SK284247B6 - Lipozómový prípravok 6,9- bis[(2-aminoetyl)amino]benzo[g]izochinolín-5,10-dión dimaleátu a jeho použitie - Google Patents
Lipozómový prípravok 6,9- bis[(2-aminoetyl)amino]benzo[g]izochinolín-5,10-dión dimaleátu a jeho použitie Download PDFInfo
- Publication number
- SK284247B6 SK284247B6 SK538-2002A SK5382002A SK284247B6 SK 284247 B6 SK284247 B6 SK 284247B6 SK 5382002 A SK5382002 A SK 5382002A SK 284247 B6 SK284247 B6 SK 284247B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- liposome
- bbr
- phosphatidylcholine
- pho
- acid
- Prior art date
Links
- 239000002502 liposome Substances 0.000 title claims abstract description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 34
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title claims description 22
- SVAGFBGXEWPNJC-SPIKMXEPSA-N 6,9-bis(2-aminoethylamino)benzo[g]isoquinoline-5,10-dione;(z)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.OC(=O)\C=C/C(O)=O.O=C1C2=CN=CC=C2C(=O)C2=C1C(NCCN)=CC=C2NCCN SVAGFBGXEWPNJC-SPIKMXEPSA-N 0.000 title abstract description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims description 18
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 12
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 claims description 10
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 claims description 7
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims description 6
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 4
- LVNBVLGIDRVPSY-UHFFFAOYSA-N C(C(O)CC(=O)O)(=O)O.C(C(O)CC(=O)O)(=O)O.NCCNC1=CC=C(C2=C1C(C=1C=CN=CC1C2=O)=O)NCCN Chemical compound C(C(O)CC(=O)O)(=O)O.C(C(O)CC(=O)O)(=O)O.NCCNC1=CC=C(C2=C1C(C=1C=CN=CC1C2=O)=O)NCCN LVNBVLGIDRVPSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000020661 alpha-linolenic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 claims description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 3
- REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N Octadecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- RNPXCFINMKSQPQ-UHFFFAOYSA-N dicetyl hydrogen phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOP(O)(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC RNPXCFINMKSQPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940093541 dicetylphosphate Drugs 0.000 claims description 2
- 125000005313 fatty acid group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 2
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- VZCCETWTMQHEPK-UHFFFAOYSA-N gamma-Linolensaeure Natural products CCCCCC=CCC=CCC=CCCCCC(O)=O VZCCETWTMQHEPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N (9Z,12Z)-9,10,12,13-tetratritiooctadeca-9,12-dienoic acid Chemical compound C(CCCCCCC\C(=C(/C\C(=C(/CCCCC)\[3H])\[3H])\[3H])\[3H])(=O)O OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N 0.000 claims 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 claims 1
- DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N alpha-linolenic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N 0.000 claims 1
- 229940098330 gamma linoleic acid Drugs 0.000 claims 1
- VZCCETWTMQHEPK-QNEBEIHSSA-N gamma-linolenic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC(O)=O VZCCETWTMQHEPK-QNEBEIHSSA-N 0.000 claims 1
- 229960002733 gamolenic acid Drugs 0.000 claims 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 9
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 9
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 7
- 206010042434 Sudden death Diseases 0.000 description 7
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 7
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 7
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 6
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 6
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 6
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 6
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 6
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 4
- 239000008350 hydrogenated phosphatidyl choline Substances 0.000 description 4
- 150000008105 phosphatidylcholines Chemical class 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 4
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 3
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- JHYNEQNPKGIOQF-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-phosphole Chemical compound C1CC=PC1 JHYNEQNPKGIOQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010048610 Cardiotoxicity Diseases 0.000 description 2
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- PYKYMHQGRFAEBM-UHFFFAOYSA-N anthraquinone Natural products CCC(=O)c1c(O)c2C(=O)C3C(C=CC=C3O)C(=O)c2cc1CC(=O)OC PYKYMHQGRFAEBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004056 anthraquinones Chemical class 0.000 description 2
- 239000012503 blood component Substances 0.000 description 2
- 231100000259 cardiotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000306 component Substances 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 2
- 239000010408 film Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- -1 membrane fluidity Chemical class 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 2
- 206010002199 Anaphylactic shock Diseases 0.000 description 1
- 240000002791 Brassica napus Species 0.000 description 1
- 235000004977 Brassica sinapistrum Nutrition 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 229930186217 Glycolipid Natural products 0.000 description 1
- 241000219146 Gossypium Species 0.000 description 1
- 244000020551 Helianthus annuus Species 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 229920002700 Polyoxyl 60 hydrogenated castor oil Polymers 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JUIUXBHZFNHITF-IEOSBIPESA-N [(2r)-2,5,7,8-tetramethyl-2-[(4r,8r)-4,8,12-trimethyltridecyl]-3,4-dihydrochromen-6-yl] dihydrogen phosphate Chemical compound OP(=O)(O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C JUIUXBHZFNHITF-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011203 antimicrobial therapy Methods 0.000 description 1
- 230000003126 arrythmogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L calcium acetate Chemical compound [Ca+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001639 calcium acetate Substances 0.000 description 1
- 229960005147 calcium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000011092 calcium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003683 cardiac damage Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000012631 diagnostic technique Methods 0.000 description 1
- 208000009190 disseminated intravascular coagulation Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019387 fatty acid methyl ester Nutrition 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000001933 haemocoagulation Effects 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical compound O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 235000014593 oils and fats Nutrition 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003019 phosphosphingolipids Chemical class 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 235000020238 sunflower seed Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- 230000002885 thrombogenetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Synthetic bilayered vehicles, e.g. liposomes or liposomes with cholesterol as the only non-phosphatidyl surfactant
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/473—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. acridines, phenanthridines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Lipozómový prípravok zlúčeniny 6,9-bis-[(2- aminoetyl)amino]benzo[g]-izochinolín-5,10-dión dimaleátu - BBR 2778, ktorý zahrnuje fosfatidylcholín, cholesterol a zlúčeninu BBR 2778 v hmotnostnom pomere cholesterol/fosfolipid 1 : 2 až 1 : 7 a v hmotnostnom pomere BBR 2778/fosfolipid 1 : 4 až 1 : 25.ŕ
Description
Prítomný vynález sa týka lipozómových farmaceutických prípravkov zlúčeniny 6,9-bis-[(2-aminoetyl)amino]benzo[g]izochinolín-5,10-dión dimaleátu (BBR 2778).
Doterajší stav techniky
Lipozómy sú vodné disperzie prírodných a/alebo syntetických fosfolipidov (biokompatibilné a biodegradovateľné) usporiadaných v jednej alebo viacerých dvojvrstvách. Keď sa fosfolipidy hydratujú vo vodnom prostredí, samovoľne tvoria koloidné mikročastice alebo nosiče, obyčajne priemeru 0,05 až 5,0 pm. Veľkosť lipozómovej častice sa pohybuje od 0,025 pm až 2,5 pm, v závislosti od ich štruktúry, ktorá môže byť jednoduchou alebo niekoľkonásobnou dvojvrstvovou štruktúrou. Veľkosť vezikula je kritický parameter na zistenie polčasu rozpadu lipozómov a ovplyvňuje objem zapuzdreného liečiva.
Lipozómy môžu byť klasifikované podľa ich zloženia z prirodzených a/alebo syntetických fosfolipidov (fosfosfingolipidy) a ich dvojvrstva môže ďalej obsahovať ďalšie zložky, ako napríklad cholesterol a lipidom konjugované hydrofilné polyméry. V závislosti od ich veľkosti a množstva dvojvrstiev, môžu byť tiež lipozómy rozdelené do nasledujúcich kategórií: (a) multilameláme vezikulá (MLV), (b) veľké jednovrstvové vezikulá (LUV), (c) malé jednovrstvové vezikulá (SUV), (d) viacvezikulové vezikulá (MVV), (e) oligolameláme vezikulá (OLV).
Chemicko-fyzikálne vlastnosti fosfolipidov, ktoré tvoria lipozómy, ako napríklad membránová tekutosť, hustota náboja, stérická zábrana a priepustnosť, ovplyvňujú interakciu medzi lipozómami a krvnými zložkami, tkanivami a bunkami.
Lipozómy sú zjavne potenciálne hodnotné nosiče pre lieky. Schopnosť lipozómov obsahujúcich, nosiacich a uvoľňujúcich lieky viedlo k množstvu klinických aplikácií. Zjednodušene, použitie lipozómov vo farmaceutickej oblasti je ako netoxických nosičov pre nerozpustné liečivá. Komplexnejšie aplikácie zahrnujú použitie lipozómov ako „zásobníkov“ na predĺžené uvoľňovanie liečiva alebo na lokalizáciu liečiva, buď na zabránenie, alebo dosiahnutie špecifického tkaniva. Liečivo v lipozómovej forme poskytlo priaznivé výsledky v liečení a prevencií množstva chorôb, ako je napríklad antimikrobiálna terapia, protirakovinová terapia, ako adjuvans vo vakcínovej, hormonálnej a enzýmovej terapii, v diagnostických technikách a v liečení kožných a očných chorôb. Liečivá použité na liečenie chorôb, ako je napríklad rakovina, majú obvykle obmedzený terapeutický index a môžu byť vysoko toxické pre normálne tkanivá. Lipozómové prípravky môžu zlepšiť terapeutický index, modifikáciou biodistribúcie liečiva. Niektoré experimenty s lipozómom zapuzdrenými antracyklínmi s predĺženým plazmovým polčasom rozpadu ukázali zmiernenie v kardiotoxicite a lepšom prežití zvierat v porovnaní s kontrolami, ktoré zahrnovali voľné liečivo. V prípade doxorubicínu, antrachinónového protirakovinového liečiva, použitie lipozómových prípravkov dokazuje, že sú efektívne v znižujúcej sa toxicite. Doxorubicinový najnebezpečnejší vedľajší účinok je progresívny, nevyliečiteľné poškodenie srdca. Lipozómom zapuzdrený doxorubicín ukázal nízku toxicitu, aj za udržania jeho terapeutickej účinnosti. US 4 797 285, US 4 898 735 a US 5 043 166 opisujú doxorubicín/lipozómové prípravky a ich použitie na liečenie rakoviny.
Zlúčenina BBR 2778 je antrachinónové protirakovinové liečivo s protirakovinovou účinnosťou a zníženou kardiotoxicitou nasledujúceho vzorca
.COOH
COOH
Úplný opis zlúčeniny BBR 2778 je uvedený v US 5 587 382, US 5 717 099, US 5 506 709 a v J. Med. Chem., 1994, zväzok 37, 828 až 837.
Po i. v. podávaní dávok 40 až 60 mg/kg BBR 2778 ako bolus CD1 myšiam, smrť niektorých zvierat sa spozoruje buď počas, alebo okamžite po liečení.
Takéto náhle smrti sú pravdepodobne spôsobené jedným z nasledujúcich faktorov týkajúcich sa použitia BBR 2778: trombogénna účinnosť, zmena parametrov hemokoagulácie s následnou tvorbou roztrúsených intravaskulárnych koagulácii, indukcia anafylaktického šoku, priamy toxický účinok na centrálny nervový systém, arytmogénna účinnosť, elektrolytická nerovnováha. Tento od dávky závislý jav sa znižuje jednak znížením injekčnej rýchlosti (0,1 ml/min., 7 až 8 minút na injekciu) a tiež intraperitoneálnym podávaním.
Zásadným problém predkladaného vynálezu bolo teda nájsť vhodný prípravok zlúčeniny BBR 2778 na prekonanie nevýhod uvedených skôr, najmä náhle úmrtia spozorované po bonusovom podaní účinných zložiek. Prekvapivo bolo zistené, že BBR 2778 lipozómový prípravok charakterizovaný konkrétnou kompozíciou, úspešne rieši uvedený problém.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je teda lipozómový prípravok zlúčeniny 6,9-bis-[(2-aminoetyl)amino]benzo[g]izochínolín-5,10-dión dimaleátu - BBR 2778 pozostávajúci z lipozómov obsahujúcich fosfatidylcholín, cholesterol a BBR 2778 v hmotnostnom pomere cholesterol/fosfolipid 1 : 2 až I : 7 a v hmotnostnom pomere BBR 2778/-fosfolipid 1 : 4 až 1 : 25. Fosfatidylcholín výhodne obsahuje zvyšky mastných kyselín, vybraných z kyseliny palmitovej, olejovej, linolovej, gamma-linolovej, linolénovej a stearovej, a lipozóm je tvorený zmesou hydrogenovaných a nehydrogcnovaných fosfatidylcholínov zahrnujúcich mastné kyseliny, v pomere 1 : 2 až 2 : 1, výhodnejšie uvedená zmes pozostáva z hydrogenovaného fosfatidylcholinu, ktorý má teplotu topenia 120 °C a teplotu kryštalizácie 90 °C a nehydrogenovaného fosfatidylcholinu, ktorý má termogram uvedený na obr. 5. Hydrogenované a nehydrogenované fosfatidylcholíny s obsahom uvedených zmesí sú komerčne prístupné pod názvom PHOSPHOLIPON® 90 H alebo PHOSPHOLIPON® 90.
Výhodne, zmes podľa vynálezu zahŕňa, okrem uvedených zložiek, nabité zlúčeniny ako napríklad stearylamín a dicetylfosfát. Pridanie uvedených zložiek poskytne lipozómom povrchový náboj, ktorý spôsobuje ich vzájomný odpor, teda predchádza ich kolapsu. Fosfolipidová zmes môže tiež obsahovať dodecylsíran sodný, cremophor RH60, alfa-tokoferolfosfát a octan vápenatý. Okrem toho môžu byť v membránovej dvoj vrstve zahrnuté malé frakcie (5 až 19 % molových) zlúčenín s hydrofilnými skupinami, ako je napríklad monosialogangliozid, hydrogenovaný fosfatidylino sitol a lipidom konjugované polyetylénglykoly (PEG-DSPE, aby sa zmenšila interakcia medzi lipozómami a bunkami a krvnými zložkami.
Lipozómové prípravky podľa vynálezu sa testovali in vivo na protinádorovú účinnosť a toxicitu. P388 murínová leukémia sa použila ako nádorový model. Najmä sa vyhodnotila inhibítorová účinnosť na náhle úmrtia, v porovnaní s kontrolnou skupinou, ktorej bol podávaný prípravok voľného liečiva. Detaily sú uvedené v príkladoch. Výsledky testov ukazujú, že lipozómové prípravky podľa vynálezu spôsobujú pozoruhodné zlepšenie priemerného času prežitia a výrazné zníženie toxicity. Okrem toho sa už nezaznamenali náhle úmrtia.
Na záver možno uviesť, že prípravky podľa vynálezu udržiavajú protirakovinovú účinnosť bez spôsobenia náhleho úmrtia, ktoré sa pozorovalo v prípade voľného liečiva alebo ďalších konvenčných prípravkov účinnej zložky.
Nasledujúce príklady ilustrujú vynález vo väčších detailoch.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Obr. 1 až 3 znázorňujú plynové chromatogramy štandardu, PHO 90 a PHO 90H.
Obr. 4 a 5 znázorňujú termogramy dvoch fosfolipidov.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Purifikácia lecitínu na fosfatidylcholín
Základným zdrojom lecitínu sú rastlinné oleje zo sójového bôbu, bavlny, slnečnice a repkových semien alebo zo živočíšnych tkanív (vajcia). Čo sa týka vyprodukovaných množstiev, sú najvýznamnejšie sójové a vaječné lecitíny. Sójové bôby sa podrobili extrakcii s hexánom za získania surového lecitínu polotuhej konzistencie, ktorý obsahoval: 52 % fosfolipidov, 35 % olejov a tukov, 10 % glykolipidov a cukrov, 2 % nesaponiŕikateľných látok a 1 % vody.
Mastné kyseliny sa extrahovali zo surového lecitínu za získania jemného alebo granulovaného lecitínového prášku, ktorý sa ďalej extrahoval s etanolom a fŕakcionoval za získania čistejších lecitínov s vyššími obsahmi fosfatidvlcholínu.
Surový lecitín sa tiež čistil použitím jednoduchého spôsobu priemyselnej výroby fosfatidylcholínu extrakciou s acetónom, ako je opísané v US 5 442 276.
Čistenie surového lecitínu
SurovýIecNín
Extrakcia (etanol) chromatografia (silkagél)
PHOSPHOLIPON 80
PHOSPHOLIPON® 90H (PHO 90H) sa získal hydrogenáciou PHOSPHOLIPON® 90 (PHO 90).
Dva komerčné fosfolipidy (Rhône - Poulenc Rorer) majú nasledujúce charakteristiky: PHOSPHOLIPON® 90 (PHO 90):
- peroxidový index: max. 5
- hodnota kyslosti: max. 0,5
- etanol: max. 0,5 %
- voda: max 1,5 %
- forma: žltá pastovitá tuhá látka
- pridanie d, Ια-tokoferol min. 0,1 % PHOSPHOLIPON® 90H -jódové číslo: max. 1
- voda: max. 2,0 %
- teplota fázového prechodu 20 % disperzie v H2O asi 54 °C
- forma: biela kryštalická tuhá látka.
Glyccrolové 1- a 2-polohy v fosfatidylcholínovej molekule sa esterifikujú s mastnými kyselinami, ako je napríklad kyselina palmitová, olejová, linolová, linolénová a stearová.
Príklad 2
Chromatografická analýza fosfolipidov
Zmes mastných kyselín fosfatidylcholínových vzoriek čo sa týka kvantitatívnych alebo kvalitatívnych údajov sa stanovila pomocou GLC analýzy. Mastné kyseliny vo fosfolipidových vzorkách sa určili a dávkovali použitím metylesterov mastných kyselín (Carlo Erba) a štandardného olivového oleja.
Saponifikácia vzorky: 50 mg produktu sa umiestnilo v skúmavke a pridali sa 3 ml IN hydroxidu sodného (Baker). T-skúmavka sa pevne hermeticky uzatvorila a umiestnila do vhodnej sušiarne pri 110 °C počas jednej hodiny. Po ochladení na teplotu miestnosti sa vzorka okyslila 2N kyselinou chlorovodíkovou (Baker) a extrahovala sa 10 ml zmesi n-hexán/etylacetátu 90/10 (Merck). Organické rozpúšťadlo sa odstránilo za mierneho prúdenia dusíka.
Esterifikácia vzoriek: organická fáza sa odstránila z t-skúmavky, pridal sa 1 ml BF3 v metanole, t-skúmavka sa pevne hermeticky uzatvorila a ponechala 1 hodinu pri 100 °C. Po ochladení na teplotu miestnosti sa vzorka pridala k 5 ml destilovanej vody a extrahovala sa dvakrát vždy 5 ml zmesi «-hexán/etylacetát 90/10. 1 gl organickej fázy sa sušil nad Na2SO4, potom injektoval do plynového chromatografického zariadenia.
Použité podmienky:
Plynový chromatograf: Mega 5300 Carlo Erba Stĺpec: Megawax, dĺžka 30 m, i. d. 0,32 mm, f. t. 0,25 gm Nosič: rýchlosť hélia rýchlosť 45 cm/s Injektor: rozdelenie 1/100 a 250 °C Detektor: F.I.D. pri teplote 280 °C
Sušička: 120 °C počas 1 minúty Konečná teplota: 250 °C, s tepelným nárastom 5 °C /min.
Na obr. 1 až 3 sú znázornené plynové chromatogramy štandardu, PHO 90 a PHO 90H.
Tabuľka 1 uvádza percentá kyselín v analyzovaných lipidoch chromatografia (oxid hlinitý)
PHOSPHOLIN 90 hydrogenácla
PHOSPHOLIN 90H
Tabuľka 1
| Mastné kyseliny | PHOSPHOLIPON 80 | PHOSPHOLIPON 90H |
| stearová | 4.13 | 85 |
| palmitová | 14,21 | 14 |
| olejová | 9.34 | - |
| linolová | 64,44 | • |
| gamma-linolová | 1.50 | - |
| linolénová | 5.88 | - |
Príklad 3
Fosfolipidové tepelné analýzy
Komerčné fosfolipidy PHO 90 a PHO 90H, obidva samostatne a v zmesi, sa analyzovali DSC.
Vzorky sa pripravili nasledovne: 500 mg PHO 90 sa rozpustilo v 10 ml dichlórmetánu + 1 ml MeOH (S J, 500 mg PHO 90H sa rozpustilo v 10 ml dichlórmetánu + + 1 ml MeOH (S2).
Vzorka 1: 2 ml S] Vzorka 2: 2 ml S2 Vzorka 3: 0,5 ml S] + 1,5 ml S2 Vzorka 4: 1 ml S] + 1 ml S2 Vzorka 5: 1,5 ml Sj + 0,5 ml S2
Vzorky sa sušili pod prúdom dusíka za mierneho ohrievania, potom sa analyzovali DSC. Analýza sa uskutočnila s Mettler DSC 20, ohriatie na 200 °C s gradientom nárastu 3 °C/minútu, potom ochladenie vzorky.
Obr. 4 a 5 uvádzajú termogramy dvoch fosfolipidov. Ako je zaznamenané na obr. 4, PHO 90H má výraznú, dobre definovanú teplotu topenia 120 °C a teplotu kryštalizácie 90 °C.
Čo sa týka PHO 90, obr. 5 ukazuje, že to nie je kryštalický prášok, ale pastovitá látka, a ako v prípade všetkých tukov, nemá dobre definovanú teplotu topenia, ale bod mäknutia, ktorý je teplotou, pri ktorej tuk začína tiecť a teplotu čírenia, ktorá je teplotou, pri ktorej je tuk úplne číry.
Potvrdí sa to termogramom PHO 90, v ktorom široká skupina zodpovedá teplote mäknutia spozorovanému namiesto definovaného vrcholu, ako je to v prípade PHO 90H termogramu.
Ako jc vidieť na termogramoch zmesí, zníženie teploty kryštalizácie sa spozoruje pri nižších teplotách, ktoré sa ďalej znižujú od zmesi PHO 90H : PHO 90 2 : 1 na 1 : 1, až do konečného úplného zmiznutia v zmesi PHO 90H : PHO 90 1 : 2, v ktorej PHO 90 pôsobenie prevláda.
Príklad 4
Príprava lipozómového prípravku
3,6 g PHO 90, 1,8 g PHO 90H (pomer 2 : 1) a 0,52 g cholesterolu sa umiestnilo do 500 ml banky s guľatým dnom a pridalo sa 50 ml dichlórmetánu. Zmes sa sonikovala počas približne 10 minút na podporu rozpustenia. Výsledný roztok sa odparil do sucha v rotačnej tenkovrstvovej odparke (Rotavapor) pri teplote 40 °C za vákua a so slabou rotáciou až do získania homogénneho fosfolipidového filmu.
Výsledný fosfolipidový film sa ochladil, potom sa pridal k roztoku BBR 2778 pripravenom rozpustením 300 mg BBR 2278 v 60 ml zmesi voda/propylénglykol 60/40 a filtráciou cez 0,22 pm filter a 10 ml sklenených guľôčok so stredným priemerom 2 mm. Banka s guľatým dnom spojená s rotačnou odparkou sa ponechala za pomalého pohybu cez noc (15 hodín, 300 otáčok/min.) pri teplote miestnosti a tlaku až do úplnej rehydratácie. Tabuľka 2 zaznamenáva analýzu výsledného BBR 2778 prípravku.
Tabuľka 2
| Formulácia BBR 2778 | |
| % zapuzdrené v lipozómoď | 85,82 |
| celková koncentrácia BBR 2778 (mg/ml) | 4,76 |
| % lipozómov veľkosti 0,22 pm | 63,53 |
Príklad 5
Vyhodnotenie protirakovinovej účinnosti BBR 2778 lipozómov
Zvieratá: myši poskytnuté Charles River Breeding Laboratories (Calco, Como, Italy), boli to samčie myši 6 až 8 týždňové za štandardných podmienok umiestnenia.
Prípravky: BBR 2778 rozpustený a zriedený v sterilnej vode tesne pred podaním 10 mg/kg myšiam sa použil ako štandard. Použil sa lipozómový prípravok z príkladu 4.
Rakovinový model: P388 myšia leukémia, poskytnutá NCI Frederick CanceT Facility (USA) sa udržiava až do série intraperitoneálnych transplantátov v DBA2 myšiach. Myši sa transplantovali s 106 buniek/myšia P388 leukémia, lipozómová zlúčenina a referenčný štandard sa podávali
i. v. v dňoch 1,4, 7 po rakovinovom transplantovaní.
Protirakovinový účinok sa určil ako percentuálne zvýšenie čo sa týka času prežitia myší, vyjadrené ako T/C % pomer priememeho času prežitia (TMS) ošetrenej skupiny (T) k priemernému času prežitia kontrolnej skupiny (C):
TMS ošetrené zvieratá
T/C%= —--x 100
TMS kontrolované zvieratá
Tabuľka 3 uvádza výsledky protirakovinovej účinnosti BBR 2778 v testovanom prípravku.
Tabuľka 3
| Zlúčenina | Dávka (mg/kg/deň) | T/C% | TOX | Náhle úmrtia |
| Kontroly | 100 | 0/9 | ||
| Roztok BBR 2778 | 18 | 199** | 1/56 | |
| 27 | 226** | 9/71 | ||
| 40 | 159” | 32/53 | 2/53 | |
| 60 | 36“ | 23/32 | 2/32 | |
| Prípravok z príkladu 4 | nosič | 100 | 0/8 | |
| 18 | 187:194 | 0/17 | ||
| 27 | 225; 244 | 0/17 | ||
| 40 | 267; 250 | 2/16 | ||
| 60 | 87:44 | 17/17 |
* množstvá toxických úmrti/celkový počet myM *· priemerné hodnoty viacerých testov
Porovnanie prípravku príkladu 4 a roztoku BBR 2778 jasne dokazuje vymiznutie náhlych úmrtí pri myšiach, ktorým sa podáva lipozómový prípravok. Analýza každej jednotlivej podávanej dávky ukazuje zmeny v T/C % a toxicite medzi lipozómovým prípravkom a prípravkom roztoku; pri dávkach 18 mg/kg a 28 mg/kg sa žiadne podstatné rozdiely nezaznamenali čo sa týka T/C %, zatiaľ čo sa týka toxicity sa zaznamenali zmeny len po liečení s nezapuzdrenými BBR 2778.
Prípravok podľa vynálezu v porovnaní s BBR 2778 v roztoku pri dávke 40 mg/kg spôsobuje pozoruhodné zlepšenie stredného času prežitia: 287, 250 a 150 každý jednotlivo a výrazné zníženie v toxicite (12 % a 60,4 %, každý jednotlivo). Dávka 60 mg/kg je toxická s oboma prípravkami.
Preto je možné uviesť, že podávanie lipozómového prípravku BBR 2778 podľa vynálezu nespôsobuje žiadne náhle úmrtia a znižuje toxicitu.
Pokiaľ ide o protirakovinový účinok, výsledky z testov BBR 2778 v roztoku sa potvrdili, dokonca s pozoruhodným zvýšením v T/C % na niektoré dávky.
Claims (6)
1. Lipozómový prípravok zlúčeniny 6,9-bis-[(2-aminoetyl)amino]benzo[g]izochinolín-5,10-dión dimaleátu - BBR 2778 vzorca (I)
XOOH
COOH (I), vyznačujúci sa tým, že zahrnuje fosfatidylcholín, cholesterol a zlúčeninu vzorca (I) v hmotnostnom pomere cholesterol/fosfolipid 1 : 2 až 1 : 7 a v hmotnostnom pomere zlúčenina vzorca (I)/fosfolipid 1 : 4 až 1 : 25.
2. Lipozómový prípravok podľa nároku 1, v y z n a čujúci sa tým, že fosfatidylcholín zahrnuje zvyšky mastných kyselín, vybraných z kyseliny palmitovej, olejovej, linolovej, gamma-linolovej, linolénovej a stearovej.
3. Lipozómový prípravok podľa nároku 1, v y z n a čujúci sa tým, že fosfatidylcholín je zmes hydrogenovanej a nehydrogenovanej formy v hmotnostnom pomere 1 : 2 až 2 : 1.
4. Lipozómový prípravok podľa nároku 3, v y z n a čujúci sa tým, že hydrogenovaná forma má teplotu topenia 120 °C a teplotu kryštalizácie 90 °C a nehydrogenovaná forma má termogram uvedený na obr. 5.
5. Lipozómový prípravok podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje stearylamin a/alebo dicetylfosfát.
6. Lipozómový prípravok podľa nárokov 1 až 5 na použitie ako protirakovinový liek.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT1999MI002219A IT1315253B1 (it) | 1999-10-22 | 1999-10-22 | Preparazione liposomiale di 6,9-bis-(2-amminoetil)ammino|benzog|isochinolin-5,10-dione dimaleato |
| PCT/EP2000/010303 WO2001028521A2 (en) | 1999-10-22 | 2000-10-19 | Liposome formulation of 6,9-bis-[(2-aminoethyl)-amino]benzo[g]isoquinoline-5,10-dione dimaleate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK5382002A3 SK5382002A3 (en) | 2002-09-10 |
| SK284247B6 true SK284247B6 (sk) | 2004-12-01 |
Family
ID=11383836
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK538-2002A SK284247B6 (sk) | 1999-10-22 | 2000-10-19 | Lipozómový prípravok 6,9- bis[(2-aminoetyl)amino]benzo[g]izochinolín-5,10-dión dimaleátu a jeho použitie |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7449197B2 (sk) |
| EP (1) | EP1221940B1 (sk) |
| JP (1) | JP2003512313A (sk) |
| KR (1) | KR20020063880A (sk) |
| CN (1) | CN1164261C (sk) |
| AT (1) | ATE335468T1 (sk) |
| AU (1) | AU772339B2 (sk) |
| BR (1) | BR0014881A (sk) |
| CA (1) | CA2386143A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ20021388A3 (sk) |
| DE (1) | DE60029979T2 (sk) |
| EA (1) | EA004477B1 (sk) |
| ES (1) | ES2269200T3 (sk) |
| HU (1) | HUP0203473A3 (sk) |
| IL (2) | IL149212A0 (sk) |
| IT (1) | IT1315253B1 (sk) |
| MX (1) | MXPA02003939A (sk) |
| NO (1) | NO20021867L (sk) |
| NZ (1) | NZ518005A (sk) |
| PL (1) | PL197412B1 (sk) |
| SK (1) | SK284247B6 (sk) |
| WO (1) | WO2001028521A2 (sk) |
| ZA (1) | ZA200203128B (sk) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2302391T3 (es) * | 1998-12-18 | 2008-07-01 | HADASIT MEDICAL RESEARCH SERVICES & DEVELOPMENT COMPANY, LTD. | Procedimiento de administracion de un compuesto a celulas resistentes a multi-farmacos. |
| ITMI20021040A1 (it) | 2002-05-16 | 2003-11-17 | Novuspharma Spa | Composizioni farmaceutiche iniettabili di un derivato antracenedionico ad attivita' antitumorale |
| CN1305881C (zh) * | 2004-08-13 | 2007-03-21 | 河南工业大学 | 磷脂酰胆碱的制备方法 |
| CN103479578B (zh) * | 2012-06-14 | 2016-08-03 | 沈阳药科大学 | 一种马来酸匹杉琼的脂质体制剂及其制备工艺 |
| CN105596295B (zh) * | 2016-01-25 | 2018-03-16 | 北京博恩特药业有限公司 | 马来酸匹杉琼脂质体及其制备方法 |
| CN105997896B (zh) * | 2016-05-28 | 2019-07-05 | 长沙秋点兵信息科技有限公司 | 治疗非霍奇金淋巴瘤的注射用冻干粉及其制备方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6442418A (en) * | 1985-12-06 | 1989-02-14 | Yissum Res Dev Co | Liposome/anthraquinone drug composition and therapy therewith |
| US4797285A (en) * | 1985-12-06 | 1989-01-10 | Yissum Research And Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Lipsome/anthraquinone drug composition and method |
| MX9203808A (es) * | 1987-03-05 | 1992-07-01 | Liposome Co Inc | Formulaciones de alto contenido de medicamento: lipido, de agentes liposomicos-antineoplasticos. |
| US5013556A (en) * | 1989-10-20 | 1991-05-07 | Liposome Technology, Inc. | Liposomes with enhanced circulation time |
| ES2072223B1 (es) * | 1993-11-25 | 1996-03-16 | Lipotec Sa | Liposomas encapsulando doxorubicina. |
| US5776488A (en) * | 1994-03-11 | 1998-07-07 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Liposome preparation |
| US5506232A (en) * | 1994-03-28 | 1996-04-09 | Boehringer Mannheim Italia S.P.A. | 6,9-bis[(2-aminoethyl)amino]benzo[g]isoquinoline-5,10-dione and its dimaleate salt |
| US5587382A (en) * | 1994-03-28 | 1996-12-24 | Boehringer Mannheim Italia, Spa | 6,9-bis[(2-aminoethyl) amino]benzo [g]isoquinoline-5,10- dione dimaleate; an aza-anthracenedione with reduced cardiotoxicity |
| CA2303200A1 (en) * | 1997-09-04 | 1999-03-11 | Brian C. Keller | Oral liposomal delivery system |
-
1999
- 1999-10-22 IT IT1999MI002219A patent/IT1315253B1/it active
-
2000
- 2000-10-19 HU HU0203473A patent/HUP0203473A3/hu unknown
- 2000-10-19 KR KR1020027004996A patent/KR20020063880A/ko not_active Ceased
- 2000-10-19 NZ NZ518005A patent/NZ518005A/en unknown
- 2000-10-19 EP EP00977418A patent/EP1221940B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-19 WO PCT/EP2000/010303 patent/WO2001028521A2/en not_active Ceased
- 2000-10-19 DE DE60029979T patent/DE60029979T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-19 AU AU15146/01A patent/AU772339B2/en not_active Ceased
- 2000-10-19 CN CNB008146004A patent/CN1164261C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-19 EA EA200200389A patent/EA004477B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-10-19 PL PL354610A patent/PL197412B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-10-19 SK SK538-2002A patent/SK284247B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-10-19 CA CA002386143A patent/CA2386143A1/en not_active Abandoned
- 2000-10-19 ES ES00977418T patent/ES2269200T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-19 CZ CZ20021388A patent/CZ20021388A3/cs unknown
- 2000-10-19 AT AT00977418T patent/ATE335468T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-10-19 JP JP2001531351A patent/JP2003512313A/ja active Pending
- 2000-10-19 MX MXPA02003939A patent/MXPA02003939A/es active IP Right Grant
- 2000-10-19 BR BR0014881-4A patent/BR0014881A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-10-19 IL IL14921200A patent/IL149212A0/xx active IP Right Grant
-
2002
- 2002-04-18 IL IL149212A patent/IL149212A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-04-19 NO NO20021867A patent/NO20021867L/no not_active Application Discontinuation
- 2002-04-19 ZA ZA200203128A patent/ZA200203128B/en unknown
-
2005
- 2005-11-21 US US11/283,941 patent/US7449197B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0315079B1 (en) | Drug carriers | |
| KR101494594B1 (ko) | 약리학적 활성물질의 서방성 지질 초기제제 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 | |
| CN107970208B (zh) | 一种丁苯酞注射液及其制备方法 | |
| JPH09508900A (ja) | 薬理学的に活性な化合物及びリポソーム並びにそれらの使用方法 | |
| US7029695B2 (en) | Therapeutic compositions containing glutathione analogs | |
| JPH0798740B2 (ja) | 薬物担体 | |
| SK284247B6 (sk) | Lipozómový prípravok 6,9- bis[(2-aminoetyl)amino]benzo[g]izochinolín-5,10-dión dimaleátu a jeho použitie | |
| CN102366408B (zh) | 单唾液酸四己糖神经节苷脂钠脂质体注射剂 | |
| JP2003516348A (ja) | がん治療のための細胞増殖抑制剤及び電子受容体を含有する医薬製剤 | |
| JP2022538505A (ja) | ミクロ分子ｐｉ４ｋｉｉｉａ阻害剤組成物、その調製方法およびその使用 | |
| CA2570329C (en) | Liposome preparation containing slightly water-soluble camptothecin | |
| CA2360795C (en) | Therapeutic compositions containing glutathione analogs | |
| EP4527843A1 (en) | Stereoisomeric phosphatidyloligoglycerol | |
| JP2911550B2 (ja) | リポソーム製剤 | |
| TW201235057A (en) | The liposomal preparation of irinotecan or irinotecan hydrochloride and preparation thereof | |
| HK1021622A1 (en) | Preparation for the transport of an active substance across barriers | |
| HK1021622B (en) | Preparation for the transport of an active substance across barriers |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20091019 |