku alebo disperzie príslušných vrstvových materiálov na jadro, výhodne v poťahovacom zariadení s fluidným lôžkom.

Po konečnom kroku poťahovania sa perličky prípadne „vytvrdzujú“, zvyčajne v systéme s kvapalným lôžkom alebo v systéme podnosovej sušiarne, zahrievaním na teplotu 30 až 80 °C, napríklad počas 30 až 180 minút. Perličky sa potom pred zastavením procesu vhodne ochladia na teplotu menej ako 35 °C.

Farmaceutický prípravok podľa predloženého vynálezu sa môže podávať orálne.

Príklad triedy zlúčenín, ktoré sa môžu použiť ako účinné zložky podľa predloženého vynálezu zahrnuje 3,3-difenylpropylamíny opísané v amerických patentových prihláškach US-A-5,382,600, US-A-5,559,269 a US-A-5,686,464 (ktorých celé znenie je tu začlenené formou odkazov), ktoré majú nasledovný všeobecný vzorec

v ktorom

R¹ znamená vodík alebo metylovú skupinu;

R², R³ a R⁴, navzájom nezávisle od seba znamenajú vodík, metylovú skupinu, metoxyskupinu, hydroxylovú skupinu, hydroxymetylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, sulfamoylovú skupinu alebo halogén; a

X predstavuje terciámu aminoskupinu -NR⁵R⁶, kde R⁵ a R⁶ znamenajú nearomatické uhľovodíkové skupiny, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, predovšetkým C^-alkylovú skupinu alebo adamantylovú skupinu a ktoré spoločne obsahujú najmenej tri, výhodne najmenej štyri atómy uhlíka, a z ktorých každý môže niesť hydroxylový substituent, a pričom R⁵ a R⁶ môžu tvoriť kruh spoločne s dusíkom amínu, výhodne nearomatický kruh, ktorý neobsahuje žiaden iný heteroatóm ako amínový dusík, ich soli s fyziologicky prijateľnými kyselinami a, ak zlúčeniny môžu byť vo forme optických izomérov, racemické zmesi a jednotlivé enantioméry. Príkladom špecifickej zlúčeniny je tolterodín, t. j. (R)-N,N-diizopropyl-3-(2-hydroxy-5-metylfenyl)-3-fenyl-propanamín, ako aj zodpovedajúci (S)-enantiomér, racemát a účinné 5-hydroxy-metylové metabolity, prekurzorové formy a ich farmaceutický prijateľné soli.

Využiteľné analógy k uvedeným zlúčeninám sú opísané v medzinárodnom patentovom dokumente WO 98/43942 (ktorého úplné znenie je tu týmto začlenené ako odkaz).

Uvedené, ako aj naposledy uvedené zlúčeniny majú anticholínergnú aktivitu a môžu sa použiť na liečenie okrem iného, ochorení močových ciest, zahrnujúcich hyperaktivitu močového mechúra. Stav hyperaktivity močového mechúra spôsobuje časté opakovanie močenia, naliehavosť a/alebo nutkavú inkontinenciu. Hyperaktívne ochorenia močového mechúra zahrnujú tiež noktúriu, t. j. budenie sa v noci na močenie. Pretože hyperaktívny močový mechúr je často spojený s nestabilitou vypudzovacieho svalu, poruchy funkcie močového mechúra môžu byť tiež spôsobené neuropatiou centrálneho nervového systému (hyperreflexia vypudzovacieho svalu) vrátane poranení miechy a mozgu, ako je skleróza multiplex a mŕtvica. Symptómy hyperaktivity močového mechúra môžu vyplývať tiež napríklad z obštrukcie vývodu močového mechúra u mužov (zvyčajne vplyvom hypertrofie prostaty), intersticiálnej cystitídy, lokálneho edému a podráždenia vplyvom ohniska rakoviny v močovom mechúre, radiačnej cystitídy vplyvom rádioterapie panvy a cystitídy. Zlúčeniny majú tiež spazmolytickú aktivitu a môžu sa použiť na liečenie gastrointestinálnych ochorení vrátane gastrointestinálnej hyperaktivity.

Špecificky, perličky a viacjednotkový prípravok podľa predloženého vynálezu sa preukázali ako veľmi vhodné na podávanie uvedeného lieku, tolterodínu, chemický názov, ktorého je (R)-N,N-diizopropyl-3-(2-hydroxy-5-metylfenyl)-3-fenylpropanamín, a podobne by mohli byť vhodné pre jeho príbuzné zlúčeniny, t. j. hlavný, účinný metabolit tolterodínu, t. j. (R)-N,N-diizopropyl-3-(2-hydroxy-5-hydroxymetylfenyl)-3-fenylpropanamín; zodpovedajúci (S)-enantiomér ku tolterodínu, t. j. (S)-N,N-diizopropyl-3-(2-hydroxy-5-metylfenyl)-3-fenylpropanamín; 5-hydroxymetylový metabolit (S)-enantioméru, t. j. (S)-N,N-diizopropyl-3-(2-hydroxy-5-hydroxymetylfenyl)-3-fenylpropanamín; ako aj zodpovedajúci racemát tolterodínu, t. j. (R,S)- N,N-diizopropyl-3-(2-hydroxy-5-metylfenyl)-3-fenylpropanamín; a jeho prekurzorové formy a jeho farmakologicky prijateľné soli.

Tolterodín sa na trhu predáva na liečenie nestablilného alebo hyperaktivneho močového mechúra so symptómami, ktoré zahrnujú nutkavú inkontinenciu, naliehavosť a frekvenciu močenia. Uvedený 5-hydroxymetylový metabolit tolterodínu signifikantne prispieva k terapeutickému účinku tolterodínu. Vynikajúcou vlastnosťou tolterodínu je to, že má výrazne menej vedľajších účinkov ako predchádzajúce konvenčné používané lieky, oxybutynín, predovšetkým pokiaľ sa týka tendencie spôsobovať sucho v ústach.

Ak je tolterodín účinnou zložkou v perličke s regulovaným uvoľňovaním, frakcia účinnej zložky, ktorá sa uvoľňuje in vitro, je výhodne nie viac ako 30 % po jednej hodine, od 40 do 85 % po troch hodinách a nie menej ako 80 % po 7 hodinách.

Podávanie prípravku s regulovaným uvoľňovaním podľa predloženého vynálezu umožňuje dobre regulované uvoľňovanie tolterodínu a tým umožňuje udržiavať v podstate konštantnú hladinu účinného podielu alebo účinných podielov v sére pacienta počas najmenej 24 hodín.

Pod termínom „účinný podiel alebo účinné podiely“ sa rozumejú, v prípade tolterodínu a jemu príbuzných zlúčenín, suma voľných alebo neviazaných (t. j. nie proteínovo viazaných) koncentrácií (í) tolterodínu a jeho aktívneho metabolitu, ak sa podáva tolterodín (alebo prekurzorová forma); alebo (ii) tolterodínu a jeho metabolitu a/alebo (S)

-enantioméru tolterodínu a jeho aktívneho metabolitu, ak sa podáva zodpovedajúci racemát (alebo prekurzorová forma); alebo (iii) aktívneho metabolitu, ak sa podáva (R)-5-hydroxymetylový metabolit tolterodínu (alebo prekurzorová forma); alebo (iv) (S)-enantioméru tolterodínu a jeho aktívneho metabolitu, ak sa podáva (S)-enantiomér (alebo prekurzor); alebo (v) aktívneho (S)-metabolitu, ak sa podáva (S)-5-hydroxymetylový metabolit.

Termín „v podstate konštantný“ týkajúci sa hladiny aktívneho podielu alebo aktívnych podielov v sére znamená, že profil séra po podávaní prípravku s regulovaným uvoľňovaním v zásade nemá žiadne vrcholné hodnoty. Toto sa dá tiež vyjadriť matematicky použitím „indexu fluktuácie“ (Fl) pre koncentráciu v sére (neviazaného) aktívneho podielu (alebo sumy aktívnych podielov, ak je to relevantné), kde index fluktuácie Fl sa vypočíta ako

Fl = (Cma_x - C_min.)/AUC-x/T, pričom C„,_ax a C_mi„ znamenajú maximálne a minimálne koncentrácie aktívneho podielu, AUCt predstavuje oblasť pod profilom koncentrácie v sére (koncentrácia versus časová krivka) a τ znamená dĺžku dávkového intervalu v čase τ. Prípravok s regulovaným uvoľňovaním podľa predloženého vynálezu bez ťažkostí pripúšťa priemerný index n fluktuácie (pre n, ktorc predstavuje najmenej 30), ktorý nie je vyšší ako 2,0, výhodnejšie nie vyšší ako 1,5, predovšetkým výhodne nie vyšší ako 1,0, napríklad nie vyšší ako 0,8.

Pre tolterodín a jeho 5-hydroxymetylový metabolit, 24-hodinová expozícia, vyjadrené ako AUC neviazaný aktívny podiel (tolterodín plus metabolit) sa zvyčajne pohybuje v rozsahu od 5 do 150 nM*h, výhodne od 10 do 120 nM*h, v závislosti od dávky potrebnej pre príslušného pacienta. Uvedené limity sú založené na výpočte neviazaných koncentrácií aktívneho podielu, ktoré predpokladajú frakciu neviazaných 3,7 % pre tolterodín a 36 % pre 5-hydroxymetylový metabolit (Nilvebrant, L., a kol., Life Sciences, Vol. 60, č. 13/14(1997) 1129- 1136).

Zodpovedajúco, pre tolterodín a jeho 5-hydroxymetylový metabolit, priemerné neviazané hladiny aktívneho podielu (v krvi) v sére alebo v plazme (tolterodín plus metabolit) predstavujú zvyčajne rozsah od 0,2 do 6,3 nM, výhodne v rozsahu od 0,4 do 5,0 nM.

Tolterodín, jeho zodpovedajúci (S)-enantiomér a racemát a ich príprava sú opísané napríklad v uvedenej americkej patentovej prihláške US-A-5,382,600. Pre opis aktívneho (R)-5-hydroxymetylového metabolitu tolterodínu (ako aj (S)-5-hydroxymctylovcho metabolitu) možno odkázať na uvedenú americkú patentovú prihlášku US-A-5,559,269. (S)-Enantiomér, jeho necholínergná spazmolytická aktivita a použitie pri liečení ochorení močových ciest a gastrointestinálnych ochorení sú opísané v medzinárodnom patente WO 98/03067.

Prehľad obrázkov na výkresoch

Vynález bude teraz opísaný podrobnejšie pomocou nasledujúcich nelimitujúcich príkladov. Sú uvedené odkazy na priložené obrázky, na ktorých:

obrázok 1 predstavuje diagram znázorňujúci frakciu uvoľneného lieku oproti času pre tolterodínové perličky podľa uvedeného príkladu 1 s rozličnými hrúbkami ochra-nnej izolačnej vrstvy; a obrázok 2 predstavuje diagram znázorňujúci frakciu uvoľneného lieku oproti času pre tolterodínové perličky podľa uvedeného príkladu 1, so 14% (hmotn./hmotn.) a 0% (hmotn./hmotn.) ochrannej izolačnej vrstvy. Polyméma kompozícia v tretej vrstve perličky s 0 % ochrannej izolačnej vrstvy sa adjustovala tak, aby poskytovala rovnaké počiatočné uvoľňovanie lieku ako z perličiek so 14 % ochrannej izolačnej vrstvy.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Príkladná perlička obsahujúca tolterodin L-vínan ako účinnú zložku mala nasledujúcu štruktúru:

Jadro: Cukomá guľôčka s priemerom 0,8 mm obsahujúca škrob (komerčne dostupná; obsahuje 73 % hmotn./hmotn. finálna perlička;

účel: poťahovacie substráty;

Prvá vrstva: Surelease® „ochranná izolačná vrstva“ (Surelease® je vodná filmom poťahujúca disperzia, 25 % pevných látok, pozostávajúca primáme z etylcelulózy plastifikovanej s frakcionovaným kokosovým olejom, vyrobenej firmou Colorcon, Inc, USA); obsahujúcej 12% hmotn./hmotn. finálnej perličky;

účel: poskytnúť konzistentnejší povrch jadra; počas fázy uvoľňovania lieku maximalizovať čas, keď je liek nasýtený vnútri perličky a minimalizovať osmotické účinky; regulovať rýchlosť uvoľňovania lieku spolu s treťou vrstvou, Druhá vrstva: Tolterodin L-vínan/hydroxypropylmetylcelulóza (HPMC); obsahuje 3 % hmotn./hmotn. finálnej perličky; pomer tolterodin : HPMC predstavuje 5:1;

účel: prívod lieku;

Tretia vrstva: Surelease®/HPMC, obsahuje 12 % hmotn./hmotn. finálnej perličky; pomer Surelease®: HPMC predstavuje 6:1; účel: regulovanie rýchlosti uvoľňovania lieku.

Perličky s trojvrstvovým poťahom, ktoré mali uvedené charakteristiky sa pripravili nasledovne:

1200 g cukomých guľôčok, 20 až 25 mesh, sa nadávkovali do Wurster fluidného lôžka a postupne sa potiahli, pri teplote uvedeného produktu 36 až 40 °C, s troma nasledujúcimi poťahovými kvapalinami:

(1) Surelease® kvapalnou ochrannou izolačnou vrstvou pripravenou zmiešaním 788 g Surelease® s 563 g destilovanej vody;

(2) roztokom obsahujúcim liek pripraveným najskôr rozpustením 35,0 g tolterodin L-vínanu v 2190 g destilovanej vody a potom zmiešaním roztoku so 6,6 g hydroxypropylmetylcelulózy (HPMC) 5 cP; a (3) poťahovacou kvapalinou s trvalým uvoľňovaním pripravenou zmiešaním 29 g HPMC 5 cP s 375 g destilovanej vody a potom zmiešaním so 695 g Surelease®.

Po vysušení podnosov počas 3 hodín pri teplote 70 °C sa potiahnuté guľôčky naplnili do tvrdých želatínových kapsúl s veľkosťou #4 alebo s veľkosťou #3, pričom sa získali kapsuly s obsahom 2 mg a 4 mg tolterodin L-vínanu, so zložením:

	2 mg kapsuly	4 mg kapsuly
tolterodin L-vínan	2,0 mg	4,0 mg
cukomé guľôčky,
20 - 25 mesh	68,6 mg	137,.2 mg
Surelease®	21,2 mg	42,4 mg
HPMC 5cP	2,0 mg	4,0 mg

Prípadne sa môže aplikovať štvrtá vrstva, pred vysušením pomocou Wursterovho poťahovania.

Štvrtá vrstva: HPMC; obsahuje 1 % hmotn./hmotn. finálnej perličky;

účel: zníženie lepivosti perličiek na následné spracovanie (vytvrdzovanie a plnenie kapsúl).

V prípade opísanej perličky sa takáto štvrtá vrstva môže aplikovať s poťahovacím roztokom pripraveným rozpustením 16,4 g HPMC v 234 g vody.

Výskum účinku hrúbky ochrannej izolačnej vrstvy

Účinok hrúbky ochrannej izolačnej vrstvy na uvoľňovanie lieku sa testoval nasledovne.

Pripravili sa štyri skupiny perličiek 20 až 25 mesh, ktoré obsahovali (i) ochrannú izolačnú vrstvu Surelease® s hladinou 0, 2, 10 alebo 14%, (ii) HPMC/vrstvu liečiva (tolterodin L-vínan) s hladinou 4 % (pomer liečivo : HPMC : 4), (iii) Surelease®/vrstvu HPMC s hladinou 1 0 % (pomer Surelease® : HPMC = 6 : 1), a (iv) finálnu vrstvu HPMC s hladinou 1 %. Tieto sa pripravili v podstate, ako je opísané, a nechali sa vytvrdzovať počas jednej hodiny pri teplote 70 °C.

Je potrebné si povšimnúť, že hladina poťahu pre vrstvu (¹) J^e vyjadrená relatívne k sume jadra plus ochrannej izolačnej vrstvy, zatiaľ čo hladiny poťahov pre vrstvy (ii až iv) sú vyjadrené relatívne ku finálnej hmotnosti potiahnutej perličky.

Taktiež sa pripravila piata skupina perličiek sa identicky ku skupine s 0 % ochrannej izolačnej vrstvy, opísanej, okrem toho, že tretia poťahová vrstva sa modifikovala (zvýšenie vrstvy Surelease® : HPMC zo 6 : 1 na 11 : 1), takže počiatočná rýchlosť uvoľňovania lieku bola podobná opísanému prípravku so 14 % ochrannej izolačnej vrstvy.

Meralo sa uvoľňovanie lieku in vitro pri teplote 37 °C vo fosfátovom pufri s hodnotou pH 6,8 s pridaním 0,22 M chloridu draselného. Použilo sa rozpúšťacie testovacie zariadenie USP L Výsledky sú znázornené ma diagramoch na obrázkoch 1 a 2. Ako je znázornené na obr. 1, tak ako ochranná izolačná vrstva zvyšuje svoju hrúbku, rýchlosť uvoľňovania lieku jednak klesá a jednak sa časom približuje nulovému poriadku.

Obr. 2 znázorňuje porovnanie prípravku s 0 % ochrannej izolačnej vrstvy (11 : 1 Surelease® : HPMC) ku prípravku so 14 % ochrannej izolačnej vrstvy (6 : 1 Surelease® : HPMC). Je možné vidieť, že po miernom čase oneskorenia, pozorovanej pri perličkách s 0 % ochrannej izolačnej vrstvy, sú počiatočné rýchlosti uvoľňovania lieku podobné. Ale, potom, ako sa uvoľní 15 až 20 % lieku, rýchlosť uvoľňovania z perličky s 0 % ochrannej izolačnej vrstvy poklesne, zatiaľ čo rýchlosť uvoľňovania zo 14 % ochrannej izolačnej vrstvy zostáva extrémne nulového poriadku. V skutočnosti pre perličky s 0 % ochrannej izolačnej vrstvy, rýchlosť uvoľňovania medzi 45 až 60 % je len polovičná z počiatočnej (najskôr 20 %) rýchlosti uvoľňovania. Porovnateľne, pre skupinu so 14 % ochrannej izolačnej vrstvy, rýchlosť uvoľňovania v rozsahu medzi 45 až 60 % je rovnaká s rýchlosťou nad prvými 20 %.

Analogickým spôsobom s postupom opísaným v uvedenom príklade 1 sa pripravili ďalšie príkladné formulácie perličiek obsahujúce tolterodin L-vínan ako účinnú zložku, ako je opísané v príkladoch 2 a 3, ktoré sú uvedené.

Príklad 2

400 g cukomých guľôčok (20 až 25 mesh, Edward Mendell Co, USA) sa nadávkovalo do postrekovacieho nanášacieho stroja s fluidným lôžkom (Nica, Švédsko) a potiahlo sa so Surelease® a potom sa nechalo vytvrdzovať v skriňovej sušičke pri teplote 70 °C počas 5 hodín.

Na poťahované jadrá sa nastriekal roztok tolterodin L-vínanu a hydroxypropyl-celulózy (HPC) vo vode.

Získané guľôčky sa potom potiahli so zmesou etylcelulózy, hydroxypropylcelulózy a trietylcitrátu (plastikátor).

Poťahovacie materiály sa rozpustili v zmesi dichlórmetán a etanol.

Výsledné perličky mali nasledujúce zloženie, vyjadrené

ako percentá (hmotn./hmotn.):
Cukomé guľôčky	75,7
Surelease®	13
Tolterodín L-vinan	4,9
HPC	1,5
Etylcelulóza	4,3
Trietylcitrát	0,6

Získané guľôčky mali predĺžené uvoľňovanie tolterodín L-vínanu počas najmenej 10 hodín. Rýchlosť uvoľňovania bola v zásade konštantná.

Príklad 3

4800 g cukomých guľôčok (18 až 20 mesh, Mendell, USA) sa potiahlo v zariadení s fluidným lôžkom Wurster so Surelease® do prírastku teoretickej hmotnosti 10 % a potom sa nechalo vytvrdzovať v skriňovej sušičke pri teplote 60 “C počas 6 hodín.

Roztok tolterodín L-vínanu a hydroxypropylmetylcelulózy (HPMC) vo vode sa nastriekal na 1200 g vytvrdených jadier guľôčok.

1000 g získaných guľôčok sa potom potiahlo postrekovaním s vodnou disperziou zosieťovaného latexu polydimetylsiloxánu s blokovanými hydroxylovými koncovými skupinami (PDMS, Dow Coming; USA) a koloidným oxidom kremičitým (Dow Coming, USA) do prírastku teoretickej hmotnosti 15 %.

Výsledné perličky mali nasledujúce zloženie, vyjadrené ako percentá (hmotn./hmotn.):

Cukomé guľôčky76

Surelease®7,8

Tolterodín L-vínan2,8

HPMC0,4

PDMS8,7

Koloidný oxid kremičitý 4,3

Získané guľôčky mali predĺžené uvoľňovanie tolterodín L-vínanu počas najmenej 11 hodín. Rýchlosť uvoľňovania bola takmer konštantná.

Hoci vynález bol opísaný s odkazom na jeho špecifické uskutočnenia, nie je týmto v žiadnom prípade obmedzený. Napriek tomu, ako je zrejmé pre odborníkov skúsených v odbore, sú možné rozličné zmeny, modifikácie, substitúcie a vypustenia bez toho, aby sa odchýlilo od základného chápania predloženého vynálezu, ktorý je definovaný v nasledujúcich patentových nárokoch.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Perlička s regulovaným uvoľňovaním, vyznačujúca sa tým, že obsahuje:

(i) jednotku jadra pozostávajúcu z v podstate vo vode rozpustného alebo vo vode napučiavateľného inertného materiálu;

(ii) prvú vrstvu na jednotke jadra pozostávajúcu z v podstate vo vode nerozpustného polyméru;

(iii) druhú vrstvu pokrývajúcu prvú vrstvu, ktorá obsahuje účinnú zložku;

a (iv) tretiu vrstvu polyméru na druhej vrstve účinnú na regulované uvoľňovanie účinnej zložky, pričom uvedená prvá vrstva je uspôsobená na regulovanie penetrácie vody do jadra.
2. Perlička podľa nároku 1,vyznačujúca sa t ý m , že množstvo polyméru v uvedenej prvej vrstve je postačujúce na podstatné spomaľovanie penetrácie vody do jadra.
3. Perlička podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúca sa tým, že hrúbka uvedenej prvej vrstvy je postačujúca na ovplyvnenie uvoľňovania lieku z perličky.
4. Perlička podľa nároku 1, 2 alebo 3, vyznačujúca sa tým, že množstvo prvej vrstvy predstavuje viac ako 2 % (hmotn./hmotn.), výhodne viac ako 3 % (hmotn./hmotn.) z finálneho zloženia perličky.
5. Perlička podľa niektorého z nárokov 1 až 4, v y značujúca sa tým, že množstvo uvedenej druhej vrstvy zvyčajne predstavuje od 0,05 do 60 % (hmotn./hmotn.), výhodne od 0,1 do 30 % (hmotn./hmotn.) z finálneho zloženia perličky.
6. Perlička podľa niektorého z nárokov 1 až 5, v y značujúca sa tým, že množstvo uvedenej tretej vrstvy zvyčajne predstavuje od 1 do 50 % (hmotn./hmotn.), výhodne od 2 do 25 % (hmotn./hmotn.) z finálneho zloženia perličky.
7. Perlička podľa niektorého z nárokov 1 až 6, v y značujúca sa tým, že uvedená tretia polyméma vrstva je potiahnutá so štvrtou vrstvou vo vode rozpustného polyméru alebo ďalšieho funkčného poťahu.
8. Perlička podľa niektorého z nárokov 1 až 7, v y značujúca sa tým, že uvedená účinná zložka je zvolená zo zlúčenín všeobecného vzorca v ktorom

R¹ znamená vodík alebo metylovú skupinu;

R², R³ a R⁴, navzájom nezávisle od seba znamenajú vodík, metylovú skupinu, metoxyskupinu, hydroxylovú skupinu, hydroxymetylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, sulfamoylovú skupinu alebo halogén; a

X predstavuje terciámu aminoskupinu -NR⁵R⁶, kde R⁵ a R⁶ znamenajú nearomatické uhľovodíkové skupiny, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, predovšetkým Cj.₆-alkylovú skupinu alebo adamantylovú skupinu, a ktoré spoločne obsahujú najmenej tri, výhodne najmenej štyri atómy uhlíka, a z ktorých každý môže niesť hydroxylový substituent, a pričom R⁵ a R⁶ môžu tvoriť kruh spoločne s dusíkom amínu, výhodne nearomatický kruh, ktorý neobsahuje žiaden iný heteroatóm ako amínový dusík, ich soli s fyziologicky prijateľnými kyselinami a, ak zlúčeniny môžu byť vo forme optických izomérov, racemické zmesi a jednotlivé enantioméry.
9. Perlička podľa nároku 8, vyznačujúca sa t ý m , že uvedená účinná zložka je zvolená z tolterodínu, 5-hydroxymetylového metabolitu tolterodínu, (S)-enantioméru tolterodínu, 5-hydroxymctylovcho metabolitu (S)-enantioméru tolterodínu, racemátu tolterodínu a foriem prekurzorov a ich farmakologicky prijateľných solí.
10. Perlička podľa nároku 9, vyznačujúca sa t ý m , že uvedenou účinnou zložkou je tolterodín alebo jeho farmakologicky prijateľná soľ.
11. Perlička podľa nároku 10, vyznačujúca sa t ý m , že frakcia účinnej zložky, ktorá sa uvoľňuje in vitro nepredstavuje viac ako 30 % po jednej hodine, od 40 do 85 % po 3 hodinách a nie menej ako 80 % po 7 hodinách.

J 2. Perlička podľa niektorého z nárokov 1 až 11, v y značujúca sa tým, že polymémy materiál uvedenej prvej vrstvy pozostáva z etylcelulózy.
13. Perlička podľa niektorého z nárokov 1 až 12, v y značujúca sa tým, že uvedená druhá vrstva pozostáva z hydroxypropylmetylcelulózy ako spojiva.
14. Perlička podľa niektorého z nárokov 1 až 13, v y značujúca sa tým, že polymémy materiál uvedenej tretej vrstvy pozostáva z kombinácie hydroxypropylmetylcelulózy a etylcelulózy.
15. Perlička podľa niektorého z nárokov 1 až 14, v y značujúca sa tým, že jednotka jadra má veľkosť od 0,05 do 2 mm.
16. Viacjednotkový prípravok, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje perličku s regulovaným uvoľňovaním podľa niektorého z nárokov 1 až 15.
17. Viacjednotkový prípravok podľa nároku 16, ktorý je kapsula.
18. Spôsob prípravy perličky s regulovaným uvoľňovaním podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že zahŕňa

a) poskytnutie jednotky jadra pozostávajúcej z v podstate vo vode rozpustného alebo vo vode napučiavateľného materiálu;

b) aplikovanie prvej vrstvy pozostávajúcej z v podstate vo vode nerozpustného polyméru na uvedené jadro;

c) aplikovanie druhej vrstvy, obsahujúcej účinnú zložku a prípadne polyméme spojivo na uvedenú prvú vrstvu; a

d) aplikovanie tretej vrstvy, ktorá je účinná na regulované uvoľňovanie účinnej zložky, na uvedenú druhú vrstvu, kde množstvo materiálu v uvedenej prvej vrstve je zvolené tak, aby poskytovalo hrúbku vrstvy na umožnenie regulovania penetrácie vody do jadra.
19. Použitie terapeuticky účinného množstva perličiek podľa niektorého z nárokov 8 až 15 na prípravu lieku na liečenie hyperaktívneho močového mechúra.
20. Použitie podľa nároku 19, kde účinnou zložkou je tolterodin alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
21. Použitie terapeuticky účinného množstva perličiek podľa niektorého z nárokov 8 až 15 na prípravu lieku na liečenie noktúrie.
22. Použitie podľa nároku 21, kde účinnou zložkou je tolterodin alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
23. Použitie terapeuticky účinného množstva perličiek podľa niektorého z nárokov 8 až 15 na prípravu lieku na liečenie gastrointestinálnych ochorení.