[go: up one dir, main page]

SK2012003A3 - Phenoxybenzylamine derivatives as selective re-uptake inhibitors - Google Patents

Phenoxybenzylamine derivatives as selective re-uptake inhibitors Download PDF

Info

Publication number
SK2012003A3
SK2012003A3 SK201-2003A SK2012003A SK2012003A3 SK 2012003 A3 SK2012003 A3 SK 2012003A3 SK 2012003 A SK2012003 A SK 2012003A SK 2012003 A3 SK2012003 A3 SK 2012003A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
methyl
formula
compound
group
mhz
Prior art date
Application number
SK201-2003A
Other languages
English (en)
Inventor
Mavis Diane Adam
Mark David Andrews
Mark Leonard Elliott
Geoffrey Edward Gymer
David Hepworth
Harry Ralph Howard Jr
Donald Stuart Middleton
Alan Stobie
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0021593A external-priority patent/GB0021593D0/en
Priority claimed from GB0107116A external-priority patent/GB0107116D0/en
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of SK2012003A3 publication Critical patent/SK2012003A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/39—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having oxygen in the same ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/18—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/20—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton with singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/74—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to ring carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D327/00—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D327/02—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms one oxygen atom and one sulfur atom
    • C07D327/06—Six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/72—Benzo[c]thiophenes; Hydrogenated benzo[c]thiophenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka nových difenyléterových zlúčenín, ktoré inhibujú re-uptake monoamínu. Zlúčeniny podlá vynálezu pôsobia najmä ako selektívne inhibítory re-upktake serotoninu (SSRIs), a nachádzajú teda uplatnenie v rôznych terapeutických oblastiach. Za zmienku stojí použitie zlúčenín podľa vynálezu pri liečbe alebo prevencii rôznych porúch vrátane tých, na ktorých sa implikujú regulácie funkcie monoaminového transportéra, akými sú napríklad depresie, porucha pozornosti s hyperaktivitou (ADHD), obsesívnokompulzivna porucha, post-traumatická stresová porucha, poruchy súvisiace s návykom na určitú látku a sexuálne dysfunkcie vrátane predčasnej ejakulácie. Vynález sa ďalej týka farmaceutických prípravkov obsahujúcich tieto zlúčeniny.
Podstata vynálezu
V prvej kategórii všeobecného vzorca I, jej solváty alebo polymorfy vynález poskytuje zlúčeninu farmaceutický prijateľné soli,
kde
R1 a R2, ktoré môžu, byť rovnaké alebo rôzne, znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo (CH2)d (C3 -C6cykloalkylovú skupinu), kde d znamená 0, 1, 2 alebo 3; alebo R1 a R2 spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, znamenajú azetidínový kruh;
Z alebo Y znamená -SR3 a druhý zo Z alebo Y znamená atóm halogénu alebo -R3; kde R3 znamená nezávisle alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka prípadne substituovanú atómom fluóru; s tou výnimkou, že R3 neznamená CF3;
alebo Z a Y sú spojené tak, že s prepájajúcimi atómami tvoria kondenzovaný päťčlenný až sedemčlenný karbocyklický alebo heterocyklický kruh, ktorý môže byť nasýtený, nenasýtený alebo aromatický a kde, pokial Z a Y tvoria heterocyklický kruh, potom väzba obsahuje okrem atómov uhlíka jeden alebo dva heteroatómy nezávisle zvolené z atómu kyslíka, atómu síry a atómu dusíka za predpokladu, že, pokial R5 znamená atóm fluóru a R2 znamená metylovú skupinu, potom kondenzovaný kruh neznamená 1,3-dioxolán a Z a Y spoločne netvoria kondenzovaný fenylový kruh;
R4 a R5, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, znamenajú:
A-X, kde A znamená -CH=CH- alebo -(CH2)P-, kde p znamená 0, 1 alebo 2; X znamená atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, CONRSR7, SO2NR6R7, SO2NHC(=0)R6, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, NR8SO2R9, KTO2, NR6R14, CN, CO2R10, CHO, SR10, S(0)R9 alebo SO2R10; R6, R7, R8 a R10, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka pripadne nezávisle substituovanú jedným alebo viacerými R12,- R9 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka prípadne nezávisle substituovanú jedným alebo viacerými R12; R11 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka prípadne nezávisle substituovanú jedným alebo viacerými R12, C (O) R6, CO2R9, C(O)NHR6 alebo SO2NR6R7; R12 znamená atóm fluóru (výhodne až 3) , OH, CO2H, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, NH2, CONH2, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo päťčlenný alebo šesťčlenný heterocyklický kruh obsahujúci 1, 2 alebo 3 heteroatómy zvolené z atómu dusíka, atómu síry a atómu kyslíka, pripadne nezávisle substituovaný jedným alebo viacerými R13; alebo R6 a R7 spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, tvoria štvorčlenný, päťčlenný alebo šesťčlenný heterocyklický kruh pripadne nezávisle substituovaný jedným alebo viacerými R13; alebo päťčlenný alebo šesťčlenný heterocyklický kruh obsahujúci 1, 2 alebo 3 heteroatómy zvolené z atómu dusíka, atómu síry a atómu kyslíka prípadne nezávisle substituovaný jedným alebo viacerými R13; kde R13 znamená hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, atóm fluóru, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, halogénalkylovú skupinu, halogénalkoxyskupinu, -NH2,
NH(alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka) alebo -N(alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka)2.
Ak nie je stanovené inak, potom môže byť ľubovoľná alkylová skupina priama alebo vetvená a môže mať 1 až 6 atómov uhlíka, výhodne 1 až 4 a najmä 1 až 3 atómy uhlíka.
Ak nie je stanovené inak, potom ľubovoľná karbocyklická skupina obsahuje 3 až 8 kruhových atómov a môže byť prípadne nasýtená, nenasýtená alebo aromatická. Výhodnými nasýtenými karbocyklickými skupinami sú cyklopropylová skupina, cyklopentylová skupina alebo cyklohexylová skupina. Výhodné nenasýtené karbocyklické skupiny obsahujú až 3 dvojné väzby. Výhodnou aromatickou karbocyklickou skupinou je fenylová skupina. Okrem toho výraz karbocyklický zahŕňa ľubovoľnú kondenzovanú kombináciu karbocyklických skupín, napríklad naftylovú skupinu, fenantrylovú skupinu, indanylovú skupinu a indenylovú skupinu.
Ak nie je stanovené inak, potom ľubovoľná heterocyklická skupina obsahuje 5 až 7 kruhových atómov, pričom až 4 z týchto atómov môžu byť heteroatómy, ako napríklad atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry, a môže byť nasýtená, nenasýtená alebo aromatická. Príklady heterocyklických skupín sú furylová skupina, tienylová skupina, pyrrolylová skupina, pyrrolinylová skupina, pyrrolidinylová skupina, imidazolylová skupina, dioxolanylová skupina, oxazolylová skupina, tiazolylová skupina, imidazolylová skupina, imidazolinylová skupina, imidazolidinylová skupina, pyrazolylová skupina, pyrazolinylová skupina, pyrazolidinylová skupina, izoxazolylová skupina, izotiazolylová skupina, oxadiazolylová skupina, triazolylová skupina, tiadiazolylová skupina, pyranylová skupina, pyridylovú skupina, piperidinylová skupina, dioxanylová skupina, morfolínoskupina, ditianylová skupina, tiomorfolínoskupina, pyridazinylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyrazinylová skupina, piperazinylová skupina, sulfolanylová skupina, tetrazolylová skupina, triazinylová skupina, azepinylová skupina, oxazepinylová skupina, tiazepinylová skupina, diazepinylová skupina a tiazolinylová skupina. Okrem toho výraz heterocyklické skupiny zahŕňa kondenzované heterocyklické skupiny, napríklad benzimidazolylovú skupinu, benzoxazolylovú skupinu, imidazopyridinylovú skupinu, benzoxazinylovú skupinu, benzotiazinylovú skupinu, oxazolopyridinylovú skupinu, benzofuranylovú skupinu, chinolinylovú skupinu, chinazolinylovú skupinu, chinoxalinylovú skupinu, dihydrochinazolinylovú skupinu, benzotiazolylovú skupinu, ftalimidoskupinu, benzofuranylovú skupinu, benzodiazepinylovú skupinu, indolylovú skupinu a izoindolylovú skupinu.
Atóm halogénu znamená atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm jódu.
Výhodne R1 a R2, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka. Výhodnejšie atóm vodíka alebo metylovú skupinu.
Pokial Z alebo Y znamená -SR3, potom R3 znamená výhodne metylovú skupinu alebo etylovú skupinu.
Pokiaľ Z a Y tvoria kondenzovaný kruh, potom je kruhom výhodne heterocyklický kruh. Výhodnejšie väzba obsahujúca jeden alebo dva atómy síry.
Výhodne obidva R4 a R5 neznamenajú atóm vodíka.
Výhodne R4 a R5, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, znamenajú
-(CH2)P-X, kde p znamená 0, 1 alebo 2 (výhodne 0 alebo 1); X znamená atóm vodíka, hydroxyskupinu, CONR6R7, SO2NR6R7, NR8SO2R9, SR10, SOR9 alebo SO2R10, kde R6, R7, R8, R9 a R10 majú vyššie definovaný význam alebo päťčlenný alebo šesťčlenný heterocyklický kruh obsahujúci 1, 2 alebo 3 heteroatómy zvolené z atómu dusíka, atómu síry a atómu kyslíka (výhodne oxadiazolylovú skupinu, triazolylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, oxazo lylovú skupinu, pyrazolylovú skupinu, pyridinylovú skupinu alebo pyrimidinylovú skupinu).
Výhodnejšie R4 a R5, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, znamenaj ú:
-(CH2)P-X, kde p znamená 0 alebo 1; X znamená atóm vodíka, hydroxyskupinu, CONR6R7, SO2NR6R7 alebo NR8SO2R9; kde R6 a R7, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka prípadne substituovanú hydroxyskupinou, -CONH2 alebo alkoxyskupinou s 1 až 3 atómami uhlíka (výhodne metoxyskupinou); R8 znamená atóm vodíka, hydroxyetylovú skupinu alebo metylovú skupinu; alebo R9 znamená metylovú skupinu, etylovú skupinu, izopropylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu alebo metoxyetylovú skupinu; alebo triazolylovú skupinu, imidazolylovú skupinu alebo pyrazolylovú skupinu.
Ešte výhodnejšie R4 znamená atóm vodíka.
Výhodne R6 a R7, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka prípadne substituovanú hydroxyskupinou, -CONH2 alebo alkoxyskupinou s 1 až 3 atómami uhlíka (výhodne metoxyskupinou) . Výhodnejšie R6 a R7, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, znamenajú atóm vodíka alebo metylovú skupinu, ešte výhodnejšie atóm vodíka.
Pokiaľ je prítomný, potom R12 výhodne znamená oxadiazolylovú skupinu, triazolylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, oxazolylovú skupinu, pyrazolylovú skupinu, pyridinylovú skupinu alebo pyrimidinylovú skupinu. Výhodnejšie triazolylovú skupinu, imidazolylovú skupinu alebo pyrazolylovú skupinu.
V prípade, keď R6 a R7, spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, tvoria heterocyklický kruh, potom sú výhodnými kruhmi pyrrolidinový kruh alebo piperidínový kruh, pričom obidva môžu byť substituované OH alebo CONH2, alebo morfolínový kruh, ktorý môže byť substituovaný CONH2.
Výhodne R11 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka.
Výhodne R8 znamená atóm vodíka, hydroxyetylovú skupinu alebo metylovú skupinu. Výhodnejšie atóm vodíka.
Výhodne R9 znamená metylovú skupinu, etylovú skupinu, izopropylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu alebo metoxyetylovú skupinu. Výhodnejšie metylovú skupinu alebo etylovú skupinu (výhodne metylovú skupinu).
Výhodne R10 znamená metylovú skupinu alebo etylovú skupinu.
Výhodne p znamená 1 alebo 0, výhodnejšie 0.
Výhodne
R1 a R2, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, znamenajú atóm vodíka alebo metylovú skupinu;
pokial je prítomný, potom R3 znamená metylovú skupinu alebo etylovú skupinu,· alebo Z a Y sú spojené tak, že s prepájajúcimi atómami tvoria kondenzovaný päťčlenný až sedemčlenný karbocyklický alebo heterocyklický kruh, ktorý môže byť nasýtený, nenasýtený alebo aromatický, a kde pokiaľ Z a Y tvoria heterocyklický kruh, potom väzba obsahuje okrem atómov uhlíka jeden alebo dva heteroatómy nezávisle zvolené z atómu kyslíka, atómu síry a atómu dusíka; a
R4 a R5, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, znamenajú (CH2)P-X, kde p znamená 0 alebo 1; X znamená atóm vodíka, hydroxyskupinu, CONR6R7, SO2NRsR7, NR8SO2R9, SR10, SOR9 alebo SO2R10 a kde R6 a R7, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka pripadne substituovanú hydroxyskupinou, -CONH2 alebo alkoxyskupinou s 1 až 3 atómami uhlíka (výhodne metoxyskupinou); alebo R6 a R7, spoločne s atómom dusíka, na ktoré sú naviazané, môžu tvoriť morfolinový kruh, pyrrolidinový kruh alebo piperidinový kruh, z ktorých každý môže byť substituovaný OH alebo CONH2; R8 znamená atóm vodíka, hydroxyetylovú skupinu alebo metylovú skupinu (výhodne atóm vodíka); R9 znamená metylovú skupinu, etylovú skupinu, izopropylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu alebo metoxyetylovú skupinu; a R10 znamená metylovú skupinu alebo etylovú skupinu; alebo oxadiazolylovú skupinu, triazolylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, oxazolylovú skupinu, pyrazolylovú skupinu, pyridinylovú skupinu alebo pyrimidinylovú skupinu.
Výhodnej šie
R1 a R2, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, znamenajú atóm vodíka alebo metylovú skupinu;
pokiaľ je prítomný, potom R3 znamená metylovú skupinu alebo etylovú skupinu; alebo Z a Y sú spojené tak, že s prepájajúcimi atómami tvoria kondenzovaný päťčlenný až sedemčlenný heterocyklický kruh obsahujúci 1 alebo 2 atómy síry; a
R4 a R5, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, znamenajú ~(CH2)P-X, kde p znamená O alebo 1; X znamená atóm vodíka, hydroxyskupinu, CONR6R7, SO2NRsR7 alebo NR8SO2R9; kde R6 a R7, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka substituovanú hydroxyskupinou, -CONH2 alebo s 1 až 3 atómami uhlíka (výhodne ; R8 znamená atóm vodíka, hydroxyetylovú metylovú skupinu; R9 znamená izopropylovú pripadne alkoxyskupinou met oxys kup inou) skupinu alebo metylovú skupinu, etylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu alebo alebo metoxyetylovú skupinu, skupinu;
triazolylovú skupinu, imidazolylovú lylovú skupinu.
skupinu alebo pyrazoEšte výhodnejšie
R1 a R2, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, znamenajú atóm vodíka alebo metylovú skupinu;
pokial je prítomný, potom R3 znamená metylovú skupinu alebo etylovú skupinu; alebo Z a Y sú spojené tak, že s prepájajúcimi atómami tvoria kondenzovaný nasýtený päťčlenný až sedemčlenný heterocyklický kruh obsahujúci 1 alebo 2 atómy síry;
R4 znamená atóm vodíka, a
R5 znamená
-(CH2)P-X, kde p znamená 0 alebo 1; X znamená atóm vodíka, hydroxyskupinu, CONReR7, SO2NR6R7 alebo NR8SO2R9; kde Rs a R7, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka prípadne substituovanú hydroxyskupinou, -CONH2 alebo alkoxyskupinou s 1 až 3 atómami uhlíka (výhodne metoxyskupinou); R8 znamená atóm vodíka, hydroxyetylovú skupinu alebo metylovú skupinu; R9 znamená metylovú skupinu, etylovú skupinu, izopropylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu alebo metoxyetylovú skupinu; alebo triazolylovú skupinu, imidazolylovú skupinu alebo pyrazolylovú skupinu.
Ešte výhodnejšie R4 a R5 obidva neznamenajú atóm vodíka.
Výhodnými zlúčeninami sú:
4-(2,3-dihydro-1-benzotien-5-yloxy)-3- [(metylamino)metyl]benzénsulfónamid (príklad 2);
3- [(dimetylamino)metyl]-4-[3-metyl-4-(metylsulfanyl)- fenoxy]benzénsulfónamid (príklad 12);
4- (2,3-dihydro-1-benzotien-5-yloxy)-3-[(dimetylamino)metyl]benzénsulfónamid (príklad 16);
4-[3-chlór-4-(metylsulfanyl)fenoxy]-3-[(dimetylamino)metyl]benzénsulfónamid (príklad 17);
3- [ (dimetylamino)metyl]-4-[3-fluór-4-(metylsulfanyl)fenoxy]benzénsulfónamid (príklad 18);
N, N-dimetyl-N- [2-(6-chinolinyloxy)benzyl]amín (príklad 29);
3- [ (metylamíno)metyl]-4-(6-chinolinyloxy)benzénsulfónamid (príklad 35);
4- (2,3-dihydro-1-benzotien-5-yloxy)-3 -[(metylamíno)metyl]benzamid (príklad 60);
4- (2,3-dihydro-1-benzotien-5-yloxy)-N-metyl-3-[(metylamino)metyl]benzamid (príklad 62);
N- (3 - [ (metylamíno)metyl]-4-[3-metyl-4 -(metylsulfanyl)fenoxy]benzylJmetánsulfónamid (príklad 75);
3- [ (metylamino) metyl] -4- [3-metyl-4- (metylsulf anyl) fenoxy]benzamíd (príklad 79);
4- (2,3-dihydro-1,4-benzoxatiin-7-yloxy)-3 -[(dimetylamíno)metyl]benzamíd (príklad 88);
{3-[(dimetylamíno)metyl]-4-[3-fluór-4-(metylsulfanyl)fenoxy]fenyl}metanol (príklad 90);
3-[(dimetylamíno)metyl]-4-(6-chinolinyloxy)benzamíd (príklad 100);
3-[(metylamino)metyl]-4-(6-chinolinyloxy)benzamíd (príklad 102);
TV-metyl-N- {3- [ (metylamino) metyl] -4- [3-metyl-4- (metylsulf anyl)fenoxy]fenyl}metánsulfónamíd (príklad 116) a
N- {4-(2,3-dihydro-1,4-benzoxatiin-7-yloxy)-3-[(dimetylamíno) metyl]fenyl}metánsulfónamíd (príklad 124).
V druhej kategórii vynález poskytuje zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo XIX
(D a jej farmaceutický prijateľné soli alebo solváty, kde (v tejto kategórii): R1 a R2 nezávisle reprezentujú atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo (CH2)d(C311
C6cykloalkylovú skupinu), kde d znamená 0, 1, 2 alebo 3, alebo kde NR1R2, pokiaľ sa berie ako celok, reprezentuje štvorčlenný kruh, kde R1 a R2 spoločne reprezentujú alkylovú skupinu s 3 atómami uhlíka; Z i Y nezávisle reprezentujú -SR3 kde, pokiaľ Z znamená -SR3, potom Y znamená atóm halogénu, -ORa, -Ra alebo -SRa; alebo pokiaľ Y znamená -SR3 potom Z znamená atóm halogénu, -ORa, Ra alebo -SRa; pričom R3 a Ra nezávisle reprezentujú: alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka (prípadne substituovanú atómami fluóru, napríklad -CF3) ; alebo Z a Y, pokiaľ sa berú spoločne, potom môžu reprezentovať kondenzovaný päťčlenný až sedemčlenný kruh, ako ilustruje všeobecný vzorec XIX, kde môže byť uvedený päťčlenný až sedemčlenný kruh nasýtený, nenasýtený alebo aromatický a kde môže uvedený päťčlenný až sedemčlenný kruh prípadne obsahovať jeden alebo viacej heteroatómov P a Q, kde P a Q môžu nezávisle znamenať atóm kyslíka, atóm síry alebo atóm dusíka, kde E, F, alebo G nezávisle reprezentujú CH alebo CH2 a kde kap môžu nezávisle znamenať 0, 1, 2 alebo
3, am znamená 1, 2 alebo 3; a
kde R4 a R5 nezávisle reprezentujú A-X, kde A znamená
- (CH2) n~ » kde n reprezentuje 0, 1 alebo 2 a kde X reprezen tuje: atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, CONR6R7 alebo SO2NR6R7, OH, NR8 SO2R9, NO2, NR6Ri:l, CN, CO2R10, CHO, S(O)m R10, kde m znamená 0, 1 alebo 2 a kde R6, R7, R8 a R10 nezávisle reprezentujú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, kde R9 reprezentuje alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, R11 reprezentuje H, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, C (O) R6, CO2R9, C(O)NHR6 alebo SO2NRsR6 a kde je uvedená alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovaná jednou alebo viacero skupinami zvolenými z OH, CO2H, cykloalkylovej skupiny s 3 až 6 atómami uhlíka, NH2, CONH2, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxykarbonylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka a päťčlenného alebo šesťčlenného heterocyklického kruhu obsahujúceho 1, 2 alebo 3 heteroatómy zvolené z atómu dusíka, atómu síry a atómu kyslíka; alebo pod podmienkou, že, pokial P = Q = atóm kyslíka, potom k aj p neznamenajú nulu; pod podmienkou, že Z a Y spoločne netvoria kondenzovaný fenylový kruh; R4 alebo R5 môžu byť reprezentované päťčlenným alebo šesťčlenným heterocyklickým kruhom obsahujúcim 1, 2 alebo 3 heteroatómy zvolené z atómu dusíka, atómu síry a atómu kyslíka; a okrem toho, R6 a R7 môžu, spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, reprezentovať päťčlenný alebo šesťčlenný heterocyklický kruh, ktorý môže byť prípadne substituovaný; a jej farmaceutický prijateľné soli alebo solváty pod podmienkou, že R4 i R5 neznamenajú atóm vodíka.
Aby sa vylúčili všetky pochybnosti, potom, ak nie je stanovené inak, výraz „substituovaný znamená substituovaný raz alebo viacej definovanými skupinami. V prípade, kde je možné skupiny zvoliť z určitého počtu alternatívnych skupín, potom môžu byť tieto zvolené skupiny rovnaké alebo rôzne.
Aby sa vylúčili všetky pochybnosti, potom výraz „nezávisle znamená že, pokial je jeden substituent zvolený z počtu možných substituentov, potom môžu byť tieto substituenty rovnaké alebo rôzne.
V tretej kategórii vynález poskytuje zlúčeninu všeobecného vzorca I a jej farmaceutický prijateľné soli, kde R1, R2, R3, Z a Y majú rovnaký význam ako v prvej kategórii vynálezu; a R4 a R5, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, znamenajú -(CH2)P-A', kde p znamená 0, 1 alebo 2 a A' znamená polárnu skupinu. V tejto kategórii je možné polárne skupiny definovať ako skupiny, ktoré majú záporné π-hodnoty (pozri C Hansch a A Leo, „Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology, Wiley, N.Y., 1979) . V tomto systéme, má atóm vodíka π-hodnotu 0,00, -OCH3 má π-hodnotu -0,02, a -SO2NH2 má π-hodnotu -1,82, napríklad [pozri tabulka VI-I, „Well-Characterized Aromatic Substituents, str. 49 a nasledujúce]. Výhodnejšie polárne skupiny majú zápornej šie π-hodnoty, výhodné skupiny majú teda π-hodnoty negatívnejšie ako -0,1, výhodnejšie negatívnejšie hodnoty ako -0,5, a najvýhodnejšie negatívnejšie hodnoty ako -1,0. Aj keď je vo vyššie uvedenej definícii p iné ako 0, je definícia A' rovnaká, ako by sa p rovnalo nule.
Ak nie je definované inak, potom sú zlúčeniny prvého, druhého a tretieho uskutočnenia ďalej definované ako zlúčeniny podľa vynálezu.
Výhodou zlúčenín podľa vynálezu je to, že je selektívne inhibítory re-uptake obmedzujú vedľajšie účinky), majú považovať za ich možné serotonínu rýchlej ší (čo ich robí vhodnými majú nástup účinku tým, ako je účinok požadovaný), ňou súvisiace vlastnosti. Výhodné na podanie krátko pred požadovanú účinnosť a s sú zlúčeniny, ktoré selektívne inhibujú re-uptake serotonínu ale nie noradrenalínu alebo dopaminu.
Zistilo sa, že zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré vykazujú tieto vlastnosti majú relatívne polárne skupiny na R4/R5.
Farmaceutický alebo veterinárne prijatelnými soľami zlúčenín všeobecného vzorca I, ktoré obsahujú bázický stred, sú napríklad netoxické adičné soli kyselín vytvorené s anorganickými kyselinami, akými sú napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodiková, kyselina j odovodíková, kyselina sírová a kyselina fosforečná, s karboxylovými kyselinami alebo s organosuliónovými kyselinami. Príklady zahŕňajú HC1, HBr,
Hl, síran alebo hydrogensiran, dusičnan, fosforečnan alebo hydrogénfosforečnan, octan, benzoát, sukcinát, sacharát, fumarát, maleát, laktát, citrát, v ínan, g1ukoná t, kamsylát, metánsulfonát, etánsulfonát, benzénsulfonát, p-toluénsulfonát a pamoát. Zlúčeniny podZa vynálezu je možné tiež poskytnúť ako farmaceutický alebo veterinárne prijatelné kovové soli, najmä netoxické soli alkalických kovov a kovov alkalických zemín, s bázami.
Príklady zahŕňajú sodnú soZ, draselnú soZ, hlinitú soZ, vápenatú sol, horečnatú zinočnatú soZ, diolamín, olamin, etyléndiamin, trometamín, chloín, megulamin dietanolamin. PrehZad vhodných farmaceutických solí je možné nájsť v
Berge a kol., J. Pharm,
Sci., 66, strana 1 až
19, 1977; P
L Gould, Internátional
Journal of Pharmaceutics, 33 (1986), strana 201 až 217; a
Bighley a kol., Encyklopédia of Pharmaceutical Technology,
Marcel Dekker Inc, New York 1996, sv. 13, strana 453 až 497.
Ďalej budú zlúčeniny, ich farmaceutický prijatelné soli, ich solváty a polymorfy definované v akomkolvek uskutočnení podľa vynálezu (s výnimkou medziproduktových zlúčenín pri chemických procesoch) označované ako zlúčeniny podľa vynálezu.
Farmaceutický prijateľné solváty zlúčenín podľa vynálezu zahŕňajú hydráty týchto zlúčenín.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu mať jedno alebo viacero chirálnych centier a môžu tak existovať v celom rade stereoizomérnych foriem. Všetky stereoizoméry a ich zmesi tiež spadajú do rozsahu vynálezu. Racemické zlúčeniny je možné buď separovať za použitia preparatívnej HPLC a kolóny s chirálnou stacionárnou fázou alebo rezolúciou za vzniku jednotlivých enantiomérov postupmi, ktoré sú odborníkom v danom odbore známe. Okrem toho je možné izolovať chirálne medziproduktové zlúčeniny a použiť ich na prípravu chirálnych zlúčenín podľa vynálezu.
V prípadoch, kde zlúčeniny podľa vynálezu existujú ako E a Z izoméry, vynález zahŕňa individuálne izoméry a rovnako tak ich zmesi.
V prípadoch, kde zlúčeniny podľa vynálezu existujú ako tautomérne izoméry, vynález zahŕňa individuálne tautoméry a rovnako tak ich zmesi.
V prípadoch, kde zlúčeniny podľa vynálezu existujú ako optické izoméry, vynález zahŕňa individuálne izoméry a rovnako tak ich zmesi.
V prípadoch, kde zlúčeniny podľa vynálezu existujú ako diastereoizoméry, vynález zahŕňa individuálne diastereoizoméry a rovnako tak ich zmesi.
Separáciu diastereoizomérov alebo E a Z izomérov je možné dosiahnuť konvenčnými technikami, napríklad frakčnou kryštalizáciou, chromatografiou alebo HPLC. Individuálny enantiomér zlúčeniny podlá vynálezu je možné pripraviť zo zodpovedajúceho opticky čistého medziproduktu alebo rezolúciou, napríklad HPLC zodpovedajúceho racemátu za použitia vhodného chirálneho nosiča alebo frakčnou kryštalizáciou diastereoizomérnych solí pripravených reakciou zodpovedajúceho racemátu s vhodnou opticky aktívnou kyselinou alebo bázou.
Zlúčeniny podlá vynálezu viacero tautomérnych formách, spadajú do rámca 2 -hydroxypyr i di ny1 je α-pyridonyl.
vynálezu.
môžu existovať v jednej alebo Všetky tautoméry a ich zmesi Napríklad by tiež pokryl nárok vedený na jeho tautomérnu formu, to
Odborníkom v danom odbore chránené vyrobené ochrany, ale môžu bude zrejmé, že určité vynálezu, ktoré môžu byť deriváty pred finálnym krokom, v ktorom sú nasledovne zbavené nemusia vykazovať byť v parenterálne a zlúčenín podlá niektorých nasledovne farmakologickú aktivitu ako také, prípadoch podávané orálne alebo metabolizované v tele za vzniku vynálezu, zlúčenín podlá
Tieto deriváty môžu byť teda opísané ako ktoré sú farmakologicky účinné.
preliečivá . Okrem toho určité zlúčeniny podlá vynálezu môžu pôsobiť ako preliečivá ďalších zlúčenín podlá vynálezu.
Všetky chránené deriváty a preliečivá zlúčenín podľa vynálezu spadajú do rozsahu vynálezu. Príklady vhodných preliečiv zlúčenín podľa vynálezu sú opísané v „Drugs of Today, zväzok 19, číslo 9, 1983, str. 499 až 538 a v „Topics in Chemistry, kapitola 31, str. 306 až 316 a v Design of
Pro-drugs H. Bundgaard, Elsevier, 1985, kapitola 1 (ktorých obsahy sú tu zabudované len formou odkazov).
Ďalej bude odborníkom v danom odbore zrejmé, že určité časti, známe odborníkom v danom odbore ako pre-časti, napríklad opísané H. Bundgaardem v Design of Pro.drugs (obsah tohto dokumentu je tu uvedený len formou odkazu) je možné umiestniť na vhodné funkčné skupiny, pokiaľ sú tieto funkčné skupiny v zlúčeninách podľa vynálezu prítomné.
Výhodné preliečivá zlúčenín podľa vynálezu zahŕňajú: estery, estery karbonátu, hemi-estery, estery fosfátu, nitroestery, estery sulfátu, sulfoxidy, amidy, karbamáty, azozlúčeniny, fosfamidy, glykosidy, étery, acetály a ketaly.
Vynález tiež zahŕňa všetky vhodné izotopické variácie zlúčenín podľa vynálezu. Izotopická variácia je definovaná ako variácia, v ktorej je aspoň jeden atóm nahradený atómom majúcim rovnaké atómové číslo, ale inú atómovú hmotnosť, ako akú má tento atóm nachádzajúci sa v prírode. Príklady izotopov, ktoré je možné zabudovať do zlúčenín podľa vynálezu zahŕňajú izotopy vodíka, uhlíka, dusíka, kyslíka, fosforu, síry, fluóru a chlóru, ako napríklad 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 170, 180, 31P, 32P, 35S, 18F, resp. 36C1. Určité izotopicky označené zlúčeniny podľa vynálezu, napríklad tie, do ktorých sú zabudované rádioaktívne izotopy, akými sú napríklad 3H a 14C, sú použiteľné pri testoch liečiv a/alebo distribúcie v tkanivovom substráte. Zvlášť výhodné pre jednoduchosť svojej prípravy a jednoduchú detegovateľnosť sú tritiované, to je 3H, a karbón-14, to je 14C, izotopy. Izotopy 31C a 15F sú použiteľné najmä v PET (pozitrónová emisná tomografia) a izotopy 12SI sú použiteľné najmä ve SPECT (jednofotónová emisná počítačová tomografia) a všetky sú použiteľné pri zobrazovaní mozgu. Okrem toho substitúcia ťažšími izotopmi, akým je napríklad deutérium, to je 2H, môže priniesť určité terapeutické výhody plynúce z väčšej metabolickej stability, napríklad predĺženia in vivo polčasu života alebo redukcie potrebnej dávky a za určitých okolností môžu byť teda výhodné. Izotopicky označené zlúčeniny všeobecného vzorca 1 podľa vynálezu je možné spravidla pripraviť použitím postupov opísaných v reakčných schémach a/alebo v nižšie uvedených príkladoch uskutočnenia vynálezu, náhradou neizotopicky označeného reakčného činidla jednoducho dostupným izotopicky označeným reakčným činidlom.
Zlúčeniny podľa vynálezu je možné pripraviť celým radom rôznych spôsobov. V nasledujúcich reakčných schémach a ďalej, ak nie je stanovené inak, R1 až R13, Z a Y majú rovnaké definície ako u prvého uskutočnenia vynálezu. Tieto postupy predstavujú ďalšie uskutočnenie vynálezu.
V celom opise sú všetky všeobecné vzorce označené rímskymi číslicami I, II, III, IV atď. Podsúbory týchto všeobecných vzorcov sú definované ako la, Ib, Ic atď.,... IVa, IVb, IVc atď.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I je možné pripraviť zo zlúčenín všeobecného vzorca II reakciou s amínom všeobecného vzorca HNR1R2, alebo s vhodnou soľou tvoriacou tento amín, spoločne s hydrid redukujúcim činidlom vo vhodnom rozpúšťadle (pozri reakčnú schému 1). Pokiaľ buď R1 alebo R2 znamená atóm vodíka, potom vhodné rozpúšťadlá zahŕňajú protické rozpúšťadlá, ako napríklad etanol, a bórohydrid sodný je vhodným redukčným činidlom, ako ukazuje príklad 36. Pokiaľ ani R1 ani R2 neznamenajú atóm vodíka, potom je vhodným rozpúšťadlovým systémom tetrahydrofurán a dichlormetán a vhodným redukčným činidlom je triacetoxybórohydrid sodný. Pri takýchto reakciách je výhodné použitie soľnej formy ENR^-R2, 19 ako napríklad hydrochloridu, a prípadne je možné spolu s kyselinou octovou pridať pomocnú bázu, ktorá podporuje rozpustnosť HNRX2 soli, ako napríklad trietylamín, pozri napríklad tu uvedený príklad 25.
Reakčná schéma 1
Zlúčeniny všeobecného vzorca II je možné zase pripraviť naviazaním zlúčenín všeobecného vzorca IV s aldehydovými zlúčeninami všeobecného vzorca III, kde L znamená vhodnú odstupujúcu skupinu, ako napríklad atóm halogénu (atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm jódu) alebo ester sulfonátu, ako napríklad trifluórmetánsulfonát alebo metánsulfonát, výhodne L znamená atóm fluóru alebo atóm chlóru. Takú väzbovú reakciu je možné realizovať v danom odbore známymi technikami, ako napríklad reakciou s uhličitanom draselným vo vhodnom rozpúšťadle, akým je napríklad dimetylformamid, za vhodných reakčných podmienok, ako napríklad za zvýšenej teploty a v inertnej atmosfére.
Podlá ďalšieho aspektu vynález teda poskytuje spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I zo zlúčenín všeobecného vzorca II.
Alternatívne je možné R4 a/alebo R5 zavádzať po naviazaní éteru (pozri reakčnú schému 2). Zlúčeniny všeobecného vzorca I je možné pripraviť zo zlúčenín všeobecného vzorca la, to je zo zlúčenín všeobecného vzorca I, kde R4 a R5 znamenajú atóm vodíka. Zlúčeniny všeobecného vzorca la je možné pripraviť zo zlúčenín všeobecného vzorca Ha spôsobom analogickým so spôsobom prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I zo zlúčeniny všeobecného vzorca II (pozri reakčnú schému 1), zatiaľ čo zlúčeniny všeobecného vzorca Ha je možné pripraviť zo zlúčenín všeobecného vzorca IV a zo zlúčenín všeobecného vzorca IIla spôsobom analogickým so spôsobom prípravy zlúčenín všeobecného vzorca II (pozri reakčnú schému 1).
Reakčná schéma 2
(Ha) (la) (D
Podľa ďalšieho aspektu vynález teda poskytuje spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I zo zlúčenín všeobecného vzorca la.
Metodológie na zavádzanie R4 a/alebo R5 do zlúčenín všeobecného vzorca la zahŕňajú:
i) pokiaľ R4/R5 znamenajú atóm halogénu, reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca la s vhodným halogenačným činidlom v inertnom rozpúšťadle, ktoré nežiadúcim spôsobom neovplyvňujú reakciu. Vhodné halogenačné činidlá zahŕňajú kyselinu trifluórmetánsulfónovú a N-jodsukcinimid a vhodné inertné rozpúšťadlá zahŕňajú dichlormetán;
ii) pokiaľ R4/R5 znamenajú -N02, reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca la s vhodným nitračným činidlom, ako napríklad dusičnanom alkalického kovu, v rozpúšťadle, ktoré nežiadúcim spôsobom neovplyvňujú reakciu pri teplote miestnosti alebo pri teplote nižšej ako je teplota miestnosti. Vhodné nitračné činidlá zahŕňajú kyselinu trifluórmetánsulfónovú/dusičnan draselný a vhodné rozpúšťadlá zahŕňajú kyselinu trifluóroctovú;
iii) pokiaľ R4/R5 znamenajú -SO2NR6R7 reakciu medziproduktového sulfonylchloridu s požadovaným amínom všeobecného vzorca HNReR7 vo vhodnom rozpúšťadle; vhodné rozpúšťadlá zahŕňajú zmes vody a dichlórmetánu a reakcie sa spravidla uskutočňujú pri teplote miestnosti alebo pri nižšej teplote; medziproduktové sulfonylchloridy je možné pripraviť zo zlúčenín všeobecného vzorca la reakciou s kyselinou chlorsulfónovou za nízkej teploty za prítomnosti rozpúšťadla, ktoré nežiadúcim spôsobom neovplyvňuje reakciu, buď s alebo bez následného ošetrenia chloračným činidlom, akým je napríklad oxychlorid fosforečný, chlorid fosforečný, oxalylchlorid alebo tionylchlorid, v rozpúšťadle, ktoré nežiadúcim spôsobom neovplyvňuje reakciu; vhodné rozpúšťadlá pre reakciu s kyselinou chlorsulfónovou zahŕňajú kyselinu trifluóroctovú a typickou reakčnou teplotou je 0 °C; vhodné rozpúšťadlá pre reakciu s chloračnými činidlami zahŕňajú acetonitril a vhodné podmienky zahŕňajú reakciu za refluxu, ako ilustruje tu uvedený príklad 12.
Napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca Iq, kde R5 znamená -SO2NR6R7, je možné pripraviť cez medziproduktové sulfonylchloridy všeobecného vzorca XVIII zo zlúčenín všeobecného vzorca la reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca la s kyselinou chlorsulfónovou, buď s alebo bez následného ošetrenia chloračným činidlom, akým je napríklad oxychlorid fosforečný, chlorid fosforečný, oxalylchlorid alebo tionylchlorid, a nasledovne reakciou s HNRSR7 (pozri reakčnú schému 2a) . Reakčné podmienky spravidla zahŕňajú nízku teplotu. Reakciu je možné uskutočňovať buď za absencie rozpúšťadla alebo za prítomnosti inertného rozpúšťadla, ktoré nežiadúcim spôsobom neovplyvňuje reakciu. Medziproduktový sulfonylchlorid všeobecného vzorca XVII je možné izolovať, purifikovať a potom uviesť do reakcie s HNR6R7, alternatívne je možné generovať in situ, bez izolácie, a nasledovne uviesť do reakcie s HNR6R7.
Reakčná schéma 2a
Podľa ďalšieho aspektu vynález teda poskytuje spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I zo zlúčenín všeobecného vzorca II. Vo výhodnom uskutočnení poskytuje spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca Iq reakciou zlúčenín všeobecného vzorca la vo vhodnom rozpúšťadle s kyselinou chlorsulfónovou buď s alebo bez následného ošetrenia chloračným činidlom, akým je napríklad oxychlorid fosforečný, chlorid fosforečný, oxalylchlorid alebo tionylchlorid, za vzniku zlúčenín všeobecného vzorca XVIII a následnou reakciou s amínom všeobecného vzorca HNRSR7 za vzniku zlúčenín všeobecného vzorca Iq. Výhodne sa zlúčeniny všeobecného vzorca XVIII generujú in situ a uvádzajú do reakcie s amínom všeobecného vzorca HNRSR7 bez izolácie.
Alternatívne je možné za použitia známych techník zlúčeniny všeobecného vzorca I majúce určitý R4/R5 substituent previesť na iné zlúčeniny všeobecného vzorca I. Napríklad:
i) pokiaľ R4/Rs znamená atóm halogénu, ako napríklad atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm jódu, potom je ho možné previesť na kyanoskupinu reakciou s kyanidovou soľou za prítomnosti Pd(0) alebo Pd(II) katalyzátora v rozpúšťadle s vysokou teplotou varu za zvýšenej teploty.
Vhodné Pd katalyzátory zahŕňajú palládiumtetrakis(trifenylfosfin), vhodné kyanidové soli zahŕňajú Zn(CN)2 a vhodné rozpúšťadlá s vysokou teplotou varu, ktoré nežiadúcim spôsobom neovplyvňujú reakciu, zahŕňajú dimetylformamid, ako ilustratívne uvádza tu zaradený príklad 78;
ii) pokiaľ R4/R5 znamená atóm halogénu, ako napríklad atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm jódu, potom ho je možné previesť na zodpovedajúci ester-CO2R ošetrením oxidom uhoľnatým za vysokého tlaku s Pd(0) alebo (II) katalyzátorom, v alkoholovom rozpúšťadle (ROH, kde R znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka), za prítomnosti bázy za zvýšenej teploty; reakciu je možné napríklad uskutočňovať pri tlakoch ležiacich v rozmedzí od približne 0,7 MPa, zatiaľ čo vhodné Pd katalyzátory zahŕňajú dichlorbis(trifenylfosfín)palládium (II), vhodné bázy zahŕňajú trietylamín a vhodné alkoholové rozpúšťadlá zahŕňajú metanol, ako ilustrativne uvádza tu zaradená príprava 50;
iii) pokiaľ R4/R5 znamená nitroskupiňu, potom ju je možné redukovať na zodpovedajúcu -NH2 skupinu ošetrením redukčným činidlom v protickom rozpúšťadle pri teplote miestnosti alebo vyššej. Vhodné redukčné činidlá zahŕňajú práškové železo/chlorid vápenatý, vhodné protické rozpúšťadlá zahŕňajú vodný roztok etanolu a typickou reakčnou teplotou je teplota od približne 70 °C do približne 100 °C, výhodne približne 90 ’C, ako ilustrativne uvádza tu zaradený príklad 103;
iv) pokiaľ R4/R5 znamená -NH2, potom j e ho možné previesť na zodpovedajúcu -NHSO2R9 skupinu reakciou so sulfonylačným činidlom za prítomnosti bázy v inertnom rozpúšťadle ktoré nežiadúcim spôsobom neovplyvňujú reakciu pri teplote miestnosti alebo nižšej. Vhodné sulfonylačné činidlá zahŕňajú metánsulfonylchlorid, vhodné bázy zahŕňajú trietylamín a vhodné inertné rozpúšťadlá zahŕňajú dichlormetán, ako ilustrativne uvádza tu zaradený príklad 128;
v) pokiaľ R4/R5 znamená -NHSO2R9 skupinu, potom ho je možné previesť na zodpovedajúcu -NR8SO2R9 skupinu ošetrením alkylačným činidlom a bázou vo vhodnom inertnom rozpúšťadle. Príklady vhodných alkylačných činidiel zahŕňajú metyljodid, vhodná báza zahŕňa uhličitan draselný a vhodné inertné rozpúšťadlá zahŕňajú acetonitril, ako ilustratívne uvádza tu zaradená príprava 88;
vi) pokiaľ R4/R5 znamená nitril -CN, potom je ho možné previesť na zodpovedajúcu -C(O)NH2 skupinu hydrolýzou za bázických, oxidačných alebo kyslých podmienok. Bázická hydrolýza sa výhodne uskutočňuje s hydroxidom, ako napríklad hydroxidom draselným, v protickom rozpúšťadle, ako napríklad terc.butanole, za zvýšenej teploty, ako ilustratívne uvádza príklad 79.
vii) pokiaľ R4/R5 znamená ester -CO2R, potom je ho možné redukovať na zodpovedajúcu alkoholovú skupinu -CH2OH ošetrením hydrid redukujúcim činidlom, akým je napríklad hydrid hlinitolitný, ako ilustratívne uvádza tu zaradená príprava 69,- viii) pokiaľ R4/R5 znamená ester -CO2R, potom je ho možné previesť na zodpovedajúcu kyselinu -CO2H ošetrením s vhodným hydroxidom za prítomnosti vody a vhodného korozpúšťadla; vhodný hydroxid zahŕňa hydroxid litný a vhodné ko-rozpúšťadlá zahŕňajú tetrahydrofurán, ako ilustratívne uvádza tu zaradená príprava 55;
ix) pokial R4/R5 znamená kyselinu -CO2H, potom ju je možné previesť na zodpovedajúci amid -CONRSR7 ošetrením s väzbovým činidlom, bázou a amínom HNR5R7 vo vhodnom inertnom rozpúšťadle ktoré nežiaducim spôsobom neovplyvňujú reakciu; vhodné väzbové činidlá zahŕňajú 1-(3-dimetylamínopropyl)-3-etylkarbodiimid hydro-chlorid za prítomnosti 1-hydroxybenzotriazolu, vhodná báza zahŕňa trietylamín a vhodné rozpúšťadlá zahŕňajú dichlórmetán, ako ilustratívne uvádza tu zaradená príprava 59;
x) pokiaľ R4/R5 znamená atóm halogénu, ako napríklad atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm jódu, potom ho je možné previesť na a,β-nenasýtený amid, ošetrením s akrylamidom, Pd(0) alebo (II) katalyzátorom a vhodnou bázou, v inertnom rozpúšťadle, ktoré nežiadúcim spôsobom neovplyvňujú reakciu, za zvýšenej teploty; vhodné Pd katalyzátory zahŕňajú palládium(II)acetát za prítomnosti tri(o-tolyl)fosfinu, vhodné bázy zahŕňajú trietylamín a vhodné inertné rozpúšťadlá zahŕňajú acetonitril, ako ilustratívne uvádza tu zaradený príklad 50;
xi) pokiaľ R4/R5 znamená a, β-nenasýtený amid, potom ho je možné previesť na -CH2CH2CO2NH2, ošetrením s vhodným redukčným činidlom pri vhodnej teplote, vo vhodnom rozpúšťadle, ktoré nežiadúcim spôsobom neovplyvňujú reakciu; vhodné redukčné činidlá zahŕňajú jodid samaričitý pri teplote miestnosti a vhodné rozpúšťadlá zahŕňajú tetrahydrofurán obsahujúci malé množstvo vody, ako ilustratívne uvádza tu zaradený príklad 51;
xii) pokiaľ R4/R5 znamená -CH2OH, potom ho je možné previesť na -CH2NR8SO2R9 pomocou Mitsunobuho reakcie pri vhodnej teplote, vo vhodnom rozpúšťadle, ktoré nežiadúcim spôsobom neovplyvňuje reakciu; vhodné reakčné činidlá zahŕňajú dietylazodikarboxylát, trifenylfosfin a terc.butylmetylsulfonylkarbamát, pričom vhodnou reakčnou teplotou je 0 °C a vhodným rozpúšťadlom je tetrahydrofurán, ako ilustratívne uvádza tu zaradená príprava 72;
Alternatívne je možné zlúčeniny všeobecného vzorca I majúce konkrétnu ΝΙ^Ή2 skupinu previesť na ďalšie zlúčeniny všeobecného vzorca I majúce inú NR/R2 skupinu. Napríklad:
i) zlúčeniny všeobecného vzorca lb, kde buď R1 alebo R2 znamená atóm vodíka, je možné previesť na zlúčeninu všeobecného vzorca Ic, kde ani R1, ani R2 neznamená atóm vodíka, reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca lb s aldehydom a hydrid redukujúcim činidlom; vhodné aldehydy zahŕňajú formaldehyd, vhodné redukčné činidlá zahŕňajú tri(acetoxy)bórohydrid sodný a reakcia sa výhodne uskutočňuje v rozpúšťadle, ktoré neovplyvňuj e reakciu, napríklad v dichlórmetáne, pri teplote miestnosti alebo pri nižšej teplote, ako ilustratívne uvádza tu zaradený príklad 12;
ii) zlúčeniny všeobecného vzorca lb, kde R1 alebo R2 znamená atóm vodíka, je možné previesť na zlúčeniny všeobecného vzorca Ic, kde R1 alebo R2 znamená metylovú skupinu, reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca lb s formulačným činidlom vo vhodnom rozpúšťadle, a následnou redukciou medziproduktove j Ν'-formy love j zlúčeniny s hydrid redukujúcim činidlom v inertnom rozpúšťadle, výhodne za zvýšenej teploty. Vhodné formulačné činidlá zahŕňajú pentafluórfenylformiát (vytvorený z kyseliny mravenčej, pentafluórfenolu a dicyklohexylkarbodiimidu) a vhodné rozpúšťadlá na formyláciu zahŕňajú dichlormetán. Vhodné redukčné činidlá zahŕňajú bóran-tetrahydrofuranový komplex a vhodné ' inertné rozpúšťadlá na redukciu zahŕňajú tetrahydrofurán, ako ilustratívne uvádza tu zaradený príklad 110.
Alternatívne je možné zlúčeniny všeobecného vzorca I pripraviť zo zlúčenín všeobecného vzorca V (pozri reakčnú schému 3), kde L má rovnakú definíciu ako v reakčnej schéme 1 a T znamená skupinu, ktorú je možné previesť na CH^R·^2.
Príklady vhodných T substituentov zahŕňajú:
-CO2R10, -CN a -C(O)NRXR2.
Reakčná schéma 3
Metodológie na prevedenie zlúčeniny všeobecného vzorca V na I, zahŕňajú:
i) pokial T znamená -CO2R10 a R10 znamená metylovú alebo etylovú skupinu, reakciu s amínom všeobecného vzorca NHR1 R2 za vzniku amidu, a následnú redukciu poskytujúcu amín;
ii) pokial T znamená -CN, redukciu na zodpovedajúci amín všeobecného vzorca -CH2NH2;
iii) pokiaľ T znamená -C(O)NR1R2, redukciu poskytujúcu amín.
Zlúčeniny všeobecného vzorca V je možné zase pripraviť vzájomným naviazaním zlúčenín všeobecného vzorca VI a zlúčenín všeobecného vzorca IV. Reakčné činidlá a podmienky pre takéto väzbové reakcie sú rovnaké ako reakcie definované na naviazanie zlúčenín všeobecného vzorca IV a III v reakčnej schéme 1.
Zlúčeniny všeobecného vzorca VI je možné zase pripraviť zo zlúčenín všeobecného vzorca VII (pozri reakčnú schému 4).
Reakčná schéma 4
Zlúčeniny všeobecného vzorca VI je možné pripraviť aromatickou elektrofilnou substitúciou zlúčenín všeobecného vzorca
VII bezprostredne poskytujú zlúčeniny všeobecného vzorca
Alternatívne je možné zlúčeniny všeobecného vzorca
VI pripraviť vo dvoch alebo viacerých krokoch; to je aromatickou elektrofilnou substitúciou zlúčenín všeobecného vzorca VII poskytujúcou medziproduktové zlúčeniny, ktoré sa potom podrobia ďalšej reakcii poskytujúcej zlúčeniny všeobecného vzorca VI. Medziproduktové zlúčeniny je možné izolovať alebo generovať in situ bez izolácie. Výhodnú cestu ukazuje reakčná schéma 5.
Reakčná schéma 5
Zlúčeniny všeobecného vzorca VII sa uvedú do reakcie so sulfonylchloridom za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca VII a nasledovne do reakcie s NHRSR7 za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca Vla.
Podlá ďalších aspektov vynález poskytuje vyššie definované zlúčeniny všeobecného vzorca II, Ha a V.
Zlúčeniny všeobecného vzorca III, Hla, IV, VI alebo VII sú buď známe alebo dostupné z komerčných zdrojov alebo je ich možné za použitia známych technik pripraviť z komerčných materiálov (pozri nasledujúce príklady).
Odborníkom v danom odbore bude zrejmé, že počas syntézy zlúčeniny všeobecného vzorca I môže byť potrebné chrániť citlivejšie funkčné skupiny a nasledovne ich zbavovať ochrany. To je možné realizovať konvenčnými technikami, napríklad technikami opísanými v „Protective Groups in Organic Synthesis, 3. edícia od T W Greene a P G M Wuts, John Wiley a Sons Inc., 1999. Príklad 35 poskytuje jeden taký príklad použitia stratégie ochrany skupín pri syntéze zlúčeniny podľa vynálezu.
Chemickým odborníkom bude zrejmé, že diarylétery je možné pripraviť za použitia celého radu rôznych syntetických metód. Prehľad týchto metód je možné nájsť napríklad v J S Sawyer, Tetrahedron, 56 (2000) str. 5045 až 5065, ktorého obsah je tu zahrnutý formou odkazu.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú využiteľné vzhľadom ku svojej farmakologickej aktivite u cicavcov vrátane ľudí. Konkrétnejšie sú použiteľné pri liečbe alebo prevencii poruchy, na ktoré sa podieľa regulácia funkcie monoamínového transportéru. Chorobné stavy, ktoré je možné v tomto ohľade zmieniť, zahŕňajú hypertenziu, depresiu (napríklad depresiu pacientov trpiacich rakovinou, depresiu pacientov trpiacich Parkinsonovou chorobou, depresiu nasledujúcou po infarkte myokardu, subsyndrómálnu symptomatickú depresiu, depresiu neplodných žien, pediatrickú depresiu, minoritnú depresiu, jednorazovú depresiu, rekurentnú depresiu, depresiu vyvolanú zneužívaním v detstve, popôrodnú depresiu a syndróm mrzútého starého muža), generalizovanú úzkostnú poruchu, fóbie (napríklad agorafóbiu, sociálnu fóbiu a prostú fóbiu (pretrvávajúci a iracionálny strach z konkrétneho predmetu alebo situácie)), posttraumatický stresový syndróm, vyhýbavosť osobností, predčasnú ejakuláciu, poruchu pri stravovaní (napríklad anorektickú neurózu a bulimickú neurózu), obezitu, chemické závislosti (napríklad závislosti na alkohole, kokaíne, heroíne, fenobarbitále, nikotíne a benzodiazepínoch) , histamínové cefalalgie, migrény, bolesti, Alzheimerovu chorobu, obsesívno-kompulzívne poruchy, panické poruchy, poruchy pamäte (napríklad demenciu, amnestické poruchy, a so starnutím spojené zhoršovanie rozpoznávacej funkcie (ARCD)), Parkinsonovu poruchu (napríklad demencie pri Parkinsonovej chorobe, neurolepticky vyvolaný parkinsonizmus a tarditívne dyskinézie) , endokrinné poruchy (napríklad hyperprolaktinémiu), vazospazmu (najmä u cerebrálnej vasculatúry), cerebrálne ataxie, poruchy gastrointestinálneho traktu (zahŕňa zmeny motility a sekrécie), negatívne symptómy schizofrénie, premenštruačného syndrómu, fibromyalgického syndrómu, stresovej inkontinencie, Touretteovho syndrómu, trichotilománie, kleptománie, mužskej impotencie, porúch pozornosti s hyperaktivitou (ADHD) (ADHD), chronické paroxysmálne hemikranie, bolesti hlavy (súvisiace s vaskulárnymi poruchami), emocionálne lability, patologické plačtivosti, poruchy spánku (kataplexie) a šoku.
Zaujímavé sú najmä poruchy zahŕňajúce depresiu, poruchu pozornosti s hyperaktivitou (ADHD), obsesívno-kompulzívnu poruchu, posttraumatickú stresovú poruchu, poruchy súvisiace s návykom na určitou látku a sexuálne dysfunkcie vrátane (najmä) predčasnej ejakulácie. Predčasná ejakulácia môže byť definovaná ako trvalá alebo rekurentná ejakulácia pred, po alebo krátko po prieniku penisu do tela sexuálneho partnera. Tiež ju je možné definovať ako ejakulácia, ku ktorej dôjde skôr, ako si to daný jedinec praje [pozri „The Merck Manual, 16. edícia, str. 1576, publikoval Merck Research Laboratories, 1992].
Podlá ďalších aspektov vynález teda poskytuje:
i) zlúčeninu podľa vynálezu na použitie ako liečivo;
ii) použitie zlúčeniny podľa vynálezu pri výrobe liečiva na liečbu alebo prevenciu poruchy, na ktorej sa podieľa regulácia transportnej funkcie monoamínu, napríklad depresie, poruchy pozornosti s hyperaktivitou (ADHD), obsesívno-kompulzívne poruchy, posttraumatické stresové poruchy, poruchy súvisiace s návykom na určitú látku alebo sexuálne dysfunkcie vrátane predčasnej ejakulácie;
iii) použitie zlúčeniny podľa vynálezu pri výrobe liečiva na liečbu alebo prevenciu predčasnej ejakulácie;
iv) spôsob liečby alebo prevencia depresie, poruchy pozornosti s hyperaktivitou (ADHD), obsesívnokompulzívne poruchy, posttraumatické stresové poruchy, poruchy súvisiace s návykom na určitú látku alebo sexuálne dysfunkcie vrátane predčasnej ejakulácie, ktorý zahŕňa podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa vynálezu pacientovi, ktorý túto liečbu alebo prevenciu potrebuje;
v) spôsob zvýšenia ejakulačnej latencie, ktorý zahŕňa podanie účinného množstva zlúčeniny podľa vynálezu samcovi, ktorý potrebuje zvýšiť ejakulačnú latenciu; a vi) zlúčeninu podlá vynálezu na liečbu alebo prevenciu poruchy, na ktorej sa podieľa regulácia transportnej funkcie monoamínu, napríklad depresie, poruchy pozornosti s hyperaktivitou (ADHD), obsesívnokompulzívne poruchy, posttraumatické stresové poruchy, poruchy súvisiace s návykom na určitú látku alebo sexuálne dysfunkcie vrátane predčasnej ejakulácie.
vii) zlúčeninu podľa vynálezu na liečbu predčasnej ejakulácie.
Všetky odkazy na liečbu je treba chápať ako odkazy na liečbu kuratívnu, paliatívnu a profylaktickú.
Zlúčeniny podľa vynálezu je možné podávať samotné alebo ako súčasť kombinovanej terapie. Pokiaľ sa podáva kombinácia účinných látok, potom je ich možné podávať súčasne, samostatne alebo po sebe. Zlúčeniny podľa vynálezu je možné kombinovať najmä s nasledujúcimi látkami, výhodne v rámci liečby PE:
i) S alfa-blokátormi (napríklad fentolamín, doxazasím, tamsulosín, terazasín, prazasín a príklad 19 patentovej prihlášky WO 9 830 560. Možná rozumová úvaha na liečbu predčasnej ejakulácie alfa-blokátormi je nasledujúca. Muskulárna aktivita ejakulačných hladkých svalov (semenovod, semenný vačok a močová trubica) je riadená sympatickým nervovým systémom prostredníctvom uvoľňovania noradrenalínu. Noradrenalín pôsobí na alfa 1 adrenoreceptory, stimulujúce svalové kontrakcie, čo vedie na emisiu semena a následnú ejakuláciu. Blokácia týchto receptorov potom povedie na inhibíciu ejakulácie.
ii) S apomorfínom, pričom odkaz na použitie apomorfínu ako liečiva je možné nájsť v patente US 5 945 117.
iii) S agonistami dopaminu D2 (napríklad Premiprixal, Pharmacia Upjohn zlúčenina č. PNU95666).
iv) S agonistami receptora melanocortínu (napríklad Melanotan II).
v) S agonistami receptora PGE1 (napríklad alprostadil).
vi) S inhibítormi monoamínového transportu, najmä s inhibítormi re-uptake noradrenalínu (NRIs) (napríklad reboxetín), s ďalšími inhibítormi re-uptake serotonínu (SRIs) (napríklad paroxetín) alebo s inhibítormi reuptake dopaminu (DRIs).
vii) S antagonistami 5-HT3 (napríklad ondansetrón a granisetrón). Možná rozumová úvaha na liečbu predčasnej ejakulácie antagonistami 5-HT3 je nasledujúca. Receptory
5-HT3 prítomné v lumene zadnej časti močovej trubice sú stimulované 5-HT v semene počas emisie semena, čo vedie na senzitivizáciu dráhy spinálneho uvoľnenia, čo zase vedie na ejakuláciu. Antagonista by teda bránil tejto senzitivizácii a tak pozdržal ejakuláciu.
viii) s inhibítormi PDE, akými sú napríklad PDE2 (napríklad erytro-9-(2-hydroxyl-3-nonyl)adenín) a príklad 100 z EP 0 771 799, ktorý je tu zabudovaný formou odkazu) a najmä inhibítor PDE5 (napríklad sildenafil, l-{ [3-(3,4-dihydro-5-metyl-4-oxo-7-propylimidazo[5,1-f]-as-trazin-2-yl)-4-etoxyfenyl]sulfonyl}-4-etylpiperazín to je vardenafil/Bayer BA 38-9456 alebo IC351 (pozri nižšie uvedená štruktúra, Icos Lilly)). Možná rozumová úvaha na liečbu predčasnej ejakuláce inhibítormi PDE je nasledujúca. Hladiny c AMP a CGMP u ejakulačných hladkých svalov regulujú svalový tonus týchto ejakulačných svalov, a tak môžu odložiť ejakuláciu.
ο
1C351 (Ícqs Uly) ix) S látkami otvárajúcimi draslikový kanálik.
x) S antagonistami purinergického receptora P2X.
xi) S antagonistami receptora endotelínu
Pri použití v humánnej medicíne je možné zlúčeniny podlá vynálezu síce podávať samotné, ale v humánnej medicíne budú spravidla podávané v zmesi s vhodným farmaceutickým excipientom, riedidlom alebo nosičom zvoleným s ohľadom na zamýšľaný spôsob podania a štandardnú farmaceutickú prax.
Zlúčeniny podľa vynálezu je možné napríklad podávať orálne, bukálne alebo sublingválne vo forme tabliet, kapsulí (vrátane mäkkých gélových kapsulí), vajíčok, elixírov, roztokov alebo suspenzií, ktoré môžu obsahovať ochucovadlá alebo farbivá, pre aplikácie s okamžitým, opozdeným, modifikovaným, dlhodobým, duálnym alebo s riadeným uvoľňovaním alebo s pulzujúcou dodávkou. Zlúčeniny podľa vynálezu je možné tiež podávať intracavernóznou injekciou. Zlúčeniny podľa vynálezu je možné tiež podávať pomocou rýchlo sa dispergujúcich alebo rýchlo sa rozpúšťajúcich liekových foriem.
Takéto tablety môžu obsahovať excipienty, ako napríklad mikrokryštálickú celulózu, laktózu, citrát sodný, uhličitan vápenatý, hydrogénfosforečnan vápenatý, glycin, a škrob (výhodne kukuričný škrob, zemiakový škrob alebo škrob z tapioky), dezintegračné činidlá, ako napríklad sodný glykolát škrobu, kroskarmelózu sodnú granulačné spojivá, ako hydroxypropylmetylcelulóza (HPC) , sacharóza, želatína súčasťou tabliet lubrikačné horečnatý, kyselina stearová a určité komplexne silikáty, a napríklad polyvinylpyrrolidón, (HPMC), hydroxypropylcelulóža a arabská guma. Ďalej môžu byť činidlá, ako napríklad stearát . glycerylbehenát a mastenec.
Pevné kompozície podobného typu je možné tiež použiť ako plnivá do želatínových kapsulí. Výhodnými excipientami v tomto prípade sú napríklad laktóza, škrob, celulóza, mliečny cukor alebo polyetylénglykol s vysokou molekulovou hmotnosťou. V prípade vodných suspenzií a/alebo elixírov je možné zlúčeniny podľa vynálezu a ich farmaceutický prijatelné soli kombinovať s rôznymi sladidlami alebo ochucovadlami, zafarbujúcimi látkami alebo farbivami, s emulgačnými a/alebo suspendačnými činidlami a s riedidlami, akými sú napríklad voda, etanol, propylénglykol a glycerín a s ich kombináciami.
Liekové uvoľňovaním formy s modifikovaným uvoľňovaním môžu obsahovať excipienty, akými a pulzujúcim sú napríklad excipienty uvoľňujúcimi excipientami, opísané v súvislosti liekovými formami ktoré pôsobia ako s bezprostredne sa spoločne s ďalšími modifikátory rýchlosti uvoľňovania tieto sú súčasťou a/alebo sú uvoľňovania jej tela.
zahŕňajú neobmedzujúcim súčasťou povlaku liekovej formy Modifikátory rýchlosti spôsobom hydroxypropylmetylcelulózu, metylcelulózu, nátriumkarboxymetyl-celulózu, etylcelulózu, acetát celulózy, polyetylén- oxid, xantánovú gumu, karbomér, amóniometakrylátový kopolymér, hydrogenovaný ricínový olej, karnaubový vosk, parafínový vosk, acetátftalát celulózy, ftalát hydroxy-propylmetylcelulózy, kopolymér kyseliny metakrylovej a jej zmesi. Liekové formy s modifikovaným uvolňovaním a pulzujúcim uvoľňovaním môžu obsahovať jeden alebo kombináciu excipientov modifikujúcich rýchlosť uvoľňovania. Excipienty modifikujúce rýchlosť uvoľňovania môžu byť. prítomné ako vo vnútri liekovej formy, to je vo vnútri matrice, tak na liekovej forme, to je na povrchu alebo v povlaku.
Rýchle alebo formulácie sa dispergujúce (FDDFs) môžu obsahovať rozpúšťaj úce nasleduj úce aspartam, acesulfam draselný, kyselinu kroskarmelózu etylakrylát, celulózu, liekové zložky:
citrónovú, kyselinu diaskorbovú, sodnú, krospovidón, etylcelulózu, želatínu, hydroxypropylmetylstearát horečnatý, mannitol, metylmetakrylát, mintovú oxid kremičitý, oxid nátrium-stearylfumarát, príchuť, kremičitý, sorbitol polyetylénglykol, sodný glykolát xylitol.
dymivý škrobu, disperguj úce súvislosti s alebo
FDDFs, rozpúšťajúce, sú závislé ako
Výrazy sú tu použité v na rozpustnosti použitej farmaceutický účinnej účinná látka látky, to je, pokiaľ je farmaceutický nerozpustná, potom môže byť pripravená rýchle dispergujúca lieková forma, a pokiaľ látka rozpustná, potom je možné je farmaceutický účinná pripraviť rýchle sa rozpúšťajúcu liekovú formu.
Zlúčeniny podľa vynálezu je možné tiež podávať parenterálne, napríklad, intravenózne, intraarteriálne, intraperitoneálne, intratekálne, intraventrikulárne, intrauretrálne, intrasternálne, intrakrálne, intramuskulárne alebo subkutánne alebo je ich možné podávať infúznymi technikami.
Pre tieto parenterálne podania je najpoužívanejšou formou sterilný vodný roztok, ktorý môže obsahovať ďalšie látky, ako napríklad dostatok solí alebo glukózy na vytvorenie roztoku izotonického s krvou. Vodné roztoky by mali byť v prípade potreby vhodne pufrované (výhodne na pH približne 3 až 9) . Príprava vhodných parenterálnych formulácií za sterilných podmienok sa jednoducho realizuje štandardnými farmaceutickými technikami, ktoré sú odborníkom v danej oblasti známe.
Nasledujúce dávkové hladiny a ďalšie tu uvádzané dávkové hladiny sú vypočítané pre priemernú dospelú osobu, ktorej telesná hmotnosť sa pohybuje približne od 65 kg do 70 kg. Odborník v danom odbore potom bude schopný stanoviť dávkové hladiny potrebné na ošetrenie subjektu, ktorého hmotnosť leží mimo naznačené hmotnostné rozmedzie, napríklad pre deti a starších Zudí.
V prípade orálneho a parenterálneho podania človekovi sa bude denná dávková hladina zlúčenín podlá vynálezu alebo jej soli alebo solvátov spravidla pohybovať od 10 mg do 500 mg (v jednej dávke alebo v delených dávkach).
Takže napríklad tablety alebo kapsule zlúčenín podlá vynálezu môžu obsahovať 5 mg až 250 mg účinnej zlúčeniny pri podaní, podlá potreby v jedinej dávke alebo vo dvoch, prípadne vo viacerých dávkach. Ošetrujúci lekár bude v konkrétnom prípade schopný určiť konkrétnu dávku, ktorá bude najvhodnejšia pre lubovolného individuálneho pacienta a to v závislosti napríklad na veku, hmotnosti a odozve konkrétneho pacienta. Vyššie uvedené dávky sú príklady priemernej dávky. Samozrejme môžu existovať konkrétne prípady, keď môžu byť výhodné vyššie alebo nižšie dávky, a aj tieto prípady budú spadať do rozsahu vynálezu. Odborník v danom odbore si bude tiež vedomý toho, že pri liečbe určitého stavu (vrátane PE) je možné zlúčeniny podlá vynálezu užívať v jedinej dávke na základe „konkrétnej potreby.
Príklad formulácie tabliet
Spravidla by mohla tabletová formulácia obsahovať približne 0,01 mg až 500 mg zlúčeniny podľa vynálezu, zatiaľ čo hmotnosť náplne tablety sa môže pohybovať od 50 mg do 1000 mg. Ilustratívnym príkladom formulácie pre lOmg tabletu je:
Zložka % hmotn./hmotn.
Zlúčenina podľa vynálezu 10 000*
Laktóza 64 125
Škrob 21 375
Kroskarmelóza sodná 3000
Stearát hoŕečnatý 1500
*Toto množstvo sa spravidla upraví v závislosti na účinnosti farmaceutický účinnej zložky.
Zlúčeniny podľa vynálezu je možné tiež podávať intranazálne alebo inhaláciou a bežne sa dodávajú vo forme inhalátora suchého prášku alebo aerosólovej sprejovej prezentácie z natlakovanej nádoby, čerpadla, spreja alebo nebulizéra za použitia vhodnej hnacej látky, napríklad dichlordifluórmetánu, trichlórfluórmetánu, dichlortetrafluóretánu,
1,1,1,2-tetrafluóretánu hydrofluóralkánu, ako napríklad (HFA 134A [ochranná známka]) alebo
1,1,1,2,3,3,3-heptafluórpropánu (HFA 227EA [ochranná známka]), oxidu uhličitého alebo ďalšieho vhodného plynu. V prípade natlakovaného aerosólu, je možné dávkovú jednotku určiť poskytnutím ventilu na dodávku odmeraného množstva. Natlakovaná nádoba, čerpadlo, sprej alebo nebulizér môžu obsahovať roztok alebo suspenziu účinnej zlúčeniny, napríklad vo forme zmesi etanolu a hnacej látky ako rozpúšťadla, ktorá môže ďalej obsahovať lubrikant, napríklad sorbitan trioleát. Kapsule a patróny (vyrobené napríklad zo želatíny) na použitie v inhalátori alebo insuflátori je možné formulovať, tak že obsahujú práškovú zmes zlúčeniny podlá vynálezu a vhodné práškové bázy, akou je napríklad laktóza alebo škrob.
Aerosólové alebo suché práškové formulácie sú výhodne prispôsobené tak, že každá odmeraná dávka alebo tiež vdych obsahujúca 1 mg až 50 mg zlúčeniny podía vynálezu na dodávku do tela pacienta. Celková denná dávka v prípade aerosólu sa bude pohybovať v rozmedzí od 1 mg do 5 0 mg a môže byť podávaná v jedinej dávke alebo, obvyklej šie, v delených dávkach počas celého dňa.
Zlúčeniny podía vynálezu je možné tiež formulovať na dávkovanie pomocou atomizéra. Prípravky pre atomizačné zariadenie môžu obsahovať nasledujúce zložky ako solubilizačné činidlá, emulgačné činidlá alebo suspendačné činidlá: vodu, etanol, glycerol, propylénglykol, polyetylénglykoly s nízkou molekulovou hmotnosťou, chlorid sodný, fluórované uhľovodíky, polyetylénglykolétery, sorbitantrioleát, kyselinu olejovú atď.
Alternatívne je možné zlúčeniny podľa vynálezu podávať vo forme čapíkov alebo pesarov, alebo je ich možné aplikovať topicky vo forme gélu, hydrogélu, lotiónu, roztoku, krému, masti alebo pudru. Zlúčeniny podľa vynálezu je možné tiež podávať dermálne alebo transdermálne, napríklad použitím náplastí. Tiež môžu byť podávané okulárnou, pulmonárnou alebo rektálnou cestou.
V prípade oftalmického použitia je možné zlúčeniny formulovať vo forme mikromletých suspenzií v izotonickom sterilnom soľnom roztoku s vhodne nastavenou pH hodnotou, alebo, výhodne, vo forme roztokov v izotonickom sterilnom soľnom roztoku s vhodne nastavenou pH hodnotou, prípadne v kombinácii s konzervačným činidlom, akým je napríklad benzylalkóniumchlorid. Alternatívne je ich možné formulovať ako masti, napríklad ako petrolátum.
V prípade topických aplikácií na pokožku je možné zlúčeniny podľa vynálezu formulovať ako vhodné masti obsahujúce účinnú zlúčeninu suspendovanú alebo rozpustenú napríklad v zmesi s jednou alebo viacerými nasledujúcimi zložkami: minerálny olej, tekutá vazelína, biela vazelína, propylénglykol, polyoxyetylénpolyoxypropylénová zlúčenina, emulgačný vosk a voda. Alternatívne môžu byť formulované ako vhodné lotióny alebo krémy, suspendované alebo rozpustené napríklad v zmesi s jednou alebo viacerými nasledujúcimi zložkami: minerálny olej, sorbitanmonostearát, polyetylénglykol, tekutý parafín, polysorbát 60, cetylestery, vosk, cetearylalkohol, 2-oktyldodekanol, benzyl alkohol a voda.
Zlúčeniny podľa vynálezu je možné tiež použiť v kombinácii s cyklodextrínom. Je známe, že cyklodextríny tvoria inkluzné a neinkluzné komplexy s molekulami účinnej látky. Vytvorenie komplexu účinná látka-cyklodextrín môže modifikovať rozpustnosť, rýchlosť rozpúšťania, biologickú dostupnosť a/alebo stabilitu molekuly účinnej látky. Komplexy účinná látka-cyklodextrín sú všeobecne použiteľné vo väčšine liekových foriem a spôsobov podania. Alternatívou k priamej tvorbe komplexu s účinnou látkou a môže byť použitie cyklodextrínu ako pomocného aditíva, napríklad ako nosiča, riedidla alebo solubilizačného činidla. Najbežnejšie sa používajú α-, β- a γ-cyklodextriny a vhodné príklady sú opísané vo WO-A-91/11172, WO-A-94/02518 a WO-A-98/55148.
V prípade orálneho alebo parenterálneho podania pacientom v humánnej medicíne sa budú denné dávky zlúčeniny podlá vynálezu pohybovať od 0,01 mg/kg do 30 mg/kg (v jednej dávke alebo v delených dávkach) a výhodne sa budú pohybovať v rozmedzí od 0,01 mg/kg do 5 mg/kg. Tablety budú teda obsahovať 1 mg až 0,4 g zlúčeniny na podanie, realizované podľa potreby v jednom podaní alebo rozdelené do dvoch alebo viacero podaní. Ošetrujúci lekár stanoví v každom konkrétnom prípade konkrétnu dávku, ktorá bude najvhodnejšia pre konkrétneho pacienta a tá bude závislá na veku, telesnej hmotnosti a odozve konkrétneho pacienta. Vyššie uvedené dávky sú samozrejme len príkladom priemerného prípadu a pokiaľ je to výhodné, potom do rozsahu vynálezu spadajú aj vyššie alebo nižšie dávky, ako sú hodnoty vo vyššie uvedených rozmedziach.
Orálne podanie je výhodné. Výhodne sa podanie uskutočňuje krátko predtým, ako je požadovaný účinok.
V prípade veterinárneho použitia sa zlúčeniny podľa vynálezu podávajú ako vhodne prijateľné formulácie v súlade s normálnou veterinárnou praxou a veterinárny lekár určí dávkový režim a spôsob podania, ktoré bude najvhodnejšie pre konkrétne zviera.
Podlá ďalšieho aspektu vynález teda poskytuje farmaceutickú formuláciu obsahujúcu zlúčeninu podľa vynálezu a farmaceutický prijateľný adjuvans, riedidlo alebo nosič.
Vynález bude ďalej priblížený pomocou ilustratívnych príkladov uskutočnenia, ktoré majú len ilustratívny charakter a nijako neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne vymedzený priloženými patentovými nárokmi. V príkladoch uskutočnenia vynálezu boli použité nasledujúce skratky a výrazy:
Arbocel filtračné činidlo
br široký
Boe terc.butoxykarbonyl
CDI karbonyldiimidazol
δ chemický posun
d dublet
δ teplo
DCCI dicyklohexylkarbodiimid
DCM dichlormetán
DMF N,N-d imetylfo rmam i d
DMSO dimetylsulfoxid
ES+ elektrónová ionizačné pozitívna hmotová spektrometria
ES' elektrónová ionizačné negatívna hmotová spektrometria
Ex príklad
h hodina
HOBt 1-hydroxybenzotriazol
HPLC vysokotlaková kvapalinová chromatografia
m/z pík hmotového spektra
min minúta
MS hmotové spektrum
NMR nukleárne magnetická rezonancia
Prek prekurzor
Prípr príprava
q kvartet
s singlet
t triplet
obs nej asný
Tf trifluórmetánsulfonyl
TFA kyselina trifluóroctová
THF tetrahydrofurán
TLC chromatografia na tenkej vrstve
TS+ termo-spray ionizačné pozitívny scan
WSCDI 1- (3-dimetylamínopropyl) -3-etylkarbodiimid hydrochlorid XH spektrá nukleárne magnetickej rezonancie (NMR) boli vo všetkých prípadoch konzistentné s navrhnutými štruktúrami. Charakteristické chemické posuny (δ) sú dané v dieloch na milión v smere od tetrametylsilánu za použitia konvenčných skratiek na označenie hlavných píkov: napríklad s označuje singlet; d označuje dublet; t označuje triplet; q označuje kvartet; m označuje multiplet; br označuje široký. Pre bežné rozpúšťadlá boli použité nasledujúce skratky: CDC13, deuterochlóroform; DMSO, dimetylsulfoxid. Skratka psi znamená libry na štvorcový palec a LRMS znamená hmotovú spektrometriu s nízkym rozlíšením. Chromatografia na tenkej vrstve (TLC) sa uskutočňovala na silikagéli. TLC používa silikagélové 60 F254 platne, Rf je vzdialenosť, ktorú zlúčenina urazila, vydelená vzdialenosťou, ktorú urazilo rozpúšťadlo na TLC platni. Teploty tavenia sa určili za použitia funkčného generátora Perkin Elmer DSC7 pri rýchlosti ohrevu 20 °C/min).
Pokial je to označené, sú zlúčeniny charakterizované ako hydrochloridové soli. Typický postup na prípravu hydrochloridovej soli uvádza príklad 12. Pri tomto postupe je možné použiť aj ďalšie rozpúšťadlá napríklad dietyléter alebo DCM.
Komerčné východzie materiály sa získali od spoločnosti Aldrich Chemical Co, Lancaster Synthesis Ltd alebo Acros Organics.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
3- [ (Metylamíno)metyl]-4- [3-metyl-4-metylsulfanyl) fenoxy]benzénsulfónamid
Amid z prípravy 8 (760 mg, 2,07 mmol) sa suspendoval v THF (10 ml) a výsledná suspenzia sa ošetrila bóran-tetrahydrofuránovým komplexom (IM roztok v THF, 6,22 ml, 6,22 mmol) pri teplote miestnosti. Výsledný roztok sa varil 5 h pod spätným chladičom pod dusíkovou atmosférou. Reakčná zmes sa ochladila na teplotu miestnosti a opatrne ošetrila 6M roztokom HC1 (6 ml). Výsledná zmes sa varila 30 min pod spätným chladičom. Po ochladení na teplotu miestnosti sa zmes nariedila vodou (10 ml) a alkalizovala opatrným pridaním pevného uhličitanu draselného. Vodná vrstva sa extrahovala EtOAc (20 ml), čo viedlo na vytvorenie zrazeniny v organickej vrstve a vodná vrstva sa ďalej extrahovala DCM (2 x 20 ml). EtOAc Frakcia sa prepláchla 2M roztokom NaOH (20 ml) a poskytla číru dvojfázovú separáciu a bázická vrstva sa extrahovala DCM (4 x 25 ml). Všetky organické frakcie sa zlúčili a prepláchli solankou (20 ml) , vysušili (MgSO4) a po odparení poskytli bezfarebný olej. Purifikácia mžikovou chromatografiou [SiO2; 95:5:0,5 až 90:10:1 (EtOAc/MeOH/880 NH3) ] poskytla biely prášok požadovaného amínu (646 mg, 89%) . δΗ (300 MHz, d6DMSO) 2,26 (3H, d), 2,32 (3H, d), 2,45 (3H, d), 3,75 (2H, d),
6,90 (3Η, m), 7,25 (3H, br), m/z (TS+) 353 (MH+) .
7,67 (1H, t) 7,98 (1H, d); MS
Zlúčeniny všeobecného vzorca Id, to je zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R1 znamená metylovú skupinu, R2 znamená atóm vodíka a R5 znamená -SO2NH2, uvedené v tabuľke 1, sa pripravili analogickým spôsobom ako titulná zlúčenina príkladu 1 z naznačených prekurzorov.
Tabuľka 1
Príklad
Prekurzor
Prípr. 9
Dáta
HCI soľ: ÔH (CDjCD, 400 MHz) 2,80 (3H, s), 3,42 (2H, m), 4,41 (2H, s), 6,86-7,00 (2H,
m), 7,09 (1H, s), 7,23 (1H, d), 7,90 (1H, d), 8,05 (1Ή, s), MS m/z (TS) 351 (MH4)
Prípr. 12
SMe
HCI soľ: ÔH (CDäCD, 300 MHz) 2,54 (3H,s),
2,82 (3H, s), 4,43 (2H, s), 7,00 (1H,d),
7,20 (1H, d), 7,34 (1H, s), 7,42 (1Ή,d),
7,95 (1H, d), 8,11 (1H, s); MS m/z (TS4)
373 (MH4)
Prípr. 11
SMa
HCI soľ: óh (CDjCD, 400 MHz) 2,45 (3H, s),
2,73 (3H, s), 5,44 (2H, s), 6,97 (3H, m),
7,42 (lm), 7,89 (1H, m), 8,03 (1H, s); MS m/z (ES4) H, r 357 (MH4)
Prípr. 10
HCI SOľ: ôh (CDjCD, 400 vjHz) 2,79 (3H, s),
3,18 (2H, m), 4,38 (2H, s); 4,41 (2H, m),
6,68 (2H, m), 6,97 (1H, d), 7,13 (1H, d),
7,91 (1H, d), 8,03 (1Ή, s), MS m/z (TS4)
367 (MH4)
Prípr. 13
Prípr. 14
HCI soľ: Ôh (CDjCD, 400 MHz) 2,78 (3H, s), 3,15 (2H, m), 4,38 (4H, m), 6,79 (1H, d), 6,85 (3H, m), 7,84 (1H, d), 8,00 (1Ή, s); MS m/z (ES4) 367 (MH4)
HCI soľ: ôh (CD3CD, 400 MHz) 2,81 (3H, s), 4,43 (2H, s), 5,09 (4H, s), 6,93 (1H, d),
7,12 (2H, s-td), 7,40 (1H, d), 7,90 (1H, d), 8,08 (1Ή, s); MS m/z (TS4) 335 (MH4)
8 Prípr. 15 HC1 soľ: óh (CDjCD, 400 MHz) 2,16 (2H, m), 2,80 (3H, s), 2,92 (4H, t), 4,40 (2H, s), 6,86 (1H, d), 6,94 (1H, d), 7,03 (1H, s), 7,30 (1H, d), 7,88 (1H, d), 8,03 (1H, s) ; MS m/z (Ί5+) 333 (MHT)
9 Prípr. 16 d.. Me HC1 soľ: óh (CDjCD, 400 MHz) 2,32 (3H, s), 2,43 (3H, s), 2,81 (3H, s), 4,41 (2H, s), 6,84 (1H, d), 6,91 (1H, d), 7,06 (1H, s), 7,24 (1H, d), 7,89 (1H, d), 8,05 (1H, s); MS m/z (ES*) 352 (MH*j
10 Prípr. 17 HC1 SOľ: Óh (CDjCD, 400 MHz) 2,78 (3H, s), 4,21 (4H, s), 4,39 (2H, s), 6,89 (1H, d), 7,01 (1H, d), 7,08 (1H, s), 7,38 (1H, d), 7,85 (1Ή, d), 8,02 (1H, s); MS m/z (TS*) 351 (ΜΗ*)
11 Prípr. 18 Ť óh (CD3OD, 400 MHz) 2,76 (3H, s), 3,30 (2H, m), 3,42 (2H, m), 4,33 (2H, s), 6,90 (1Ή, d), 6,94 (1H, d), 7:00 (1H, s), 7,29 (2H, d), 7,89 (1H, d), 8,04 (1H, s); MS m/z (ES*) 351 (Mrf), (ES') 349 (M-H*)
Príklady 12 a 13
3-[(Dimetylamíno)metyl]-4-[3-metyl-4-(metylsulfanyl)fenoxy]benzénsulfónamid (príklad 12) a
3-[(dimetylamíno)metyl]-N-metyl-4-[3-metyl-4-(metylsulfanyl)fenoxy]benzénsulfónamid (príklad 13)
SMe SMe
Do suspenzie sekundárneho amínu z príkladu 1 (409 mg,
1,16 mmol) v DCM (20 ml) sa pri teplote miestnosti pod
dusíkom pridal formaldehyd (37% vodný roztok, 282 μΐ,
3,76 mmol) . Výsledná zmes sa 15 min miešala, hneď potom sa pridal triacetoxybórohydrid sodný (984 mg, 4,64 mmol). Výsledná reakčná zmes sa 5 h miešala, hneď potom sa alkalizovala nasýteným roztokom NaHCO3 (10 ml) a extrahovala DCM (3 x 2 0 ml) . Organické vrstvy sa prepláchli solankou (10 ml) , vysušili (MgSO4) a po odparení poskytli žltý olej. Ten sa purifikoval HPLC (Fenomonex Luna C18 75x4,6 mm kolóna, CH3CN, H2O, TFA) . Frakcie obsahujúce hlavný produkt sa odparili a zvyšok sa ošetril nasýteným roztokom NaHCO3 (5 ml), a extrahoval DCM (3x 30 ml). Zlúčené organické frakcie sa prepláchli solankou (30 ml), vysušili (MgSO4) a po odparení poskytli bielu penu (155 mg, 36% výťažok) z príkladu 12; óH (300 MHz, CDC13) 2,30 (6H, s), 2,35 (3H, s),
2,48 (3H, s), 3,60 (2H, s), 6,83 (3H, m), 7,20 (1H, m), 7,28 (2H, s), 7,74 (1H, d), 8,08 (1H, s); MS m/z (TS+) 367 (MH+) .
Po HPLC purifikácii sa tiež získal minoritný produkt. Relevantné frakcie sa odparili a zvyšok sa ošetril nasýteným roztokom NaHCO3 (5 ml) a extrahoval DCM (2x30 ml). Zlúčené organické frakcie sa prepláchli solankou (30 ml) , vysušili (MgSO4) a po odparení poskytli gumu, ktorá sa vybrala v DCM (5 ml), ošetrila IM éterickým roztokom HC1 (2 ml) a po odparení poskytla biely prášok (39 mg, 9%) z príkladu 13; HC1 soľ: óh (CDC13, 300 MHz) 2,30 (6H, s), 2,35 (3H, s), 2,48 (3H, s), 3,60 (2H, s), 6,83 (3H, m), 7,20 (1H, m), 7,28 (2H, s), 7,74 (1H, d), 8,08 (1H, s); MS m/z (TS+) 381 (MH+) .
Pri opakovaní reakcie za použitia 1 ekvivalentu formaldehydu na amín z príkladu 1, sa získal produkt z príkladu 12 v 78% výťažku po purifikácii stĺpcovou chromatografiou [SiO2; 95:5:0,5 až 90:10:1 (EtOAc/MeOH/880 NH3)]. Tento produkt sa vybral v EtOAc a previedol na HC1 soľ pridaním IM éterického roztoku HC1. Výsledná zrazenina sa prefiltrovala a vysušila vo vákuu a poskytla produkt z príkladu 12 vo forme HCI soli; t.t. 188 °C.
Alternatívne je možné produkt z príkladu 12 tiež pripraviť z amínu z príkladu spôsobom z príkladu 110.
Produkt z príkladu 12 sa tiež pripravil nasledujúcim spôsobom.
Roztok hydrochloridovej soli z príkladu 94 (20 g) v kyseline trifluóroctovej (100 ml) sa pozvoľna pridal do roztoku kyseliny chlorsulfónovej (72 g) pri udržiavaní teploty medzi 0 °C a 5 °C. Po 1 h sa reakčná zmes pozvoľna vliala do vody (2 00 ml) pri 0 °C do 20 °C. Uvedená zmes sa potom extrahovala dichlormetánom (200 ml) a separovala. Vodná vrstva sa potom extrahovala dichlormetánom (60 ml) a separovala. Zlúčené organické vrstvy sa prepláchli vodou (200 ml). Vrstvy sa separovali a dichlórmetán sa odstránil vo vákuu za vzniku pevnej látky. Pridal sa acetonitril (240 ml) a do tejto suspenzie sa pridal oxychlorid fosforečný (28,8 ml). Získaný roztok sa nasledovne cez noc varil pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa ochladila na teplotu miestnosti a vliala do miešanej zmesi amoniaku (90 ml) , dichlórmetánu (240 ml) a vody (100 ml), za udržiavania teploty medzi 0°C a 10 °C. Uvedená zmes sa upravila amoniakom (pokiaľ je to nevyhnutné) na pH hodnotu vyššiu ako 8. Po 15 min sa reakčná zmes nechala ohriať na teplotu miestnosti a vrstvy sa separovali. Organická vrstva sa zahustila vo vákuu a poskytla hustý hnedý olej. Ten sa rozpustil v acetóne (100 ml) a suspendoval s uhlíkom (Norit SX plus, 50% hmotn./hmotn.) prefiltroval a ošetril druhou dávkou uhlíka (Norit SX plus, 50% hmotn./hmotn.). Táto zmes sa opäť prefiltrovala, roztok sa zahustil a opäť sa pridala voda (200 ml). Suspenzia sa granulovala, prefiltrovala a cez noc sušila za vákua za vzniku titulného produktu vo forme krémoví bielej pevnej látky (40% výťažok).
Príklady 14 a 15
4-(2,3-Dihydro-l,4-benzoxatiin-7-yloxy)-3-[(dimetylamino)metyl]benzénsulfónamid a
4-(2,3-dihydro-1,4-benzoxatiin-7-yloxy)-3-[(dimetylamino)metyl]-N-metylbenzénsulfónamid
Tieto zlúčeniny sa pripravili analogickým spôsobom so spôsobom opísaným v príkladoch 12 a 13 a ako východzí produkt sa použil sekundárny amín z príkladu 5.
Príklad 14
HC1 sol: δΗ (CD3OD, 400 MHz) 2,97 (6H, s), 3,18 (2H, m) , 4,42
(2H, m) , 4,52 (2H, s) , 6,68 (2H, d), 6,99 (1H, d), 7,14 (1H,
d), 7,94 (1H, d), 8,07 (1H, s) ; M S m/z (ES+) 3 81 (MH+) .
Príklad 15
HC1 sol: ČH (C !D3OD, 400 MHz) 2,56 (3H, s), 2,80 (6H, s), 3,17
(2H, m) , 4,35 (2H, s) , 4,41 (2H, m), 6,68 (2H, m) , 6,98 (1H,
d), 7,13 (1H, d) , 7,81 (1H, d) , 8,00 (1H, s); MS m/z (ES + )
395 (MH+)
Zlúčeniny všeobecného vzorca Ie, to je zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R1 a R2 znamenajú metylovú skupinu a R5 znamená -SO2NH2, ktoré sú uvedené v tabuľke 2, sa pripravili spôsobom opísaným v príklade 12 z uvedených prekurzorov. N-Metylsulfónamidy analogické so zlúčeninou z príkladu 13 sa v týchto reakciách neizolovali a neuskutočnila sa HPLC purifikácia.
(Ie) (Ie)
Tabuľka 2
Príklad Prekurzor Z Dáta
16 Príklad 2 HC1 soľ: δΗ (CDaOD, 400 MHz) 2,98 (6H, s), 3,41 (2H, m), 4,58 (2H, s) , 6,95 (2H, m), 7,08 (1H, s), 7,25 (1H, d), 7,95 (1H, d), 8,05 (1H, s); MS m/z (ES+) 365 (Mť)
17 Príklad 3 (ý. SMe HC1 soľ: δΗ (CD3OD, 300 MHz) 2,54 (3H, s), 2.98 (6H, s), 4,53 (2H, s), 7,01 (1H, d), 7,20 (1H, dd), 7,33 (1H, s), 7,42 (1H, d), 7.99 (1H, d), 8,04 (1H, s); MS m/z (TS+) 387 (MET)
18 Príklad 4 ά. SMg HC1 soľ: δΗ (CD3OD, 400 MHz) 2,43 (3H, s), 2,88 (6H, s), 4,42 (2H, s), 6,99 (3H, m), 7,42 (1H, t), 7,92 (1H, d), 8,06 (1H, s); MS m/z (ES+) 371 (MH*)
19 Príklad 6 x HC1 soľ: δΗ (CD3OD, 400 MHz) 2,89 (3H, s), 3,17 (2H, m), 4,39 (2H, m), 4,47 (2H, s), 6,78 (1H, d), 6,87 (3H, m), 7,89 (1H, d), 8,01 (1H, s); MS m/z (TS+) 367 (MHý
20 Príklad 7 TFA soľ: δΗ (CDC13, 400 MHz) 2,22 (6H, s), 3,60 (2H, t), 5,05 (4H, d), 6,75-6,90 (3H, m), 7,20 (1H, d), 7,60 (1H, m), 8,00 (1H, m) ; MS m/z 349 (MH*j
21 Príklad 8 4 HCI soľ: δΗ (CD3OD, 400 MHz) 2,10 (2H, m), 2,85- 3,00 (10H, m), 4,30 (1H, brs), 4,50 (2H, s), 6,80 - 6,95 (2H, m), 7,05 (1H, s), 7,25 (1H, d), 7,80 (1H, d), 8,10 (1H, s); MS m/z (ES+) 347 (MHÚ
Príklad Prekurzor z Dáta
22 Príklad 10 HCI soľ: δκ (CD3OD, 400 MHz) 2,93 (6H, s), 4,21 (4H, s), 4,50 (2H, s), 6,91 (1H, d), 7,02 (1H, d), 7,09 (1H, s), 7,37 (1H, d), 7,91 (1H, d), 8,05 (1H, s); MS m/z (TS+)) 365 (MH*j
23 Príklad 11 HCI soľ: 5h (ĽMSO-dg, 400 MHz) 2,76 (6H, s), 3,21 (2H, t), 3,38 (2H, t), 4,39 (2H, S), 6,80 (1H, d), 6,86 (1H, d), 7,10 (1H, s), 7,28 (3H, m), 7,80 (1H, d), 8,06 (1H, s), 10,23 (1H, br); MS m/z (TS+) 365 (ΜΓ)
Príklady 24
3-[(Dimetylamíno)metyl]-4-[4-metyl-3-(metylsulfanyl)fenoxy]benzénsulfónamid
Titulná zlúčenina sa pripravila zo sekundárneho amínu z príkladu 9 spôsobom z príkladu 110; δΗ (CD3OD, 400 MHz) 2,27 (3Η, S), 2,41 (3H, S), 2,61 (6H, s), 4,19 (2H, s), 6,76 (1H, d), 6,88-6,93 (2H, m), 7,20 (1H, d), 7,82 (1H, d), 8,03 (1H, d) ; MS m/z (TS~) 367 (MH+) .
Príklady 25
W-{5-Metoxy-2-[3-metyl-4-(metylsulfanyl)fenoxy]benzyl}-N, N-dimetylamín
Dimetylamín hydrochlorid (424 mg, 5,2 mmol), Et3N (725 μΐ, 5,2 mmol), AcOH (298 μΐ, 5.2 mmol) a triacetoxybórohydrid sodný (1,10 g, 5,2 mmol) sa pridali do roztoku aldehydu z prípravy 24 (1,00 g, 3,47 mmol) v THF (15 ml) a DCM (15 ml) a zmes sa 16 h miešala pri teplote miestnosti. Po odstránení rozpúšťadla vo vákuu sa zvyšok vybral v 2M roztoku HC1 (20 ml) a prepláchol éterom (2 x 15 ml). Vodná vrstva sa alkalizovala NaOH peletami a extrahovala DCM (4 x 2 0 ml) . Zlúčené DCM extrakty sa prepláchli solankou, vysušili (MgSO4) a odparili. Zvyšok sa vybral v malom množstve DCM a ošetril IM éterickým roztokom HC1 za vyzrážania HC1 soli. Tá sa prefiltrovala, prepláchla éterom a po vysušení poskytla bielu pevnú látku (936 mg) kontaminovanú trietylamínom hydrochloridom. Táto pevná látka sa rozpustila v IM roztoku NaOH (10 ml) a extrahovala EtOAc (3 x 15 ml). Organické extrakty sa prepláchli solankou (10 ml), vysušili (MgSO4) a odparili pred opatrným rozpustením v EtOAc a opäť odparili. Zvyšok sa vybral v DCM a ošetril IM éterickým roztokom HC1 za vyzrážania HC1 soli, ktorá sa prefiltrovala, prepláchla éterom a vysušila za vzniku bielej pevnej látky (635 mg, 52%); δΗ (CDC13, 300 MHz) 2,35 (3H, s), 2,45 (3H, s), 2,79 (6H, s), 3,90 (3H, s), 4,21 (2H, s), 6,70 (1H, d), 6,73 (1H, s), 6,90 (2H, m), 7,18 (1H, d), 7,65 (1H, s), 12,83 (1H, brs); MS m/z (TS+) 318 (MH+) Zlúčeniny všeobecného vzorca If, to je zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R1 a R2 znamenajú metylovú skupinu, ktoré sú uvedené v tabulke 3 sa pripravili spôsobom opísaným v príklade 25 z uvedených prekurzorov.
Tabuľka 3 (If)
Príklad Prekurzor R4 R5 z Dáta
26 Prípr. 25 H F HCI sol: δκ (CDC13, 300 MHz) 2,23 (6H, s), 3,41 (2H, s), 6,98 (2H, m), 7,34 (2H, m), 7,48 (1H, dd), 7,98 (1H, d), 8,08 (1H, d), 8,80 (1H, s); MS m/z (TS+) 297 (MH*)
27 Prípr. 39 H -NO? ý.. SMe δΗ (CDC13, 300 MHz) 2,32 (6H, S), 2,36 (3H, s), 2,47 (3H, s), 3,60 (2H, s), 6,80 (1H, d), 6,87 (2H, d), 7,19 (1H, d), 8,03 (1H, d), 8,40 (1H, d) ; MS m/z (ES+) 333 (MFľ)
28 Prípr. 3 8 H -NO2 Odoberané zo surového pri 75% čistote; δκ (CDCI3, 400 MHz) 2,33 (6H, s), 3,24 (2H, m) , 3,38 (2H, m), 3,66 (2H, s), 6,76 (2H, m), 6,86 (1H, m),
7,17 (1H, d), 8,00 (1H, dd), 8,37 (1H, d)
Príklad.
Prekurzor
R4
Prípr. 26
Dáta δΗ (CDC13, 300 MHz) 2,28 (6H, s), 3,50 (2H, s), 7,03 (2H, m), 7,20-7,40 (3H, m), 7,52 (2H, m), 7,98 (1H, d), 8,09 (1H, d), 8,81 (1H, m) ;
MS m/z (TS+) 279 (MLÍj
Prípr. 27
HCI soľ: Sh (dg-ĽMSO, 30 0 MHz)
2,77 (6H, d) , 4,38 (2H, d),
7,08 (1H, d) , 7,36 (1H, t) ,
7,52 (1H, t) , 1,62 (1H, s) ,
7,80 (1H, d) , 7,91 (1H, dd) ,
8,10 (1H, d) , 9,25 (1H, s) ,
9,52 (1H, s) ; MS m/z (TS+)
280 (MH*)
Prípr. 29
Maleát soľ: δΗ (ds-EMSO, 300 MHz) 2,77 (6H, s), 4,33 (2H, s), 5,98 (2H, s), 6,87 (1H, d), 7,21 (1H, dt), 7,30 (1H, dd), 7,41 (1H, dt), 7,58 (1H, dd), 7,88 (1H, d), 8,11 (1H, d), 9,32 (1H, s); MS m/z 285 (MH+)
Prípr. 33 H
Br
HCI soľ: δΗ (CMSO-dí „ 400 MHz
2,77 (6H, d) , 3,23 (3H, m),
3,39 (2H, m) , 4,32 (2H, d),
6,75 (2H, m) , 7,03 (1H, s),
7,26 (1H, d) , 7,57 (1H, dd) ,
7,87 (1H, s) , 10,06 (1H, br,
s) ; MS m/z (ES+) 366 (ΜΗ*)
Prípr. 32 Br
SMe
δΗ (CDC13, 400 MHz) 2,22 (6H,
s) , 2,30 (3H, s), 2,41 (3H,
s) , 3,41 (2H, s), 6,76 (2H,
m) , 6,94 (1H, s), 7,18 (1H,
s) , 7,21 (1H, obs), 7,3 0 (1H,
d); MS m/ z (TS+) 366/368 (MPľ)
Príklad 34
3-[(Dimetylamíno)metyl]-N-metyl-4-(6-chinolinyloxy)benzénsulfónamid
(106 μΐ, 1,6 mmol) sa pridala do
0,16 mmol) v DCM (2 ml) a zmes
Kyselina chlorsulfonová roztoku z príkladu 29 (50 mg, sa miešala 3 h pri teplote miestnosti. Pridala sa voda (2 ml) , zmes sa nastavila na pH 6 nasýteným vodným roztokom
Organické extrakty sa pridal sa
NaHCO3 a extrahovala DCM (2 x 5 ml) sa
8M roztok stánia sa purifikoval odstránilo stĺpcovou vysušili (MgSO4) , prefiltrovali metylamínu v EtOH (0,3 ml). Po rozpúšťadlo vo vákuu a zvyšok chromatografiou [SiO2; 95:5:0,5 (DCM/MeOH/880 NH3) ] . Produkt sa vybral v EtOAc a previedol roztoku HC1. To poskytlo' látky na HC1 sol pridaním požadovaný produkt (3 mg, 5% výťažok);
éterického vo forme δΗ (CD3OD, hygroskopickej pevnej
300 MHz) 2,60 (3H, s) , 2,99 (6H, s) , 4,60 (2H, s), 7,21
d) , 7,96 (1H, d) , 8,04 (3H, m) , 8, 19 (1H, s), 8,38 (1H,
9,03 (1H, d) , 9,18 (1H, d) ; MS m/z (TS+) 371 (MH+) .
d) , (1H,
Príklad 35
3- [ (Metylamíno)metyl]-4- (6-chinolinyloxy)benzénsulfónamid
Anhydrid kyseliny trifluóroctovej (0,96 ml, 6,8 mmol) sa pri 0 °C pridal do roztoku amínu z príkladu 48 (900 mg, 3,4 mmol) a trietylamínu (1,9 ml, 13,6 mmol) v CH2C12 (15 ml) a zmes sa 5 min miešala. Rozpúšťadlo sa odparilo za vákua a zvyšok sa rozdelil medzi CH2C12 a vodu. Organická vrstva sa prepláchla solankou, vysušila (MgSO4) a po odparení poskytla žltý olej, ktorý sa použil bez ďalšej purifikácie. Tento surový olej sa vybral v CH2C12 (20 ml), ochladil na 0 °C a po kvapkách sa pridal C1SO3H (2,4 ml, 3 6,1 mmol) . Uvedená zmes sa nechala ohriať na teplotu miestnosti a 4 h miešala, hneď potom sa naliala do ľadovej vody. Uvedená zmes sa extrahovala CH2C12 (50 ml) a organická vrstva sa ošetrila nasýteným roztokom NH3 v MeOH (10 ml) . Po 4 h miešaní sa pridal IM roztok LiOH (20 ml) a v miešaní sa pokračovalo cez noc. TLC analýza naznačila, že reakcia je nekompletná, takže sa pridalo ďalšie množstvo IM roztoku LiOH (50 ml) a zmes sa 2 h miešala. Uvedená zmes sa okyselila na pH 8 2M roztokom HC1 a extrahovala CH2C12 (3 x 200 ml) . Zlúčené organické extrakty sa vysušili (MgSO4) a odparili a zvyšok sa trituroval s éterom za vzniku titulnej zlúčeniny (500 mg, 43% výťažok) vo forme žltej pevnej látky,· δΗ (CDClj, 400 MHz) 2,46 (3H, s), 3,87 (2H, s), 6,93 (1H, d), 7,25 (1H, s), 7,39 (1H, t), 7,42 (1Η, d), 7,78 (1H, d), 8,00-8,08 (2H, m), 8,12 (1H, d), 8,86 (1H, s); MS m/z (ES+) 344 *(MH+).
Príklad 36
N- [5-Bróm-2-(2,3-dihydro-1-benzotien-5-yloxy)benzyl]-N-metylamín
Aldehyd z prípravy 19 (1,10 g, 3,28 mmol) sa rozpustil v 8M roztoku metylamínu v EtOH (4,1 ml, 32,8 mmol) a 5 h miešal, hneď potom sa po častiach pridal NaBH4 (372 mg, 9,83 mmol) počas 30 min. Pridal sa EtOH (100 ml) a reakčná zmes sa 16 h miešala, hneď potom sa zahustila vo vákuu. Do zvyšku sa lial 6M roztok HC1 dokiaľ sa nedosiahlo pH 1 a vyzrážaná HC1 soľ sa zachytávala filtráciou, prepláchla vodou (100 ml) a vysušila vo vákuu za vzniku kryštalickej pevnej látky (1,04 g, 82% výťažok); δΗ (CDC13, 400 MHz) 2,62 (3H, s), 3,26 (2H, t), 3,41 (2H, t), 4,18 (2H, s), 6,66 (1H, d), 6,90 (1H, d), 7,03 (1H, s), 7,19 (1H, d), 7,39 (1H, d), 7,80 (1H, s); MS m/z (ES+) 350, 352 (MH+) .
Zlúčeniny všeobecného vzorca Ig, to je zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R1 a R4 znamenajú atóm vodíka a R2 znamená metylovú skupinu, ktoré sú uvedené v tabuľke 4, sa pripravili spôsobom opísaným v príklade 36 z uvedených prekurzorov. V prípade zlúčenín, ktoré sa izolovali vo forme voľnej bázy, sa po odstránení reakčného rozpúšťadla vo vákuu reakčná zmes rozdelila medzi 2M roztok HC1 a éter. Vodná vrstva sa potom alkalizovala a extrahovala DCM, DCM vrstva sa vysušila (MgSO4) a po odparení poskytla požadovaný sekundárny amín.
Tabuľka 4
Príklad Prekurzor R5 z Dáta
37 Prípr. 20 Br SMe HC1 soľ: B,j (d, ,-DMSO, 300 MHz) 2,48, (3H, s), 2,59 (3H, s), 4,18 (2H, s), 6,88 (1H, d), 7,01 (1H, d), 7,16 (1H, d), 7,45 (1H, t), 7,59 (1H, d), 7,91 (1H, s); MS m/z (TS+) 356, 358 (MH+)
38 Prípr. 21 Br δΗ (CDC13, 400 MHz) 2,43 (3H, s), 3,11 (2H, t), 3,78 (2H, s), 4,41 (2H, t), 6,44 (1H, s), 6,51 (1H, d), 6,77 (1H, d), 6,98 (1H, d), 7,31 (1H, d), 7,55 (1H, s); MS m/z (ES*) 366, 368 (MH*)
39 Pripr. 22 Br ď SMe δΗ (CDC13, 400 MHz) 2,41 (3H, s), 2,45 (3H, s), 3,72 (2H, s), 6,77 (1H, d), 6,85 (1H, d), 6,99 (1H, s), 7,18 (1H, d), 7,36 (1H, d) , 7,59 (1H, s); MS m/z (TS+) 372, 374 (ΜΗ*)
40 Prípr. 38 -no2 4 δΗ (CDC13, 300 MHz) 2,55 (3H, s), 3,30 (2H, m), 3,43 (2H, m), 3,95 (2H, s), 6,80 (2H, m), 6,91 (1H, s), 7,22 (1H, d), 8,05 (1H, d), 8,40 (1H, s); MS m/z (ES+) 317 (MH*)
41 Prípr. 36 -no2 5« (CDC13, 400 MHz) 2,45 (3H, S), 3,10 (2H, m), 3,86 (2H, s), 4,40 (2H, m), 6,53 (2H, m), 6,80 (1H, d), 7,01 (1H, d), 8,00 (1H, d), 8,27 (1H, s); MS m/z (TS+) 333 (Mŕ)
Príklad Prekurzor R5 z Dáta
42 Prípr. 40 -N02 δΗ (CDC13, 400 MHz) 2,14 (2H, m), 2,52 (3H, s), 2,93 (4H, t), 3,92 (2H, s), 6,78 (1H, d), 6,81 (1H, d), 6,91 (1H, s), 7,22 (1H, d), 8,02 (1H, dd), 8,29 (1H, s); MS m/z (TS+) 299 (ΜΗ*)
43 Prípr. 24 -CMe ý. SMe HC1 soľ: 5h (CDC13, 300 MHz) 2,35 (3H, s), 2,45 (3H, s), 2,60 (3H, s), 3,84 (3H, s), 4,17 (2H, s), 6,80 (1H, d), 6,82 (1H, s), 6,88 (2H, s), 7,15 (1H, d), 7,42 (1H, s), 9,85 (2H, brs); MS m/z (TS+) 304 (Mď)
44 Prípr. 23 Br ó. SMe δΗ (CDC13, 300 MHz) 2,35 (3H, s), 2,45 (6H, s), 3,77 (2H, s), 6,73 (2H, m), 6,80 (1H, s), 7,19 (1H, d), 7,32 (1H, d), 7,57 (1H, s); MS m/z (TS+) 352, 354 (MH*)
45 Prípr. 30 H SMe HC1 sol: óh (dg-DMSO, 400 MHz) 2,22 (3H, s), 2,42 (3H, s), 2,58 (3H, s), 4,18 (2H, s), 6,78 (1H, d), 6,96 (1H, d), 6,99 (1H, s), 7,18 (1H, t), 7,25 (1H, d), 7,38 (1H, t), 7,60 (1H, d); MS m/z (ES+) 274 (M H)
46 Prípr. 31 H HC1 sol: δΗ (CDC13, 400 MHz) 2,55 (3H, brs), 3,21 (2H, t), 3,32 (2H, m), 4,17 (2H, s), 6,76 (1H, d), 6,84 (1H, d), 6,99 (1H, s), 7,04 (1H, m), 7,12 (1H, d), 7,28 (1H, obs), 7,61 (1H, d); MS m/z (ES+) 272 (ΜΗ*)
47 Pripr. 28 H % Maleát soľ: δΗ (ĽMSO-dg, 400 MHz) 2.60 (3H, s), 4,19 (2H, s), 5,99 (2H, s), 7,03 (1H, d), 7,29 (1H, m), 7,37 (1H, s), 7,45 (3H, m), 7.60 (1H, d), 8,06 (1H, d), 8,37 (1H, d), 8,74 (2H, br), 8,83 (1H, dd) ; MS m/z 264 (ΜΓ)
Príklad Prekurzor R5 2 Dáta
48 Pripr. 26 H δΗ (CDC13, 300 MHz) 2,64 (3H, s), 4,25 (2H, s), 6,89 (1H, d), 7,19 (1H, t), 7,30-7,41 (2Η, m), 7,45 (1H, s), 7,49 (1H, d), 7,69 (1H, d), 8,08 (1Η, d), 8,16 (1H, d), 8,87 (1H, d); MS m/z (ES+) 529 (2M+H*)
49 Pripr. 34 -CN HC1 soľ: δπ (CD3OD, 400 MHz) 2,81 (3H, s), 3,30 (1H, br), 4,42 (2H, s), 7,17 (1H, br), 7,82 (1H, br), 8,06 (1H, br), 8,11 (3H, br), 8,39 (1H, br), 9,18 (1H, br), 9,21 (1H, br); MS m/z (ES+) 290 (MH)
a -2M Metylamín v MeOH (2 ekviv.) a Ti (OxPr) 4 (2 ekviv.) v
EtOH (približne 0, IM roztok v aldehydu) sa použili namiesto metylamínu v EtOH. Po izolácii voľnej bázy sa štandardnými metódami previedla na maleátovú sol.
Príklad 50 (2E) -3-[4-(2,3-Dihydro-l-benzotien-6-yloxy)-3-[(dimetylamino)metyl]fenyl}-2-propénamid ο
Zmes bromidu z príkladu 32 (400 mg, 1,10 mmol), akrylamidu (156 mg, 2,19 mmol), trietylamínu (0,38 ml, 2,74 mmol), palládium II acetátu (12,5 mg, 0,06 mmol) a trio-tolylfosfinu (33,4 mg, 0,11 mmol) v acetonitrile (15 ml) sa varila 72 h pod spätným chladičom. Po ochladení na teplotu miestnosti sa vo vákuu odstránilo rozpúšťadlo a zvyšok sa rozdelil medzi EtOAc (50 ml) a 2M roztok HC1 (50 ml) . Vodná fáza sa alkalizovala 2M roztokom NaOH a extrahovala EtOAc (3 x 50 ml) . Zlúčené bázické extrakty sa vysušili (MgSO4) a odparili. Zvyšok sa purifikoval stĺpcovou chromatografiou [SiO2; 96:4:0,5 (DCM/MeOH/880 NH3) stúpajúca polarita na 90:10:1] za vzniku titulnej zlúčeniny (196 mg, 50% výťažok) vo forme béžové peny; δΗ (CDC13, 400 MHz) 2,28 (6H, s), 3,24 (2H, t), 3,38 (2H, t), 3,51 (2H, s), 5,73 (2H, br), 6,42 (1H, d), 6,69 (1H, dd), 6,82 (2H, m), 7,10 (1H, d), 7,32 (1H, d), 7,60 (1H, d), 7,69 (1H, s); MS m/z (ES+) 355 (MH+) .
Príklad 51
3-{4-(2,3-Dihydro-l-benzotien-6-yloxy)-3-[(dimetylamíno)metyl]fenyljpropánamid dusíkom pridal
0,55 mmol) v THF
Roztok Sml2
2,19 mmol) sa pod do
roztoku príkladu 50 (194 mg, ml), hneď potom nasledovalo pridanie vody (1 ml) . Po 10 min miešaní pri teplote miestnosti sa reakcia zahasila 6M NaOH (10 ml) a 30 min miešala. Organická fáza sa separovala a vodná fáza sa extrahovala EtOAc (2 x 2 0 ml) . Zlúčené organické vrstvy sa vysušili (MgS04) a odparili za vzniku oleja, ktorý sa purifikoval stĺpcovou chromatografiou [SiO2; 93:7:1 (DCM/MeOH/880 NH3) stúpajúca polarita na 90:10:1] za vzniku titulnej zlúčeniny (90 mg, 46% výťažok);
δΗ (C dci3, 400 MHz) 2,25 (6H , s) , 2,54 (2H, t) , 2,97 (2H, t) ,
3, 22 (2H, t) , 3,36 (2H, t) , 3,42 (2H, s), 5,20-5,46 (2H, br) ,
6, 54 (1H, d) , 6,73 (1H, s) , 6,81 (1H, d), 7,05 (2H, m) , 7,31
(1H, s) ; MS m/z (TS+) 357 (MH+) .
Zlúčeniny všeobecného vzorca If, to je zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R1 a R2 znamenajú metylovú skupinu, ktoré sú uvedené v tabuľke 5, sa pripravili podľa prípravy 50 z uvedených prekurzorov.
Tabuľka 5
Príklad Prekurzor R4 R5 Dáta
52 Príklad 32 H -CX^Me 6H (CDC13, 400 MHz) 2,29 (6H, s), 3,26 (3H, m), 3,39 (2H, m), 3,54 (2H, s), 3,89 (3H, s), 6,62 (1H, d), 6,84 (2H, m) 7,13 (1H, d),,7,86 (1H, d) , 8,12 (1H, s); MS m/z (TS+) 344 (MH*)
53 Príklad 33 -COsMe H SMe δΗ (CDC13, 400 MHz) 2,24 (6H, s), 2,33 (3H, s), 2,42 (3H, s), 3,48 (2H, s), 3,82 (3H, s), 6,73 (2H, m), 7,14 (1H, d), 7,50 (1H, s), 7,55 (1H, d), 7,78 (1H, d); MS m/z (TS+) 346 (ΜΡΓ)
Zlúčeniny všeobecného vzorca If, to je zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R1 a R2 znamenajú metylovú skupinu, ktoré sú uvedené v tabuľke 6, sa pripravili podľa prípravy 55 z uvedených prekurzorov.
Tabuľka 6
Príklad Prekurzor R4 R5 z Dáta
54 Príklad 52 H -CO2H δπ (CD3OD, 400 MHz) 2,95 (6H, s) , 3,29 (2H, m) , 3,42 (2H, m), 4,52 (2H, s), 6,80 (1H, d), 6,89 (1H, d), 7,03 (1H, s), 7,29 (1H, d), 8,06 (1H, d) , 8,23 (11-1, s); MS m/z (TS+) 330 (ΜΓ)
55 (80% čistota) Príklad 55 -co2h H A SMe δΗ (CD3OD, 400 MHz) 2,27 (3H, s), 2,42 (3H, s), 2,88 (6H, s), 4,43 (2H, s), 6,95 (2H, m), 7,26 (1H, m), 7,42 (2H, m), 7,72 (1H, m)
Zlúčeniny všeobecného vzorca If, to je zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R1 a R2 znamenajú metylovú skupinu, ktoré sú uvedené v tabulke 7, sa pripravili podľa prípravy 59 z uvedených prekurzorov.
Tabuľka 7
Príklad Prekurzor R4 R5 z Dáta
56 Príklad 54 H -C0NH2 δΗ (CDCL3, 400 MHz) 2,27 (6H, s), 3,25 (2H, m), 3,38 (2H, m), 3,54 (2H, s), 5,90-6,38 (2H, br), 6,59 (1H, d), 6,80 (1H, s), 6,86 (1H, d), 7,11 (1H, d), 7,71 (1H, d), 7,92 (1H, s) ; MS m/z (TS+) 329 (MH*)
57 Príklad 55 -CONH; H ý. SMe HCI soľ: δΗ (CDjOD, 400 MHz) 2,32 (3H, S), 2,43 (3H, s), 2,94 (6H, s), 4,47 (2H, s), 6,98 (2H, br), 7,27 (1H, br), 7,36 (1H, br), 7,62 (1H, br); MS m/z (TS+) 331 (MH*)
Zlúčeniny všeobecného vzorca If, to je zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R1 a R2 znamenajú metylovú skupinu, ktoré sú uvedené v tabulke 8, sa pripravili podľa prípravy 69 z uvedených prekurzorov.
Tabuľka 8
Príklad Prekurzor R4 R5 Ú z Dáta
58 Príklad 52 H -CH20H HC1 sol: óh, (DMSO-dg, 400 MHz) 2,76 (6H, s), 3,22 (2H, m), 3,40 (2H, m), 4,30 (2H, s), 4,49 (2H, S), 5,27 (1H, br, s), 6,68 (1H, d), 6,83 (1H, d), 6,97 (1H, s), 7,25 (1H, d), 7,37 (1H, d), 7,60 (1H, s), 10,07 (1H, br); MS m/z (TS+) 316 (ΜΗ*)
59 Príklad 53 -CH2OH H ý. SMe HC1 sol: óh, (CD3OD 400 MHz) 2,34 (3H, s), 2,46 (3H, s), 2,90 (6H, s), 4,40 (2H, s), 4,55 (2H, s), 6,89 (1H, s), 6,95 (2H, m), 7,18 (1H, d), 7,28 (1H, d), 7,50 (1H, d) ; MS m/z (TS+) 318 (MH*)
Príklad 60
4-(2,3-Dihydro-l-benzotien-5-yloxy)-3-[(metylamino)metyl]benzamid
Chránený amín z prípravy 59 (317 mg, 0,76 mmol) sa pri 0 °C rozpustil v nasýtenom roztoku HC1 v DCM (25 ml) a nechal 1 h stáť, hneď potom sa neutralizoval pridaním 10% vodného roztoku K2CO3 (25 ml) . Pridala sa voda (50 ml) a vrstvy sa separovali. Vodná vrstva sa extrahovala DCM (25 ml) a zlúčené organické vrstvy sa vysušili (MgSOj a odparili. Výsledný olej sa rozpustil v EtOAc (10 ml) a ošetril IM éterickým roztokom HC1 (1 ml). Biela zrazenina sa zachytávala filtráciou a vysušila vo vákuu za vzniku požadovaného produktu (211 mg, 77% výťažok); δΗ (CD30D, 400 MHz) 2,77 (3H, s), 3,35 (2H, obs), 3,39 (2H, t), 4,34 (2H, s), 6,79 (1H, d),
6,90 (1H, dd), 7,02 (1H, s), 7,21 (1H, d), 7,83 (1H, d), 8,00 (1H, s) ; MS m/z (TS+) 315 (MH+) .
Zlúčeniny všeobecného vzorca Ig, to je zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R1 a R4 znamenajú atóm vodíka a R2 znamená metylovú skupinu, ktoré sú uvedené v tabulke 9, sa pripravili spôsobom opísaným v príklade 60 z uvedených prekurzorov.
Tabuľka 9
Pr. Prípr. R5 z Dáta
61 Pripr. 61 Λ OMe i HC1 sol: δΗ (CDC13, 400 MHz) 2,77 (3H, d), 3,35 (2H, obs), 3,36 (3H, s), 3,39 (2H, t), 3,51 (4H, s), 4,35 (2H, s), 6,80 (1H, d), 6,90 (1H, dd), 7,01 (1H, s), 7,21 (1H, d), 7,79 (1H, d), 7,96 (1H, s); MS m/z (TS+) 373 (MH+)
Pr.
Prípr.
R5
Dáta
Me
HC1 soľ: δΗ (CD3OD, 400 MHz) 2,77 (3H, s), 2,88 (3H, s), 3,35 (2H, obs), 3,39 (2H, t), 4,35 (2H, s), 6,79 (1H, d), 6,90 (1H, dd), 7,01 (1H, s), 7,20 (1H,
d), 7,78 (1H, d), 7,96 (1H, s); MS m/z (TS+) 329 (MH+)
Prípr. 62
SMe
HC1 sol: δΗ (d6-DMSO, 300 MHz) 2,52 (3H, obs), 2,61 (3H, s), 4,21 (3H, s), 6,90 (1H, d), 7,07 (1H, d), 7,19 (1H, d),
7,40 (1H, brs), 7,48 (1H, t), 7,92 (1H, d), 7,96 (1H, s), 8,21 (1H, s); MS m/z (TS+) 321 (MNHJ)
Prípr. 63
Me
SMe
HC1 sol: δΗ (ds-DMSO, 300 MHz) 2,52 (3H, obs), 2,60 (3H, s), 2,79 (3H, d), 4,21 (2H, S), 6,89 (1H, d), 7,07 (1H, d), 7,19 (1H, d), 7,48 (1H, t), 7,85 (1H, d), 8,19 (1H, s), 8,48 (1H, d); MS m/z (TS+) 335 (MH+)
Prípr. 64
SMe
HC1 sol: δΗ (de-EMSO, 300 MHz) 2,52 (3H, obs), 2,60 (3H, s), 3,27 (3H, s), 3,46 (4H, m), 4,22 (2H, s), 6,91 7,08 (1H, d), 7,20 (1H, d),
t) , 7,89 (1H, d), 8,10 (1H, (1H, brs) ,- MS m/z (TS+) 379 (1H, d),
7,50 (1H, s) , 8,58 (MH+)
HC1 sol: δΗ (ds-DMSO, 300 MHz) 2,52 (3H, obs), 2,60 (3H, t), 4,11 (2H, s+H20) , 6,82 (1H, d), 7,21 (1H, d), 7,40 (3H, s+d), 7,88 (1H, d), 7,96 (1H, brs), 8,21 (1H, s); MS m/z (ES+) 337 (MH+)
Prípr. 66
SMe
HC1 soľ: δΗ (d6-DMSO, 300 MHz) 2,52 (3H, obs), 2,60 (3H, t), 2,79 (3H, d), 4,22 (2H, t), 6,94 (1H, d), 7,22 (1H, d), 7,40 (2H, S+d), 7,83 (1H, d), 8,19 (1H,
d), 8,46 (1H, d); MS m/z (ES+) 351 (MH+)
Prípr. 67
δΗ (CDClj, 400 MHz) 2,41 (3H, s), 3,08 (2H, m), 3,80 (2H, s), 4,37 (2H, m), 5,94-6,36 (2H, brd), 6,46 (1H, s), 6,49 (1H, d), 6,81 (1H, d), 6,96 (1H, d), 7,65 (1H, d), 7,86 (1H, s); MS m/z (TS+) 331 (MH+)
Prípr. 68
HC1 sol: δΗ, (CDClj, 400 MHz) 2,42 (3H, s), 3,08 (2H, m), 3,44-3,50 (4H, m), 3,80 (2H, s), 4,40 (2H, m), 6,45 (1H, s), 6,49 (1H, d), 6,62 (1H, brs), 6,83 (1H, d), 6,96 (1H, d), 7,62 (1H, d), 7,78 (1H, s); MS m/z (TS + ) 390 (MH+)
Pr. Prípr. R5 6, Z Dáta
70 Prípr. 70 ó· SMe HC1 sol: δΗ (d6 DMSO, 300 MHz) 2,48 (3H, s), 2,58 (3H, s), 4,12 (2H, s), 4,50 (2H, d), 5,32 (1H, t), 6,92 (2H, m), 7,03 (1H, dd), 7,39 (1H, dd), 7,46 (1H, d), 7,60 (1H, s); MS m/z (TS+) 308 (MH+)
71 Prípr. 69 HO^ SMe HC1 SOl: δΗ (d6 DMSO, 300 MHz) 2,52 (3H, obs), 2,58 (3H, t), 4,10 (2H, s+H2O), 4,48 (2H, S), 6,94 (1H, d), 7,11 (1H, d), 7,21 (1H, s), 7,25 (2H, m), 7,57 (1H, S); MS m/z (ES+) 324 (MH+)
72 Prípr. 49 -CsN ó, SMe HC1 sol: δΗ (d6-DMSO, 300 MHz) 2,52 (3H, S), 2,60 (3H, s), 4,24 (2H, s) 6,94 (1H, d), 7,04 (1H, d), 7,28 (1H, d), 7,50 (1H, t), 7,86 (1H, d), 8,08 (1H, s); MS m/z (TS+) 3 03 (MH+)
73 Prípr. 73 M C^Xj. SMe HC1 sol: δΗ (CDC13, 300 MHz) 2,48 (3H, s), 2,64 (3H, s), 2,99 (3H, s), 4,23 (2H, s), 4,30 (2H, d), 6,40 (1H, br), 6,81-6,89 (3H, m), 7,26-7,35 (2H, obs), 7,92 (1H, s); MS m/z (ES+) 385 (MH+) , (ES') 383 (M-H+)
74 Prípr. 71 SMe HC1 sol: δΗ (CD3OD, 400 MHz) 2,30 (3H, s), 2,44 (3H, s), 2,73 (3H, s), 4,25 (2H, S), 4,59 (2H, S), 6,81 (1H, d), 6,88-6,92 (2H, m), 7,24 (1H, d), 7,37 (1H, d), 7,46 (1H, s); MS m/z (ES+) 304 (MH+)
75 Prípr. 72 (> 0 *e ^'^Me SMe HC1 sol: δΒ (CD3OD, 300 MHz) 2,37 (3H, s), 2,48 (3H, s), 2,78 (3H, s), 2,96 (3H,S), 4,27 (2H, s), 4,31 (2H, s), 6,85 (1H, d), 6,92-7,00 (2H, m), 7,31 (1H, d), 7,41 (1H, d), 7,57 (1H, s); MS m/z (ES+) 381 (MH+) , (ES’) 379 (M-H+)
76 Prípr. 75 ¢. SMe HC1 sol: 5H (CD3OD, 400 MHz) 2,29 (3H, s) 2,41 (3H, s), 2,43 (3H, s), 3,76 (2H, s), 4,30 (2H, s), 6,72-6,79 (3H, m), 7,12 (1H, br), 7,27 (2H, obs); MS m/z (ES+) 435 (MH+) , (ES') 433 (M-H+)
Príklad 77
N- [4-[(Dimetylamíno)metyl]-3-[3-metyl-4-(metylsulfanyl)fenoxy]benzyl}m etánsulfónamid
Produkt z príkladu 77 sa pripravil z Boe chráneného sulfónamidu z prípravy 74 spôsobom z príkladu 60; HC1 soľ: δΗ (CD3OD, 400 MHz) 2,29 (3H, s), 2,42 (3H, s), 2,82 (3H, s),
2,89 (6H, s), 4,17 (2H, s), 4,39 (2H, s) , 6,39 (3H, m), 7,19 (1H, d), 7,48 (1H, d); MS m/z (TS+) 395 (MH+) .
Príklad 78
3-[(Metylamíno)metyl]-4-[3-metyl-4-(metylsulfanyl)fenoxy]benzonitril
Zn(CN)2 (700 mg, 5,96 mmol) a Pd(PPh3)4 (1,97 g, 1,7 mmol) sa pridali do roztoku bromidu z príkladu 44 (3,0 g, 8,52 mmol) v DMF (20 ml) , zmes sa ohriala na 100 °C a pri tejto teplote sa udržiavala 17 h. Reakčná zmes sa ochladila na teplotu miestnosti, nariedila vodou (100 ml) a extrahovala éterom (2 x 100 ml a potom 3 x 50 ml). Zlúčené organické vrstvy sa prepláchli vodou (3 x 50 ml), vysušili (MgSO4) a po odparení poskytli žltý olej. Prvotná purifikácia stĺpcovou chromatografiou [SiO2; 95:5:0,5 (DCM/MeOH/880 NH3)] bola neúspešná, takže sa materiál chromatografoval ešte raz [SiO2; 50% pentán v 95:5:0,5 (DCM/MeOH/880 NH3) stúpajúca polarita na 0% pentán] za vzniku produktu (1,275 g, 50% výťažok) vo forme bledo žltého oleja. Vzorka sa vybrala v DCM (5 ml) a ošetrila IM éterickým roztokom HC1 za vzniku HC1 soli vo forme bieleho prášku, ktorý sa zachytával filtráciou; δΗ (CDC13, 300 MHz) 2,35 (3H, s), 2,47 (6H, s), 3,88 (2H, s),
6,79 (1H, d), 6,87 (2H, m), 7,20 (1H, d), 7,46 (1H, d), 7,72 (1H, s) ; MS m/z (TS + ) 299 (MH+) .
Príklad 79
3- [ (Metylamíno)metyl]-4-[3-metyl-4-(metylsulfanyl) fenoxy]benzamid
Zmes nitrilu z príkladu 78 (404 mg, 1,35 mmol) a KOH (304 mg, 5,42 mmol) v terc.butanole (10 ml) sa varila 1 h pod
N2 pod spätným chladičom. Po ochladení na teplotu miestnosti sa vo vákuu odstránilo rozpúšťadlo a zvyšok sa rozdelil medzi vodu (10 ml) a DCM (10 ml). Vodná vrstva sa extrahovala DCM (4 x 20 ml) a zlúčené organické vrstvy sa prepláchli solankou, vysušili (MgSO4) a odparili. Zvyšok sa purifikoval stĺpcovou chromatografiou [SÍO2; 93:7:1 (DCM/MeOH/880 NH3) ] za vzniku požadovaného produktu (376 mg, 88% výťažok) vo forme bielej peny; δΗ (CDC13, 300 MHz) 2,35 (3H, s), 2,47 (3H, s), 2,49 (3H, s), 3,88 (2H, s), 5,90-6,30 (2H, brs), 6,82 (3H, m), 7,19 (1H, d), 7,70 (1H, d), 7,90 (1H, s); MS m/z (TS+) 317 (MH+) .
Zlúčeniny všeobecného vzorca Ih, to je zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R1 a R2 znamenajú metylovú skupinu a R4 znamená atóm vodíka, ktoré sú uvedené v tabuľke 10, sa pripravili spôsobom opísaným v príklade 12 z uvedených prekurzorov.
Tabuľka 10
Príklad Prekurzor R5 ď z Dáta
80 Príklad 60 «Λ í) 5h (CD3OD, 4 00 MHz) 2,91 (6H, s) , 3,35 (2H, obs) , 3,38 (2H, t) , 4,45 (2H, s), 6,81 (1H, d), 6,90 (1H, d), 7,03 (1H, s), 7,21 (1H, d), 7,86 (1H, d), 8,03 (1H, s) ; MS m/z (TS+) 329 (M H+)
81 Príklad 62 Λ Me 5„ (CD3OD, 400 MHz) 2,90-2,99 (9H, m), 3,35 (2H, obs), 3,43 (2H, t), 4,50 (2H, S), 6,88 (1H, d) , 6,97 (1H, d) , 7,07 (1H, s) , 7,28 (1H, d), 7,85 (1H, d), 8,03 (1H, S) ; MS m/z (TS*) 343 (M H+)
δ„ (CDClj,
Dáta
MHz) 2,90 obs),3,37 brm),4,43
2H, brd 7,01 brs),7,32 brs) ,- M S (δΗ, (2H, (2H,
H (1H, m/z
δΗ (CDClj, 300 MHz) 2,29(6H,
S), 2,47 (3H, s), 3,51 (2H, s), 6,73 (2H, S), 6,97 (1H, d), 7,30 (1H, t), 7,79 (1H, d), 7,97(1H,
s) ; MS m/z (TS+) 335 (MNH4 +)
SH (CDClj, 300 MHz) 2,29(6H,
s), 2,46 (3H, s), 3,02 (3H,d),
3,54 (2H, s), 6,20 (1H, brs),
6,69 (2H, m), 6,97 (1H, d), 7,30 (1H, t), 7,75 (1H, d), 7,91 (1H, S); MS m/z (TS4) 349 (MH4)
HC1 soľ: 5h (CDC13, 300 MHz) 2,49 (3H, s), 2,94 (6H, s), 3,42 (3H, s), 3,65 (4H, m), 4,33 (2H,
S), 6,79 (2H, d), 6,96 (1H, d),
7,35 (1H, t) , 7,39 (1H, brs) ,
7,98 (1H, d), 8,68 (1H, s); MS m/z (TS4) 393 (MH4)
Príklad 66 o
Príklad 67
Me
SMe δΗ (CDClj, 400 MHz) 2,38 (6H,
s) , 2,47 (3H, s) , 3,53 (2H, s) ,
6,88 (2H, d), 7,03 (1H, s), 7,19 (1H, d), 7,77 (1H, d), 7,95 (1H, S) ; MS m/z (ES4) 351 (MH4) δΗ (CDClj, 400 MHz) 2,27 (6H,
S), 2,46 (3H, s), 3,01 (3H, d),
3,50 (2H, s) , 6,19 (1H, brs) ,
6,88 (2H, m), 7,00 (1H, s), 7,19 (1H, d), 7,72 (1H, d), 7,85 (1H,
S); MS m/z (ES4) 365 (MH4)
Príklad 68
HC1 sol: δΗ (CDClj, 400 MHz)
2,25 (6H, s), 3,07 (2H, s) , 3,49
(2H, s), 4,37 (2H, m) , 5,47-6,22
(2H, brd), 6,44 (1H, s) , 6,49
(1H, d) , 6,86 (1H, d) , 6,95 (1H,
d) , 7,68 (1H, d) , 7,87 (1H, s);
MS m/z (TS4) 346 (MH4)
Prekurzor
Príklad 69
Príklad 70
Príklad 71
Príklad 78
Príklad 72
Príklad 45
HC1 soľ:
2,91 (6H, (3H, s), 4,39 , 6,64(2H, , 7,08(1H,
8,00 (1H,s);
(MH+) (CD3OD,
3,13 (2H, (2H, s), 4,46
S+d), 6,87
d), 7,95 (1H,
MS m/z (TS+)
MHz)
3,27 (2H, (1H, d) , 403
HC1 SOľ: δΗ (d6-DMSO, 300 MHz) 2,46 (3H, s), 2,74 (6H, s), 4,29 (2H, s), 4,51 (2H, s), 5,32 (1H, brs), 6,93 (2H, d), 7,08 (1H, d), 7,41 (2H, m), 7,63 (1H, s);
MS m/z (TS+) 322 (MH*)
HC1 sol: δΗ (d6-DMSO, 400 MHz)
2,52 (3H, obs) , 2,76 (6H, S) ,
4,09 (2H, s) , 4,49 (2H, S) , 5,32
(1H, brs) , 6, 87 (1H, d) , 7,08
(1H, d) , 7,26 (1H, S) , 7,38 (2H,
m) , 7,60 (1H, s+; MS m/z (ES+)
338 (MH+)
HC1 sol: δΗ (cr Cl3, 400 MHz)
2,35 (3H, s) , 2,48 (3H, s) , 2,87
(6H, d) , 4,39 (2H, d) , 6,85 (1H,
d) , 6,90 (1H, d) , 6, 93 (1H, dd) ,
7,21 (1H, d) , 7,60 (1H, d) , 8,17
(1H, s); MS m/z (TS+) 313 (MH+)
HC1 sol: δΗ (d6-DMSO, 300 MHz)
2,49 (3H, obs), 2,79 (6H, s) ,
4,41 (2H, s), 6,97 (1H d) , 7,14
(1H, d), 7,32 (1H, d). 7,49 (1H,
t) , 7,87 (1H, j d), 8,22 (1H,
s) ; MS m/z (TS+) 317 (MH+)
HC1 sol: δΗ (d6-DMSO, 400 MHz)
2,23 (3H, s) , 2,42 (3H, s), 2,76
(6H, s) , 4,34 (2H, s), 6,80 (1H,
d), 7,97 (1H, dd) , 7,00 (1H, s) ,
7,19 (1H, t) , 7,24 (1H, d), 7,40
(1H, t) , 7,67 (1H, d) ; MS m/z
(ES+) 288 (MH+)
HC1 sol δΗ (CĽ Cl3, 400 MHz)
2,74 (6H, s) , 3,22 (2H, m), 3,38
(2H, m) , 4,26 (2H, s), 6,71 (1H,
d) , 6,80 (2H, br m), 7,15 (2H,
brm) 7, 32 (1H, d), 7,79 (2H,
(3H,
Príklad 73
Príklad 75
Príklad 74
Príklad 76
Produkt spôsobom.
HC1 SOľ : δΗ (CD3OD, 300 MHz)
2,46 (3H, s) , 3,93 (6H, s), 3,97
(3H, s) , 4,24 (2H, s), 4,42 (2H,
s) , 6,91- 7,00 (3H, m), 7,41-7,54
(2H, m) , 7,61 (1H, S) ; MS m/z
(TS + ) 399 (MH+) , (ES') 397 (M-H+)
HC1 SOľ : 5H (CD3OD, 400 MHz)
2,31 (3H, S) , 2,43 (3H, s),
2,86 -2,94 (9H, m) , 4,22 (2H, s),
4,39 (2H, s) , 6,83 (1H, d) 6,89-
6,94 (2H, m) , 7,26 (1H, d), 7,40
(1H, d) , 7,54 (1H, s) ; MS m/z
(ES’) 393 (M-H+)
HC1 soľ : δΗ (CD3OD, 300 MHz)
2,36 (3H, s) , 2,47 (3H, s), 2,98
(6H, s) , 4,43 (2H, s), 4,63 (2H,
s) , 6, 89 (1H, d), 6,91- 7,00 (2H,
m) , 7,30 (1H, d), 7,43 (1H, d),
7,55 (1H s) ; MS m/z (ES+) 318
(MH+
(CD3OD,
2,47
MHz)
2,85
(6H, s) , d) , MS ir (M-H s) , 4,32 6,80-6,86 7,35 (1H, /z (ES+) 4 +) (2H, s) (3H, m) , 4,44 (2H, , 7,21 (1H,
d) 49 , 8, (MH+ 08 (1H, , (ES) s) ; 447
δΗ (CD3OD, 4 00 MHz) 2,26 (6H,
s) , 3,58 (2H, s) , 6, 97 (1H, d) ,
7,35 (1H, d) / 7,46 (1H, dd) ,
7,54 (1H, d), 7,80 (1H, d), 8,03
(2H, m) , 8,20 (1H, d) , 8,74 (1H,
d) ; MS m/z (TS + ) 322 (MH+)
z príkladu 94 sa tiež pripravil nasledujúcim
Roztok produktu z prípravy 30 (200 g, 0,78 mol) v DCM (1,4 1) sa pridal do THF (1,4 1). Do tejto zmesi sa postupne pridali dimetylamín hydrochlorid (69,5 g, 0,85 mol) a trietylamín (235 g, 2,33 mol). Teplota sa nastavila na 20 °C a po 3 h sa pridal triacetoxybórohydrid sodný (246 g, 1,16 mol) . (Po 20 h, pokiaľ bola reakcia kompletná, potom sa pokračuje v spracovaní; inak pozri poznámka nižšie). Pridal sa dichlormetán (2 1) a nasledovne počas 0,5 h sa pridal roztok 8% hydrogénuhličitanu sodného (0.9 1). Vrstvy sa separovali a organická vrstva sa prepláchla vodou (1 1) . Vrstvy sa opäť separovali a organická vrstva sa zahustila. Pridal sa etylacetát (0,27 1) a rozpúšťadlo sa odstránilo vytlačením etylacetátom (800 ml) . Získaný roztok sa potom ochladil na teplotu nižšiu ako 5 °C a za udržiavania teploty pod 10 °C sa pridal 7,02M HC1/IPA (0,117 1, 0,82 mol). Po 1 h miešania pri teplote nižšej ako 5 °C, sa suspenzia prefiltrovala, prepláchla etylacetátom (3 x 0,2 1) a cez noc sušila vo vákuovej peci pri 50 °C za vzniku požadovaného produktu vo forme práškovej pevnej látky (141,5 g, 56% výťažok). [Poznámka: pokiaľ nie je reakcia po 20 h kompletná, potom sa postupne pridala ďalšia časť dimetylamínu hydrochloridu (13 g, a trietyl-amínu (43,4 g,
0,43 mol) . Po 2 h pri teplote miestnosti sa pridal triacetoxybórohydrid sodný (46
0,22 mol) . Nechala sa ďalších 20 h reagovať a potom spracovala vyššie uvedeným spôsobom].
Zlúčeniny všeobecného vzorca Ii, to je zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R2 znamená metylovú skupinu, R4 znamená atóm vodíka a R5 znamená -C(=O)NH2, ktoré sú uvedené v tabuľke 11, sa pripravili spôsobom opísaným v príklade 79 z uvedených prekurzorov.
(Η)
Tabuľka 11
Príklad Prekurzo r R1 Dáta
101 Príklad 92 Me SMe δΗ (CDClj, 300 MHz) 2,30 (6H, s), 2,35 (3H, s), 2,46 (3H, s), 3,58 (2H, s), 5,60-5,80 (1H, brs), 6,00-6,20 (1H, brs), 6,32 (3H, m), 7,19 (1H, m), 7,71 (1H, d), 7,90 (1H, s); MS m/z (TS + ) 331 (MH+)
102 Príklad 49 H δΗ (CDC13, 400 MHz) 2,43 (3H, s), 3,84 (2H, s), 6,94 (1H, d), 7,20 (1H, d), 7,34-7,39 (1H, m), 7,43 (1H, dd), 7,70 (1H, d), 7,91 (1H, s), 7,99 (1H, d), 8,09 (1H, d), 8,82 (1H, d); MS m/z (ES+) 309 (MH+)
Príklad 103
N- {5-Amino-2-[3-metyl-4-(metylsulfanyl)fenoxy]benzyl}-N, N-dimetylamín
SMe
Zmes nitrozlúčeniny z príkladu 27 (2,0 g, 6 mmol), práškového železa (2,51 g, 44,9 mmol) a CaC12 (300 mg, 2,7 mmol) v EtOH (20 ml) a vody (4 ml) sa varila 20 h pod spätným chladičom. Po ochladení na teplotu miestnosti sa vo vákuu odstránilo rozpúšťadlo a zvyšok sa rozdelil medzi solanku (100 ml) a éter (100 ml). Vodná vrstva sa extrahovala éterom (50 ml) , zlúčené organické vrstvy sa vysušili (MgSO4) a po odparení poskytli produkt (1,47 g, 81% výťažok) vo forme oranžového oleja; δΗ (CDC13, 300 MHz) 2,22 (6H, s), 2,32 (3H, s), 2,40 (3H, s), 3,33 (2H, s), 6,59 (1H, dd), 6,60-6,75 (2H, m), 6,78 (1H, dd) , 6,94 (1H, s), 7,10-7,20 (3H, m); MS m/z (ES+) 303 (MH+) .
Príklad 104
N- [5-Amíno-2-(2,3-dihydro-l-benzotien-5-yloxy)benzyl]-N,N-dimetylamín
Titulná zlúčenina sa pripravila z nitrozlúčeniny z príkladu 28 spôsobom z príkladu 103; δΗ (CDC13, 400 MHz) 2,20 (6H, s), 3,16 (2H, t), 3,30 (4H, m), 3,54 (2H, br), 6,53 (1H, dd) , 6,60 (1H, d), 6,71 (2H, m), 6,79 (1H, d), 7,01 (1H, d);
MS m/z (ES+) 301 (MH+) .
Príklad 105
N- [3 -(Amínometyl)-4 -(2,3-dihydro-1,4-benzoxatiin-6 -yl oxy)fenyl]metánsulfónamid
Nitril z prípravy 95 (720 mg, 1,99 mmol) sa rozpustil v
IM roztok BH3.THF v THF (10 ml, 10 mmol) a zmes sa 3 h varila pod spätným chladičom. Po ochladení na teplotu miestnosti sa reakcia zastavila opatrným pridaním MeOH (10 ml). Rozpúšťadlo sa odparilo, zvyšok sa ošetril 6M HC1 (10 ml) a 1 h varil pod spätným chladičom. Po ochladení sa zmes alkalizovala 2M roztokom NaOH a pH sa nastavila na 7 nasýteným vodným roztokom NH4C1. Uvedená zmes sa extrahovala EtOAc (3 x 50 ml) a DCM (2 x 50 ml), zlúčené organické vrstvy sa vysušili (MgSO4) a po odparení poskytli béžovú penu (685 mg, 94% výťažok), ktorý sa použil bez ďalšej purifikácie; δΗ (CDC13, 400 MHz) 3,00 (3H, s), 3,13 (2H, m), 3,87 (2H, s), 4,40 (2H, m), 6,62 (1H, d), 6,67 (1H, s), 6,79 (2H, d), 7,08 (1H, d), 7,25 (1H, d); MS m/z (TS+) 367 (MH+) .
Zlúčeniny všeobecného vzorca Ij, to je zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R1, R2 a R4 znamenajú atóm vodíka a R5 znamená -NR8-SO2Me, ktoré sú uvedené v tabuľke 12, sa pripravili spôsobom opísaným v príklade 105 z uvedených prekurzorov
(Ij)
Tabulka 12
Príklad Prekurzo r z R8 Dáta
106 Pripr. 96 SMe H δΗ (CDClj, 300 MHz) 2,47 (3H, s), 3,02 (3H, s), 3,08 (3H, br), 3,85 (2H, s), 6,87 (2H, m), 6,99 (1H, d), 7,15 (1H, dd), 7,20 (1H, d), 7,30 (1H, d); MS m/z (ES’) 371 (M-H+)
107 Prípr. 97 SMe H Použitý surový v nasledujúcom kroku: δΗ (CD3OD, 400 MHz) 2,37 (3H, s), 2,95 (3H, s), 3,75 (2H, s), 6,58 (1H, d), 6,71 (2H, m), 6,89 (1H, d), 7,15 (1H, dd), 7,28 (1H, obs)
108 Pripr. 100 SMe Me Použitý surový v nasledujúcom kroku: 5H (CDCls, 300 MHz) 2,36 (3H, s), 2,46 3H, s), 2,90 (3H, s), 3,36 (3H, s), 3,93 (2H, s), 6,83 (3H, m), 7,20 (2H, m), 7,42 (1H, d) ,
109 Prípr. 99 A y^SMe Me H δΗ (CD30D, 400 MHz) 2,24 (3H, s), 2,40 (3H, s), 2,97 (3H, s), 3,80 (2H, s), 6,60 (1H, d), 6,81-6,87 (2H, m), 7,08-7,17 (2H, m), 7,29 (1H, d); MS m/z (ES+) 353 (MH+) , (ES’) 351 (M-H+)
Príklad 110
N- {4-(2,3-Dihydro-1,4-benzoxatiin-6-yloxy)-3-[(metylamino)metyl]fenyl}metánsulfónamid
Dicyklohexylkarbodiimid (460 mg, 2,23 mmol) sa pridal do roztoku pentafluórfenolu (413 mg, 2,24 mmol) v éteri (10 ml) a nasledovne sa pridala kyselina mravenčia (95 pl, 2,5 mmol). Uvedená zmes sa miešala 2 h a potom prefiltrovala, zvyšok sa prepláchol éterom. Filtrát sa zahustil na približne 5 ml a pridal sa roztok primárneho amínu z príkladu 105 (411 mg, 1,1 mmol) v DCM (10 ml). Uvedená zmes sa 16 h miešala a potom zahustila za vzniku olejového zvyšku. Tento surový olej sa vybral v roztok BH3.THF v THF (IM, 2 0 ml, 2 0 mmol) a 1,5 h varil pod spätným chladičom pod N2. Po ochladení na teplotu miestnosti sa reakcia zastavila opatrným pridaním MeOH (10 ml) a potom zahustila vo vákuu. Olejový zvyšok sa ošetril 6M roztokom HC1 a varil 30 min pod spätným chladičom. Po ochladení na teplotu miestnosti sa zmes alkalizovala vodným roztokom K2CO3 a extrahovala DCM (3x). Zlúčené organické extrakty sa vysušili (MgSO4) a odparili. Zvyšok sa purifikoval stĺpcovou chromatografiou [SiO2; 90:10:1 (DCM/MeOH/880 NH3) ] za vzniku bezfarebného oleja, ktorý sa vybral v EtOAc (2 0 ml) a ošetril IM éterickým roztokom HC1 (2 ml) . Po 1,5 h miešaní sa pevná látka zachytávala filtráciou za vzniku titulného produktu (282 mg, 60% výťažok); δΗ (CD30D, 400 MHz) 2,78 (3H, s), 2,98 (3H, s), 3,18 (2H, m), 4,29 (2H, s), 4,39 (2H, m), 6,74 (1H, d), 6,806,90 (3H, m), 7,22 (1H, d), 7,44 (1H, s); MS m/z (TS+) 381 (MH+) .
Zlúčeniny všeobecného vzorca Ik, to je zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R1 a R4 znamenajú atóm vodíka, R2 znamená metylovú skupinu a R5 znamená -NHSO2Me, ktoré sú uvedené v tabuľke 13, sa pripravili spôsobom opísaným v príklade 110 z uvedených prekurzorov.
Tabuľka 13
Prekurzor 'ý z Dáta
Príklad 111 δΗ (CDClj, 400 MHz) 2,40 (6H, s), 2,99 (3H, s), 3,70 (2H, s), 6,64 (2H, t), 6,88 (1H, d), 7,15 (1H, d), 7,25 (2H, s); MS m/z (TS+) 371 (MH+)
Príklad 112 SMe HC1 sol: δΗ (CD3OD, 400 MHz) 2,55 (3H, s), 3,82 (3H, s), 3,04 (3H, s), 4,32 (2H, 6,97 (1H, s), d), 7,11 (1H, d), 7,23 (1H, s), 7,30 (1H, d), 7,39 (1H, d), 7,56 (1H, s) ; MS m/z (TS+) 387 (MH+)
Príklad 113 A Me HC1 sol: δΗ (CD3OD, 400 MHz) 2,24 (3H, s), 2,39 (3H, s), 2,76 (3H, s), 2,93 (3H, 4,25 (2H, s), S), 6,69 (1H, d), 6,82 (1H, d), 6,93 (1H, s), 7,17 (1H, d), 7,21 (1H, d), 7,43 (1H, s); MS m/z (ES+) 367 (MH+) , (ES) 365 (M-H+)
Zlúčeniny všeobecného vzorca Im, to je zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R1 a R4 znamenajú atóm vodíka, R2 znamená metylovú skupinu a R5 znamená -NR8SO2Me, ktoré sú uvedené v tabulke 14, sa pripravili spôsobom opísaným v príklade 110 z uvedených prekurzorov.
(Im)
Tabuľka 14
Príklad Prekurzor R8 Z Dáta
114 Prípr. 85 H HCI soľ: δΗ (CDCla, 400 MHz) 2,09 (2H, Úl), 2,73 (3H, s), 2,88 (4H, t), 3,00 (3H, s), 4,21 (2H, s), 6,80 (2H, m), 6,88 (1H, s), 7,19 (1H, d), 7,34 (1H, d), 7,75 (1H, s); MS m/z (TS+) 347 (MH+)
115 Prípr. 84 H ý. SMe HCI soľ: δΗ (d6-DMSO, 400 MHz) 2,20 (3H, s), 2,40 (3H, s), 2,55 (3H, s), 2,97 (3H, s), 4,08 (2H, s), 6,80 (1H, d), 6,87 (1H, d), 6,91 (1H, s), 7,14 (1H, d), 7,20 (1H, d), 7,39 (1H, s) ; MS m/z (TS+) 367 (MH+)
116a Prípr. 88 Me (k SMe δΗ (CDC13, 300 MHz) 2,17 (3H, s), 2,37 (3H, s), 2,48 (3H, s), 2,62 (3H, s), 2,97 I (3H, s), 3,34 (3H, s), 4,23 (2H, s), 6,79 (1H, d), 6,94 (2H, s), 7,35 (2H, m), 7,81 (1H, s); MS m/z (TS+) 381 (MH+)
117 Pripr. 89 fr ý. SMe HCI sol: δΗ (CDC13, 400 MHz) 2,29 (3H, s), 2,39 (3H, s), 2,42 (3H, s), 2,94 (3H, s), 3,60 (2H, t), 3,74 (2H, t), 3,79 (2H, s), 6,78 (3H, m), 7,14 (2H, m), 7,41 (1H, s); MS m/z (TS+) 410 (MH+)
Príklad Prekurzor R8 ý, Z Dáta
118 Prípr. 87 H 5h (CDC13, 400 MHz) 2,42 (3H, s), 2,58 2,79 (2H, br), 2,94 (3H, s), 3,08 (2H, m), 3,71 (2H, s), 4,38 (2H, m), 6,39 (1H, s), 6,47 (1H, d), 6,82 (1H, d), 6,94 (1H, d), 7,07 (1H, d), 7,18 (1H, S) ; MS m/z (TS+) 381 (MH+)
119 Prípr. 86 δΗ (CD3OD, 400 MHz) 2,80 (3H, s), 3,00 (3H, s), 3,27 (2H, m), 3,40 (2H, m), 4,28 (2H, m), 6,85 (2H, m), 7,00 (11H, s), 7,20 (1H, d), 7,24 (1H, dd), 7,47 (1H, d); MS m/z (TS+) 3 65 (MH+)
a - Tiež pripravený z produktu z príkladu 108 spôsobom opísaným v príklade 110.
Zlúčeniny všeobecného vzorca In, to je zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R1 a R2 znamenajú metylovú skupinu, R4 znamená atóm vodíka, a R5 znamená -NR8SO2Me, ktoré sú uvedené v tabuľke 15, sa pripravili spôsobom opísaným v príklade 12 z uvedených prekurzorov.
Tabuľka 15
Príklad
Prekurzor
R8
Dáta
120
Príklad 111
SMe
HC1 soľ: δΗ (CD3OD, 400 MHz) 2,42 (3H
s) , 2,89 (6H, s) , 2,98 (3H, s) , 4 ,37
(2H, s), 6,88 (2H, m), 6,97 (1H, d) ,
7,28 (1H, d) , 7,39 (1H, t) , 7,48 (1H,
s) ; MS m/z (TS + ) 385 (MH+)
121 (z primárneho amínu)
Príklad 105
δΗ (CDC13, 400 MHz) 3,00 (3H, s), 3,13 (2H, m), 3,87 (2H, s), 4,40 (2H, m), 6,62 (1H, d), 6,67 (1H, s), 6,79 (2H, d), 7,08 (1H, d), 7,25 (1H, d); MS m/z (TS + ) 367 (MH+)
122 (z primárneho amínu)
Príklad 106
SMe
123
Príklad 114 H
HC1 soľ : δΗ (CD3OD, 4 00 MHz) 2,49 (3H,
s) , 2,93 (6H, s) , 3,00 (3H, s) , 4 , 41
(2H, s) , 6,95 (1H, d), 7,07 (1H, d) ,
7,21 (1H, s) , 7,33 (2H, m) , 7,54 (1H,
s) ; MS m/z (TS + ) 395 (M H+)
HC1 SOl : δΗ (C DC13, 400 MHz) 2,12 (2H,
n) , 2,81 (6H, s), 2,91 (4H, t) , 3 , 13
(3H, s) , 4,25 (2H, s), 6, 73 (1H, d) ,
6,83 (2H, m) , 7,10 (1H, d) , 7,39 (1H,
d) , 7,90 (1H, s) ; MS m/z (TS+) 36 0 (MH+)
124 Príklad 118 H
δΗ (CDClj, 400 (3H, s), 3,07 4,38 (2H, m) , d), 6,86 (1H, (1H, d), 7,27 (MH+)
MHz) 2,22 (6H, s) , 2,98 (2H, m), 3,41 (2H, s), 6,36 (1H, S), 6,45 (1H, d), 6,92 (1H, d), 7,12 (1H, s) ; MS m/z (TS + ) 395
125
Príklad 117
SMe
HC1 soľ: δΗ (CDClj, 300 MHz) 2,38 (3H, s), 2,48 (3H, s), 2,86 (δΗ, brs), 3,15 (3H, s), 3,73 (2H, brs), 3,87 (2H, brs), 4,35 (2H, brs), 6,82 (3H, brs), 7,20 (2H, m), 7,41 (1H, d); MS m/z (TS+) 425 (MH+)
126 (z primárneho amínu)
Príklad 108
Me
SMe
HC1 soľ: δΗ (CD3OD, 400 MHz) 2,29 (3H, s), 2,43 (3H, s), 2,89 (3H, s), 2,91 (6H, s), 3,26 (3H, s), 4,42 (2H, s), 6,84 (1H, d), 6,97 (2H, m), 7,27 (1H, d), 7,47 (1H, dd), 7,60 (1H, d); MS m/z (TS+) 395 (MH+)
127 (Z primárneho aminu) Príklad 109 H A y^SMe Me HC1 sol: δΗ (CD3OD, 400 MHz) 2,27 (3H, s), 2,42 (3H, s), 2,94 (6H, s), 2,99 (3H, S), 4,42 (2H, s), 6,77 (1H, d), 6,89 (1H, d), 6,99 (1H, s), 7,19 (1H, d), 7,28 (1H, dd), 7,50 (1H, s); MS m/z (TS+) 381 (MH+) , (ES + ) 381 (MH+) , (ES') 379 (M-H+)
Príklad 128
N-{3-[(Dimetylamíno)metyl]-4-[3-metyl-4-(metylsulfanyl)fenoxy]fenyl}metánsulfónamid
Metánsulfonylchlorid (371 μΐ, 4,79 mmol) sa pri 0 °C pridal do roztoku anilínu z príkladu 103 (725 mg, 2,4 mmol) a Et3N (1 ml, 7,17 mmol) v DCM (10 ml). Po 1 h miešaní pri 0 °C sa reakčná zmes nechala ohriať na teplotu miestnosti a nasledovne sa odstránilo za vákua rozpúšťadlo. Do zvyšku sa pridal 2M roztok NaOH (10 ml) a zmes sa miešala cez noc. Výsledný číry roztok sa neutralizoval pridaním nasýteného vodného roztoku NH4C1 a extrahoval DCM (2 x 3 0 ml) . Zlúčené organické vrstvy sa vysušili (MgSO4) a po odparení poskytli olej . Tento olej sa vybral v EtOAc (10 ml) , HC1 soľ sa vyzrážala pridaním IM éterického roztoku HC1 a produkt (669 mg, 67%) sa zachytávala filtráciou; δΗ (d6-DMSO, 400 MHz) 2,23 (3H, s), 2,42 (3H, s), 2,75 (6H, s), 3,04 (3H,
s), 4,38 (2H, s), 6,84 (1H, d), 6,93 (1H, d), 6,98 (1H, s), 7,17-7,25 (2H, m), 7,50 (1H, s); MS m/z (ES+) 381 (MH+) .
Zlúčeniny všeobecného vzorca Ip, to je zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R1 a R2 znamenajú metylovú skupinu, R4 znamená atóm vodíka, a R5 znamená -NHSO2R9, ktoré sú uvedené v tabuľke 16, sa pripravili spôsobom opísaným v príklade 128 z uvedených prekurzorov.
Tabuľka 16
Príklad Prekurzor R9 Z Dáta
129 Príklad 104 Me HCI sol: 5H (CD3OD, 400 MHz) 2,92 (6H, s), 2,99 (3H, s), 3,26 (2H, t), 3,40 (2H, t), 4,41 (2H, s), 6,98 (2H, d), 7,00 (1H, s), 7,10 (1H, d), 7,27 (1H, d), 7,50 (1H, s); MS m/z (TS + ) 381 (MH+)
130 Príklad 103 Et ý. SMe HCI sol: δΗ (d6-DMSO, 400 MHz) 1,21 (3H, t), 2,23 (3H, s), 2,42 (3H, s), 2,74 (6H, s), 3,16 (2H, q), 4,26 (2H, s), 6,92 (1H, d), 6,92 (1H, d), 6,98 (1H, s), 7,18-7,25 (2H, m), 7,51 (1H, s); MS m/z (ES*) 395 (MH+)
Prípravy
Príprava 1
5-(Amínosulfonyl)-2-fluór-N-metylbenzamid
NHMe
Do roztoku kyseliny 5-(amínosulfonyl)-2-fluórbenzoovej [pripravenej podlá Chem. Pharm. Bull. 1995, 43, 582-7] (22,98 g, 105 mmol) v THF (500 ml) sa pri teplote miestnosti pod dusíkom pridal karbonyldiimidazol (17 g, 105 mmol) . Po 2,25 h miešaní sa po kvapkách pridal roztok metylamínu v THF (2M, 70 ml, 140 mmol) a reakčná zmes sa nechala 18 h miešať. Surová reakčná zmes sa zahustila na malý objem a do výsledného hustého oleja sa pridal EtOAc (150 ml). Táto zmes sa miešala a tvorila sa zrazenina majúca formu granulí, ktorá sa zachytávala filtráciou. Tento surový produkt kontaminovaný imidazolom sa suspendoval v DCM (3 00 ml) a varil 5 h pod spätným chladičom. Po ochladení na teplotu miestnosti sa zmes prefiltrovala za vzniku požadovaného produktu (19,8 g, 81% výťažok) obsahujúceho menej ako 2% hmotn./hmotn. imidazolu; ΧΗ NMR δΗ (300 MHz, d4-MeOH) 2,97 (3H, s), 7,40 (1H, t), 8,05 (1H, m), 8,29 (1H, d); MS m/z (TS+) 250 (MNH4 + ) .
Príprava 2
3-Chlór-4-(metylsulfanyl)fenol
OH
SMe (i) Príprava 2-chlór-l-(metylsulfanyl)-4-nitrobenzénu
Do roztoku 4-fluór-3-chlórnitrobenzénu (27 g, 156 mmol) v DMF (150 ml) sa pri teplote miestnosti pridal
5- terc.butyl-4-hydroxy-2-metylfenylsulfid (100 mg) a nasledovne tiometoxid sodný (NaSMe) (10 g, 143 mmol) a reakčná zmes sa miešala 6 h. DMF sa odparilo za vákua a zvyšok sa rozdelil medzi éter (1 1) a vodu (1 1) . Éterová vrstva sa prepláchla vodou (11) a solankou (1 1), vysušila (MgSO4) a zbavila rozpúšťadla za zníženého tlaku. Zvyšok sa purifikoval stĺpcovou chromatografiou (SiO2; DCM:pentán 1:5 stúpajúca polarita na 3:7) za vzniku titulnej zlúčeniny (15,22 g, 49% výťažok) vo forme žltej pevnej látky; δΗ (400 MHz, CDC13) 2,53 (3H, s), 7,20 (1H, d), 8,09 (1H, dd) , 8,20 (1H, d).
(ii) Príprava 3-chlór-4-(metylsulfanyl)anilínu
Do zmesi vyššie uvedených zlúčenín (14,08 g, 69 mmol) v kyseline octovej (300 ml) a vode (60 ml) sa pridalo práškové železo (23 g, 412 mmol) a reakčná zmes sa miešala, dokiaľ sa všetok východzí materiál nerozpustil. Uvedená zmes sa nechala 1,5 h stáť a kyselina octová sa nasledovne odstránila za zníženého tlaku. Zvyšok sa vybral v nasýtenom roztoku NaHCO3 (vodnom) (500 ml) a EtOAc (500 ml) a prefiltroval cez
Arbocel. Vrstvy sa separovali, vodná fáza sa extrahovala EtOAc (300 ml) a zlúčené organické fázy sa prepláchli solankou, vysušili (MgSO4) a rozpúšťadlo sa odparilo za vákua za vzniku titulnej zlúčeniny (11,52 g, 96% výťažok) vo forme béžovej pevnej látky; δΗ (400 MHz, CDCI3) 2,38 (3H, s), 3,66 (2H, br), 6,53 (1Η, dd) , 6,70 (1Η, d), 7,12 (1H, d); MS m/z (ES+) 174 (MH+) .
(iii) Príprava 3-chlór-4-(metylsulfanyl)fenolu
Vyššie uvedený anilín (11,5 g, 66,2 mmol) sa rozpustil v minimálnom množstve THF (približne 15 ml) a za intenzívneho máchania sa pridala voda (500 ml) a nasledovne koncentrovaná H2SO4 (25 ml) . Uvedená zmes sa ochladila v kúpeli vody a ladu a pomocou pipety sa pod povrch reakčnej zmesi zaviedol roztok NaNO2 (5,0 g, 72,5 mmol) v ľadovej vode (10 ml). Reakčná zmes sa 1,5 h miešala pri 0 °C a výsledný žltohnedý roztok sa dekantoval od zvyšku pevnej látky do prekvapkávacieho lievika obsahujúceho ľad (približne 200 g). Tento roztok sa pri teplote miestnosti pridával konštantnou rýchlosťou počas 7 min do intenzívne miešanej zmesi Cu(NO3)2 (230 g, 0,99 mol) a Cu2O (8,52 g, 67,4 mmol) vo vode (1 1) . Po pridaní celého objemu sa zmes ďalších 15 min miešala a potom sa extrahovala éterom (500 ml). Zostávajúca červenohnedá pevná látka v reakčnej banke sa vybrala v MeOH (100 ml) a nariedila éterom (300 ml) hneď potom sa naliala zvrchu do vodnej vrstvy. Éterová vrstva sa separovala a zlúčené organické vrstvy sa extrahovali IM NaOH (3 x 100 ml) . Vodné extrakty sa okyslili koncentrovanou HC1 a ' nasledovne extrahovali éterom (2 x 150 ml) . Éterové vrstvy sa nasledovne prepláchli solankou, vysušili (MgSO4) a rozpúšťadlo sa odparilo za vákua za vzniku fenolu (5,465 g, 47% výťažok) vo forme hnedej kryštalickej pevnej látky; δΗ (400 MHz, CDC13) 2,44 (3H, s),
5,08 (1Η, br), 6,77 (1H, d), 6,93 (1H, d), 7,18 (1H, d); MS m/z (ES') 173 (M-H+) .
Príprava 3
3-Fluór-4-(metylsulfanyl)fenol
OH
Táto zlúčenina sa pripravila za použitia podobnej metódy, aká bola opísaná vyššie v rámci prípravy 2, a za použitia komerčne dostupného 3,4-difluórnitrobenzénu ako východzieho materiálu; δΗ (CDC13, 300 MHz) 2,40 (3H, s), 5,03 (1H, br), 6,60 (2H, m), 7,27 (1H, m neznatelné); MS m/z (ES-)
157 (M-H+) .
Príprava 4
2,3-Dihydro-1,4-benzoxatiin-6-ol
OH
1,2-Dibrómetán (2,3 ml, 26,7 mmol) a K2CO3 (8,21 g, 59,4 mmol) sa suspendovali v acetóne (250 ml) a počas 4 h sa do miešanej zmesi pridal roztok 2-sulfanyl-1,4-benzén-diólu (pripraveného podľa J. Org. Chem. 1990, 55, 2736) (4,22 g,
29,7 mmol) v acetóne (50 ml). Po pridaní kompletného množstva sa v miešaní pokračovalo ďalších 10 h, hneď potom sa za vákua odstránilo rozpúšťadlo. Zvyšok sa rozdelil medzi vodu (50 ml) a EtOAc (50 ml), vodná vrstva sa extrahovala EtOAc (50 ml) a zlúčené organické vrstvy sa vysušili (MgSO4) a odparili. Purifikácia zvyšku stĺpcovou chromatografiou [SiO2; 9:1 (pentán/EtOAc)] poskytla titulnú zlúčeninu (2,48 g, 55% výťažok) vo forme bledo oranžového oleja; 5h (CDCI3, 400 MHz) 3,08 (2H, m), 4,31 (2H, m), 4,44 (1H, s), 6,42 (1H, d), 6,49 (1H, s), 6,66 (1H, d); MS m/z (ES') 167 (M-H+) .
Príprava 5
2,3-Dihydro-1,4-benzoxatiin-7-ol
OH
Titulná zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako zlúčenina z prípravy 4 za použitia 4-sulfanyl-l,3-benzéndiólu ako východzieho materiálu (pripraveného podlá J. Org. Chem. 1979, 26, str. 4971 až 4973); δΗ (CDC13, 400 MHz)
3,05 (2H, t), 4,37 (2H, t), 6,32 (1H, s), 6,35 (1H, d), 6,84 (1H, d) ; MS m/z (TS+) 169 (MH+) .
Príprava 6
1,3-Dihydro-2-benzofuran-5-ol
OH
1,3-Dihydro-2-benzofurán-5-amín (pripravený podľa patentu US č. 4 000 286) (2,7 g, 20 mmol) sa rozpustil v zmesi vody (300 ml) a koncentrovanej H2SO4 (21 ml) , ochladil na 0 °C a počas 15 min sa pridal NaNO2 (1,43 g, 2 0,7 mmol) vo vode (10 ml). Po 1 h miešaní pri 0 °C sa zmes nechala 30 min miešať pri 10 “C a pridávala sa močovina až do zistenia negatívneho testu so škrob/KI papierikom. Získaný roztok sa potom počas 2 min nalial pri 90 °C do zmesi vody (180 ml) a koncentrovanej H2SO4 (12,6 ml) a všetko sa pri tejto teplote miešalo 1,5 h. Horúca zmes sa prefiltrovala a potom nechala
ochladiť na teplotu miestnosti . Vodná zmes sa extrahovala
EtOAc (2 x 100 ml), zlúčené organické vrstvy sa vysušili
(MgSO4) a po odparení poskytli titulný fenol (974 mg, 3 6 %
výťažok) vo forme krémovitej pevnej látky; δΗ (CDC13,
400 MHz) 5,03 (4H, s), 6,71 (2H, m) , 7,08 (1H, d)
Príprava 7
2,3-Dihydro-1-benzotiofén-6-ol
OH
(i) Príprava 2,3-dihydro-l-benzotiofén-6-ol-l,1-dioxidu
Suspenzia 2,3-dihydro-l-benzotiofén-6-amin-l,1-dioxidu [pripravená podlá J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 5939] (15,73 g, 85,8 mmol) vo vode (500 ml) a koncentrovanej H2SO4 (35 ml) sa ohrievala, dokial sa nezískal roztok. Uvedená zmes sa ochladila na 0 °C a nasledovne sa počas 5 min pridal roztok NaNO2 (6,22 g, 90 mmol) vo vode (15 ml). Reakčná zmes sa 1 h miešala pri 0 °C a potom sa pridávala močovina, ktorou sa odstránil prebytok dusitanu, až do dosiahnutia záporného výsledku testu so škrob/KI papierikom. Uvedená zmes sa nechala ohriať na teplotu miestnosti a potom sa za miešania pri 90 °C pridala do zmesi koncentrovanej H2SO4 (55 ml) a vody (750 ml) . Reakčná zmes sa opäť ohriala na 90 °C a pri tejto teplote miešala 30 min. Horúca reakčná zmes sa prefiltrovala cez Arbocel a potom miešala cez noc pri teplote miestnosti. Vodná zmes sa extrahovala éterom (2,5 1) a potom EtOAc (5 x 500 ml) , zlúčené organické vrstvy sa vysušili (MgSO4) a po odparení poskytli požadovaný fenol (12,7 g, 80% výťažok), ktorý sa použil bez ďalšej purifikácie; δΗ (CDC13, 400 MHz) 3,30 (2H, m), 3,50 (2H, m), 7,05 (1H, m), 7,14 (1H, s), 7,23 (1H, m); MS m/z (ES') 183 (M-H+) .
(ii) Príprava 2,3-dihydro-l-benzotiofén-6-olu
Roztok sulfónu zo stupňa (i) (4,84 g, 26,3 mmol) v toluéne (100 ml) a THF (70 ml) sa pridal do roztoku DIBAL v toluéne (IM, 100 ml, 100 mmol) a zmes sa potom varila 16 h pod spätným chladičom. Po ochladení na teplotu miestnosti sa opatrne za miešania pridal EtOH (75 ml) a nasledovne voda (100 ml) . Do výslednej hustej suspenzie sa pridala 6M HC1 a organická vrstva sa separovala. Vodná vrstva sa extrahovala EtOAc (3 x 150 ml) a zlúčené organické vrstvy sa vysušili (MgSO4) a odparili za vzniku béžovej pevnej látky.
Purifikácia stĺpcovou chromatografiou [SiO2; DCM/MeOH/880 NH3 požadovaný titulný fenol vo forme béžovej pevnej látky (1,85 g, 53%); δΗ (CD3OD, 400 MHz) 3,13 (2H, t), 3,30 (2H,
151 (M-H+) .
Príprava 8
5-(Amínosulfonyl)-2- [3-metyl-4-(metylsulfanyl)fenoxy]-N-
-metylbenzamid
Fluóramid z prípravy 1 (732 mg, 3,15 mmol) sa ošetril 4(metyltio)-m-kresolom (komerčne dostupný) (535 mg, 3,47 mmol) a uhličitanom draselným (457 mg, 3,31 mmol) v DMF (10 ml) . Uvedená zmes sa ohriala na 100 ’C a pri tejto teplote udržiavala 5 h. Rozpúšťadlo sa odstránilo odparovaním za zníženého tlaku a zvyšok sa ošetril 2M roztokom HCI (10 ml). Výsledná suspenzia sa extrahovala niekoľkokrát dichlormetánom. Zlúčené dichlormetánové vrstvy obsahovali suspenziu a odparili sa až do získania pevného zvyšku. Zvyšok sa trituroval s éterom (5 ml) a zostávajúca pevná látka sa
prepláchla éterom (3 x 10 ml) za vzniku ne celkom bielej
pevnej látky (765 mg, 66% výťažok). δΗ (300 MHz, d6-DMSO)
2,28 (3H, s) , 2,48 (3H, s) , 2,70 (3H, d), 6,9C i (1H, d) 7,02
(1H, d), 7,03 (1H, s) , 7,30 (1H, d), 7,35 (2H, s), 7,79 (1H,
d), 8,10 (1H, (mnh4 +) . d), 8,30 (1H, m) ; MS m/z (TS+) 367 (MH+) , 385
Príprava 9 až 18
Zlúčeniny všeobecného vzorca Va, to je zlúčeniny
všeobecného vzorca V, kde T znamená -C(=O)NHMe, R4 znamená
atóm vodíka a R5 znamená -SO2NH2, ktoré sú uvedené v
tabuľke 17, sa pripravili podľa prípravy 8 , za použitia
sulfónamidu z prípravy 1 a naznačeného fenolu.
Tabuľka 17
Príprava Prekurzor fenol ý, z Dáta
9 Synth, Commun, 1991, 21, 959-964 δΗ (d6-DMSO, 400 MHz) 2,80 (3H, d), 3,20 (2H, t), 3,40 (2H, t), 6,90 (1H, m), 7,05 (1H, s), 7,25 (1H, d), 7,35 (1H, s), 7,80 (1H, m), 8,10 (1H, s), 8,30 (1H, brs); MS m/z (TS+) 365 (MH+)
10 Prípr.5 δΗ (CDjOD, 400 MHz) 2,92 (3H, s), 3,17 (2H, m), 4,41 (2H, m), 6,60-6,70 (2H, m), 6,97 (1H, d), 7,18 (1H, d), 7,90 (1H, d), 8,31 (1H, s); MS m/z (TS+) 381 (MH+)
11 Prípr.3 SMe δΗ (CD3OD, 400 MHz) 2,43 (3H, s), 2,97 (1H, s), 6,89 (2H, m), 7,00 (1H, d), 7,39 (1H, br), 7,88 (1H, brd), 8,23 (1H, s); MS m/z (ES+) 371 (MH+)
12 Prípr.2 p, SMe δΗ (CD3OD, 400 MHz) 2,85 (3H, s), 2,99 (3H, s), 6,99 (1H, d), 7,09 (1H, d), 7,22 (1H, s), 7,37 (1H, d), 7,92 (1H, d), 8,28 (1H, s); MS m/z (ES + ) 387 (MH+)
13 Prípr. 4 Á δΗ (CD3OD, 400 MHz) 2,87 (3H, brs), 3,13 (2H, brs), 4,37 (2H, brs), 6,73 (1H, brs), 6,82 (3H, m), 7,82 (1H, s), 8,28 (1H, brs); MS m/z (ES+) 381 (MH+)
14 Prípr. 6 δΗ (d6-DMSO, 400 MHz) 2,79 (3H, 4,98 brs), S), 6,92 (1H, (4H, d), 7,04 (1H, d), 7,09 7,37H, (3H, (1 m), s), 7,79 (1H, m), 8,10 (1H, s), 8,30 (1H, s); MS m/z (TS+) 349 (MH+)
Príprava Prekurzor fenol Dáta
15 Komerčný ιΓί δΗ (CD3OD, 400 MHz) 2,08 (2H, m), 2,90 (7H, m), 6,84 (2H, m), 6,97 (1H, s), 7,23 (1H, d), 7,81 (1H, d), 8,31 (1H, s); MS m/z (TS+) 347 (MH+)
16 Tetrahedron 1982, 38, 2721 & Synthesis 1982, 475 /.. Me Produkt použitý bez purifikácie
17 Prípr. 101 δΗ (CD3OD, 400 MHz) 2,88 (3H, s), 4,20 (4H, , s), 6,89 (1H, d), 6,97 (1H, d), 7,01 (1H, s), 7,30 (1H, d), 7,84 (1H, d), 8,28 (1H, s) ; MS m/z (TS+) 382 (MNH4 +)
18 Prípr. 7 A δΗ (DMSO-d6, 400 MHz) 2,78 (3H, d), 3,23 (2H, m), 3,40 (2H, m), 6,75 (1H, dd), 6,90 (1H, d), 7,02 (1H, s), 7,27 (1H, d), 7,34 (1H, d), 7,80 (1H, d), 8,10 (1H, s), 8,26 (1H, br, d); MS m/z (ES’) 363 (M-H+)
Príprava 19
5-Bróm-2 -(2,3-dihydro-1-benzotien-5-yloxy)benzaldehyd
Zmes 5-bróm-2-fluórbenzaldehydu. (1,08 g, 5,32 mmol), 5hydroxy-2,3-dihydrobenzotiofénu (pripraveného spôsobom opísaným v Synth. Conrnun. 1991, 21, str. 959 až 964) (808 mg, 5,31 mmol) a K2CO3 (1,47 g, 10,6 mmol) v DMF (5 ml) sa ohriala na 90 °C a pri tejto teplote sa udržiavala 16 h. Po ochladení na teplotu miestnosti sa zmes rozdelila medzi vodu (50 ml) a éter (50 ml) , vodná vrstva sa extrahovala éterom (50 ml). Zlúčené organické extrakty sa prepláchli vodou (50 ml), vysušili (MgSO4) a odparili. Zvyšok sa purifikoval stĺpcovou chromatografiou [SiO2; 9:1 (pentán/EtOAc)] a potom trituroval éterom za vzniku produktu (1,1 g, 62% výťažok) vo forme bledo žltej pevnej látky; δΗ (CDC13, 400 MHz) 3,28 (2H, t), 3,41 (2H, t), 6,78 (1H, d), 6,84 (1H, d), 6,92 (1H, s), 7,20 (1H, d), 7,58 (1H, d), 8,00 (1H, s), 10,43 (1H, s).
Zlúčeniny všeobecného vzorca II, ktoré sú uvedené v tabuľke 18, sa pripravili podľa prípravy 19 reakciou naznačeného fenolu s požadovaným 2-fluórbenzaldehydom.
Vo väčšine prípadov sa surový reakčný produkt po vodnom spracovaní použil priamo v následných krokoch bez ďalšej purifikácie.
Príprava
Prekurzor fenol
Prípr.
Prípr. 5
Prípr. 2
Komerčný
Komerčný
Komerčný
Tabuľka 18
Br
Br
Br
Br
MeO
SMe
SMe
SMe
SMe
Dáta δΗ (CDClj, 300 MHz) 2,48 (3H, s), 6,81 (3H, m), 7,37 (1H, t),
7,64 (1H, d) , 8,06 (1H, s),
10,39 (1H, s); MS m/z (TS+)
358, 360 (MNH4 +)
δΗ (CDClj, 400 MHz) 3,13 (2H,
m) , 4,42 (2H, m) , 6 ,55 1H, s)
6, 59 (1H, d) , 6,81 (1H, d) ,
7, 04 (1H, d) , 7,59 (1H, d) ,
8, 01 (1H, s) , 10,40 (1H, s)
δΗ (CDClj, 400 MHz) 2,43 (3H,
s) , 6, 78 (1H, d) , 6,94 (1H, d) , 7,08 (1H, s), 7,19 (1H, d), 7,59 (1H, d) , 8,00 (1H, s)
5h (CDC13, 300 MHz) 2,35 (3H,
s) , 2,49 (3H, s) , 6, 78 (1H, d)
6, 90 (2H, s) , 7,22 (1H, d) ,
7 z 59 (1H, d) , 8, 05 (1H, s) ,
10,45 (1H, s); MS m/z (TS+)
356, 354 (MNH4 +)
δΗ (CDC13, 300 MHz) 2,35 (3H,
s) , 2,45 (3H, s) , 3,87 (3H, s)
6, 82 (1H, d) , 6,83 (1H, s) ,
6, 92 (1H, d) , 7,13 (1H, dd) ,
7 , 19 (1H, d) , 7,40 (1H, d) ,
10,40 (1H, s); MS m/z (TS+) 389 (MH+) δΗ (CDC13, 300 MHz) 7,02 (1H, dd), 7,21 (1H, s), 7,30 (1H,
m), 7,40 (1H, m), 7,54 (1H, d),
7,66 (1H, dd) , 8,01 (1H, d) ,
8,18 (1H, d) , 8,88 (1H, d) ,
10,43 (1H, s); MS m/z (ES+) 268 (MH+)
100
Komerčný
δΗ (CDClj, 400 MHz) 6,97 (1H,
d), 7,21-7,27 (2H, m), 7,38 (1H, dd), 7,49-7,58 (2H, m), 7,92-8,01 (2H, m), 8,11 (1H, d) , 8,83 (1H, d) , 10,50 (1H,
s) ; MS m/z (ES+) 272 (MNa+) , (ES’) 248 (M-H+)
J, Chem, Soc, 1952, 4985-4993
δΗ (CDC13, 300 MHz) 7,08 (1H, d), 7,36 (2H, m), 7,65 (1H, m), 7,79 (1H, dd), 8,01 (1H, d), 8,13 (1H, d) , 9,29 (1H, d) , 10,45 (1H, s); MS m/z (TS+) (TS+) 251 (MH+)
Komerčný
δΗ {CD 400 MHz) 7,09 {1H, d),
7,28 (1H, m) , 7,35 (1H, m),
7,40 (1H, m) , 7,50 (1H, br)
7,59 (1H, m) , 7,86 (1H, dd)
7,99 (1H, dt) 8,15 (1H, d)
8,86 (1H, m) , 10,46 (1H, s)
m/z 250 (MH+)
Chem, Pharm, Bull, 1978;
26,1443
δΗ (CDC13, 400 MHz) 6,91 (1H,
d), 7,25 (2H, m), 7,55 (2H, m), 7,96 (1H, m) , 8,12 (1H, d) , 8,95 (1H, s), 10,5 (1H, s); MS m/z 256 (MH+)
Komerčný
SMe
δΗ (CDClj, 300 MHz) 2,35 (3H, s) , 3,44 (3H, s) , 6,87 (3H, m) , 7,17 (2H, m), 7,50 (1H, t), 7,92 (1H, dd, 10,52 (1H, s); MS m/z (TS+) 259 (MH+)
Synth, Commun, 1991, 21, 959-964
δΗ (CDC13, 400 MHz) 3,26 (2H, t) , 3,39 (2H, m) , 6,85 (2H, t) , 6,92 (1H, s) , 7,18 (2H, m) , 7,48 (1H, t), x7,92 (1H, d), 10,51 (1H, s); MS m/z (TS+) 257 (MH+)
Komerčný
Br
SMe δΗ (CDClj, 400 MHz) 2,36 (3H, s), 2,44 (3H, s), 6,88 (2H, m) , 6,96 (1H, s), 7,18-7,25 (2H, Obs), 7,77 (1H, d), 10,43 (1H, s)
Prípr.
Br
δΗ (CDC13, 400 MHz) 3,27 (2H
m), 3,42 (2H, m) , 6 ,67 1H,
6,80 (1H, d) , 6,90 (1H, S) ,
71,6 (1H, d) , 7,58 (1H, d) ,
8,01 (1H, s) , 10,43 (1H, s)
m/z (TS+) 354 (MNH4 ŕ)
101
34a Komerčný H CN δΗ (DMSO-d6, 300 MHz) 6,26 (1H, d) , 6,43 (1H, d) , 7,49 (1H, d) , 7,65-7,71 (2H, m), 7,88 (1H, d), 8,07 (1H, d), 8,17 (1H, s), 8,73 (1H, d), 8,89 (1H, s); MS m/z (ESU 273 (MH), (ES+) 275 (MH+)
a -4-Fluór-3-formylbenzonitril sa syntetizoval podlá Synth.
Commun. 1997, 27(7), 1199 a J. Org. Chem. 1961, 26, 2522.
Produkt z prípravy 30 sa tiež pripravil nasledujúcim spôsobom.
Uhličitan draselný (334,1 g, 2,42 mol) a 4-(metyl-tio)m-kresol (273,4 g, 1,77 mol) sa postupne pridali do DMF (2 1) . Do suspenzie sa potom pridal 2-fluórbenzaldehyd (200 g, 1,61 mol) a zmes sa ohriala na teplotu 100 °C až 110 “C. Po 48 h sa reakčná zmes nechala ochladiť na teplotu miestnosti a pridala sa voda (1,2 1). Získaný roztok sa ochladil na teplotu nižšiu ako 10 °C a pH hodnota sa nastavila koncentrovanou HC1 (0,37 1) na 5 za udržiavania teploty pod 10 °C. Pridala sa voda (0,15 1) a dichlormetán (0,9 1) a zmes sa miešala. Vrstvy sa separovali a organická vrstva sa prepláchla vodou (4 x 0,75 1). Rozpúšťadlo sa destilovalo za azeotropického odstránenia vody. Podľa potreby sa pridal čerstvý dichlormetán. Roztok bezvodého dichlórmetánu sa nasledovne zahustil za vákua za vzniku surového produktu vo forme oleja (422 g, 100% výťažok).
Zlúčeniny všeobecného vzorca IX, ktoré sú uvedené v tabuľke 19, sa pripravili podľa prípravy 19, buď za použitia 2-chlór-5-nitrobenzaldehydu alebo 2-chlór-5-nitrobenzonitrilu s naznačeným fenolom. Na dosiahnutie dobrej konverzie v prípade týchto reakcii je spravidla postačujúci kratší reakčný čas (približne 2 h až 3 h) . Vo väčšine prípadov sa surový reakčný produkt použije po vodnom spracovaní bez ďalšieho čistenia priamo v nasledujúcich krokoch.
102
Tabuľka 19
Príprava Prekurzor W z Dáta
35 Prípr. 3 -CsN SMe δΗ (CDClj, 400 MHz) 2,48 (3H, s), 6,85-6,95 (3H, m), 7,28 (1H, t), 8,30 (1H, d), 8,52 (1H, s)
36 Prípr. 5 0 A. V δΗ (CDClj, 400 MHz) 3,14 (2H, d), 4,43 (2H, d), 6,62 (2H, m), 6,92 (1H, d), 7,08 (1H, d), 8,27 (1H, d), 8,72 (1H, s), 10,51 (1H, s); MS m/z (TS+) 318 (MH+)
37 Prípr. 2 -CsN ψ. SMe δΗ (CDClj, 300 MHz) 2,55 (3H, s), 6,94 (1H, d), 7,09 (1H, dd) , 7,22 (1H, d), 7,27 (1H, d), 8,36 (1H, dd), 8,60 (1H, d); MS m/z (TS+) 338 (MNH4 +)
38 Synth, Commun, 1991, 21, 959-964 0 A. δΗ (CDClj, 400 MHz) 3,29 (2H, m), 3,42 (2H, m), 6,88 (2H, m), 6,96 (1H, s), 7,23 (1H, d), 8,26 (1H, d), 8,75 (1H, s), 10,54 (1H, s)
39 Komerčný 0 A, SMe δΗ (CDC13, 400 MHz) 2,38 (3H, s), 2,50 (3H, s), 6,92 (1H, d), 6,99 (2H, m), 7,24 (1H, d), 8,28 (1H, dd), 8,78 (1H, d), 10,57 (1H, s)
40 Komerčný 0 δΗ (CDClj, 400 MHz) 2,18 (2H, m), 2,95 (4H, t), 6,90 (2H, m), 7,29 (1H, d), 8,27 (1H, d), 8,79 (1H, s), 10,59 (1Ή, s); MS m/z (TS+) 301 (MNH4 +)
41 Prípr. 4 -CsN u δΗ (CDC13, 400 MHz) 3,18 (2H, t), 4,44 (2H, t), 6,76 (1H, d), 6,86 (1H, s), 6,92 (2H, d), 8,32 (1H, d), 8,57 (1H, s); MS m/z (TS+) 332 (MNH4 +)
42 Komerčný -CsN SMe δΗ (CDClj, 400 MHz) 2,32 (3H, s), 2,47 (3H, s), 6,87 (1H, d), 6,94 (2H, m), 7,21 (1H, d), 8,26 (1H, dd), 8,51 (1H, d); MS m/z (TS+) 318 (MNH4 +)
103
Príprava Prekurzor W z Dáta
43 Tetrahedron 1982, 38, 2721 & Synthesis 1982,475 -CsN ó,. SMe δΗ (CDClj, 400 MHz) 2,31 (3H, s), 2,41 (3H, s), 6,76 (1H, dd), 6,85 (2H, m), 7,19 (1H, d), 8,24 (1H, dd), 8,53 (1H, d); MS m/z (TS*) 318 (MNH4 + )
Príprava 44 terc.Butyl-5-bróm-2- (2,3-dihydro- 1-benzotien- 5-yloxy) benzyl(metyl)karbamát
Hydrochloridová soľ z príkladu 36 (1,04 g, 2,7 mmol) sa suspendovala v DCM (12 ml) a pridal sa Et3N (75 0 μΐ, 5,38 mmol) a nasledovne diterc.butyldikarbonát (766 mg, 3,51 mmol) . Po 20 min miešania pri teplote miestnosti sa reakcia zahasila pridaním 0,2M roztoku HC1 (20 ml) . Intenzívne pretrepávaná zmes sa separovala a vodná vrstva sa extrahovala DCM (10 ml). Zlúčené organické vrstvy sa vysušili (MgSO4) a po odparení poskytli produkt (v predpokladanom kvantitatívnom výťažku) vo forme bezfarebného oleja, ktorý sa
použil bez ďalšej purifikácie; óH (CDC13, 400 MHz) 1,56 (9H,
s), 2,82-2,98 (3H, brd) , 3,23 (2H, t), 3,40 (2H, t) , 4,44
(2H, brd), 6,71 (2H, d), 6,79 (1H, s), 7,12 (1H, d) , 7,29
(1H, d), 7,39 (1H, s).
104
Zlúčeniny všeobecného vzorca X, ktoré sú uvedené v tabuľke 20, sa pripravili podľa prípravy 44 za použitia uvedených prekurzorov ako východzích surovín.
Tabuľka 20
Príprava Prekurzor ý, z Dáta
45 Príklad 38 u δΗ (CDC13, 400 MHz) 1,41 (9H, brs), 2,81 (3H, m), 3,07 (2H, m), 4,36 (4H, m), 6,38 (1H, s), 6,43 (1H, d), 6,71 (1H, d), 6,92 (1H, d), 7,26 (1H, 7,34 d), (1H, s); MS m/z (ES+) 468 (MH+)
46 Príklad 39 SMe δΗ (CDClj, 400 MHz) 1,48 (9H, s), 2,41 (3H, s), 2,82 (3H, brd), 4,39 (2H, brd), 6,73 (1H, d), 6,80 (1H, d), 6,93 (1H, s), 7,04 (1H, d), 7,32 (1H, d), 7,39 (1H, s); MS m/z (TS+) 474 (MH+)
47 Príklad 37 SMô δΗ (CDC)3, 300 MHz) 1,46 (9H, brs), 2,46 (3H, s), 2,89 (3H, brs , 4,41 (2H, brs), 6,68 (2H, m), 6,82 (1H, d), 7,27 (1H, obs), 7,40 (1H, d), 7,43 (1H, s); MS m/z (TS+) 458 (MH+)
48 Príklad 44 SMe δΗ (CDClj, 300 MHz) 1,45 (9H, br) 2,38 (3H, s), 2,44 (3H, s), 2,90 (3H, br), 4,47 (2H, br), 6,70-6,81 (3H, m) 7,20 (1H, d), 7,247,58 (2H, m)
105
Príprava 49 terc.Butyl-5-kyano-2-[3-fluór-4-(metylsulfanyl)fenoxy] benzyl(metyl)karbamát
Titulná zlúčenina sa pripravila z bromidu z prípravy 47
spôsobom z príkladu 78; δΗ (CDC13, 300 MHz) 1,48 (9H, brs),
2,50 (3H, s), 2,93 (3H, brs), 4,55 (2H, brs), 6, 79 (2H, m) ,
6,88 (1H, d), 7,35 (1H, t), 7,53 (1H, d), 7,59 (1H, s) ; MS
m/z (TS+) 403 (MH+) .
Príprava 50
Metyl-3-{[(terc.butoxykarbonyl)(metyl)amino]metyl}-4-(2,3-dihydro-l-benzotien-5-yloxy)benzoát
Zmes bromidu z prípravy 44 (1,22 g, 2,7 mmol), Et3N (1,13 ml, 8,11 mmol) a dichlorbis(trifenylfosfin)palládia (II) (190 mg, 0,27 mmol) v MeOH (14 ml) sa ohriala na 80 °C pod tlakom oxidu uhoľnatého 0,69 MPa a pri tejto
106 teplote a tlaku sa udržiavala počas 18 h. Analýza TLC naznačila, že reakca nie je kompletná, takže sa pridal ďalší diel katalyzátora (190 mg, 0,27 mmol) a zmes sa ohriala na 100 °C pod tlakom oxidu uhoľnatého 0,69 MPa a pri tejto teplote a tlaku sa udržiaval počas 24 h. Uvedená zmes sa nariedila EtOAc (20 ml) a prefiltrovala cez silikagélovú vložku, za použitia prebytku EtOAc ako elučného činidla. Rozpúšťadlo sa odparilo za vákua a zvyšok sa rozdelil medzi EtOAc (50 ml) a 2:1 zmes vody a 880 NH3 (50 ml) . Vodná vrstva sa extrahovala EtOAc (25 ml) a zlúčené organické vrstvy sa vysušili (MgSO4) a odparili. Purifikácia stĺpcovou chromatografiou [SiO2; 4:1 (pentán/EtOAc) ] poskytla požadovaný produkt (970 mg, 84% výťažok) vo forme oleja; δΗ (CDC13, 400 MHz) 1,42 (9H, s), 2,90 (3H, brs), 3,22 (2H, t),
3,38 (2H, t), 3,84 (3H, s), 4,50 (2H, brd) , 6/74 (2H, d),
6,82 (1H, s), 7,13 (1H, d), 7,82 (1H, d), 7,93 (1H, brd); MS m/z (ES + ) 430 (MH+) .
Zlúčeniny všeobecného vzorca XI, ktoré sú uvedené v tabuľke 21, sa pripravili podľa prípravy 50 za použitia uvedených prekurzorov ako východzích surovín.
107
Tabuľka 21
Príprava
Prekurzor
Dáta
Prípr. 45
δκ (CDC13, 400 MHz) 1,42 (9H, s), 2,86 (2H,
m) , 3, 07 (2H, m) , 3,85 (3H, s) , 4,37 (2H,
m) , 4, 48 (2H, τη) , 6,48 (2H, m) , 6,79 (1H,
d) , 6, 97 (1H, d) , 7,83 (1H, d) , 7,95 (1H,
s) ; MS m/z (ES*) 446 (MH+)
Prípr. 46
SMe δΗ (CDClj, 400 MHz) 1,43 (9H, brs), 2,47 (3H, s), 2,88 (3H, brd), 3,90 (3H, s), 4,51 (2H, brd), 6,81 (1H, d), 6,91 (1H, d), 7,06 (1H, s), 7,20 (1H, d), 7,89 (1H, d), 7,98 (1H, brd) ; MS m/z (TS+) 469 (MNH4 +)
Prípr. 47
SMe
δΗ (CDClj, 300 MHz) 1,47 (9H, brs) , 2,46
(3H, s) , 2,91 (3H, brs), 3,94 (3H, S), 4,52
(2H, brs), 6, 78 (2H, m), 6, 91 (1H, d), 7,35
(1H, m) , 7,92 (1H, d) , 8 ,02 (1H, brs); MS
m/z (TS+) 453 (MNH/)
Prípr. 48
SMe δΗ (CDClj, 300 MHz) 1,44 (9H, s), 2,37 (3H, s), 2,47 (3H, s), 2,94 (3H, br), 3,90 (3H, s), 4,73 (2H, br), 6,79-6,87 (3H, m), 7,20 (lH,d), 7,86 (lH,d), 8,00 (1H, br); MS m/z (ES+) 454 (MNa+)
Príprava 55
Kyselina 3-{[(terc.butoxykarbonyl)(metyl)amino]metyl}-4- (2,3-dihydro-l-benzotien-5-yloxy)benzoová
Roztok esteru z prípravy 50 (970 mg, 2,26 mmol) v THF (20 ml) a IM roztok LiOH (20 ml) sa varili 16 h pod spätným
108 chladičom. Po ochladení na teplotu miestnosti sa THF odparilo za vákua, zvyšok sa neutralizoval nasýteným vodným roztokom NH4C1 a zmes sa extrahovala DCM (100 ml) a nasledovne éterom (100 ml) . Zlúčené organické vrstvy sa vysušili (MgSO4) a po odparení poskytli bielu penu (960 mg) , ktorá sa použila bez ďalšej purifikácie; δΗ (CDC13, 400 MHz) 1,30 (9H, s), 2,78 (3H, brs), 3,20 (2H, brs), 3,38 (2H, t), 4,41 (2H, m), 6,62 (2H, m), 6,78 (1H, m), 7,10 (1H, m) 7,84 (1H, m), 7,99 (1H, m) ; MS m/z (ES') 414 (M-H) .
Zlúčeniny všeobecného vzorca XII, ktoré sú uvedené v tabuľke 22, sa pripravili podľa prípravy 55 z uvedených prekurzorov.
Tabuľka 22
Príprava Prekurzor ý, z Dáta
56 Prípr. 51 δΗ (CDClj, 400 MHz) 1,26 (9H, s), 2,74 (3H, s), 3,02 (2H, m), 4,31 (4H, m), 6,38 (2H, m), 6,64 (1H, d), 6,87 (1H, d), 7,68 (1H, brs), 7,78 (1H, brs); MS m/z (ES’) 430 (M-H+)
57 Pripr. 52 ý. SMe δΗ (CDC13, 400 MHz) 1,44 (9H, brs), 2,49 (3H, s), 2,92 (3H, brd), 4,57 (2H, brd), 6,82 (1H, d), 6,94 (1H, d), 7,08 (1H, s), 7,21 (1H, d), 7,97 (1H, d), 8,04 (1H, brd) ; MS m/z (ES') 436 (M-H+)
58 Prípr. 53 ý, SMe 5„ (CDC13, 300 MHz) 1,46 (9H, brs), 2,49 (3H, s), 2,93 (3H, brs), 4,57 (2H, brs), 6,77 (2H, m), 6,92 (1H, d), 7,32 (1H, t), 7,99 (1H, d), 8,08 (1H, brs); MS m/z (ES’) 42 0 (M-H+)
109
Príprava 59 terc.Butyl-5-(amínokarbonyl)-2-(2,3-dihydro-l-benzotien-5-yloxy)benzyl(metyl)karbamát
Do roztoku kyseliny z prípravy 55 (318 mg, 0,77 mmol) v
DCM (10 ml) sa pridali Et3N (267 μΐ, 1,92 mmol), HOBt-H2O (129 mg, 0,84 mmol) a WSCDI (191 mg, 1,0 mmol) a zmes sa miešala 1 h pred pridaním nasýteného roztoku NH3 v THF (2 ml) . Po miešaní ďalších 16 h sa reakčná zmes nariedila vodou (50 ml) , 0,2M roztokom HC1 (20 ml) a DCM (25 ml) .
Organická vrstva sa separovala a vodná vrstva sa extrahovala DCM (25 ml) . Zlúčené organické vrstvy sa vysušili (MgSO4) a po odparení poskytli bielu penu (predpokladaný kvantitatívny výťažok), ktorá sa použila bez ďalšej purifikácie; δΗ (CDC13,
400 MHz) 1,44 (9H, s), 2,91 (3H, br), 3,27 (2H, t) , 3,40 (2H,
t) , 4,54 (2H, br), 6,75-6,88 (1H, m) 7,18 (1H, d) , 7,68 (1H,
d) , 7,74 (1H, s) .
Zlúčeniny všeobecného vzorca XII, ktoré sú uvedené v tabuľke 23, sa pripravili podľa prípravy 59 z uvedených prekurzorov.
110
(XIII)
Tabuľka 23
Príprava
Prekurzor
R5
Dáta
Prípr.
δΗ (CDCls, 400 MHz) 1,43 (9H, s) ,
2, 83 -3,00 (6H, m) , 3,24 (2H, t) ,
3,39 (2H, t) , 4,51 (2H, brs), 6,70
6, 85 (3H, m) , 7,15 (1H, d), 7,62
(1H, d), 7,68 (1H, s)
Prípr. 55
δΗ (CDClj, 400 MHz) 1,46 (9H, s), 2,89 (3H, br), 3,24 (2H, t), 3,373,43 (5H, m), 3,56 (2H, t), 3,63 (2H, m), 4,54 (2H, br), 6,46(1H, br), (1 6,75-6,86 (3H, m), 7,16 (1H d), 7,62 (1H, d), 7,69 (1H, s)
SMe δΗ (d6-DMSO, 400 MHz) 1,29 (9H, br), 2,40 (3H, s), 2,75 (3H, s), 4,39 (2H, s), 6,78 (1H, d), 6,91 (2H, m), 7,23 (1H, br), 7,36 (1H, t), 7,78 (2H, m), 7,90 (1H, br); MS m/z (TS+) 43 8 (MNH4 +)
Prípr.
SMe δΗ (CDC13, 400 MHz) 1,41 (9H, s),
2,40 (3H, s), 2,92 (3H, brs), 2,98 (3H, d), 4,45 (2H, brs), 6,10 (1H, brs), 6,67 (2H, m), 6,88 (1H, d),
7,27 (1H, obs), 7,63 (2H, m); MS m/z (TS+) 452 (MNH/)
Prípr. 58
SMe δΗ (CDClj, 400 MHz) 1,40 (9H, s),
2,40 (3H, s), 2,81 (3H, brs) , 3, 35
(3H, s) , 3,53 (2H, m), 3,61 (2H, m) ,
4,44 (2H, brs), 6, 45 (1H, br s) , 6,66
(2H, m) , 6,87 (1H, d), 7,29 (1H, d) ,
7, 64 (1H, d), 7,72 (1H, s); MS m/z
(TS+) 479 (MH+)
lll
Príprava Prekurzor R5 z Dáta
65 Prípr. 57 A ά, SMe 5H (CDClj, 400 MHz) 1,43 (9H, brs) , 2,47 (3H, s), 2,90 (3H, brd), 4,52 (2H, brs), 6,87 (1H, d), 6,91 (1H, d), 7,03 (1H, s), 7,10 (1H, d), 7,72 (1H, d), 7,78 (1H, s); MS m/z (ES’) 435 (M-H+)
66 Prípr. 57 0 H X SMe δΗ (CDClj, 400 MHz) 1,42 (9H, brs), 2,47 (3H, s), 2,88 (3H, brd), 3,0C (3H, d), 4,48 (2H, brs), 6,16 (1H, brd), 6,85 (2H, m), 7,01 (1H, s), 7,19 (1H, d), 7,67 (2H, m); MS m/z (ES-) 449 (M-H+)
67 Prípr. 56 á, v δΗ (CDClj, 400MHz) 1,42 (9H, s), 2,86 (3H, m), 3,08 (2H, m), 3,97 (2H, m), 4,48 (2H, brs), 5,86-6,27 (2H, brs), 6,45 (1H, s), 6,49, (1H, d), 6,82 (1H, d), 6,96 (1H, d), 7,64 (1H, d), 7,71 (1H, s); MS m/z (TS+) 331 (M H+-Boc)
68 Prípr. 56 0 OMe ‘íl δΗ (CDClj, 400 MHz) 1,26 (9H, s), 2,74 (3H, s), 3,02 (2H, m), 4,31 (4H, m), 6,38 (2H, m), 6,64 (1H, d), 6:87 (1H, d), 7,68 (1H, brs), 7,78 (1H, brs); MS m/z (ES-) 430 (M-H+)
Príprava 69 terc.Butyl-2-[3-chlór-4-(metylsulfanyl)fenoxy]-5-(hydroxymetyl)benzyl(metyl)karbamát
Roztok LiAlH4 v THF- (IM, 2 ml, 2 mmol) sa pod dusíkom po kvapkách pridal do roztoku esteru z prípravy 52 (452 mg,
112 mmol) v THF (10 ml) . Potom, čo analýza ukázala skončenie reakcie sa pridal éter (10 ml) a prebytok LiAlH4 sa zahasil opatrným pridaním 2M roztoku NaOH. Organická vrstva sa separovala, prepláchla solankou, vysušila (MgS04) a odparovaním zbavila prchavých zložiek. Purifikácia zvyšku stĺpcovou chromatografiou [SiO2; 39:1 (DCM/MeOH)] poskytla požadovaný alkohol (200 mg, 47%) vo forme gumenej bielej pevnej látky; δΗ (CDC13, 400 MHz) 1,41 (9H, brs), 1,80 (1H, brs), 2,43 (3H, s), 2,81 (3H, brd), 4,42 (2H, brd), 4,66 (2H, s), 6,82 (1H, d), 6,88 (1H, d), 6,96 (1H, s), 7,16 (1H, d), 7,27 (2H, obs); MS m/z (ES+) 446 (MNa+) .
Zlúčeniny všeobecného vzorca XIV, ktoré sú uvedené v tabuľke 24, sa pripravili podľa prípravy 69 za použitia uvedených prekurzorov ako východzích surovín.
Tabuľka 24
Príprava Prekurzor ý, z Dáta
70 Prípr. 53 ú SMe δΗ (CDC1S, 400 MHz) 1,39 (9H, brs), 1,99 (1 H, brs), 2,39 (3H, s), 2,78 (3H, brd), 4,39 (2H, brs), 4,62 (2H, d), 6,61 (2H, t), 6,88 (1 H, d), 7,20-7,30 (3H, m+CHCl3) ; MS m/z (TS+) 408 (MH+)
71 Prípr. 54 tú SMe δΗ (CDClj, 300 MHz) 1,45 (9H, s), 2,34 (3H, s), 2,46 (3H, s), 2,90 (3H, br), 4,49 (2H, s), 4,67 (2H, s), 6,72-6,81 (2H, m), 6,85 (1 H, d), 7,18 (1 H, d), 7,21-7,30 (2H, obs); MS m/z (TS+) 404 (MH+)
113
Príprava 72 terc.Butyl-3-{[(terc.butoxykarbonyl) (metyl)amino]metyl}-4- [3metyl-4-(metylsulfanyl)fenoxy]benzyl(metylsulfo-nyl)karbamát
Roztok dietylazodikarboxylátu (505 μΐ, 3,21 mmol) v THF (5 ml) sa po kvapkách pri 0 °C pridal do roztoku terc.butylmetylsulfonylkarbamátu (syntetizovaného podlá Tetrahedron Lett. 1994, 35, str. 379 až 380) (655 mg, 3,36 mmol), alkoholu z prípravy 71 (1,226 g, 3,04 mmol) a trifenylfosfínu (880 mg, 3,36 mmol) v THF (15 ml) . Reakčná zmes sa miešala pri 0 °C 2 h, hneď potom sa nariedila EtOAc (80 ml) a prepláchla 10% vodným roztokom K2CO3 (100 ml) . Organická vrstva sa prepláchla solankou, vysušila (MgSO4) a odparila. Zvyšok sa purifikoval stĺpcovou chromatografiou [SiO2; 1:4 EtOAc:pentán] za vzniku titulnej zlúčeniny (1,406 g, 80% výťažok) vo forme bezfarebného oleja; δΗ (CDC13, 300 MHz)
1,45 (9H, s), 1,52 (9H, s), 2,38 (3H , s) , 2,44 (3H, s), 2,83
(3H, s) 3,22 (1H, s), 4,49 (2H, s) , 4,85 (2H, s), 6,74-6,83
(3H, m) , 7,18- -7,29 (3H, obs); MS m/z (TS+) 481 (MH+-BOC).
Príprava 73 terc.Butyl-3-{ [(terc.butoxykarbonyl) (metyl)amino]metyl}-4-[3fluór-4-(metylsulfanyl)fenoxy]benzyl(metylsulfonyl)-karbamát
114
Titulná zlúčenina sa pripravila z alkoholu z prípravy 70 spôsobom z prípravy 72; δΗ (CDC13, 300 MHz) 1,44 (9H, s),
1,52 (9H, s), 2,44 (3H, s) , 2,82 (3H, s) , 3,23 (3H, s), 4,45
(2H, s), 4,87 (2H, s), 6,61-6,70 (2H, m) , 6,90 (1H, d), 7,25-
7,33 (3H, m) ; MS m/z (ES+) 607 (MNa+) .
Príprava 74 terc.Butyl-4-[(dimetylamíno)metyl]-3-[3-metyl-4-(metylsulf anyl)fenoxy]benzyl (metylsulfonyl)karbamát
Titulná zlúčenina sa pripravila z alkoholu z príkladu 59 spôsobom z prípravy 72. Surový produkt sa nepurifikoval stĺpcovou chromatografiou ale použil priamo v nasledujúcom
kroku; δΗ (CDC13, 400 MHz) 1,39 (9H, s), 2,22 (6H, s), 2,28
(3H, s ), 2,38 (3H, s), 3,07 (3H, s) , 3,42 (2H, s) , 4,76 (2H,
s) , 6, 72 (2H, m) , 6,79 1H, s), 7,07 (1H, d), 7,12 (1H, d),
7,40 (1H, obs).
115
Príprava 75 terc.Butylmetyl[2- [3-metyl-4-(metylsulfanyl) fenoxy] -5-({[(trifluórmetyl)sulfon yl]amíno}metyl)benzyl]karbamát
Titulná zlúčenina sa pripravila z alkoholu z prípravy 71 spôsobom z prípravy 72 za použitia trifluormetánsulfónamidu namiesto terc.butylmetylsulfonylkarbamátu. Požadovaný produkt bol kontaminovaný terc.butyl-5- ({{3 - {[(terc.butoxykarbonyl) (metyl)amíno] (metyl}-4 -[3-metyl 4-(metylsulfanyl)fenoxy]benzyl}[(trifluórmetyl) -sulfonyl]amíno}metyl)-2-[3-metyl-4-(metylsulfanyl) fenoxy]benzyl(metyl)karbamátom a použil sa ako zmes; MS m/z (ES') 533 (M-H+) .
Zlúčeniny všeobecného vzorca XV, ktoré sú uvedené v tabuľke 25, sa pripravili podľa prípravy 44 za použitia naznačených prekurzorov.
116
Tabuľka 25
Príprava Prekurzor z Dáta
76 Príklad 41 δΗ (CDCI3, 400 MHz) (hlavní rotamer) 1,51 (9H, s), 2,92 (3H, s), 3,10 (2H, m), 4,40 (2H, m), 4,52 (2H, br), 6,53 (2H, m), 6,81 (1H, m), 7,03 (1H, d), 7,97-8,21 (2H, m); MS m/z (TS+) 433 (MH+)
77 Príklad 40 δΗ (CDC13, 300 MHz) 1,50 (9H, br), 2,99 (3H, s), 3,29 (2H, m), 3,43 (2H, m), 4,60 (2H, br), 6,81 (2H, m), 6,91 (1H, s), 7,22 (1H, d), 8,04 (1H, d), 8,21 (1H, br)
78 Príklad 42 5h (CDCI3, 400 MHz) 1,56 (9H, s), 2,15 (2H, m), 2,85-3,00 (7H, m), 4,60 (2H, brd), 6,78 (2H, m), 6,87 (1H, s), 7,12 (1H, d), 8,03 (1H, d), 8,10 (1H, s); MS m/z (TS+) 399 (MH+)
Príprava 79 terc.Butylmetyl{2-[3-metylsulfanyl)fenoxy]-5-nitrobenzyl}karbamát
N-Metyl-N-{2-[3-metyl-4-(metylsulfanyl)fenoxy]-5-nitrobenzyl}amin a {2-[3-metyl-4-(metylsulfanyl)fenoxy]-5-nitrofenyl}metanol
117
Do suspenzie aldehydu z prípravy 39 (21,0 g, 69,2 mmol) v EtOH (100 ml) sa pridal 8M roztok metylamínu v EtOH (86,5 ml, 6 92 mmol) . Roztok sa krátku dobu miešal a bolo možné pozorovať vytvorenie zrazeniny. Táto zrazenina sa opäť rozpustila pridaním THF (100 ml), roztok sa ochladil na 0 °C, hneď potom sa pridal NaBH4 (7,85 g, 208 mmol) . Reakčná zmes sa nechala pozvoľna ohriať na teplotu miestnosti a miešala cez noc pred odparením rozpúšťadla za vákua. Zvyšok sa vybral vo vode (150 ml) a éteri (150 ml) a opatrne sa pridával 2M roztok HC1 až do dosiahnutia pH hodnoty 1. Vrstvy sa separovali a vodná vrstva sa prepláchla éterom (2 x 100 ml). Zlúčené organické extrakty sa vysušili a po odparení poskytli {2-[3-metyl-4-(metyl-sulfanyl)fenoxy] -5-nitrofenyl}metanol (18,9 g, 89% výťažok) vo forme žltej pevnej látky; δΗ (CDC13, 400 MHz) 2,35 (3H, s), 2,48 (3H, s), 4,90 (2H, s), 6,79 (1H, d), 6,89 (1H, s), 6,91 (1H, d), 7,22 (1H, d), 8,07 (1H, dd) , 8,41 (1H, d).
Vodná vrstva z vyššie uvedeného produktu sa neutralizovala naliatím na prebytok pevného K2CO3. Zásaditý roztok sa extrahoval éterom (2 x 100 ml), získané éterové extrakty sa vysušili (MgS04) a po odparení poskytli
N-metyl-N-{2-[3-metyl-4-(metylsulfanyl)fenoxy] -5-nitrobenzyljamín (1,65 g, 7,5% výťažok) vo forme žltého oleja; MS m/z (ES + ) 319 (MH+) .
N-Metyl-N- {2-[3-metyl-4-(metylsulfanyl)fenoxy]-5-nitrobenzyl}amín z {2-[3-metyl-4-(metylsulfanyl)fenoxy]-5-nitrofenyl}metanolu
Metánsulfonylchlorid (4,81 ml, 61,9 mmol) sa pozvoľna pridal do roztoku {2 - [3-metyl-4 -(metylsulfanyl)fenoxy] -5
118
-nitrofenyl[metanolu (18,9 g, 61,9 mmol) a Et3N (9,5 ml, 68,2 mmol) v DCM (60 ml). Uvedená zmes sa miešala pri teplote miestnosti 3 h, potom sa naliala do vody a extrahovala DCM (3krát). Zlúčené organické extrakty sa vysušili (MgSO4) a po odparení poskytli tmavý viskózny olej. Tento olej sa vybral v DCM (50 ml) a pridal sa 8M roztok metylamínu v EtOH (200 ml, 1,6 mol) a nasledovne Et3N (10 ml, 71,7 mmol) . Po 18 h miešania sa zmes zahustila za vákua a poskytla surový amín, ktorý sa použil bez ďalšej purifikácie.
terc.Butylmetyl{2- [3-metyl-4-(metylsulfanyl)fenoxy]-5-nitrobenzyl}karbamát
Surový amín z vyššie uvedenej prípravy sa pri 0 °C rozpustil v DCM (100 ml a pridal sa Et3N (11,4 ml, 81,8 mmol) a nasledovne di terc.butyldikarbonát (15,0 g, 68,7 mmol).
Reakčná zmes miešala 16 h, sa nechala ohriať na teplotu miestnosti a hneď potom sa zahustila za vákua. Zvyšok sa rozdelil medzi EtOAc a vodu a vodná vrstva sa extrahovala
EtOAc (2krát). Zlúčené organické vrstvy sa vysušili (MgSO4) a odparili. Zvyšok sa purifikoval stĺpcovou chromatografiou (SiO2; 1. kolóna 3% MeOH v DCM; 2. kolóna zmes EtOAc a pentánu 1:3) za vzniku titulnej zlúčeniny (14,2 g, 54% výťažok) vo forme žltého oleja; óH (CDC13, 400 MHz) 1,44 (9H, s), 2,32 (3H, s), 2,44 (3H, s), 2,95 (3H, s), 4,56 (2H, br),
6,75 (1H, d), 6,84 (2H, m), 7,17 (1H, d), 8,00 (1H, d), 8,18 (1H, br) ; MS m/z (TS+) 419 (MH+) .
Zlúčeniny všeobecného vzorca XVI, ktoré sú uvedené v tabuľke 26, sa pripravili spôsobom opísaným v príklade 103 z uvedených prekurzorov.
119
(XVI)
Tabuľka 26
Príprava Prekurzor 'Z z Dáta
80 Prípr. 77 δΗ (CDClj, 300 MHz) 1,50 (9H, br), 2,80 (3H, br), 3,20 (2H, m), 2,37 (2H, m), 3,60 (2H, br), 4,40 (2H, s), 6,50-6,80 (5H, m), 7,05 (1 H, d); MS m/z (ES+) 387 (MHD
81 Pripr. 78 δΗ (CDClj, 400 MHz) 1,42 (9H, s), 2,05 (2H, m), 2,80 (7H, m), 4,37 (2H, s), 6,50-6,65 (3H, m), 6,69 (1 H, s),, 6,78 (1 H, d), 7,08 (1 H, d); MS m/z (TS+) 369 (MH+)
82 Prípr. 76 v δΗ (CDClj, 400 MHz) 1,43 (9H, s), 2,88 (3H, br), 3,07 (2H, m), 3,59 (2H, br), 4,30 (2H, s), 4,36 (2H, m), 6,32 (1 H, s), 6,40 (1 H, d), 6,49-6,65 (2H, m), 6,75 (1 H, d), 6,88 (1 H, d); MS m/z (TS+) 403 (MH+)
83 Prípr. 79 SMe δΗ (CDC13, 300 MHz) 1,47 (9H, s), 2,33 (3H, s), 2,40 (3H, s), 2,82 (3H, br), 3,60 (2H, s), 4,35 (2H, s), 6,50-6,77 (4H, m), 6,80 (1 H, d), 7,16 (1 H, d), MS m/z (TS+) 389 (MH)
Príprava 84 terc.Butylmetyl{2 -[3-metyl-4-(metylsulfanyl)fenoxy]-5-[(metylsulfonyl)amino]benzylJkarbamát
120
Metánsulfonylchlorid (4,16 ml, 53,7 mmol) sa po kvapkách pridal pri 0 °C do roztoku anilínu z prípravy 83 (9,5 g, 24,5 mmol) a Et3N (7,5 ml, 53,8 mmol) v DCM (50 ml) . Po 3 0 min. miešania pri 0 °C sa reakčná zmes nechala ohriať na teplotu miestnosti a potom sa za vákua odparilo rozpúšťadlo. Do zvyšku sa pridal 2M roztok NaOH (50 ml) a zmes sa miešala 30 min. Uvedená zmes sa extrahovala EtOAc a organická vrstva sa prepláchla solankou, vysušila (MgSO4) a po odparení poskytla olej. Purifikácia stĺpcovou chromatografiou [SiO2; 97,5:2.5:0,25 (DCM/MeOH/OH/8 80 NH3) ] poskytla požadovaný produkt (9,0 g, 79% výťažok) vo forme hnedej peny; δΗ (CDC13, 300 MHz) 1,43 (9H, brs), 2,35 (3H, s), 2,42 (3H, s), 2,88 (3H, brs), 3,01 (3H, s), 4,46 (2H, brs), 6,76 (2H, d+s), 6,83 (1H, d), 7,16 (1H, s), 7,20 (2H, brs); MS m/z (ES+) 467 (MH+) .
Zlúčeniny všeobecného vzorca XVII, ktoré sú uvedené v
tabuľke 27, sa pripravili podľa prípravy 84 z uvedených
prekurzorov.
121
Tabuľka 27
Príprava Prekurzor ý. z Dáta
85 Pripr. 81 d δΗ (CDC13, 400 MHz) (rotamery) 1,44 a 1,48 (9H, 2xs) , 2,10 (2H, kvintet), 2,88 (7H, m), 3,00 (3H, s), 4,49 (2H, br), 6,23 (1 H, br), 6,72 (1H, d), 6,81 (1 H, s), 6,83 (1 H, d), 7,13 (3H, m); MS m/z (TS*) 347 (MH*-Boc)
86 Prípr. 80 Produkt použitý bez purifikácie
87 Pripr. 82 δΗ (CDC13, 400 MHz) (rotamery) 1,40 a 1,44 (9H, 2xs), 2,80 and 2,85 (3H, 2xs), 2,95 (3H, s), 3,07 (2H, m), 4,38 (2H, m), 6,36 (1 H, s), 6,44 (1 H, d), 6,84 (1 H, d), 6,92 (1 H, d), 7,12 (2H, m); MS m/z (TS*) 498 (MNH4*)
Príprava 88 terc.Butylmetyl{2-[3-metyl-4-(metylsulfanyl)fenoxy]-5- [metyl(metylsulfonyl)amino]benzyl}karbamát
Do zmesi sulfónamidu z prípravy 84 (2,0 g, 4,3 mmol) a K2CO3 (592 mg, 4,3 mmol) v CH3CN (10 ml) sa pod dusíkom po kvapkách pridal Mel (1,07 ml, 17,2 mmol). Uvedená zmes sa miešala 16 h a potom sa rozdelila medzi EtOAc (50 ml) a 2M
122 roztok NaOH (50 ml). Organická vrstva sa prepláchla solankou, vysušila (MgSO4) a odparila. Zvyšok sa purifikoval stĺpcovou chromatografiou [SiO2; 590:10:1 (DCM/MeOH/880 NH3) ] za vzniku požadovaného produktu (1,23 g, 60% výťažok) vo forme žltého oleja; δΗ (CDC13, 300 MHz) 1,45 (9H, s), 2,34 (3H, s), 2,42 (3H, s), 2,86 (3H, s), 2,90 (3H, s), 3,28 (3H, s), 4,49 (2H, s), 6,80 (3H, br), 7,18 (3H, m); MS m/z (TS+) 498 (MNH4 +) .
Príprava 89 terc.Butyl-5-[(2-hydroxyetyl)(metylsulfonyl)amino]-2-[3-metyl-4-(metylsulfanyl)fenoxy]benzyl(metyl) karbamát
2-Brómetanol (1,34 ml, 18,9 mmol) sa pod dusíkom pridal do zmesi sulfónamidu z prípravy 84 (2,0 g, 4,3 mmol) a K2CO3 (2,605 g, 18,8 mmol) v CH3CN (10 ml) . Uvedená zmes sa varila 16 h pod spätným chladičom, ochladila a potom rozdelila medzi EtOAc (50 ml) a 2M roztok NaOH (50 ml) . Organická vrstva sa prepláchla solankou, vysušila (MgSO4) a odparila. Zvyšok sa purifikoval stĺpcovou chromatografiou [SiO2; 390:10:1 (DCM/MeOH/880 NH3) ] za vzniku požadovaného produktu (524 mg, 24% výťažok) vo forme ružovej peny; δΗ (CDC13, 300 MHz) 1,42 (9H, s), 2,37 (3H, s), 2,43 (3H, s), 2,91 (3H, s), 2,98 (3H, s), 3,68 (2H, brs), 3,79 (2H, d), 4,49 (2H, s), 6,81 (3H, m); MS m/z (TS+) 528 (MNH4 +) .
123
Príprava 90
5-Amino-2 - (2,3-dihydro-1,4 -benzoxatin-6-yloxy) benzonitril
Práškové železo (930 mg, 16,7 mmol) sa pridalo do nitrozlúčeniny z prípravy 41 (740 mg, 2,38 mmol) v AcOH (5 ml) a vody (1 ml) a zmes sa 16 h miešala pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparilo za vákua, zvyšok sa vybral v EtOAc (50 ml) a 10% vodnom roztoku K2CO3 (50 ml) a prefiltroval cez Arbocel. Organická vrstva sa separovala a vodná vrstva sa extrahovala EtOAc (50 ml). Zlúčené organické extrakty sa vysušili (MgSO4) a odparili za vzniku hnedej peny (670 mg, 99% výťažok), ktorá sa použila bez ďalšej purifikácie; δΗ (CDC13, 400 MHz) 3,18 (2H, m), 4,36 (2H, m),
6,60-6,70 (2H, m), 6,70-6,80 (3H, m), 6,85 (1H, s); MS m/z (TS+) 302 (MNH4 +) .
Zlúčeniny všeobecného vzorca Vb, to je zlúčeniny všeobecného vzorca V, kde T znamená kyanoskupinu, R4 znamená atóm vodíka a R5 znamená aminoskupinu, ktoré sú uvedené v tabuľke 28, sa pripravili podľa prípravy 90 z uvedených prekurzorov.
124
(Vb)
Tabuľka 28
Príprava Prekurzor z Dáta
91 Prípr. 35 δΗ (CDClj, 400MHz) 2,40 (3H, s), 6,62- 6,72 (2H, m), 6,80-6,90 (3H, m), 7,28 (1H, d)
92 Prípr. 37 ψ, SMe δκ (CDClj, 300 MHz) 2,47 (3H, s), 3,83 (2H, br), 6,83-6,94 (4H, m), 7,01 (1H, S), 7,19 (1H, d); MS ffl/z (TS+) 308 (MNH/)
93 Prípr. 42 SMe δΗ (CDC13, 400MHz) 2,30 (3H, s), 2,40 (3H, s), 3,84 (2H, br), 6,77 (4H, m), 6,85 (1H, s), 7,13 (3H, d); MS m/z (TS + ) 288 (MNH/)
Príprava 94
5-Amíno-2-[4-metyl-3- (metylsulfanyl)fenoxy]benzonitril
Me
125
Titulná zlúčenina sa pripravila z nitrozlúčeniny z
prípravy 43 spôsobom z príkladu 103; δΗ (CDC13, 400 MHz) 2,27
(3H, s), 2,41 (3H, s) , 3,66 (2H, br) , 6 , 62 (1H, d) , 6,79 (2H,
s), 6,82 (1H, s), 6, 89 (1H, s) , 7,08 (1H, d) , ; MS m/z (ES+)
293 (MNa+) , (ES’) 269 (M-H+) .
Zlúčeniny všeobecného vzorca Vc, to je zlúčeniny všeobecného vzorca V, kde T znamená kyanoskupinu, R4 znamená atóm vodíka a R5 znamená -NHSO2Me, ktoré sú uvedené v tabulke 29, sa pripravili podľa prípravy 84 z uvedených prekurzorov.
Tabuľka 29
Príprava Prekurzor ó, z Dáta
95 Pripr. 90 δΗ (CDC13, 400 MHz) 2,98 (3H, s), 3,10 (2H, m), 4,39 (2H, m), 6,67 (1H, dd), (1H, s), 6,81 (1H, d), 7,33 (1H, 6,76, dd), 7,49 (1H, s); MS m/z (TS+) 380 (MNH4 +)
96 Pripr. 92 d. SMe δΗ (CDC13, 300 MHz) 2,51 (3H, s), 3,6'6’ (3H, s), 6,52 (1H, br), 6,92 (1H, d), 7,02 (1H, dd) , 7,14 (1H, d), 7,24 (1H, d), 7,41 (1H, dd) , 7,57 (1H, d); MS m/z (ES*) 391 (MNa+)
97 Pripr. 91 d. SMe δΗ (CDC13, 400 MHz) 2,43 (3H, s), 3,02 (3h, S), 6,41 (1H, brs), 6,72-6,85 (2H, m), 6,92 (1H, d), 7,28 (1H, t), 7,38 (1H, d), 7,51 (1H, s); MS m/z (ES*) 351 (MH+)
126
Príprava Prekurzor Ψ-, z Dáta
98 Prípr. 93 ó- SMe δΗ (CDCJ-s, 400 MHz) 2,19 (3H, s), 2,42 (3H, S), 2,99 (3H, s), 6,81 (1H, d), 6,86 (2H, m), 7,15 (1H, d), 7,33 (1H, d), 7,51 (1H, S); MS m/z (TS+) 366 (MNHJ)
99 Prípr. 94 Me δΗ (CDClj, 400MHz) 2,31 (3H, s), 2,43 (3H, s), 3,02 (3H, s), 6,61 (1H, s), 6,72 (1H, dd), 6,83 (1H, d), 6,88 (1H, S), 7,17 (1H, d), 7,37 (1H, dd), 7,55 (1H, s); MS m/z (TS+) 366 (MNH/)
Príprava 100
N- {3-Kyano-4-[3-metyl-4-(metylsulfanyl)-fenoxy] fenyl)-N-metylmetánsulfónamid
Titulná zlúčenina sa pripravila zo sulfónamidu z
prípravy 98 spôsobom z prípravy 88; δΗ (CDC13, 400 MHz) 2,31
(3H, s), 2,44 (3H, s), 2,83 (3H, s) , 3,27 (3H, s) , 6,79 (1H,
d), 6,88 (2H, m), 7,17 (1H, d) , 7,44 (1H, dd), 7,58 (1H, d) ;
MS m/z (ES+) 3 85 (MNa+) .
127
Príprava 101
1,3-Dihydro-2-benzotiofen-5-ol
OH
(i) Príprava [4-(allyloxy)-2-(hydroxymetyl)fenyl]metanolu
Dimetyl-4-(allyloxy)ftalát [pripravený podľa Inouye, M.;
Tsuchiya, K.; Kitao, T. Angew. Chem. 1992, 104, str. 198 až
200 (pozri tiež Angew. Chem., Int. Ed. Engl, 1992, str. 204 až 205)] (9,9 g, 38 mmol) sa rozpustil v THF (40 ml) a ochladil na 0 °C pred tým, ako sa po kvapkách v priebehu 10 min pridal hydrid hlinitolitný (IM v THF, 77 ml, 77 mmol). Uvedená zmes sa nasledovne nechala 3 h miešať pri teplote miestnosti a potom sa reakcia zahasila opatrným pridaním vody (1,4 ml) a nasledovne 2M roztokom NaOH (1,4 ml) . Potom sa pridal prebytok MgSO4 a hneď potom sa pridávala voda až do okamžiku vytvorenia zrazeniny (približne 5 ml) . Získaná zmes sa potom prefiltrovala a odparila za vzniku hnedého oleja (7,1 g, približne 95% výťažok) . 1H NMR potvrdila, že materiál má približne 85% čistotu. Získaný materiál sa teda bez ďalšej purifikácie použil priamo v nasledujúcom kroku; δΗ (CDC13, 400 MHz) 2,63 (1H, brs), 2,91 (1H, brs), 4,52 (2H, m), 4,67 (4H, m), 5,26 (1H, dd) , 5,38 (1H, dd) , 5,97-6,09 (1H, m), 6,80 (1H, dd), 6,92 (1H, d), 7,22 (1H, d).
(ii) Príprava 5 -(allyloxy)-1,3-dihydro-2-benzotiofénu
Surový diól z kroku (i) (3,5 g, 18 mmol) sa rozpustil v
DCM (60 ml) a ošetril Et3N (10 ml, 72 mmol) a získaný roztok
128 sa ochladil na 0 °C. Po kvapkách sa pridal metánsulfonylchlorid (4,2 ml, 54 mmol) a roztok sa miešal 1 h, počas ktorej sa nechal dosiahnuť teploty miestnosti. Reakcia sa potom zahasila pridaním vody a hneď potom 2M roztoku HC1 (50 ml) . DCM Vrstva sa separovala a vodná vrstva sa reextrahovala DCM (50 ml) . Zlúčené organické frakcie sa prepláchli vodou (50 ml), vysušili (MgSO4) a zahustili približne na objem 30 ml. Pridal sa benzyltrietylamóniumchlorid (1 g) a roztok síranu sodného (5 g, 91 mmol) vo vode (50 ml) . Získaná zmes sa 15 h rýchle miešala pod. Organická vrstva sa separovala a vodná vrstva sa reextrahovala DCM (50 ml) . Zlúčené organické vrstvy sa vysušili (MgSO4) a po odparení poskytli žltý olej. Mžiková chromatografia poskytla dve frakcie; prvá tvorila čistý produkt a druhá produkt kontaminovaný dimérovým materiálom. Triturácia druhej frakcie spôsobila kryštalizáciu dimérového materiálu, ktorý sa odstránil filtráciou. Filtrát sa zlúčil s prvou chromatografickou frakciou za vzniku požadovaného produktu (800 mg, 23% výťažok); δΗ (CDC13, 400 MHz) 4,16 (2H, s), 4,19 (2H, s), 4,48 (2H, m), 5,26 (1H, d), 5,37 (1H, d), 5,95-6,06 (1H, m), 6,74 (2H, m), 7,09 (1H, d).
(iii) Príprava 1,3-dihydro-2-benzotiofen-5-olu
Allyléter z kroku (ii) (800 mg, 4,16 mmol) sa rozpustil v THF (10 ml) a ošetril tetrakis(trifenylfosfin)-palládiom (481 mg, 0,42 mmol) a nasledovne bórohydridom sodným (944 mg, 25 mmol). Získaná zmes sa potom ohriala na 45 °C a pri tejto teplote 15 h miešala. Po ochladení na teplotu miestnosti THF sa odparila a zvyšok sa rozdelil medzi 2M roztok NaOH (25 ml) a dietyléter (25 ml). Vodná vrstva sa separovala a organická vrstva reextrahovala 2M roztokom NaOH (25 ml). Zlúčené vodné
129 vrstvy sa neutralizovali na pH hodnotu 7 až 8 pridaním koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a extrahovali EtOAc (2 x 25 ml). Zlúčené organické extrakty sa vysušili (MgSO4) a odparili za vzniku titulného fenolu vo forme číreho oleja, ktorý pokiaľ sa nechal stáť, stuhol (540 mg, 85% výťažok); 4,14 (2H, s), 4,17 (2H, s), 6,63-6,68 (2H, m), 7,04 (1H, d).
Biologická Aktivita
Pre určitý počet zlúčenín sa testovala biologická aktivita na základe ich schopnosti inhibovať uptake serotonínu transportérmi ľudského serotonínu nasledujúcim spôsobom.
(i) Bunková kultúra
Bunky obličiek ľudského embrya (HEK-293) stabilne transfektované buď ľudský transportér serotonínu (hSERT), ľudský transportér noradrenalínu (hNET) alebo ľudský transportér dopamínu (hDAT) sa kultivovali za použitia štandardných techník bunkovej kultivácie (bunky sa pestovali pri 37 °C a v 5% CO2 koncentrácii v DMEMkultivačnom médiu (obohatenom 10% dialýzovaným fetálnym teľacím sérom (FCS) , 2mM 1-glutamínu a 250 pg/ml geneticínu) ) . Bunky sa zozbierali za účelom analýzy pri výťažku bunkovej suspenzie 750 000 buniek/ml.
(i) Stanovenie schopnosti inhibitora
Všetky testované zlúčeniny sa rozpustili v 100% DMSO a nariedili testovacím pufrom za vzniku vhodných testovaných koncentrácií. Testy sa uskutočňovali v 96jamkových platniach s filtračným dnom. Jamky
130 (7500 buniek/testovacia jamka) sa 5 min predinkubovali v štandardnom testovacom pufri obsahujúcom buď testovanú zlúčeninu, štandardný inhibitor alebo len vehikulum (1% DMSO) . Reakcie sa zahájili pridaním 3H-serotonínového, 3H-noradrenalínového alebo 3Hdopamínového substrátu. Všetky reakcie sa uskutočňovali pri teplote miestnosti v pretrepávacom inkubátori. Inkubačná doba bola 5 min pre hSERT a hDAT testy a 15 min pre hNET test. Reakcia sa skončila izoláciou reakčnej zmesi za použitia vákuového potrubia a následným rýchlym prepláchnutím ľadovo studeným testovacím pufrom. Nasledovne sa určovalo množstvo 3Hsubstrátu zabudovaného do buniek.
Testovacie platne sa vysušili v mikrovlnnej rúre, pridala sa scintilačná tekutina a merala sa rádioaktivita. Účinnosti testovanej zlúčeniny sa kvantifikovali ako IC50 hodnoty (koncentrácie testovanej zlúčeniny potrebné ná 50% inhibíciu špecifického uptake rádiologický označeného substrátu v bunkách).
(iii) Zloženie štandardného testovacieho pufru
Trizma hydrochlorid (26 mM)
NaCl (124 mM)
KC1 (4,5 mM)
KH2PO4 (1,2 mM)
MgCl2-6H2O (1,3 mM)
Kyselina askorbová (1,136 mM)
Glukóza (5,55 mM) pH 7,40
CaCl2 (2,8 mM)
Pargylín (100 μΜ)
131
Poznámka: Hodnota pH pufru sa nastavila na 7,40 pridaním
IM roztoku NaOH pred pridaním CaCl2 a pargylínu.
(iv) Súhrn parametrov testu
hSERT test hDAT test hNET test
Koncentrácia buniek na testovaciu jamku 75 000 75 000 75 000
Koncentrácia substrátu 3H-5HT (50 nm) 3H-Dopamín (200 nm) 3H-Noradrenalín (200 nM)
Inkubačná doba (minúty) 5 5 5
Medzi zlúčeniny, ktoré vykazujú IC50 hodnoty inhibície re-uptake serotonínu (SRI) menšie alebo rovnajúce sa 100 nM, je možné zaradiť titulné zlúčeniny z príkladov 1 až 6, 8 až 23, 25, 26, 29 až 32, 34 až 36, 43, 45 až 49, 51, 56 až 102, 109 až 130.
Medzi zlúčeniny, ktoré vykazujú IC50 hodnoty inhibície re-uptake serotonínu (SRI) menšie alebo rovnajúce sa 100 nM a ktoré sú viac ako lOkrát účinnejšie pri inhibícii re-uptake serotonínu ako pri inhibícii re-uptake dopaminu alebo reuptake noradrenalínu, je možné zaradiť titulné zlúčeniny z príkladov 1 až 6, 9 až 13, 16 až 19, 21, 22, 25, 26, 29 až 32, 34 až 36, 43, 45, 47 až 49, 51, 57 až 88, 90 až 102, 109 až 121, 123, 124, 127, 129.
Medzi zlúčeniny, ktoré vykazujú IC50 hodnoty inhibície re-uptake serotonínu (SRI) menšie alebo rovnajúce sa 100 nM a ktoré sú viac ako lOOkrát účinnejšie pri inhibícii re-uptake serotonínu ako pri inhibícii re-uptake dopaminu alebo re-uptake noradrenalínu, je možné zaradiť titulné zlúčeniny z príkladov 1, 2, 4, 5, 9, 12, 13, 16 až 19, 21, 22, 25, 26, 29
132 až 32, 34 až 36, 43, 45, 48, 49, 58 až 80, 83 až 88, 90, 92 až 97, 99 až 102, 111 až 113, 115 až 118, 120, 123, 124, 127.
Medzi zlúčeniny, ktoré vykazujú IC50 hodnoty inhibície re-uptake serotoninu (SRI) menšie alebo rovnajúce sa 50 nM a ktoré sú viac ako lOOkrát účinnejšie pri inhibícii re-uptake serotoninu ako pri inhibícii re-uptake dopamínu alebo re-uptake noradrenalínu, je možné zaradiť titulné zlúčeniny z príkladov 1, 2, 4, 9, 12, 17, 18, 26, 29, 30, 36, 43, 45, 48, 49, 60 až 66, 68 až 75, 78, 79, 90, 92 až 94, 100, 102, 116, 118, 124.
Konkrétne titulná zlúčenina z príkladu 16 vykazovala IC50 inhibíciu re-uptake serotoninu (SRI) 4,7 nM; titulná zlúčenina z príkladu 29 vykazovala IC50 inhibíciu re-uptake serotoninu (SRI) 2,0 nM; a titulná zlúčenina z príkladu 62 vykazovala IC50 inhibíciu re-uptake serotoninu (SRI) 3,7 nM.

Claims (31)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčenina všeobecného vzorca I, jej farmaceutický prijateľné soli, alebo solváty alebo jej polymorfy;
    (I) kde
    R1 a R2, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo (CH2)d (C3 -C6cykloalkylovú skupinu), kde d znamená 0, 1, 2 alebo 3; alebo R1 a R2 spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, znamenajú azetidínový kruh;
    Z alebo Y znamená -SR3 a druhý zo Z alebo Y znamená atóm halogénu alebo -R3; kde R3 znamená nezávisle alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka prípadne substituovanú atómom fluóru; s tou výnimkou, že R3 neznamená CF3;
    alebo Z a Y sú spojené tak, že s prepájajúcimi atómami tvoria kondenzovaný päťčlenný až sedemčlenný karbocyklický alebo heterocyklický kruh, ktorý môže byť nasýtený, nenasýtený alebo aromatický a kde, pokiaľ Z a Y tvoria heterocyklický kruh, potom väzba obsahuje okrem atómov uhlíka jeden alebo dva heteroatómy nezávisle zvolené z atómu kyslíka, atómu síry a atómu dusíka za predpokladu,
    134 že, pokiaľ R5 znamená atóm fluóru a R2 znamená metylovú skupinu, potom kondenzovaný kruh neznamená 1,3-dioxolán a Z a Y spoločne netvoria kondenzovaný fenylový kruh;
    R4 a R5, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, znamenajú:
    A-X, kde A znamená -CH=CH- alebo -(CH2)P-, kde p znamená 0, 1 alebo 2; X znamená atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, CONR6R7, SO2NR6R7, SO2NHC(=0)R6, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, NR8SO2R9, N02, NR^11, CN, CO2R10, CHO,
    SR10, S(O)R9 alebo SO2R10; R6, R7, R8 a R10, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka prípadne nezávisle substituovanú jedným alebo viacerými R12; R9 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka prípadne nezávisle substituovanú jedným alebo viacerými R12; R11 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka prípadne nezávisle substituovanú jedným alebo viacerými R12, C(O)R6, CO2R9, C(0)NHR6 alebo
    SO2NR6R7; R12 znamená atóm fluóru (výhodne až 3) , OH, CO2H, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, NH2, CONH2, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo päťčlenný alebo šesťčlenný heterocyklický kruh obsahujúci 1, 2 alebo 3 heteroatómy zvolené z atómu dusíka, atómu síry a atómu kyslíka, prípadne nezávisle substituovaný jedným alebo viacerými R13; alebo R6 a R7 spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, tvoria štvorčlenný, päťčlenný alebo šesťčlenný heterocyklický kruh prípadne nezávisle substituovaný jedným alebo viacerými R13; alebo
    135 päťčlenný alebo šesťčlenný heterocyklický kruh obsahujúci 1, 2 alebo 3 heteroatómy zvolené z atómu dusíka, atómu síry a atómu kyslíka prípadne nezávisle substituovaný jedným alebo viacerými R13;
    kde R13 znamená hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, atóm fluóru, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, halogénalkylovú skupinu, halogénalkoxyskupinu, -NH2, -NH(alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka) alebo
    -N(alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka)2.
  2. 2. Zlúčenina podľa nároku 1, jej farmaceutický prijateľné soli, solváty alebo polymorfy, kde R1 a R2, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka.
  3. 3. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo 2, jej farmaceutický prijateľné soli, solváty alebo polymorfy, kde pokiaľ Z alebo Y znamená -SR3, potom R3 znamená metylovú skupinu alebo etylovú skupinu.
  4. 4. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo 2, jej farmaceutický prijateľné soli, solváty alebo polymorfy, kde pokiaľ sú Z a Y naviazané tak, že tvoria kondenzovaný kruh, potom je týmto kruhom heterocyklický kruh. 5 * *
  5. 5. Zlúčenina podľa nároku 4, jej farmaceutický prijateľné soli, solváty alebo polymorfy, kde väzba obsahuje okrem atómov uhlíka jeden alebo dva atómy síry.
    136
    G. Zlúčenina podlá ktoréhokoľvek, z predchádzajúcich nárokov, jej farmaceutický prijateľné soli, solváty alebo polymorfy, kde Rs a R7, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka prípadne substituovanú hydroxyskupinou, -CONH2 alebo alkoxyskupinou s 1 až 3 atómami uhlíka.
  6. 7. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, jej farmaceutický prijateľné soli, solváty alebo polymorfy, kde R8 znamená atóm vodíka, hydroxyetylovú skupinu alebo metylovú skupinu.
  7. 8. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, jej farmaceutický prijateľné soli, solváty alebo polymorfy, kde R9 znamená metylovú skupinu, etylovú skupinu, izopropylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu alebo metoxyetylovú skupinu.
  8. 9. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, jej farmaceutický prijateľné soli, solváty alebo polymorfy, kde p znamená 1 alebo 0.
  9. 10. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, jej farmaceutický prijateľné soli, solváty alebo polymorfy, kde R4 a R5, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, znamenajú
    -(CH2)P-X,, kde p znamená 0, 1 alebo 2; X znamená atóm vodíka, hydroxyskupinu, CONRSR7, SO2NReR7, NR8SO2R9, SR10, SOR9 alebo SO2R10, kde R6, R7, R8, R9 a R10 majú rovnaké významy ako v nároku 1, alebo
    137 heterocyklický kruh obsahujúci 1, zvolené z atómu dusíka, atómu síry päťčlenný alebo šesťčlenný
    2 alebo 3 heteroatómy a atómu kyslíka.
  10. 11. Zlúčenina podľa nárokov, jej farmaceutický prijateľné polymorfy, kde R4 a R5, ktoré môžu byť znamenaj ú:
    ktoréhokolvek z predchádzajúcich soli, solváty alebo rovnaké alebo rôzne,
    -(CH2)P-X, kde p znamená 0 alebo 1; X hydroxyskupinu, CONR6R7, SO2NR6R7
    R7, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 prípadne substituovanú hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 3 atómami uhlíka, výhodne metoxyskupinou; R8 znamená atóm vodíka, hydroxyetylovú skupinu alebo metylovú skupinu; alebo R9 znamená znamená atóm vodíka, alebo NR8SO2R9; kde R6 a znamenajú atóm atómami uhlíka
    -CONH2 alebo metylovú skupinu, etylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu alebo izopropylovú metoxyetylovú skupinu, skupinu;
    alebo triazolylovú skupinu, imidazolylovú lylovú skupinu.
    skupinu alebo pyrazo-
  11. 12. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, jej farmaceutický prijateľné soli, solváty alebo polymorfy, kde R4 a R5 súčasne neznamenajú atóm vodíka.
  12. 13. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, jej farmaceutický prijateľné soli, solváty alebo polymorfy, kde R4 znamená atóm vodíka.
    138
  13. 14. Zlúčenina podlá nároku 1, jej farmaceutický prijateľné soli, solváty alebo polymorfy, zvolená z množiny zahŕňajúcej:
    4-(2,3-dihydro-l-benzotien-5-yloxy)-3-[(metylamino)metyl]benzénsulfónamid (príklad 2) ;
    3- [(dimetylamíno)metyl]-4-[3-metyl-4-(metylsulfanyl)fenoxy]benzénsulfónamid (príklad 12);
    4- (2,3-dihydro-l-benzotien-5-yloxy)-3 -[(dimetylamíno)metyl]benzénsulfónamid (príklad 16);
    4-[3-chlóro-4-(metylsulfanyl)fenoxy] -3-[(dimetylamíno)metyl]benzénsulfónamid (príklad 17);
    3-[(dimetylamíno)metyl]-4-[3-fluór-4-(metylsulfanyl)fenoxy]benzénsulfónamid (príklad 18);
    N,TV-dimetyl-N- [2-(6-chinolinyloxy)benzyl] amín (príklad 29);
    3- [(metylamino)metyl]-4-(6-chinolinyloxy)benzén-sulfónamid (príklad 35);
    4- (2,3-dihydro-l-benzotien-5-yloxy)-3-[(metylamino)metyl]benzamíd (príklad 60);
    4- (2,3-dihydro-l-benzotien-5-yloxy) -2V-metyl-3- [ (metylamíno)metyl]benzamíd (príklad 62);
    N- {3 -[(metylamino)metyl]4-[3-metyl-4-(metylsulfanyl)fenoxy] benzylJmetánsulfónamid (príklad 75);
    3-[(metylamino)metyl]-4-[3-metyl-4-(metylsulfanyl)fenoxy]benzamíd (príklad 79);
    139
    4-(2,3-dihydro-1,4-benzoxatiin-7-yloxy) - 3 -[(dimetylamíno)metyl]benzamid (príklad 88);
    {3-[(dimetylamíno)metyl]-4-[3-fluór-4-(metylsulfanyl)fenoxy]fenyl}metanol (príklad 90);
    3-[(dimetylamíno)metyl]-4-(6-chinolinyloxy)benzamid (príklad 100) ;
    3-[(metylamíno)metyl]-4-(6-chinolinyloxy)benzamid (príklad 102) ,·
    N-metyl-N- {3 -[(metylamíno)metyl]-4-[3-metyl-4 -(metylsulfanyl)fenoxy]fenylJmetánsulfónamid (príklad 116) a
    N- (4-(2,3-dihydro-l,4-benzoxatiin-7-yloxy)-3-[(dimetylamíno) metyl]fenyl}metánsulfónamid (príklad 124).
  14. 15. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, jej farmaceutický prijateľné soli, solváty alebo polymorfy na použitie ako liečivo.
  15. 16. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 14, alebo jej farmaceutický prijateľné soli, solváty alebo polymorfy, a farmaceutický prijateľný adjuvans, riedidlo alebo nosič.
  16. 17. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 14, jej farmaceuticky prijateľných solí, solvátov alebo polymorfov pri výrobe liečiva na liečbu alebo prevenciu poruchy, na ktorej implikuje regulácia funkcie transportéra monoamínu.
    140
  17. 18. Použitie podlá nároku 17, kde je poruchou depresia, porucha pozornosti s hyperaktivitou, obsesivno-kompulzivna porucha, posttraumatická stresová porucha, porucha súvisiaca s návykom na určitú látku a sexuálne dysfunkcie.
  18. 19. Použitie podlá nároku 18, kde je poruchou predčasná ej akulácia.
  19. 20. Spôsob liečby alebo prevencie poruchy, na ktorej implikuje regulácia funkcie transportéra monoaminu, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podanie účinného množstva zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 14, jej farmaceutický prijateľných soli, solvátov alebo polymorfov, pacientovi, ktorý túto liečbu alebo prevenciu potrebuje.
  20. 21. Spôsob liečby alebo prevencie predčasnej ejakulácie, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podanie účinného množstva zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 14, jej farmaceutický prijateľných solí, solvátov alebo polymorfov, pacientovi, ktorý túto liečbu alebo prevenciu potrebuje.
  21. 22. Spôsob zvýšenia ejakulačnej latencie, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podanie účinného množstva zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 14, jej farmaceutický prijateľných solí, solvátov alebo polymorfov, samcovi, u ktorého je potrebné zvýšiť ejakulačnú latenciu.
    141
  22. 23. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I;
    kde R1, R2, R4, R5,
    X a Z majú rovnaké významy ako v nárokoch 1 až 14 vyznačujúci sa tým, že zahŕňa uvedenie zlúčeniny všeobecného vzorca la do reakcie za vhodných reakčných podmienok na vytvorenie zlúčeniny všeobecného vzorca I, pričom vhodnými reakčnými podmienkami sa rozumejú:
    i) v prípade, že R4/R5 znamenajú atóm halogénu, potom reakcie zlúčeniny la s vhodným halogenačným činidlom v inertnom rozpúšťadle, ktoré nežiadúcim spôsobom neovplyvňuje reakciu;
    ii) v prípade, že R4/R5 znamenajú -N02, potom reakcie zlúčeniny la s vhodným nitračným činidlom v inertnom rozpúšťadle, ktoré nežiadúcim spôsobom neovplyvňujú
    142 reakciu, pri teplote miestnosti alebo pri nižšej teplote; alebo ii) v prípade, že R4/R5 znamená -SO2NR6R7, potom reakciu medziproduktu sulfonylchloridu s požadovaným aminom všeobecného vzorca HNR6R7 vo vhodnom rozpúšťadle.
  23. 24. Spôsob podlá nároku 23 na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca Iq, to je zlúčeniny, kde R5 znamená -SO2NR6R7 a R4 znamená atóm vodíka, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa
    a) uvedenie zlúčeniny všeobecného vzorca la, prípadne vo vhodnom rozpúšťadle, do reakcie s kyselinou chlorsulfónovou za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca XVIII a nasledovne
    143
    b) uvedenie získaného medziproduktu všeobecného vzorca XVIII do reakcie s HNR6R7 za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca Iq.
  24. 25. Spôsob podľa zlúčenina všeobecného nároku 24, vyznačujúci sa tým, že sa vzorca XVIII generuje in situ a reaguje s HNR6R7 bez izolácie.
  25. 26. Spôsob podľa ktoréhokoľvek nárokov nároku 23 až
    25, vyznačujúci sa tým, že ďalej zahŕňa krok prípravy zlúčeniny uvedením zlúčeniny do reakcie jej vhodnou všeobecného vzorca la, všeobecného so zlúčeninou všeobecného soľou spoločne s hydrid vhodnom rozpúšťadle za vzniku vzorca HNR1R2 alebo s redukuj úcim činidlom vo zlúčeniny všeobecného vzorca la.
  26. 27. Medziprodukt všeobecného vzorca
    Ha alebo všeobecného vzorca XVIII podľa nárokov 23 až
    26 za predpokladu, že medziprodukt Ha neznamená metyléndioxy)fenoxy)-benzaldehyd.
    144
  27. 28. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I kde R1, nárokoch zlúčenín
    R2, R4, R5, X majú
    1 až 14, vyznačujúci všeobecného vzorca II rovnaké významy ako v sa tým, že zahŕňa reakciu so zlúčeninou všeobecného vzorca HNR1 R2 alebo s jej vhodnou soľou, spoločne s hydrid redukujúcim činidlom vo vhodnom rozpúšťadle.
  28. 29. Spôsob podľa nároku 28, vyznačujúci sa tým, že ďalej zahŕňa reakciu so zlúčeninou všeobecného vzorca III za vhodných reakčných podmienok
    145 ((Η) kde L znamená vhodnú odstupujúcu skupinu, ako napríklad atóm halogénu alebo ester sulfonátu, ako napríklad trifluórmetánsulfonát alebo metánsulfonát, so zlúčeninou všeobecného vzorca IV
    HO , (IV) za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca II.
  29. 30. Medziprodukt všeobecného vzorca II podľa nároku 28 za predpokladu, že medziprodukt všeobecného vzorca II neznamená 2 -( (3 ',4 ' -metyléndioxy)fenoxy)benzaldehyd alebo 2-((3', 4'-metyléndioxy)fenoxy)-5-fluór-benzaldehyd.
  30. 31. Zlúčenina všeobecného vzorca I, alebo jej farmaceutický prijateľné soli, solváty alebo polymorfy, kde R1, R2, Y a Z majú rovnaké významy ako v nároku 1; a R4 a R5, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, znamenajú -(CH2)p-A', kde p znamená 0, 1 alebo 2 a A' znamená polárnu skupinu.
  31. 32. Zlúčenina podľa nároku 23, kde má polárna skupina δhodnotu zápornej šiu ako -0,1.
SK201-2003A 2000-08-31 2001-08-22 Phenoxybenzylamine derivatives as selective re-uptake inhibitors SK2012003A3 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0021593A GB0021593D0 (en) 2000-08-31 2000-08-31 Diphenyl ether compounds useful in therapy
GB0107116A GB0107116D0 (en) 2001-03-21 2001-03-21 Novel compounds
PCT/IB2001/001521 WO2002018333A1 (en) 2000-08-31 2001-08-22 Phenoxybenzylamine derivatives as selective serotonin re-uptake inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK2012003A3 true SK2012003A3 (en) 2004-06-08

Family

ID=26244953

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK201-2003A SK2012003A3 (en) 2000-08-31 2001-08-22 Phenoxybenzylamine derivatives as selective re-uptake inhibitors

Country Status (32)

Country Link
EP (1) EP1313701A1 (sk)
JP (1) JP2004507523A (sk)
KR (1) KR20030029889A (sk)
CN (1) CN1449380A (sk)
AP (1) AP2001002265A0 (sk)
AR (1) AR031867A1 (sk)
AU (1) AU2001278650A1 (sk)
BG (1) BG107544A (sk)
BR (1) BR0113610A (sk)
CA (1) CA2420969A1 (sk)
CZ (1) CZ2003467A3 (sk)
DO (1) DOP2001000242A (sk)
DZ (1) DZ3414A1 (sk)
EA (1) EA200300206A1 (sk)
EE (1) EE200300084A (sk)
HN (1) HN2001000191A (sk)
HR (1) HRP20030141A2 (sk)
HU (1) HUP0303385A2 (sk)
IL (1) IL154343A0 (sk)
IS (1) IS6704A (sk)
MA (1) MA26945A1 (sk)
MX (1) MXPA03001848A (sk)
NO (1) NO20030842L (sk)
NZ (1) NZ523951A (sk)
OA (1) OA12372A (sk)
PA (1) PA8526701A1 (sk)
PE (1) PE20020346A1 (sk)
PL (1) PL360743A1 (sk)
SK (1) SK2012003A3 (sk)
TN (1) TNSN01131A1 (sk)
UY (1) UY26924A1 (sk)
WO (1) WO2002018333A1 (sk)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6403597B1 (en) * 1997-10-28 2002-06-11 Vivus, Inc. Administration of phosphodiesterase inhibitors for the treatment of premature ejaculation
US6436938B1 (en) * 2001-01-22 2002-08-20 Pfizer Inc. Combination treatment for depression
US20020107244A1 (en) * 2001-02-02 2002-08-08 Howard Harry R. Combination treatment for depression
US20020183306A1 (en) * 2001-05-30 2002-12-05 Pfizer Inc. Combination treatment for sleep disorders including sleep apnea
GB0318706D0 (en) * 2003-08-08 2003-09-10 Pfizer Ltd Selective serotonin reuptake inhibitors in the treatment of disease
CA2554696C (en) 2004-02-13 2009-06-30 Warner-Lambert Company Llc Androgen receptor modulators
US7507860B2 (en) 2004-04-13 2009-03-24 Pfizer Inc. Androgen modulators
BRPI0509980A (pt) 2004-04-22 2007-10-16 Warner Lambert Co moduladores de androgênio
MXPA06015169A (es) 2004-07-08 2007-08-21 Warner Lambert Co Moduladores de androgenos.
CA2577448A1 (en) * 2004-08-18 2006-02-23 Warner-Lambert Company Llc Androgen modulators
CA2580024A1 (en) * 2004-09-10 2006-03-16 Pfizer Products Inc. Therapeutic diphenyl ether ligands
TW200724139A (en) 2005-05-05 2007-07-01 Warner Lambert Co Androgen modulators
WO2007010350A1 (en) * 2005-07-19 2007-01-25 Pfizer Products Inc. Synthesis of therapeutic diphenyl ethers
EP1943226A2 (en) 2005-10-13 2008-07-16 Smithkline Beecham Corporation Phenol ethers as modulators of the opioid receptors
US20100048713A1 (en) * 2006-01-06 2010-02-25 Aarhus Universitet Compounds acting on the serotonin transporter
CN101511790A (zh) * 2006-06-29 2009-08-19 詹森药业有限公司 取代的氨基甲基苯甲酰胺化合物
CN101511775A (zh) 2006-06-29 2009-08-19 詹森药业有限公司 丁基和丁炔基苄基胺化合物
CN101511785A (zh) * 2006-06-29 2009-08-19 詹森药业有限公司 取代的苄基胺化合物
US8642583B2 (en) 2008-10-30 2014-02-04 Janssen Pharmaceutica Nv Serotonin receptor modulators
US8575364B2 (en) 2008-10-30 2013-11-05 Janssen Pharmaceutica Nv Modulators of serotonin receptor
KR101043200B1 (ko) * 2010-11-08 2011-06-21 성시민 호흡용 공기탱크의 공기 충전장치
US9092242B2 (en) 2011-01-27 2015-07-28 Hewlett-Packard Development Company, L.P. Computing device to connect to a portable device
JP7413346B2 (ja) 2019-03-06 2024-01-15 第一三共株式会社 ピロロピラゾール誘導体

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA923283B (en) * 1991-05-29 1993-01-27 Akzo Nv Phenoxyphenyl derivatives
NZ271833A (en) * 1993-08-19 1997-08-22 Warner Lambert Co Substituted 2(5h)-furanone (or thiophenone or pyrrolone) derivatives
CZ293595A3 (cs) * 1995-11-09 1999-12-15 Farmak A. S. Deriváty N,N-dimethyl-2-(arylthio)benzylaminu, jejich soli, způsoby jejich přípravy a jejich použití v léčivých přípravcích
EP1071648A2 (en) * 1998-03-13 2001-01-31 Merck Frosst Canada & Co. Carboxylic acids and acylsulfonamides, compositions containing such compounds and methods of treatment
JP3916871B2 (ja) * 1999-02-23 2007-05-23 ファイザー・プロダクツ・インク Ｃｎｓ障害の治療のためのモノアミン再吸収阻害剤
GB0007884D0 (en) * 2000-03-31 2000-05-17 Pfizer Ltd Diphenyl ether compounds useful in therapy

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20030141A2 (en) 2003-04-30
MA26945A1 (fr) 2004-12-20
PL360743A1 (en) 2004-09-20
AR031867A1 (es) 2003-10-08
HN2001000191A (es) 2002-03-11
BG107544A (bg) 2003-10-31
DOP2001000242A (es) 2002-05-15
HUP0303385A2 (hu) 2004-03-01
WO2002018333A1 (en) 2002-03-07
NO20030842L (no) 2003-04-28
DZ3414A1 (fr) 2002-03-07
IL154343A0 (en) 2003-09-17
CZ2003467A3 (cs) 2004-04-14
NZ523951A (en) 2004-09-24
NO20030842D0 (no) 2003-02-24
TNSN01131A1 (fr) 2005-11-10
JP2004507523A (ja) 2004-03-11
IS6704A (is) 2003-01-30
CN1449380A (zh) 2003-10-15
MXPA03001848A (es) 2003-06-04
PA8526701A1 (es) 2003-07-28
OA12372A (en) 2006-04-17
AU2001278650A1 (en) 2002-03-13
EA200300206A1 (ru) 2003-06-26
AP2001002265A0 (en) 2001-09-30
PE20020346A1 (es) 2002-05-08
KR20030029889A (ko) 2003-04-16
EP1313701A1 (en) 2003-05-28
EE200300084A (et) 2005-02-15
BR0113610A (pt) 2003-06-24
UY26924A1 (es) 2002-03-22
CA2420969A1 (en) 2002-03-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK2012003A3 (en) Phenoxybenzylamine derivatives as selective re-uptake inhibitors
JP4018545B2 (ja) Ｆｓａｄのためのｎｅｐ阻害剤としてのｎ−フェンプロピルシクロペンチル−置換グルタルアミド誘導体
TW201014590A (en) Heteroalkyl antagonists of prostaglandin D2 receptors
TWI281909B (en) Diphenyl ether compounds useful in therapy
TW200821286A (en) 2-phenyl-indoles as prostaglandin D2 receptor antagonists
KR20030017611A (ko) 중성 엔도펩티다제 억제제로서 시클로펜틸-치환된글루타르아미드 유도체
JP2002534511A (ja) 置換型イミダゾール、それらの調製及び使用
US6630504B2 (en) Phenoxyphenylheterocyclyl derivatives as SSRIs
DE60201819T2 (de) Phenyl-heterocyclyl-ether-derivate als serotonin re-uptake inhibitoren
US6610747B2 (en) Phenoxybenzylamine derivatives as SSRIs
JP3802782B2 (ja) ＳＳＲＩｓとしてのフェノキシフェニルヘテロサイクリル誘導体類
US6800652B2 (en) Diaryl compounds
WO2005073183A1 (ja) アリールスルフィド誘導体
JP2009504628A (ja) オキシトシン拮抗薬としての置換トリアゾール誘導体
JP2003012626A (ja) アルキルアミド化合物
CN107304180B (zh) 苯甲酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途
TW202031264A (zh) 用於治療疼痛和疼痛相關疾病的新穎烷氧基氨基吡啶衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
FB9A Suspension of patent application procedure