SK284341B6

SK284341B6 - 2,7-Substituované oktahydro-1H-pyrido[1,2-a]pyrazínové deriváty a farmaceutické prostriedky na ich báze

Info

Publication number: SK284341B6
Application number: SK325-97A
Authority: SK
Inventors: Kishor A. Desai; Anton F. J. Fliri; Mark A. Sanner
Original assignee: Pfizer Inc.
Priority date: 1994-09-30
Filing date: 1995-08-24
Publication date: 2005-02-04
Also published as: FI971310L; HRP950507A2; EP0783503A1; DE69524241D1; NO971416D0; YU63795A; NO971416L; TW406081B; DE69524241T2; CO4410335A1; PE47196A1; FI971310A0; JP3287574B2; CZ285090B6; WO1996010571A1; KR970706282A; CN1168672A; KR100244848B1; AU3189395A; US5852031A

Abstract

2,7-Substituované oktahydro-1H-pyrido[1,2-a]pyrazínové deriváty všeobecného vzorca (I), kde Ar je fenyl, naftyl, benzoxazolonyl, indolyl, indolonyl, benzimidazolyl, chinolyl, furyl, benzofuryl, tienyl, benzotienyl, oxazolyl alebo benzoxazolyl; Ar1 je fenyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl alebo pyrazinyl; A je O alebo S, SO, SO2, C=O, CHOH alebo -(CR3R4)-; n je 0, 1 alebo 2; pričom Ar a Ar1 je každý nezávisle prípadne substituovaný 1 až 4 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho F, Cl, Br, I, kyano, nitro, tiokyano, -SR, -SOR, -SO2R a -NHSO2R, alkoxy s 1 až 6 C, -NR1R2, -NRCOR1 a -CONR1R2, fenyl, -COR a COOR, alkyl s 1 až 6 C, alkyl s 1 až 6 C substituovaný 1 až 6 halogény, cykloalkyl s 3 až 6 C a trifluórmetoxy; R, R1 a R2 každý nezávisle predstavuje H, alkyl s 1 až 6 C, alkyl s 1 až 6 C substituovaný 1 až 13 halogény zvolenými zo súboru zahŕňajúceho fluór, chlór, bróm a jód, fenyl, benzyl, alkenyl s 2 až 6 C, cykloalkyl s 3 až 6 C a alkoxy s 1 až 6 C; R3 a R4 predstavuje každý nezávisle H, metyl, etyl, n-propyl alebo izopropyl; ich diastereomérne a optické izoméry a ich farmaceuticky vhodné soli. Tieto zlúčeniny sú ligandy podtypov receptora dopamínu, najmä receptora dopamínu D4, v tele živočíchov, a sú preto užitočné pri liečbe porúch dopamínového systému. Farmaceutické prostriedky na báze týchto zlúčenín.ŕ

Description

Oblasť techniky

Predmetom vynálezu sú farmakologicky účinné 2,7-substituované oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazínové deriváty a farmaceutické prostriedky na ich báze. Tieto zlúčeniny sú ligandy podtypov receptora dopamínu, najmä receptora dopamínu D₄, v tele živočíchov, a sú preto užitočné pri liečbe porúch dopamínového systému.

Doterajší stav techniky

Metódami molekulárnej biológie bola preukázaná existencia niekoľkých podtypov receptora dopamínu. Bolo zistené, žc podtyp receptora dopamínu D, sa vyskytuje v aspoň dvoch oddelených formách. Boli rovnako objavené dve formy podtypu receptora D₂ a aspoň jedna forma podtypu receptora D₃. Neskoršie boli tiež opísané podtypy receptora D₄ (Val Tol et al., Náture, Londýn, Veľká Británia, 1991, 350, 610) a D₅ (Sunahara et al., Náture, Londýn, Veľká Británia, 1991, 350, 614).

Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú ligandy podtypov receptora dopamínu, najmä receptora dopamínu D₄, v tele, a sú preto užitočné pri liečbe, prevencii a/alebo diagnostike porúch dopamínového systému.

Pretože receptory dopamínu riadia veľký počet farmakologických procesov, pričom všetky tieto procesy nie sú v súčasnosti známe, je možné, žc zlúčeniny, ktoré majú účinok na receptor dopamínu D₄, môžu uplatňovať celý rad terapeutických účinkov pri živočíchoch.

Vo WO 94/10162 a WO 94/10145 sa uvádza, že ligandy dopamínu sú použiteľné pri liečbe a/alebo prevencii chorôb dopamínového systému, vrátane schizofrénie, nauzey, Parkinsonovej choroby, tardívnej dyskinéze a extrapyramidových vedľajších účinkov spojených s liečbou konvenčnými neuroleptickými činidlami, neuroleptického malígneho syndrómu a porúch hypotalamohypofyzámej funkcie, ako je hyperprolaktémia a amenorhea.

Má sa za to, že pohyblivosť horného gastrointestinálneho traktu je riadená dopamínovým systémom. Zlúčeniny podľa vynálezu je teda možné použiť pri prevencii a/alebo liečení gastrointestinálnych porúch a pri uľahčovaní vyprázdňovania žalúdka.

Bolo zistené, že látky vyvolávajúce závislosť, ako je kokaín a amfetamín, interagujú s dopamínovým systémom. Zlúčeniny schopné pôsobiť proti tomuto účinku, vrátane zlúčenín podľa tohto vynálezu, teda môžu byť cenné pri prevencii alebo znižovaní závislosti od látok, ktoré takú závislosť vyvolávajú.

Je známe, že dopamín jc periférnym vazodilatátorom. Tak bolo napríklad zistené, že má dilatačný účinok na renálne cievne riečište. To znamená, že zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu byť užitočné pri ovplyvňovaní vaskulámeho krvného toku.

Bolo pozorované, že mRNA receptora dopamínu je prítomná v srdci a veľkých cievach potkana. To naznačuje, že ligandy receptora dopamínu majú úlohu pri riadení kardiovaskulárnej funkcie. Táto úloha spočíva buď v tom, že ovplyvňujú kontraktilitu srdcového a hladkého svalstva alebo modulujú sekréciu vazoaktívnych látok. Zlúčeniny podľa vynálezu preto môžu prispievať k prevencii a/alebo liečbe takých stavov, ako je hypertenzia alebo hromadivé srdcové zlyhanie.

Bola pozorovaná prítomnosť mRNA receptora D₄ v sietnici potkana (Cohen et al., Proc. Nat. Acad. Sci., 1992, 89, 12093), čo naznačuje, že dopamín a receptory D₄ hrajú úlohu vo funkcii oči. Zlúčeniny podľa tohto vynálezu teda môžu byť užitočné pri liečbe očných chorôb. Okrem toho receptory' D₄ majú vplyv na biosyntézu melatonínu v sietnici hydiny (Zawilska, Nowak, Neuroscience Lett., 1994, 166, 203), a pretože sa melatonín používa pri liečbe porúch spánku, zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť rovnako užitočné pri liečbe porúch spánku.

Saleh et al. (Tetrahedron, 1994, 50, 1811) opisujú zlúčeniny všeobecného vzorca

kde R¹ predstavuje atóm vodíka alebo hydroxyskupinu a R²predstavuje 2-pyridylskupinu alebo skupinu 4-CF₅H₄CO.

Bright a Desai (US patent č. 5 122 525) opisujú opticky aktívne alebo racemické pyrido[ 1,2-a]pyrazínové deriváty všeobecného vzorca

kde X predstavuje atóm dusíka alebo skupinu CH a Y predstavuje určité pyrazolové, triazolové, tetrazolové alebo cykloimínové zvyšky. Tieto zlúčeniny sú anxiolytickými činidlami.

Godek et al. (US patent č. 5 185 449) opisujú alkylestery 4,5,6,7,8,9,9a-hexahydro-2H,3H-pyrido[l,2-a]-pyrazín-l-on-7-karboxylovej kyseliny s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, ktoré sú prekurzormi bisazabicyklických anxiolytík.

Vo WO 93/25552 sú opísané spôsoby a medziprodukty na syntézu oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinyletylkarboxamidových anxiolytických činidiel a anxiolytické činidlá (+)- a (-)-3-oxo-N-[2-[7-(2-(3-(l,2-benzizoxazolyl))-2,3,4,6,(7S),8,9,(9aS)-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinyl]etyl]-2-oxaspiro[4,4]nonán-1 -karboxamidy.

WO 92/13858 sa týka spôsobu štiepenia enantiomérov 7-(hydroxymetyl)-2-(2-pyrimidinyl)oktahydro-2H-pyrido[1,2-a]-pyrazínu všeobecného vzorca

ktorý spočíva v tom, že sa racemická zmes nechá reagovať s D-(-)- alebo L-(+)-vínnou kyselinou, vzniknuté diastereoméme tartrátové soli enantiomérov sa izolujú a každá sa premení na voľnú bázu.

US patent č. 5 326 874 sa týka spôsobu výroby dialkyl-trans-piperidín-2,5-dikarboxylátu cez trans-substituovaný piperidínový derivát všeobecného vzorca

kde R predstavuje alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka. Transpiperidínové deriváty sú osobitne užitočné ako medziprodukty pri syntéze určitých neuroleptických, racemických alebo opticky aktívnych, perhydro-lH-pyrido[l,2-ajpyrazínov, ktoré sú opísané v US patente č. 5 15 7 034. Tieto pyrazíny zodpovedajú relatívnemu stereochemickému vzorcu

kde Z predstavuje atóm vodíka alebo chlóru; Y predstavuje atóm kyslíka alebo síry; n predstavuje číslo 1, 2,3 alebo 4 a L a X, oddelene alebo brané dohromady, sú zvolené zo súboru zahŕňajúceho atóm vodíka, alkylskupinu, aryískupinu, karboxyklickú s heterocyklickú skupinu.

Podstata vynálezu

Predmetom vynálezu sú 2,7-substituované oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazínové deriváty všeobecného vzorca (I)

kde

Ar predstavuje fenylskupinu, naftylskupinu, benzoxazolonylskupinu, indolylskupinu, indolonylskupinu, benzimidazolylskupinu, chinolylskupinu, furylskupinu, benzofurylskupinu, tienylskupinu, benzotienylskupinu, oxazolylskupinu alebo benzoxazolylskupinu;

Ar¹ predstavuje fenylskupinu, pyridylskupinu, pyridazinylskupinu, pyrimidinylskupinu alebo pyrazinylskupinu;

A predstavuje atóm kyslíka alebo síry, skupinu SO, SO₂, C=O, CHOH alebo -(CR³R⁴)-;

n predstavuje číslo 0, 1 alebo 2;

pričom

Ar a Ar¹ je každý nezávisle prípadne substituovaný jedným až štyrmi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho fluór, chlór, bróm, jód, kyanoskupinu, nitroskupinu, tiokyanoskupinu, skupinu vzorca -SR, -SOR, -SO₂R a -NHSO₂R, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu vzorca -NR'R², -NRCOR¹ a -CONR'R², fenylskupinu, skupinu vzorca -COR a COOR, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka substituovanú 1 až 6 atómami halogénu, cykloalkyl skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka a trifluórmetoxyskupinu;

R, R¹ a R² každý nezávisle predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka substituovanú 1 až 13 atómami halogénu zvolenými zo súboru zahŕňajúceho fluór, chlór, bróm a jód, fenylskupinu, benzylskupinu, alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka a alkoxyskupinu s I až 6 atómami uhlíka;

R³ a R⁴ predstavuje každý nezávisle atóm vodíka, metylskupinu, etylskupinu, n-propylskupinu alebo izopropylskupinu;

ich diastereoméme a optické izoméry a ich farmaceutický vhodné soli.

Podľa iného aspektu sú predmetom vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde

Ar predstavuje fenylskupinu, naftylskupinu, benzoxazolonylskupinu, indolylskupinu, indolonylskupinu, benzimidazolylskupinu alebo chinolylskupinu;

A predstavuje atóm kyslíka alebo síry, skupinu SO₂, C=O, CHOH alebo CH₂;

n predstavuje číslo 0 alebo 1, pričom

Ar a Ar¹ sú nezávisle prípadne substituované až tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho fluór, chlór, kyanoskupinu, skupinu -NR’-R², alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu -COOR a -CONR'R² a alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;

a ich farmaceutický vhodné soli.

Podľa ďalšieho aspektu sú predmetom vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde A predstavuje atóm kyslíka alebo síry; n predstavuje číslo 1; a Ar predstavuje fenylskupinu alebo substituovanú fenylskupinu; a ich farmaceutický vhodné soli.

Podľa ďalšieho aspektu sú predmetom vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde A predstavuje skupinu CH₂; n predstavuje číslo 0; a Ar predstavuje benzoxazolonylskupinu alebo substituovanú benzoxazolonylskupinu; a ich farmaceutický vhodné soli.

Podľa ďalšieho aspektu sú predmetom vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde A predstavuje skupinu CH₂; n predstavuje číslo 0; a Ar predstavuje indolylskupinu alebo substituovanú indolylskupinu; a ich farmaceutický vhodné soli.

Podľa ďalšieho aspektu sú predmetom vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde A predstavuje skupinu C=O alebo CHOH; n predstavuje číslo 0 alebo 1; a Ar predstavuje fenylskupinu alebo substituovanú fenylskupinu; a ich farmaceutický vhodné soli.

Podľa ďalšieho aspektu sú predmetom vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde A predstavuje atóm kyslíka; Ar predstavuje fluórfenylskupinu, difluórfenylskupinu alebo kyanofenylskupinu; a Ar predstavuje chlórpyridylskupinu; a ich farmaceutický vhodné soli.

Podľa ďalšieho aspektu sú predmetom vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde A predstavuje atóm kyslíka; Ar predstavuje fluórfenylskupinu, difluórfenylskupinu alebo kyanofenylskupinu; a Ar¹ predstavuje fluórpyrimidinylskupinu; a ich farmaceutický vhodné soli.

Podľa ďalšieho aspektu sú predmetom vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde A predstavuje atóm kyslíka; Ar predstavuje fluórfenylskupinu, difluórfenylskupinu alebo kyanofenylskupinu; a Ar¹ predstavuje fluórfenylskupinu; a ich farmaceutický vhodné soli.

Podľa ďalšieho aspektu sú predmetom vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde Ar¹ predstavuje 5-chlórpyridín-2-ylskupinu; a ich farmaceutický vhodné soli.

Podľa ďalšieho aspektu sú predmetom vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde Ar¹ predstavuje 5-fluórpyrimidín-2-ylskupinu; a ich farmaceutický vhodné soli.

Prednosť sa venuje zlúčeninám podľa vynálezu, kde A predstavuje atóm kyslíka.

Ďalej sa venuje prednosť zlúčeninám podľa vynálezu, kde A predstavuje atóm síry alebo skupinu SO alebo SO₂-.

Ďalej sa venuje prednosť zlúčeninám podľa vynálezu, kde A predstavuje skupinu C-0 alebo CHOH.

Ďalej sa venuje prednosť zlúčeninám podľa vynálezu, kde A predstavuje skupinu CH₂.

Ďalej sa venuje prednosť zlúčeninám podľa vynálezu, kde Ar predstavuje fenylskupinu alebo substituovanú fenylskupinu.

Ďalej sa venuje prednosť zlúčeninám podľa vynálezu, kde Ar predstavuje naftylskupinu alebo substituovanú naftylskupinu.

Ďalej sa venuje prednosť zlúčeninám podľa vynálezu, kde Ar predstavuje benzoxazolonylskupinu alebo substituovanú benzoxazolonylskupinu.

Ďalej sa venuje prednosť zlúčeninám podľa vynálezu, kde Ar predstavuje indolylskupinu alebo substituovanú indolylskupinu.

Ďalej sa venuje prednosť zlúčeninám podľa vynálezu, kde Ar predstavuje indolonylskupinu alebo substituovanú indolonylskupinu.

Ďalej sa venuje prednosť zlúčeninám podľa vynálezu, kde Ar predstavuje benzimidazolylskupinu alebo substituovanú benzimidazolylskupinu.

Ďalej sa venuje prednosť zlúčeninám podľa vynálezu, kde Ar predstavuje chinolylskupinu alebo substituovanú chinolylskupinu.

Ďalej sa venuje prednosť zlúčeninám podľa vynálezu, kde Ar¹ predstavuje fenylskupinu alebo substituovanú fenylskupinu.

Ďalej sa venuje prednosť zlúčeninám podľa vynálezu, kde Ar' predstavuje pyridylskupinu alebo substituovanú pyridylskupinu.

Ďalej sa venuje prednosť zlúčeninám podľa vynálezu, kde Ar¹ predstavuje pyridazinylskupinu alebo substituovanú pyridazinylskupinu.

Ďalej sa venuje prednosť zlúčeninám podľa vynálezu, kde Ar¹ predstavuje pyrimidinylskupinu alebo substituovanú pyrimidinylskupinu.

Ďalej sa venuje prednosť zlúčeninám podľa vynálezu, kde Ar' predstavuje pyrazinylskupinu alebo substituovanú pyrazinylskupinu.

Konkrétne sa venuje prednosť zlúčeninám podľa vynálezu zvoleným zo súboru zahŕňajúceho: (7R,9aS)-7-(4-fluórfenoxy)metyl-2-(5-chlórpyridín-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazín; (7R,9aS)-7-(3,5-difluórfenoxy)metyl-2-(5-chlórpyridín-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazín; 3-[(7R,9aS)-2-(5-chlórpyridm-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pyrido[ 1,2-a]pyrazín-7-ylmetyl]-3H-benz-oxazol-2-on;

3-[(7R,9aS)-2-(5-fluórpyrimidin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pyrido[l ,2-a]pyrazín-7-ylmetyl]-3H-benzoxazol-2-on;

(7R,9aS)-7-(4-fluórfenoxy)metyl-2-(5-fluórpyrimidín-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazín; (7R,9aS)-7-(3,5-difluórfenoxy)metyl-2-(5-fluórpyrimidin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazín; (7R,9aS)-7-(3,4-difluórfenoxy)metyl-2-(5-fluórpyrimidin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazín; (7R,9aS)-7-(3-kyanofenoxy)mctyl-2-(5-fluórpyrimidín-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazín; (7R,9aS)-7-(4-kyanofenoxy)metyl-2-(5-fluórpyrimidín-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazin; (7R,9aS)-7-(4-jódfenoxy)metyl-2-(5-fluórpyrimidin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pyrido[ 1,2-a]pyrazín; (7R,9aS)-7-(4-fluórfenoxy)metyl-2-(4-fluórfenyl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazín;

(7S,9aS)-7-(4-f1uórfenoxy)metyl-2-(5-fluórpyrimidín-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pyrido[l ,2-a]pyrazín; (7S,9aS)-7-(2-metoxykarbonyl-4-fluórfenoxy)metyl-2-(5-fluórpyrimidín-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido-[l,2-a]pyrazín;

(7S,9aS)-7-(2-bróm-4-fluórfenoxy)metyl-2-(5-fluórpyrimidín-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pyrido[ 1,2-a]pyrazín;

(7S,9aS)-7-(4-fluór-2-trifluórmetylfenoxy)metyl-2-(5-fluórpyrimidín-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido-[l,2-a]-pyrazín;

(7S,9aS)-7-(3,5-difluórfenoxy)metyl-2-(5-chlórpyridín-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazín; (7S,9aS)-7-(4-fluórfenoxy)metyl-2-(5-chlórpyridín-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazín; (7S,9aS)-7-(4-fluór-2-metylfenoxy)metyl-2-(5-fluórpyrimidín-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]-pyrazín;

(7S,9aS)-7-(2,4-difluórfenoxy)metyl-2-(5-fluórpyrimidín-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazín; (7S,9aS)-7-(3-metylfenoxy)metyl-2-(5-fluórpyrimidín-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazín; (7S,9aS)-7-(3,4-difluórfenoxy)metyl-2-(5-fluórpyrimidín-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pyrido[ 1,2-a]pyrazín; (7S,9aS)-7-(3,5-difluórfenoxy)metyl-2-(5-fluórpyrimidín-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazín; (7S,9aS)-7-(3-kyanofenoxy)metyl-2-(5-fluórpyrimidín-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazin; (7S,9aS)-7-(3-trifluórmetylfenoxy)mety1-2-(5-fluórpyrimidín-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazin;

(7S,9aS)-7-(4-trifluórmetylfenoxy)metyl-2-(5-fluórpyrimidín-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pyrido[ 1,2-a]pyrazín;

(7S,9aS)-7-(3-trifluórmetoxyfenoxy)metyl-2-(5-fluórpyrimidin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazín;

(7S,9aS)-7-(3-metoxyfenoxy)metyl-2-(5-fluórpyrimidín-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazín; a (7S,9aS)-7-(4-metoxyfenoxy)metyl-2-(5-fluórpyrimidín-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pyrido[l ,2-a]pyrazín a ich farmaceutický vhodné soli.

Do rozsahu tohto vynálezu tiež spadajú farmaceutický vhodné adičné soli zlúčenín všeobecného vzorca (I) s kyselinami. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) majú bázickú povahu a sú schopné tvoriť rôzne soli s najrôznejšími anorganickými a organickými kyselinami. Kyseliny, ktoré sa môžu používať na prípravu farmaceutický vhodných adičných solí s kyselinami zlúčenín všeobecného vzorca (I), sú kyseliny, ktoré poskytujú netoxické adičné soli s kyselinami, t. j. soli, ktoré obsahujú farmakologicky vhodný anión. Ako príklady týchto solí je možné uviesť hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, nitráty, sulfáty, bisulfáty, fosfáty, hydrogenfosfáty, izonikotináty, acetáty, laktáty, salicyláty, citráty, hydrogencitráty, tartráty, pantotenáty, bitartráty, askorbáty, sukcináty, maleáty, fumaráty, glukonáty, glukaronáty, sacharáty, formiáty, benzoáty, glutamáty, metánsulfonáty, etánsulfonáty, benzénsulfonáty a p-toluénsulfonáty.

Pod pojmom Jeden alebo viac substituentov“, ako sa používa v tomto opise sa rozumie jeden substituent až maximálny počet možných substituentov, ktorý je daný počtom väzbových miest, ktoré sú k dispozícii.

Odborník v odbore organickej chémie rozozná, že určité kombinácie substituentov môžu byť chemicky nestabilné a týmto kombináciám sa vyhne, alebo alternatívne na ochranu citlivých skupín použije dobre známe chrániace skupiny.

Pod pojmom „alkyl“, ako sa používa v tomto texte, sa rozumejú nasýtené jednoväzbové uhľovodíkové zvyšky s reťazcom priamym, rozvetveným alebo cyklickým, alebo ich kombinácie, pokiaľ to nie je uvedené inak.

Pod pojmom „alkoxy“, ako sa používa v tomto texte, sa rozumejú zvyšky vzorca -O-alkyl, kde „alkyl“ má uvedený význam, pokiaľ to nie je uvedené inak.

Zlúčeniny uvedeného všeobecného vzorca (I) obsahujú chirálne centrá a vyskytujú sa teda v rôznych enantiomérnych formách. Do rozsahu vynálezu spadajú všetky optické izoméry a všetky ostatné stereoizoméry zlúčenín všeobecného vzorca (I) a ich zmesi.

Všeobecne prijímaným názorom je, že receptory dopamínu sú významné pre rad telesných funkcií pri živočíchoch. Tak sa napríklad pozmenené funkcie týchto receptorov podieľajú na genéze psychózy, narkománie, spánku, stravovania, učenia, pamäti, sexuálneho správania a krvného tlaku.

Predmetom tohto vynálezu sú ligandy dopamínu, na použitie pri liečbe a/alebo prevencii porúch dopamínového systému, vrátane schizofrénie, nauzey, Parkinsovej choroby, tardívnych dyskinéz a extrapyramidových vedľajších účinkov spojených s liečbou konvenčnými neuroleptickými činidlami, neuroleptického malígneho syndrómu a porúch hypotalamo-bypo-sysámej funkcie, ako je hyperprolaktémia a amenorhea.

Motilita horného gastrointestinálneho traktu je riadená dopamínovým systémom. Zlúčeniny podľa vynálezu je teda možné použiť pri prevencii a/alebo liečení gastrointestinálnych porúch a pri uľahčovani vyprázdňovania žalúdku.

Bolo zistené, že látky vyvolávajúce závislosť, ako je kokaín a amfetamin, interagujú s dopamínovým systémom. Zlúčeniny schopné pôsobiť proti tomuto účinku, vrátane zlúčenín podľa tohto vynálezu, teda môžu byť cenné pri prevencii alebo znižovaniu závislosti od látok, ktoré takú závislosť vyvolávajú.

Je známe, že dopamin je periférnym vazodilatátorom. Tak bolo napríklad zistené, že má dilatačný účinok na renálne cievne riečište. To znamená, že zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu byť užitočné pri ovplyvňovaní vaskulámeho krvného toku.

Bolo pozorované, že mRNA receptora dopamínu je prítomná v srdci a veľkých cievach potkana. To naznačuje, že ligandy receptora dopamínu majú úlohu pri riadení kardiovaskulárnej funkcie. Táto úloha spočíva buď v tom, že ovplyvňujú kontraktilitu srdcového a hladkého svalstva alcbo modulujú sekréciu vazoaktívnych látok. Zlúčeniny podľa vynálezu preto môžu prispievať k prevencii a/alebo liečbe takých stavov, ako je hypertenzia alebo hromadivé srdcové zlyhanie.

Bola pozorovaná prítomnosť mRNA receptora D₄ v sietnici potkana (Cohen et al., Proc. Nat. Acad. Sci., 1992, 89, 12093), čo naznačuje, že dopamin a receptory D₄ hrajú úlohu vo funkcii očí. Zlúčeniny podľa tohto vynálezu teda môžu byť užitočné pri liečbe očných chorôb. Okrem toho receptory D₄ majú vplyv na biosyntézu melatonínu v sietnici hydiny (Zawilska, Nowak, Neuroscience Lett., 1994, 166,203), a pretože sa melatonín používa pri liečbe porúch spánku, zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť rovnako užitočné pri liečbe porúch spánku.

Predmetom vynálezu je tiež farmaceutický prostriedok na liečbu alebo prevenciu chorôb alebo stavov, ktorých liečenie alebo prevencia môžu byť uskutočňované alebo uľahčované pozmeňovaním neurotransmisie médiovanej dopamínom pri cicavcoch, ktoré zahŕňajú zlúčeninu všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický vhodnú soľ v dopa minergicky účinnom množstve a farmaceutický vhodný nosič.

Predmetom vynálezu sú ďalej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo ich farmaceutický vhodné soli na použitie ako liečivá na liečbu alebo prevenciu chorôb alebo stavov, ktorých liečba alebo prevencia môžu byť uskutočňované alebo uľahčované pozmenením neurotransmisie médiovanej dopaminom pri cicavcoch.

Predmetom vynálezu je tiež farmaceutický prostriedok na liečbu alebo prevenciu chorôb alebo stavov, ktorých liečenie alebo prevencia môžu byť uskutočňované alebo uľahčované pozmenením neurotransmisie médiovanej dopátranom pri cicavcoch, ktoré zahŕňajú zlúčeninu všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický vhodnú soľ v množstve účinnom pre väzbu k receptoru D₄ a farmaceutický vhodný nosič.

Predmetom vynálezu je tiež farmaceutický prostriedok na liečbu alebo prevenciu chorôb alebo stavov, ktorých liečenie alebo prevencia môžu byť uskutočňované alebo uľahčované pozmenením neurotransmisie médiovanej dopamíno pri cicavcoch, ktoré zahŕňajú zlúčeninu všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický vhodnú soľ v množstve účinnom na liečbu alebo prevenciu týchto stavov a farmaceutický vhodný nosič.

Predmetom vynálezu sú ďalej tiež zlúčeniny všeobecného vzorca (I) na použitie ako liečivá na liečbu, prevenciu alebo diagnostiku psychotických porúch, ako sú afektívna psychóza, schizofrénia a schizoafektívne poruchy.

Predmetom vynálezu sú ďalej tiež zlúčeniny všeobecného vzorca (I) na použitie ako liečivá na liečbu, prevenciu alebo diagnostiku pohybových porúch, ako sú extrapyramidové vedľajšie účinky spojené s liečbou konvenčnými neuroleptickými činidlami, neuroleptický malígny syndróm, tardivna dyskinéza alebo Gilles De La Tourettov syndróm.

Predmetom vynálezu sú ďalej tiež zlúčeniny všeobecného vzorca (I) na použitie ako liečivá na liečbu, prevenciu alebo diagnostiku pohybových porúch, ako sú Parkinsonova choroba alebo Huntingtonova choroba.

Predmetom vynálezu sú ďalej tiež zlúčeniny všeobecného vzorca (I) na použitie ako liečivá na liečbu, prevenciu alebo diagnostiku gastrointestinálnych porúch, ako sú poruchy vylučovania žalúdočnej kyseliny.

Predmetom vynálezu sú ďalej tiež zlúčeniny všeobecného vzorca (I) na použitie ako liečivá na liečbu, prevenciu alebo diagnostiku gastrointestinálnych porúch, ako je emesia.

Predmetom vynálezu sú ďalej tiež zlúčeniny všeobecného vzorca (I) na použitie ako liečivá na liečbu, prevenciu alebo diagnostiku abúzu chemikálii, závislosti od chemikálií alebo abúzu iných látok.

Predmetom vynálezu sú ďalej tiež zlúčeniny všeobecného vzorca (I) na použitie ako liečivá na liečbu, prevenciu alebo diagnostiku vaskulámych a kardiovaskulárnych chorôb, ako je hromadivé srdcové zlyhanie a hypertenzia.

Predmetom vynálezu sú ďalej tiež zlúčeniny všeobecného vzorca (1) na použitie ako liečivá na liečbu, prevenciu alebo diagnostiku očných chorôb.

Predmetom vynálezu sú ďalej tiež zlúčeniny všeobecného vzorca (I) na použitie ako liečivá na liečbu, prevenciu alebo diagnostiku porúch spánku.

Pod výrazom „dopamínergicky účinné množstvo“, ako sa používa v tomto texte, sa rozumie množstvo zlúčeniny schopné inhibovať väzbu dopamínu k receptoru dopamínu, ktoré vyvoláva zmenu (t. j. zvýšenie alebo zníženie) neurotransmisie médiovanej dopaminom.

Pod výrazom „množstvo účinné na väzbu k receptoru D₄“ sa v tomto texte rozumie množstvo zlúčeniny schopné inhibovať väzbu dopamínu k receptoru dopamínu D₄, ktoré vyvoláva zmenu (t. j. zvýšenie alebo zníženie neurotransmisie médiovanej dopamínom).

Podľa ďalšieho aspektu sú predmetom vynálezu medziprodukty všeobecného vzorca

kde

Ar' predstavuje 5-fluórpyrimidín-2-ylskupinu alebo 5-chlórpyridín-2-ylskupinu a

Ar predstavuje 4-fluórfenylskupinu;

a ich optické izoméry a stereoizoméry, ktoré sú užitočné pri príprave zlúčenín všeobecného vzorca (I).

Nasleduje podrobný opis vynálezu.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je možné ľahko pripravovať radom rôznych postupov, ktoré sú súhrnne zobrazené v schémach I až X.

Zatiaľ čo celkové postupy a rôzne medziprodukty v schémach I až X sú nové, jednotlivé chemické stupne sú všeobecne analogické známym chemickým transformáciám. Vhodné podmienky je možné všeobecne nájsť v doterajšom stave techniky. Izolácia a čistenie produktov sa vykonáva pri použití štandardných postupov, ktoré sú odborníkom v odbore chémie známe. Konkrétne osobitne výhodné podmienky sú uvedené v príkladoch.

Medziprodukty, ktoré sú známe z doterajšieho stavu techniky sú uvedené v tabuľke I. Enantioméry niektorých týchto medziproduktov môžu byť pripravené pri použití štandardných postupov, ktoré sú odborníkom v odbore chémie známe.

Pod pojmom „rozpúšťadlo inertné proti reakcii“, ako sa používa v tomto texte, sa rozumie rozpúšťadlový systém, ktorého zložky neinteragujú s východiskovými látkami, reakčnými činidlami a medziproduktmi spôsobom, ktorý by nepriaznivo ovplyvnil výťažok požadovaného produktu.

V priebehu ktorejkoľvek z nasledujúcich syntetických sekvencii môže byť nutné a/alebo žiaduce chrániť citlivé alebo reaktívne skupiny na ktorejkoľvek z molekúl. To je možné dosiahnuť pri použití obvyklých chrániacich skupín, ktoré sú napríklad opísané v T. W. Greene, Protective Groups in Organic Chcmistry, John Wiley & Sons, 1981; a T. W. Greene a P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1991.

Pod pojmom „chrániaca skupina dusíka“, ako sa používa v tomto texte, sa rozumie zvyšok, ktorý kopulovaný s bázický dusíkom, zostane inertný, pri vykonávaní reakcií na iných miestach molekuly. Chrániacu skupinu dusíka je po reakcii možné za miernych podmienok odstrániť, pričom sa získa voľná aminoskupina. Tento vynález predpokladá dva typy chrániacich skupín dusíka: chrániace skupiny, ktoré je možné odstraňovať reakciou so silnou kyselinou a skupiny, ktoré je možné odstraňovať hydrogenáciou.

Ako príklady chrániacich skupín dusíka, ktoré sú odstrániteľné silnou kyselinou, je možné uviesť terc.butoxykarbonylskupinu, metoxykarbonylskupinu, etoxykarbonylskupinu, trimetylsilyletoxykarbonylskupinu, 1 -adamantyloxykarbonylskupinu, vinyloxykarbonylskupinu, difenylmetoxykarbonylskupinu, tritylskupinu, acetylskupinu a benzoylskupinu. Prednosť sa venuje terc.butoxykarbonylsku-pine (BOC).

Ako príklady chrániacich skupín dusíka, ktoré sú odstrániteľné hydrogenáciou, je možné uviesť benzyloxykarbonylskupinu, 9-fluórenylmetyloxykarbonylskupinu, 2-fenyletyloxykarbonylskupinu, benzylskupinu, p-metoxybenzyloxykarbonylskupinu a p-nitrobenzyloxykarbonylskupinu. Prednosť sa venuje benzyloxykarbonylskupine.

Odstraňovanie terc.butoxykarbonylovej chrániacej skupiny zo zlúčenín všeobecného vzorca (II) alebo (V) (schéma I) je možné vykonávať za bezvodých podmienok, pri použití plynového chlorovodíka v rozpúšťadle inertnom proti reakcii, ako je etylacetát, éter alebo chloroform. Alternatívne je terc-butoxykarbonylskupinu možné odstraňovať vo vodnom roztoku pôsobením silnej kyseliny, napríklad kyseliny chlorovodíkovej alebo trifluóroctovej. Teplota nie je pre túto reakciu významná; účelne sa však pracuje pri teplote okolia.

Aminy všeobecného vzorca (III) alebo (VI) je možné kopulovať s aktivovanou formou Ar¹ (schéma I) za vzniku príslušnej zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) alebo (I), pri použití postupov, ktoré sú priamo analogické postupom opísaným v Bright a Desai (US patent č. 5 122 525). Pod pojmom „aktivovaná forma Ar“ sa rozumie chemický derivát všeobecného vzorca

kde L predstavuje odstupujúcu skupinu. Pod pojmom „odstupujúca skupina“ (L) sa rozumie skupina, ktorú je možné za vhodných podmienok vytesniť inou skupinou. Ako príklady týchto skupín je možné uviesť halogén, nižšiu alkylsulfonylskupinu a arylsulfonylskupinu. Aktivovanou formu Ar¹ môže rovnako byť derivát benzénu nesúci skupinu priťahujúcu elektróny (EWG) a odstupujúcu skupinu L vo vzájomnej polohe orto alebo para:

V prípade, že aktivovaná forma Ar predstavuje derivát benzénu, je odstupujúcou skupinou prednostne halogén, najmä fluór, a skupinou priťahujúcou elektróny je prednostne nitroskupina alebo kyanoskupina. Uvedená reakcia sa účelne vykonáva v rozpúšťadle inertnom proti tejto reakcii, ako je voda, nižšie alkoholy alebo dimetylsulfoxid, pri teplote v rozmedzí od asi 30 do asi 170 °C. Môže byť užitočné použiť akceptor kyseliny, ako je trialkylamín alebo uhličitan alkalického kovu.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) alebo (I) je tiež možné pripraviť kopuláciou príslušnej zlúčeniny všeobecného vzorca (III) alebo (VI) s aktivovanou formou Ar', kde odstupujúca skupina L predstavuje nižšiu alkoxyskupinu alebo aryloxyskupinu, spôsobom opísaným v Wybert et al., (J. Org. Chem. 1993, 58, 5101). Amín všeobecného vzorca (III) alebo (VI) sa najskôr premení na alkalický amid pôsobením silného akceptora atómu vodíka, ako je butyllitium, v rozpúšťadle inertnom proti tejto reakcii, prednostne relatívne polárnom éteri, ako tetrahydrofuráne, 1,4-dioxáne a lebo 1,2-dimetoxyetáne, potom sa pridá aktivovaná forma Ar¹, kde odstupujúca skupina L predstavuje nižšiu alkoxyskupinu alebo aryloxyskupinu. Príprava alkalického amidu v prvom stupni sa vykonáva pri teplote od asi -70 do asi 10 °C a prídavok aktivovanej formy Ar¹ v druhom stupni sa účelne vykonáva pri teplote asi 20 až asi 100 °C.

Pri kopulácii alkoholu všeobecného vzorca (II) alebo (IV) s fenolmi všeobecného vzorca ArOH za vzniku príslušných zlúčenín všeobecného vzorca (V) alebo (I) sa účelne používa postup, pri ktorom sa v prvom reakčnom stupni alkoholický zvyšok v zlúčenine všeobecného vzorca (II) alebo (IV) premení na odstupujúcu skupinu, ako nižšiu alkylsulfonylesterovú skupinu alebo arylsulfonylesterovú skupinu. Alkyl- alebo arylsulfonylester sa pripraví reakciou alkyl- alebo arylsulfonylchloridu s alkoholom všeobecného vzorca (II) alebo (IV) v prítomnosti trialkylamínu v rozpúšťadle inertnom proti tejto reakcii (napríklad metylénchloridu) pri teplote od asi -10 do asi 60 °C. V druhom reakčnom stupni sa zlúčenina vzorca ArOH premení na soľ alkalického kovu (ArOM) pri použití vhodného akceptora vodíkového atómu, prednostne hydridu alkalického kovu a alkalická soľ vzorca ArOM sa nechá reagovať s alkyl- alebo arylsulfonylovým derivátom v polárnom rozpúšťadle inertnom proti tejto reakcii, ako dimetylformamidu (DMF) alebo dimetylsulfoxidu (DMSO) pri teplote od asi 0 do asi 150 °C. Keď sa miesto fenolu všeobecného vzorca ArOH v druhom reakčnom stupni použijú aromatické heterocykly so stredne kyslými substituentmi NH, ako je 5-fluórindol alebo 5-chlór-2-benzylbenzoimidazol, môže sa tento postup použiť na výroby zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde Ar predstavuje 5-fluórindol-1-yl alebo 5-chlór-2-metylbenzoimidazol-l-yl. Okrem toho je v druhom stupni možné použiť indoly, ako 5-fluórindol, s alkylmagnéziumhalogenidom, ako etylmagnéziumbromidom, ako akceptorom vodíkového atómu a tak sa získajú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde Ar predstavuje 5-fluórindol-3-ylskupinu (schéma X).

Zlúčeniny všeobecného vzorca (V) alebo (I) je tiež možné pripravovať reakciou približne ekvimolámych množstiev alkoholov všeobecného vzorca (II) alebo (IV), fenolu všeobecného vzorca ArOH alebo tiolu všeobecného vzorca ArSH, triarylfosfínu (napríklad trifenylfosflnu (Ph₃P)) a dialkylazodikarboxylátu (napríklad dietylazodikarboxylátu (DEAD)) v relatívne polárnom éterovom rozpúšťadle, ako tetrahydrofúráne (THF), 1,4-dioxáne alebo 1,2-dimetoxyetáne, pri teplote od asi 0 do asi 100 °C.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde A predstavuje skupinu CHOH a n predstavuje číslo 0, je možné pripravovať tak, že sa premení alkoholická funkčná skupina v zlúčenine všeobecného vzorca (IV) na aldehydickú, pričom sa získa aldehyd všeobecného vzorca (VII). Táto reakcia sa vykonáva pri použití mierneho oxidačného činidla, ako dimetylsulfoxidu/oxalylchloridu v rozpúšťadle inertnom proti reakcii, ako metylénchloride, pri teplote od asi -80 do asi -40 °C (schéma II). V druhom stupni sa aldehyd všeobecného vzorca (VII) môže nechať reagovať s arylkovovým derivátom, ako fenylmagnézium-halogenidom, v rozpúšťadle inertnom proti tejto reakcii, prednostne éteru, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde A predstavuje skupinu CHOH a n predstavuje číslo 0. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde A predstavuje skupinu CHOH, je možné pôsobením oxidačného činidla prevádzať na zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde A predstavuje skupinu C=O. Všeobecne je známy rad oxidačných činidiel vhodných na konverziu zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde A predstavuje skupinu CHOH na zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde A predstavuje skupinu C=O. Prednostne sa používa zmes dimetylsulfoxidu a oxalylchloridu v rozpúšťadle inertnom proti reakcii, ako metylénchloride, pri teplote asi -80 až asi -40 °C.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde A predstavuje skupinu C=O a n predstavuje číslo i, alebo A predstavuje skupinu CHOH a n predstavuje číslo 1, je napríklad možné pripravovať tak, že sa premení alkoholická funkčná skupina zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) na nitrilovú skupinu za vzniku nitrilu všeobecného vzorca (VIII), pričom sa v prvom reakčnom stupni (pozri schému III) alkoholický zvyšok v zlúčenine všeobecného vzorca (IV) premení na odstupujúcu skupinu, ako nižšiu alkylsulfonylesterovú alebo arylsulfonylesterovú skupinu. Alkyl- alebo arylsulfonylester sa vyrobí reakciou alkyl- alebo arylsulfonylchloridu s alkoholom všeobecného vzorca (IV) v prítomnosti trialkylamínu v rozpúšťadle inertnom proti reakcii (napríklad metylénchloride) pri teplote od asi -10 do asi 60 °C. V druhom reakčnom stupni sa alkyl- alebo arylsulfonylester nechá reagovať s kyanidom alkalického kovu v polárnom rozpúšťadle inertnom proti tejto reakcii, ako dimetylformamide (DMF) alebo dimetylsulfoxide (DMSO) pri teplote od asi 0 do asi 150 °C, za vzniku nitrilu všeobecného vzorca (VIII).

Nitril všeobecného vzorca (VIII) je možné nechať reagovať s arylkovovým derivátom, ako fenylmangnéziumhalogenidom a halogenidom meďným, v rozpúšťadle inertnom proti tejto reakcii, prednostne éteri, pri teplote od asi 0 do asi 150 °C. Získaný produkt sa podrobí hydrolýze vo vodnom roztoku silnej kyseliny, ako kyseliny sírovej, pri teplote od asi 20 do asi 120 °C za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde A predstavuje skupinu C=O a n predstavuje číslo 1 (pozri schéma III).

Nitril všeobecného vzorca (VIII) je tiež možné nechať reagovať s hydridovým redukčným činidlom, ako diizobutylalumíniumhydridom, za vzniku aldehydu všeobecného vzorca (IX) (pozri schéma III). Aldehyd všeobecného vzorca (IX) je potom možné nechať reagovať s arylkovom, ako fenylmagnéziumhalogenidom, v rozpúšťadle inertnom proti tejto reakcii, prednostne éteri, pri teplote od asi -70 do asi 50 °C, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde A predstavuje skupinu CHOH a n predstavuje číslo 1 (pozri schéma III).

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde A predstavuje atóm kyslíka a n predstavuje číslo 0, je možné vyrobiť niekoľkostupňovým postupom pri použití zlúčeniny všeobecného vzorca (X) ako východiskovej látky. Táto zlúčenina sa vyrobí spôsobom opísaným v Compemolle et al., J. Org. Chem., 1991, 56, 5192 (pozri schéma IV). Zlúčeninu všeobecného vzorca (X) je možné premeniť na zlúčeninu všeobecného vzorca (XI) podobným postupom, aký je opísaný v Bright a Desai (US patent č. 5 122 525) tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (X) nechá reagovať s aktivovanou formou Ar¹, ako 2-chlórpyrimidínom, uhličitanom alkalického kovu v rozpúšťadle inertnom proti tejto reakcii, ako vodou, pri teplote od asi 25 do asi 150 °C. V ďalšom reakčnom stupni sa za štandardných podmienok, prednostne pri použití silnej kyseliny v rozpúšťadle, ako vode, odstráni etylénketalová chrániaca skupina, za vzniku ketónu všeobecného vzorca (XII). Redukciu ketónu všeobecného vzorca (XII) na alkohol všeobecného vzorca (XIII) je možné vykonať v ďalšom reakčnom stupni reakciou s hlinitým alebo boritým hydridovým redukčným činidlom v rozpúšťadle inertnom proti tejto reakcii, ktorých príklady sú známe z literatúry. Prednosť sa napríklad venuje tetrahydroboritanu sodnému, buď samotnému, alebo nanesenému na inertnom nosiči, ako alumine, v polárnom protickom rozpúšťadle, ako nižšom alkohole. Užitočným postupom výroby zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde A predstavuje a7 tóm kyslíka a n predstavuje číslo 0, je postup, pri ktorom sa zmieša približne ekvimoláme množstvo alkoholu všeobecného vzorca (XIII) a fenolu vzorca ArOH, triarylfosfínu (napríklad trifenylfosfínu, Ph₃P) a dialkylazodikarboxylátu (napríklad dietylazodikarboxylátu, DEAD) v relatívne polárnom éterovom rozpúšťadle, ako tetrahydrofuráne (THF), 1,4-dioxáne alebo 1,2-dimetoxy-etáne, pri teplote od asi 0 do asi 100 °C (pozri schému IV).

Niektoré zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je možné reakciami ich funkčných skupín premieňať na iné zlúčeniny všeobecného vzorca (I).

Tak je napríklad zlúčeninu všeobecného vzorca (I), kde Ar¹ predstavuje 5-fluór-2-pyridylskupinu, možné pripraviť tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde Ar¹ predstavuje 5-bróm-2-pyridylskupinu, podrobí podmienkam vhodným na výmenu brómu za atóm kovu, ako je pôsobenie butyllítia v rozpúšťadle inertnom proti tejto reakcii, prednostne éteru, ako tetrahydrofuránu, pri teplote od asi -120 do asi 0 °C. Potom nasleduje prídavok elektrofilného zdroja fluóru, ako N-fluórbis(benzénsulfonamidu) (pozri schéma V).

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde Ar alebo Ar¹ je substituovaný chlórom, brómom alebo jódom, je možné premeniť na analogické zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde atóm chlóru, brómu alebo jódu je nahradený izotopom vodíka. Tak sa napríklad zo zmesi zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde Ar¹ predstavuje 6-chlór-3-pyridazinylskupinu a katalyzátora na báze vzácneho kovu, ako jc paládium na uhlíku, v nižšom alkohole, ako rozpúšťadle, za tlaku vodíka 0,1 až 1 Mpa získa zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde Ar¹ predstavuje 3-pyridazinylskupinu (schéma VI). Podobnou reakciou sa zo zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde Ar predstavuje 2-chlór-4-pyrimidinylskupinu získa zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde Ar' predstavuje 4-pyrimidinylskupinu.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde A predstavuje atóm síry, jc reakciou s oxidačným činidlom, ako m-chlórperoxybenzoovou kyselinou, v rozpúšťadle inertnom proti tejto reakcii, ako metylénchloride, pri teplote od asi -10 do asi 50 °C, možné premieňať na zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde A predstavuje skupinu SO₂ (pozri schému

VII) .

Zlúčeniny všeobecného vzorca (1), kde Ar¹ obsahuje aminosubstituent, je možné premieňať na analogické zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde aminosubstituent je nahradený hydridoskupinou. Tak sa napríklad zo zmesi zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde Ar' predstavuje 4-aminofenylskupinu, izoamylnitritu a tetrahydrofuránu pri teplote od asi 25 do asi 125 °C získa zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde Ar¹ predstavuje fenylskupinu (pozri schému

VIII) . Podobným postupom sa zo zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde Ar' predstavuje 2-amino-4-íluórfenylskupinu, získa zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde Ar¹predstavuje 4-fluórfenylskupinu (pozri schéma IX).

Tabuľka 1

Medziprodukty známe z doterajšieho stavu techniky

Všeobecný

vzorec	B	izomér	Odkaz
II	BCC	(7R,9aS)	PC WO 93/25552
II	DCC	(7S,9aS)	PC WO 93/25552
III	H	(7SR,9aSR)	US Pat. 5,122,525
III	H	(7RS,9aSR)	US Pat. 5,326,874
IV	Ό	(7SR,9aSR)	US Pat. 5,122,525
IV		(7SR,9aSR)	US Pat. 5,122,525
IV		(7S,9aS)	US Pat 5,122,525
IV		(7S,9aS)	WO 92/13858
IV		(7R,9aR)	WO 92/13858
IV	to	(7SR,9aSR)	WO 93/25552
IV		(7S,9aS)	WO 93/25552
IV		(7R,9aS)	WO 93/25552

Schéma I

kde A predstavuje kyslík alebo síru a n predstavuje číslo 1

Schéma II

kde A predstavuje skupinu CHOH alebo C=O a n predstavuje číslo 1

Schéma III

H.

Ar.

kde A predstavuje skupinu CHOH alebo C=O a n predstavuje číslo 1

Schéma X

Schéma IV

(D

Schéma VII

Schéma VIII

kde A predstavuje skupinu CH₂ a n predstavuje číslo 0

Nové zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich farmaceutický vhodné solí (označované ako „terapeuticky užitočné zlúčeniny podľa vynálezu“) sú užitočné ako dopaminergické činidlá, t. j. majú schopnosť pozmeňovať neurotransmisiu médiovanú dopamínom pri cicavcoch, najmä človeku. Tieto zlúčeniny môžu slúžiť ako liečivá pri liečbe rôznych stavov pri cicavcoch, ktorých liečenie alebo prevencia môžu byť uskutočňované alebo uľahčované znížením alebo zvýšením neurotransmisie médiovanej dopamínom pri cicavcoch.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) majú bázickú povahu a sú schopné tvoriť rad rôznych solí s najrôznejšími anorganickými a organickými kyselinami. Napriek tomu, že tieto soli musia byť na podávanie živočíchom farmaceutický vhodné, často je v praxe žiaduce izolovať zlúčeninu všeobecného vzorca (I) z reakčnej zmesi najskôr vo forme farmaceutický nevhodnej soli, potom túto nevhodnú soľ premeniť na voľnú bázu spracovaním alkalickým činidlom a nakoniec premeniť vzniknutú voľnú bázu na farmaceutický vhodnú adičnú soľ. Adičné soli zlúčenín podľa vynálezu s kyselinami sa ľahko vyrábajú tak, že sa na východiskovú zlúčeninu v podobe bázy pôsobí v podstate ekvivalentným množstvom zvolenej minerálnej alebo organickej kyseliny vo vodnom rozpúšťadlovom prostredí alebo vo vhodnom organickom rozpúšťadle, ako je metanol alebo etanol. Požadovanú pevnú soľ je potom možné získať po šetrnom odparení rozpúšťadla. Požadovanú soľ s kyselinou je rovnako možné vyzrážať z roztoku voľnej bázy v organickom rozpúšťadle tak, že sa tento roztok pridá k roztoku vhodnej minerálnej alebo organickej kyseliny.

Terapeuticky užitočné zlúčeniny podľa vynálezu je možné podávať orálnou, transdermálnou (napríklad vo forme transdermálnych náplastí), parenterálnou alebo topickou cestou. Prednosť sa venuje orálnemu podávaniu. Obyčajne sa tieto zlúčeniny najvhodnejšie podávajú v dávkach v rozmedzí od asi 0,1 mg do asi 1000 mg za deň, alebo v niektorých prípadoch v rozmedzí od 1 mg do 100 mg za deň, i keď sa samozrejme budú vyskytovať variácie týchto dávok v závislosti od hmotnosti a stavu liečeného pacienta a konkrétne zvolenej cesty podávania. V niektorých prípadoch môže byť výhodnejšia nižšia úroveň dávkovania, ako je uvedená spodná hranica, zatiaľ čo v iných prípadoch môže byť vhodnejšie použiť aj dávky presahujúce uvedenú hornú hranicu, bez toho, aby to vyvolalo hocijaké škodlivé vedľajšie účinky, za predpokladu, že také vyššie dávky sa najskôr rozdelia do niekoľkých menších čiastkových dávok, ktorých podanie sa rozloží v priebehu dňa.

Terapeuticky užitočné zlúčeniny sa môžu podávať samotné alebo v kombinácii s farmaceutický vhodnými nosičmi alebo riedidlami niektorou z uvedených ciest, pričom sa môže podávať jedna alebo viaceré dávky. Terapeuticky užitočné zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu podávať vo forme najrôznejších dávkovacích foriem, t. j. farmaceutických prostriedkov, v ktorých sú zmiešané s rôznymi farmaceutický vhodnými inertnými nosičmi a spracované do podoby tabliet, kapsúl, pastiliek, tvrdých bonbónov, práškov, sprejov, krémov, salves, čapíkov, želé, gélov, pást, lotiónov, mastí, vodných suspenzií, injekčných roztokov, elixí9 rov, sirupov a pod. Také nosiče zahŕňajú pevné riedidlá alebo plnivá, sterilné vodné médiá a rôzne netoxické organické rozpúšťadlá a pod. Farmaceutické prostriedky na orálne podávanie môžu okrem toho prídavné obsahovať sladidlá a/alebo aromatizačné prísady.

Na orálne podávanie sa môžu použiť tablety obsahujúce rôzne excipienty, ako je mikrokryštalická celulóza, citran sodný, uhličitan vápenatý, dikalciumfosfát a glycín, spolu s rôznymi napúčavými látkami, ako je škrob (prednostne kukuričný, zemiakový alebo tapiokový škrob), kyselina algínová a určité komplexné silikáty s granulačnými spojivami, ako je polyvinylpyrolidón, sacharóza, želatína a živica. Na tabletovacie účely môžu byť prídavné prítomné lubrikačné činidlá, ako je stearan horečnatý, nátriumlaurylsulfát a mastenec. Pevné prostriedky podobného typu môžu byť tiež prítomné ako náplne v želatínových kapsulách. V tomto prípade obsahujú použité prostriedky prednostne tiež laktózu alebo vysokomolekulárne polyetylénglykoly. Pri výrobe vodných suspenzií a/alebo elixírov, ktoré sú vhodné na orálne podávanie, sa môže účinná prísada miešať s rôznymi sladidlami alebo aromatizačnými látkami, farbiacimi prísadami alebo farbivami a - pokiaľ je to potrebné - emulgátormi a/alebo suspenznými činidlami a ďalej tiež takými riedidlami, ako je voda, etanol, propylénglykol, glycerol a ich rôzne kombinácie.

Na parenterálne podávanie sa môžu použiť roztoky terapeuticky užitočných zlúčenín podľa vynálezu buď v sezamovom, alebo arašidovom oleji, alebo vo vodnom propylénglykole. Vodné roztoky by mali byť účelne tlmené (pokiaľ je to nutné) a kvapalné riedidlo by malo byť najskôr izotonizované. Také vodné roztoky sú vhodné na intravenózne injekčné podávanie. Olejovité roztoky sa hodia na intraartikulárne, intramuskuláme a subkutánne injekčné podávanie. Výroba všetkých takých roztokov za sterilných podmienok sa ľahko uskutočňuje štandardnými farmaceutickými technológiami, ktoré sú dobre známe odborníkom v tomto odbore.

Zlúčeniny podľa vynálezu je tiež možné podávať topicky pri liečbe zápalových chorôb kože, a to sa môže prednostne vykonávať pri použití krémov, želé, gélov, pást, mastí a pod., ktoré sa vyrábajú podľa štandardných farmaceutických technológií.

Dopamínergická účinnosť má vzťah k schopnosti zlúčenín viazať sa k receptorom dopamínu cicavcov. Relatívna schopnosť zlúčenín podľa vynálezu inhibovať väzbu [³H]-spiperónu k subtypom ľudského receptora dopamínu D₄exprimovaným v klonálnej bunkovej línii sa stanoví nasledujúcim postupom.

Stanovenie väzbovej schopnosti receptora D₄ opísali Van Tol et al., Náture, Londýn, 1991, 350, 610, Veľká Británia. Klonálne bunkové línie exprimujúce ľudský receptor dopamínu D₄ sa zoberú a homogenizujú (polytron) v 50 mM Tris. HC1 (pH 7,4 pri 4 °C) tlmivom roztoku obsahujúcom 5 mM EDTA, 1,5 mM chlorid vápenatý (CaCl₂), 5 mM chlorid horečnatý (MgCl₂)/ 5mM chlorid draselný (KC1) a 120 mM chlorid sodný (NaCl). Homogenáty sa centrifugujú počas 10 až 15 minút pri 48 000 xg. Získané pelety sa resuspendujú v tlmivom roztoku na koncentráciu 150 až 250 mg/ml. Pri saturačných pokusoch sa 0,75 ml alikvóty tkanivového homogenátu inkubujú s tromi replikáciami so vzostupnou koncentráciou [³H]-spiperónu (70,3 Ci/mmol; 10 až 3000 pM konečná koncentrácia) počas 30 až 120 minút pri 22 °C v celkovom objemu 1 ml. Pri kompetitívnych väzbových skúškach sa pokus začne prídavkom 0,75 ml membrány a potom nasleduje inkubácia (dvojmo) s uvedenými koncentráciami kompetitívnych ligandov (I0'¹⁴ až 10’³M) a/alebo [³H]-spiperónu (100 až

3000 pM) počas 60 až 120 minút pri 22 °C. Stanovenie sa ukončí rýchlou filtráciou cez filter Brandelovej cely (Brandel Celí Harvester). Filtre sa monitorujú na tritium spôsobom opísaným v Sunahara R. K. et al., Náture, Londýn, Veľká Británia, 1990, 346, 76. Pri všetkých experimentoch sa špecifická väzba [³H]-spiperidónu definuje ako väzba, ktorá je inhibovaná 1 až 10 mM (+)-buta-klamolom. Väzbové údaje sa analyzujú nelineárnou metódou najmenších štvorcov vyhovujúcou danej krivke.

Vynález je bližšie objasnený v nasledujúcich príkladoch rozpracovania. Tieto príklady majú výhradne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohľade neobmedzujú.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1 (7R,9aS)-7-(Fcnoxymetyl)-(2-pyrimidín-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pyrido[ 1,2-a]pyrazín

%-S '--Λ

Roztok 0,385 g (1,55 mmol) (7R,9aS)-7-hydroxymetyl-2-(pyrimidín-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pyrido-[l,2-a]pyrazínu (z preparatívneho postupu 4, 0,220 g (2,34 mmol) fenolu a 0,488 g (1,86 mmol) trifenylfosfínu v 30 ml suchého tetrahydrofuránu sa zmieša s 0,324 g (1,86 mmol) dietylazodikarboxylatu. Reakčná zmes sa 16 hodín mieša pri 23 °C a potom sa z nej odparí rozpúšťadlo. Zvyšok sa rozpustí v etyléteri a k vzniknutému roztoku sa pridá éterový roztok plynového chlorovodíka. Vylúčená zrazenina sa zhromaždí filtráciou cez Buchnerov lievik, premyje trikrát zmesou éteru a etylacetátu v pomere 1:1a rozpustí vo vode. Pevná látka sa rozpustí vo vode a vodný roztok sa zalkalizuje IM hydroxidom sodným a extrahuje chloroformom. Organická vrstva sa premyje IM hydroxidom sodným (2 x) a vodou (1 x), vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa odparí. Získa sa 0,310 g (7R,9aS)-7-(fenoxymetyl)-(2-pyrimidín-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazínu s teplotou topenia (hydrochlorid) 203 až 205 °C.

^,3C NMR (báza, CDClj): δ 27,0, 29,0, 36,4, 43,6, 49,1,

54,9, 58,8, 60,8, 70,9, 109,8, 114,5, 120,6, 129,4, 157,7, 159,0,161,5

HRMS pre C|₉H₂₄N₄O: vyrátané: 324,195 nájdené: 324,194

Príklad 2

7-(Substituovaný fenoxy)metyl-2-(pyrimidín-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pyrido[ 1,2-a]pyraziny

Zlúčeniny uvedeného všeobecného vzorca sa vyrobia z izomérov 7-hydroxymetyl-(2-pyrimidín-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a

-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazínu (z preparatívneho postupu 4, US patent č. 5 122 525 a WO 92/13858) spôsobom opísaným v príklade 1 pri použití vhodne substituovaného fenolu. Získaný produkt sa všeobecne prečistí flash chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a hexánu alebo zmesi chloroformu a metanolu, ako elučného činidla. Ďalej je uvedená stereochemická konfigurácia, 7-(prípadne substituovaný fenoxy)metylový substituent, teplota topenia monohydrochloridovej soli a hmotnostné spektrum s vysokým rozlíšením pre vyrobené zlúčeniny uvedeného všeobecného vzorca.

Príklad 2a (7SR,9aSR)-7-Fenoxymetyl-; teplota topenia 119 až 122 °C; Analýza pre C|₉H₂₄N₄O.HC1: vyrátané: C 63,23, H 6,98, N 15,53 nájdené: C 63,19, H 7,30, N 15,66

Príklad 2b (7R,9aR)-7-Fenoxymetyl-; teplota topenia 226 až 231 °C; HRMS pre C,₉H₂₄N₄O: vyrátané: 324,1945 nájdené: 324,1920

Príklad 2c (7RS,9aSR)-7-(4-fluórfenoxy)metyl-; teplota topenia 263 až 266 °C; HRMS pre C₁₉H₂₃FN₄O: vyrátané: 342,1851 nájdené: 342,1796

Príklad 2d (7RS,9aSR)-7-((2,4-difluór)fenoxymetyl-; teplota topenia 242,5 až 244 °C; HRMS pre C₁₉H₂₂F₂N₄O: vyrátané: 360,1762 nájdené: 360,1775

Príklad 2e (7RS,9aSR)-7-(3,4-Difluórfenoxy)metyl-; teplota topenia 239 až 240 °C; HRMS pre Ci₉H₂₂F₂N₄O: vyrátané: 360,1762 nájdené: 360,1745

Príklad 2f (7RS,9aSR)-7-((3-Fluór)fenoxymetyl)-; teplota topenia 242 až 243 °C; HRMS pre C_I9H₂₃FN₄O: vyrátané: 342,1856 nájdené: 342,1851

Príklad 2g (7RS,9aSR)-7-(2-Naftoxymetyl)-; teplota topenia 143 až 145 °C; HRMS pre C₂₃H₂₆N₄O: vyrátané: 374,2107 nájdené: 374,2097

Príklad 2h (7RS,9aSR)-7-(l-Naftoxymetyl)-; teplota topenia 243 až 245 °C; HRMS pre C₂₃H₂₆N₄O: vyrátané: 374,210 nájdené: 374,2098

Príklad 2i (7RS,9aSR)-7-(4-Fluór-3-metylfenoxy)metyl-; teplota topenia 232 až 233 °C; HRMS pre C₂oH₂5FN₄0: vyrátané: 356,2012 nájdené: 356,1992

Príklad 2j (7RS,9aSR)-7-((3-Metoxykarbonyl)fenoxymetyl)-; teplota topenia 194 až 196 °C; HRMS pre C₂₁H₂₆N₄O₃: vyrátané: 382,2005 nájdené: 382,2010

Príklad 2k (7RS,9aSR)-7-(5-Fluórchinolín-8-yloxy)metyl-; teplota topenia 218 až 220 °C; HRMS pre C₂₂H₂₅FN₅O (MH+): vyrátané: 394,2043 nájdené: 394,2059

Príklad 21 (7RS,9aSR)-7-((2-Metoxy-5-(l-metyl)etyl)fenoxy)metyl-; teplota topenia 94 až 99 °C; HRMS pre C₂₃H₃₂N₄O₂: vyrátané: 396,2518 nájdené: 396,2504

Príklad 2m (7RS,9aSR)-7-((2-Metoxy-3-(l-metyl)etyl)fenoxy)mety1-; teplota topenia 219 až 221 °C; HRMS pre C₂₃H₃₂N₄O₂: vyrátané: 396,2518 nájdené: 396,2522

Príklad 2 n (7RS,9aSR)-7-((2-Metoxy-4-acetyl)fenoxy)metyl-; teplota topenia 224 °C (za rozkladu); HRMS pre C₂₂H₂₈N₄O₃: vyrátané: 396,215 nájdené: 296,210

Príklad 2o (7R,9aS)-7-(3-(l-Metyl)etylfenoxy)metyl-; teplota topenia 70 až 120 °C (za rozkladu); HRMS pre C₂₂H₃₀N₄O: vyrátané: 366,2413 nájdené: 266,2420

Príklad 2p (7R,9aS)-7-((2-Metoxy)fenoxy)metyl-; teplota topenia 213 až 215 °C; HRMS pre C₂₀H₂₆N₄O₂: vyrátané: 354,2050 nájdené: 354,2093

Príklad 2q (7R,9aS)-7-((4-Acetamido)fenoxy)metyl-; teplota topenia 192 °C; HRMS pre C₂₁H₂₇N₅O₂: vyrátané: 381,2159 nájdené: 381,2120

Príklad 2r (7R,9aS)-7-(4-(l,l-Dimetyl)etylfenoxy)metyl-; teplota topenia 237 až 244 °C (za rozkladu); HRMS pre C₂₂H₃₂N₄O: vyrátané: 380,2576 nájdené: 380,2674

Príklad 2s (7R,9aS)-7-(3-(l,l-Dimetyl)etyIfenoxy)metyl-; teplota topenia 229 až 230 °C; HRMS pre C₂₃H₃₂N₄O: vyrátané: 380,2576 nájdené: 380,2577

Príklad 2t (7R,9aS)-7-(2-(l,l-Dimetyl)etylfenoxy)metyl-; teplota topenia 240 až 241 °C; HRMS pre C₂₃H₃₂N₄O: vyrátané: 380,2576 nájdené: 380,2580

Príklad 2u (7R,9aS)-7-(4-Metoxyfenoxy)metyl-; teplota topenia 219 až 222 °C; HRMS pre C₂₀H₂₆N₄O₂:vyrátané: 354,2050 nájdené: 354,2063

Príklad 2v (7R,9aS)-7-(3-Metoxyfenoxy)metyl-; teplota topenia 113 až 115 °C; HRMS pre C₂₀H₂₍,N₄O₂: vyrátané: 354,2056 nájdené: 354,2041

Príklad 2w (7R,9aS)-7-(3-Acetamidofenoxy)metyl-; teplota topenia 156 až 158 °C; HRMS pre C_2IH₂₇N₅O₂: vyrátané: 381,2165 nájdené: 381,2160

Príklad 2x (7R,9aS)-7-(2-Kyanofenoxy)metyl-; teplota topenia 250 až 252 °C; HRMS pre C₂oH₂₃N₅0: vyrátané: 349,1903 nájdené: 349,1932

Príklad 2y (7R,9aS)-7-(3-Kyanofenoxy)metyl-; teplota topenia 241,5 až 243 °C; HRMS pre C20H23N5O: vyrátané: 349,1903 nájdené: 349,1897

Príklad 2z (7R,9aS)-7-(3-Dimetylaminofenoxy)metyl-; teplota topenia 80 až 82 °C; HRMS pre C_2IH₂₉N₅O: vyrátané: 349,1903 nájdené: 367,2357

Príklad 2aa (7R,9aS)-7-(3,4-Difluórfenoxy)metyl-; teplota topenia 252 až 254 °C; HRMS pre C₁₉H₂₂F₂N₄O: vyrátané: 360,1762 nájdené: 360,1763

Príklad 2ab (7S,9aR)-7-(4-Fluórfenoxy)metyl-; teplota topenia 281 až 282 °C; HRMS pre C₁₉H₂₃FN₄O: vyrátané: 342,1856 nájdené: 342,1841

Príklad 3 (7R,9aS)-7-(Substituovaný)metyl-2-(5-fluórpyrimidín-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazíny

Zlúčeniny všeobecného vzorca uvedeného skôr sa vyrobia spôsobom opísaným v príklade 1 pri použití (7R,9aS)-7-hydroxymetyl-2-(5-fluórpyrimidín-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazínu (z preparatívneho postupu 5) a vhodného fenolu. Získaný produkt sa všeobecne prečistí flash chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a hexánu alebo zmesi chloroformu a metanolu, ako elučného činidla. Ďalej je uvedená stereochemická konfigurácia, 7-substituent, teplota topenia monohydrochloridovej soli a hmotnostné spektrum s vysokým rozlíšením alebo ^l3C NMR pre vyrobené zlúčeniny uvedeného všeobecného vzorca.

Príklad 3 a (7R,9aS)-7-(3-Kyanofcnoxy)mctyl-; teplota topenia 192 až 194 °C; HRMS pre C₂₀H₂₂FN₅O: vyrátané: 367,1808 nájdené: 367,1821

Príklad 3b (7R,9aS)-7-(4-Kyanofenoxy)metyl-; teplota topenia 256 až 257 °C; HRMS pre C₂₀H₂₂FN₅O: vyrátané: 367,1808 nájdené: 267,1793

Príklad 3 c (7R,9aS)-7-(2-metoxy-3-(l -metyljetylfenoxyjmetyl-; teplota topenia nad 286 °C; HRMS pre C₂₃H₃|FN₄O₂: vyrátané: 414,2424 nájdené: 414,2418

Príklad 3d (7R,9aS)-7-(2-Fluórfenoxy)metyl-; teplota topenia 209 až 210 °C; HRMS pre C₁₉H₂₂F₂N₄O: vyrátané: 360,1762 nájdené: 360,1767

Príklad 3e (7R,9aS)-7-(3-Fluórfenoxy)metyl-; teplota topenia 229 až 232 °C; HRMS pre C|₉H₂₂F₂N₄O: vyrátané: 360,1767 nájdené: 360,1755

Príklad 3f (7R,9aS)-7-(4-Fluórfenoxy)metyl-; teplota topenia 249 až 254 °C; HRMS pre C^Hj^^O: vyrátané: 360,1767 nájdené: 360,1741

Príklad 3g (7R,9aS)-7-(3,4-Difluórfenoxy)metyl-; teplota topenia 229 až 236 °C; HRMS pre C₁₉H₂₁F₃N₄O: vyrátané: 378,1667 nájdené: 378,1660

Príklad 3h (7R,9aS)-7-(3,5-Difluórfenoxy)metyl-; teplota topenia 248 až 250 °C; HRMS pre C|₉H₂,F₃N₄O: vyrátané: 378,1667 nájdené: 378,1680

Príklad 3 i (7R,9aS)-7-(4-Jódfenoxy)metyl-; teplota topenia 284 až 286 °C; HRMS pre C|₉H₂₂FIN₄O: vyrátané: 468,0822 nájdené: 468,0785

Príklad 4 (7RS, 9aSR) -7-Fenoxymetyl-2-(5-fluór-4-tiometylpyrimidín-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazín

Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí postupom opísaným v príklade 1 pri použití fenolu a (7RS,9aSR)-7-hydroxymetyl-2-(5-fluór-4-tiometyl)pyrimidín-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazínu z preparatívneho postupu 6. Získaný produkt vo forme hydrochloridovej soli má teplotu topenia 192 až 198 °C. Analýza pre C₂₀H₂₅FN₄OS: vyrátané: C 61,82, H 6,49, N 14,42 nájdené: C 61,52, H 6,56, N 14,42

Príklad 5 (7RS,9aSR)-7-Fenoxymetyl-2-(5-fluórpyrimidín-2-yI)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pyrido[ 1,2-a]pyrazín

Roztok 3,74 g (9,63 mmol) (7RS,9aSR)-7-fenoxymetyl-2-(5-fluór-4-tiometyIpyrimidín-2-yl)-2,3,4,6,-7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazínu z príkladu 4 v 200 ml etanolu sa zmieša s 0,3 g Raney-niklu. Reakčná zmes sa 2 hodiny zahrieva k spätnému toku, pridá sa k nej ďalší katalyzátor (0,3 g) a v refluxovaní sa pokračuje ďalších 24 hodín. Potom sa k zmesi pridá tretia dávka katalyzátora (0,3 g), po ďalších 24 hodinách refluxovaní sa pridá štvrtá dávka katalyzátora (0,3 g) a v refluxovaní sa pokračuje ešte 4 hodiny. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, prefiltruje cez celit, filter sa premyje etanolom a filtrát sa odparí. Zvyšok sa prečistí flash chromatografiou na silikagéli pri použití metylénchloridu a zmesi metylénchloridu a metanolu v pomere 99 : 1, ako elučného činidla. Získa sa

1,30 g (39 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise, ktorej hydrochloridová soľ má teplotu topenia 215 až 217 °C.

HRMS pre C₁₉H₂₃FN₄O: vyrátané: 342,1851 nájdené: 342,1853

Príklad 6 (7RS,9aSR)-7-(4-Fluórfenoxy)metyl-2-(5-fluór-4-tiometyl-pyrimidín-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido-[l,2-a]pyrazín

Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí spôsobom opísaným v príklade 1 pri použití 4-fluórfenolu a (7RS, 9aSR)-7-hydroxymetyl-2-(5-fluór-4-tiometylpyrimidin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazínu z preparativneho postupu 6. Hydrochloridová soľ titulnej zlúčeniny má teplotu topenia 201 až 210 °C.

^I3C NMR (báza, CDCI₃): δ 11,5, 7,0, 29,0, 36,4,44,3, 49,8,

54,8, 58,8, 60,7, 71,6, 115,35, 115,45, 115,59, 115,90,

140,4, 140,7, 150,9, 155,1, 158,8

HRMS pre C₂oH₂₄F₂N₄OS: vyrátané: 406,166 nájdené: 406,161

Príklad 7 (7RS,9aSR)-7-(4-Fluórfenyl)metyl-2-(5-fluórpyrimidín-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazín

Spôsobom opísaným v príklade 5 sa z 8,23 g (20,3 mmol) (7RS,9aSR)-7-(4-fluórfenoxy)mctyl-2-(5-fluór-4-tiometylpyrimidín-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido-[l,2-ajpyrazínu získa 3,4 g zlúčeniny uvedenej v nadpise, ktorej hydrochloridová soľ má teplotu topenia 249 až 253 °C. Analýza pre C₁₉H₂₂F₂N₄O.HCL: vyrátané: C 57,50, H 5,84, N 14,12 nájdené: C 57,40, H 5,84, N 13,99

Príklad 8 (7SR,9aSR)-7-((4-Fluórfenoxy)metyl)-2-(pyrimidín-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazín

Roztok 0,600 g (2,43 mmol) (7SR,9aSR)-7-hydroxymetyl-2-(pyrimidín-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazínu (US patent č. 5 122 525) a 0,34 ml (2,7 mmol) trietylamínu v 10 ml metylénchloridu sa pri 0 °C zmieša s 0,20 ml (2,5 mmol) metánsulfonylchloridu.

Po 10 minútach sa vzniknutá zmes zriedi vodou a vodná zmes sa IM hydroxidom sodným zalkalizuje a vykoná sa separácia.

Výsledná zmes sa extrahuje metylénchloridom (2 x). Spojené organické vrstvy sa premyjú vodou (1 x), vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí. Získa sa 0,77 g (2,6 mmol) metánsulfonátu.

Roztok 0,82 g (7,3 mmol) 4-fluórfenolu v 8 ml dimetylformamidu sa zmieša s 0,35 g (8,8 mmol) nátriumhydridu (60 % olejová disperzia) a nechá reagovať 2 hodiny pri 40 až 50 °C. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a pridá sa k nej roztok 0,77 g (2,6 mmol) metánsulfonátu získaného podľa predchádzajúceho odseku v 8 ml dimetylformamidu. Reakčná zmes sa 16 hodín zahrieva na 100 °C, ochladí na teplotu miestnosti a odparí sa z nej rozpúšťadlo. Zvyšok sa vyberie do vody, pH vodnej zmesi sa IM kyselinou chlorovodíkovou nastaví na 2. Okyslená zmes sa premyje etylacetátom. Vodná fáza sa zalkalizuje IM hydroxidom sodným na pH 11 a extrahuje etylacetátom (3 x). Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí. Získa sa 0,430 g surového produktu, ktorý sa prečistí flash chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 90 : : 10 ako elučného činidla. Získa sa 0,340 g (38 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise. Soľ tejto zlúčeniny sa získa tak, že sa roztok 0,29 g voľnej bázy v zmesi etanolu a etylacetátu zmieša s roztokom 98 mg kyseliny maleinovej v etanole a výsledná zmes sa odparí do sucha. Získa sa 0,35 g soli (,C₄H₄O₄) vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 128 až 139 °C.

¹³C NMR (báza, CDClj): δ 24,8, 25,2, 33,8, 43,6, 49,1,

54,9, 56,6, 61,1, 69,5, 109,7, 115,48, 115,25, 115,58, 115,83, 155,4, 157,7, 161,5 Analýza pre C|₉H₂₃N₄OF: vyrátané: C 66,64, H 6,77, N 16,36 nájdené: C 66,28, H 7,02, N 16,45

Príklad 9 (7RS,9aSR)-7-Fenoxyrnetyl-2-(pyrimidín-2-yl)-2,3,4.6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pyrido[ 1,2-a]pyrazin

Roztok 1,0 g (4,0 mmol) (7RS,9aSR)-7-hydroxymctyl-2-(pyrimidín-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido-[l,2-a]pyrazínu (z preparatívneho postupu 3) v 20 ml suchého metylénchloridu sa ochladí na 0 °C a po kvapkách zmieša s 0,57 ml (4,4 mmol) trietylamínu a 0,33 ml (4,2 mmol) metánsulfonylchloridu. K vzniknutej zmesi sa po 15 minútach pridá voda a pH vodnej zmesi sa IN hydroxidom sodným nastaví na 11. Vrstvy sa oddelia a vodná fáza sa extrahuje metylénchloridom (2 x). Spojené organické fázy sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí. Získa sa 1,0 g (76 %) metánsulfonátu.

Zmes 10 ml dimetylformamidu, 0,90 g (9,6 mmol) fenolu a 0,45 g (10,2 mmol) nátriumhydridu (60 % olejová disperzia) v suchej banke sa mieša 1,5 hodiny pri 40 až 50 °C, ochladí na teplotu miestnosti a pridá sa k nej metánsulfonát získaný podľa predchádzajúceho odseku v 10 ml dimetylformamidu. Reakčný roztok sa 16 hodín zahrieva na 100 až 110 °C, ochladí na teplotu miestnosti a pridá sa k nemu voda. pH vodnej zmesi sa IN hydroxidom sodným nastaví na 11 a zalkalizovaná zmes sa extrahuje etylacetátom (3 x). Spojené extrakty sa vysušia síranom horečnatým,

prefíltrujú a filtrát sa odparí. Surový produkt sa trituruje s niekoľkými mililitrami vody a rozpusti v etylacetáte. Etylacetátový roztok sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a odparí. Zvyšok sa prečistí flash chromatografíou na silikagéli pri použití etylacetátu ako elučného činidla. Získa sa 0,68 g voľnej bázy vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia (pre .2HC1) 218 až 223 °C.

¹³C NMR (báza, CDClj): δ 27,0, 29,0, 36,4, 43,6, 49,1, 549, 58,8, 60,8, 70,9, 109,8, 114,5, 120,6, 129,4, 157,7, 159,0, 161,5

Analýza pre C₁₉H₂₄NO₄.2HC1: vyrátané: C 57,43, H 6,60, N 14,10 nájdené: C 57,54, H 6,88, N 13,83

Príklad 10

7-(Substituovaný fenoxymetyl)-2-(pyrimidin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pyrido[ 1,2-a]pyrazíny

Zlúčeniny uvedeného všeobecného vzorca sa vyrobia z (7RS,9aSR)-7-hydroxymetyl-(2-pyrimidín-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazínu (US patent č. 5 122 525) spôsobom opísaným v príklade 8 pri použití vhodného fenolu. Získaný produkt sa všeobecne prečistí flash chromatografíou na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a hexánu alebo zmesi chloroformu a metanolu ako elučného činidla. Ďalej sú uvedené údaje o vyrobených zlúčeninách všeobecného vzorca uvedeného skôr, a to stereochemická konfigurácia, 7-fenoxymetylový substituent, teplota topenia monohydrochloridovej soli a hmotnostné spektrum s vysokým rozlíšením alebo analýza spalín alebo ¹³C NMR.

Príklad 10a (7SR,9aSR)-7-(4-Acetamidofenoxy)metyl-; teplota topenia 123 °C (za rozkladu); ¹³C NMR (báza, CDClj): 5 24,3,

24,8, 25,1, 33,7, 43,6, 49,1, 54,8, 56,6, 61,1, 69,1, 109,7,

114,9, 121,9, 130,9, 156,2, 157,7, 161,5, 168,3

Príklad 10b (7SR,9aSR)-7-((4-Trifluórmetyl)fenoxy)metyl-; teplota topenia 104 až 119 °C; HRMS pre C₂oH₂3F₃N₄0: vyrátané: 392,1819 nájdené: 392,1833

Príklad 10c (7SR,9aSR)-7-((4-Metoxy)fenoxy)metyl; teplota topenia 112 až 114°C;

Analýza pre C₂₀H₂₆N₄O₂.HCL: vyrátané: C 61,44, H 6,96, N 14,33 nájdené: C 61,23, H 7,29, N 14,51

Príklad lOd (7SR,9aSR)-7-((4-Etoxykarbonyl)fenoxy)metyl; teplota topenia 189 až 191 °C; HRMS pre C₂₂H₂₈N₄O₃: vyrátané: 396,2162 nájdené: 396,2179

Príklad 11 (7R,9aS)-7-(4-Fluórfenoxy)metyl-2-(pyrimidin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pyrido[ 1,2-a]pyrazín

U

Spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 3 sa z 2-chlórpyrimidínu a (7R,9aS)-7-(4-fluórfenoxy)metyl-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazínu (z preparatívneho postupu 8) vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise, ktorej hydrochloridová soľ má teplotu topenia 283 až 285 °C.

HRMS pre C_I9H₂₃FN₄O: vyrátané: 342,1856 nájdené: 342,1867

Príklad 12 (7R,9aS)-7-(2-Fenyl)etyl-2-(5-fluórpyrimidín-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pyrido[ 1,2-a]pyrazín

Zmes 3,75 g (14,1 mmol) (7R,9aS)-7-hydroxymetyl-2-(5-fluórpyrimidín-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pyrido[l,2-a]pyrazínu (z preparatívneho postupu 5), 2,48 g (21,2 mmol) N-metylmorfolín-N-oxidu, 5,0 g molekulárneho sita 4Ä (0,4 nm), 0,495 g (1,41 mmol) tetrapropylamónium-perutenátu a 375 ml metylénchloridu sa 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti, rozloží nasýteným tiosíranom sodným a prefiltruje cez celit. Filtrát sa premyje vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa prečisti flash chromatograflou na silikagéli pri použití zmesi chloroformu a metanolu v pomere 95 : 5 ako elučného činidla. Získa sa 2,27 g (61 %) (7R,9aS)-7-formyl-2-(5-fluórpyrimidín-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pyrido[ 1,2-a]pyrazínu.

Roztok 1,70 g (4,38 mmol) benzyltrifenylfosfóniumchloridu v 20 ml suchého tetrahydrofuránu sa ochladí na -78 °C a zmieša s 1,75 ml (4,38 mmol) n-butyllítia (2,5 M v hexáne). Po 15 minútach sa k vzniknutej zmesi počas 30 minút prikvapká 1,05 g (3,98 mmol) (7R,9aS)-7-formyl-2-(5-f1uórpyrimidín-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pyrido[l,2-a]pyrazínu v 20 ml suchého tetrahydrofuránu. Chladiaca kúpeľ sa odstaví a reakčný roztok sa nechá cez noc (16 hodín) pomaly ohriať na teplotu okolia a skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozdelí medzi etyléter a vodu. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým, prefiltrujc a filtrát sa odparí. Zvyšok sa prečistí flash chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi petroléteru a etyléteru v pomere 4 : 1 až 3 : 1 ako elučného činidla. Získajú sa izoméry 7-(2-fenyl)etenyl-2-(5-fluórpyrimidin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-py-rido[l,2-a]pyrazínu: E-(7S,9aS)-izomér: 0,19 g (Rf = 0,75 pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 3:1); Z-(7R,9aS)-izomér, 0,16 g (Rf = 0,47 pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 3:1); E-(7R,9aS)-izomér: 0,46 g (Rf = 23 pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 3:1).

Zmes 0,15 g (0,44 mmol) Z-(7R,9aS)-7-(2-fenyl)etenyl-2-(5-fluórpyrimidín-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazínu, 0,015 g 10 % paládia na uhlíku a 25 ml etanolu sa 6 hodín trepe v Parrovom zariadení za tlaku plynného vodíka 274,8 kPa, prefiltruje cez celit a fil14 trát sa skoncentruje. Získa sa 0,124 g (83 %) (7R,9aS)-7-(2-fenyl)etyl-2-(5-fluórpyrimidín-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazínu, ktorého hydrochloridová soľ má teplotu topenia 250 až 252 °C. HRMS pre C20H26FN4O (MH+): vyrátané: 341,2142 nájdené: 341,2126

Príklad 13 (7SR,9aSR)-7-Fenoxymetyl-2-(pyridín-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pyrido[ 1,2-a]pyrazin

Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí spôsobom opísaným v príklade 8 z fenolu a (7SR,9aSR)-hydroxymetyl-(2-pyrimidín-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido-[l,2-a]pyrazínu (US patent č. 5 122 525).

¹³C NMR (báza, CDClj): δ 24,8, 25,3, 33,8, 4r, 1, 50,7,

54,8, 56,6, 61,0, 68,8, 107,1, 113,1, 114,7, 120,5, 129,4,

137,4, 148,0, 159,3, 159,4

HRMS pre C₂oH₂₅N₃0: vyrátané: 323,2000 nájdené: 323,2003

Príklad 14 (7RS,9aSR)-7-Fenoxymctyl-2-(pyridín-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pyrido[ 1,2-a]pyrazín

Spôsobom opísaným v príklade 9 sa z (7RS,9aSR)-hydroxymetyl-2-(pyridín-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pyrido[ 1,2-a]pyrazínu (z preparatívneho postupu 11) a fenolu získa zlúčenina uvedená v nadpise, ktorej hydrochloridová soľ má teplotu topenia 238 až 241 °C.

^I3C NMR (báza, CDClj): δ 27,0, 29,2, 36,4, 45,2, 50,8,

54,8, 58,8, 60,7, 70,9, 107,0, 113,2, 114,5, 120,7, 120,7, 113,2, 114,5, 120,7, 129,4, 137,5, 148,0, 159,0, 159,4 Analýza pre C₂₀H_2SN₃O: vyrátané: C 74,26, H 7,79, N 12,99 nájdené: C 74,12, H 7,84, N 12,86

Príklad 15 (7RS,9aSR)-7-(4-Fluórfenoxy)metyl-2-(3,5-dichlórpyridín-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazín

ličitanu sodného a 30 ml izoamylalkoholu sa 72 hodín zahrieva k sparnému toku, ochladí na teplotu miestnosti a prefiltruje. Filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozpustí v etylacetáte. Etylacetátový roztok sa premyje nasýteným uhličitanom sodným. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa odparí. Surový produkt sa prečistí flash chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi chloroformu a metanolu v pomere 95 : 5 ako elučného činidla. Získa sa 1,10 g (80 %) (7RS, 9aSR)-7-hydroxymetyl-2-(3,5-dichlórpyridín-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pyrido[ 1,2-a]pyrazínu.

Roztok 0,50 g (1,58 mmol) (7RS,9aSR)-7-hydroxymetyl-2-(3,5-dichlórpyridín-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazínu v 40 ml tetrahydrofuránu, 0,266 g (2,32 mmol) 4-fluórfenolu, 0,498 g (1,90 mmol) trifenylfosfínu a 0,30 ml (1,90 mmol) dietylazodikarboxylátu sa 16 hodín mieša pri teplote miestnosti a potom zriedi etylacetátom. Vzniknutá zmes sa zmieša s prebytkom plynného chlorovodíka v éteri. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa opakovane premyje zmesou etylacetátu a éteru v pomere 1:1. Biely prášok sa rozpusti v chloroforme a chloroformový roztok sa premyje IM hydroxidom sodným (2 x), vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa odparí. Surový produkt sa prečistí flash chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 50 : 50 ako elučného činidla. Získa sa 0,566 g (87 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise, ktorej hydrochloridová soľ má teplotu topenia 247 až 248 °C.

¹³C NMR (báza, CDClj): δ 27,1, 29,0, 36,4, 49,0, 54,4,

54,8, 58,6, 60,7, 71,7, 115,36, 115,47, 115,59, 115,89, 122,3, 124,0, 138,2, 155,1, 155,6, 156,6, 158,8 HRMS pre C₂₀H₂₂Cl₂FN₃O: vyrátané: 409,1124 nájdené: 409,1141

Príklad 16

7-(4-Fluórfenoxy)metyl-2-(substituovaný pyridín-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazíny

Zlúčeniny uvedeného všeobecného vzorce sa vyrobia z (7RS,9aSR)-7-hydroxymetyl-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazínu (US patent č. 5 326 874) spôsobom opísaným v príklade 15 pri použití vhodného 2-chlóralebo 2-brómpyridínu v prvom stupni a 4-fluórfenolu v druhom stupni. Získaný produkt sa všeobecne prečistí flash chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a hexánu alebo zmesi chloroformu a metanolu ako elučného činidla. Ďalej sú uvedené údaje o vyrobených zlúčeninách všeobecného vzorce uvedeného skôr, a to stereochemická konfigurácia, substituovaný pyridín-2-ylový substituent, teplota topenia monohydrochloridovej soli a hmotnostné spektrum s vysokým rozlíšením.

Príklad 16a (7RS,9aSR), 2-(3-Kyanopyridín-2-yl); teplota topenia 194 až 195 °C; HRMS pre C₂₁H₂₃FN₄O: vyrátané: 366,1855, nájdené: 366,1845

Zmes 0,75 g (4,4 mmol) (7RS,9aSR)-7-hydroxymetyl-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazínu, 4,02 g (22,1 mmol) 2,3,5-trichlórpyridínu, 1,12 g (10,6 mmol) uh15

Príklad 16b (7RS,9aSR), 2-(4-Metylpyridín-2-yl); teplota topenia 264 až 266 °C; HRMS pre C₂₁H₂₆FN₃O: vyrátané: 355,2060, nájdené: 355,2075

Príklad 16c (7RS,9aSR), 2-(5-Brómpyridín-2-yl); teplota topenia 214 až 215 °C; HRMS pre C₂₀H₂₃BrFN₃O: vyrátané: 419,1008, nájdené: 419,1037

Príklad 16d (7RS,9aSR), 2-(3-Chlórpyridín-2-yl); teplota topenia 174 až 175 °C; HRMS pre C_2OH₂₃C1FN,O: vyrátané: 375,1514, nájdené: 375,1528

Príklad 17 (7RS,9aSR)-7-Fenoxymetyl-2-(5-chlórpyridín-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazín

Spôsobom opísaným v príklade 15 sa pri použití 2,5-dichlórpyridínu, (7RS,9aSR)-7-hydroxymetyl-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazínu (US patent č. 5 326 874) a fenolu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise, ktorej hydrochloridová soľ má teplotu topenia 218 až 224 °C.

^I3C NMR (báza, CDC1₃): δ 27,0, 29,1, 36,4, 45,3, 50,9, 54,6, 58,8, 60,5, 70,9, 107,8, 114,5, 120,1, 129,4, 137,1, 146,2, 157,6, 159,0

Analýza pre C₂₀H₂4ClN₃O: vyrátané: C 67,12, H 6,76, N 11,74 nájdené: C 67,22, H 6,85, N 11,49

Príklad 18 (7R,9aS)-7-(4-Fluórfenoxy)metyl-2-(pyridín-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazín

Spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 11 sa pri použití 2-brómpyridínu a (7R,9aS)-7-(4-fluórfenoxy)-mety!-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pyrido[ 1,2-a]pyrazínu (z preparatívneho postupu 8) vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise, ktorej hydrochloridová soľ má teplotu topenia 261 až 263 °C.

HRMS pre C₂₀H₂₄FN₃O: vyrátané: 341,1903 nájdené: 341,1928

Príklad 19 (7R,9aS)-7-(4-Fluórfenoxy)metyl-2-(5-chlórpyridín-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pyrido[ 1,2-a]pyrazín

Spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 11 sa pri použití 2,5-dichlórpyridínu a (7R,9aS)-7-(4-fluórfenoxy)metyl-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinu (z preparatívneho postupu 8) vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise, ktorej hydrochloridová soľ má teplotu topenia 237 až 238 °C.

^I3C NMR (báza, CDC1₃): δ 27,0, 29,1, 36,4, 45,3, 50,9, 54,6, 58,7, 60,5, 71,6, 107,7, 115,36, 115,47, 115,60, 115,90, 120,1, 137,1, 146,3, 155,1, 155,6, 157,6, 158,8 HRMS pre C₂₀H₂₃ClFN₃O: vyrátané: 357,1514 nájdené: 375,1544

Príklad 20 (7R,9aS)-7-(4-Fluórfenoxy)metyl-2-(6-chlórpyridazín-3-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pyrido[ 1,2-a]pyrazín

Spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 3 sa z 3,6-dichlórpyridazínu a (7R,9aS)-7-(4-fluórfenoxy)mety1-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise, ktorej hydrochloridová soľ má teplotu topenia 265 až 270 °C.

^I3C NMR (báza, CDC1₃): δ 26,8, 29,0, 36,4, 45,1, 50,4,

54,4, 58,6, 60,3, 71,5, 115,2, 115,3, 115,4, 115,6, 115,9, 128,7,146,7,155,0,155,6,158,76,158,82

HRMS pre C₁₉H₂₂C1FN₄O: vyrátané: 376,1461 nájdené: 376,1453

Príklad 21 (7S,9aR)-7-(4-Fluórfenoxy)metyl-2-(5-fluórpyrimidín-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazín

Spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 3 sa z 2-chlór-5-fluórpyrimidínu a (7S, 9R)-7-(4-fluórfenoxy)metyl-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazínu (z preparatívneho postupu 9) vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise, ktorej hydrochloridová soľ má teplotu topenia 251 až 252 °C.

¹³C NMR (báza, CDC1₃): δ 27,0, 29,0, 36,4, 44,3, 49,8,

54,8, 58,8, 60,7, 71,6, 115,35, 115,45, 115,59, 115,89, 145,0, 145,3, 149,9, 153,2, 155,1, 155,6, 158,7, 158,8 HRMS pre C₁₉H₂₂F₂N₄O: vyrátané: 360,1762 nájdené: 360,1763

Príklad 22 (7R,9aR)-7-(4-Fluórfenoxy)metyl-2-(5-fluórpyrimidín-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazín

Spôsobom opísaným v preparatívnom 3 sa z 2-chlór-5-fluórpyrimidinu a (7R,9R)-7-(4-fluórfenoxy)metyl-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazínu (z preparatívneho postupu 10) vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise, ktorej hydrochloridová soľ má teplotu topenia 232,5 až 324 °C. ¹³C NMR (báza, CDClj): δ 24,8, 25,1, 33,8, 44,3, 49,7,

54,8, 56,6, 61,0, 69,5, 115,48, 115,53, 115,49, 115,83, 145,0, 145,3, 149,9, 153,1, 155,4, 155,5, 158,69, 158,74 HRMS pre CigHjiFjNjO: vyrátané: 360,1762 nájdené: 360,1755

Príklad 23 (7RS,9aSR)-7-(4-Fluórfenoxy)metyl-2-(2-kyano-4-fluórfenyl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazín

Zmes 1,05 g (6,17 mmol) (7RS,9aSR)-7-hydroxymetyl-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazínu (US patent č. 5 326 874) a 1,29 g (9,25 mmol) 2,5-difluórbenzonitrilu v 20 ml dimetylsulfoxidu sa 16 hodín zahrieva na 100 °C, ochladí na teplotu miestnosti a okyslí IM kyselinou chlorovodíkovou. Okyslená zmes sa premyje éterom (3 x), zalkalizuje koncentrovaným hydroxidom amónnym a extrahuje etylacetátom (3 x). Spojené organické vrstvy sa premyjú vodou (3 x), vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a odparia. Zvyšok sa podrobí stredotlakovej kvapalinovej chromatografii na silikagéli pri použití zmesi chloroformu a metanolu v pomere 90 : 10 ako elučného činidla. Získa sa 0,51 g (7RS,9aSR)-7-hydroxymetyl-2-(2-kyano-4-fluórfenyl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-aj-pyrazinu.

Roztok 0,51 g (1,8 mmol) (7RS,9aSR)-7-hydroxymetyl-2-(2-kyano-4-fluórfenyl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazínu, 0,555 g (2,12 mmol) trifcnylfosfinu a 0,296 g (2,64 mmol) 4-fluórfenolu v 8 ml suchého tetrahydrofuránu sa zmieša s 0,368 g (2,12 mmol) dietylazodikarboxylátu. Vzniknutá zmes sa 24 hodín mieša pri teplote okolia a zriedi éterom. K éterovej zmesi sa pridáva IM kyselina chlorovodíková, kým sa nevylúči živicová látka. Vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa premyje éterom (3 x), spoji s živicovou látkou a rozpustí v zmesi etylacetátu a 10 % hydroxidu amónneho. Vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom (2 x). Organické vrstvy sa odparia a zvyšok sa rozpustí v chloroformu. Chloroformový roztok sa premyje IM hydroxidom sodným (3 x), vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa rozpustí v absolútnom etanole, vzniknutý roztok sa prefiltruje a filtrát sa odparí. Získa sa 0,21 g zlúčeniny uvedenej v nadpise, ktorej hydrochloridová soľ má teplotu topenia 235 až 240 °C.

HRMS pre C₂₂H₂₃F₂N₃O: vyrátané: 383,1809 nájdené: 383,1796

Príklad 24 (7R,9aS)-7-(4-Fluórfenoxy)metyl-2-(2-amino-4-fluórfenyl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazín

Roztok 4,38 g (25,8 mmol) (7R,9aS)-7-hydroxymetyl-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazínu (z preparatívneho postupu 1), 4,19 ml (38,7 mmol) 2,5-difluómitrobenzénu a 5,46 g (51,5 mmol) uhličitanu sodného v 25 ml dimetylsulfoxidu sa 16 hodín zahrieva na 95 °C. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, okyslí IM kyselinou chlorovodíkovou a premyje etyléterom (3 x). Vodná vrstva sa zalkalizuje koncentrovaným hydroxidom amónnym a extrahuje etylacetátom (3 x). Spojené organické vrstvy sa premyjú vodou (3 x), vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí. Zvyšok sa prečistí flash chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi chloroformu a metanolu v pomere 90 : 10 ako elučného činidla. Získa sa 6,19 g (78 %) (7R,9aS)-7-hydroxymetyl-2-(4-fluór-2-nitrofenyl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazínu.

Roztok 3,0 g (9,7 mmol) (7R,9aS)-7-hydroxymetyl-2-(4-fluór-2-nitrofenyl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazínu v 50 ml metanolu a 50 ml tetrahydrofuránu sa zmieša s 0,30 g 10 % paládia na uhlíku. Reakčná zmes sa v Parrovom zariadení 1,5 hodiny hydrogenuje za tlaku vodíka 206,1 kPa. Katalyzátor sa odstráni filtráciou a červený roztok sa skoncentruje. Získa sa 2,65 g (98 %) (7R,9aS)-7-hydroxymetyl-2-(2-amino-4-fluórfenyl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazínu.

Roztok 4,12 g (14,8 mmol) (7R,9aS)-7-hydroxymetyl-2-(2-amino-4-fluórfenyl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1H-pyrido[l,2-a]pyrazínu, 2,48 g (22,2 mmol) 4-fluórfenolu a 4,65 g (17,7 mmol) trifenylfosfínu v 225 ml tetrahydrofuránu sa zmieša s 2,79 ml (17,7 mmol) dietylazodikarboxylátu. Reakčná zmes sa 4 dni mieša pri teplote miestnosti a potom sa z nej odparí rozpúšťadlo. Zvyšok sa rozpustí v zmesi etylacetátu a etyléteru v pomere 1 : 1 a k vzniknutému roztoku sa pridáva roztok plynného chlorovodíka v éteri, kým neustane zrážanie. Vzniknutá zmes sa prefiltruje a pevná látka sa premyje opakovane etylacetátom a rozpustí v zmesi chloroformu a IM hydroxidu sodného. Vrstvy sa oddelia, organická fáza sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa prečistí flash chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 60 : 40 ako elúčneho činidla. Získa sa 1,69 g (30 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise, ktorej hydrochloridová soľ má teplotu topenia 144 až 149 °C.

HRMS pre C₂iH₂₅F₂N₃O: vyrátané: 373,1966 nájdené: 373,1958

Príklad 25 (7RS,9aSR)-7-(4-Fluórfenoxy)metyl-2-(4-fluórfenyl)-2,3,4,6,7,8_>9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazín

Roztok 1,53 g (4,10 mmol) (7R,9aS)-7-hydroxy-2-(2-ammo-4-fluórfenyl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazínu (z príkladu 24) v 160 ml tetrahydrofuránu sa počas 2 hodín pridá k roztoku 1,21 ml (9,02 mmol) 97 % izoamylnitritu v 100 ml tetrahydrofuránu, Po dokončení prídavku sa reakčný roztok 4 hodiny zahrieva k spätnému toku a odparí sa z nej rozpúšťadlo. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte a etylacetátový roztok sa premyje IM hydroxidom sodným (3 x). Organická fáza sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa prečistí flash chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 50 : 50 ako elučného činidla. Získa sa 0,75 g (52 %) žltej pevnej látky s teplotou topenia (hydrochlorid) 221 až 223 °C.

HRMS pre C₂₁H₂₄F₂N₂O: vyrátané: 358,1857 nájdené: 358,1875

Príklad 26 (7R,9aS)-7-Fenoxymetyl-2-fenyl-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pyrido[ 1,2-a]pyrazín

Zmes 0,500 g (1,89 mmol) (7R,9aS)-7-(4-fluórfenoxy)metyl-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]-pyrazínu (z preparatívneho postupu 8), 0,400 g (2,84 mmol) 4-fluómitrobenzénu a 0,401 g (3,78 mmol) uhličitanu sodného v 15 ml dimetylsulfoxidu sa 16 hodín zahrieva na 95 °C, ochladí na teplotu miestnosti a okyslí IM kyselinou chlorovodíkovou. Okyslená zmes sa premyje etyléterom (3 x), zalkalizuje koncentrovaným hydroxidom amónnym a extrahuje etylacetátom (3 x). Spojené organické vrstvy sa premyjú vodou a vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a odparia. Získa sa 0,614 g (7R,9aS)-7-(4-fluórfenoxy)metyl-2-(4-nitrofenyl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazínu.

Zmes 0,600 g (1,56 mmol) (7R,9aS)-7-(4-fluórfenoxy)metyl-2-(4-nitrofenyl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazínu a 90 mg 10 % paládia na uhlíku v 25 ml tetrahydrofuránu sa umiestni do Pátrovho hydrogenačného zariadenia a 4 hodiny hydrogenuje za tlaku

274,8 kPa. Filtráciou cez celit sa odstráni katalyzátor a filtrát sa odparí. Získa sa 0,45 g (82 %) (7R,9aS)-7-(4-fluórfenoxy)metyl-2-(4-aminofenyl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pyrido[ 1,2-a]pyrazínu.

Roztok 0,400 g (1,13 mmol) (7R,9aS)-7-(4-fluórfenoxy)metyl-2-(4-aminofenyl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazínu v 20 ml tetrahydrofuránu sa prikvapká k roztoku 0,33 ml (2,48 mmol) izoamylnitritu v 15 ml tetrahydrofuránu. Po dokončení prídavku sa reakčný roztok 24 hodín zahrieva k spätnému toku a potom sa z nej odparí rozpúšťadlo. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte, etylacetátový roztok sa premyje IM hydroxidom sodným (3 x) a vodným roztokom chloridu sodného (1 x), vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa prečistí flash chromatografiou na silikagéli pri použití etylacetáfu ako elučného činidla. Získa sa 0,060 g (16 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise, ktorej hydrochloridová soľ má teplotu topenia 247 až 252 °C.

HRMS pre C₂iH_2JFN₂O: vyrátané: 340,1951 nájdené: 340,1989

Príklad 27 (7RS,9aSR)-7-(4-Fluórfenoxy)metyl-2-(6-metoxypyridín-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazín

Spôsobom opísaným vo Wynberg, J. Org. Chem., 1993, 58, 5101 sa roztok 0,50 g (2,9 mmol) racemického (7RS,9aSR)-7-hydroxymetyl-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]-pyrazínu v 10 ml suchého tetrahydrofuránu zmieša pri 0 °C s 2,59 ml (6,5 mmol) n-butyllítia (2,5 M v hexánoch). Reakčná zmes sa 30 minút udržuje pri 0 °C a 1 hodinu pri teplote miestosti a potom sa k nej pridá 0,39 ml (2,94 mmol) 2,6-dimetoxypyridínu. Reakčný roztok sa 16 hodín zahrieva k spätnému toku, ochladí na teplotu miestnosti a naleje do IM kyseliny chlorovodíkovej. Vzniknutá zmes sa premyje toluénom (3 x). Vodná vrstva sa zalkalizuje IM hydroxidom sodným a extrahuje toluénom (1 x) a etylacetátom (1 x). Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí. Žltý olejovitý zvyšok sa prečisti flash chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi chloformu a metanolu v pomere 9 : 1 ako elučného činidla. Získa sa 0,304 g (37 %) (7RS,9aSR)-7-hydroxymetyl-2-(6-metoxypyridín-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pyrido[ 1,2-a]-pyrazínu.

Roztok 0,30 g (1,1 mmol) (7RS,9aSR)-7-hydroxymetyl-2-(6-metoxypyridín-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazínu, 0,182 g (1,62 mmol) 4-fluórfenolu, 0,340 g (1,30 mmol) trifenylfosfínu a 0,205 g (1,30 mmol) dietylazodikarboxylátu v 20 ml tetrahydrofuránu sa 16 hodín mieša pri teplote miestnosti a potom sa z nej odparí rozpúšťadlo. Zvyšok sa rozpustí v éteri a éterový roztok sa extrahuje IM kyselinou chlorovodíkovou (2 x). Spojené vodné vrstvy sa zalkalizujú koncentrovaným hydroxidom amónnym a extrahujú etylacetátom (3 x). Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a odparia. Zvyšok sa prečistí flash chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 50 : 50 ako elučného činidla. Získa sa 0,300 g (75 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme žltých kryštálov s teplotou topenia (hydrochlorid) 228 až 230 °C. HRMS pre C₂₁H₂₆FN₃O₂: vyrátané: 371,2009 nájdené: 371,2001

Príklad 28 (7RS,9aSR)-7-(4-Fluórfenoxy)metyl-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido [ 1,2-a]pyrazín

HRMS pre C_]9H₂₄N₄O: vyrátané: 324,1945 nájdené: 324,1981

Príklad 31 (7RS,9aSR)-7-Fenoxymetyl-2-(6-chlórpyrazín-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-l H-pyrido[ 1,2-a]pyrazín

Spôsobom opísaným v Schwartz, J. Am. Chem. Soc, 1986, 108, 2445 sa roztok 0,300 g (0,714 mmol) (7RS,9aSR)-7-(4-fluórfenoxy)metyl-(5-brómpyridín-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazínu (z príkladu 16) v 6,5 ml zmesi tetrahydrofuránu, hexánu a etyléteru v pomere 4:1:1 pod atmosférou dusíka ochladí na -100 °C a potom sa k nemu prikvapká n-butyllítium (0,57 ml, 2,5 M v hexáne). Vzniknutá zmes sa 15 minút mieša a pridá sa k nej N-fluór-dibenzénsulfónamid (0,34 g, 1,07 mmol) v etyléteri. Reakčný roztok sa mieša 20 minút, počas 20 hodín sa nechá ohriať na teplotu miestnosti a potom sa k nemu pridá voda. Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom (3 x), vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa prečistí flash chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 50 : 50 ako elučného činidla. Získa sa 0,038 g (15 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise, ktorej hydrochloridová soľ má teplotu topenia 214 až 215 °C.

HRMS pre C₂₀H₂3F₂NjO: vyrátané: 359,1809 nájdené: 359,1795

Príklad 29 (7RS,9aSR)-7-Fenoxymetyl-2-(2-chlórpyrimidín-4-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pyrido[ 1,2-a]pyrazin

Zmes (7RS,9aSR)-7-hydroxymetyl-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazínu (US patent č. 5 326 874) a 2,4-dichlórpyrimidínu sa spracuje spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 3. Produkt z tejto reakcie sa spôsobom opísaným v príklade 1 kopuluje s fenolom. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise, ktorej hydrochloridová soľ má teplotu topenia 227 až 233 °C (za rozkladu). HRMS pre C₁₉H₂₃C1N₄O: vyrátané: 358,1560 nájdené: 358,1560

Príklad 30 (7RS,9aSR)-7-Fenoxymetyl-2-(pyrazín-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pyrido[ 1,2-a]pyrazín

SA

Zmes (7RS,9aSR)-7-hydroxymetyl-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazínu (US patent č. 5 326 874) a 2-chlórpyrazínu sa spracuje spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 3. Produkt z tejto reakcie sa spôsobom opísaným v príklade 1 kopuluje s fenolom. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise, ktorej hydrochloridová soľ má teplotu topenia 217 až 219 °C (za rozkladu).

Zmes (7RS,9aSR)-7-hydroxymetyl-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazínu (US patent č. 5 326 874) a 2,6-dichlórpyrazínu sa spracuje spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 3. Produkt z tejto reakcie sa spôsobom opísaným v príklade 1 kopuluje s fenolom. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise, ktorej hydrochloridová soľ má teplotu topenia 247 °C (za rozkladu).

HRMS pre Ci₉H₂₃ClN₄O: vyrátané: 358,1560 nájdené: 358,16

Príklad 32 (7RS,9aSR)-7-(4-Fluórfenoxymetyl-2-(6-chlórpyridazín-3-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazín

Zmes (7RS,9aSR)-7-hydroxymetyl-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l ,2-a]pyrazínu (US patent č. 5 326 874) a 3,6-dichlórpyridazínu sa spracuje spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 3. Produkt z tejto reakcie sa spôsobom opísaným v príklade 1 kopuluje s 4-fluórfenolom. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise, ktorej hydrochloridová soľ má teplotu topenia 255° (za rozkladu).

HRMS pre C₁₉H₂₂C1FN₄O: vyrátané: 376,1461 nájdené: 376,1458

Príklad 33 (7RS,9aSR)-7-Fenoxymctyl-2-(6-chlórpyridazín-3-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazín

Zmes (7RS,9aSR)-7-hydroxymetyl-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazínu (US patent č. 5 326 874) a 3,6-dichlórpyridazínu sa spracuje spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 3. Produkt z tejto reakcie sa spôsobom opísaným v príklade 1 kopuluje s fenolom. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise, ktorej hydrochloridová soľ má teplotu topenia nad 265 °C (za rozkladu).

HRMS pre C₁₉H₂₃C1N₄O: vyrátané: 358,1555 nájdené: 358,1550

Príklad 34 (7RS,9aSR)-7-Fenoxymetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pyrido[ 1,2-a]pyrazín

Zmes 0,110 g (0,307 mmol) (7RS,9aSR)-7-fenoxymetyl-2-(2-chlórpyrimidín-4-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazínu (z príkladu 29), 20 mg 10 % paládia na uhlíku a niekolko kvapôk koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej v 30 ml etanolu sa pri teplote miestnosti 6 hodín trepe za tlaku vodíka 343,5 kPa a potom prefiltruje cez celit. Filtrát sa odparí a zvyšok sa zalkalizuje koncentrovaným hydroxidom amónnym a extrahuje chloroformom. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a odparí. Zvyšok sa prečistí flash chromatografiou na silikagéli pri použití rozpúšťadlového gradientu od 100 % chloroformu do zmesi chloroformu a metanolu v pomere 95 : 5 ako elučného činidla. Získa sa 0,020 g (20 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise, ktorej hydrochloridová soľ má teplotu nad 265 °C (za rozkladu).

HRMS pre C_I9H₂₄N₄O: vyrátané: 324,1945 nájdené: 324,1970

Príklad 35 (7RS,9aSR)-7-(4-Fluórfenoxy)metyl-2-(pyridazín-3-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazín

Zmes 0,150 g (0,363 mmol) (7RS,9aSR)-7-(4-fluórfenoxy)metyl-2-(6-chlórpyridazín-3-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazínu (z príkladu 32), 0,10 ml (0,72 mmol) trietylamínu a 20 mg 10 % paládia na uhlíku v 10 ml etanolu sa 18 hodín trepe za tlaku vodíka 343,5 kPa a prefiltruje cez celit. Filtrát sa odparí a zvyšok sa rozpustí v chloroforme. Chloroformový roztok sa premyje vodou, vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa odparí. Získa sa požadovaný produkt, ktorého hydrochloridová soľ má teplotu topenia 246 až 250 °C.

HRMS pre C_]9H₂₃FN₄O: vyrátané: 342,1851 nájdené: 342,1826

Príklad 36 (7R,9aS)-7-(3,5-Difluórfenoxy)metyl-2-(6-chlórpyridazín-3-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazín

Zmes (7R,9aS)-N-BOC-7-hydroxymetyl-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazínu (WO 93/25552) a 3,5-difluórfenolu sa spôsobom opísaným v príklade 9 podrobí kopulačnej reakcii, po ktorej sa odstráni chrániaca skupina N-BOC. Získaný produkt sa spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 3 kopuluje s 3,6-dichlórpyridazínom. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise, ktorej hydrochloridová soľ má teplotu topenia 254 až 259 °C.

¹³C NMR (báza, CDC1₃): δ 26,7, 28,9, 36,1, 45,1, 50,4, 54,3, 58,4, 60,3, 71,4, 96,3, 95,0, 98,4, 115,2, 128,8, 146,8,

158,8

Príklad 37 (7R,9aS)-7-Fenoxymetyl-2-(6-chlórpyridín-3-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-l H-pyrido[ 1,2-a]pyrazín

(7R,9aS)-N-BOC-7-Hydroxymetyl-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-IH-pyrido[l,2-a]pyrazín (WO 93/25552) a 3,5-difluórfenol sa spôsobom opísaným v príklade 9 podrobí kopulačnej reakcii, po ktorej sa odstráni chrániaca skupina N-BOC. Získaný produkt sa spôsobom opísaným v preparatívnom postupe II kopuluje s 2,5-dichlórpyridínom. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise, ktorej hydrochloridová soľ má teplotu topenia 260 až 261 °C.

HRMS pre C₂₀H₂₂ClF₂N₃O: vyrátané: 393,1419 nájdené: 393,1410

Príklad 38

3-[(7R,9aS)-2-Heteroaryl-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1H-pyrido[l,2-a]pyrazín-7-ylmetyl]-3H-benzoxazol-2-ony

O

Zlúčeniny uvedeného všeobecného vzorce sa syntetizujú z 3-[(7R,9aS)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido-[l,2-a]pyrazín-7-ylmetyl]-3H-benzoxazol-2-onu (z preparatívneho postupu 12) a vhodného heteroarylchloridu pri použití postupu opísaného v preparatívnom postupe 5. Získaný produkt sa všeobecne prečistí flash chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a hexánu alebo zmesi chloroformu a metanolu ako elučného činidla. Ďalej sú uvedené údaje o vyrobených zlúčeninách všeobecného vzorca uvedeného skôr, a to 2-substituent, teplota topenia monohydrochloridu a hmotnostné spektrum s vysokým rozlíšením.

Príklad 38a

2-(Pyrimidín-2-yl)-; teplota topenia 165 až 167 °C; HRMS pre C20H23N5O2: vyrátané: 365,1852, nájdené: 365,1850

Príklad 38b

2-(5-Fluórpyrimidín-2-yl)-; teplota topenia 170 až 171 °C,

HRMS pre C₂₀H₂₂FN₅O₂: vyrátané: 383,1758, nájdené: 383,1809

Príklad 38c

2- (6-Chlórpyridazín-3-yl)-; teplota topenia 176 °C (za rozkladu); HRMS pre C₂₀H₂₂ClN5O₂: vyrátané: 399,1457, nájdené: 399,1519

Príklad 39

3- [(7R,9aS)-2-(5-Chlórpyridín-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pyrido[ 1,2-a]pyrazín-7-ylmetyl]-3H-benzoxazol-2-on

O

Spôsobom opísaným v príklade 11 sa z 3-[(7R,9aS)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazín-7-yl-metyl]-3H-benzoxazol-2-onu (z preparatívneho postupu 12) a 2,5-dichlórpyridínu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise, ktorej hydrochloridová soľ má teplotu topenia 247 až 248 °C.

HRMS pre C^HjjCINA: vyrátané: 398,1510 nájdené: 398,1484

Príklad 40 (7RS,9aSR)-7-(5-Fluórindol-l-ylmetyl)-2-(pyrimidín-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazín

Spôsobom opísaným v príklade 9 sa z (7RS,9aSR)-7-hydroxymetyl-2-(pyrimidín-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazínu (z preparatívneho postupu 3) a 5-fluórindolu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise, ktorej hydrochloridová soľ má teplotu topenia 70 až 72 °C. HRMS pre C_2IH₂₅FN₅(MH+): vyrátané: 366,2094 nájdené: 366,2104

Príklad 41 (7RS,9aSR)-7-(4-Fluórfenylsulfonyl)metyl-2-(pyrimidín-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazín

Spôsobom opísaným v príklade 1 sa z (7RS,9aSR)-7-hydroxymetyl-2-(2-pyrimidín-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-okta hydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazínu (z preparatívneho postupu 3) a 4-ŕluórtiofenolu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise, ktorej hydrochloridová soľ má teplotu topenia 99 až 101 °C.

HRMS pre C₁₉H₂₃FN₄S: vyrátané: 358,1627 nájdené: 358,1683

Príklad 42 (7RS,9aSR)-7-(4-Fluórfenylsulfonyl)metyl-2-(pyrimidin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazín

Roztok 0,50 g (1,40 mmol) (7RS,9aSR)-7-(4-fluórfenylsulfonyl)metyl-2-(pyrimidín-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazínu (z príkladu 41) a 1,13 g (5,59 mmol) 3-chlórperoxobenzoovej kyseliny v 30 ml chloroformu sa 20 hodín mieša pri teplote miestnosti. K reakčnému roztoku sa pridá IM hydroxid sodný. Vrstvy sa oddelia, organická fáza sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa prečisti flash chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi chloroformu a metanolu v pomere 67 : 33 ako elučného činidla. Získa sa 0,18 g (33 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise, ktorej hydrochloridová soľ má teplotu topenia 155 až 157 °C. HRMS pre C₁₉H₂₃FN₄O₂S: vyrátané: 390,1526, nájdené: 390,1483

Príklad 43 (7R,9aS)-7-(5-Fluórindol-l-yl)metyl-2-(5-fluórpyrimidín-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pyrido[ 1,2-a]pyrazín

Roztok 6,0 g (22 mmol) (7R,9aS)-2-BOC-7-hydroxymetyl-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazínu (WO 93/25552) a 3,41 ml (24,4 mmol) trietylamínu v 225 ml suchého metylénchloridu sa ochladí na 0 °C a zmieša s 1,80 ml (23,3 mmol) metánsulfonylchloridu v 75 ml metylénchloridu. Vzniknutá zmes sa 1 hodinu mieša, pridá sa k nej voda a pH vodnej zmesi sa 15 % hydroxidom sodným nastaví na 12. Vrstvy sa oddelia a vodná fáza sa extrahuje metylénchloridom. Spojené organické fázy sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí. Získa sa 7,73 g (100 %) (7R,9aS)-2-BOC-7-(metánsulfonyloxy)metyl-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pyrido[ 1,2-a]pyrazínu.

Roztok 8,41 g (62 mmol) 5-fiuórindolu v 250 ml dimetylformamidu sa zmieša s 2,46 g (62 mmol) nátriumhydridu (60 % olejová disperzia). Vzniknutá zmes sa 1,5 hodiny zahrieva na 50 °C. Zahrievanie sa dočasne preruší a k zmesi sa pridá 7,73 g (22,2 mmol) (7R,9aS)-2-BOC-7-(metánsulfonyloxy)metyl-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazínu v 250 ml dimetylformamidu. Reakčná zmes sa 2 hodiny zahrieva na 100 °C, ochladí na teplotu miestnosti a zriedi vodou. Vodná zmes sa 6M kyselinou chlorovodíkovou okyslí na pH 2 a premyje etylacetátom.

Vodná fáza sa koncentrovaným hydroxidom amónnym zalkalizuje na pH 12 a extrahuje etylacetátom (3 x). Spojené organické fázy sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí. Zvyšok sa prečistí flash chromatografiou na silikagéli pri použití etylacetátu ako elučného činidla. Získa sa 3,09 g (36 %) (7R,9aS)-2-BOC-7-(5-fluórindol-l-yl)metyl-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazínu.

Roztok 3,0 g (7,75 mmol) (7R,9aS)-2-BOC-7-(5-fluórindol-l-yl)metyl-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido-[1,2-ajpyrazínu v 200 ml zmesi kyseliny trifluóroctovej a vody v pomere 70 : 30 sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti. Vzniknutá zmes sa skoncentruje pri zníženom tlaku, zalkalizuje 15 % hydroxidom sodným a extrahuje etylacetátom (2 x). Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí. Získa sa 2,0 g (90 %) (7R,9aSj-7-(5-fluórindol-l-yl)metyl-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pyrido[l ,2-a]pyrazínu.

Zmes 2,20 g (7,67 mmol) (7R,9aS)-7-(5-fluórindol-l-yl)metyl-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pyrido[ 1,2-a]pyrazínu 1,02 g (7,67 mmol) 2-chlór-5-fluórpyrimidínu a 1,95 g (18,4 mmol) uhličitanu sodného v 100 ml vody sa 72 hodín mieša pri 95 °C, ochladí na teplotu miestnosti a extrahuje chloroformom (3 x). Spojené organické fázy sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí. Zvyšok sa prečistí flash chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 50 : 50 ako elučného činidla. Získa sa 1,17 g (40 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise, ktorej hydrochloridová soľ má teplotu topenia 180 až 182 °C. HRMS pre C21H23F2N5: vyrátané: 383,1922 nájdené: 383,1924

Príklad 44 l-[(7R,9aS)-2-(Pyrimidín-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pyrido[ 1,2-a]pyrazín-7-ylmetylj-1,3-dihydroindol-2-on

Roztok 6,0 g (22 mmol) (7R,9aS)-2-BOC-7-hydroxymetyl-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazínu (WO 93/25552) a 3,41 ml (24,4 mmol) trietylamínu v 225 ml suchého metylénchloridu sa ochladí na 0 °C a pridá sa k nemu 1,80 ml (23,3 mmol) metánsulfonylchloridu v 75 ml metylénchloridu. Vzniknutá zmes sa 1 hodinu mieša, pridá sa k nej voda a pH vodnej zmesi sa 15 % hydroxidom sodným nastaví na 12. Vrstvy sa oddelia a vodná fáza sa extrahuje metylénchloridom. Spojené organické fázy sa vysušia síranom horečnatým, prefitrujú a filtrát sa odparí. Získa sa 7,73 g (100 %) (7R,9aS)-2-BOC-7-(metánsulfonyloxy)metyl-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazínu.

Roztok 2,75 g (10,7 mmol) oxindolu v 85 ml dimetylformamidu sa zmieša s 0,82 g (21 mmol) nátriumhydridu (60 % olejová disperzia). Vzniknutá zmes sa 1,5-hodiny mieša pri 50 °C. Zahrievanie sa dočasne preruší a k zmesi sa pridá 2,56 g (7,38 mmol) (7R,9aS)-2-BOC-7-(metánsulfonyloxy)metyl-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-ajpyrazínu v 85 ml dimetylformamidu. Reakčná zmes sa 2 hodiny zahrieva na 100 °C, ochladí na teplotu miestnosti a zriedi vodou. Vodná zmes sa 6M kyselinou chlorovodíkovou okyslí na pH 2 a premyje etylacetátom. Vodná fáza sa koncentrovaným hydroxidom amónnym zalkalizuje na pH 12 a extrahuje etylacetátom (3 x). Spojené organické fázy sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí. Zvyšok sa prečistí flash chromatografiou na silikagéli pri použití etylacetátu ako elučného činidla. Získa sa 0,677 g (24 %) l-[(7R,9aS)-2-BOC-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]-pyrazín-7-ylmetyl]-l,3-dihydroindol-2-onu.

Roztok 0,53 g (1,38 mmol) l-[(7R,9aS)-2-BOC-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazín-7-ylmetyl]-l,3-dihydroindol-2-onu v 10 ml chloroformu sa zmieša s prebytkom plynného chlorovodíka v etyléteri. Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti a potom sa z nej odparí rozpúšťadlo. Získa sa 0,49 g (100 %) dihydrochloridu l-[(7R,9aS)-2-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyridof 1,2-a]pyrazin-7-yl-metyl]-l ,3-dihydroindol-2-onu.

Zmes 0,49 g (1,38 mmol) dihydrochloridu l-[(7R,9aS)-2-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pyrido[ 1,2-a]pyrazín-7-ylmetyl]-l,3-dihydroindol-2-onu, 0,157 g (1,37 mmol) 2-chlórpyrimidínu a 0,64 g (6,02 mmol) uhličitanu sodného v 20 ml vody sa 16 hodín mieša pri 95 °C, ochladí na teplotu miestnosti a extrahuje chloroformom (3 x). Spojené organické fázy sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí. Zvyšok sa prečistí flash chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a metanolu v pomere 95 : 5 ako elučného činidla. Získa sa 0,181 g (30 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise, ktorej hydrochloridová soľ má teplotu topenia 174 až 176 °C.

HRMS pre C₂₁H₂5N₅O: vyrátané: 363,2059 nájdené: 363,2032

Príklad 45 (7RS,9aSR)-7-Fenoxy-2-(pyrimidín-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pyrido[ 1,2-a]pyrazín

ΟΥΆ ‘-'Λ

Roztok 0,600 g (3,03 mmol) (9aSR)-7-(etyléndioxy)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazínu (Compemolle, F., Slaeh, M. A., Toppet, S., Hoomaert, G., J. Org. Chem., 1991, 56, 5192), 0,35 g (3,0 mmol) 2-chlórpyrimidínu a 0,77 g (7,3 mmol) uhličitanu sodného v 6 ml vody sa 21 hodín zahrieva k spätnému toku, ochladí na teplotu miestnosti a extrahuje metylénchloridom (3 x). Spojené organické fáze sa premyjú vodou a vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí. Zvyšok sa prečisti flash chromatografiou na vrstve silikagélu (30 g) pri použití zmesi etylacetátu a etanolu v pomere 95 : 5 ako elučného činidla. Získa sa 0,624 g (75 %) (9aSR)-7-(etyléndioxy-2-(pyrimidín-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazínu s teplotou topenia (báza) 121 až 122 °C.

Analýza pre Ci₄H₂oN₄0₂: vyrátané: C 60,85, H 7,29, N 20,27 nájdené: C 60,84, H 7,26, N 20,42

Roztok 0,60 g (2,2 mmol) (9aSR)-7-(etyléndioxy-2-(pyrimidín-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido-[1,2-ajpyrazínu sa rozpustí v 8 ml 6M kyseliny chlorovodíkovej. Reakčný roztok sa 3 hodiny zahrieva k spätnému toku, ochladí na teplotu miestnosti a odparí sa z nej rozpúšťadlo. Zvyšok sa rozpustí v metylénchloride a metylénchloridový roztok sa zmieša s vodným uhličitanom draselným.

Vrstvy sa rozdelia a vodná vrstva sa extrahuje metylénchloridom (2 x). Spojené organické fázy sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí. Zvyšok sa prečistí flash chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a etanolu v pomere 95 : 5 ako elučného činidla. Získa sa 0,205 g (41 %) 7-ketoderivátu. Tento derivát sa rozpustí v 10 ml metanolu a zmieša s 0,33 g (0,88 mmol) 10 % tetrahydroboritanu sodného na alumíne. Vzniknutá zmes sa 1 hodinu mieša, prefiltruje a odparí. Získa sa 0,156 g (75 %) surového 7-hydroxyderivátu. Tento hydroxyderivát, 0,094 g (1,0 mmol) fenolu a 0,209 g (0,799 mmol) trifenylfosfínu sa rozpustí v 1,4 ml suchého tetrahydrofuránu. Vzniknutá zmes sa zmieša s 0,13 ml (0,80 mmol) dietylazodikarboxylátu. Reakčná zmes sa 24 hodín mieša pri teplote miestnosti a zriedi etyléterom. Éterová zmes sa extrahuje 0,lM kyselinou chlorovodíkovou (3 x). Spojené vodné fázy sa premyjú etyléterom (2 x), zalkalizujú hydroxidom amónnym a extrahujú etylacetátom (3 x). Spojené etylacetátové vrstvy sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí. Zvyšok sa prečistí flash chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 50 : 50 ako elučného činidla. Získa sa 0,036 g (17 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise s teplotou topenia 147 až 148 °C(báza).

HRMS pre C_]8H₂₂N₄O: vyrátané: 310,1794 nájdené: 310,1819

Príklad 46 (4-Fluór)fenyl-[(7RS,9aSR>2-(pyrimidín-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pyrido[ 1,2-a]pyrazín-7-yl]-metanol

K trojhrdlej banke vysušenej plameňom sa pripojí chlórkalciová sušiaca rúrka a do tejto banky sa umiestni 20 ml metylénchloridu a 0,77 ml (1,1 mmol) oxalylchloridu. Vzniknutý roztok sa ochladí na -78 °C a prikvapká sa k nemu bezvodý dimetylsulfoxid (1,38 ml, 1,93 mmol) takou rýchlosťou, aby sa vnútorná teplota udržala na najviac -50 °C. Potom sa k zmesi pridá metylénchloridový roztok (7RS,9aSR)-7-hydroxymetyl-2-(pyrimidín-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido-[l,2-a]pyrazinu (2,5 g, 9,1 mmol) a potom pomaly 5,2 ml (37 mmol) trietylamínu. Reakčná zmes sa zahreje na teplotu miestnosti a pridá sa k nej 40 ml vody.

Vrstvy sa oddelia a vodná fáza sa extrahuje metylénchloridom (4 x). Spojené organické fázy sa vysušia síranom sodným, prefiltrujú a filtrát sa odparí. Získa sa 2,24 g (90 %) aldehydu.

^I3C NMR (CDClj): δ 24,0, 28,5, 43,5, 48,8, 49,0, 55,4,

54,7, 60,3,109,9, 157,7, 161,3, 202,3

HRMS pre C₁₃H_1SN₄O: vyrátané: 246,1481 nájdené: 246,1484

Roztok surového aldehydu (0,44 g, 1,6 mmol) v 45 ml suchého tetrahydrofuránu sa ochladí na -10 °C a zmieša s

8,8 ml (18 mmol) 2M 4-fluórfenylmagnéziumbromidu v tetrahydrofuráne. Reakčný roztok sa nechá ohriať na teplotu miestnosti a opatrne sa k nemu pridá 10 ml ľadovej vody a potom 100 ml nasýteného chloridu amónneho. Vodná fáza sa extrahuje etyléterom (1 x), vysuší síranom sodným, prefiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa prečistí flash chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi metylénchloridu, metanolu a koncentrovaného hydroxidu amónneho v pomere 12:1: 0,04 ako elučného činidla. Získa sa 0,037 g (6,7 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise.

^I3C NMR (CDC1₃): δ 26,1, 28,8, 43,2, 43,3, 464,1, 48,8,

54,8, 57,8, 58,0, 60,9, 76,4, 109,9, 115,09, 115,38, 127,98, 128,09,138,7, 157,7,160,6,161,4,163,4

HRMS pre C₁₉H₂₄FN₄O (MH+): vyrátané: 343,1934 nájdené: 343,1938

Príklad 47 (4-Fluór)fenyl-[(7SR,9aSR)-2-(pyrimidín-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pyrido[ 1,2-a]pyrazín-7-yl] -metanol

Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí spôsobom opísaným v príklade 46 pri použití (7SR,9aSR)-7-hydroxymetyl-2-(pyrimidín-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazínu ako východiskovej látky. HRMS pre C₁₉H₂₄FN₄O (MH+): vyrátané: 343,1934 nájdené: 343,1934

Príklad 48 (4-Fluór)fenyl-[(7RS,9aSR)-2-(pyrimidín-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazin-7-yl]-metanón

Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí oxidáciou opísanou v príklade 46 pri použití oxalylchloridu v dimetylsulfoxide z (4-fluór)fenyl-[(7RS,9aSR)-2-(pyrimidín-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazin-7-yl]metanolu (z príkladu 46) ako východiskovej látky.

^I3C NMR (CDClj): δ 27,3, 28,3, 48,6, 54,1, 56,7, 59,9, 110,1, 115,77, 116,05, 131,20, 131,32, 132,4, 158,0, 161,1,

163,4, 166,7

HRMS pre C₁₉H₂|FN₄O: vyrátané: 340,1699 nájdené: 340,1539

Príklad 49 (7S,9aS)-7-(4-Fluórfenoxy)metyl-2-(5-fluórpyrimidm-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-!H-pyrido[l,2-a]pyrazín

Roztok 0,82 g (3,08 nunol) (7S,9aS)-7-hydroxymetyl-2-(5-fluórpyrimidín-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazínu (z preparatívneho postupu 13),

0,52 g (4,62 mmol) 4-fluórfenolu a 0,97 g (3,70 mmol) trifenylfosfinu v suchom tetrahydrofuráne sa zmieša s 0,64 g (3,70 mmol) dietylazodikarboxylátu. Reakčná zmes sa 72 hodín mieša pri teplote miestnosti a potom sa z nej odparí rozpúšťadlo. Zvyšok sa rozpustí v zmesi etylacetátu a etyléteru v pomere 50 : 50 a pridáva sa k nej roztok plynného chlorovodíka v éteri, kým neustane zrážanie. Pevná látka sa zhromaždí filtráciou a rozpustí v chloroforme. K chloroformovému roztoku sa pridá IM hydroxid sodný. Vrstvy sa oddelia, organická fáza sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa prečistí flash chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 90 : 10 ako elučného činidla. Získa sa 0,49 g (44 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise, ktorej hydrochloridová soľ má teplotu topenia 225 až 228 °C.

¹³C NMR (báza, CDClj): δ 24,8, 25,2, 33,8, 44,3, 49,7,

54,8, 56,6, 61,0, 69,5, 115,48, 115,53, 115,59, 115,83, 144,97, 145,26, 149,8r, 153,15, 155,42, 155,54, 158,69, 158,74

HRMS pre C₁₉H₂₂F₂N₄O: vyrátané: 360,1762 nájdené: 360,1752

Príklad 50 (7RS,9aSR)-7-(5-Fluór-1 H-indol-3-yl)metyl-2-(pyrimidín-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazín ζ\

U

F

Roztok 2,22 g (8,1 mmol) (7RS,9aSR)-7-hydroxymetyl-2-(2-pyrimidinyl)-2,3,4_>6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazínu (z preparatívneho postupu 3) a trietylamínu (1,34 ml, 9,7 mmol) v 15 ml metylénchloridu sa ochladí na 0 °C a zmieša s roztokom 0,64 ml (8,3 mmol) metánsulfonylchloridu v 7 ml metylénchloridu. Reakčný roztok sa mieša 1 hodinu pri 0 °C, nechá zahriať na teplotu miestnosti a pridá sa k nemu voda (30 ml). 2M hydroxidom sodným sa pH vodnej zmesi nastaví na 9,5. Vrstvy sa oddelia a vodná fáza sa extrahuje metylénchloridom (30 ml). Spojené organické fázy sa vysušia síranom sodným, prefiltrujú a filtrát sa odparí. Získa sa 2,05 g (78 %) metánsulfonátu.

Banka vysušená plameňom sa naplní 0,2 g (1,5 mmol) 5-fluórindolu, 8 ml benzénu a 0,49 ml (1,5 mmol) etylmagnéziumbromidu (3M v tetrahydrofuráne). K vzniknutej zmesi sa za intenzívneho miešania pridá metánsulfonát získaný podľa predchádzajúceho odseku (0,53 g, 1,6 mmol). Reakčná zmes sa 18 hodín mieša pri teplote miestnosti a pridá sa k nej voda (15 ml), etylacetát (10 ml) a nasýtený hydrogenuhličitan sodný. Vrstvy sa oddelia. Organická fáza sa vysuší síranom sodným, prefiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa prečistí najskôr flash chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a metanolu v pomere 95 : : 5 ako elučného činidla a potom flash chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu, hexánu a metanolu v pomere 30 : 70 : 2 ako elučného činidla. Získa sa 80 mg zlúčeniny uvedenej v nadpise.

¹³C NMR (CDClj): δ 29,5, 30,2, 30,8, 37,1, 43,6, 49,1,

54,8, 60,9, 103,8, 104,1, 109,0, 109,4, 109,8, 110,7, 110,9,

114,4, 114,5, 123,7, 132,8, 156,1, 157,7, 159,2, 161,5 HRMS pre C₂iH₂₄FN₅: vyrátané: 365,2011 nájdené: 365,1985

Príklad 51 (7RS,9aSR)-7-(5-Fluór-l-metyl-lH-indol-3-yl)metyl-2-(pyrimidín-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido-[l,2-a]pyrazín

Do banky vysušenej plameňom sa umiestni 0,103 g (0,28 mmol) (7RS,9aSR)-7-(5-fluór-1H-indol-3-yl)metyl-2-(pyrimidín-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazínu (z príkladu 50), bezvodý dimetylformamid (1 ml) a 12 mg (0,30 mmol) nátriumhydridu (60 % olejová disperzia). Vzniknutá suspenzia sa zmieša s 0,019 ml (0,31 mmol) metyljodidu. Reakčná zmes sa 16 hodín zahrieva na 50 °C, ochladí na teplotu miestnosti a skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa zriedi metylénchloridom (25 ml) a vodou (25 ml). Vrstvy sa oddelia a organická fáza sa vysuší síranom sodným, prefiltruje a filtrát sa odparí. Pevný zvyšok sa premyje etylacetátom (2 x) a etylacetát sa odparí. Získa sa 50 mg zlúčeniny uvedenej v nadpise.

‘H NMR (CDClj): δ 1,00 - 1,31 (m, 3H), 1,64 - 2,23 (m, 6H), 2,54 - 3,1 (m, 5H), 3,69 (s, 3H), 4,51 - 4,56 (m, 2H), 6,43 (dd,J= 1Hz, IH), 6,83 (s, IH), 6,93 (m, IH), 7,15 (m, 2H), 8,27 (d, J = 1 Hz, 2H)

TLC R_f = 0,81 (90 :10:1 metylénchlorid : metanol : hydroxid amónny)

Príklad 52 (7RS,9aSR)-7-(5-Chlór-a-(6-chlór-2-metylbenzoimidazol-l-yl)metyl-2-(pyrimidín-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pyrido[ 1,2-a]pyrazín

Roztok 2,22 g (8,1 mmol) (7RS,9aSR)-7-hydroxymetyl-2-(pyrimidín-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazínu (z preparatívneho postupu 3) a trietylamínu (1,34 ml, 9,7 mmol) v 15 ml metylénchloridu sa ochladí na 0 °C a zmieša s roztokom 0,64 ml (8,3 mmol) metánsulfonylchloridu v 7 ml metylénchloridu. Reakčný roztok sa mieša 1 hodinu pri 0 °C, nechá zahriať na teplotu miestnosti a pridá sa k nemu voda (30 ml). 2M hydroxidom sodným sa pH vodnej zmesi nastaví na 9,5. Vrstvy sa oddelia a vodná fáza sa extrahuje metylénchloridom (30 ml). Spojené organické fázy sa vysušia síranom sodným, prefiltrujú a filtrát sa odparí. Získa sa 2,05 g (78 %) metánsulfonátu.

Banka vysušená plameňom sa naplní 0,11 g (0,67 mmol) 5-chlór-2-metylbenzimidazolu, 3 ml suchého dimetylformamidu a 29 mg (0,74 mmol) nátriumhydridu (60 % olejová disperzia).

Vzniknutý roztok sa 30 minút zahrieva na 50 °C, ochladí na teplotu miestnosti a pridá sa k nemu metánsulfonát získaný podľa predchádzajúceho odseku (0,20 g,

0,61 mmol). Reakčná zmes sa 16 hodín zahrieva na 100 °C, ochladí na teplotu miestnosti a skoncentruje pri zníženom tlaku. K zvyšku sa pridá etylacetát (30 ml) a voda (30 ml). Vrstvy sa oddelia, organická fáza sa vysuší síranom sodným, prefiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa prečistí flash chromatografiou na silikagéli pri použití etylacetátu ako elučného činidla. Získa sa 130 mg zmesi titulných zlúčenín. ‘H NMR (CDClj): δ 1,2 (m, 2H), 1,9 (m, 5H), 2,2 (m, 2H),

2,5 (s, 3H), 2,75 (m, 2H), 2,95 (m, IH), 3,85 (m, 2H), 4,55 (m, 2H), 6,45 (dd, J = 1 Hz, IH), 7,1 (s, IH), 7,2 (m, IH), 7,4 (m, IH), 8,25 (d, J = 1 Hz, 2H)

TLC R_{: 0,32 (metylénchlorid: metanol, 90 : 10) HRMS pre C₂₁H₂₅C1N₆: vyrátané: 396,1829 nájdené: 396,1809

Príklad 53 l-(4-Fluórfenyl)-2-[(7RS,9aSR)-2-(pyrimidín-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazín-7-yl]-etanol

OH

Roztok 2,2 g (8,1 mmol) (7RS,9aSR)-7-hydroxymetyl-2-(pyrimidín-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazínu a trietylamínu (1,3 ml, 9,7 mmol) v 15 ml metylénchloridu sa ochladí na 0 °C a zmieša s roztokom 0,64 ml (8,3 mmol) metánsulfonylchloridu v 7 ml metylénchloridu. Reakčný roztok sa mieša 1 hodinu pri 0 °C a pridá sa k nemu voda (30 ml). 2M hydroxidom sodným sa pH vodnej zmesi nastaví na 9,5. Vrstvy sa oddelia a vodná fáza sa extrahuje metylénchloridom (30 ml). Spojené organické fázy sa vysušia síranom sodným, prefiltrujú a filtrát sa odparí. Získa sa 2,05 g (78 %) metánsulfonátu.

Metánsulfonát získaný podľa predchádzajúceho odseku (2,05 g, 6 mmol) sa rozpustí v 50 ml suchého dimetylformamidu. K vzniknutému roztoku sa pridá 0,31 g (6 mmol) kyanidu sodného. Reakčná zmes sa pod atmosférou dusíka 16 hodín zahrieva na 110 °C, ochladí na teplotu miestnosti a pridá sa k nej 1 ml nasýteného uhličitanu sodného. Z výslednej zmesi sa pri zníženom tlaku odstráni rozpúšťadlo a zvyšok sa vyberie do etylacetátu (100 ml) a vody (50 ml). Vrstvy sa oddelia, organická vrstva sa premyje nasýteným uhličitanom sodným (2 x), vysuší síranom sodným, prefiltruje a filtrát sa odparí. Získa sa 1,4 g (91 %) nitrilu. HRMS pre C₁₄H|₉N₅: vyrátané: 257,1640 nájdené: 257,1630

Do banky vysušenej plameňom, ktorá obsahuje 0,350 g (1,36 mmol) nitrilu získaného podľa predchádzajúceho odseku, sa pridá 1,8 ml (1,8 mmol) IM diizobutylalumíniumhydridu. Reakčný roztok sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti, 1 hodinu pri 50 °C, ochladí na teplotu miestnosti a pomaly sa k nemu pridáva 2M kyselina chlorovodíková, kým neustane vývoj plynu. Hodnota pH vzniknutej zmesi sa 2M hydroxidom sodným nastaví na 8. Zalkalizovaná zmes sa zriedi 50 ml etyléteru a 50 ml vody. Vrstvy sa oddelia, organická fáza sa vysuší síranom sodným, prefiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa prečistí flash chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi metylénchloridu, metanolu a koncentrovaného hydroxidu amónneho v pomere 18 : 1 : 0,04 ako elučného činidla. Získa sa 31 mg (9 %) aldehydu.

Do banky vysušenej plameňom, ktorá obsahuje 30 mg (0,10 mmol) aldehydu vyrobeného podľa predchádzajúceho odseku v 1 ml suchého tetrahydrofuránu chladenej na -10 °C sa pridá 0,075 ml (0,15 mmol) 4-fluórfenylmagnéziumbromidu (2M v tetrahydrofuráne). Reakčná zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti, 1 hodinu mieša a pridá sa k nej voda (1 ml), nasýtený chlorid amónny (1 ml) a etyléter (5 ml). Vrstvy sa oddelia; organická fáza sa vysuší síranom sodným, prefiltruje a odparí. Zvyšok sa prečistí flash chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi metylénchloridu, metanolu a koncentrovaného hydroxidu amónneho v pomere 24 : 1 : 0,04 ako elučného činidla. Získa sa 11 mg (39 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise.

’H NMR (CDClj): δ 0,97 - 1,05 (m, IH) , 1,23 - 1,61 (m, 2H), 1,64 - 1,86 (m, 6H), 2,14 - 2,23 (m, IH), 2,54 - 2,78 (m, IH). 2,81 - 3,02 (m, 3H, 4,49 - 4,61 (m, 2H), 4,77 - 4,71 (m, IH), 6,45 (t, J = 1 Hz, IH), 6,97 - 7,03 (m, 2H), 7,25 -7,32 (m, 2H), 8,27 (d, J = 1 Hz, 2H) HRMS pre C20H25FN4O: vyrátané: 356,2012 nájdené: 356,2009

Príklad 54 l-(4-Fluórfenyl)-2-[(7SR,9aSR)-2-(pyrimidín-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazín-7-yl]-etanón

Roztok 38,1 g (117 mmol) (7SR,9aSR)-7-(metánsulfonyloxy)metyl-2-(pyrimidín-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazínu (vyrobeného spôsobom opísaným v US patente č. 5 122 525) a 6,01 g (122 mmol) kyanidu sodného v 500 ml suchého dimetylformamidu sa 16 hodín zahrieva na 110 °C. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a pridá sa k nej 10 ml nasýteného hydrogenuhličitanu sodného. Výsledná zmes sa skoncentruje pri zníženom tlaku a k pevnému zvyšku sa pridá voda (1000 ml) a etylacetát (1000 ml). Hodnota pH vzniknutej zmesi sa nastaví na 11 a vrstvy sa oddelia. Organická fáza sa premyje vodou (2 x), vysuší síranom sodným, prefiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa prekryštalizuje zo zmesi etylacetátu a hexánu. Získa sa 14,5 g [(7SR,9aSR)-2-(pyrimidín-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazín-7-yl]acetonitrilu.

¹³C NMR (CDClj): ô 19,5, 24,1, 26,9, 31,3, 33,1, 43,6,

48,9, 54,5, 109,8,119,8, 157,7, 161,4

Roztok 0,200 g (0,78 mmol) [(7SR,9aSR)-2-(pyrimidín-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazín-7-yl]acetonitrilu v 4 ml suchého tetrahydrofuránu sa zmieša s 4,3 mg (0,03 mmol) bromidu meďného a 0,85 ml (0,85 mmol) 4-fluórfenylmagnéziumbromidu (IM v tetrahydrofuráne). Reakčná zmes sa 48 hodín zahrieva k spätnému toku, ochladí na teplotu miestnosti a potom sa k nej opatrne pridá 0,75 ml vody a potom 3,5 ml 15 % kyseliny sírovej. Výsledná zmes sa 24 hodín zahrieva k spätnému toku, ochladí na teplotu miestnosti a pridáva sa k nej 10 % roztok uhličitanu sodného až do skončenia vývoja plynu. K vzniknutej zmesi sa pridá etyléter (10 ml) a oddelia sa vrstvy. Vodná fáza sa extrahuje etyléterom (2x10 ml). Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom sodným, prefiltrujú a odparia. Zvyšok sa prečistí flash chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu, hexánu, metanolu a koncentrovaného hydroxidu amónneho v pomere 1:1: : 0,01 : 0,01 ako elučného činidla. Získa sa 30 mg zlúčeniny uvedenej v nadpise.

¹³C NMR (CDClj): δ 25,1, 28,3, 29,9, 40,2, 43,7, 49,1, 54,8, 59,1,61,1, 109,7, 115,4, 115,7, 130,8, 134,0, 157,7,

161,5, 164,0, 167,4

HRMS pre C₂₀H₂₃FN₄O: vyrátané: 354,1856 nájdené: 354,1847

Príklad 55 (7S,9aS)-7-(Substituovaný fcnoxy)metyl-2-(5-fluórpyrimidín-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyraziny

Zlúčeniny všeobecného vzorca uvedeného skôr sa vyrobia spôsobom opísaným v príklade 49 pri použití (7S,9aS)-7-hydroxymetyl-2-(5-fluórpyrimidín-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinu (z preparatívneho postupu 13) a vhodného fenolu. Získaný produkt sa všeobecne prečisti flash chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a hexánu alebo zmesi chloroformu a metanolu ako elučného činidla. Ďalej sú uvedené údaje o vyrobených zlúčeninách všeobecného vzorca uvedeného skôr, a to stereochemická konfigurácia, 7-(substituovaný fenoxy)metylový substituent, teplota topenia monohydrochloridu a hmotnostné spektrum s vysokým rozlíšením.

Príklad 55a (7S,9aS)-7-(4-Fluór-2-metylfenoxy)metyl-; teplota topenia 237 až 243 °C; HRMS pre C20H24F2N4O: vyrátané: 374,1913, nájdené: 374,1874

Príklad 55b (7S,9aS)-7-(3-Kyanofenoxy)metyl-; teplota topenia 209 až 211 °C; HRMS pre CmHjjFNjO (MH+): vyrátané: 368,1887 nájdené: 368,1884

Príklad 55c (7S, 9aS)-7-(3-(Metoxykarbonyl)metylfenoxy)metyl-; teplota topenia 158 až 161 °C; HRMS pre C22H28FN4O3 (MH+): vyrátané: 415,2139 nájdené: 415,2123

Príklad 56 (7S,9aS)-7-(Substituovaný fenoxy)metyl-2-(5-fluórpyrimidín-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazíny

Zlúčeniny všeobecného vzorca uvedeného skôr sa vyrobia spôsobom opísaným v príklade 8 pri použití (7S,9aS)-7-hydroxymctyl-2-(5-fluórpyrimidin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazínu (z preparatívneho postupu 13) a vhodného fenolu. Získaný produkt sa všeobec ne prečistí flash chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a hexánu alebo zmesi chloroformu a metanolu ako elučného činidla. Ďalej sú uvedené údaje o vyrobených zlúčeninách všeobecného vzorca uvedeného skôr, a to stereochemická konfigurácia, 7-(substituovaný fenoxy)metylový substituent, teplota topenia monohydrochloridu a hmotnostné spektrum s vysokým rozlíšením.

Príklad 56a (7S,9aS)-7-(4-Fluór-2-trifluórmetylfenoxy)metyl; teplota topenia 205 až 206 °C; HRMS pre C20H21F5N4O: vyrátané: 428,1636, nájdené: 428,1633

Príklad 56b (7S,9aS)-7-(2-Bróm-4-fluórfenoxy)metyl; teplota topenia

228 až 230 °C; HRMS pre C₁₉H₂₁BrF₂N₄O: vyrátané: 438,0867, nájdené: 438,0862

Príklad 56c (7S,9aS)-7-(2-Metoxykarbonyl-4-fluórfenoxy)metyl; teplota topenia 204 až 205 °C; HRMS pre C21H24F2N4O3: vyrátané: 418,1816, nájdené: 418,1836

Príklad 56d (7S,9aS)-7-(3,4-Difluórfenoxy)metyl-; teplota topenia 226 až 227 °C; HRMS pre C19H21F3N4O: vyrátané: 378,1667, nájdené: 378,1640

Príklad 56e (7S,9aS)-7-(3,5-Difluórfenoxy)metyl-; teplota topenia 208 až 211 °C; HRMS pre Ci₉H₂₁F₃N₄O: 378,1667, nájdené: 378,1703

Príklad 56f (7S,9aS)-7-(3-Trifluórmetoxyfenoxy)metyl-; teplota topenia 180 až. 184 °C; HRMS pre C₂oH₂₃F₄N₄02 (MH+): vyrátané: 427,1757, nájdené: 427,1776

Príklad 56 g (7S,9aS)-7-(4-Trifluórmetylfenoxy)metyl-; teplota topenia 188 až 193 °C; HRMS pre CjQlFjFjNýO (MH+): vyrátané: 411,1803, nájdené: 411,1803

Príklad 56h (7S,9aS)-7-(3-Metoxyfenoxy)metyl-; teplota topenia 229 až 230 °C; HRMS pre C₂₀H₂₆FN₄O₂ (MH+): 373,2040, nájdené: 373,2051

Príklad 56i (7S,9aS)-7-(4-Metoxyfenoxy)metyl-; teplota topenia 220 až 224 °C, HRMS pre C₂oH₂6FN₄0₂ (MH+): vyrátané: 373,2040, nájdené: 373,2055

Príklad 56j (7S,9aS)-7-(4-Etylfcnoxy)metyl-; teplota topenia 227 až

229 °C, HRMS pre C₂₁H₂₈FN₄O (MH+): vyrátané: 371,2247, nájdené: 371,2228

Príklad 56k (7S,9aS)-7-(2,4-Difluórfenoxy)metyl-; teplota topenia 222 až 224 °C, HRMS pre C₁₉H₂₂F₃N₄O (MH+): vyrátané: 379,1746, nájdené: 379,1759

Príklad 561 (7S,9aS)-7-(4-Etoxykarbonylfenoxy)metyl-; teplota topenia

230 až 232 °C, HRMS pre C₂₂H₂₈FN₄O₃ (MH+): vyrátané: 415,2145, nájdené: 415,2130

Príklad 56m (7S,9aS)-7-(4-Bróm-2-metoxyfenoxy)metyl-; teplota topenia 214 až 216 °C, HRMS pre C₂₀H₂₅BrFN₄O₂ (MH+): vyrátané: 451,1145, nájdené: 451,1108

Príklad 56n (7S,9aS)-7-(3,4,5-Trifluórfenoxy)metyl-; teplota topenia 188 až 191 °C, HRMS pre C₁₉H₂₁F₄N₄O (MH+): vyrátané: 397,1651, nájdené: 397,1667

Príklad 56o (7S,9aS)-7-(3-Nitrofenoxy)metyl-; teplota topenia 114 až 119 °C, HRMS pre C₁₉H₂₃FN₅O₃ (MH+): vyrátané: 388,1785, nájdené: 388,1799

Príklad 56p (7S,9aS)-7-(3-Acetamidofenoxy)mctyl-; teplota topenia 162 až 165 °C, HRMS pre C₂₁H₂7FN₅O₂ (MH+): vyrátané: 400,2149, nájdené: 400,2131

Príklad 56q (7S,9aS)-7-(3-Trifluórmetylfenoxy)metyl-; teplota topenia 200 až 202 °C, HRMS pre C₂oH₂3F₄N₄0 (MH+j vyrátané:

411,1808, nájdené: 411,1781

Príklad 56r (7S,9aS)-7-(3-Metoxykarbonylfenoxy)metyl-; teplota topenia 225 až 226 °C, HRMS pre C_2IH₂₆FN₄O₃ (MH+): vyrátané: 401,1989, nájdené: 401,1989

Príklad 56s (7S,9aS)-7-(3-(4-Morfolino)fenoxy)metyl-; teplota topenia 233 až 236 °C, HRMS pre C₂₃H₃iFN₅O₂ (MH+): vyrátané: 428,2462, nájdené: 428,2477

Príklad 56t (7S,9aS)-7-(3-(l,l-Dimetyl)etylfenoxy)metyl-; teplota topenia 252 až 254 °C, HRMS pre C₂₃H₃₂FN₄O (MH+): vyrátané: 399,2560, nájdené: 399,2528

Príklad 56u (7S,9aS)-7-(4-Fluór-2-propylfenoxy)metyl-; teplota topenia 165 až 170 °C, HRMS pre C₂₂H₂₈F₂N₄O: vyrátané: 402,2225, nájdené: 402,2183

Príklad 56v (7S,9aS)-7-(3-MetyIfenoxy)metyl-; teplota topenia 90 až 92 °C, HRMS pre C_2OH₂₆FN₄O (MH+): vyrátané: 357,2091, nájdené: 357,2088

Príklad 56w (7S,9aS)-7-(3-Dimetylaminofenoxy)metyl-; teplota topenia 216 až 220 °C (za rozkladu), HRMS pre C₂iH₂₉FN₅O (MH+): vyrátané: 386,2356, nájdené: 386,2368

Príklad 56x (7S,9aS)-7-(2-Metoxy-3-(l -metyl)etylfenoxy)mctyl-; teplota topenia 221 až 223 °C (za rozkladu), HRMS pre C₂₃H₃₂FN₄O₂ (MH+): vyrátané: 415,2505, nájdené: 415,2467

Príklad 56y (7S,9aS)-7-(4-Acetamidofenoxy)metyl-; teplota topenia 220 až 223 °C, HRMS pre C₂|H₂7FN₅O₂: vyrátané: 400,2143, nájdené: 400,2136

Príklad 57 (7S,9aS)-7-(Substituovaný fenoxy)metyl-2-(5-chlórpyridín-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazíny

Zlúčeniny všeobecného vzorca uvedeného skôr sa vyrobia spôsobom opísaným v príklade 8 pri použití (7S,9aS)-7-hydroxymetyí-2-(5-chlórpyridín-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazínu (z preparatívneho postupu 14) a vhodného fenolu. Získaný produkt sa všeobecne prečistí flash chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a hexánu alebo zmesi chloroformu a metanolu ako elučného činidla. Ďalej sú uvedené údaje o vyrobených zlúčeninách všeobecného vzorca uvedeného skôr, a to stereochemická konfigurácia, 7-(substituovaný fenoxyjmetylový substitucnt, teplota topenia monohydrochloridu a hmotnostné spektrum s vysokým rozlíšením.

Príklad 57a (7S,9aS)-7-(4-Fluórfenoxy)metyl-; teplota topenia 244 až 249 °C, HRMS pre C₂₀H₂₃ClFN₃O: vyrátané: 375,1508, nájdené: 375,1490

Príklad 57b (7S,9aS)-7-(3,5-Difluórfenoxy)metyl-; teplota topenia 230 až 233 °C, HRMS pre C₂₀H₂₂ClF₂N₃O: vyrátané: 393,1414, nájdené: 393,1389

Preparatívny postup 1

Dihydrochlorid (7R,9aS)-7-hydroxymetyl-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pyrido[ 1,2-a]pyrazínu

Roztok 4,0 g (15 mmol) (7R,9aS)-2-BOC-7-hydroxymetyl-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazmu (WO 93/25552) v 40 ml chloroformu sa zmieša s prebytkom plynného chlorovodíka v éteri. Vzniknutá zmes sa 1 hodinu mieša a potom sa z nej odparí rozpúšťadlo. Získa sa 3,1 g (86 %) hygroskopickej dihydrochloridovej soli, ktorá sa v nasledujúcich reakciách použije bez ďalšieho prečistenia.

^,3C NMR (.2 HCI, DMSO-d₆): 26,9, 28,8, 30,5, 44,9, 50,6,

54,7, 59,0,61,1,64,5

HRMS preC₉H₁₈N₂O: vyrátané: 170,1419 nájdené: 170,1414

Preparatívny postup 2 (7S,9aS)-7-Hydroxymetyl-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido [ 1,2-ajpyrazín

Roztok 5,84 g (21,6 mmol) (7S,9aS)-N-BOC-7-hydroxymetyl-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pyrido[ 1,2-a]pyra-

zínu (WO 93/25552) v 140 ml trifluóroctovej kyseliny a 60 ml vody sa 16 hodín mieša pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa skoncentruje a zvyšok sa rozpustí vo vode. Vodný roztok sa nasýti pevným uhličitanom sodným a extrahuje chloroformom (3 x). Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí. Získa sa 3,39 g (92 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise. Táto látka sa v nasledujúcich reakciách použije bez ďalšieho prečistenia.

^I3C NMR (báza, DMSO-d₆): δ 24,8, 25,1, 36,0, 45,7, 51,9,

56,1,56,7, 62,0, 62,7

Preparatívny postup 3 (7RS,9aSR)-7-Hydroxymetyl-2-(pyrimidín-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pyrido[l ,2-a]pyrazín

Zmes 4,5 g (26 mmol) (7RS,9aSR)-7-hydroxymetyl-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazínu (US patent č. 5 326 874), 3,0 g (26 mmol) 2-chlórpyrimidínu a 6,7 g (63 mmol) uhličitanu sodného v 100 ml vody sa 16 hodín zahrieva na 95 °C, ochladí na teplotu miestnosti a extrahuje metylénchloridom (3 x). Spojené organické vrstvy sa premyjú vodou a vodným roztokom chloridu sodného, vysušia, prefiltrujú a filtrát sa odparí. Získa sa 4,68 g (72 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise, ktorá sa v nasledujúcich reakciách použije bez prečistenia.

Preparatívny postup 4 (7R,9aS)-7-Hydroxymetyl-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-2-(pyrimidín-2-yl)-1 H-pyrido[ 1,2-a]pyrazín

Zmes 2,52 g (14,8 mmol) (7R,9aS)-7-hydroxymetyl-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pyrido[ 1,2-a]pyrazínu (z preparatívneho postupu 1), 1,70 g (14,8 mmol) 2-chlórpyrimidínu a 6,91 g (65,2 mmol) uhličitanu sodného v 150 ml vody sa 16 hodín zahrieva na 90 °C, potom ochladí a extrahuje chloroformom (3 x). Organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí. Získa sa 3,25 g (89 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise, ktorá sa v nasledujúcich reakciách použije bez prečistenia.

Preparatívny postup 5 (7R,9aS)-7-Hydroxymetyl-2-(5-fluórpyrimidín-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pyrido[ 1,2-a]pyrazín

Roztok 4,41 g (18,2 mmol) dihydrochloridu (7R,9aS)-7-hydroxymetyl-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pyrido[l,2-a]pyrazínu (z preparatívneho postupu 1), 3,78 g (28,5 mmol) 2-chlór-5-fluórpyrimidínu (B. Baasner, E. Klauke, J. Fluorine Chem., 1989, 45, 417 až 430) a 9,07 g (85,6 mmol) uhličitanu sodného v 180 ml vody sa 16 hodín zahrieva na 95 °C, ochladí na teplotu miestnosti a extrahuje chloroformom (2 x). Organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí. Zvyšok sa prečistí flash chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi chloroformu a metanolu v pomere 95 : 5 ako elučného činidla. Získa sa 5,56 g (81 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise s teplotou topenia 148 až 149,5 °C.

¹³C NMR (CDClj): δ 26,8, 29,0, 39,1, 44,2, 49,7, 54,8, 58,7,60,8,66,2,145,0,145,3,149,9,153,2, 158,7 Analýza pre C|₃H₁₉FN₄O: vyrátané: C 58,63, H 7,19, N 21,04 nájdené: C 58,36, H 7,18, N 20,87

Preparatívny postup 6 (7RS,9aSR)-7-Hydroxjmetyl-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-2-(5-fluór-4-tiometylpyrimidín-2-yl)-1 H-pyrido[l ,2-a]pyrazín

Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí spôsobom opísaným v príklade 5 z (7RS,9aSR)-7-hydroxymetyl-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazínu (US patent č. 5 326 874) a 2-chlór-5-fluór-4-tiometylpyrimidínu (Uchytilová V., Holý, A., Čech, D., Gut, J., Coli. Czech. Chem. Commun., 1975, 40, 2347; Ueda, T., Fox, J. J., J. Med. Chem., 1963, 6, 697) a v nasledujúcich reakciách sa použije bez prečistenia.

Preparatívny postup 7 (7R,9aS)-2-BOC-7-(4-Fluórfenoxy)metyl-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pyrido[l ,2-a]pyrazín

Roztok 12,0 g (44,4 mmol) (7R,9aS)-2-BOC-7-hydroxymetyl-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazínu (WO 93/25 552), 7,47 g (66,7 mmol) 4-fluórfenolu, 14,0 g (53,3 mmol) trifenylfosfínu v 450 ml tetrahydrofuránu sa zmieša s 8,40 ml (53,3 mmol) dietylazodikarboxylátu. Vzniknutá zmes sa mieša 16 hodín pri teplote miestnosti a zriedi etylacetátom. Etylacetátová zmes sa zmieša s plynným chlorovodíkom v etyléteri. Po dokončení zrážacej reakcie sa zo zmesi odparí rozpúšťadlo a pevný zvyšok sa opakovane premyje zmesou etylacetátu a etyléteru v pomere 1 : I a rozpustí v chloroforme. Chloroformový roztok sa premyje 15 % hydroxidom sodným. Organická fáza sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa odparí. Získa sa 15,9 g žltobielych kryštálov. Tento surový produkt sa rozpustí v zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 1:1a vzniknutý roztok sa prefiltruje cez vrstvu silikagélu. Získa sa 13,3 g (82 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise s teplotou topenia 90 až 92 °C.

^I3C NMR (CDCIj): δ 26,9, 28,4, 28,8, 54,8, 58,7, 60,8, 71,6, 79,7, 115,33, 115,44, 115,58, 115,89, 154,6, 155,1, 155,6,158,8

Analýza pre C₂₀H₂9FN₂O₃: vyrátané: C 65,91, H 8,02, N 7,69 nájdené: C 56,90, H 8,06, N 7,77

Preparatívny postup 8 (7R,9aS)-7-(4-Fluórfenoxy)metyl-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pyrido[l ,2-a]pyrazín

Roztok 44,4 g (122 mmol) (7R,9aS)-2-BOC-7-(4-fluórfenoxy)metyl-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]-pyrazínu (z preparatívneho postupu 7) v 500 ml trifluóroctovej kyseliny a 200 ml vody sa 16 hodín mieša pri teplote miestnosti a odparením skoncentruje. Zvyšok sa rozpustí vo vode. Vodná zmes sa 15 % hydroxidom sodným zalkalizuje a extrahuje etylacetátom (2 x). Organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí. Získa sa 31,4 g (96 %) (7R,9aS)-7-(4-fluórfenoxy)metyl-2,3,4,6,-7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazín, ktorý je vhodný na použitie v nasledujúcich reakciách. Vzorka (0,40 g) tohto produktu sa podrobí flash chromatografii na silikagéli pri použití zmesi chloroformu a metanolu v pomere 90 : 10 ako elučného činidla. Získa sa 0,38 g bezfarbých kryštálov s teplotou topenia 200 až 201 °C (dihydrochlorid).

^I3CNMR (CDCIj): δ 27,2, 9,1, 36,3, 45,9, 51,9, 56,0, 59,1,

62,5,71,7, 115,4 (d, J_CF = 8), 115,7 (d, J_CF = 23) HRMS pre C|₅H₂|FN₂O: vyrátané: 264,1638 nájdené: 264,1660

Preparatívny postup 9 Dihydrochlorid (7S,9aR)-7-(4-Fluórfenoxy)metyl-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pyrido[l ,2-a]pyrazínu

Roztok 0,39 g (1,4 mmol) (7S,9aR)-2-BOC-7-hydroxymetyl-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazínu, 0,24 g (2,2 mmol) 4-fluórfenolu a 0,45 g (1,7 mmol) trifenylfosfínu v 20 ml suchého tetrahydrofúránu sa zmieša s 0,27 ml (1,7 mmol) dietylazodikarboxylátu. Reakčná zmes sa mieša 16 hodín pri teplote miestnosti a zriedi etylacetátom. Etylacetátová zmes sa zmieša s prebytkom plynného chlorovodíka v éteri. Zo zmesi sa odparí rozpúštadlo a pevný biely zvyšok sa premyje zmesou etylacetátu a etyléteru v pomere 1:1a rozpustí v chloroforme. Chloroformový roztok sa premyje IM hydroxidom sodným, vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa odparí. Získa sa 0,45 g (7S,9aR)-2-BOC-7-(4-fluórfenoxy)metyl-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazínu.

Roztok 0,44 g (1,2 mmol) (7S,9aR)-2-BOC-7-(4-fluórfenoxy)metyl-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]-pyrazínu v 25 ml chloroformu sa zmieša s prebytkom plynného chlorovodíka v etyléteri. Výsledná zmes sa 2 hodiny mieša pri teplote okolia a potom sa z nej odparí rozpúšťadlo. Získa sa 0,40 g dihydrochloridu uvedeného v nadpise, ktorý sa v nasledujúcich reakciách použije bez prečistenia.

Preparatívny postup 10 (7R,9aR)-7-(4-Fluórfenoxy)metyl-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pyrido[ 1,2-a]pyrazín

XV....Q

N I

Roztok 0,71 g (2,63 mmol) (7R,9aR)-2-BOC-7-hydroxymetyl-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazínu, 0,44 g (3,94 mmol) 4-fluórfenolu a 0,83 g (3,16 mmol) trifenylfosfinu v 25 ml tetrahydrofúránu sa zmieša s 0,50 ml (3,16 mmol) dietylazodikarboxylátu. Reakčná zmes sa 16 hodín mieša pri teplote miestnosti a potom sa z nej odparí rozpúšťadlo. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte a etylacetátový roztok sa premyje IM hydroxidom sodným (2 x). Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa prečistí flash chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 75 : 25 ako elučného činidla. Získa sa 0,5 g lepivej pevnej látky. Táto látka sa rozpustí v chloroforme a chloformový roztok sa premyje IM hydroxidom sodným, vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa odparí. Získa sa 0,20 g (7R,9aR)-2-BOC-7-(4-fluórfenoxy)metyl-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pyrido[l,2-a]pyrazínu.

Roztok 0,20 g (0,55 mmol) (7R,9aR)-2-BOC-7-(4-fluórfenoxy)metyl-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido-[l,2-a]pyrazínu v 10 ml trifluóroctovej kyseliny a 3 ml vody sa 4 hodiny mieša pri teplote okolia a skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa zriedi vodou, pH vodného roztoku sa 15 % hydroxidom sodným nastaví na 12 a vzniknutá zmes sa extrahuje etylacetátom (2 x). Organická fáza sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa odparí. Získa sa 0,149 g zlúčeniny uvedenej v nadpise, ktorá sa v nasledujúcich reakciách použije bez prečistenia.

Preparatívny postup 11 (7RS,9aSR)-7-Hydroxymetyl-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-2-(pyridín-2-yl)-lH-pyrido[l,2-a]pyrazín

Zmes 1,0 g (5,9 mmol) (7RS,9aSR)-7-hydroxymetyl-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pyrido[ 1,2-a]pyrazínu (US patent č. 5 326 874), 4,6 g (29 mmol) 2-brómpyridinu,

1,5 g (14 mmol) uhličitanu sodného a 50 ml izoamylalkoholu sa 18 hodín zahrieva k spätnému toku, ochladí na teplotu miestnosti a prefiltruje. Filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozpustí v etylacetáte. Etylacetátový roztok sa premyje nasýteným uhličitanom sodným. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa odparí. Surový produkt sa prečistí flash chromatografiou na silikagéli pri použití najskôr chloroformu a potom zmesi chloroformu a metanolu v pomere 95 : 5 ako elučného činidla. Získa sa 0,61 g (42 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise.

^I3C NMR (báza, CDClj): δ 26,8, 29,0, 39,0, 45,1, 50,7,

54,8,58,7, 60,8,66,0, 107,1, 113,3, 137,5, 147,9, 159,3

Preparatívny postup 12

3-[(7R,9aS)-2,3,4,6,7,8,9,9a-Oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]-pyrazín-7-ylmetyl]-3H-benzoxazol-2-on

O

Roztok 5,0 g (18,5 mmol) (7R,9aS)-2-BOC-7-hydroxymetyl-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pyrido[ 1,2-a]pyrazínu (WO 93/25552) a 2,84 ml (20,4 mmol) trietylamínu v 200 ml suchého metylénchloridu sa ochladí na 0 °C a zmieša s roztokom 1,5 ml (19,4 mmol) metánsulfonylchloridu v 75 ml metylénchloridu. Po 1 hodine sa reakčná zmes zriedi vodou a vodná zmes sa 15 % hydroxidom sodným zalkalizuje na pH 12. Vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa extrahuje metylénchloridom. Spojené organické fázy sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí. Získa sa 6,4 g (100 %) metánsulfonátu.

Roztok 7,00 g (51,8 mmol) 2-benzoxazolinónu v 180 ml dimetylformamidu sa zmieša s 2,05 g (51,3 mmol) nátrium-hydridu (60 % olejová disperzia) a zmes sa 1,5hodiny mieša pri 50 °C. Zdroj tepla sa dočasne odstaví a k reakčnej zmesi sa pridá roztok 6,4 g (18 mmol) metánsulfonátu získaného podľa predchádzajúceho odseku v 180 ml dimetylformamidu. Reakčná zmes sa 2 hodiny zahrieva na 100 °C, ochladí na teplotu miestnosti a zriedi vodou. Vodná zmes sa 6M kyselinou chlorovodíkovou okyslí na pH 2 a premyje etylacetátom (2 x). Hodnota pH vzniknutej zmesi sa koncentrovaným hydroxidom amónnym nastaví na 12. Vodná fáza sa extrahuje etylacetátom (3 x). Spojené organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí. Zvyšok sa prečistí flash chromatografiou na silikagéli pri použití etylacetátu ako elučného činidla. Získa sa 3,55 g (50 %) 3-[(7R,9aS)-2-BOC-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazín-7-ylmetyl]-3H-benzoxazol-2-onu.

Roztok 3,1 g (8,01 mmol) 3-[(7R,9aS)-2-BOC-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pyrido[ 1,2-a]pyrazín-7-ylmetyl]-3H-benzoxazol-2-onu v 40 ml chloroformu sa 2 hodiny pri teplote miestnosti mieša s prebytkom plynného chlorovodíka v etyléteri a z vzniknutej zmesi sa odparí rozpúšťadlo. Získa sa 2,3 g (100 %) dihydrochloridu zlúčeniny uvedenej v nadpise, ktorý sa v nasledujúcich reakciách použije bez ďalšieho prečistenia.

Preparatívny postup 13 (9S,9aS)-7-Hydroxymetyl-2-(5-fluórpyrimidín-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazín

Zmes 2,31 g (13,6 mmol) (7S,9aS)-7-hydroxymetyl-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazínu (z preparatívneho postupu 2), 1,98 g (15,0 mmol) 2-chlór-5-fluórpyrimidínu (B. Baasner, E. Klauke, J. Fluorine Chem., 1989, 45, 417), 4,32 g (40,8 mmol) uhličitanu sodného a 50 ml vody sa 16 hodín zahrieva k spätnému toku, ochladí na teplotu miestnosti a extrahuje chloroformom (3 x). Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí. Zvyšok sa prečistí flash chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi chloroformu a metanolu v pomere 95 : 5 ako elučného činidla. Získa sa 2,7 g (75 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise s teplotou topenia 111 až 112 °C (báza).

¹³C NMR (báza, CDClj): δ 26,5, 27,3, 34,2, 44,3, 49,8, 54,8, 58,8, 60,7, 68,2, 145,0, 145,3, 149,9, 153,2, 158,6 HRMS pre C₁₃H₁₉FN4O: vyrátané: 266,1543 nájdené: 266,1530

Preparatívny postup 14 (7S,9aS)-7-Hydroxymetyl-2-(5-chlórpyridín-2-yl)-2,3,4,6, 7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pyrido[ 1,2-a]pyrazín

Zmes 2,5 g (10,3 mmol) dihydrochloridu (7S,9aS)-7-hydroxymetyl-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]-pyrazinu, 7,62 g (51,5 mmol) 2,5-dichlórpyridínu, 5,45 g (51,5 mmol) uhličitanu sodného a 100 ml izoamylalkoholu sa 72 hodín zahrieva k spätnému toku. Výsledná zmes sa ochladí a prefiltruje, čím sa odstráni pevná látka. Z filtrátu sa pri zníženom tlaku odparí rozpúšťadlo. Surový produkt sa prečistí flash chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi chloroformu a metanolu v pomere 95 : 5 ako elučného činidla. Získa sa 1,72 g (59 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise s teplotou topenia 61 až 62 °C (báza).

¹³C NMR (báza, CDClj): δ 26,6, 27,2, 34,3, 45,4, 50,9, 54,6, 58,4,60,5, 68,0, 107,7,120,1,137,1,146,2,157,5 HRMS pre C|₄H₂oC1N₃0: vyrátané: 281,1295 nájdené: 281,1298

Preparatívny postup 15 (7R,9aS)-7-Hydroxymetyl-2-(5-chlórpyridín-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pyrido[ 1,2-a]pyrazín

Zmes 1,35 g (5,56 mmol) dihydrochloridu (7R,9aS)-7-hydroxymetyl-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pyrido[ 1,2-a]-pyrazínu (z preparatívneho postupu 1), 4,11 g (27,8 mmol) 2,5-dichlórpyridínu, 2,94 g (27,8 mmol) uhličitanu sodného a 60 ml izoamylalkoholu sa 48 hodín zahrieva k spätnému toku, ochladí a pri zníženom tlaku sa z nej odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa prečistí flash chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi chloroformu a metanolu v pomere 95 : 5 ako elučného činidla. Získa sa 1,02 g (65 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise s teplotou topenia 139,0 až

140,5 °C (báza).

¹³C NMR (CDClj): δ 26,8, 29,1, 39,1, 45,3, 50,8, 54,6, 58,6,60,6,66,2, 107,7, 120,1, 137,1, 146,2, 157,6

Claims

1. 2,7-Substituované oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]-pyrazínové deriváty všeobecného vzorca (I)

Ar-A-(CH₂)_n>x\

XX X^_Ar1 kde

n predstavuje číslo 0, 1 alebo 2;

pričom

Ar a Ar¹ je každý nezávisle prípadne substituovaný jedným až štyrmi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho fluór, chlór, bróm, jód, kyanoskupinu, nitroskupinu, tiokyanoskupinu, skupinu vzorca -SR, -SOR, -SO₂R a -NHSOjR, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu vzorca -NR'R², -NRCOR¹ a -CONR'R², fenylskupinu, skupinu vzorca -COR a COOR, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka substituovanú 1 až 6 atómami halogénu, cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka a trifluórmetoxyskupinu;

R, R¹ a R² každý nezávisle predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka substituovanú 1 až 13 atómami halogénu zvolenými zo súboru zahŕňajúceho fluór, chlór, bróm a jód, fenylskupinu, benzylskupinu, alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka a alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;

ich diastereoméme a optické izoméry a ich farmaceutický vhodné soli.

2. 2,7-Substituované oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazínové deriváty podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), kde

A predstavuje atóm kyslíka alebo síry, skupinu SO₂, C=O, CHOH alebo CH₂;

n predstavuje číslo 0 alebo 1, pričom

Ar a Ar¹ sú nezávisle prípadne substituované až tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho fluór, chlór, kyanoskupinu, skupinu -NR'R², alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu -COOR a -CONR'R² a alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;

a ich farmaceutický vhodné soli.

3. 2,7-Substituované oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazínové deriváty podľa nároku 2 všeobecného vzorca (I), kde A predstavuje atóm kyslíka alebo síry; n predstavuje číslo 1; a Ar predstavuje fenylskupinu alebo substituovanú fenylskupinu; a ich farmaceutický vhodné soli.

4. 2,7-Substituované oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazínové deriváty podľa nároku 2 všeobecného vzorca (I), kde A predstavuje skupinu CH₂; n predstavuje číslo 0; a Ar predstavuje benzoxazolonylskupinu alebo substituovanú benzoxazolonylskupinu; a ich farmaceutický vhodné soli.

5. 2,7-Substituované oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazínové deriváty podľa nároku 2 všeobecného vzorca (1), kde A predstavuje skupinu CH₂; n predstavuje číslo 0; a Ar predstavuje indolylskupinu alebo substituovanú indolylskupinu; a ich farmaceutický vhodné soli.

6. 2,7-Substituované oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazínové deriváty podľa nároku 2 všeobecného vzorca (I), kde A predstavuje skupinu C=O alebo CHOH; n predstavuje číslo 0 alebo 1; a Ar predstavuje fenylskupinu alebo substituovanú fenylskupinu; a ich farmaceutický vhodné soli.

7. 2,7-Substituované oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazínovc deriváty podľa nároku 3 všeobecného vzorca (I), kde A predstavuje atóm kyslíka; Ar predstavuje fluórfenylskupinu, difluórfenylskupinu alebo kyanofenylskupinu; a Ar¹ predstavuje chlórpyridylskupinu; a ich farmaceutický vhodné soli.

8. 2,7-Substituované oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazínové deriváty podľa nároku 3 všeobecného vzorca (I), kde A predstavuje atóm kyslíka; Ar predstavuje fluórfenylskupinu, difluórfenylskupinu alebo kyanofenylskupinu; a Ar¹ predstavuje fluórpyrimidinylskupinu; a ich farmaceutický vhodné soli.

9. 2,7-Substituované oktahydro-lH-pyrido[l,2-a] pyrazínové deriváty podľa nároku 3 všeobecného vzorca (I), kde A predstavuje atóm kyslíka; Ar predstavuje fluórfenylskupinu, difluórfenylskupinu alebo kyanofenylskupinu; a Ar' predstavuje fluórfenylskupinu; a ich farmaceutický vhodné soli.

10. 2,7-Substituované oktahydro-1 H-pyrido[ 1,2-a]pyrazínové deriváty podľa nároku 4 všeobecného vzorca (I), kde Ar¹ predstavuje 5-chlórpyridín-2-ylskupinu; a ich farmaceutický vhodné soli.

11. 2,7-Substituované oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazínové deriváty podľa nároku 4 všeobecného vzorca (I), kde Ar predstavuje 5-fluórpyrimidín-2-ylskupinu; a ich farmaceutický vhodné soli.

12. 2,7-Substituované oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazínové deriváty podľa nároku 5 všeobecného vzorca (I), kde Ar¹ predstavuje 5-fluórpyrimidín-2-ylskupinu; a ich farmaceutický vhodné soli.

13. 2,7-Substituované oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazínové deriváty podľa nároku 7 všeobecného vzorca (I), kde Ar¹ predstavuje 5-chlórpyridín-2-ylskupinu; a ich farmaceutický vhodné soli.

14. 2,7-Substituované oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazínové deriváty podľa nároku 8 všeobecného vzorca (I), kde Ar¹ predstavuje 5-fluórpyrimidín-2-ylskupinu; a ich farmaceutický vhodné soli.

15. 2,7-Substituované oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazínové deriváty podľa nároku 1 zvolené zo súboru zahŕňajúceho: (7R,9aS)-7-(4-fluórfenoxy)metyl-2-(5-chlórpyridin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazín; (7R,9aS)-7-(3,5-difluórfenoxy)metyl-2-(5-chlórpyridín-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro- lH-pyrido[ 1,2-a]pyrazín; 3-[(7R,9aS)-2-(5-chlórpyridín-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazín-7-ylmetyl]-3H-benzoxazol-2-on;

3-[(7R,9aS)-2-(5-fluórpyrimidín-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pyrido[ 1,2-a]pyrazín-7-ylmetyl]-3H-benzoxazol-2-on;

(7R,9aS)-7-(4-fluórfenoxy)metyl-2-(5-fluórpyrimidín-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazín; (7R,9aS)-7-(3,5-difluórfenoxy)metyl-2-(5-fluórpyrimidín-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazín; (7R,9aS)-7-(3,4-difluórfenoxy)metyl-2-(5-fluórpyrimidín-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazín; (7R,9aS)-7-(3-kyanofenoxy)metyl-2-(5-fluórpyrimidín-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazín; (7R,9aS)-7-(4-kyanofenoxy)metyl-2-(5-fluórpyrimidín-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pyrido[ 1,2-a]pyrazín; (7R,9aS)-7-(4-jódfenoxy)metyl-2-(5-fluórpyrimidín-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazŕn; (7R,9aS)-7-(4-fluórfenoxy)metyl-2-(4-fluórfenyl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazín;

(7S,9aS)-7-(4-fluórfenoxy)metyl-2-(5-fluórpyrimidín-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazín; (7S,9aS)-7-(2-metoxykarbonyl-4-fluórfenoxy)metyl-2-(5-fluórpyrimidín-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1H -pyrido-[l,2-a]pyrazín;

(7S,9aS)-7-(2-bróm-4-fluórfenoxy)metyl-2-(5-fluórpyrimidín-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazín;

(7S,9aS)-7-(4-fluór-2-trifluórmetylfenoxy)metyl-2-(5-íluórpyrimidm-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido-[l,2-ajpyrazín;

(7S,9aS)-7-(3,5-difluórfenoxy)metyl-2-(5-chlórpyridín-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazín; (7S,9aS)-7-(4-fluórfenoxy)metyl-2-(5-chlórpyridín-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazín; (7S,9aS)-7-(4-fluór-2-metylfenoxy)metyl-2-(5-fluórpyrimidín-2-yl )-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-l H-pyrido[l, 2-a]-pyrazín;

(7S,9aS)-7-(2,4-difluórfenoxy)metyl-2-(5-fluórpyrimidín-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pyrido[ 1,2-a]pyrazín; (7S,9aS)-7-(3-metylfenoxy)metyl-2-(5-fluórpyrimidín-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pyrido[ 1,2-a]pyrazín; (7S,9aS)-7-(3,4-difluórfenoxy)metyl-2-(5-fluórpyrimidín-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazín; (7S,9aS)-7-(3,5-difluórfenoxy)metyl-2-(5-fluórpyrimidín-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pyrido[ 1,2-a]pyrazín; (7S,9aS)-7-(3-kyanofenoxy)metyl-2-(5-fluórpyrimidín-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazin; (7S,9aS)-7-(3-trifluórmetylfenoxy)metyl-2-(5-fluórpyrimidín-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazín;

(7S,9aS)-7-(4-trifluórmetylfenoxy)metyl-2-(5-fluórpyrimidín-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazin;

(7S,9aS)-7-(3-trifluórmetoxyfenoxy)metyl-2-(5-fluórpyrimidín-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazín;

(7S,9aS)-7-(3 -metoxyfenoxy)metyl-2-(5 -fluórpyrimidín-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazín a (7S,9aS)-7-(4-metoxyfenoxy)metyl-2-(5-fluórpyrimidín-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazín a ich farmaceutický vhodné soli.

16. Farmaceutický prostriedok na liečbu alebo prevenciu chorôb alebo stavov, ktorých liečenie alebo prevencia môžu byť uskutočňované alebo uľahčované pozmeňovaním neurotransmisie médiovanej dopamínom pri cicavcoch, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa 2,7-substituovaný oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazínový derivát všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 alebo jeho farmaceutický vhodnú soľ v dopamínergicky účinnom množstve a farmaceutický vhodný nosič.

17. 2,7-Substituovaný oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]-pyrazínové deriváty všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 alebo ich farmaceutický vhodné soli na použitie ako liečivá na liečbu alebo prevenciu chorôb alebo stavov, ktorých liečenie alebo prevencia môžu byť uskutočňované alebo uľahčované pozmenením neurotransmisie médiovanej dopamínom pri cicavcoch.

18. Farmaceutický prostriedok na liečbu alebo prevenciu chorôb alebo stavov, ktorých liečenie alebo prevencia môžu byť uskutočňované alebo uľahčované pozmeňovaním neurotransmisie médiovanej dopamínom pri cicavcoch, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa 2,7-substituovaný oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazínový derivát všeobecného vzorca (1) podľa nároku 1 alebo jeho farmaceutický vhodnú soľ v množstve účinnom na väzbu k receptoru D₄ a farmaceutický vhodný nosič.

19. Farmaceutický prostriedok na liečbu alebo prevenciu chorôb alebo stavov, ktorých liečenie alebo prevencia môžu byť uskutočňované alebo uľahčované pozmeňovaním neurotransmisie médiovanej dopamínom pri cicavcoch, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa 2,7-substituovaný oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazínový derivát všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 alebo jeho farmaceutický vhodnú soľ v množstve účinnom na liečbu alebo prevenciu týchto stavov a farmaceutický vhodný nosič.

20. 2,7-Substituované oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazínové deriváty všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 alebo ich farmaceutický vhodné soli na použitie ako liečivá na liečbu, prevenciu alebo diagnostiku psychotických porúch, ako sú afektívna psychóza, schizofrénia a schizoafektívne poruchy.

21. 2,7-Substituované oktahydro-lH-pyrido[l,2-ajpyrazínové deriváty všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 alebo ich farmaceutický vhodné soli na použitie ako liečivá na liečbu, prevenciu alebo diagnostiku pohybových porúch, ako sú extrapyramidové vedľajšie účinky spojené s liečbou neuroleptickými činidlami, neuroleptický malígny syndróm, tardívna dyskinéza alebo Gilles De La Tourettov syndróm.

22. 2,7-Substituované oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazínové deriváty všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 alebo ich farmaceutický vhodné soli na použitie ako liečivá na liečbu, prevenciu alebo diagnostiku pohybových porúch, ako sú Parkinsonova choroba alebo Huntingtonova choroba.

23. 2,7-Substituované oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazínové deriváty všeobecného vzorca (1) podľa nároku 1 alebo ich farmaceutický vhodné soli na použitie ako liečivá na liečbu, prevenciu alebo diagnostiku gastrointestinálnych porúch, ako sú poruchy vylučovania žalúdočnej kyseliny.

24. 2,7-Substituované oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazínové deriváty všeobecného vzorca (1) podľa nároku 1 alebo ich farmaceutický vhodné soli na použitie ako liečivá na liečbu, prevenciu alebo diagnostiku gastrointestinálnych porúch, ako je emesia.

25. 2,7-Substituované oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazínové deriváty všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 alebo ich farmaceutický vhodné soli na použitie ako liečivá na liečbu, prevenciu alebo diagnostiku abúzu chemikálií, závislosti od chemikálií alebo abúzu iných látok.

26. 2,7-Substituované oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazínové deriváty všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 alebo ich farmaceutický vhodné soli na použitie ako liečivá na liečbu, prevenciu alebo diagnostiku vaskulámych a kardiovaskulárnych chorôb, ako je hromadivé srdcové zlyhanie a hypertenzia.

27. 2,7-Substituované oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinové deriváty všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 alebo ich farmaceutický vhodné soli na použitie ako liečivá na liečbu, prevenciu alebo diagnostiku očných chorôb.

28. 2,7-Substituované oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazínové deriváty všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 alebo ich farmaceutický vhodné soli na použitie ako liečivá na liečbu, prevenciu alebo diagnostiku porúch spánku.

29. Zlúčeniny všeobecného vzorca kde

Ar¹ predstavuje 5-fluórpyrimidin-2-ylskupinu alebo 5-chlórpyridín-2-ylskupinu a

Ar predstavuje 4-fluórfenylskupinu;

a ich stereoizoméry, optické izoméry a ich soli, ako medziprodukty na prípravu 2,7-substituovaných oktahydro-lH-pyrido-[l,2-a]pyrazínových derivátov všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1.

30. Zlúčeniny podľa nároku 29 zvolené zo súboru zahŕňajúceho (7R,9aS)-7-hydroxymetyl-2-(5-fluórpyrimidín-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pyrido[ 1,2-a]pyrazín; (7R,9aS)-7-(4-fluórfenoxy)metyl-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pyrido[ 1,2-a]pyrazín; (7S,9aS)-7-hydroxymetyl-2-(5-chlórpyridín-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pyrido[ 1,2-a]pyrazín; (7R,9aS)-7-hydroxymetyl-2-(5-chlórpyridín-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazín a (7S,9aS)-7-hydroxymetyl-2-(5-fluórpyrimidín-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pyrido [ 1,2-a]pyrazin, ako medziprodukty na prípravu 2,7-substituovaných oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazínových derivátov všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1.