SK284551B6

SK284551B6 - Farmaceutický prípravok vo forme šumivej tablety

Info

Publication number: SK284551B6
Application number: SK92-2000A
Authority: SK
Inventors: Paolo Chiesi; Paolo Ventura; Rosa Mezzadri; Gaetano Brambilla; Daniela Acerbi
Original assignee: Chiesi Farmaceutici S.P.A.
Priority date: 1997-07-23
Filing date: 1998-07-23
Publication date: 2005-06-02
Also published as: EA200000062A1; IL134166A0; BR9801335A; BG64074B1; NO991376L; US6284272B1; CZ2000255A3; EP1003486A2; DK1003486T3; SK922000A3; HUP0003897A2; OA10999A; JP2001510789A; ES2191960T3; JP4801255B2; PL338502A1; TR199900675T1; ITMI971746A1; NO991376D0; PT1003486E

Abstract

Farmaceutický prípravok vo forme šumivých tabliet obsahuje účinnú zložku a šumivú dvojicu obsahujúcu kyslú zložku a sodnú soľ glycínkarbonátu ako alkalickú zložku. Kyslá zložka sa vyberá zo skupiny obsahujúcej kyselinu fumarovú, kyselinu maleínovú, ich soli a zmesi. Tablety sa vyrábajú priamou kompresiou za normálnych termo-hygrometrických podmienok a pri štandardnom tabletovacom vybavení.ŕ

Description

Oblasť techniky

Predkladaný vynález sa týka perorálnych, tuhých, rýchlorozpustných farmaceutických prípravkov obsahujúcich kyslú a alkalickú šumivú zložku, vhodných na rozpúšťanie vo vode alebo vo vodnom roztoku, alebo na rozptýlenie v ústach.

Doterajší stav techniky

Šumivé tablety majú medzi dávkovými formami dôležité postavenie, sú formou výberu nie iba pre dospelých, ale aj pre deti. Mnoho liečiv, najmä analgetík, vitamínov a antibiotík bolo navrhnutých v tejto forme.

Šumivé tablety po vložení do studenej vody vytvárajú plyn, ktorý spôsobuje šumivosť a vytvára číry šumivý roztok. Plyn, ktorý dodáva šumivosť je vždy oxid uhličitý, ktorý pochádza z reakcie medzi kyselinou a bázou typu uhličitanu alebo hydrogenuhličitanu.

Šumivú tabletu tvoria najmenej tri zložky:

- účinná zložka,

- kyselina,

- alkalická zlúčenina (alkalická zložka) tvorená uhličitanom alebo hydrogenuhličitanom.

Kyselina a alkalická látka sú základnými zložkami, ktoré spôsobujú šumivosť a dezintegráciu tablety po kontakte s vodou.

Ako kyslá zložka sa čoraz častejšie používa kyselina citrónová tak v hydratovanej ako aj bezvodej forme, ale rovnako možno použiť iné potravinárske kyseliny ako je kyselina fumarová, kyselina adipová, kyselina jablčná.

Uhličitan, ktorý predstavuje zdroj oxidu uhličitého, ktorý spôsobuje šumivosť, je zvyčajne vo vode rozpustný alkalický uhličitan. Výber uhličitanu je veľmi dôležitý, pretože okrem vyvolávania šumivosti môže ovplyvňovať stabilitu tablety.

Hydrogenuhličitan sodný je jedným z najviac používaných uhličitanov, pretože je veľmi rozpustný a jeho cena je nízka. Alternatívne možno použiť modifikovaný hydrogenuhličitan sodný, získaný zohriatím obyčajného hydrogenuhličitanu sodného tak, aby došlo ku konverzii povrchu jeho častíc na uhličitan sodný, čím sa zvýši jeho stabilita. Možno použiť iné fyziologicky prijateľné uhličitany alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, ako sú (hydrogen)uhličitan sodný alebo vápenatý, uhličitan sodný alebo sodná soľ glycínkarbonátu.

V zložení šumivých tabliet môže byť aj lubrikačná látka, ktorá musí byť vybraná zo zlúčenín úplne rozpustných vo vode, ktoré tvoria číry roztok. Príkladmi takéhoto druhu lubrikačných látok sú benzoan sodný, octan sodný, kyselina fumarová, polyetylénglykoly (PEG) vyššie ako 4000, alanín a glycín.

Do prípravku možno pridať bežné pomocné látky, ako sú zried’ovadlá, ligandy, pufŕovacie činidlá, sladidlá, ochucovacie látky, farbivá, solubilizéry, dezintegračné činidlá, zvlhčovadlá a ďalšie pomocné látky.

Šumivé tablety sú príjemnými, atraktívnymi, ľahko preddávkovanými formami. Tieto výhody však sprevádzajú niektoré technologické problémy, z ktorých dva najdôležitejšie sú hygroskopicita a vlhnutie.

Nestabilita šumivých tabliet, ich tendencia absorbovať vlhkosť a strata účinku sú dobre známe. Kvôli tejto nestabilite za prítomnosti vody možno bežnú granuláciu za vlhka a následnú kompresiu granulátu uskutočniť veľmi ťažko.

Niekedy možno granuláciu uskutočniť s použitím veľmi malých množstiev vody, napr. cez fúziu monohydrátu kyseliny citrónovej, pričom za zohrievania sa uvoľňuje časť kryštalizovanej vody, ktorá pôsobí ako granulačná tekutina. Potom sa granulát spracuje za podmienok, kedy je relatívna vlhkosť prísne regulovaná, normálne je nižšia ako 20 %.

Alternatívne sa používajú techniky bezvodej granulácie, v neprítomnosti vodných fáz s použitím prchavých organických rozpúšťadiel, ako je napríklad etanol. Ale takéto techniky si vyžadujú špeciálne výrobné prostredie, s prísne regulovanými podmienkami relatívnej vlhkosti (normálne nižšej ako 20 %) a v zariadení, kde je vylúčená explozívnosť.

Ďalšou technikou, ktorá je časovo náročnejšia a prácnejšia, je oddelená granulácia kyslých a zásaditých granúl za vlhka, ktoré sú potom zmiešané a komprimované, aby vznikol konečný farmaceutický prípravok.

Priama kompresia jednoduchej fyzikálnej zmesi zložiek prípravku predstavovala pokus vyhnúť sa spomenutým technickým problémom. Ale takýto postup sa uskutočňuje za kontrolovaných termohygrometrických podmienok, napr. pri teplote nižšej ako 20 až 25 °C a pri relatívnej vlhkosti nižšej ako 30 %, s použitím tabletovacieho zariadenia so zahrotenými matricami a raznicami oplášťovanými zliatinami chrómu.

Kvôli problémom pri spracovávaní a kvôli problému stability tento spôsob výroby nemožno ľahko použiť na výrobu šumivých tabliet určitých účinných zložiek, ktoré nie je možné granulovať za vlhka, alebo ktoré obsahujú zvyškové percento kryštalizačnej vody, ktorá sa ťažko odstraňuje. Bežnými príkladmi takýchto liečiv sú cyklodextrinové komplexy, hydratované účinné zložky a ich soli, ktoré môžu v prítomnosti vody predstavovať problémy z hľadiska stability. Podobné problémy sa vyskytnú, ak prípravok obsahuje pomocné látky s obsahom hydratovanej vody, alebo sa v nich vyskytuje zvyšková, ťažko odstrániteľná vlhkosť. Typickými príkladmi takéhoto druhu pomocných látok sú cyklodextríny.

Ďalším dôležitým technologickým problémom ovplyvňujúcim výrobu šumivých tabliet je lubrikácia, keďže lubrikant musí mať nielen lipofilné vlastnosti kvôli dobrej lubrikácii, ale tiež jeho rozpustnosť vo vode musí byť vysoká, aby sa dosiahla primeraná dezintegrácia a rýchlo sa vytvoril číry roztok. Väčšina látok používaných ako lubrikanty, napr. stearan horečnatý, je účinná, ale nie sú rozpustné vo vode. Výsledný roztok je po dezintegrácii zakalený a často má mydlovú chuť. Ideálne sa požadujú netoxické lubrikanty s vysokou rozpustnosťou vo vode a prijateľnou chuťou. Okrem toho, šumivá báza sa v zásade ťažko lubrikuje, čo je sčasti zapríčinené povahou použitých surovín a sčasti rýchlou dezintegráciou tablety, čo sa zväčša požaduje a ohraničuje použitie vysokého percenta lubrikantov.

Teraz sa zistilo, že šumivé tablety možno vyrobiť jednoduchými technikami, ktoré majú priame využitie v priemysle a ktoré sú založené na použití určitej šumivej zmesi kyselín a sodnej soli glycínkarbonátu, v dostatočnom množstve na rýchle dispergovanie a napomáhanie rozpúšťaniu zložiek prípravku.

Dokument EP-A-0 153 998 opisuje šumivc tablety obsahujúce piroxicam/β cyklodextrín, sodnú soľ glycínkarbonátu a kyselinu citrónovú.

Dokument WO-A-96/33694 zahŕňa šumivé prípravky obsahujúce sodnú soľ glycínkarbonátu a fumaran sodný. Uvedené prípravky sú použité ako nosič antibakteriálnych činidiel.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je farmaceutický prípravok vo forme šumivej tablety obsahujúci účinnú zložku a šumivú dvojicu, ktorá obsahuje kyslú zložku a alkalickú zložku, pričom alkalickou zložkou je sodná soľ glycínkarbonátu, a kyslá zložka je vybraná z kyseliny fumarovej, kyseliny malcínovej, ich solí a zmesí.

Podľa druhého uskutočnenia vynález poskytuje farmaceutický prípravok obsahujúci zmes určitých kyselín a sodnej soli glycínkarbonátu, pričom tableta prostriedku sa môže vyrobiť priamou kompresiou za normálnych termohygrometrických podmienok a so štandardným tabletovacím vybavením.

Okrem toho sa prekvapujúco zistilo, že táto technológia sa môže použiť aj pri účinných zložkách a/alebo pomocných látkach, ktoré nemožno granulovať za vlhka alebo ktoré obsahujú zvyškové percento ťažko odstrániteľnej kryštalickej vody.

Podľa ďalšieho uskutočnenia vynálezu sa zistilo, že použitie zmesi určitých kyselín a sodnej soli glycínkarbonátu je zvlášť výhodné pri výrobe šumivých tabliet, ktoré obsahujú cyklodextrín ako zložku inklúzneho komplexu alebo ako pomocnú látku, napriek skutočnosti, že cyklodextríny obsahujú hydratovanú vodu a majú tendenciu veľmi ľahko absorbovať vlhkosť.

Charakteristiky pomocných látok, ktoré možno použiť pri výrobe šumivých tabliet opísal Aiache, J. M., Pharm. Acta Helv., 49 (5/6), 169-178 a Boymond, C., LaboPharma Probl. Tech. 25, (271), 987-995,1977.

Ale, Faquet, J. P. et al. v Labo-Pharma Probl. Tech., 26(274), 207-210, 1978 po hodnotení účinkov vlhkosti na stabilitu kyselín, uhličitanov a hydrogenuhličitanov vyslovili záver, že ak sa sodná soľ glycínkarbonátu, ktorá je per se citlivá proti vlhkosti, zmieša s kyselinou, špecificky s kyselinou citrónovou, výsledná zmes je veľmi nestála proti vlhkosti, oveľa viac ako pri použití sodnej soli glycínkarbonátu samostatne.

Pri niektorých patentoch je sodná soľ glycínkarbonátu spomenutá medzi rozličnými pomocnými látkami ako možná zložka šumivých kombinácií, ktoré možno použiť v žuvacích tabletách (EP 396335), v prípravkoch, ktoré tvoria suspenziu po kontakte s vodou (EP 528846), v prípravkoch zložených z oddelených kyslých a alkalických granúl, ktoré môžu tiež obsahovať vychytávač vlhkosti (ZA 9307745), v perorálnych prípravkoch /5-cyklodextrínových komplexov s nesteroidnými protizápalovými liečivami, ako sú ibuprofén, naproxén alebo ketoprofén (WO 9504528), rozpustných v studenej vode.

Ale, žiadny z uvedených dokumentov nepojednáva ani o výrobe šumivých tabliet s použitím sodnej soli glycínkarbonátu ako zásaditej zložky, ani nenaznačuje jeho možné výhody.

Použitie sodnej soli glycínkarbonátu v šumivých prípravkoch je opísané v patentových žiadostiach a vo vedeckej literatúre týkajúcej sa prípravkov obsahujúcich hydratovaný amoxycilín (PCT WO 9115197), izosorbid-5-monohydrát (DE 4416769) a enzýmy (FR 2305194). Kyslá zložka v týchto prípravkoch je tvorená kyselinou citrónovou, kyselinou vínnou, kyselinou jablčnou alebo kyselinou adipovou a vo výrobnom procese sa predvídajú kroky prípravy na lisovanie rozomletia, zmiešania a komprimovania alebo sa používajú bezvodé pomocné látky alebo tiež externá lubrikácia stroja.

Amela, J. et al. v článku „Drug Dev. Ind. Pharm., 22 (5), 407 -16, 1996“ uskutočňujú analýzu rôznych zložiek, ktoré je možné použiť pri výrobe šumivých tabliet a uvá dzajú, sodná soľ glycínkarbonátu je jedným z uhličitanov, ktoré nemajú výhodné charakteristiky z hľadiska komprimovania.

Prípravky podľa vynálezu v zásade obsahujú:

- účinnú zložku,

- kyselinu,

- alkalickú zlúčeninu (alkalickú zložku) tvorenú uhličitanom alebo hydrogenuhličitanom.

Jednou z výhodných kyselín je kyselina fumarová, ktorá môže byť vo forme soli, ako napr. monofumaranu sodného alebo draselného. Určité druhy prípravkov využívajú výhodu lubrikačných vlastností kyseliny fumarovej, umožňujúcich ohraničiť množstvo zvlhčovadla.

Ďalšou výhodnou kyselinou je kyselina maleínová, prípadne vo forme soli.

Výber kyseliny sa uskutočňuje podľa charakteristík účinnej zložky. V niektorých prípadoch sú zmesi kyselín a/alebo solí zvlášť vhodné na úpravu sily kyseliny alebo lubrikačné vlastnosti.

Použitie kyseliny fumarovej v šumivých prípravkoch je opísané v niekoľkých dokumentoch, ktoré opisujú rôzne prípravky, ale nikdy nie v kombinácii so sodnou soľou glycínkarbonátu.

EP 443381, FR 27 15849, WO 9300886, WO 9107174, WO 9104757 sú príkladmi patentovej literatúry, kde sa spomína kyselina fumarová medzi inými kyselinami, ktoré sa bežne používajú pri šumivých farmaceutických prípravkoch, ako napr. US 4153678, US 48 12303 a US 4704269 sa týkali prípravkov s určitými účinnými zložkami. V iných dokumentoch (medzi nimi napr. GB 1178294, Roscheisen, G. A Schmidt, P. C., J. Phann. Bopharm., 41 (5), 302-308, 1995) sa kyselina fumarová uvádza ako lubrikant.

Kyselina jablčná bola, tiež opísaná ako kyslá zložka šumivých párov, ale nikdy nie v kombinácii so sodnou soľou glycínkarbonátu.

Vo zvláštnom uskutočnení vynálezu účinná zložka prípravku obsahuje zvyškové percento vlhkosti alebo ťažko odstrániteľnej kryštalizačnej vody. Príkladmi tohto druhu účinných zložiek sú komplexy liečiv, napr. piroxicam-/?-cyklodextrínový komplex, metylester levodopa a hydrát carbidopa.

Piroxicam-i3-cyklodextrínový komplex bol opísaný v EP 153998, kde je tiež uvedený šumivý prípravok ako príklad. V tomto prípade kyselina citrónová - sodná soľ glycínkarbonátu predstavovali šumivú zmes. Ale, tablety zodpovedajúce prípravku uvedenému ako príklad v EP 153998 majú nevýhodné charakteristiky, ako sú opacita vzniknutého roztoku, veľký objem a hmotnosť a nízka tekutosť uvažovanej zmesi, ktorá sa má komprimovať. Okrem toho, prítomnosť sacharózy ako zrieďovadla a sladidiel ohrozuje stabilitu toho istého prípravku, ako sa neskôr dokázalo.

Prípravok môže obsahovať ďalšie pomocné látky, ako:

- lubrikant vybraný z PEG vyššieho ako 4000 výhodne PEG 6000 benzoanu sodného, fumaranu sodného a draselného, leucínu, alanínu;

- sladidlo vybrané z aspartamu, sacharínu, cyklamátu, cukrov, výhodne aspartam;

- zrieďovadlo vybrané z laktózy, manitolu, sorbitolu alebo ich zmesí a výhodne laktózy (SD) sušenej rozprašovaním a voliteľne aromatizujúce činidlá, ligandy, konzervačné látky a iné.

Ako zrieďovadlo je SD laktóza zvlášť vhodná v tom, že uľahčuje tekutosť zmesi, čím zlepšuje stlačovateľnosť a možnosť spracovania prípravku.

Určitá šumivá zmes podľa vynálezu spolu so spomenutými aditívami umožňuje výrobu vysokorozpustných, stabilných šumivých tabliet malej veľkosti, ktoré možno

SK 284551 Β6 vyrobiť za štandardných termohygrometrických podmienok v normálnych zariadeniach farmaceutickej výroby, s použitím štandardných zariadení na komprimovanie s normálnymi raznicami a matricami. Aj následný výrobný postup, uskladnenie a balenie tabliet je možné uskutočniť pri normálnej teplote a pri normálnych podmienkach vlhkosti.

Šumivé prípravky podľa vynálezu sa rozpúšťajú po kontakte s vodou a vytvárajú číry roztok na perorálne užívanie. Roztoky majú výhodu oproti suspenziám na perorálne užívanie, keďže liečivá v roztoku sa rýchlejšie vstrebávajú. Roztoky sú tiež prijateľnejšie pre pacientov, z hľadiska chuti. Napriek tomu v niektorých prípadoch sa účinná zložka nerozpúšťa a prípravok nie je vo forme číreho roztoku, ale suspenzie. V prípade takejto účinnej látky si možnosť výroby tablety priamou kompresiou a dosiahnutie rýchleho rozpúšťania vyžaduje zdokonalený výrobný postup.

Ďalšími výhodami prípravku je nízky obsah sodíkových iónov, spôsobený použitím sodnej soli glycínkarbonátu oproti iným uhličitanom sodným a nižšia šumivosť, príjemnejšia pre pacienta.

Okrem toho prípravok podľa vynálezu vzhľadom na jeho malú veľkosť, miernu šumivosť a rýchle rozpúšťanie, môže byť tiež vyrobený ako rýchlorozpustná tableta alebo tableta určená na rozplynutie v ústach. V skutočnosti po vložení do úst po kontakte so slinami sa tableta rozpúšťa a rýchlo tvorí roztok alebo vodnú disperziu ľahkoprežuteľnú. Nasledovné príklady slúžia na ďalšiu ilustráciu vynálezu.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Prípravok šumivej tablety s obsahom piroxicamu 20 mg Piroxicam-jS-cyklodextrínový komplex (1 : 2,5) 191,2mg

Sodná soľ glycínkarbonátu 260,0mg

Kyselina fumarová 180,0mg

PEG 6000 20,0mg

Suchý spray laktózy (SD) 208,8mg

Citrónové ochucovadlo 25,0mg

Aspartam 15,0mg

Piroxicam-/3-cyklodextrínový komplex, sodná soľ glycínkarbonátu, citrónové ochucovadlo, aspartam a PEG 6000 sa preosejú a zmiešajú. Pridá sa kyselina fumarová a zložky sa miešajú, kým sa nezíska homogénna zmes. Potom sa zmes komprimuje v štandardnom rotačnom tabletovači vybavenom okrúhlymi chrómom potiahnutými razidlami. Postup sa uskutočňuje pri izbovej teplote a pri relatívnej vlhkosti nie vyššej ako 55 až 60 %. Veľkosť vyrobených tabliet je v priemere 13 mm, hrúbky 5 mm a hmotnosťou asi 900 mg.

Príklad 2 - Test roztoku s účinnou zložkou

Analýza tabliet vyrobených podľa príkladu 1 sa uskutočnila na stanovenie percenta rozpustenej účinnej zložky na konci šumenia tablety. Maximálny rozpúšťači čas pri šumivosti je 1,5 min. Experimentálnymi podmienkami bol simulovaný príjem šumivej tablety u pacienta.

Šumivá tableta bola rozpúšťaná v troch druhoch vody. Na konci šumenia (1,5 min.) sa stanovilo množstvo piroxicam-jS-cyklodextrínu v roztoku.

Získané údaje uvedené v tabuľke 1 ukazujú, že koncentrácia účinnej zložky v roztoku je vždy vyššia ako 70 % nominálneho obsahu pre tabletu.

Tabuľka 1 - Rozpúšťanie piroxicam-/3-cyklodextrínu v 50 ml vody

Druh vody	% účinnej zložky rozpustenej
Demineralizovaná voda	72,4
Pitná voda	85,6
Prírodná, nesýtená voda	77,0

Príklad 3 - Rýchlosť rozpúšťania šumivých tabliet obsahujúcich piroxicam-/3-cyklodextrínový komplex v porovnaní so štandardnými tabletami

Rýchlosť rozpúšťania šumivých tabliet vyrobených v príklade 1 sa porovnala s rýchlosťou rozpúšťania štandardných tabliet s obsahom piroxicam-/3-cyklodextrínu s použitím USP prístroja 2 (lopatkové miešadlá) v destilovanej vode pri teplote 37 °C.

Čas rozpúšťania	Rozpustený piroxicam
(minúty)	(%)
20 mg štandardné tablety 5	65%
10	100%
20 mg šumivé tablety 5	100%

Príklad 4

Perorálny absorpčný profil piroxicamu uvoľneného zo šumivej tablety piroxicam-P-cyklodextri nového komplexu (β-CD) vyrobeného podľa predkladaného vynálezu sa porovnával s perorálnym absorpčným profilom piroxicam-PCD vo forme komerčne dostupných štandardných tabliet. Test sa uskutočnil po perorálnom podaní jednej dávky každého z prípravkov, ktorá zodpovedala 20 mg piroxicamu, 16 zdravým dobrovoľníkom podľa randomizovanej dvojstupňovej skríženej schémy.

Výsledky, uvedené v tabuľke 2, potvrdili správanie sa oboch prípravkov v rozpúšťačom teste a poukázali na rýchlejšiu absorpciu účinnej látky po podaní šumivej tablety podľa vynálezu. V porovnaní so štandardným prípravkom sa po podaní šumivej tablety dosiahnu výrazne vyššie koncentrácie v plazme (cp 1,93 pg/ml vs 0,77 gg/ml) 15 min. po podaní, ako aj vyššia expozícia liečivu počas prvej hodiny po podaní, ako to dokazujú AUC údaje (AUC = plocha pod krivkou, t. j. plocha pod krivkou koncentrácia v plazme v závislosti od času) zozbierané po jednej hodine.

Tabuľka 2 - Hlavné farmakokinetické parametre (geometrické priemery ±štandardná odchýlka), štatistické porovnanie a štandardné 90 % konfidenčné intervaly (90 % Cl)

F armakokinetické parametre	Piroxicam-p-CD tablety (n =16	Piroxicam-P-CD šumivé tablety (n =16)	90 % CI P*
Cp 15 min.	0,77(0,310- 1,90)	1,93 (1,33 -2,80)	160 % - 389 %

(Mg/ml)	0,003
Cp 30 min.	2,01 (1,47-2,73)	2,26 (1,64 - 3,10)	100 % -127 %
(gg/ml)			0,106
Cp 45 min.	2,15(1,76-2,62)	2,22(1,66-2,97)	94%-114%
(Mg/ml)			0,570
Cp 1 h	2,08 (1,75 - 2,46)	2,09(1,58-2,77)	93 %-109 %
(Mg/ml)			0,845
Cmax	2,23 (1,83 -2,72)	2,35 (1,74-3,16)	96%-116%
(^g/ml)			0,330
AUC lh	1,55(1,19-2,01)	1,88 (1,40-2,53)	107 % -138 %
(gg.h/ml)			0,018

*hladina významnosti vypočítaná z variačnej analýzy (ANOVA) Cmax = maximálna koncentrácia v plazme

Príklad 5

Stabilita šumivej zmesi a tabliet vyrobených podľa príkladu 1 bola testovaná pri 25 °C a pri rôznych podmienkach relatívnej vlhkosti. Šumivá zmes a tablety uchovávané pri relatívnej vlhkosti 11 %, 33 %, 52 % a 75 % mali na začiatku štúdie nárast hmotnosti a potom mierny pokles hmotnosti (pozri tabuľky 3 a 4).

Toto správanie zapríčinili dva súvisiace fenomény: absorpcia vlhkosti a následné strácanie sa oxidu uhličitého.

Absorpcia vlhkosti prevažuje v prvých dňoch v súvislosti s uvoľňovaním oxidu uhličitého.

Strácanie oxidu uhličitého bolo však tak malé, že to neovplyvňovalo šumivé vlastnosti.

Tabuľka 6: Chemické a technologické charakteristiky tabliet po 11-dňovom uskladnení pri rôznych podmienkach relatívnej vlhkosti

Test Počiatočná Hodnoty po 11 dňoch hodnota 11% 33% 52% 75%

	R. H.	R. H.	R. H.	R. H.
šumivé	zodp.	zodp.	zodp.	zodp.	zodp.
charakteristiky
(dezint. <5 min.)
1. vlhkosť (%)	2,5	3,3	3,9	4,4	5,5
2. čistota	<0,005 <0,005 <0,005 <0,005 <0,005

Tabuľka 3 - Zmes rôznych % hmotn. pri izbovej teplote (asi °C) pri rôznych podmienkach relatívnej vlhkosti (R. H.)

R. H.	1	2	Dni	11
3	4	7	9
11 %	0,06	0,09	0,11	0,09	0,08	0,07	0,07
33%	0,22	0,24	0,23	0,22	0,21	0,20	0,20
52%	0,30	0,30	0,29	0,29	0,27	0,27	0,27
75%	0,42	0,42	0,41	0,40	0,35	0,33	0,34

Tabuľka 4: Zmena % hmotnosti tabliet pri izbovej teplote (asi 25 °C) pri podmienkach relatívnej vlhkosti (R. H.)

R. H.	1	2	Dni	11
3	4	7	9
11 %	0,05	0,10	0,14	0,10	0,08	0,07	0,07
33%	0,19	0,20	0,20	0,18	0,17	0,16	0,16
52%	0,26	0,25	0,24	0,23	0,21	0,21	0,20
75%	0,17	0,15	0,13	0,12	0,08	0,07	0,07

Šumivá zmes a tablety podľa tohto vynálezu absorbujú veľmi malé množstvo vody (3,5 % pre zmes a 3,0 % pre tablety) dokonca aj v podmienkach veľmi nevhodného skladovania, napr. 11 dní pri relatívnej vlhkosti 75 %.

Za týchto zvlášť nevhodných podmienok sa chemické, technologické a šumivé charakteristiky tabliet podstatne nemenia, ako o tom svedčia výsledky z tabuliek 5 a 6.

Tabuľka 5: Percentuálne hodnoty vlhkosti a čistota zmesi po 11 dňoch skladovania za rôznych podmienok relatívnej vlhkosti

Test Počiatočná Hodnoty po 11 dňoch hodnota 11 % 33 % 52 % 75 %

R. H. R. H. R. H. R. H.

1. vlhkosť (%) 2,4 3,6 4,1 4,5 5,9

2. čistota < 0,005 < 0,005 < 0,005< 0,005 < 0,005

1. Percento absorpcie vlhkosti bolo stanovené Karí Fischerovou metódou

2. Čistota bola stanovená určením percenta 2-aminopyridínu, ktorý je hlavným degradačným produktom piroxicamu.

Príklady 6 až 14

Analogickým postupom, aký je opísaný v príklade 1 sa pripravili nasledovné tabletové prípravky:

Príklad 6 - Hydrochlorid ambroxolu

a) hydrochlorid ambroxolu 30mg laktóza SD 800mg kyselina fumarová 260mg

PEG 6000 40mg

Aspartam 30mg

Zmes sa priamo komprimuje do tabliet s priemerom 17 mm a hrúbkou 5,5 mm.

b) hydrochlorid ambroxolu	60 mg
laktóza SD	600 mg
sodná soľ glycínkarbonátu	400 mg
kyselina maleínová	250 mg
PEG 6000	40 mg
aspartam	30 mg
Zmes sa priamo komprimuje 17 mm a hrúbkou 5,0 mm.	; do tabliet

priemerom

Príklad 7 - Paracetamol paracetamol 500mg sodná soľ glycínkarbonátu 260mg kyselina fumarová 180 mg

PEG 6000 10mg

Zmes sa priamo komprimuje do tabliet s priemerom 13 mm a hrúbkou 5,1 mm.

Príklad 8 - Kombinácia paracetamol/maleínan domperidonu
paracetamol	500 mg
maleínan domniperonu	10 mg
sodná soľ glycínkarbonátu	400 mg
kyselina fumarová	300 mg
PEG 6000	10 mg
aspartam	20 mg

Zmes sa priamo komprimuje do tabliet 15 mm a hrúbkou 5,7 mm.

priemerom

Príklad 14 - Kombinácia LDME/monohydrát carbidopa
LDME	314 mg
monohydrát carbidopa	27 mg
laktóza SD	539 mg
sodná soľ glycínkarbonátu	520 mg
kyselina fumarová	360 mg
PEG 6000	40 mg

Zmes sa priamo komprimuje do tabliet s priemerom 17 mm a hrúbkou 5,0 mm.

Príklad 9 - Nimesulid
a) nimesulid	50 mg
laktóza SD	500 mg
sodná soľ glycínkarbonátu	800 mg
kyselina fumarová	180 mg
PEG 6000	40 mg
Zmes sa priamo komprimuje	: do tabliet s priemerom
17 mm a hrúbkou 5,2 mm.
b) nimesulid	50 mg
betacyklodextrín	300 mg
laktóza SD	50 mg
sodná soľ glycínkarbonátu	300 mg
kyselina fumarová	180 mg
PEG 6000	20 mg
Zmes sa priamo komprimuje	: do tabliet s priemerom
13 mm a hrúbkou 4,98 mm.
Príklad 10 - Ibuprofén
ibuprofén	200 mg
laktóza SD	610 mg
sodná soľ glycínkarbonátu	600 mg
kyselina fumarová	360 mg
PEG 6000	30 mg
Zmes sa priamo komprimuje do tabliet s priemerom
20 mm a hrúbkou 5,2 mm.
Príklad 11 - Momiflumát
momiflumát	175 mg
laktóza SD	300 mg
sodná soľ glycínkarbonátu	650 mg
kyselina fumarová	800 mg
PEG 6000	50 mg
Zmes sa priamo komprimuje	: do tabliet s priemerom
20 mm a hrúbkou 5,0 mm.
Príklad 12 - Metylester levodopa (LDME)
LDME 314	mg
laktóza SD	146 mg
sodná soľ glycínkarbonátu	260 mg
kyselina fumarová	180 mg
Zmes sa priamo komprimuje do tabliet s priemerom
13 mm a hrúbkou 5,0 mm.
Príklad 13 - Monohydrát carbidopa
monohydrát carbidopa	27 mg
laktóza SD	433 mg
sodná soľ glycínkarbonátu	260 mg
kyselina fumarová	180 mg

Zmes sa priamo komprimuje do tabliet s priemerom 13 mm a hrúbkou 5,0 mm.

Príklady 15,16 a 17

Rýchlosť rozpúšťania prípravkov z príkladov 6, 7 a 14 sa stanovila pomocou USP prístroja 2 (bez miešača).

Príklad 15 - Hydrochlorid ambroxolu Podmienky:

médium = HC1 0,1 N; objem = 750 ml;

Rýchlosť = 50 rpm (otáčok za min.); teplota = 37 °C Čas: 5 min.

% rozpusteného liečiva: 98 %.

Príklad 16 - Paracetamol

Podmienky:

médium=destilovaná voda; objem=900 ml; rýchlosť=50 rpm; Teplota = 37 °C

Čas: 5 min.

% rozpusteného liečiva: 90,9 %.

Príklad 17 - kombinácia LDME/monohydrát carbidopa Podmienky:

médium = HC1 0,1 N; objem =750 ml; rýchlosť = 50 rpm; Teplota = 37 °C

Čas: 5 min.

% rozpustenej carbidopa: 94 % % rozpusteného LDME: 99 %.

Príklad 18

Perorálny absorpčný profil levodopa a carbidopa uvoľnených zo šumivých tabliet kombinácie LDME/monohydrát carbidopa vyrobených podľa príkladu 14 sa porovnával s absorpčným profilom komerčne dostupných štandardných tabliet kombinácie LDME/monohydrát carbidopa (Sinemet®).

Štúdia sa uskutočnila po podaní jednotlivej perorálnej dávky týchto dvoch prípravkov šiestim zdravým dobrovoľníkom podľa skríženej schémy.

Výsledky uvedené v tabuľkách 7 a 8 ukazujú rýchlejšiu absorpciu, vyššiu expozíciu účinným látkam počas prvých hodín po podaní šumivého prípravku v porovnaní so štandardným komerčne dostupným prípravkom.

V tabuľke Cp = koncentrácia v plazme; Cmax = maximálna koncentrácia v plazme; = čas maximálnej koncentrácie; AUClh, AUC2h, AUCt = plocha pod krivkou plazmatická koncentrácia v závislosti od času po 1 hodine, 2 hodinách a celkovo.

Tabuľka 7 - Hlavné farmakokinetické parametre levodopy (geometrický priemer ±štandardná odchýlka) po perorálnom podaní šumivých tabliet kombinácie LDME/monohydrát carbidopa z príkladu 14 vs štandardných komerčne dostupných tabliet kombinácie LDME/carbidopa (Sinemet®) šiestim zdravým dobrovoľníkom

Farmakokinetické parametre Levodopa	Sinemet ® tablety	LDME/monohydrát carbidopa šumivé tablety
Cp 15 min.	1292 ±321	2789±1338
(ng/ml)
Cp 30 min.	965 ±304	1705 ±989
Cp 45 min.	1158 ±703	1339 ±882
Cp lh	999 ±541	1023 ±691
(ng/ml)
Cmax (ng/ml)	2218 ±1289	300±1592
Tmax	0,6 ±0,3	0,3 ±0,2
(h)
AUClh (ng.h/ml)	986 ±466	1683 ±1074
AUCt (ng.h/ml)	5473 ±4678	5423 ±4485

Tabuľka 8 - Hlavné farmakokinetické parametre Levodopy (geometrický priemer ±štandardná odchýlka) po perorálnom podaní šumivých tabliet kombinácie LDME/monohydrát carbidopa z príkladu 14 vs štandardných komerčne dostupných tabliet kombinácie LDME/monohydrát carbidopa (Sinemet®) šiestim zdravým dobrovoľníkom

Farmakokinetické parametre Levodopa	Sinemet ® tablety	LDME/monohydrát carbidopa šumivé tablety
Cp 30 min.	52 ±31	46 ±33
(ng/ml)
Cp 45 min.	52 ±32	63 ±46
Cp lh	59 ±39	66 ±45
(ng/ml)
Cpl,5h (ng/ml)	69 ±47	72 ±46
Cp2h	49 ±32	68 ±42
(ng/ml)
Cmax (ng/ml)	75 ±51	88 ±65
Tmax	2,6 ±1,7	1,5 ±0,8
(h)
AUC2h (ng.h/ml)	44 ±12	105 ±72
AUCt (ng.h/ml)	230 ±144	255±168

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

1. Farmaceutický prípravok vo forme šumivej tablety obsahujúci účinnú zložku a šumivú dvojicu, ktorá obsahuje kyslú zložku a alkalickú zložku, vyznačujúci sa tým, že alkalickou zložkou je sodná soľ glycín karbonátu, a kyslá zložka je vybraná z kyseliny fumarovej, kyseliny maleínovej, ich solí a zmesi.

2. Farmaceutický prípravok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že účinná zložka je v prítomnosti vody nestabilná.

3. Farmaceutický prípravok podľa nárokov 1 až 2, vyznačujúci sa tým, že obsahuje pomocnú látku nestabilnú v prítomnosti vody.

4. Farmaceutický prípravok podľa nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že obsahuje cyklodextrín.

5. Farmaceutický prípravok podľa nárokov 1 až 4, vyznačujúci sa tým, že účinnou zložkou je piroxicam-P-cyklodextrínový komplex.

6. Farmaceutický prípravok podľa nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že účinnou zložkou je kombinácia metylesteru levodopa a monohydrátu carbidopa.

7. Farmaceutický prípravok podľa nárokov 1 až 6, vyznačujúci sa tým, že najmenej jedna ďalšia pomocná látka je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z ligandov, lubrikantov, sladidiel, solubilizátorov, farbív, ochucovadiel, zrieďovadiel, dezintegrantov, zlhčovačov alebo ich zmesí.

8. Farmaceutický prípravok podľa nárokov 1 až 6, vyznačujúci sa tým, že zrieďovadlom je laktóza sušená rozprašovaním.

9. Farmaceutický prípravok vo forme šumivej tablety podľa nárokov 1 až 8, vyznačujúci sa tým, že šumivá dvojica je uspôsobená na aktiváciu vodou alebo slinami, pričom tableta je v podstate úplne dezintegrovateľná vodou a slinami v ústach.

10. Farmaceutický prípravok podľa nárokov 1 až 9, vyznačujúci sa tým, že šumivé tablety sú vyrobené priamou kompresiou za normálnych termohygrometrických podmienok a pomocou štandardného stláčacieho zariadenia.