SK284608B6 - Kompozície obsahujúce 5-hydroxyindol ako modulátor nikotínového receptora a ich použitie - Google Patents
Kompozície obsahujúce 5-hydroxyindol ako modulátor nikotínového receptora a ich použitie Download PDFInfo
- Publication number
- SK284608B6 SK284608B6 SK1570-2000A SK15702000A SK284608B6 SK 284608 B6 SK284608 B6 SK 284608B6 SK 15702000 A SK15702000 A SK 15702000A SK 284608 B6 SK284608 B6 SK 284608B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- nicotinic receptor
- agonist
- receptor agonist
- modulator
- nicotinic
- Prior art date
Links
- LMIQERWZRIFWNZ-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxyindole Chemical compound OC1=CC=C2NC=CC2=C1 LMIQERWZRIFWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 21
- 102000019315 Nicotinic acetylcholine receptors Human genes 0.000 title description 39
- 108050006807 Nicotinic acetylcholine receptors Proteins 0.000 title description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 6
- 239000000181 nicotinic agonist Substances 0.000 claims abstract description 44
- 229940123925 Nicotinic receptor agonist Drugs 0.000 claims abstract description 39
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 12
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 claims abstract description 8
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 6
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 claims abstract description 5
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims abstract description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims abstract description 3
- 206010057852 Nicotine dependence Diseases 0.000 claims abstract 2
- 208000025569 Tobacco Use disease Diseases 0.000 claims abstract 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 9
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 229940122656 Alpha-7 nicotinic receptor agonist Drugs 0.000 claims description 3
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 claims description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 abstract 1
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 abstract 1
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 55
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 36
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 32
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 27
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 24
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 24
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 210000000287 oocyte Anatomy 0.000 description 17
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- 241000269370 Xenopus <genus> Species 0.000 description 9
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000000586 desensitisation Methods 0.000 description 8
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 8
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 7
- 229960000649 oxyphenbutazone Drugs 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 4
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 4
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 3
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 3
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 3
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 3
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 230000036963 noncompetitive effect Effects 0.000 description 3
- 238000012552 review Methods 0.000 description 3
- 229930182840 (S)-nicotine Natural products 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 102000009660 Cholinergic Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010009685 Cholinergic Receptors Proteins 0.000 description 2
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 2
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000003281 allosteric effect Effects 0.000 description 2
- 230000009460 calcium influx Effects 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 2
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 2
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 2
- BOCUKUHCLICSIY-QJWLJZLASA-N cyclothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(S(N2)(=O)=O)=C1NC2C1[C@H](C=C2)C[C@H]2C1 BOCUKUHCLICSIY-QJWLJZLASA-N 0.000 description 2
- 229960003176 cyclothiazide Drugs 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 2
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000003551 muscarinic effect Effects 0.000 description 2
- 229920000729 poly(L-lysine) polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- TYAGAVRSOFABFO-VIFPVBQESA-N (5s)-spiro[1,3-oxazolidine-5,3'-1-azabicyclo[2.2.2]octane]-2-one Chemical compound O1C(=O)NC[C@]11C(CC2)CCN2C1 TYAGAVRSOFABFO-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019888 Circadian rhythm sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZLGRUXZXMRXGP-UHFFFAOYSA-N Fluo-3 Chemical compound CC1=CC=C(N(CC(O)=O)CC(O)=O)C(OCCOC=2C(=CC=C(C=2)C2=C3C=C(Cl)C(=O)C=C3OC3=CC(O)=C(Cl)C=C32)N(CC(O)=O)CC(O)=O)=C1 OZLGRUXZXMRXGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 208000001456 Jet Lag Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108090001090 Lectins Proteins 0.000 description 1
- 102000004856 Lectins Human genes 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 241000208125 Nicotiana Species 0.000 description 1
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 1
- 102000016979 Other receptors Human genes 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004338 Transferrin Human genes 0.000 description 1
- 108090000901 Transferrin Proteins 0.000 description 1
- 108010046516 Wheat Germ Agglutinins Proteins 0.000 description 1
- 241000269368 Xenopus laevis Species 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 208000028683 bipolar I disease Diseases 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 239000000064 cholinergic agonist Substances 0.000 description 1
- 230000006949 cholinergic function Effects 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 1
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 230000009429 distress Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 238000000799 fluorescence microscopy Methods 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002743 glutamine Drugs 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 208000033915 jet lag type circadian rhythm sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002523 lectin Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 1
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000004112 neuroprotection Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 239000002664 nootropic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001777 nootropic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 229960002816 potassium chloride Drugs 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000000779 smoke Substances 0.000 description 1
- 230000005586 smoking cessation Effects 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012581 transferrin Substances 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/465—Nicotine; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/34—Tobacco-abuse
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/94—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving narcotics or drugs or pharmaceuticals, neurotransmitters or associated receptors
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
Abstract
Farmaceutické kompozície obsahujúce 5-hydroxyindol ako pozitívny modulátor agonistu nikotínového receptora, ktorý má schopnosť zvyšovať účinnosť agonistu nikotínového receptora. Použitie 5-hydroxyindolu ako pozitívneho modulátora agonistu nikotínového receptora na výrobu lieku na liečenie alebo profylaxiu stavu spojeného so zníženou nikotínovou transmisiou zahrnujúceho Alzheimerovu chorobu, hyperaktivitnú nesústredenosť, schizofréniu, úzkosť alebo závislosť od nikotínu.ŕ
Description
Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka farmaceutických kompozícií obsahujúcich pozitívny modulátor agonistu nikotínového receptora, pričom pozitívny modulátor má schopnosť zvyšovať účinnosť agonistu nikotínového receptora a ich použitia.
Doterajší stav techniky
Cholínergné receptory normálne viažu endogénny neurotransmiter acetylcholín (ACh), pričom v dôsledku toho spúšťajú otvorenie iónových kanálikov. Receptory ACh v centrálnom nervovom systéme cicavcov sa môžu rozdeliť na muskarinové (mAChR) a nikotínové (nAChR) podtypy na báze aktivity agonistu muskarínu a nikotínu. Nikotínové acetylcholínové receptory sú ligandovo kľúčované iónové kanáliky obsahujúce päť podjednotiek (pre prehľad pozri Colquhon a kol. (1997) Advances in Pharmacology 39,191 - 220; Williams a kol. (1994) Drug News & Perspectives 7, 205 - 223; Doherty a kol. (1995) Annual reports in Medicinal Chemistry 30, 41 - 50). Členy nAChR génovej rodiny sa delia na dve skupiny na báze ich sledov; členy jednej skupiny sa pokladajú za β-podjednotky, zatiaľ čo druhá skupina sa klasifikuje ako a-podjednotky (pre prehľad pozri Karlin & Akabas (1995) Neurón 15, 1231 - 1244; Sargent (1993) Annu. Rev. Neurosci. 16, 403 - 443). Tri z a podjednotiek, a7, a8 a a9, tvoria funkčné receptory, ak sa exprimujú samotné a teda pravdepodobne tvoria homooligoméme receptory.
Alosterický model prechodového stavu nAChR zahrnuje najmenej pokojový stav, aktivovaný stav a „desenzibilizovaný“ uzatvorený stav kanálika (Williams a kol., uvedené skôr; Karlin & Akabas, uvedené skôr). Rozdielne nAChR ligandy teda môžu rozlične stabilizovať konformačný stav, ku ktorému sa prednostne viažu. Napríklad, agonisty ACh a (-)-nikotínu stabilizujú aktívny a desenzibilizovaný stav.
Zmeny aktivity nikotínových receptorov boli preukázané v celom rade ochorení. Niektoré z nich, napríklad myasthenia gravis a ADNFLE (autosomal dominánt noctumal front lobe epilepsy, autozomálna dominantná epilepsia predného laloka) (Kuryatov a kol. (1997) J. Neurosci. 17(23):9035 - 9047), sú spojené so znížením aktivity nikotínovej transmisie prostredníctvom zníženia počtu receptorov alebo zvýšenej desenzibilizácie, proces, vplyvom ktorého sa receptory stávajú necitlivé proti agonistu. Bola tiež vyslovená hypotéza, že redukcia nikotínových receptorov sprostredkúva stratu poznávacej schopnosti, ako sa pozoruje napríklad pri ochoreniach, ako je Alzheimerova choroba a schizofrénia (Williams a kol., uvedené vyššie): Účinky nikotínu z tabaku sú taktiež sprostredkované nikotínovými receptormi. Zvýšená aktivita nikotínových receptorov môže znižovať túžbu fajčiť.
Použitie zlúčenín, ktoré viažu nikotínové acetylcholínové receptory pri liečení celého radu ochorení spôsobených zníženou cholinergnou funkciou, ako je Alzheimerova choroba, poruchy poznania alebo pozornosti, hyperaktivitnej nesústredenosti, úzkosť, depresia, zanechanie fajčenia, neuroprotekcia, schizofrénia, analgézia, Touretteov syndróm a Parkinsonova choroba boli rozdiskutované v práci McDonalda a kol. (1995) „Nicotinic Acetylcholine Receptors: Molecular Biology, Chemistry and Pharmacology“, Chapter 5 in Annual Reports in Medicinal Chemistry, Vol. 30, str. 41 - 50, Academic Press Inc., San Diego, Kanada; a v práci Williamsa a kol. (1994) „Neuronal Nicotinic Acetylcholine Receptors“, Drug News & Perspectives, Vol. 7, str. 205 - 223.
Ale liečenie s použitím agonistov nikotínových receptorov, ktoré pôsobia na tom istom mieste, ako ACh je problematické, pretože ACh nielen aktivuje, ale tiež blokuje akti vitu receptora prostredníctvom procesov, ktoré zahrnujú desenzibilizáciu (pre prehľad pozri Ochoa a kol. (1989) Cellular and Molecular Neurobiology 9,141-178) a nekompetitívna blokáda (blok otvoreného kanála) (Forman & Miller (1988) Biophysical Joumal 54 (1):149 -158). Okrem toho sa javí, že predĺžená aktivácia vyvoláva dlhodobú inaktiváciu. Preto sa môže očakávať, že agonisty ACh znižujú aktivitu rovnako ako ju aj zvyšujú. Pri nikotínových receptoroch vo všeobecnosti, a predovšetkým pri a7-nikotinovom receptore, desenzibilizácia obmedzuje trvanie prúdu počas aplikácie agonistu.
Podstata vynálezu
Prekvapujúco sa zistilo, že určité zlúčeniny, napríklad 5-hydroxyindol (5-OHi), môžu zvyšovať účinnosť agonistov v nikotínových receptoroch. Toto zvýšenie účinnosti môže byť väčšie ako 2-násobné. Jestvuje domnienka, že zlúčeniny, ktoré majú tento typ účinku (v ďalšom označované ako „pozitívne modulátory“) budú využiteľné predovšetkým na liečenie stavov spojených so znížením nikotínovej transmisie. V terapeutickom vymedzení by takéto zlúčeniny mohli obnovovať normálnu intemeuronálnu komunikáciu bez ovplyvnenia dočasného profilu aktivácie. Okrem toho by nemuseli vytvárať dlhodobú inaktiváciu, ako môže predĺžená aplikácia agonistu.
Prítomnosť tejto účinnosť zvyšujúcej aktivity sa nedá predpokladať z doterajšieho stavu techniky. Albuquerque a kol. opísali ďalšie alostérické miesto na nikotínové receptory, ktoré nazvali „nekompetitívne miesto agonistu“. Zlúčeniny pôsobiace na tomto mieste, sa tiež nazývajú „alostéricky potenciálne ligandy“ (APL). Zlúčeniny, ktoré sa javia, že pôsobia na tomto mieste, zahrnujú niektoré inhibítory cholincstcrázy, kodeín a 5-HT. Uvádza sa, že táto aktivita prostredníctvom toho nekompetitívne miesta agonistu „neovplyvňuje hladinu maximálnej reakcie na ACh; posúva krivku dávkaodozva doľava“ (Maelicke & Albuquerque (1996) DDT, Vol. 1, 53 - 59). V špecifickom rozlíšení, zlúčeniny pôsobiace na objavenom mieste zvyšujú maximálnu reakciu na ACh (jej účinnosť).
Ďalším rozdielom medzi APL a predloženým vynálezom je účinok, aký majú modulátory na celkový prúd (ako sa meralo pomocou plochy pod krivkou) v prítomnosti nasýtenej koncentrácie agonistu. APL majú malý alebo žiaden účinok na plochu pod krivkou na nAChR a7 exprimované v oocytoch; pozorovalo sa 8 až 10 %-nc zvýšenie plochy pod krivkou pri aplikácii agonistu počas 1 sekundy. Na rozdiel od toho, 5-OHi spôsobuje pri rovnakých podmienkach výrazné zvýšenie plochy pod krivkou (zvýšenie « 400 %) (pozri obr. 4, horná stopa).
Špecifickosť účinku v rámci rodiny nikotínových receptorov je ešte ďalšou rozlišujúcou charakteristikou medzi APL a predloženým vynálezom. Uplatňujú svoj pozitívny modulačný účinok na všetky testované nikotínové receptory vrátane základného typu (al βδε).
Pri niektorých nenikotínových receptoroch sa našli zlúčeniny, ktoré môžu znižovať desenzibilizáciu receptora. Pri AMPA-type excitačných receptorov amino-kyselín sa zlúčeniny, ako cyklotiazid, niektoré lectíny ako aglutinín pšeničných klíčkov, nootropiká podobné piracetamu AMPAkíny preukázali ako zlúčeniny znižujúce desenzibilizáciu (Partm a kol. (1993) Neurón j_L 1069 - 1082). Glycín bol opísaný, že znižuje desenzibilizáciu NMDA-typu excitačných receptorov amino-kyselín (Mayer a kol. (1989) Náture 338, 425 - 427). Ale pre zlúčeniny, ktoré znižujú desenzibilizáciu na jednu receptorovú skupinu sa vo všeobecnosti zistilo, že nemajú rov naký účinok na ďalšie receptorové skupiny. Napríklad cyklotiazid má malý alebo žiaden účinok na NMDA a KA podtypy glutamátových receptorov (Partin a kol. (1993) Neurón U, 1069 - 1082); okrem toho sa zistilo, že cyklotiazid blokuje 5-HT3 receptory (D.A. Gurley, nepublikované výsledky). Glycín nemá žiaden účinok na 5-HT3 receptory (Gurley a Lanthom, (v tlači) Neurosci. Lett.).
Bolo objavené miesto s použitím zlúčeniny (5-OHi), o ktorom je známe že znižuje desenzibilizáciu 5-HT3 receptora (Kooyman. A. R. a kol. (1993) British Joumal of Pharmacology 108, 287 - 289). Ale iba jedna ďalšia zlúčenina, ktorá produkuje alebo zvyšuje aktivitu v 5-HT3 receptore, samotný 5-HT, boli opísané, že zvyšujú aktivitu nikotínových receptorov (Schrattenholz a kol. (1996) Molccular Pharmacology 49,1 až 6), hoci táto aktivita nebola nikdy opísaná v Xenopus oocytoch. Väčšina agonistov v 5-HT3 receptore nemá žiadnu aktivitu alebo sú antagonistami v nikotínových receptoroch (nepublikované výsledky). Navyše, uvedení vynálezcovia neboli schopní reprodukovať zistenie, že 5-HT zvyšuje aktivitu v nikotínovom receptore. Preto zvýšenie účinku 5-OHi v nikotínových receptoroch by nebolo možné predpokladať.
Predložený vynález teda poskytuje farmaceutickú kompozíciu obsahujúcu pozitívny modulátor agonistu nikotínového receptora spolu s farmaceutický prijateľným nosičom, pričom uvedený pozitívny modulátor má schopnosť zvyšovať účinnosť uvedeného agonistu receptora, kde uvedeným pozitívnym modulátorom je 5-hydroxyindol.
Je treba rozumieť, že predložený vynález zahrnuje kompozície obsahujúce buď 5-hydroxyindol ako jedinú účinnú látku, pričom sa takto moduluje aktivita endogénnych agonistov nikotínových receptorov, alebo 5-hydroxyindol v kombinácii s agonistom nikotínových receptorov. Teda uvedené farmaceutické kompozície obsahujúce pozitívny modulátor agonistu nikotínových receptorov môžu navyše obsahovať agonistu nikotínových receptorov.
V ďalšom výhodnom uskutočnení podľa vynálezu je uvedeným agonistom nikotínových receptorov agonista cť7-nikotínového receptora. Príkladom agonistu cť7-nikotínového receptoraje (-)-spiro[l-azabicyklo[2.2.2.]oktan-3,5*-oxazolidin]-2*-ón. Niektoré agonisty a7-nikotínového receptora sú z doterajšieho stavu techniky známe, napríklad z WO 96/06098, WO 97/30998 a WO 99/03859.
Predložený vynález sa ďalej týka použitia farmaceutickej kompozície podľa vynálezu na výrobu lieku na liečenie alebo profylaxiu stavov spojených so zníženou nikotínovou transmisiou receptora alebo stavu spojeného so zníženou nikotínovou hustotou, ktoré by mohli byť jedným z uvedených ochorení alebo stavov, ktoré zahrnujú podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčenín podľa vynálezu pacientovi.
To znamená, že použitie zahrnuje kompozície, ktoré obsahujú buď 5-hydroxyindol ako jedinú účinnú látku, pričom takto modulujú aktivitu endogénnych agonistov nikotínových receptorov, alebo 5-hydroxyindol v kombinácii s agonistom nikotínového receptora. Teda, uvedené použitie farmaceutických kompozícií obsahujúcich 5-hydroxyindol agonistu nikotínového receptora môže navyše obsahovať agonistu nikotínového receptora.
V ďalšom výhodnom uskutočnení podľa vynálezu je použitie uvedeného agonistu nikotínového receptora reprezentované agonistom a7-nikotínového receptora. Príkladom agonistu a7-nikotínového receptoraje (-)-spiro[l-azabicyklo-[2.2.2.]oktan-3,5*-oxazolidin]-2*-ón. Niektoré agonisty a7-nikotínového receptora sú známe z doterajšieho stavu techniky, napríklad z WO 96/06098, WO 97/30998 a WO 99/03859.
Príklady ochorenia alebo stavov zahrnujú schizofréniu, mániu a manickú depresiu, úzkosť; Alzheimerovu chorobu, stratu schopnosti učenia, stratu poznania, stratu pozornosti, stratu pamäte a hyperaktivitnej nesústredenosti, Parkinsonovu chorobu, Huntingtonovu chorobu, Touretteov syndróm, jetlag a závislosti od fajčenia (vrátane závislosti, ktorá je náJe treba rozumieť, že tento uvedený pozitívny modulátor sa môže podávať buď s cieľom pôsobenia na endogénne agonisty nikotínových receptorov alebo v kombinácii s exogénnym agonistom nikotínového receptora.
Predložený vynález sa ďalej týka farmaceutickej kompozície na liečenie alebo na prevenciu stavov alebo ochorení, ktorých príklady boli uvedené, pochádzajúcich z dysfunkcie neurotransmisie nikotínového acetylcholínového receptora u cicavcov, predovšetkým u človeka, pričom kompozície obsahujú buď pozitívny modulátor ako jedinú účinnú látku, pričom takto modulujú aktivitu endogénnych agonistov nikotínových receptorov, alebo pozitívny modulátor v kombinácii s agonistom nikotínového receptora. Teda, uvedené použitie farmaceutických kompozícií obsahujúcich pozitívny modulátor agonistu nikotínového receptora môže navyše obsahovať agonistu nikotínového receptora, ktorý je účinný pri liečení alebo prevencii takýchto ochorení alebo stavov a inertný farmaceutický prijateľný nosič.
Na uvedené použitia bude podávaná dávka prirodzene varírovať podľa použitej kompozície, spôsobu podávania a požadovaného liečenia. Ale, vo všeobecnosti sa uspokojivé výsledky dosiahnu, ak sa účinné zložky podávajú v dennej dávke od približne 0,1 mg do asi 20 mg na kilogram telesnej hmotnosti cicavca, výhodne podávané v rozdelených dávkach 1- až 4-krát denne alebo vo forme s trvalým uvoľňovaním. Pre človeka sa celková denná dávka pohybuje v rozsahu od 5 mg do 1 400 mg, výhodne od 10 mg do 100 mg, a jednotkové dávkové formy vhodné na orálne podávanie obsahujú od 2 mg do 1 400 mg účinných zložiek zmiešaných s pevným alebo kvapalným farmaceutickým nosičom alebo riedidlom.
Uvedené kompozície sa môžu používať buď samotné alebo vo forme vhodných lekárskych prípravkov na enterálne, parenterálne, orálne, rektálne alebo nasálne podávanie. Príkladmi vhodných riedidiel a nosičov sú:
- na tabletky a dražé: laktóza, škrob, mastenec, kyselina stearová; na kapsuly: kyselina vínna alebo laktóza;
- na injektovateľná roztoky: voda, alkoholy, glycerín, rastlinné oleje; na čapíky: prírodné alebo vytvrdzované oleje alebo vosky.
Je taktiež poskytnutý spôsob prípravy takýchto farmaceutických kompozícií, ktoré zahrnujú zmiešanie zložiek, súčasne alebo postupne.
Predložený vynález sa ďalej týka spôsobu identifikácie pozitívneho modulátora agonistu nikotínového receptora. Zlúčeniny sa pokladajú za „pozitívne modulátory“ ak, v prítomnosti nasýtených koncentrácií nAChR al agonistu ACh vyvolá prúd, ktorý presahuje 200 % z kontrolného prúdu (100 %-ná potenciácia), keď sa meria základná línia k piku (pozri Experimentálne metódy). Kontrolný prúd sa definuje ako prúd vyvolaný agonistom bez prítomnosti modulátora. Nasýtená koncentrácia ACh sa definuje ako 10-násobok EC5o pre použitý špecifický nAChR al typ. EC5o sa definuje ako koncentrácia, ktorá vyvoláva polovicu maximálnej reakcie. Hodnoty EC50 pre nAChR al podtypy sú typicky v rozsahu medzi 100 až 300 μΜ (Bertrand a kol. (1992) Neuroscience Letters 146. 87 - 90; Peng a kol. (1994) Molecular Pharmacology 45, 546 - 554). Ďalšie zlúčeniny sa pokladajú za „pozitívne modulátory“ ak, v prítomnosti nasýtených koncentrácií agonistu, celkovú prúd cez receptor (tok) prevyšuje 200% z kontrolného prúdu. Jedným meradlom celkového
SK 284608 Β6 prúdu je plocha pod krivkou (prúdová stopa) počas aplikácie agonistu.
V dôsledku toho, spôsob podľa predloženého vynálezu na identifikáciu pozitívneho modulátora agonistu nikotínového receptora môže zahrnovať kroky (a) exprimovanie nikotínového receptora na povrchu bunky; (b) uvedenie uvedeného nikotínového receptora do kontaktu so zlúčeninou, o ktorej je známe, že je agonistom nikotínového receptora a zlúčeninou, ktorá sa má testovať na pozitívnu modulačnú aktivitu; (c) stanovenie, či zlúčenina, ktorá sa má testovať, vykazuje pozitívnu moduláciu na účinok uvedeného agonistu nikotínového receptora, čo má za následok prúdovú amplitúdu (meraná základná línia ku piku) alebo celkovú prúd (merané ako plocha pod krivkou na prúdové stopy) väčšiu ako 200 % z kontroly (100 %-ná potenciácia). Bunkou môže byť Xenopus oocyt, bunka HEK-293 alebo kultivovaný neurón. Nikotínovým receptorom by mohol byť buď nikotínový receptor človeka, potkana, kurčaťa, myši alebo hovädzieho dobytka.
Predložený vynález sa ďalej týka spôsobu na identifikáciu pozitívneho modulátora agonistu nikotínového receptora, kde nikotínovým receptorom je a7-nikotínový receptor.
Ešte ďalej sa predložený vynález týka spôsobu na identifikáciu zlúčeniny, ktorá je agonistom nikotínového receptora, pričom uvedený spôsob zahrnuje kroky (a) exprimovanie nikotínového receptora na povrchu bunky; (b) uvedenie uvedeného nikotínového receptora do kontaktu so zlúčeninou, ktorá sa má testovať na aktivitu agonistu nikotínového receptora, v prítomnosti pozitívneho modulátora agonistu nikotínového receptora; a (c) stanovenie či zlúčenina, ktorá sa má testovať, vykazuje aktivitu agonistu nikotínového receptora. Bunkou môže byť Xenopus oocyt, bunka HEK-293 alebo kultivovaný neurón. Nikotínovým receptorom by mohol byť buď nikotínový receptor človeka, potkana, myši alebo hovädzieho dobytka. Odborníci skúsení v odbore si budú vedomí toho, že „aktivita agonistu nikotínového receptora“ sa môže stanoviť s použitím metód, ktoré sú v doterajšom stave techniky známe, ako sú metódy opísané v časti „Experimentálne metódy“, uvedenej nižšie.
Predložený vynález sa ďalej týka spôsobu na identifikáciu zlúčeniny, ktorá je agonistom nikotínového receptora, pričom nikotínovým receptorom je a7-nikotínový receptor.
Experimentálne metódy (a) Zaznamenávanie prúdu Xenopus oocytu
Xenopus oocyt poskytol výkonné prostriedky na zhodnotenie funkcie proteínov mienených ako podjednotky ligandom kľúčovaných iónových kanálikov. Injekcia RNA transkribovaná z cDNA klonov kódujúcich vhodné receptorové podjednotky alebo injekcia cDNA, v ktorej je kódujúci sled umiestnený po prúde promótora, má za následok objavenie sa funkčných ligandom kľúčovaných iónových kanálikov na povrchu oocytu (pozri napríklad Boulter a kol. (1987) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 84, 7763 - 7767).
V dôsledku toho, jednou zo zvyčajných metodík na zhodnotenie zvýšenia nikotínového účinku je dvojelektródové napäťové upnutie zaznamenávané z Xenopus oocytov exprimujúcich a7-nikotínové receptory z cRNA.
Žaby Xenopus laevis (Xenopus I, Kalamazoo, MI) sa anestetizovali s použitím 0,15 % trikaínu. Oocyty sa odstránili do OR2 roztoku (82 mM NaCl, 2,5 mM KC1, 5 mM HEPES, 1,5 mM NaH2PO4, 1 mM MgCl2, 0,1 mM EDTA; pH 7,4). Oocyty sa defolikulovali pomocou inkubácie v 25 ml OR2 obsahujúcom 0,2 % kolagenázy 1A (Sigma) dvakrát po 60 minútach na platforme vibrujúcej pri 1 Hz a skladovali sa v Leibovitzovom L-15 médiu (50 pg/ml gentomycínu, 10 jednotiek/ml penicilínu a 10 pg/ml streptomycínu). Približne ng cRNA sa injektovalo do každého oocytu nasledujúci deň. cR:NA sa syntetizovala z cDNA s použitím Message Machine (získanej od Abion).
Vonkajší registračný roztok pozostával z 90 mM NaCl, 1 mM KC1, 1 mM MgCl2, 1 mM BaCl2, 5 mM HEPES; pH 7,4. Zaznamenávanie dvoj elektródovým napäťovým upnutím sa uskutočnilo s použitím oocytového svorkového amplifikátora (OC 72~C; Wamer Inštrument, Hamden, CT). Oocyty sa napichli dvoma elektródami s obvodovým odporom 1 až 2 ΜΩ, keď sa naplnili s 3 M KC1. Zaznamenávanie sa začalo, keď napätie membrány zostávalo stabilné pri negatívnych napätiach až do -20 mV (pokojové napätia vykazovali menej negatívnu hodnotu, ak sa Ba1 nahradilo s Ca++ v roztokoch kúpeľa). Napätie membrány sa nastavilo na -80 mV. ACh sa získalo od firmy Sigma.
Oocyty sa kontinuálne premyli (5 ml/min.) s registračným roztokom s alebo bez ACh.
Prúdová amplitúda sa merala od základnej línie po pik. Hodnoty EC50, maximálny účinok a sklony Hill sa vyhodnotili naplnením dát do logistickej rovnice s použitím zariadenia GraphPad Prism (GraphPad Software, Inc., San Diego, Kanada).
Zvýšenie účinnosti agonistu vyvolané pozitívnym modulátorom sa môže vypočítať dvoma spôsobmi:
1. Ako percentuálna potenciácia prúdovej amplitúdy, definovanej ako 100(Im - Ic)/Ic, kde Im znamená prúdovú amplitúdu v prítomnosti modulátora a Ic predstavuje prúd bez prítomnosti modulátora (Obr. 1).
2. Ako percentuálna potenciácia „plochy pod krivkou“ stôp agonistu. Plocha pod krivkou je zvyčajným znázornením celkového toku iónov cez kanál (Obr. 2). V príklade znázornenom na obrázku 2, hoci prúdová amplitúda nie je zvýšená, plocha pod krivkou je potenciovaná zhruba na 100 % nad kontrolu počas trvania aplikácie agonistu.
(b) Zobrazenie toku Ca2+
Zobrazenie toku Ca2+ cez nAChR a7 receptory prechodne exprimované v bunkovej línii je ďalším prostriedkom na zhodnotenie aktivity modulátora.
Bunky exprimované cť7 receptormi (napríklad bunky HEK-293 alebo neuróny kultivovaných buniek) sa nechali rásť do splynutia v 96-jamkových platničkách a naplnili sa s fluo-3, fluorescenčným indikátorom vápnika. Na skríning a7 modulačnej aktivity sa 96-jamková platnička umiestnila do fluorescenčného zobrazovacieho čítača platničiek (fluorescence imaging plate reader, FLIPR) a testované zlúčeniny sa spolu s a7 agonistom simultánne aplikovali do všetkých platničiek. Aktivácia receptora sa merala vtokom vápnika do buniek, čo sa kvantifikovalo zvýšením intezity fluorescencie každej jamky, simultánne zaznamenávané pomocou FLIPR. Modulačný účinok sa stanovil zvýšením fluorescencie nad hodnotu, ktorú vykazoval samotný agonista. Podobne, na testovanie na nAChR al aktivitu agonistu sa testované zlúčeniny, spolu sal modulátorom simultánne aplikovali do všetkých jamiek. Aktivácia receptora sa merala pomocou vtoku vápnika do buniek, čo sa kvantifikovalo zvýšením intenzity fluorescencie každej jamky, simultánne zaznamenávané pomocou FLIPR. Účinok agonistu sa stanovil zvýšením fluorescencie nad hodnotu, ktorú mal samotný modulátor.
Neuróny kultivovaných buniek sa pripravili podľa nasledujúceho postupu: Jedenásť - dňové plody potkanov Sprague-Dawley (E-18) sa aseptický odstránili z pregnantných samíc, utratili sa, frontálne kortexy mozgov sa odstránili, mozgové pleny sa stopovali a očistený kortex sa umiestnil do studeného HBSS. Ak bol potrebný hippocampus, hippocampus sa oddelil od kortexu a potom sa umiestnil do studeného HBSS. Tkanivá sa mechanicky dispergovali, premyli sa jedenkrát v HBSS (200 g počas 30 minút v 4C), resuspendo valí sa v modifikovanom Šatovom médiu doplnenom s glutaminom, antibiotikami, chloridom draselným, inzulínom, transferínom, seléniom a 5 % tepelne inaktivovanom fetálnom sére hovädzieho dobytka (FBS; bez endotoxinu) a umiestnili sa do každej z 24-jamkových platničiek (potiahnutých s poly-L-lyzínom). Jamky mohli obsahovať krycie sklíčka, ktoré sa tiež potiahli s PLL. Platničky sa inkubovali pri teplote 37 °C v CO2 inkubátore. Po 24 hodinách sa médium odstránilo, pridalo sa čerstvé médiurm a bunky sa nechali rásť počas najmenej ďalších 11 dní, pričom sa im podľa potreby dodávali živiny.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Obr. 1
Model prúdových stôp vyvolaných agonistom, reprezentujúcich zvýšenie účinnosti agonistu pomocou stanovenia prúdovej amplitúdy. Čiary vyznačujú trvanie aplikácie zlúčenín.
Obr. 2
Model prúdových stôp vyvolaných agonistom, reprezentujúcich zvýšenie účinnosti agonistu pomocou stanovenia „plochy pod krivkou“. Šípky naznačujú prekrývanie ACh prúdu a prúdu ACh + modulátor. Čiary vyznačujú trvanie aplikácie zlúčenín.
Obr. 3
Účinok 5-hydroxyindolu na ACh aktivitu na a7-nikotínový receptor. Prúdová hodnota 100 % je extrapolovaná maximálna hodnota z ACh krivky.
(·) ACh (o) ACh + 0,5 mM 5-hydroxyindolu
Obr. 4
Účinok 5-hydroxyindolu na ACh aktivitu na a7-nikotŕňový receptor (človeka, potkana a kurčaťa) vyjadrený v Xenopus oocytoch.
Obr. 5
Účinok 5-hydroxyindolu na ACh (otvorené základné jednotky) a (-)-spiro[l-azabicyklo-[2.2.2.]oktan-3,5*-oxazolidin]-2*-ón (zaplnené základné jednotky) aktivitu na al-nikotínový receptor vyjadrený v Xenopus oocytoch.
Obr. 6
Účinok nAChR a7 modulátora na aktivitu agonistu ako sa meral pomocou prúdenia Ca2+ cez nAChR a7 vyjadrené v HEK-293 bunkách. Agonista je reprezentovaný pomocou (-)spiro[l-azabicyklo[2.2.2.]oktan-3,5*-oxazolidin]-2*-ónu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Zmeny v účinnosti nikotínových agonistov sa vyhodnotili pomocou merania kombinovaných účinkov nikotínového agonistu s testovanými zlúčeninami. Vo všeobecnosti, protokol pozostával z prcdúpravy s testovanou zlúčeninou plus spoločnej aplikácie agonistu a testovanej zlúčeniny. 5-Hydroxyindol sa testoval pri koncentrácii 500 μΜ oproti rozsahu koncentrácii ACh. ACh sa najskôr testovalo samotné tak, aby sa dala stanoviť hodnota EC50 a maximálna reakcia. Potom sa rovnaké koncentrácie ACh použili spolu s 5-OH
-indolom. Výsledky (obr. 3) ukázali, že maximálna reakcia na ACh sa zvyšovala (maximálna amplitúda sa zvýšila 2-násobne).
Stanovil sa účinok 5-OHi (0,5 mM) na „ploche pod krivkou“ pre nasýtenú koncentráciu agonistu (3 mM ACh). 5-OHi spôsoboval výrazné zvýšenie plochy pod krivkou (» 400 % zvýšenie) (obr. 4).
Keď sa použil samotný 5-hydroxyindol, tento nevyvolával prúd v oocytoch injikovaných s cRNA na a7 nikotínové receptory.
Príklad 2
Testoval sa účinok 5-hydroxyindolu na rozličné nikotínové agonisty. Zvýšenie účinnosti poskytnuté 5-hydroxyindolom sa pozorovalo pri všetkých testovaných nikotínových agonistoch, napríklad (-)-spiro[l-azabicyklo[2.2.2.]oktan-3,5*-oxazolidin]-2*-ón (obr. 5). Prázdne stĺpce: prúd vyvolaný pomocou ACh (3 mM} s (+) a bez (-) modulátora. Plné stĺpce: prúd vyvolaný s nikotínovým agonistom označeným AR-R 17779 (100 μΜ) s (+) a bez (-) modulátora. Modulátorom bol v tomto prípade 1 mM 5-OHi.
Zlúčeniny testované s podobným výsledkami zahrnovali (-)-nikotín a cholín (údaje neznázomené). Teda, účinok sa javil byť univerzálny pri akomkoľvek cholínergnom agonistovi.
Príklad 3
Zvýšenie účinnosti dosiahnuté pomocou 5-hydroxyindolu sa nepozoroval pre žiadne iné nikotínové receptory, napríklad myšací základný typ nikotínových receptorov.
Príklad 4
Série príbuzných zlúčenín sa testovali na pozitívnu moduláciu na ACh aktivitu. Iba niekoľko zlúčenín si malo účinnosť zvyšujúcu aktivitu. Predovšetkým, sérotonín (5-HT) nezvyšoval účinnosť. Táto predbežná analýza blízkych analógov naznačuje značne tesný vzájomný vzťah medzi štruktúrou a účinnosťou, čo poukazuje na selektívne miesto účinku.
Príklad 5
Účinok nAChR a7 modulátora na aktivitu agonistu sa merala pomocou toku Ca2+ cez nAChR a7 exprimované v HEK-293 bunkách. Použil sa nikotínový agonista (-)-spiro[l-azabicyklo[2.2.2.]oktan-3,5*-oxazolidin]-2*-ón. Výsledky sú znázornené na obr. 6. Nedosiahol sa žiaden rozoznateľný signál v prítomnosti samotného agonistu (žiaden modulátor). V prítomnosti agonistu spolu s modulátorom sa pozorovalo signifikantné zvýšenie aktivity agonistu.
Claims (6)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Farmaceutická kompozícia obsahujúca pozitívny modulátor agonistu nikotínového receptora spolu s farmaceutický prijateľným nosičom, pričom uvedený pozitívny modulátor má schopnosť zvyšovať účinnosť uvedeného agonistu nikotínového receptora, kde uvedeným pozitívnym modulátorom je 5-hydroxyindol.
- 2. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 1, v yznačujúca sa tým, že navyše obsahuje agonistu nikotínového receptora.
- 3. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 2, v y značujúca sa tým, že uvedeným agonistom nikotínového receptora je agonista a7-nikotinového receptora.
- 4. Použitie pozitívneho modulátora agonistu nikotínového receptora na výrobu lieku na liečenie alebo profylaxiu stavu spojeného so zníženou nikotínovou transmisiou, zahrnujúceho Alzheimerovú chorobu, hyperaktivitnú nesústredenosť, schizofréniu, úzkosť alebo závislosť od nikotínu, kde uvedeným pozitívnym modulátorom je 5-hydroxyindol.
- 5. Použitie podľa nároku 4, kde uvedený liek navyše obsahuje agonistu nikotínového receptora.
- 6. Použitie podľa nároku 5, kde uvedeným agonistom nikotínového receptora je agonista a7-nikotínového receptora.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US09/071,826 US6277870B1 (en) | 1998-05-04 | 1998-05-04 | Use |
| PCT/SE1999/000700 WO1999056745A1 (en) | 1998-05-04 | 1999-04-28 | New use |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK15702000A3 SK15702000A3 (sk) | 2001-08-06 |
| SK284608B6 true SK284608B6 (sk) | 2005-07-01 |
Family
ID=22103848
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1570-2000A SK284608B6 (sk) | 1998-05-04 | 1999-04-28 | Kompozície obsahujúce 5-hydroxyindol ako modulátor nikotínového receptora a ich použitie |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6277870B1 (sk) |
| EP (1) | EP1079828B1 (sk) |
| JP (1) | JP2002513757A (sk) |
| KR (1) | KR20010043266A (sk) |
| CN (2) | CN1637149A (sk) |
| AR (1) | AR016217A1 (sk) |
| AT (1) | ATE249827T1 (sk) |
| AU (1) | AU770849B2 (sk) |
| BR (1) | BR9910180A (sk) |
| CA (1) | CA2331070A1 (sk) |
| DE (1) | DE69911400T2 (sk) |
| EE (1) | EE200000640A (sk) |
| HU (1) | HUP0102504A3 (sk) |
| ID (1) | ID27289A (sk) |
| IL (1) | IL139145A0 (sk) |
| IS (1) | IS5699A (sk) |
| MY (1) | MY116027A (sk) |
| NO (1) | NO20005503L (sk) |
| PL (1) | PL343923A1 (sk) |
| RU (1) | RU2225203C2 (sk) |
| SK (1) | SK284608B6 (sk) |
| TR (1) | TR200003244T2 (sk) |
| TW (1) | TW542718B (sk) |
| UA (1) | UA65617C2 (sk) |
| WO (1) | WO1999056745A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA200006133B (sk) |
Families Citing this family (39)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6277870B1 (en) | 1998-05-04 | 2001-08-21 | Astra Ab | Use |
| US20040259909A1 (en) * | 2001-10-16 | 2004-12-23 | Mccarthy Dennis | Treatment of fibromyalgia syndrome |
| AU2002360598B2 (en) * | 2001-12-14 | 2008-02-14 | Medical College Of Georgia Research Institute, Inc. | Methods and compositions for treatment of central nervous system disorders |
| US7091357B2 (en) * | 2001-12-26 | 2006-08-15 | University Of Kentucky Research Foundation | Chain-modified pyridino-N substituted nicotine compounds for use in the treatment of CNS pathologies |
| DE10164139A1 (de) | 2001-12-27 | 2003-07-10 | Bayer Ag | 2-Heteroarylcarbonsäureamide |
| US7781396B2 (en) * | 2002-01-31 | 2010-08-24 | Tel Aviv University Future Technology Development L.P. | Peptides directed for diagnosis and treatment of amyloid-associated disease |
| US20040052928A1 (en) * | 2002-09-06 | 2004-03-18 | Ehud Gazit | Peptides and methods using same for diagnosing and treating amyloid-associated diseases |
| US20030162770A1 (en) | 2002-02-22 | 2003-08-28 | Davis Bonnie M. | Use of modulators of nicotinic receptors for treatment of cognitive dysfunction |
| US20030236287A1 (en) * | 2002-05-03 | 2003-12-25 | Piotrowski David W. | Positive allosteric modulators of the nicotinic acetylcholine receptor |
| AU2003267174A1 (en) | 2002-05-09 | 2003-11-11 | Memory Pharmaceuticals Corporation | Qm-7 and qt-6 cells transfected with mutant cell surface expressed channel receptors and assays using the transfected cells |
| EP1531820A1 (en) | 2002-08-30 | 2005-05-25 | Memory Pharmaceuticals Corporation | Anabaseine derivatives useful in the treatment of neurodegenerative diseases |
| AU2003276919B2 (en) | 2002-09-25 | 2013-05-16 | Memory Pharmaceuticals Corporation | Indazoles, benzothiazoles, and benzoisothiazoles, and preparation and uses thereof |
| US7491699B2 (en) | 2002-12-09 | 2009-02-17 | Ramot At Tel Aviv University Ltd. | Peptide nanostructures and methods of generating and using the same |
| EP1583713B1 (en) | 2003-01-07 | 2009-03-25 | Ramot at Tel Aviv University Ltd. | Peptide nanostructures encapsulating a foreign material and method of manufacturing same |
| CA2540407A1 (en) | 2003-09-25 | 2005-03-31 | Tel Aviv University Future Technology Development L.P. | Compositions and methods using same for treating amyloid-associated diseases |
| WO2005031362A2 (en) * | 2003-10-02 | 2005-04-07 | Ramot At Tel Aviv University Ltd. | Novel antibacterial agents and methods of identifying and utilizing same |
| PL1697378T3 (pl) | 2003-12-22 | 2008-04-30 | Memory Pharm Corp | Indole, 1h-indazole, 1,2-benzoizoksazole i 1,2-benzoizotiazole oraz ich wytwarzanie i zastosowania |
| US20050234095A1 (en) | 2004-03-25 | 2005-10-20 | Wenge Xie | Indazoles, benzothiazoles, benzoisothiazoles, benzisoxazoles, and preparation and uses thereof |
| WO2006001894A1 (en) | 2004-04-22 | 2006-01-05 | Memory Pharmaceutical Corporation | Indoles, 1h-indazoles, 1,2-benzisoxazoles, 1,2-benzoisothiazoles, and preparation and uses thereof |
| US7632831B2 (en) | 2004-05-07 | 2009-12-15 | Memory Pharmaceuticals Corporation | 1H-indazoles, benzothiazoles, 1,2-benzoisoxazoles, 1,2-benzoisothiazoles, and chromones and preparation and uses thereof |
| US20090156471A1 (en) * | 2004-07-15 | 2009-06-18 | Ramot At Tel Aviv University Ltd. | Use of anti-amyloid agents for treating and typing pathogen infections |
| EP1781310B1 (en) | 2004-08-02 | 2015-10-14 | Ramot at Tel Aviv University Ltd. | Articles of peptide nanostructures and method of forming the same |
| ATE539745T1 (de) | 2004-08-19 | 2012-01-15 | Univ Tel Aviv Future Tech Dev | Zusammensetzungen zur behandlung von amyloid- assoziierten erkrankungen |
| US7786086B2 (en) * | 2004-09-08 | 2010-08-31 | Ramot At Tel-Aviv University Ltd. | Peptide nanostructures containing end-capping modified peptides and methods of generating and using the same |
| JP2008525464A (ja) | 2004-12-22 | 2008-07-17 | メモリー・ファーマシューティカルズ・コーポレイション | α−７ニコチン性受容体リガンド並びにその製造及び使用 |
| MX2007012818A (es) | 2005-04-13 | 2008-01-14 | Neuraxon Inc | Compuestos indola sustituidos que tienen actividad inhibidora de nos. |
| US8106066B2 (en) | 2005-09-23 | 2012-01-31 | Memory Pharmaceuticals Corporation | Indazoles, benzothiazoles, benzoisothiazoles, benzisoxazoles, pyrazolopyridines, isothiazolopyridines, and preparation and uses thereof |
| US10004828B2 (en) * | 2005-10-11 | 2018-06-26 | Romat at Tel-Aviv University Ltd. | Self-assembled Fmoc-ff hydrogels |
| US7879212B2 (en) * | 2005-11-03 | 2011-02-01 | Ramot At Tel-Aviv University Ltd. | Peptide nanostructure-coated electrodes |
| US20070134169A1 (en) * | 2005-12-11 | 2007-06-14 | Rabinoff Michael D | Methods for smoking cessation or alcohol cessation or other addiction cessation |
| CA2643822A1 (en) * | 2006-04-13 | 2007-10-25 | Neuraxon, Inc | 1,5 and 3,6- substituted indole compounds having nos inhibitory activity |
| US8314119B2 (en) * | 2006-11-06 | 2012-11-20 | Abbvie Inc. | Azaadamantane derivatives and methods of use |
| WO2009064505A1 (en) * | 2007-11-16 | 2009-05-22 | The Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona | Methods for treating visceral pain |
| US8673909B2 (en) * | 2007-11-16 | 2014-03-18 | Neuraxon, Inc. | Indole compounds and methods for treating visceral pain |
| AU2009316557B2 (en) | 2008-11-19 | 2015-08-27 | Envivo Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of cognitive disorders with (R)-7-chloro-N-(quinuclidin-3-yl) benzo[b]thiophene-2-carboxamide and pharmaceutically acceptable salts thereof |
| BRPI1014793A2 (pt) * | 2009-05-11 | 2016-04-05 | Envivo Pharmaceuticals Inc | tratamento de distúrbios de cognição com determinados receptores de ácido alfa-7-nicotínico em combinação com inibidores de acetil-colinesterase |
| CA2799744C (en) | 2010-05-17 | 2020-01-28 | Envivo Pharmaceuticals, Inc. | A crystalline form of (r)-7-chloro-n-(quinuclidin-3-yl)benzo[b]thiophene-2-carboxamide hydrochloride monohydrate |
| US9464078B2 (en) | 2010-09-23 | 2016-10-11 | Abbvie Inc. | Monohydrate of azaadamantane derivatives |
| US9585877B2 (en) | 2012-05-08 | 2017-03-07 | Forum Pharmaceuticals, Inc. | Methods of maintaining, treating or improving cognitive function |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2649009B1 (fr) * | 1989-07-03 | 1991-10-11 | Oreal | Procede de teinture des fibres keratiniques a base de monohydroxyindole et de 5,6-dihydroxyindole et composition mise en oeuvre |
| US5272155A (en) * | 1991-12-05 | 1993-12-21 | Abbott Laboratories | (+)-2-methylpiperidine as modulator of cholinergic systems |
| WO1993018036A1 (en) * | 1992-03-12 | 1993-09-16 | Smithkline Beecham Plc | Condensed indole derivatives as 5ht4-receptor antagonists |
| AU701227B2 (en) * | 1993-09-10 | 1999-01-21 | Cytomed, Inc | Epibatidine and derivatives thereof as cholinergic receptor agonists and antagonists |
| PT777671E (pt) * | 1994-08-24 | 2000-08-31 | Astrazeneca Ab | Compostos espiro-azabiciclicos uteis em terapia |
| SE9600683D0 (sv) * | 1996-02-23 | 1996-02-23 | Astra Ab | Azabicyclic esters of carbamic acids useful in therapy |
| AR013184A1 (es) * | 1997-07-18 | 2000-12-13 | Astrazeneca Ab | Aminas heterociclicas espiroazobiciclicas, composicion farmaceutica, uso de dichas aminas para preparar medicamentos y metodo de tratamiento o profilaxis |
| US6277870B1 (en) | 1998-05-04 | 2001-08-21 | Astra Ab | Use |
-
1998
- 1998-05-04 US US09/071,826 patent/US6277870B1/en not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-04-21 TW TW088106373A patent/TW542718B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-04-22 AR ARP990101861A patent/AR016217A1/es unknown
- 1999-04-28 CA CA002331070A patent/CA2331070A1/en not_active Abandoned
- 1999-04-28 JP JP2000546771A patent/JP2002513757A/ja active Pending
- 1999-04-28 EP EP99948542A patent/EP1079828B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-28 WO PCT/SE1999/000700 patent/WO1999056745A1/en not_active Ceased
- 1999-04-28 UA UA2000126907A patent/UA65617C2/uk unknown
- 1999-04-28 AU AU43023/99A patent/AU770849B2/en not_active Ceased
- 1999-04-28 RU RU2000130209/15A patent/RU2225203C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-04-28 BR BR9910180-7A patent/BR9910180A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-04-28 TR TR2000/03244T patent/TR200003244T2/xx unknown
- 1999-04-28 EE EEP200000640A patent/EE200000640A/xx unknown
- 1999-04-28 PL PL99343923A patent/PL343923A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1999-04-28 SK SK1570-2000A patent/SK284608B6/sk unknown
- 1999-04-28 CN CNA2004100880671A patent/CN1637149A/zh active Pending
- 1999-04-28 KR KR1020007012221A patent/KR20010043266A/ko not_active Ceased
- 1999-04-28 HU HU0102504A patent/HUP0102504A3/hu unknown
- 1999-04-28 AT AT99948542T patent/ATE249827T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-04-28 DE DE69911400T patent/DE69911400T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-28 IL IL13914599A patent/IL139145A0/xx unknown
- 1999-04-28 CN CN99805760A patent/CN1299279A/zh active Pending
- 1999-05-04 MY MYPI99001750A patent/MY116027A/en unknown
- 1999-05-28 ID IDW20002260A patent/ID27289A/id unknown
-
2000
- 2000-10-30 ZA ZA200006133A patent/ZA200006133B/en unknown
- 2000-11-01 IS IS5699A patent/IS5699A/is unknown
- 2000-11-01 NO NO20005503A patent/NO20005503L/no not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-03-20 US US09/812,269 patent/US6861443B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK284608B6 (sk) | Kompozície obsahujúce 5-hydroxyindol ako modulátor nikotínového receptora a ich použitie | |
| Bale et al. | Inhibition of neuronal nicotinic acetylcholine receptors by the abused solvent, toluene | |
| Paillé et al. | Distinct levels of dopamine denervation differentially alter striatal synaptic plasticity and NMDA receptor subunit composition | |
| Lendvai et al. | Nonsynaptic chemical transmission through nicotinic acetylcholine receptors | |
| Copani et al. | Nootropic drugs positively modulate α‐amino‐3‐hydroxy‐5‐methyl‐4‐isoxazolepropionic acid‐sensitive glutamate receptors in neuronal cultures | |
| Aira et al. | Time-dependent cross talk between spinal serotonin 5-HT2A receptor and mGluR1 subserves spinal hyperexcitability and neuropathic pain after nerve injury | |
| Castro et al. | Direct inhibition of the N‐methyl‐D‐aspartate receptor channel by dopamine and (+)‐SKF38393 | |
| Pittaluga et al. | Somatostatin-induced activation and up-regulation of N-methyl-D-aspartate receptor function: mediation through calmodulin-dependent protein kinase II, phospholipase C, protein kinase C, and tyrosine kinase in hippocampal noradrenergic nerve endings | |
| Hefferan et al. | Spinal astrocyte glutamate receptor 1 overexpression after ischemic insult facilitates behavioral signs of spasticity and rigidity | |
| Sershen et al. | Effect of ibogaine on serotonergic and dopaminergic interactions in striatum from mice and rats | |
| Gerra et al. | Neuroendocrine correlates of antisocial personality disorder in abstinent heroin‐dependent subjects | |
| Kirby et al. | Developmental Changes in Serotonin and 5-HydroxyindoIeacetic Acid Concentrations and Opiate Receptor Binding in Rat Spinal Cord Following Neonatal 5, 7-Dihydroxytryptamine Treatment | |
| US6756398B1 (en) | Positive modulators of nicotinic receptor agonists | |
| HK1034205B (en) | Compositions comprising 5-hydroxyindole as a modulator of a nicotinic receptor | |
| NZ507623A (en) | Positive modulator of a nicotinic acetylcholine receptor | |
| CZ20004079A3 (cs) | Nové použití | |
| MXPA00010690A (en) | New use | |
| Banerjee et al. | Zinc inhibition of γ-aminobutyric acidA receptor function is decreased in the cerebral cortex during pilocarpine-induced status epilepticus | |
| Wu | Modulation of ligand-gated receptors in the central nervous system | |
| Parakala | Activation of membrane progesterone receptors mediates the metabotropic effects of neurosteroids on GABAAR phosphorylation and tonic inhibition | |
| Moga | Heterogeneity and dynamic regulation of glutamate receptors underlying plasticity in the hippocampus | |
| O'Leary | Nicotinic acetylcholine receptor regulation of the noradrenergic system in the developing rat brain | |
| Leonard | In search of black bile | |
| McCoy | Intracellular Signaling Mechanisms Underlying Muscarinic Dependent Plasticity in Visual Cortex and the Impact of Cholinergic Degeneration | |
| Sun | Long-term synaptic plasticity in mouse cerebellar stellate cells |