SK2632001A3 - ANTIOXIDANT COMPOSITION COMPRISING ACETYL L-CARNITINE ANDì (54) ALPHA-LIPOIC ACID - Google Patents
ANTIOXIDANT COMPOSITION COMPRISING ACETYL L-CARNITINE ANDì (54) ALPHA-LIPOIC ACID Download PDFInfo
- Publication number
- SK2632001A3 SK2632001A3 SK263-2001A SK2632001A SK2632001A3 SK 2632001 A3 SK2632001 A3 SK 2632001A3 SK 2632001 A SK2632001 A SK 2632001A SK 2632001 A3 SK2632001 A3 SK 2632001A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- carnitine
- lipoic acid
- acetyl
- acid
- composition
- Prior art date
Links
- AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N lipoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 94
- 235000019136 lipoic acid Nutrition 0.000 title claims abstract description 91
- 229960002663 thioctic acid Drugs 0.000 title claims abstract description 91
- RDHQFKQIGNGIED-MRVPVSSYSA-N O-acetyl-L-carnitine Chemical compound CC(=O)O[C@H](CC([O-])=O)C[N+](C)(C)C RDHQFKQIGNGIED-MRVPVSSYSA-N 0.000 title claims abstract description 64
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 58
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 title claims description 4
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 title claims description 4
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 title description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 9
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 claims abstract description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- AGBQKNBQESQNJD-SSDOTTSWSA-N (R)-lipoic acid Chemical compound OC(=O)CCCC[C@@H]1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-SSDOTTSWSA-N 0.000 claims description 87
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 27
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 27
- PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N (R)-carnitine Chemical compound C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC([O-])=O PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N 0.000 claims description 24
- 229960004203 carnitine Drugs 0.000 claims description 21
- 230000003902 lesion Effects 0.000 claims description 14
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- UFAHZIUFPNSHSL-MRVPVSSYSA-N O-propanoyl-L-carnitine Chemical compound CCC(=O)O[C@H](CC([O-])=O)C[N+](C)(C)C UFAHZIUFPNSHSL-MRVPVSSYSA-N 0.000 claims description 10
- IGQBPDJNUXPEMT-SNVBAGLBSA-N isovaleryl-L-carnitine Chemical compound CC(C)CC(=O)O[C@H](CC([O-])=O)C[N+](C)(C)C IGQBPDJNUXPEMT-SNVBAGLBSA-N 0.000 claims description 10
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 claims description 8
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 claims description 7
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 claims description 7
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims description 7
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 claims description 6
- 206010067722 Toxic neuropathy Diseases 0.000 claims description 5
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000003912 environmental pollution Methods 0.000 claims description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 4
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 claims description 4
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 claims description 4
- VSNFQQXVMPSASB-SNVBAGLBSA-N O-valeroyl-L-carnitine Chemical compound CCCCC(=O)O[C@H](CC([O-])=O)C[N+](C)(C)C VSNFQQXVMPSASB-SNVBAGLBSA-N 0.000 claims description 3
- 208000026062 Tissue disease Diseases 0.000 claims description 3
- 231100000126 Toxic neuropathy Toxicity 0.000 claims description 3
- 239000005515 coenzyme Substances 0.000 claims description 3
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 claims description 3
- NDVRKEKNSBMTAX-BTVCFUMJSA-N (2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O NDVRKEKNSBMTAX-BTVCFUMJSA-N 0.000 claims description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 claims description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 claims description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 claims description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 2
- PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N orotic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(=O)NC(=O)N1 PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 2
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims description 2
- 229940066528 trichloroacetate Drugs 0.000 claims description 2
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 claims description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 claims description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 claims description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims 4
- 206010051290 Central nervous system lesion Diseases 0.000 claims 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 claims 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 abstract description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000004075 alteration Effects 0.000 abstract 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 34
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 32
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 22
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 21
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 19
- 102000013275 Somatomedins Human genes 0.000 description 19
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 13
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 13
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 8
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 8
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 7
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 7
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 7
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 7
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 6
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 6
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 6
- HIMXGTXNXJYFGB-UHFFFAOYSA-N alloxan Chemical compound O=C1NC(=O)C(=O)C(=O)N1 HIMXGTXNXJYFGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 6
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 6
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 5
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 5
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 5
- 230000002232 neuromuscular Effects 0.000 description 5
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 5
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 210000004958 brain cell Anatomy 0.000 description 4
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 4
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 4
- 210000003657 middle cerebral artery Anatomy 0.000 description 4
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 4
- 210000002972 tibial nerve Anatomy 0.000 description 4
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 3
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 3
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 3
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 3
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 3
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 3
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 3
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 3
- 108010005094 Advanced Glycation End Products Proteins 0.000 description 2
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 2
- GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N Nitrous Oxide Chemical compound [O-][N+]#N GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 2
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 2
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 2
- 230000023852 carbohydrate metabolic process Effects 0.000 description 2
- 235000021256 carbohydrate metabolism Nutrition 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- ZGSPNIOCEDOHGS-UHFFFAOYSA-L disodium [3-[2,3-di(octadeca-9,12-dienoyloxy)propoxy-oxidophosphoryl]oxy-2-hydroxypropyl] 2,3-di(octadeca-9,12-dienoyloxy)propyl phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].CCCCCC=CCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC)COP([O-])(=O)OCC(O)COP([O-])(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC)COC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC ZGSPNIOCEDOHGS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 2
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003345 hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 2
- 230000005015 neuronal process Effects 0.000 description 2
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 2
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 208000027232 peripheral nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 238000005502 peroxidation Methods 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 2
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 2
- 210000001044 sensory neuron Anatomy 0.000 description 2
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 2
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 2
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N taurine Chemical compound NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 2
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 2
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 2
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 2
- GJTJQSPLLQWKMB-SECBINFHSA-N (3R)-3-hydroxy-4-oxo-3-[(trimethylazaniumyl)methyl]pentanoate Chemical compound C(C)(=O)[C@](O)(C[N+](C)(C)C)CC([O-])=O GJTJQSPLLQWKMB-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- IZFHEQBZOYJLPK-SSDOTTSWSA-N (R)-dihydrolipoic acid Chemical compound OC(=O)CCCC[C@@H](S)CCS IZFHEQBZOYJLPK-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 230000002407 ATP formation Effects 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000016912 Aldehyde Reductase Human genes 0.000 description 1
- 108010053754 Aldehyde reductase Proteins 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 1
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 description 1
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 description 1
- 102100033902 Endothelin-1 Human genes 0.000 description 1
- 101800004490 Endothelin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 101000599951 Homo sapiens Insulin-like growth factor I Proteins 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 102000048143 Insulin-Like Growth Factor II Human genes 0.000 description 1
- 108090001117 Insulin-Like Growth Factor II Proteins 0.000 description 1
- 102100037852 Insulin-like growth factor I Human genes 0.000 description 1
- WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N Malondialdehyde Chemical compound O=CCC=O WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 102000006386 Myelin Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010083674 Myelin Proteins Proteins 0.000 description 1
- 101001055320 Myxine glutinosa Insulin-like growth factor Proteins 0.000 description 1
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 1
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 description 1
- 208000022873 Ocular disease Diseases 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 102000003743 Relaxin Human genes 0.000 description 1
- 108090000103 Relaxin Proteins 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- ZHAFUINZIZIXFC-UHFFFAOYSA-N [9-(dimethylamino)-10-methylbenzo[a]phenoxazin-5-ylidene]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].O1C2=CC(=[NH2+])C3=CC=CC=C3C2=NC2=C1C=C(N(C)C)C(C)=C2 ZHAFUINZIZIXFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 230000035508 accumulation Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N all-trans beta-carotene Natural products CC=1CCCC(C)(C)C=1/C=C/C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N 0.000 description 1
- 150000004716 alpha keto acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 235000021120 animal protein Nutrition 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N beta-carotene Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2=CCCCC2(C)C TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N 0.000 description 1
- 235000013734 beta-carotene Nutrition 0.000 description 1
- 239000011648 beta-carotene Substances 0.000 description 1
- 229960002747 betacarotene Drugs 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 150000005693 branched-chain amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000017471 coenzyme Q10 Nutrition 0.000 description 1
- ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N coenzyme Q10 Chemical compound COC1=C(OC)C(=O)C(C\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 239000003145 cytotoxic factor Substances 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000459 effect on growth Effects 0.000 description 1
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000000763 evoking effect Effects 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- ZNOLGFHPUIJIMJ-UHFFFAOYSA-N fenitrothion Chemical compound COP(=S)(OC)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C)=C1 ZNOLGFHPUIJIMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000000834 fixative Substances 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002414 glycolytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 230000003284 homeostatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 230000007154 intracellular accumulation Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 210000001700 mitochondrial membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003562 morphometric effect Effects 0.000 description 1
- 238000013425 morphometry Methods 0.000 description 1
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 1
- 230000004973 motor coordination Effects 0.000 description 1
- 210000002161 motor neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 210000001107 musculocutaneous nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000005012 myelin Anatomy 0.000 description 1
- 230000003680 myocardial damage Effects 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 210000000944 nerve tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000189 neurotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001272 nitrous oxide Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- -1 oxygen peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000009711 regulatory function Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 208000032253 retinal ischemia Diseases 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 1
- 230000021317 sensory perception Effects 0.000 description 1
- 231100000161 signs of toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000003319 supportive effect Effects 0.000 description 1
- 230000009044 synergistic interaction Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003080 taurine Drugs 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 230000004102 tricarboxylic acid cycle Effects 0.000 description 1
- 230000001228 trophic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 229940071566 zinc glycinate Drugs 0.000 description 1
- UOXSXMSTSYWNMH-UHFFFAOYSA-L zinc;2-aminoacetate Chemical compound [Zn+2].NCC([O-])=O.NCC([O-])=O UOXSXMSTSYWNMH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N β-Carotene Chemical compound CC=1CCCC(C)(C)C=1\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/385—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having two or more sulfur atoms in the same ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; PREPARATION OR TREATMENT THEREOF
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
- A23L33/115—Fatty acids or derivatives thereof; Fats or oils
- A23L33/12—Fatty acids or derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; PREPARATION OR TREATMENT THEREOF
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
- A23L33/17—Amino acids, peptides or proteins
- A23L33/175—Amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Mycology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Oblasť techniky
Tento vynález sa týka kompozície na prevenciu a / alebo liečbu ochorení tkaniva spôsobených prítomnosťou voľných radikálov v dôsledku znečistenia životného prostredia; poškodení mozgu alebo myokardiálnych poškodení vyvolaných voľnými radikálmi následkom cerebrálnej alebo myokardiálnej ischémie a sprievodnej reperfúzie; toxických alebo diabetických neuropatií a metabolických anomálií pri využití glukózy.
Doterajší stav techniky
Podľa toho kompozícia môže mať formu a pôsobiť ako diétny doplnok alebo ako vlastný liek, v závislosti na podpornom alebo preventívnom účinku, alebo mať striktne terapeutické pôsobenie, pričom pôsobenie kompozície je zamerané vo vzťahu ku konkrétnym pacientom, pre ktorých je použitá.
Konkrétnejšie sa tento vynález týka kompozície, ktorá môže byť podávaná orálne, parenterálne, rektálne alebo transdermálne, ktorá zahrňuje v kombinácii:
a) acetyl-L-karnitín alebo jeho farmakologicky prijateľnú soľ, prípadne v kombinácii s aspoň jedným ďalším „karnitínom“, pričom pojem „kamitín“ znamená L-karnitín alebo alkanoyl-L-karnitín vybraný zo skupiny zahrňujúcej propionyl-L-karnitín, valeryl-L-karnitín, izovaleryl-L-karnitín alebo ich farmakologicky prijateľné soli; a
b) kyselinu lipoovú.
Je známe, že systematický nedostatok alkanoyl-L-karnitínov (všadeprítomných prirodzene sa vyskytujúcich zlúčenín, najväčšie koncentrácie ktorých boli zistené predovšetkým v kostrovom svalstve a v myokardiu) vedie k svalovým a funkčným deficitom, ktoré môžu byť vyrovnané bežným vonkajším podávaním týchto zlúčenín.
Prítomnosť acetyl-L-karnitínu bola zistená tak na cerebrálnej úrovni ako aj v periférnom nervovom tkanive, kde jeho prítomnosť je nevyhnutná pre normálnu nervovú vodivosť.
·· ····
Produkcia energie karnitínmi sa vyskytuje cez intramitochondriálnu β-oxidáciu mastných kyselín, ako aj cez oxidáciu aminokyselín s rozvetveným reťazcom a reguláciu inzulínovej aktivity.
Na účely charakterizácie biologickej aktivity karnitínov sú dôležité štúdie indikujúce ich stabilizačný účinok na bunkové fosfolipidové membrány a na integritu a deformovateľnosť erytrocytov.
Acetyl-L-karnitín zvlášť chráni cerebrálne tkanivo proti peroxidačnému fenoménu. Zatiaľ čo bolo zistené, že karnitín je nevyhnutný pre normálny rast, rovnako je pravda, že redukované hladiny karnitínu v porovnaní s normálnymi hladinami boli zistené pri starnutí.
Pri metabolických procesoch spojených so starnutím je konštantné zistené zvýšenie oxidačných procesov spolu so súvisiacim zvýšením voľných radikálov, ktoré umožňuje začiatok diabetických lézií.
Redukovaná mitochondriálna aktivita vedie k zvýšeniu oxidantov, ktoré nie sú schopné po dlhší čas bunkové membrány účinne potláčať.
Zvýšenie peroxidov, hydroxidov a singletu kyslíka produkované aeróbnym metabolizmom môže viesť k poškodeniu makromolekúl (DNA, proteinov a lipidov), ktoré prispievajú k začiatku degeneratívnych ochorení, vrátane diabetu, ktoré sa obvykle zjavujú pri starnutí. Redukovaná mitochondrálna aktivita, ktorá prichádza so starnutím, je tiež sprevádzaná redukciou kardiolipínu, difosfatyl-glycerolového derivátu, ktorý vytvára časť štruktúry mitochondriálnej membrány a zohráva dôležitú úlohu pri udržovaní mitochondriálnej aktivity, najmä procesov β-oxidácie mastných kyselín. Mitochondriálna aktivita, vrátane procesov β-oxidácie mastných kyselín, môže byť reaktivovaná podávaním acetyl-L-kamitínu, ktorý je taktiež schopný obnoviť normálne kardiolipínové koncentrácie v mitochondrii.
Pozitívny účinok acetyl-L-karnitínu na mitochondriálnu aktivitu je taktiež dokázaný jeho schopnosťou podporovať využívanie glykolytického spôsobu ·· ···· produkcie ATP. Tieto účinky sú zistené zvlášť na neurónovej úrovni, kde bolo dokázané, že acetyl-L-karnitín je schopný ochrániť pred léziami alebo chronickou neurónovou degeneráciou.
Popri redukcii karnitínov, ktorá je v organizme pri starnutí, bola zistená tiež redukcia rastových faktorov (GF-I) a zvlášť redukcia IGF-I (inzulínu podobný rastový faktor).
IGF-I, IGF-II a relaxín sú peptidy patriace do skupiny proinzulínov tiež nazývaných somatomedíny.
Tieto IGF vykazujú homeostatické a trofické pôsobenie, zvlášť na úrovni centrálneho a periférneho nervového systému a klinické použitie týchto peptidov poskytlo dobré výsledky pri veľkom počte degeneratívnych nervových porúch, vrátane diabetickej neuropatie.
Korelácie existujúce medzi starnutím a redukciou karnitínov a rastovými faktormi, vrátane IGF-I, a vyrovnanie hladín týchto faktorov pomocou exogénneho podávania acetyl-L-karnitínu opodstatnilo záujem o karnitíny na účely ich použitia pre prevenciu a liečbu neurodegeneratívnych ochorení, vrátane diabetickej neuropatie.
Bolo dokázané, že α-lipoová kyselina vykonáva tiež dôležitú regulačnú funkciu pri metabolizme uhľohydrátov a inzulínovej aktivite, α-lipoová kyselina je široko distribuovaná v prírode, ako v svete rastlín, tak i živočíchov, a môže byť prijímaná s potravou. Po zistení, že je rastovým faktorom u množstva mikroorganizmov, bola potom izolovaná v pečeni vola ako viazaná s veľkým počtom zvieracích proteínov. Pôsobí ako dôležitý zachytávač voľných radikálov, predovšetkým tých, ktoré sú odvodené od environmentálnej kontaminácie. Nedávno bolo ukázané, že táto zlúčenina je tiež užitočná pri regulácii využívania glukózy a inzulínovej aktivity natoľko, že vytvára dôležitý faktor pri prevencii diabetických neuropatií.
Bolo dokázané, že lipidová peroxidácia, ktorá sa zvyšuje u diabetickej neuropatie, môže byť riadená a redukovaná tak na cerebrálnej úrovni, ako aj na ·· · • · · • · ·
· · · * ·· ·♦ ·· * ·· ·· úrovni sedacích nervov alebo očných šošoviek, podávaním α-lipoovej kyseliny alebo jedného z jej enantiomérov. Navyše, α-lipoová kyselina inhibuje aldóza reduktázu aktivovanú hyperglykémiou a potom α-lipoová kyselina môže tiež zohrávať veľmi dôležitú terapeutickú úlohu pri diabetických komplikáciách.
α-lipoová kyselina stupňuje inzulínom vyvolané využitie glukózy v svaloch a u diabetických pacientov redukuje odolnosť voči účinkom inzulínu na glukózu. Antioxidačného účinku α-lipoovej kyseliny sa týka tiež jej neuroochranná schopnosť proti poškodeniu mozgu vyvolanému ischémiou a jej postulovaná terapeutická úloha pri Parkinsonovej chorobe a AIDS.
Antioxidačný účinok α-lipoovej kyseliny môže byť, buď priamy alebo nepriamy, prostredníctvom vyrovnania koncentrácií glutatiónu a kyseliny askorbovej.
Ak pôsobenie α-lipoovej kyseliny na metabolizmus uhľohydrátov je v podstate vďaka jej schopnosti pôsobiť ako koenzým pri oxidačnej dekarbohydroxylácii pyruvátu a iných α-ketokyselín a cez acetáty pri aktivácii cyklu trikarboxylových kyselín vedúcich k vytvoreniu ATP, na účely vysvetlenia znásobených priaznivých biologických účinkov, ktoré táto zlúčenina má v prevencii diabetických poškodení, by sa tiež malo pamätať, že tým α-lipoová kyselina vykazuje svoje ochranné pôsobenie.
Pritom by sa malo pamätať zvlášť na mechanizmus skladajúci sa zo schopnosti po redukcii dihydrolipoovej kyseliny inhibovať aktiváciu nukleového transkripčného faktora (NF-kB) reaktívnymi kyslíkovými druhmi (ROS), teda obrátene, inhibovaním spojenej kaskády neurotoxických a cytotoxických faktorov.
Keďže veľa komplikácií spojených s diabetom, ako sú neuropatie a očná katarakta, sú sprostredkované reaktívnymi kyslíkovými druhmi, inhibícia aktivácie nukleového transkripčného faktora môže vytvoriť mechanizmus prostredníctvom ktorého α-lipoová kyselina môže zasiahnuť pri prevencii ochorení týkajúcich sa diabetu. Ďalej, treba tiež pamätať na to, že u diabetikov sú koncentrácie a-lipoovej kyseliny nižšie než sú normálne hodnoty, a že podávanie α-lipoovej kyseliny môže ·· ···· obnoviť tieto hladiny na normálne. Teda to má aditívny účinok k tomu, ktorý má inzulín pri prenose glukózy do bunkových membrán.
Chronický stav vysokých koncentrácií glukózy môže viesť kneenzýmovej reakcii medzi glukózou a * proteinmi a k spontánnemu vytvoreniu vysoko reaktívnych proteínov známych ako koncové produkty glykozylácie (Advanced Glycosylation End Products = AGE) Spomedzi nich sú najviac preštudované glykozylačné produkty glukózy a albumín, glukóza a kolagén, a glukóza a hemoglobín. Účinky, ktoré AGE produkty stupňujú v tkanivách a bunkách, sú všetko relevantné faktory pri vysvetľovaní veľkej miery diabetických ochorení na nervovej, svalovej a endotelovej úrovni.
AGE produkty v skutočnosti rozširujú syntézu zložiek extracelulárnej matrice, zvyšujú endotelovú priepustnosť a vytvorenie imúnnych komplexov a cytokínov, a spôsobujú neuronálnu a retinálnu ischémiu, myelínovú akumuláciu a myelinickú degeneneráciu. Množstvo týchto zlúčenín je vytvorených ako pri diabete, tak aj pri starnutí.
Nedávno bola dokázaná korelácia medzi AGE produktami a aktiváciou NF-IKB ako schopnosť α-lipoovej kyseliny inhibovať túto reakciu.
Proteínová glykozylácia a glukózová oxidácia pri glukóze vo vysokých koncentráciách spolu s voľnými radikálmi môže potom byť ďalšou z príčin zodpovedných za anomálie tkanív - zvlášť anomálií nervových tkanív - spojených s diabetom. Prítomnosť α-lipoovej kyseliny tiež inhibuje alebo obmedzuje postup reakcií glykozylácie alebo glukózovej oxidácie.
Ďalší ochranný účinok α-lipoovej kyseliny bol tiež pozorovaný na pankreatických bunkách, ktoré boli v kontakte so zápalovými činidlami.
Pokiaľ ide o pôsobenie α-lipoovej kyseliny pri prevencii a liečení katarakty, toto môže byť pripočítané nielen k iným mechanizmom popísaným vyššie, ale tiež ·· ···· ·· pre vyrovnanie koncentrácií vitamínu C v očiach, ktoré je redukované hyperglykémiou, z dôvodu konkurencie glukózy a prenosu vitamínu C.
Popri zásobovaní vitamínom E a zvyšovaní koncentrácií glutatiónu bolo tiež klinickými štúdiami potvrdené ochranné pôsobenie α-lipoovej kyseliny proti začiatku neuropatii. Bolo pozorované, že redukcia nervových lézií je tiež sprevádzaná redukciou produktov peroxidačnej reakcie, čo bolo zistené znížením koncentrálcií malonylaldehydu. Iné viaccentrové štúdie potvrdili aktivitu α-lipoovej kyseliny pri liečbe diabetických neuropatii.
Podstata vynálezu
Prekvapujúco bolo teraz zistené, že kompozícia zahrňujúca ako svoje charakterizujúce zložky kombináciu:
a) acetyl-Ľ-karnitínu alebo jeho farmakologicky prijateľných solí, a
b) α-lipoovú kyselinu je mimoriadne účinná pri prevencii a / alebo liečbe tkanivových poškodení vyvolaných prítomnosťou voľných radikálov v dôsledku znečistenia životného prostredia; poškodení mozgu alebo myokardiálnych lézií vyvolaných voľnými radikálmi následkom cerebrálnej alebo myokardiálnej ischémie a ako výsledku reperfúzie; toxických alebo diabetických neuropatii a metabolických anomálií pri využití glukózy.
Tiež bolo zistené, že výhodne môže zložka a) ďalej zahrňovať „karnitín“, vybraný zo skupiny obsahujúcej L-karnitín, propionyl-L-karnitím, valeryl-L-karnitín a izovaleryl-L-karnitín alebo ich farmakologicky prijateľné soli.
Hmotnostný pomer a): b) je v rozmedzí od 100 :1 do 1 :10.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Toxikologické testy
Tak karnitíny ako aj α-lipoová kyselina sú dobre známe pre ich veľmi obmedzenú toxicitu a dobrú toleranciu. Tieto priaznivé toxikologické charakteristiky karnitínov a α-lipoovej kyseliny boli potvrdené kombinovaním týchto zložiek a ich ·· ···· podávaním vo vysokých dávkach myšiam a potkanom. U týchto zvierat bolo v skutočnosti dokázané podávanie množstiev do viac než 250 mg/kg acetyl-Lkarnitínu alebo 100 mg/kg α-lipoovej kyseliny parenterálne, ako aj 250 mg/kg zmesi karnitínov (acetyl-Ľ-karnitínu, propionyl-L-karnitínu, izovaleryl-L-karnitínu kombinovaných vo vzájomnom hmotnostnom pomere 1 : 1) a viac než 500 mg/kg acetyl-L-karnitínu, 500 mg/kg zmesi karnitínu a 200 mg/kg ct-lipoovej kyseliny orálne bez toho, aby niektoré takto liečené zviera uhynulo.
Tiež dlhodobé podávanie, tak skupine potkanov, ako aj skupine myší, prostredníctvom diéty po dobu 30 za sebou nasledujúcich dní 200 mg/kg acetyl-Lkarnitínu alebo 200 mg/kg zmesi karnitínov spolu so 100 mg/kg α-lipoovej kyseliny dokázalo dobrú toleranciu a neviedlo k zisteniu žiadnych známok toxicity. Hmotnostný prírastok a rôzne testy chémie krvi vykonané u týchto zvierat ukázali normálne hodnoty, ako zistenia histopatologických testov vykonaných na hlavných orgánoch po usmrtení zvierat na konci liečby.
Testy neuroochrannej aktivity pri experimentálnej cerebrálnej ischémii
Z pohľadu skutočnosti, že lézie pri cerebrálnej ischémii, sa týkajú produkcie voľných radikálov a oxidu dusitého, a že tak kamitíny, ako aj α-lipoová kyselina chránia pred toxickým pôsobením voľných radikálov, bola v týchto testoch cerebrálna ischémia vyvolaná oklúziou strednej cerebrálnej artérie (MCA) podľa spôsobu popísaného Scharkeyom (Scharkey, Y., Náture 371-336, 1994) injektovaním endotelínu-1 (120 pmol v 3 nl) do anestetikovaných potkanov v piriformovom cortexe na úrovni strednej cerebrálnej artérie. Bola vyvolaná oklúzia artérie a výsledná ischémia bola sledovaná tri dni po tomto postupe transkardiálnou perfúziou roztokom paraformaldehydu (4% v PBS).
Mozog bol po odobratí umiestnený vo fixatíve obsahujúcom 10 % sacharózu a kryostatické časti (20 nm) fixované krezylovou violeťou boli skúmané pod optickým mikroskopom. Acetyl-L-karnitín (50 mg/kg), alebo zmes karnitínov (50 mg/kg zmesi acetyl-L-karnitínu, propionyl-L-karnitínu a izovaleryl-L-karnitínu vo vzájomnom hmotnostnom pomere 1:1), alebo α-lipoová kyselina (20 mg/kg) boli podávané intravenózne 5 minút po injektovaní endotelínu.
Objem infarktovej oblasti bol vypočítaný podľa spôsobu popísaného Parkom (Park C.K., Anns. Neurol., 20-150, 1989). Výsledky týchto testov ukazujú, že acetyl-L-karnitín, zmes karnitínov a α-lipoová kyselina sú schopné redukovať ischemickú oblasť, ale prekvapujúco najväčší a najvýraznejší výsledok bol získaný kombináciou týchto produktov a zvlášť kombináciou acetyl-L-karnitínu a a-lipoovej kyseliny.
Tabuľka 1
Rozsah ischémie (objem v mm3) pre oklúziu MCA (percentá redukcie objemu v porovnaní s kontrolnými zvieratami)
Acetyl-L-karnitín α-lipoová kyselina Zmes karnitínov
Acetyl-L-karnitín + α-lipoová kyselina Zmes karnitínov + α-lipoová kyselina
Objem (mm3)
25,6 ±1,5
34,5 ±2,1
35,8 ±3,1
85,3 ± 4,4
80,5 ±6,1
Testy experimentálnej diabetickej hyperglykémie
Hyperglykémia, či prostredníctvom vytvorenia produktov proteínovej glykozylácie (AGE) alebo prostredníctvom metabolickej hypoxie, je jedným zo podmieňujúcich faktorov zodpovedných za diabetické ochorenie a zvlášť za diabetickú neuropatiu.
Kontrolovanie glukózy v sére je potom jedným z najdôležitejších prostriedkov prevencie ochorení týkajúcich sa diabeta. V týchto testoch bol u potkanov vyvolaný experimentálny diabetes, a testy boli potom vykonané na stanovenie, či vyvolaná hyperglykémia môže byť redukovaná podávaním acetyl-L-karnitínu, alebo zmesi karnitínov, alebo α-lipoovej kyseliny, alebo kombináciou týchto produktov. Hyperglykémia bola vyvolaná subkutánnym injektovaním potkanom aloxánu (100 mg/kg) a tie potkany boli považované za hyperglykemické, u ktorých boli zistené po 7 dňoch od injektovania aloxánu hladiny glukózy v sére väčšie než 450 mg/dl.
·· ···· ··
Liečba testovanými látkami bola podávaná orálne po dobu troch týždňov. Ku koncu tejto doby bola meraná glukóza v sáre u rôznych skupín potkanov, tak u hyperglykemických, ako aj u liečených.
Získané výsledky ukázali, že tak karnitíny, ako aj α-lipoová kyselín, sú samostatne schopné iba mierne znížiť vysoké počiatočné hladiny glukózy v sére, ale najvýraznejší výsledok je ten, ktorý sa ukázal po podávaní karnitínov v prímesi s α-lipooou kyselinou. V tomto prípade, zvlášť v kombinácii acetyl-L-karnitínu a alipoovej kyseliny bolo značné synergické pôsobenie týchto dvoch produktov, ktoré sú schopné znížiť hodnoty glukózy v sére takmer na normálne hodnoty.
Tabuľka 2
Testy experimentálnej hyperglykémie u potkanov Glukóza v sére (mg/dl)
| Liečba | Počiatočná | Po 21 dňoch |
| Kontrolné | 456,8 ± 26 | 505,5 ± 31 |
| Acetyl-L-karnitín | 509,5 ±28 | 405,9 ±25 |
| Zmes karnitínov | 490,2 ± 32 | 410,5 ±35 |
| α-lipoová kyselina | 502,8 ± 36 | 360,4 ± 30 |
| Acetyl-L-kamitín + α-lipoová kyselina | 489,6 ±40 | 145,5 ±21 |
| Zmes karnitínov + α-lipoovä kyselina | 505,5 ± 39 | 170,5 ±36 |
Acetyl-L-karnitín = 200 mg/kg
Zmes karnitínov = acetyl-L-kamitín + propionyl-L-karnitín + izovaleryl-L-kamitín vo vzájomnom pomere :1 α-lipoová kyselina = 50 mg/kg
Test obsahu sorbitolu v očnej šošovke a sedacom nerve u diabetických potkanov
Jedna z najčastnejších príčin lézií vyvolaných diabetickou hyperglykémiou a očných alebo periférnych nervových ochorení s ňou spojených spočíva v intracelulárnej akumulácii sorbitolu s následnou redukciou osmotickej kapacity a bunkovej integrity.
Tieto testy boli vykonané v skupine potkanov, v ktorej bol diabetes vyvolaný prostredníctvom intracelulárneho podávania 50 mg/kg streptozotocínu. Týždeň po injektovaní bola testovaná glukóza v sére a za diabetické boli považované tie ···· • · • · • · • · · • · · · ·· ·· ·· • · · · • · · !
• ··· • · · ·· ·· potkany, u ktorých boli hodnoty glukózy v sáre nad 450 mg/dl. Tieto zvieratá potom dostali po dobu ôsmich za sebou nasledujúcich dní intraperitoneálne injekcie acetylL-karnitínu (100 kg/mg), alebo zmesi karnitínu (acetyl-L-karnriín + propionyl-Lkarnitín + izovaleryl-L-karnitín vo vzájomnom hmotnostnom pomere 1:1) (100 mg/kg), alebo α-lipoovú kyselinu (25 mg/kg), buď samostatne alebo v rôznych kombináciách.
Po ôsmich dňoch liečby, po vhodnej izolácii, bola koncentrácia sorbitolu prítomného tak v sedacom nerve, ako aj v očnej šošovke diabetických potkanov meraná pred a po podávaní liečby. Koncentrácia sorbitolu sa javila ako znížená u všetkých takto liečených zvierat, ale najvýraznejšia redukcia bola zistiteľná u zvierat liečených kombináciou α-lipoovej kyseliny a karnitínmi, a najnižšie hodnoty boli zaznamenané v skupine liečenej kombináciou acetyl-L-karnitínu a a-lipoovej kyseliny.
Výsledky týchto testov tiež ukazujú prekvapujúci stupeň synergickej znásobenej aktivity medzi α-lipoovou kyselinou a karnitínmi.
Tabuľka 3
Obsah sorbitolu v očnej šošovke a sedacom nerve diabetických potkanov
Liečba
Kontrolné
Diabetici
Acetyl-L-karnitín
Zmes kamitínov α-lipoová kyselina
Acetyl-L-karnitín + α-lipoová kyselina Zmes kamitínov + α-lipoová kyselina
Sorbitol (nmol/mg) Šošovka Sedací nerv
0,44 ± 0,06
40,2 ± 3,9
32.7 ± 2,5
30,5 ± 2,9
30.8 i. 3,2
14,7 ±2,8
16,4 ±1,9
0,078 ± 0,008
1,85 ±0,21
1,15 ± 0,11
1,05 ±0,09
1,08 ±0,10
0,55 ± 0,08
0,65 ± 0,07
Testy prežitia a rastu nervových buniek liečených IGF-I karnitínmi a a-lipovou kyselinou
Z pohľadu dôležitej úlohy, ktorú inzulínu podobný rastový faktor (IGF-I) zohráva pri ochrane funkčnej integrity nervových buniek, zvlášť proti toxickým léziám, ako sú tie, ktoré sa nachádzajú pri diabetických ochoreniach, usudzujeme, že aktivita IGF-I ·· ·· • · · · · · · • ·
H ·· ···· • · · · ··· · • · ··· · · é · e · · • · · · · · · · · • · · · · · · · ·· ·· ·· ·· ·· podporujúca rast a prežitie mozgových buniek, bola uľahčená svojou prítomnosťou v prostredí kultúry karnitínov, alebo α-lipoovej kyseliny, alebo týchto produktov v kombinácii. Nakoniec boli mozgové bunky potkanov Wistar izolované podľa spôsobu popísaného Thanguiponom (Thanguipon W., Dev, Brain Res.. 11, 177, 1983) a boli rozdelené na misky s hustotou 3 x 105/cm2. Ku kultúre bol pridaný cytozín arabino-furanozid (10 mM) pre zabránenie replikácie neneurónových buniek. Po ôsmich dňoch boli bunky premyté a udržované v kultúre, v ktorej bolo sérum nahradené BME (Basal Eagles Médium, Life Technologies, Gaithersburg, MD) obsahujúcim 5 mM koncentráciu KCI. Testované produkty boli pridané priamo do séra takto pripraveného: IGF-I zodpovedajúci 25 ng/ml acetyl-L-karnitínu (100 ng/ml) alebo zmesi karnitínu (100 ng/ml) alebo α-lipoovej kyseliny, buď samostatne alebo v kombinácii.
Bolo pozorované prežitie a rast buniek v kultúre 24 hodín po pridaní substancií do prostredia, na 35 mm tanieroch v kontakte s 10 ng/ml fluorescein acetátu podľa techniky popísanej Jonesom (Jones K.H., J. Histochem. Cvtochem.. 33, 77, 1985). Spočítanie buniek bolo vykonané fluorescenčným mikroskopom. Výsledky tohto testu indikujú, že rast podporujúci účinok IGF-I na izolovaných mozgových bunkách je výrazne znásobený prítomnosťou karnitínov a α-lipoovej kyseliny, ktoré samostatne neumožňujú vznik výrazných zmien, a že najväčší znásobujúci účinok na rast je vyvolaný vtedy, keď kamitíny, a zvlášť acetyl-L-karnitín, sú kombinované s α-lipoovou kyselinou.
Tabuľka 4
Testy zvýšenia znásobenia IGF-I rastu izolovaných mozgových buniek pomocou acetyl-L-karnitinu, zmesi karnitínu a α-lipoovej kyseliny Liečba Rast buniek (% oproti kontrolným)
IGF-I
Acetyl-L-kamitín
Zmes karnitínov α-lipoová kyselina IGF-I + acetyl-L-kamitín IGF-I + zmes karnitínov IGF-I + α-lipoová kyselina ±2,8 ± 0,51 ±0,91 ±0,39 ± 5,8 ± 3,5 ±6,1 ·· ·· ······ ·· · ···· · · · ···· ······· ··· • · ··· ··· ···· · ·· · · · · · ··· ·· ·· ·· ·· ·· ··· 12
IGF-I + acetyl-L-karnitín + α-lipoová kyselina 98 ± 7,3
IGF-I + zmes karnitínov + α-lipoová kyselina 90 ± 6,9
Testy regenerácie sedacieho nervu u diabetických potkanov
Potkany s vyvolaným diabetom, ktorých sedací nerv bol vyrezaný, mali slabšiu regeneračnú aktivitu oproti normálnym potkanom.
Tieto testy boli zamerané na preverenie, či regenerácia sedacieho nervu u diabetických potkanov môže byť urýchlená liečbou acetyl-L-karnitínom, zmesou karnitínov, alebo α-lipoovej kyseliny, alebo kombináciou týchto produktov. Technika použitá v týchto testoch je jednou z popísaných Fernandezom (Fernandez E., Int. J. Clin. Pharmacol. Res.. 10, 85, 1990).
Diabetes (glukóza v sére nad 450 mg/dl) bol vyvolaný u skupiny potkanov subkutánnym injektovaním 100 mg/kg aloxánu. Acetyl-L-kamitín, zmes karnitínov a α-lipoová kyselina boli podávané s diétou takým spôsobom, že denný príjem bol 200 mg/kg acetyl-L-karnitínu, 200 mg/kg zmesi kamitínu (acetyl-L-kamitín + propionyl-L-karnitín + izovaleryl-L-karnitín vo vzájomnom hmotnostnom pomere 1 :1) a 50 mg/kg α-lipoovej kyseliny. Zlúčeniny boli podávané týždeň pred vyrezaním sedacieho nervu a tridsať dní po vyrezaní.
Sedací nerv bol vyrezaný pri anestéze a po stave 1 cm ischiatickej perforácii. Hranica lézie bola označená epineurálnym švom. Tridsať dní po vyrezaní nervu bolo tkanivo tibiálneho nervu, jedného z hlavných oddelení sedacieho nervu, po usmrtení zvierat skúmané. Štyri prierezové časti tibiálneho nervu merajúce približne 4 mm na dĺžku boli takto podrobené morfologickým a morfometrickým skúmaniam prostredníctvom poloautomatického obrazového analyzátora (Zeiss Videoplan Image Analyser).
Bol spočítaný počet regenerujúcich axónov a ich hustota na 100 nm2, ako aj degenerované elementy. Takto bola dokázaná možnosť zistiť diabetom vyvolanú degeneráciu elementov tibiálneho nervu, ktorá bola korigovaná takmer do miery obnovenia normálnych hodnôt liečbou acetyl-L-karnitínom, zmesou karnitínov a α-lipoovou kyselinou.
·· ····
Najevidentnejšie výsledky vo vzťahu prevencie diabetických poškodení k nervovej regenerácii boli tie, ktoré sa získali podávaním acetyl-L-karnitínu alebo zmesi karnitínov v kombinácii s α-lipoovou kyselinou, v týchto testoch takto ukazujúc výrazný a neočakávaný synergizmus na časti kombinácie podľa vynálezu.
Tabuľka 5
Počet a hustota elementov tibiálneho nervu po vyrezaní sedacieho nervu u diabetických potkanov
| Liečba | Počet | Hustota (na 100 nm2) |
| Kontrolné | 965 ±141 | 0,31 ± 0,04 |
| Acetyl-Ľ-karnitín | 560 ± 61 | 0,16 ±0,02 |
| Zmes karnitínov | 520 ± 55 | 0,14 ± 0,02 |
| α-lipoová kyselina | 590 ± 0,70 | 0,20 ± 0,04 |
| Acetyl-L-kamitín + α-lipoová kyselina | 340 ± 0,41 | 0,10 ±0,01 |
| Zmes karnitínov + α-lipoová kyselina | 360 ± 0,55 | 0,11 ±0,02 |
Testy neuromuskulárnej vodivosti
Jednou z najevidentnejších anomálií u periférnych neuropatií a zvlášť u diabetickej neuropatiie je klesanie neuromuskulárnej vodivosti, ktorá sa odráža na zmenách motorickej aktivity.
V týchto testoch sme vyvolali experimentálny diabetes u potkanov intravenóznym injektovaním experimentálnym zvieratám (potkany so strednou hmotnosťou 300 g) 500 mg/kg streptozotocínu. U zvierat s vyvolaným diabetom (glukóza vsére nad 450 mg/dl) bola meraná rýchlosť neuromuskulárnej vodivosti (NMCV). Nakoniec bol sedací nerv izolovaný (v dĺžke 2 cm) a soleusový sval bol separovaný od gastroknémia a jeho spodná šľacha bola vyrezaná a napojená na izometrický snímač, ktorý zaznamenal silu svalovej kontrakcie (MCF). Sval bol stimulovaný cez sedací nerv prostredníctvom elektród umiestnených vo vzdialenosti 10 mm od nervu napojených na stimulátor.
Bipolárna elektróda bola umiestnená na spodnom konci svalu pre zobrazovanie elektromyogramu cez osciloskop.
• · ··· · · · · · · · · • · · · · · · · · · ·· ·· ·· ·· ·· ···
Rýchlosť neuromuskulárnej vodivosti (NMCV) bola meraná v m/s, rozdelením vzdialenosti medzi stimulačné elektródy pri strednom rozdiele časového oneskorenia medzi začiatkom ECG potenciálov vyvolaných na dvoch miestach. MCF bol vyjadrený v mm.
Tabuľka 6
Testy neuromuskulárnej vodivosti u diabetických potkanov (po štyroch týždňoch)
| Liečba | NMCV | MCF |
| (m/s) | (mm) | |
| Kontrolné | 42,2 ±2,4 | 49,3 ± 3,1 |
| Diabetici | 34,5 ± 2,1 | 34,6 ± 2,9 |
| Diabetici + acetyl-L-karnitín | 38,5 ±1,9 | 40,6 ± 3,4 |
| Diabetici + zmes karnitínov | 39,9 ± 2,1 | 41,2 ±2,7 |
| Diabetici + α-lipoová kyselina | 40,1 ±1,5 | 41,9 ±3,3 |
| Diabetici + acetyl-L-karnitín + | α-lipoová kyselina 43,4 ± 2,4 | 48,9 ±3,9 |
| Diabetici + zmes karnitínov + | α-lipoová kyselina 42,0 ± 3,1 | 47,5 ±4,1 |
Test anomálie motorickej koordinácie
Tieto testy boli vykonané na „potácajúcich sa myšiach“, čo znamená zvierat, u ktorých je kolísavý, trasúci sa krok“, nenormálna poloha nožičiek a znížená rýchlosť pohybu. Tieto anomálie sa vzťahujú na progresívnu atrofiu motoneurónov a muskulokutánne nervové vlákna, zvlášť ako pôsobenie dopredu posunutých končatín. Testy boli vykonané podľa postupu navrhnutého Mitsumotom (Mitsumoto H., Annal. Neurol.. 36,14, 1994). Po diagnostikovaní boli potácajúce sa myši liečené orálne po dobu za sebou nasledujúcich dvadsiatich dní acetyl-L-kamitínom (200 mg/kg), alebo zmesou karnitínov (200 mg/kg), alebo α-lipoovou kyselinou (50 mg/kg), alebo týmito produktmi v rôznych kombináciách. Skúmanie bolo vykonané hodnotením času, u liečených zvierat oproti kontrolným zvieratám, po ktorý sa udržalo každé zviera na okraji naklonenej roviny (čas udržania) a tiež času, za ktorý zabehlo vzdialenosť 10 cm (čas behu).
Výsledky týchto testo indikujú, že liečba týchto zvierat acetyl-L-karnitínom, zmesou karnitínov a α-lipoovou kyselinou zlepšila čas udržania sa a čas behu v porovnaní s kontrolnými zvieratami, ale tiež aj to, že najlepšie výsledky boli získané podávaním týchto produktov v kombinácii a zvlášť pri kombinácii acetyl-L·· ♦ · ·· ···· ·· • · · · ·· · ··· • · ··· · · · · · · · ·· ·· ·· ·· ·· ··· karnitínu a α-lipoovej kyseliny. V týchto testoch bol tiež značný neočakávaný synergický znásobený efekt karnitínov a α-lipoovej kyseliny.
Tabuľka 7
Testy percentuálneho zvýšenia času udržania sa
Kontrolné 55 ± 4,5
Acetyl-L-karnitín 35 ± 3,2
Zmes karnitínov 3814,1 α-lipoová kyselina 40 ± 3,9
Acetyl-L-karnitín + α-lipoová kyselina 20 ± 1,9
Zmes karnitínov + α-lipoová kyselina 26 ± 2,1
Tabuľka 8
Testy percentuálneho zvýšenia času behu
Kontrolné 70 ± 5,5
Acetyl-L-kamitín 55 ± 4,6
Zmes karnitínov 60 ± 3,8 α-lipoová kyselina 50 ± 5,9
Acetyl-L-kamitín + α-lipoová kyselina 25 ± 3,2
Zmes karnitínov + α-lipoová kyselina 30 ± 2,8
Testy cisplatinom vyvolaných lézií zmyslových neurónov
Dlhodobé podávanie cisplatinu experimentálnym zvieratám je schopné zapríčiniť lézie na úrovni zmyslových neurónov a spôsobiť značné anomálie proprioreceptívneho vnímania.
V týchto testoch sme hodnotili ochranný účinok vykazovaný pri podávaní po dobu ôsmich za sebou nasledujúcich dní 300 mg/kg acetyl-L-karnitínu orálne, alebo 300 mg/kg zmesi karnitínov (acetyl-L-karnitín + propionyl-L-karnitín + izovaleryl-Lkarnitín vo vzájomnom hmotnostnom pomere 1:1), alebo α-lipoovej kyseliny, alebo produktov v rôznej kombinácii na toxicitu vyvolanú subkutánnym injektovaním 10 mg/kg cisplatinu po dobu sedem za sebou nasledujúcich dní.
Anomálie proprioreceptívneho zmyslového vnímania vyvolané cisplatinom u myši boli hodnotené prostredníctvom testu prietoku výbežkami neurónov (Apfel S.C., Ann Neurol.. 29, 89,1991).
Výsledky získané v týchto testoch ukazujú, že zatiaľ čo cisplatin spôsobuje u cisplatinom liečených zvierat v porovnaní s kontrolnými zvieratami podstatnú redukciu rovnovážneho času a redukcie rovnakej hodnoty u zvierat liečených samostatným acetyl-L-karnitínom alebo samostatnou α-lipoovou kyselinou, skupina zvierat liečených kombinácou acetyl-L-karnitínu a a.lipoovou kyselinou, na druhej strane, ukázala rovnovážnu schopnosť prakticky identickú tej, aká bola u zvierat, ktoré neboli podrobené intoxikácii cisplatinom. V týchto testoch bol tiež výrazný synergický efekt karnitínov a α-lipoovej kyseliny.
Tabuľka 9
Testy neurozmyslových anomálií vyvolaných cisplatinom (test prietoku výbežkami neurónov)
| Cisplatin | Liečba | Rovnovážny čas |
| kontrolné | (v sekundách) 14,8 ±1,4 | |
| Cisplatin | - | 8,4 ±0,8 |
| Cisplatin | acetyl-L-kamitín | 9,5 ± 0,6 |
| Cisplatin | zmes karnitínov | 8,9 ± 0,6 |
| Cisplatin | α-lipoová kyselina | 9,9 ± 0,8 |
| Cisplatin | acetyl-L-karnitín + α-lipoová kyselina 14,4 ±1,8 | |
| Cisplatin | zmes karnitínov + a- | lipoová kyselina 13,8 ± 2,1 |
Testy vykonané na hodnotenie pôsobenia, že nová kompozícia je schopná použitia, plne preukazujú novú povahu vynálezu a ukazujú predovšetkým neočakávaný a prekvapujúci synergický efekt, ktorý sú jeho zložky schopné vyvolať, keď sú použité v kombinácii.
Na základe synergickej interakcie svojich zložiek je kompozícia podľa vynálezu tu popísaná vhodná na prevenciu toxických a metabolických poškodení, ktoré umožňujú vznik neuronálnych lézií akútnej a chronickej povahy. Zvlášť môže byť použitá na liečbu toxických neuropatií, najmä diabetických periférnych neuropatií.
Pre svoju antioxidačnú kapacitu je táto kompozícia tiež indikovaná pri prevencii alebo liečbe anomálií toxického alebo anoxického pôvodu vzťahujúcich sa na ·· ···· uvoľňovanie voľných radikálov v mozgu, pečeni, srdci alebo iných orgánoch a tkanivách.
Ďalej, pre schopnosť kompozície podporovať pôsobenie IGF-I, môže mať jej použitie pri patologických anomáliách týkajúcich sa starnutia, ako sú neurodegeneratívne poruchy, tiež úspešné výsledky.
a llustratívne, neobmedzujúce príklady kompozície podľa vynálezu sú zaznamenané ďalej.
| 1) Acetyl-L-karnitín | 500 mg |
| α-lipoová kyselina | 50 mg |
| 2) Zmes kamitínov | 500 mg |
| (acetyl-L-kamitín, propionyl-L-karnitin, | |
| izovaleryl-L-kamitín v rovnakých hmotn. množstvách | |
| α-lipoová kyselina | 50 mg |
| 3) Acetyl-L-kamitín | 250 mg |
| α-lipoová kyselina | 25 mg |
| 4) Zmes karnitínov | 250 mg |
| (acetyl-L-kamitín, propionyl-L-kamitín, | |
| izovaleryl-L-kamitín v rovnakých hmotn. množstvách) | |
| α-lipoová kyselina | 25 mg |
| 5) Acetyl-L-kamitín | 1 mg |
| α-lipoová kyselina | 100 mg |
| 6) Acetyl-L-kamitín | 250 mg |
| α-lipoová kyselina | 25 mg |
| metatión selénu | 50 pg |
| glycinát zinku | 10 mg |
| stearát magnézia | 20 mg |
| taurín | 50 mg |
| vitamín E | 10 mg |
| koenzým Qw | 10 mg |
| β-karotén | 10 mg |
| vitamín C | 30 mg |
·· ····
Pojem farmakologicky prijateľná soľ L-karnitínu alebo alkanoyl-L-karnitínu znamená akúkoľvek soľ týchto aktívnych zložiek s kyselinou, ktorou nevznikajú nežiadúce toxické alebo vedľajšie účinky. Tieto kyseliny sú dobre známe farmaceutom.
Neobmedzujúce príklady vhodných solí sú nasledujúce: chlorid, bromid, jodid, aspartát, kyselina aspartámová, citrát, kyselina citrónová, vínan, fosfát, kyselina fosforečná, fumarát, kyselina fumárová, glycerofosfát, glukózafosfát, laktát, maleát, kyselina maleinová, orotát, oxalát, kyselina štävelová, sulfát, kyselina sírová, trichlóracetát, trifluóracetát a metánsulfonát.
Zoznam farmakologicky prijateľných solí schválených FDA je daný v Int. J. of Pharm., 33, (1986), 201-217, táto posledná publikácia je tu zahrnutá referenciou.
Kompozícia podľa vynálezu môže tiež zahrňovať vitamíny, koenzýmy, minerály, a antioxidanty.
Príslušné excipienty pre použitie na prípravu kompozícií vzhľadom na špecifickú cestu podávania budú zrejmé farmakológom a odborníkom v oblasti potravinárskeho priemyslu.
Claims (13)
- PATENTOVÉ NÁROKY ···· • · ·· • · ·· •· ·· • ·· ···· ·· · · · ·1. Kombinovaná kompozícia, ktorá zahrňuje:a) acetyl-L-karnitín alebo jeho farmakologicky prijateľnú soľ; ab) a-lipoovú kyselinu v synergicky účinnom hmotnostnom pomere.t
- 2. Kompozícia podľa nároku 1,vyznačujúca sa tým, že zložka a) ďalej • zahrňuje „karnitín“ vybraný zo skupiny zahrňujúcej L-karnitín, propionyl-L-karnitín, valeryl-L-karnitín, izovaleryl-L-karnitín, alebo ich farmakologicky prijateľné soli, alebo ich zmesi.
- 3. Kompozícia podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúca sa tým, že hmotnostný pomer a): b) je od 100: 1 do 1 :10.
- 4. Kompozícia podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým, že farmakologicky prijateľná soľ L-karnitínu alebo alkanoyl-L-karnitínu je vybraná zo skupiny obsahujúcej: chlorid, bromid, jodid, aspartát, kyselinu aspartámovú, citrát, kyselinu citrónovú, vínan, fosfát, kyselinu fosforečnú, fumarát, kyselinu fumárovú, glycerofosfát, glukózofosfát, laktát, maleát, kyselinu maleinovú, orotát, oxalát, kyselinu šťavelovú, sulfát, kyselinu sírovú, trichlóracetát, trifluóracetát a metánsulfonát.« •
- 5. Kompozícia podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, ktorá ďalej zahrňuje vitamíny, koenzýmy, minerálne látky a antioxidanty.
- 6. Kompozícia podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, podávaná orálne vo forme diétneho doplnku.
- 7. Kompozícia podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, podávaná orálne, parenterálne, rektálne alebo transdermálne vo forme lieku.·· • · • · • · · • · ·· ···· • · ·· • · ·· • · ··· · • ·· ····
- 8. Diétny doplnok podľa nároku 6 na prevenciu ochorení tkanív spôsobených prítomnosťou voľných radikálov v dôsledku znečistenia životného prostredia; na prevenciu lézií mozgu alebo myokardiálnych lézií vyvolaných voľnými radikálmi následkom cerebrálnej alebo myokardiálnej ischémie a sprievodnej reperfúzie; na prevenciu diabetických alebo toxických neuropatií a metabolických anomálií pri využití glukózy.>
- 9. Liek podľa nároku 7 na terapeutickú liečbu ochorení tkanív spôsobených . prítomnosťou voľných radikálov v dôsledku znečistenia životného prostredia; na prevenciu lézií mozgu alebo myokardiálnych lézií vyvolaných voľnými radikálmi následkom cerebrálnej alebo myokardiálnej ischémie a sprievodnej reperfúzie; na prevenciu diabetických alebo toxických neuropatií a metabolických anomálií pri využití glukózy.
- 10. Diétny doplnok podľa nároku 6 alebo 8, v tuhej, polotuhej alebo kvapalnej forme.
- 11. Liek podľa nároku 9, v tuhej, polotuhej alebo kvapalnej forme.
- 12. Diétny doplnok podľa nároku 10, vo forme tabliet, pastiliek, pilúl, kapsúl, granulátov alebo sirupov.
- 13. Liek podľa nároku 11, vo forme tabliet, pastiliek, pilúl, kapsúl, granulátov, sirupov, trubičiek a kvapiek.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT1998RM000566A IT1302307B1 (it) | 1998-09-01 | 1998-09-01 | Composizione ad attivita' antiossidante ed atta a migliorarel'utilizzazione metabolica del glucosio, comprendente acetil |
| PCT/IT1999/000268 WO2000011968A1 (en) | 1998-09-01 | 1999-08-19 | ANTIOXIDANT COMPOSITION COMPRISING ACETYL L-CARNITINE AND α-LIPOIC ACID |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK2632001A3 true SK2632001A3 (en) | 2001-08-06 |
Family
ID=11406116
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK263-2001A SK2632001A3 (en) | 1998-09-01 | 1999-08-19 | ANTIOXIDANT COMPOSITION COMPRISING ACETYL L-CARNITINE ANDì (54) ALPHA-LIPOIC ACID |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6365622B1 (sk) |
| EP (1) | EP1112005B2 (sk) |
| JP (1) | JP4361215B2 (sk) |
| KR (1) | KR20010079699A (sk) |
| CN (1) | CN1315835A (sk) |
| AR (1) | AR022076A1 (sk) |
| AT (1) | ATE228312T1 (sk) |
| AU (1) | AU773424B2 (sk) |
| BR (1) | BR9913288A (sk) |
| CA (1) | CA2341973C (sk) |
| CZ (1) | CZ2001541A3 (sk) |
| DE (1) | DE69904208T3 (sk) |
| DK (1) | DK1112005T4 (sk) |
| EE (1) | EE200100113A (sk) |
| ES (1) | ES2188214T5 (sk) |
| HK (1) | HK1039730A1 (sk) |
| HU (1) | HU229165B1 (sk) |
| IL (1) | IL141435A0 (sk) |
| IS (1) | IS5850A (sk) |
| IT (1) | IT1302307B1 (sk) |
| MA (1) | MA25284A1 (sk) |
| NO (1) | NO20010954L (sk) |
| PL (1) | PL212737B1 (sk) |
| PT (1) | PT1112005E (sk) |
| SK (1) | SK2632001A3 (sk) |
| TN (1) | TNSN99163A1 (sk) |
| TR (1) | TR200100610T2 (sk) |
| WO (1) | WO2000011968A1 (sk) |
Families Citing this family (61)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6479069B1 (en) | 1999-09-23 | 2002-11-12 | Juvenon, Inc. | Nutritional supplement for increased energy and stamina |
| US6562869B1 (en) | 1999-09-23 | 2003-05-13 | Juvenon, Inc. | Nutritional supplement for increased energy and stamina |
| WO2001032168A1 (en) * | 1999-11-03 | 2001-05-10 | Juvenon, Inc. | Method of treating benign forgetfulness |
| US6664287B2 (en) * | 2000-03-15 | 2003-12-16 | Bethesda Pharmaceuticals, Inc. | Antioxidants |
| DE10036797A1 (de) * | 2000-07-28 | 2002-02-07 | Beiersdorf Ag | Verwendung von Kombinationen mit einem Gehalt an Carnitinen |
| WO2002043666A2 (en) * | 2000-10-31 | 2002-06-06 | Colgate-Palmolive Company | Compositions containing an antioxidant such as alpha lipoic acid, carnitine, vitamin c or vitamin e for preventing or inhibiting loss of cognitive function |
| US8669282B2 (en) | 2000-10-31 | 2014-03-11 | Hill's Pet Nutrition, Inc. | Companion animal compositions including lipoic acid and methods of use thereof |
| US20020076470A1 (en) * | 2000-10-31 | 2002-06-20 | Colgate-Palmolive Company | Composition and method |
| JP2010142237A (ja) * | 2000-10-31 | 2010-07-01 | Colgate Palmolive Co | 組成物及び方法 |
| US6555573B2 (en) | 2000-12-21 | 2003-04-29 | The Quigley Corporation | Method and composition for the topical treatment of diabetic neuropathy |
| JP2004519241A (ja) * | 2001-03-09 | 2004-07-02 | ソシエテ デ プロデユイ ネツスル ソシエテ アノニム | 高齢化に伴う生理的障害を改善し寿命を延ばす組成物 |
| SE0102380D0 (sv) * | 2001-07-02 | 2001-07-02 | Macronova Ab | Kräm för behandling av åldersförändringar i huden hos människa |
| US6923960B2 (en) * | 2001-10-03 | 2005-08-02 | Vsl Pharmaceuticals Inc. | Antioxidant combination composition and use thereof |
| MXPA04006039A (es) * | 2001-12-19 | 2004-09-27 | The Quigley Corp | Metodo para el tratamiento de afecciones vasculares y neuronales perifericas. |
| US20060127505A1 (en) * | 2002-01-16 | 2006-06-15 | David Haines | Anti-inflammatory formulations |
| EP1476440A4 (en) * | 2002-02-22 | 2005-06-01 | Albany College Of Pharmacy | METHODS AND COMPOUNDS USEFUL IN INHIBITION BY RADICAL AND / OR OXIDIZING AGGRESSION AND IN THE TREATMENT AND PREVENTION OF DISEASE |
| CA2531056A1 (en) * | 2002-10-11 | 2004-04-22 | Creagri, Inc. | Therapeutic combination of carnitine and antioxidant polyphenols |
| US7083813B2 (en) | 2002-11-06 | 2006-08-01 | The Quigley Corporation | Methods for the treatment of peripheral neural and vascular ailments |
| ITRM20020620A1 (it) * | 2002-12-13 | 2004-06-14 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Uso delle carnitine per la prevenzione e/o il trattamento dei disturbi causati dall'andropausa. |
| DE10258239A1 (de) * | 2002-12-13 | 2004-06-24 | Degussa Ag | Formulierung enthaltend alpha-Liponsäure(-Derivate) als alleinigen Wirkstoff bei nichtchronischen alkoholinduzierten Intoxikationen |
| US20040265345A1 (en) * | 2003-06-30 | 2004-12-30 | Perricone Nicholas V. | Treatment of skin damage using acetyl carnitine and lipoic acid |
| US20050214413A1 (en) * | 2003-08-26 | 2005-09-29 | Mannatech, Inc. | Methods and compositions for modified release of nutritional supplements |
| US7999003B2 (en) | 2003-08-26 | 2011-08-16 | Mannatech, Incorporated | Antioxidant compositions and methods thereto |
| CA2550625C (en) * | 2003-12-31 | 2013-05-28 | Integrative Health Consulting, Inc. | Nutrient compositions and methods for enhanced effectiveness of the immune system |
| US20050232911A1 (en) * | 2004-04-19 | 2005-10-20 | Schreiber Brian D | Prevention and treatment of metabolic abnormalities associated with excess intramyocellular lipid |
| US8569367B2 (en) * | 2004-11-16 | 2013-10-29 | Allergan, Inc. | Ophthalmic compositions and methods for treating eyes |
| CN101106984B (zh) * | 2004-11-24 | 2012-10-24 | 希尔氏宠物营养品公司 | 包含硫辛酸的组合物及其用途 |
| US20090176864A1 (en) * | 2004-11-24 | 2009-07-09 | Hill's Pet Nutrition, Inc. | Methods For Improving Hepatic and Immune Function In An Animal |
| JP5785355B2 (ja) * | 2004-11-24 | 2015-09-30 | ヒルズ・ペット・ニュートリシャン・インコーポレーテッド | 動物における生体異物物質の肝臓クリアランスを改良する方法 |
| AU2005322015B2 (en) | 2004-12-29 | 2010-02-25 | Hill's Pet Nutrition, Inc. | Methods for inhibiting a decline in learning and/or memory in animals |
| US8252742B2 (en) | 2004-12-30 | 2012-08-28 | Hill's Pet Nutrition, Inc. | Methods for enhancing the quality of life of a senior animal |
| CN102907561A (zh) * | 2004-12-30 | 2013-02-06 | 希尔氏宠物营养品公司 | 提高老年动物的生活质量的方法 |
| JP5685362B2 (ja) * | 2005-04-26 | 2015-03-18 | シグマ−タウ・インドゥストリエ・ファルマチェウチケ・リウニテ・ソシエタ・ペル・アチオニＳｉｇｍａ−Ｔａｕ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅ Ｆａｒｍａｃｅｕｔｉｃｈｅ Ｒｉｕｎｉｔｅ Ｓｏｃｉｅｔａ Ｐｅｒ Ａｚｉｏｎｉ | 有痛性末梢糖尿病性神経障害の予防のためのアセチルｌ−カルニチン |
| RU2402919C2 (ru) | 2005-07-14 | 2010-11-10 | Хилл'С Пет Ньютришн, Инк. | Способ продления жизни животных |
| US8318954B2 (en) * | 2006-02-23 | 2012-11-27 | Nou Life Sciences, Inc. | Cleavable carnitine compound |
| CN101045048B (zh) * | 2006-03-27 | 2011-05-18 | 中国科学院上海生命科学研究院 | 线粒体营养素组合物的应用 |
| CN101057857B (zh) * | 2006-04-21 | 2011-05-18 | 中国科学院上海生命科学研究院 | 一种预防与改善帕金森氏症的组合物及其制法 |
| KR100811110B1 (ko) * | 2007-02-21 | 2008-03-06 | 주식회사 디피아이 솔루션스 | 수분산성 α-리포산 캡슐 조성물을 함유하는 어류의 면역력증강용 사료첨가제 및 그 사용방법. |
| US20080226696A1 (en) * | 2007-03-15 | 2008-09-18 | Ben Treadwell | Methods of improving learning abilities of aged companion animals |
| KR20090014568A (ko) * | 2007-08-06 | 2009-02-11 | (주)바이오제닉스 | 코팅된 알파리포산 입자, 이를 포함하는 조성물 및 그 제조방법 |
| US20100255109A1 (en) * | 2007-08-06 | 2010-10-07 | Biogenics, Inc. | Stabilized antioxidant particles, composition comprising the same and method for preparing the same |
| US7943163B2 (en) | 2007-08-22 | 2011-05-17 | Response Scientific, Inc. | Medical food or nutritional supplement, method of manufacturing same, and method of managing diabetes |
| US20090054513A1 (en) * | 2007-08-22 | 2009-02-26 | Response Scientific, Inc. | Method of managing blood glucose levels, insulin levels and/or insulin receptor functionality in individuals with diabetes, polycystic ovarian syndrome and/or alzheimer's disease |
| KR100903549B1 (ko) * | 2008-07-29 | 2009-06-23 | 주식회사 카이로제닉스 | 균질한 결정성의 아세틸-ｌ-카르니틴과 티옥트산 칼륨염의 복합염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물 |
| JP2012508267A (ja) * | 2008-11-11 | 2012-04-05 | シグマ−タウ・インドゥストリエ・ファルマチェウチケ・リウニテ・ソシエタ・ペル・アチオニ | セルライトの処置に有用な化合物 |
| EP2389931A1 (en) * | 2010-05-21 | 2011-11-30 | Raw Materials Internatinal LLC | Pharmaceutical aqueous compositions comprising lipoic acid as an antioxidant |
| US9040082B2 (en) | 2011-06-24 | 2015-05-26 | K-Pax Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treatment of chronic fatigue |
| US8957048B2 (en) | 2011-10-06 | 2015-02-17 | Allergan, Inc. | Compositions for the treatment of dry eye |
| EP2787969B1 (en) | 2011-12-07 | 2021-09-29 | Allergan, Inc. | Efficient lipid delivery to human tear film using a salt-sensitive emulsion system |
| US9907826B2 (en) | 2011-12-07 | 2018-03-06 | Allergan, Inc. | Efficient lipid delivery to human tear film using a salt-sensitive emulsion system |
| US20140371280A1 (en) * | 2013-03-15 | 2014-12-18 | Shinichi Okuyama | Method of treating diabetic peripheral neuropathy through amendment of pre-neuronal diabetic coagulative micro-angiopathy and neuronal deficiency of mitochondrial ATP production, and through induction of neuronal regeneration |
| US20190290609A1 (en) * | 2014-03-19 | 2019-09-26 | Epitech Group S.P.A. | Pharmaceutical composition comprising palmitoylethanolamide and l-acetylcarnitine |
| CA2965671A1 (en) | 2014-10-24 | 2016-04-28 | Robert Shorr | Methods and compositions for the treatment of pre-diabetes, diabetes and metabolic syndrome |
| JP6768653B2 (ja) | 2014-11-25 | 2020-10-14 | アラーガン、インコーポレイテッドＡｌｌｅｒｇａｎ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ | 安定したオメガ−３眼科用組成物 |
| WO2016157053A1 (en) * | 2015-03-31 | 2016-10-06 | Kolinpharma S.P.A. | A composition for the treatment of neuropathies and/or neuropathic pain |
| HUE051027T2 (hu) * | 2015-08-24 | 2021-01-28 | Vitrolife Sweden Ab | Tenyésztõ tápközeg |
| EP3849542A1 (en) * | 2018-09-10 | 2021-07-21 | URIACH ITALY S.r.l. | Composition comprising lipoic acid and vitamin d for the prevention and the treatment of neurodegenerative diseases and peripheral neuropathies |
| CN111467385B (zh) * | 2019-01-24 | 2022-05-17 | 深圳市华大农业应用研究院 | 组合物在预防或治疗神经退行性疾病中的用途 |
| CA3130389C (en) * | 2019-04-18 | 2024-01-16 | Simo Rasi | Composition for use in prevention or reduction of oxidative stress and neurodegenerative diseases |
| WO2022215085A1 (en) * | 2021-04-06 | 2022-10-13 | Celagenex Research (India) Pvt. Ltd. | A synergistic composition for potentiating stabilized atp |
| CN112999220B (zh) * | 2021-04-07 | 2022-12-13 | 中国人民解放军南部战区总医院 | α-硫辛酸在作为和/或制备金属β-内酰胺酶抑制剂中的应用 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5668117A (en) | 1991-02-22 | 1997-09-16 | Shapiro; Howard K. | Methods of treating neurological diseases and etiologically related symptomology using carbonyl trapping agents in combination with previously known medicaments |
| WO1997002041A1 (en) * | 1995-07-03 | 1997-01-23 | Crandall Wilson T | Transdermal and oral treatment of androgenic alopecia |
| IT1283967B1 (it) * | 1996-03-29 | 1998-05-07 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Uso di l-carnitina o derivati della l-carnitina ed antiossidanti nella prevenzione e trattamento di patologie derivanti da danni ossidativi |
| US5977162A (en) | 1996-09-16 | 1999-11-02 | Seidman; Michael D. | Therapeutic treatment for auditory function |
| JP2001511153A (ja) | 1997-02-04 | 2001-08-07 | ブイ． コスバブ，ジョン | 血管変性性疾患の予防および処置のための組成物および方法 |
| IT1291113B1 (it) * | 1997-03-20 | 1998-12-29 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Composizione nutritiva terapeutica per soggetti affetti da diabete mellito |
| US5916912A (en) * | 1997-06-16 | 1999-06-29 | The Regents Of The University Of California | Dietary composition for enhancing metabolism and alleviating oxidative stress |
-
1998
- 1998-09-01 IT IT1998RM000566A patent/IT1302307B1/it active IP Right Grant
-
1999
- 1999-08-06 MA MA25719A patent/MA25284A1/fr unknown
- 1999-08-19 PL PL346318A patent/PL212737B1/pl unknown
- 1999-08-19 BR BR9913288-5A patent/BR9913288A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-08-19 AU AU53871/99A patent/AU773424B2/en not_active Expired
- 1999-08-19 CA CA002341973A patent/CA2341973C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-19 SK SK263-2001A patent/SK2632001A3/sk unknown
- 1999-08-19 US US09/786,153 patent/US6365622B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-19 WO PCT/IT1999/000268 patent/WO2000011968A1/en not_active Ceased
- 1999-08-19 CZ CZ2001541A patent/CZ2001541A3/cs unknown
- 1999-08-19 CN CN99810437A patent/CN1315835A/zh active Pending
- 1999-08-19 AT AT99939612T patent/ATE228312T1/de active
- 1999-08-19 DE DE69904208T patent/DE69904208T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-19 EE EEP200100113A patent/EE200100113A/xx unknown
- 1999-08-19 HK HK02101323.4A patent/HK1039730A1/zh unknown
- 1999-08-19 HU HU0102909A patent/HU229165B1/hu unknown
- 1999-08-19 ES ES99939612T patent/ES2188214T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-19 EP EP99939612A patent/EP1112005B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-19 TR TR2001/00610T patent/TR200100610T2/xx unknown
- 1999-08-19 DK DK99939612.0T patent/DK1112005T4/da active
- 1999-08-19 IL IL14143599A patent/IL141435A0/xx unknown
- 1999-08-19 JP JP2000567099A patent/JP4361215B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-19 PT PT99939612T patent/PT1112005E/pt unknown
- 1999-08-19 KR KR1020017002527A patent/KR20010079699A/ko not_active Withdrawn
- 1999-08-30 TN TNTNSN99163A patent/TNSN99163A1/fr unknown
- 1999-08-30 AR ARP990104347A patent/AR022076A1/es unknown
-
2001
- 2001-02-16 IS IS5850A patent/IS5850A/is unknown
- 2001-02-26 NO NO20010954A patent/NO20010954L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK2632001A3 (en) | ANTIOXIDANT COMPOSITION COMPRISING ACETYL L-CARNITINE ANDì (54) ALPHA-LIPOIC ACID | |
| US6515020B1 (en) | Combination of carnitines and resveratrol for prevention or treatment of cerebral and ageing disorders | |
| DE69219136T2 (de) | Flüssiges nahrungsmittel, das 3-guanidinopropionsäure enthält | |
| US20040132821A1 (en) | Therapeutic combination of carnitine and antioxidant polyphenols | |
| DE60015893T2 (de) | Zusammensetzung enthaltend ein carnitine und glutathion, zur erhöhung der absorption von glutathion und zur synergisierung seiner effekte | |
| HU217543B (hu) | Eljárás perifériás neuropátia kezelésére és megelőzésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására, valamint inzulinszerű növekedési faktor I-et és kemoterápiás szert tartalmazó gyógyászati készítmények | |
| US8318954B2 (en) | Cleavable carnitine compound | |
| MXPA01002045A (en) | ANTIOXIDANT COMPOSITION COMPRISING ACETYL L-CARNITINE AND&agr;-LIPOIC ACID | |
| DE60122114T2 (de) | Zusammensetzung zur verhinderung und/oder behandlung von gefässerkrankungen, bestehend aus propionyl-l-carnitin und coenzym q10 | |
| MXPA01003569A (es) | Combinacion de carnitinas y resveratrol para prevenir o tratar enfermedades cerebrales y del envejecimiento |