[go: up one dir, main page]

SK279136B6 - Hydrazóny, farmaceutické prípravky s ich obsahom a - Google Patents

Hydrazóny, farmaceutické prípravky s ich obsahom a Download PDF

Info

Publication number
SK279136B6
SK279136B6 SK1317-91A SK131791A SK279136B6 SK 279136 B6 SK279136 B6 SK 279136B6 SK 131791 A SK131791 A SK 131791A SK 279136 B6 SK279136 B6 SK 279136B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
formula
compounds
pharmaceutically acceptable
hydrogen atom
Prior art date
Application number
SK1317-91A
Other languages
English (en)
Inventor
Jaroslav Stanek
J�rg FREI
Giorgio Caravatti
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of SK279136B6 publication Critical patent/SK279136B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C337/00—Derivatives of thiocarbonic acids containing functional groups covered by groups C07C333/00 or C07C335/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
    • C07C337/06—Compounds containing any of the groups, e.g. thiosemicarbazides
    • C07C337/08—Compounds containing any of the groups, e.g. thiosemicarbazides the other nitrogen atom being further doubly-bound to a carbon atom, e.g. thiosemicarbazones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • C07C243/10—Hydrazines
    • C07C243/20—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C281/00—Derivatives of carbonic acid containing functional groups covered by groups C07C269/00 - C07C279/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
    • C07C281/06—Compounds containing any of the groups, e.g. semicarbazides
    • C07C281/08—Compounds containing any of the groups, e.g. semicarbazides the other nitrogen atom being further doubly-bound to a carbon atom, e.g. semicarbazones
    • C07C281/12—Compounds containing any of the groups, e.g. semicarbazides the other nitrogen atom being further doubly-bound to a carbon atom, e.g. semicarbazones the carbon atom being part of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C281/00—Derivatives of carbonic acid containing functional groups covered by groups C07C269/00 - C07C279/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
    • C07C281/16—Compounds containing any of the groups, e.g. aminoguanidine
    • C07C281/18—Compounds containing any of the groups, e.g. aminoguanidine the other nitrogen atom being further doubly-bound to a carbon atom, e.g. guanylhydrazones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/06—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being four-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Materials For Photolithography (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Wire Bonding (AREA)
  • Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
  • Ultra Sonic Daignosis Equipment (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Vynález sa týka hydrazónov všeobecného vzorca (I), farmaceutických prípravkov s ich obsahom a ich použitia na prípravu liečiva ich prípravy.
Doterajší stav techniky
V európskej patentovej prihláške EP 0 163 888, v US patente č. 4 076 726 a v J. Ind. Chem. Soc. 37, 443 až 450 (1960) sú uvedené určité zlúčeniny, ktoré sa zreteľne líšia od zlúčenín podľa tohto vynálezu (minimálne vždy chýba zvyšok X, ktorý je obsiahnutý v zlúčeninách podľa tohto vynálezu). Tieto známe zlúčeniny nie sú opísané ani ako látky spôsobujúce potlačenie enzýmu S-adenozymetioníndekarboxylázy.
Podstata vynálezu
Vynález sa týka zlúčenín všeobecného vzorca (I),
kde
A predstavuje priamu väzbu alebo skupinu -CH2-, X predstavuje zvyšok vzorca -C(=Y)-NR6r7, kde Y predstavuje skupinu vzorca NH, Z predstavuje skupinu vzorca NH,
RÍ predstavuje atóm vodíka alebo jeden alebo dva substituenty vybrané zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka, hydroxyskupina a alkoxyskupina s 1 až 7 atómami uhlíka,
R 2 predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, zvyšky r3, R4 a r6 predstavujú vodík a
R$a R7 nezávisle od seba predstavujú atóm vodíka alebo hydroxyskupinu, ich tautoméry alebo farmaceutický prijateľné soli.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu nachádzajú okrem uvedených charakteristických použití tiež využitie pri terapeutickom ošetrení tiel ľudí alebo zvierat.
Tautoméry' sa môžu napríklad vyskytovať tam, kde Z predstavuje NR^ a R3 a/alebo R4· a/alebo R3 predstavujú vodík: zodpovedajúci guanylový zvyšok vo všeobecnom vzorci (I) predstavuje -N(r3)-C(=Z)-NR4r5 a môže byť tiež v tautomémych formách -N=C(ZH)-NR4r5, -N(R3)-C-(-ZH)=NR5 alebo -N(R3)-C-(-ZH)=NR4. Ďalší príklad: Y predstavuje NH a R^ a/alebo R7 predstavuje vodík, môže byť zodpovedajúca amidínová štruktúra vo všeobecnom vzorci (I) definovaná ako X = -C(=Y)-NR6r7, kde tiež môžu existovať tautoméme formy -C(-YH)=NR7 alebo -C(-YH)=NRÔ. Odborníkovi budú také a podobné tautoméme formy zrejmé. Všetky tieto tautoméry patria do rozsahu zlúčenín všeobecného vzorca (I).
V prípade, že A predstavuje skupinu -(CH2)n- a R2 nepredstavuje vodík, môžu sa zvyšku R2 zodpovedajúci substituent alebo substituenty tiež pripojiť na skupinu -(CH2)nRl predstavuje napríklad vodík alebo jeden, alebo dva substituenty líšiace sa od vodíka.
Všeobecné výrazy majú tieto významy:
Nižší alkyl s 1 až 7 atómami uhlíka, je napríklad n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sek.-butyl, tere.-butyl, n-pentyl, neopentyl, n-hexyl alebo n-heptyl, výhodne etyl a predovšetkým metyl.
Alkylová skupina v alkoxyskupine má niektorý z uvedených významov.
Soľami zlúčenín podľa vynálezu sú v prvom rade ťarmaceuticky prijateľné, netoxické soli. Napríklad môžu zlúčeniny všeobecného vzorca (I) so zásaditými skupinami tvoriť adičné soli s kyselinami, napríklad s anorganickými kyselinami ako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová alebo kyselina fosforečná, alebo s vhodnými organickými karboxylovými alebo sulfokyselinami, napríklad kyselinou octovou, kyselinou fumarovou alebo kyselinou metánsulfónovou, alebo napríklad s aminokyselinami, ako je arginín alebo lyzín. Ak je prítomných viac zásaditých skupín, môžu sa tvoriť mono- alebo polysoli. Zlúčeniny všeobecného vzorca I s jednou kyslou skupinou, napríklad karboxylovou a jednou zásaditou skupinou, napríklad aminoskupinou, môžu napríklad byť vo forme vnútorných solí, to znamená vo forme amfotérneho iónu, alebo je možné, aby časť molekuly bola vo forme vnútornej soli a časť vo forme soli normálnej.
Izoláciu a čistenie môžu tiež využívať farmaceutický nevhodné soli, napríklad pikrát alebo perchlorát. Na terapeutické použitie sú vhodné len farmaceutický použiteľné, netoxické soli, ktoré sú preto výhodné.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu byť vo forme zmesí izomérov alebo ako čisté izoméry. Ak napríklad R2 predstavuje substituent iný ako vodík, môžu zlúčeniny všeobecného vzorca (I) existovať ako racemáty alebo čisté enantioméry.
Zlúčeniny podľa vynálezu majú cenné, predovšetkým farmakologicky využiteľné vlastnosti. Predovšetkým intenzívne pôsobí potláčanie enzýmu S-adenozylmetioníndekarboxylázy (SAMDC). SAMDC má dôležitú úlohu ako kľúčový enzým pri syntéze polyamínov, ktorá prebieha prakticky vo všetkých bunkách cicavcov, teda aj ľudí. Pomocou SAMDC sa reguluje koncentrácia polyamínu v bunke. Potlačenie enzýmu SAMDC vedie k zníženiu koncentrácie polyamínu. Zníženie koncentrácie polyamínu spôsobí potlačenie rastu buniek a je tak možné potlačiť spracovaním so SAMDC potláčajúcimi substanciami tak rast eukaryotických ako aj prokaryotických buniek a dokonca bunky usmrtiť alebo potlačiť diferenciáciu buniek.
Potlačenie enzýmu SAMDC sa môže napríklad dokázať metódou H. G. Wiliams-Ashmanna a A-Schenonea, Biochem. Biophys. Res. Communs. 46, 288 (1972). Zlúčeniny podľa vynálezu majú ICjp-hodnotu minimálne asi 0,005 μΜ.
Ďalej sa uvádza dôkaz biologického účinku (A) zlúčenín podľa tohto vynálezu vzhľadom na porovnávaciu zlúčeninu, ktorá patrí do známeho stavu techniky (metylglyoxal-bisguanylhydrazón), a okrem toho sa zlúčeniny podľa tohto vynálezu (B) zaraďujú vzhľadom na svoju toxicitu.
(A) potlačenie enzýmu S-adenozylmetioníndekarboxylázy (SAMDC) môže byť dokázané metódou, ktorú
SK 279136 Β6 opísal Williams-Ashman a Schenone v Biochem. Biophys. Res. Commun. 46, 288 (1972). Ako nameraná hodnota je na základe zmerania rôznych koncentrácií potlačujúca látky stanovená hodnota IC 50, pri ktorej je aktivita enzýmu S-adenozylmetioníndekarboxylázy znížená na polovicu hodnoty určenej pri kontrolnom stanovení bez potláčajúcej látky. Porovnávacia zlúčenina je metylglyoxal-bisguanylhydrazón (MGBG), čo je zlúčenina reprezentujúca doterajší stav techniky. Stanovené hodnoty sa uvádzajú v tabelárnej forme ďalej.
Tabulka zlúčenina
IC50 <μΜ) pre potLačenie
SAMDC
Porovnávacia látka
MGBG*
0,0047
0,022
0,087
0,65 (zlúčenina vzorca
* pozri B.L. Freedlandcr a F.A. Frcnch, Cancer Res. 18, 360-363.
Ukazuje sa, že zlúčeniny podľa tohto vynálezu prevýšia v hodnote potlačenie SAMDC porovnávaciu zlúčeninu (metylglyoxalbisguanylhydrazón), ktorá má tiež výrazne odlišnú štruktúru od zlúčenín podľa tohto vynálezu.
Až doteraz skúšané zlúčeniny majú pri skúškach na zvieratách nepatrnú až strednú toxicitu. Toto hodnotenie sa tiež potvrdilo na bunkových kultúrach.
Ďalšia prednosť zlúčenín podľa vynálezu spočíva v tom, že len v malej miere v porovnaní s ich silným pôsobením potlačujúcim SAMDC inhibujú diaminoxidázu a sú dobre znášateľné. Potlačenie diaminooxidázy je podľa J. Jaenne a D.R. Morrise, Biochem. J. 218, 974 (1984) nepriaznivé, pretože môže viesť k akumulácii putrescínu a nepriamo k aktivácii SAMDC.
Preto sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), napríklad užitočné proti liečbe maligných a benigných tumorov. Môžu spôsobiť regresiu tumorov a ďalej zabrániť rozšírenie tumorových buniek a rastu mikrometastáz. Ďalej môžu napríklad slúžiť na ošetrenie protozoainfekcií ako je Trypanosomiasis, malária alebo zápal vyvolaný Pneumocystis carinii.
Ako selektívne látky pôsobiace potlačenie SAMDC môžu byť zlúčeniny všeobecného vzorca (1) použité samé alebo tiež v kombinácii s ďalšími farmakologicky účinnými substanciami. Do úvahy pripadajú napríklad kombinácie a) s inhibítormi iných enzýmov polyamínbiosyntázy, napríklad ornitíndckarboxylázu potlačujúcimi látkami, b) s inhibítormi proteínkinázy c, c) inhibítormi tyrozínproteínkinázy, d) cytokíny, e) negatívnymi regulátormi rastu, f) látkami potlačujúcimi aromatázu, g) s antiestrogénmi alebo h) klasickými cytostatickými účinnými látkami.
Výhodne sa vynález týka zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde A predstavuje priamu väzbu, X predstavuje zvyšok
-C(=NH)-NH2, Z predstavuje skupinu vzorca NH, R* predstavuje atóm vodíka alebo jeden, alebo dva substituenty vybrané zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka, hydroxyskupina a alkoxyskupina s 1 až 7 atómami uhlíka, zvyšky R2, R^ a R4 predstavujú atóm vodíka a R- predstavuje atóm vodíka alebo hydroxyskupinu, ich tautoméry alebo farmaceutický prijateľné soli.
Ako zvlášť výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa uvádzajú:
1. 4-Amidino-1 -indanón-2'-amidinohydrazón,
2. 4-Amidino-1 -mdanón-2'-(N-hydroxyamidino)hydrazón,
3. 5-Amidino-1 -tetralón-2'-amidinohydrazón.
Predložený vynález sa tiež týka farmaceutických prípravkov, ktoré ako účinnú látku obsahujú farmakologicky účinnú zlúčeninu všeobecného vzorca (I). Zvlášť výhodné sú prípravky na enterálne, predovšetkým orálne, ako aj parenterálne podávanie. Prípravky obsahujú účinnú látku samotnú alebo výhodne spolu s farmaceutický prijateľným nosným materiálom. Dávkovanie účinnej látky závisí od 0šetrovanej choroby, ako aj od jedinca, jeho veku, hmotnosti a individuálneho stavu a spôsobu aplikácie.
Farmaceutické prípravky obsahujú asi 0,1 % až asi 95 % účinnej látky, pričom jednotlivé dávkové aplikačné formy výhodne obsahujú od asi 1 % do asi 90 % a nejednotlivé dávkové aplikačné formy od asi 0,1 % do asi 20 % účinnej látky. Jednotkové dávkové formy, ako dražé, tablety alebo kapsuly, obsahujú od asi 1 mg do asi 500 mg účinnej látky.
Farmaceutické prípravky podľa predloženého vynálezu sa môžu vyrobiť známymi spôsobmi, napríklad bežnými miešacími, granulačnými, dražovacími, rozpúšťacími alebo lyofilizačnými spôsobmi. Môže sa tak získať zloženie farmaceutického prípravku na orálne použitie, v ktorom je účinná látka kombinovaná s jedným alebo viac tuhými nosičmi, získaná zmes sa prípadne môže granulovať a zmes, prípadne granulát, ak je to potrebné, prípadne za prídavku pomocných látok, spracovať na tablety alebo jadrá dražé.
Vhodnými nosičmi sú predovšetkým plnivá ako cukor, napríklad laktóza, sacharóza, mannit alebo sorbit, celulózové prípravky a/alebo kalciumfosfáty, napríklad trikalciumfosfát alebo hydrogénfosforečnan vápenatý, d'alej spojivá ako škroby, napríklad kukuričný, pšeničný, ryžový alebo zemiakový škrob, metylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, nátriumkarboxylmetylcelulóza a/alebo polyvinylpyrolidón a/alebo, ak je to potrebné, činidlá na uľahčenie rozpadu, ako uvedené škroby, ďalej karboxymetylškrob, zosieťovaný polyvinylpyrolidón, kyselina alginová alebo jej soli ako alginát sodný.
Pomocnými pridávanými prostriedkami sú v prvom rade prostriedky na regulovanie tekutosti a mazivá, napríklad kyselina kremičitá, mastenec, kyselina stearová alebo jej soli, ako stearát horečnatý alebo vápenatý a/alebo polyetylénglykol alebo jeho deriváty.
Jadrá dražé sa môžu potiahnuť vhodným, prípadne proti žalúdočnej šťave odolným poťahom, pričom sa okrem iného používajú koncentrované cukrové roztoky, ktoré prípadne obsahujú arabskú gumu, mastenec, polyvinylpyrolidón, polyetylénglykol a/alebo oxid titaničitý, roztoky lakov vo vhodných organických rozpúšťadlách alebo zmesiach rozpúšťadiel, alebo na prípravu povlakov rezistentných proti žalúdočnej šťave, roztoky vhodných prípravkov celulózy, ako ftalát acetylcelulózy alebo ftalát hydroxypro pylmetylcelulózy. Do tabliet alebo potiahnutých dražé sa môžu pridať farbivá alebo pigmenty napríklad na identifikáciu alebo rozlíšenie rôznych účinných dávok.
Orálne použiteľné farmaceutické prípravky sú tiež zasúvacie kapsuly zo želatíny, ako aj mäkké, uzavreté kapsuly zo želatíny a zmäkčovadlá ako je glycerín alebo sorbit. Zasúvacie kapsuly môžu obsahovať účinnú látku vo forme granulátu napríklad v zmesi s plnivami ako je kukuričný škrob, spojivami a/alebo klznými látkami ako je mastenec alebo stearát horečnatý a prípadne stabilizátory. V mäkkých kapsuliach je účinná látka výhodne rozpustená alebo suspendovaná vo vhodných kvapalných pomocných látkach, ako sú mastné oleje, parafinický olej alebo kvapalné polyetylénglykoly, pričom sa môže prípadne pridať stabilizátor.
Ďalšie orálne aplikačné formy sú napríklad obvyklým spôsobom pripravené sirupy, ktoré obsahujú účinnú látku napríklad v suspendovanej forme a v koncentrácii od asi 0,1 % do 10 %, výhodne asi 1 % alebo v podobnej koncentrácii, ktorá napríklad odmeraním 5 alebo 10 ml poskytne vhodnú jednotlivú dávku. Ďalej prichádzajú do úvahy tiež práškovité alebo kvapalné koncentráty. Také koncentráty sa môžu baliť v jednotkovom dávkovom množstve.
Ako rektálne použiteľné farmaceutické prípravky prichádzajú do úvahy napríklad čapíky, ktoré sú tvorené účinnou látkou a základom pre čapíky. Ako základ pre čapíky sú vhodné napríklad prírodné alebo syntetické triglyceridy, parafinické uhľovodíky, polyetylénglykol alebo alkanoly.
Na parenterálne podanie sú vhodné v prvom rade vodné roztoky účinných látok vo forme rozpustnej vo vode, napríklad vo vode rozpustné soli, alebo vodné injekčné suspenzie, ktoré obsahujú látky zvyšujúce viskozitu napríklad nátriumkarboxymetylcelulózu, sorbit a/alebo dextrán a prípadne stabilizátory. Účinná látka, prípadne spolu s pomocnou látkou, môže byť tiež vo forme lyofilizátu a pred parenterálnym podaním sa prídavkom vhodného rozpúšťadla prevedie na roztok.
Roztoky, ktoré sa používajú napríklad na parenterálne podanie, sa môžu tiež aplikovať ako infúzne roztoky.
Vynález sa tiež týka spôsobu liečenia uvedených chorobných stavov. Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa môžu používať profylaktický alebo terapeuticky, pričom sa výhodne používajú vo forme farmaceutických prípravkov. Pri hmotnosti asi 70 kg sa používa denná dávka od asi 1 mg do asi 1000 mg, výhodne od asi 25 do 100 mg orálne, prípadne 2 až 50 mg parenterálne zlúčeniny podľa predloženého vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Kapsuly s obsahom 0,25 g účinnej látky, napríklad jednej zo zlúčenín podľa vynálezu, sa môžu vyrobiť nasledovne:
Zloženie (pre 5000 kapsúl) účinná látka 1250 g mastenec180 g pšeničný škrob120 g stearát horečnatý80 g laktóza20 g
Práškovité substancie sa preosejú sitom s veľkosťou ôk
50,00 g 2535,00 g 125,00 g 150,00 g
40,00 g quantum satis
0,6 mm a premiešajú sa. Podiely po 0,33 g zmesi sa plnia pomocou zariadenia na plnenie kapsúl do želatínových kapsúl.
Vyrobí sa 10000 tabliet, kde každá obsahuje 5 mg účinnej látky, napríklad jednej zo zlúčenín vyrobených v príkladoch v 1 až 22:
Zloženie účinná látka mliečny cukor kukuričný škrob polyetylénglykol 6000 stearát horečnatý prečistená voda
Spôsob:
Všetky práškové zložky sa preosejú sitom s veľkosťou ôk 0,6 mm. Potom sa v miešacom zariadení zmiešajú účinná látka, mliečny cukor, stearát horečnatý a polovica škrobu. Ďalšia polovica škrobu sa suspenduje v 65 ml vody a vzniknutá suspenzia sa pridá k vriacemu roztoku polyetylénglykolu v 260 ml vody. Vytvorená pasta sa pridá k práškovej zmesi a granuluje sa za prípadného prídavku ďalšej vody. Granulát sa cez noc suší pri teplote 35 °C, preoseje sitom s veľkosťou ôk 1,2 mm a lisuje sa na tablety, ktoré sú vybavené ryhou.

Claims (7)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde
    A predstavuje priamu väzbu alebo skupinu -CH2-,
    X predstavuje zvyšok vzorca -C(=Y)-NR6r^, kde Y predstavuje skupinu vzorca NH, Z predstavuje skupinu vzorca NH,
    R1 predstavuje atóm vodíka alebo jeden alebo dva substituenty vybrané zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka, hydroxyskupina a alkoxyskupina s 1 až 7 atómami uhlíka,
    R2 predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, zvyšky r3, r4 a R6 predstavujú vodík a
    R$a R? nezávisle od seba predstavujú atóm vodíka alebo hydroxyskupinu, ich tautoméry alebo farmaceutický prijateľné soli.
  2. 2. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde A predstavuje priamu väzbu, X predstavuje zvyšok -C(=NH)-NH2, Z predstavuje skupinu vzorca NH, R1 predstavuje atóm vodíka alebo jeden alebo dva substituenty vybrané zo skupiny, ktorú tvorí alkylovú skupina s 1 až 7 atómami uhlíka, hydroxyskupina a alkoxyskupina s 1 až 7 atómami uhlíka, zvyšky R2, r3 a R^ predstavujú atóm vodíka a R5 predstavuje atóm vodíka alebo hydroxyskupinu, ich tautoméry alebo farmaceutický prijateľné soli.
  3. 3. 4-Amidino-l-indanón-2'-amidinohydrazón podľa nároku 1, alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
  4. 4. 4-Amidino-1 -indanón-2'-(N-hydroxyamidino)hydrazón podľa nároku 1, alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
  5. 5. 5-Amidino-l-tetralón-2'-amidinohydrazón podľa nároku 1, alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
  6. 6. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje zlúčeninu podľa niektorého z nárokov 1 až 5 a aspoň jeden farmaceutický prijateľný nosič.
  7. 7. Použitie zlúčeniny podľa niektorého z nárokov 1 až 5 na prípravu liečiva na liečenie chorôb, ktoré závisia od potlačenia enzýmu S-adenozylmetioníndekarboxylázy.
SK1317-91A 1990-05-07 1991-05-06 Hydrazóny, farmaceutické prípravky s ich obsahom a SK279136B6 (sk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH153890 1990-05-07

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK279136B6 true SK279136B6 (sk) 1998-07-08

Family

ID=4212764

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1317-91A SK279136B6 (sk) 1990-05-07 1991-05-06 Hydrazóny, farmaceutické prípravky s ich obsahom a

Country Status (25)

Country Link
EP (1) EP0456133B1 (sk)
JP (1) JP2565602B2 (sk)
KR (1) KR100203234B1 (sk)
AT (1) ATE119878T1 (sk)
AU (1) AU645799B2 (sk)
CA (1) CA2041832C (sk)
CY (1) CY2080B1 (sk)
CZ (1) CZ279340B6 (sk)
DE (1) DE59104930D1 (sk)
DK (1) DK0456133T3 (sk)
ES (1) ES2069768T3 (sk)
FI (1) FI107916B (sk)
GR (1) GR3015574T3 (sk)
HU (1) HU218221B (sk)
ID (1) ID1040B (sk)
IE (1) IE66157B1 (sk)
IL (1) IL98008A (sk)
NO (1) NO175097C (sk)
NZ (1) NZ238033A (sk)
PT (1) PT97571B (sk)
RU (2) RU2057748C1 (sk)
SA (1) SA91120283B1 (sk)
SK (1) SK279136B6 (sk)
TW (1) TW202428B (sk)
ZA (1) ZA913391B (sk)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5395855A (en) * 1990-05-07 1995-03-07 Ciba-Geigy Corporation Hydrazones
RU2081108C1 (ru) * 1991-10-16 1997-06-10 Циба-Гейги АГ Аддитивные соли кислот с основанием и фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевой активностью
US5571843A (en) * 1992-04-03 1996-11-05 Innothera Derivatives of indan-1,3-dione and indan-1,2,3-trione, methods of preparing them and therapeutic use thereof
ES2103166B1 (es) * 1992-08-26 1998-04-01 Ciba Geigy Ag Procedimiento para la obtencion de amidinohidrazonas biciclicas.
FR2710639B1 (fr) * 1993-10-01 1995-12-22 Innothera Lab Sa Dérivés d'indane cétoniques, leur procédé d'obtention, leur application thérapeutique.
AU4486796A (en) * 1995-01-26 1996-08-14 Novartis Ag Imidazole derivatives, their preparation and their use as sadenosylmethionine decarboxylase (=samdc) inhibitors
EP1408028A1 (en) * 2002-10-09 2004-04-14 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) S-adenosyl methionine decarboxylase inhibition for the treatment of a herpes simplex virus infection
EP1834669A1 (en) * 2006-03-15 2007-09-19 Heinrich-Pette-Institut Use of specific hydrazone compounds for the treatment of viral infections
EP1884515A1 (en) 2006-07-31 2008-02-06 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Substituted indanyl sulfonamide compounds, their preparation and use as medicaments
CN102627593A (zh) * 2012-02-23 2012-08-08 河南师范大学 具有抗癌活性的1，4-二羟基-2-甲酰基-9，10蒽醌缩氨硫脲新化合物及制备方法
EP3164391B1 (en) * 2014-07-02 2019-07-31 InFlectis BioScience O-alkyl-benzylideneguanidine derivatives and therapeutic use for the treatment of disorders associated an accumulation of misfolded proteins

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL7407469A (nl) * 1974-06-01 1975-12-03 Akzo Nv Nieuwe amidinohydrazonverbindingen.
DE3416695A1 (de) * 1984-05-05 1985-11-07 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Amidinohydrazone von tetralin-, chromon-, thiochromon- und tretrahydrochinolin-derivaten, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln
HUT58695A (en) * 1988-12-27 1992-03-30 Du Pont Process for producing substituted semicarbazone derivatives and artropodicide compositions containing them as active components

Also Published As

Publication number Publication date
JPH04225946A (ja) 1992-08-14
FI107916B (fi) 2001-10-31
CY2080B1 (en) 1998-10-16
IE911530A1 (en) 1991-11-20
ATE119878T1 (de) 1995-04-15
KR100203234B1 (ko) 1999-06-15
KR910019964A (ko) 1991-12-19
IL98008A0 (en) 1992-06-21
EP0456133A1 (de) 1991-11-13
AU7596791A (en) 1991-11-07
FI912164L (fi) 1991-11-08
DK0456133T3 (da) 1995-05-22
CZ279340B6 (cs) 1995-04-12
TW202428B (sk) 1993-03-21
ZA913391B (en) 1991-12-24
EP0456133B1 (de) 1995-03-15
CA2041832C (en) 2002-09-17
NO175097B (no) 1994-05-24
JP2565602B2 (ja) 1996-12-18
CA2041832A1 (en) 1991-11-08
DE59104930D1 (de) 1995-04-20
NO175097C (no) 1994-08-31
NO911777L (no) 1991-11-08
PT97571A (pt) 1992-01-31
HU218221B (hu) 2000-06-28
NO911777D0 (no) 1991-05-06
IL98008A (en) 1996-08-04
AU645799B2 (en) 1994-01-27
GR3015574T3 (en) 1995-06-30
HUT57183A (en) 1991-11-28
RU2057748C1 (ru) 1996-04-10
FI912164A0 (fi) 1991-05-03
IE66157B1 (en) 1995-12-13
ES2069768T3 (es) 1995-05-16
HK1000919A1 (en) 1998-05-08
ID1040B (id) 1996-10-25
PT97571B (pt) 1999-04-30
NZ238033A (en) 1993-01-27
SA91120283B1 (ar) 2005-12-17
CS131791A3 (en) 1992-03-18
RU2066311C1 (ru) 1996-09-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2174844C2 (ru) Комбинация ингибиторов no-синтетазы и улавливателей реакционноспособных форм кислорода
WO2015054197A1 (en) Hdac inhibitors, alone or in combination with btk inhibitors, for treating non-hodgkin&#39;s lymphoma
SK63294A3 (en) Organic salts of n,n&#39;-diacetylcystine
SK279136B6 (sk) Hydrazóny, farmaceutické prípravky s ich obsahom a
US4452800A (en) Salts of 3(n-butyl)-4-hydroxy-1-phenyl-1,8-naphthyridine-2(1H)-one and their use in treating chronic obstructive lung diseases
CN106957315B (zh) N-取代苯磺酰基-氮杂吲哚氧基苯甲酰胺类化合物及其制备药物的用途
SK15499A3 (en) Pharmaceutical products for curing and preventing illnesses connected with the malfunction of vascular endothelial cells
WO1989005637A1 (en) Improving toxicity profiles in chemotherapy
JP2515119B2 (ja) ピペラジン誘導体を含有する活性酸素産生抑制ならびに活性酸素除去作用を有する医薬組成物
US4861784A (en) Use of oxoquinazoline derivatives in the treatment of hyperuricaemia
US4148879A (en) Inhibition of platelet aggregation with selected phosphonic and phosphinic acid esters
EP0504290B1 (en) Inhibitors of pneumocystis carinii dihydrofolate reductase
US4148878A (en) Inhibition of platelet aggregation with selected phosphoric acid esters
US5885993A (en) Remedy for pancreatitis
CA2377686C (en) Mercaptoacylcysteine derivatives as therapeutic agents for osteoarthritis
CN100502861C (zh) 抑制钠/钙交换系统的药剂
US3701829A (en) Treatment of parkinson&#39;s disease
US3714363A (en) Substituted amino guanidine as anti-diabetic agents
US5886000A (en) Anti-HIV agent
NZ235914A (en) Immunosuppressant pharmaceutical composition
CZ281691B6 (cs) Farmaceutický prostředek proti vysokému krevnímu tlaku
JPH0641408B2 (ja) 酵素阻害剤
US3821381A (en) Method of treatment
US3821409A (en) Method of treatment
US3723620A (en) 3-substituted amino-6-hydrazino pyridazines as hypotensives

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20100506