SK19094A3 - Process for preparing of beta-phenylisoserine derivatives and use thereof - Google Patents

Description

Oblasť techniky > Vynález sa týka spôsobu prípravy nových derivátov ^:beta-f eny 1 i zošer i nu všeobecného vzorca I

v ktorom

R predstavuje terc.butoxyskupinu alebo fenylovú skupinu a Ar predstavuje arylovú skupinu zvolenú zo súboru zahrňujúceho fenylovú skupinu, a 1 fa-nafty 1ovú skupinu a beta-naftylovú skupinu, pričom tieto skupiny môžu byť prípadne substituované jedným alebo niekoľkými atómami alebo skupinami, ktoré sú rovnaké alebo rozdielne a sú zvolené zo súboru zahrňujúceho atómy halogénu a a 1 k y 1 o v é skupiny, alkenylové skupiny, alkinylové skupiny, alkyloxyskupiny, alkyltioskupiny, hydroxylové skupiny, merkaptoskupiny, aminoskupiny, monoalkylamínoskupiny, d i a 1ky1amínoskupiny, acy1aminoskupiny, alkoxykarbonylamínoskupiny, karboxylové skupiny, karbamoylové skupiny, Ν,Ν-dialkylkarbamoylové skupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny a tri f 1uórmety1ové skupiny, vo forme racemickej alebo enantiomérne čistej alebo vo forme ich zmesi, prípadne vo forme soli alebo esteru.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I sú vhodné najmä na prípravu derivátov taxánu všeobecného vzorca II v ktorom

(II)

R a Ar majú vyššie uvedený význam a predstavuje atóm vodíka alebo acetylovú ktoré majú vysokú antileukemickú a., prot i nádorovú skupinu, účinnosť.

Doterajší stav techniky

Podľa amerických patentov US 4 924 011 a US 4 924 012 je známe pripravovať deriváty taxánu všeobecného vzorca II, v ktorom Ar predstvuje fenylovú skupinu, kondenzáciou derivátu beta-feny1 i zošer inu všeobecného vzorca III

OH (III) v ktorom

R má vyššie uvedený význam a

Gi predstavuje skupinu chrániacu hydroxylovú skupinu, ktorou je najmä 1-etoxyetylová skupina, na derivát bakkatínu III alebo 10-desacetylbakkatínu III všeobecného vzorca IV

(IV) v ktorom

R i predstavuje acetylovú skupinu alebo skupinu chrániacu hydroxylovú skupinu a

Ga predstavuje skupinu chrániacu hydroxylovú skupinu, nasledovanou náhradou chrániacich skupín, ktc-ré sú s výhodou zvolené zo skupín 2 , 2,2-tri ch 1óretoxykarbony love j a trialkylsilylovej, z ktorej každá alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, atómy vodíka.

Avšak zlúčenina všeobecného vzorca III, najmä keď Gi predstavuje 1-etoxyety1ovú skupinu, nie je príliš stabilná, takže pri jej syntéze a skladovaní treba postupovať veľmi opatrne.

Je treba vziať do úvahy, že použitie zlúčeniny všeobecného vzorca III, ktorá nie je celkom chránená, môže mat za následok, že pri jej kondenzácii s derivátom 1O-desacety1bakkatinu III všeobecného vzorca IV príde ku značnému zníženiu výťažku.

Okrem toho použitím 1-etoxyetylovej skupiny ako chrániacej skupiny sa zavádza jednak m e t y 1 o v á skupina, ktorá môže mať stérický vplyv na esteri f ikáci u, a jednak asymetrický atóm uhlíka, ktorý nie je rozštiepený, čo má za následok prítomnosť dvoch stereo izomérov, ktoré sťažujú postupy čistenia.

Podstata vvnálezu
Teraz bolo	nájdené, že	chrániaca	skupina
2,2,2-trichlóretoxymetylovej zlúčeniny	všeobecného v	zorca I má
nasledujúce výhody: - je veľmi stabiIná	pri zvyčajných	podmienkach	a 1 k a 1 i t y a

ac i d í ty ,

- neobsahuje asymetrický atóm uhlíka, s ktorým by bolí spojené problémy stereoizoméri e, ani skupinu privádzajúcu stérické účinky,

- ľahko sa zavádza pri miernych a neepimerizujúcich podm i enkach,

- ľahko sa eliminuje pri podmienkach umožňujúcich náhradu 2,2,2-trichlór-etoxykarbonylových chrániacich skupín taxánového kruhu atómami vodíka.

Predmetom vynálezu je teda príprava novej zlúčeniny všeobecného vzorca I, prípadne vo forme soli alebo esteru, a jej použitie na prípravu derivátov taxánu všeobecného vzorca 11 .

Podľa vynálezu sa zlúčenina všeobecného vzorca I môže získať pôsobením 2,2,2-trichlóretoxymetylhalogenidu, s výhodou bromidu, na zlúčeninu všeobecného vzorca V, ktorá môže byť vo forme racemickej alebo enantiomérne čistej alebo vo forme ich zmesí,

R-CONH

Á-z ^(v’

Ar

OH kde Z predstavuje esterovú skupinu (-COORs) alebo dvojnú vinylovú väzbu, po ktorom nasleduje podľa prípadu zmydelnenie alebo oxidácia získaného produktu.

Zvyčajne sa pôsobenie 2,2,2-trichlóretoxymetylhalogenidu na zlúčeninu všeobecného vzorca V uskutočňuje tak, že sa pracuje v bezvodom organickom rozpúšťadle, napríklad v acetón itri 1 e, pri teplote v rozmedzí 0 až 50 ‘C a s výhodou pri tepolote blízkej 20 *C. Veľmi výhodné je pracovať v prítomnosti akceptora protónov ako napríklad 1,S-bis-(dimetylamíno)naftalénu (alebo protónovej huby), 2-mety1-2-buténu a dehydratačného činidla napríklad molekulárneho sita 3.10~^5Om alebo 4.10¹⁰m.

Ak Z predstavuje esterovú skupinu -COOFL·, pričom R= je alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná fenylovou skupinou, získaná zlúčenina sa zmydelní na kyselinu všeobecného vzorca I.

Zmydelnenie sa zvyčajne uskutočňuje pomocou minerálnej zásady pri podmienkach, ktoré nepostihujú zvyšok molekuly. Zmydelnenie sa môže uskutočniť pomocou alkalického uhličitanu, ako uhličitanu draselného v prostredí vodno alkoholickom, napríklad v zmesi vody s metanolom.

Ak Z predstavuje vinylovú väzbu -CH = CH's, získaný produkt sa oxiduje na kyselinu všeobecného vzorca I.

Zvyčajne sa oxidácia uskutočňuje pomocou jodistanu, ako napríklad jodistanu sodného, za prítomnosti katalytického množstva soli ruténia, ako chlór i d u rutenitého R u Cle. Reakcia sa uskutočňuje v prostredí vodno organickom, homogénnom alebo heterogénnom. Ako rozpúšťadlo sa môže použiť acetonitril a chlorid uhličitý. Reakcia sa môže uskutočňovať v alkalickom prostredí napríklad v prítomnosti hydrogénuh1 i č i tanú sodného.

Oxidácia sa môže tiež uskutočňovať pomocou manganistanu draselného, napríklad za prítomnosti adogénu v zmesi pentánu s vodou alebo za prítomnosti alikvátu alebo 18-dicyk lohexy 1-6-crownu v dichlórmetáne alebo v zmesi pyridínu s vodou.

Tiež môže byť použitý triety1benzy1amóniummanganí staň za prítomnosti pyridínu v dichlórmetáne.

Zlúčenina všeobecného vzorca V, v ktorom Z predstavuje esterovú skupinu (-COOR2) sa môže pripraviť známymi spôsobmi.

Zlúčenina všeobecného vzorca V, v ktorom Z predstavuje dvojnú vinylovú väzbu (-CH = C=.) sa-môže pripraviť:

-pôsobením akroleínu na derivát benzylamínu všeobecného vzorca VI

NHCO-R (VI) v ktorom R a Ar majú vyššie uvedený význam, po dvojitej an i on i zác i i .

Dvojitá anionizácia zlúčeniny všeobecné h o vzorca VI sa zvyčajne uskutočňuje použitím 2 ekvivalentov organo1 itného derivátu, napríklad sek.buty11 í t i a, pričom sa pracuje v bezvodom organickom rozpúšťadle, napríklad tetrahydrofuráne, pri teplote nižšej ako -50 'C.

Reakcia a k role í n u s d i a n i ó n o in zlúčeniny všeobecného vzorca vi sa uskutočňuje zvyčajne tak, ž e sa pridá ak role í n, s výhodou čerstvo destilovaný, I·, roztoku d i a n i ó n u vopred ochladenému na teplotu v rozmedzí -50 až -100 “C. Po hydrolýze sa získa zlúčenina všeobecného vzorca V vo forme zmesi d iastereoizomérov syn a anti, z ktorej sa prípadne oddelí forma syn chromatograficky,

- pôsobením vinylmagnéziumhalogenidu na aldehyd získaný oxidáciou alkoholu všeobecného vzorca VII

NHCO-R : (VII)

Ar^S^-CHgOH v ktorom R a Ar majú vyššie uvedený význam, ktorý sa sám získa pôsobením redukčného činidla a reakčného činidla umožňujúceho zavedenie terc, butoxykarbonylovej skupiny e.lebo benzoylovej skupiny na aminokyselinu všeobecného vzorca VIII nh₂

COOH (VIII) v ktorom Ar má vyššie uvedený význam.

Alkohol všeobecného vzorca V sa zvyčajne získa prídavkom aldehydu k roztoku vinylmagnéziumhalogenidu, s výhodou vinylmagnéziumbromidu, v inertnom organickom rozpúšťadle, ako napríklad v tetrahydrofuráne, prípadne v zmesi s metylénchloridom.

Oxidácia alkoholu všeobecného vzorca VII sa zvyčajne uskutočňuje pomocou zmesi oxalylchloridu a dimetylsulfoxidu pri teplote nižšej ako 0 'C v organickom rozpúšťadle ako napríklad metylénchloride alebo tetrahydrofuráne za prítomnosti organickej zásady ako napríklad trietylamínu alebo di izopropyletylaminu.

Na reakciu s vinylmagnéziumhalogenidoin nie je aldehyd potrebné izolovať.

Alkohol všeobecného vzorca VII sa môže získať:

- buď pôsobením činidla umožňujúceho zavedenie terc, butoxykarbonylovej alebo benzoylovej skupiny na amínoalkohol získaný redukciou aminokyseliny všeobecného vzorca VIII,

- alebo pôsobením redukčného činidla na kyselinu získanú pôsobením činidla umožňujúceho zavedenie terc, butoxykarbonylovej skupiny alebo benzoylovej skupiny na aminokyselinu všeobecného vzorca VIII.

Ako redukčné činidlo sa použije s výhodou podvojný hydrid 1 itno-h 1 i n itý alebo bóran (BH₃), s výhodou vo forme komplexu s dimetylsulfidom za prítomnosti eterátu fluoridu bóritého. Zvyčajne sa reakcia uskutočňuje v-· organickom rozpúšťadle ako napríklad v étere ako je tetrahydrofurán alebo dimetoxyetán. Zvyčajne sa redukcia uskutočňuje pri teplote v rozmedzí 50 až 100 C.

Ako činidlo umožňujúce zavedenie terc.butoxykarbonylovej alebo benzoylovej skupiny sa s výhodou používa podľa prípadu di-terc.butylhydrogén uhličitan alebo benzoylchlorid. Zvyčajne sa pracuje v organickom rozpúšťadle ako napríklad v mety 1 énch 1 or ide alebo éteri ako je tetrahydrofurán alebo dimetoxyetán za prítomnosti minerálnej bázy ako je lúh sodný, hydrogénuh 1 i č itan sodný alebo uhličitan sodný alebo organická báza ako je trietylamín alebo 4-di mety 1 am inopyr i d i n. Zvyčajne sa reakcia uskutočňuje v rozmedzí medzi 0 'C a teplotou varu reakčnej zmesi pod spätným chladičom.

Kyselina všeobecného vzorca a 1ebo esteru , vyčistiť fyzikálnymi chromatograf i ou . alebo syn-anti , enantioméry syn zásadou ako s efedrínom alebo pseudoefedrínom a potom zouzískanejsoli. ~

I, pr í padne vo forme podľa vynálezu, sa ako . kryštalizáciou soli získaná spôsobom metódami

Zlúčenina všeobecného vzorca I (forma syn na svoje aktívnou racemická zmes) sa môže tiež rozdeliť napríklad vytvorením soli s opticky môže alebo

Kyselina všeobecného vzorca I je najmä vhodná derivátov taxánu všeobecného vzorca II. ' na prípravu

Zlúčeniny ester i f i kác i ou náhradou skupín prípadne rozdelením všeobecného vzorca

II sa

IV, získavajú nas1edované alkoholu všeobecného vzorca chrániacich hydroxylové skupiny atómy vodíka a enantiomérov 2R,3S.

Esterifikácia uhlovodíku (benzénu, 20 až 80 *C za ako sa zvyčajne uskutočňuje v aromatickom toluénu, xylénu) pri teplote v rozmedzí prítomnosti kondenzačného činidla d í cyk 1 ohexy 1 kar bod i imidu alebo'· 2-dipyridy1uh1 í č i tanú aktivačného činidla ako 4-dimetylamínopyridínu. Zvyčajne používa prebytok kyseliny všeobecného vzorca I vzhľadom k alkoholu všeobecného vzorca IV.

sa a Ge, keď predstavujú alebo 2,2,2-trichlórsa vykonáva zvyčajne prítomnosti kyseliny 1 .až 3 atómy uhlíka prípade, že obsahuje atómmom

G= je až 4

Náhrada chrániacich skupín R,, G> 2,2,2-trichlóretoxykarbonylovú skupinu etoxymetylovú skupinu, atómy vodíka pomocou zinku alebo dvojice zinok-meď za octovej a prípadne alkoholu obsahujúceho pri teplote približne 60 C. V trialkylsilylová skupina, ktorej každá časť atómy uhlíka, sa náhrada tejto skupiny uskutočňuje ďalším pôsobením kyselinou, napríklad kyselinou chlorovodíkovou vo vodno alkoholickom roztoku.

vodíka • i iiMrtk». «Η.. tU.KfkkuUú.L'M i'.nAÍLkv·.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Nasledujúce príklady ilustrujú vynález.

Príklad 1

Do banky s obsahom 10 ml, vybavenej magnetickým miešadlom, sa pod atmosférou argónu vnesie 100 mg (0,339 mmol) ( 2R,3S)-mety 1-3-terc . butoxykarbony 1 am í no-2-hydroxy-3-feny1pro pionátu a 1,2 ml bezvodého acetón itri 1 u. Potom sa postupne pridá 214,3 mg (1 mmol) protónovej huby, 718 μΐ (475,5 mg; 0,678 mmol) 2-mety1-2-buténu a 5 zŕn molekulárneho sita 4.10^-10 m. Mieša sa 10 minút pri teplote blízkej 20 'C, na čo sa pridá 164,3 mg (0,678 mmol) 2 , 2,2-tr i ch 1óretoxymety1 bróm i du. Zmes sa nechá reagovať 24 hodín pri teplote približne 20 'C. Počas postupu reakcie sa zmes stane heterogénnou. Pridá sa postupne ešte 214,3 mg (1 mmol) protónovej huby a 164,3 mg (0,678 mmol) 2,2,2-tri ch 1óretoxymety1 bróm idu. Zmes sa nechá reagovať 24 hodín pri teplote približne 20 ’C. Potom sa k nej pridajú 3 ml nasýteného vodného roztoku hydrogénuh1 i č i tanú sodného. Po 10 minútach miešania sa potom pridá 40 ml metylénchloridu a 5 premyje dvakrát 10 ml sa premyjú dvakrát ml vody. Po dekantácii sa vodná fáza metylénchloridu. Spojené organické fázy 5 ml 2M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej, štyrikrát 5 ml vody a dvakrát 5 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného. Po vysušení nad bezvodým síranom sodným, filtrácii a odparení do sucha pri zníženom tlaku sa získa 290 mg produktu, ktorý sa vyčistí chromatografiou na oxide kremičitom s použitím zmesi hexánu s éterom v objemovom pomere 8:2 ako elučného činidla. Získa sa tak v 86 % výťažku 133 mg (0,29.1 mmol) (2R,3S)-metyl-3-terc. butoxykarbonylamíno-3-fenyl-2-(2,2,2-trichlóretoxymeto xy)propionátu , ktorý má nasledujúce vlastnosti:

- teplota topenia: 90 až 91 ’C (cyklohexán)

- otáčavosť: [a]-^s _D - +41,8’ (c=1 ,33; chloroform)

1 i nfračervené absorbčné pásy

440 , 1 3 70, 1 1 75, 1 1 30,

- spektrum protónovej (deuterochloroform;

spektrum (film': pri 3450, 3000, 2925, 1090, 1020,

50

200 jadrovej

MHz ) : 1,41 avné a 8 10

11,5 Hz

Ôa-Ôb = 9 1

Hz, 2H); 3,80 charakter i s t i c k

1720 cm

500, UcO, rezonancie

4,79 (A B α, s, 1H); 5,46 (široký s, s, 1H) ;

(široký magnetickej (S, 9H); 3,42 (s , 3 H); 4,54 (deformovaný

Jab - 7,3 Hz, ÔA-Ôe = 26 Hz, 2H): 5,36

1H) ; 7,23 - 7,41 (m, 5 H) rezonancie magnet i cke j jadrovej spektrum ’³C

(deuterochlo	roform,	75,47	MHz) :	28,	25 (CHs	) ;	52,47 (C	iCH = ) ;
55,89 (CH)	; 77,44	(CH)	: 79,		(CHc) ;	80	,02 (C) ;	94.75
(CHc) ; 96,2	1 (C) ;	126,43	(CH)	; 1	27,82 (C	H)	; 128,63	(CH) ;
139,01 (C) ;	155,04	(C) ;	169,98	(C)
- hmotové sp	ektrum	(chem.	i o n i z	ác i a	; NH3 +	i z	o b u t á n);	m /z (%
re1. i nt. ) :	M”4 5 6 , 5	(100)	: [ M +	2]	- 458,5	(9	7,5); [M	+ 41*
460,5 (31,7)	a [M +	6 ] * 46	2,5 (3	, 4)

- chemická analýza:

pre CieHsíOeNCb vypočítané nájdené

47,33

47,45

H % 5,30

5,15

N £ 3,07

3,19

Príklad 2

Do banky m i eš ad 1om, príklade 1 sa s obsahom

100 vnesie 196 mg ml m e t a n o 1 u .

magnet i ckým získaného v ml, vybavenej (0,43 mmo1) esteru ískanému roztoku «δ potom pridá 12 ml draselného.

destilovanej vody

Mieša sa 24 hodín a 178 mg (1,29 mmol) uhličitanu pri teplote približne 20 * C. na čo sa za zníženého tlaku odparí metanol a voda. Získaný za mierneho zahrievania rozpustí v minimálnom alkalická fáza sa premyje trikrát , na čo sa okyselí 4 ori intenzívnom miešaní za odparok sa množstve vody (12 ml). Vodná ml éteru. Vodná fáza sa ochladí na 0 ’C •F á ml 2M kyseliny chlorovodíkov

2 prítomnosti 30 ml metylénch1 or idu. Po dekantácií sa potom extrahuje osemkrát 20 až 25 ml metylénchloridu. Spojené organické fázy sa premyjú štyrikrát 10 ml vody a potom 10 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného. Po vysušení nad bezvodým síranom horečnatým, filtrácii a odparení do sucha pri zníženom tlaku sa získa vo výťažku 89 % 170 mg (0,384 mmol) kyseliny (2R,3S)-3-terc.butoxykarbonylamíno-3-fenyl-2-(2,2,2-1 r i ch 1óretoxymetoxy)propíónovej vo forme bieíej pevnej látky nasledujúcichvlastností:

- otáčavosť : [a]²°o = +62,2 (c=1, chloroform) ^;

- infračervené spektrum (film): hlavné charakteristické absorbčné pásy pri 3500 - 2300, 3000, 2940, 1760, 1730, 1500, 1460, 1400, 1375, 1260, 1180, 1135, 1090, 1020 a 810 cm¹

- spektrum protónovej (deuteroch1oroform; 200 MHz):

singlet), 1H + H = O ) ; 3,44 í A B _α, 2H); 4,60 (s, 1H); 4,33 (ABa,

2H); 5,43 (deformovaný d, J d, J = 9 Hz, 1H) ; 7,29 - 7,38 jadrovej magnetickej rezonancie

1,43 (s, 9 H); 2,73 (široký

Jab = 11,7 HZ, ÔA-Ôe = 91 Hz, Jab = 7,3 Hz, ÔA-Ôe = 30 Hz,

9,5- Hz, 1H); 5.59 (deformovaný (m, 5H)

- spektrum jadrovej magnetickej rezonancie ^{1 3}C (deuterochloroform, 75,47 MHz) : 28,25 (CHs) ; 55,78 (CH) ; 57,88 (CH) ;

79,43 (CH=) ; 80,8* (C) ; 94,81 (CHc) ; 96,22 (C) ; 126,39 (CH) ; 127,89 (CH) ; 128,66 (CH) ; 138,92 (C) ; 155,69 (C) a 171,91 (C)

-hmotové spektrum (chem. ionizácie. NHs + izobután); m/z rel. ínt.): M* 442,5 (100) ; [M + 2]* 444,5 (97,5); [M + 4]*

446,5 (31,7); (M + 6]+ 448,5 (3,4)

- chemická analýza pre CirH^^OcNCY, 1 H c O vypočítané C % 44,32 H nájdené

44,49 <v za

5.25 N

5.26 , 04

3,06

3

Príklad '3

Do banky s obsahom 15 ml, vybavenej magnetickým miešadlom, sa vnesie pod atmosféru argónu 263 mg (1 mmol) syn-(-)-l-fenyl-1-terc.butoxykarbony1amíno-2-hydroxy-3-buténu a 3,6 ml bezvodého acetón itri 1 u. pridá postupne 2,12 ml (1,4 g; zŕn molekulárneho sita 4.10¹⁰ m

Potom sa k výslednému roztoku mmol) 2-mety1-2-buténu, 10 a 643 mg (3 mmol) protónovej huby. Mieša sa 5 minút pri teplote približne 20 ’C, na čo sa pridá 485 mg (2 mmol) 2,2,2-trichlóretoxymetylbromidu. Mieša sa 24 hodín pri teplote približne 20 * C, na čo sa pridá 643 mg (3 mmol) protónovej huby a 485 mg (2 mmol) 2,2,2-trichlóretoxymety1 bróm idu. Po 24 hodinách reakcie sa pridá znova 242,4 mg (1 mmol) 2,2 , 2-tr i ch 1óretoxymety1 brom i du a potom sa mieša ešte 24 hodín pri teplote približne 20 ’C. Potom sa pridá nasýtený vodný roztok hydrogénuh1 i č i tanú sodného. Mieša sa 10 minút. Potom sa pridá 100 ml mety 1énch1 or idu a 5 ml vody. Po dekantácii sa vodná fáza extrahuje dvakrát 20 ml mety 1énch1 or idu . Spojené organické fázy sa premyjú dvakrát 10 ml 2M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej, štyrikrát 10 ml vody, dvakrát 10 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, potom sa vysuší nad bezvodým síranom sodným. Po filtrácii a odparení do sucha pri zníženom tlaku sa získa 868 mg produktu, ktorý sa vyčistí chromatografiou na oxide kremičitom, pričom sa eTuuje zmesou hexánu s éterom v objemovom pomere 9:1. Získa sa tak vo výťažku 70 % 298 mg (0,70 mmol) syn-(s)-1-fenyl-1-terc.butoxykarbonylamíno-2-(2,2,2-trichlóretoxymetoxy)-3-buténu, ktorý má nasledujúce vlastnosti:

- teplota topenia: 75 ‘C (h e x á n

- infračervené spektrum (fi absorbčné pásy pri 3460, 3380,

1 0, 1 720, 1 500 , 1 400, 1 370,

Im): hlavné charakteristické

3080, 3050, 3020, 3000, 2950,

290 , 1 2 55 , 1 1 70, 1 1 30, 1 080,

1020, 940 a 810 cm-¹

4

- spektrum protónovej	jadrovej magnetickej	rezonanc i e
(deuterochloroform; 200	MH	Z ) : 1,43 (, s , 9 H ) ; 3	,42	( A B m ,	J A B	=
11,8 HZ, 6a-ôe = 74 HZ.	2 H)	; 4,37 (deformovaný	dd,	J =	2 , 5	Hz
a 7 Hz, 1H) ; 4,74 (AB«,	J A B	= 7 Hz, 6a-	= 17 ,	7 Hz	, 2H)	; 4,	86
(široký singlet, 1H); 5	,35	(d, J = 11 HZ ,	1H) ;	5,36	(d,	J =	1 1
Hz, 1H); 5.36 (d, J =	17 H	z, 1H) ; 5,32 -	5,41	(m	, 1H)	; 5,	83
(ddd, J = 7 Hz, 11 Hz a	1 7	Hz, 1H), 7,26 -	7,40	(m,	5H)
- spektrum jadrovej		magnet i ckej	rez	onanc i e	1	3C
(deuteroochloroform; 75,47	MHz): 28,34	(CHa	);	57,64	(CH) ;

79,16 (CH~); 79,68 (C); 79,98 (CH); 92,76 (CH~); 96,60 (C); 119,67 (CH^); 126,65 (CH); 127,43 (CH); 128,40 (CH); 134,25 (CH); 140,31 (C) a 155,43 (C)

- hmotové spektrum (chem. ionizácie; NHb + izobután); m/z (.% rel. int.): M* 424,5 (100); [M - 2]* 426,5 (97,5); [M + 4]*

428,5 ( 3 1 ,7 ) ; [M + 6j* 430,5 ( 3,4)

- chemická a^nalýza

pre CisHid-CaNCla	vypočítané	C % 50,90	H % 5,69	N % 3,30
	nájdené	50,81	5,30	3,2 9

syn-(r)-l-fenyl-i-terc.butylkarbonylamíno~2-hydroxy-3-butén sa získa v čistej forme z terc.buty1benzy1karbamátu spôsobom opísaným vo francúzskom patente č. 2 662 440.

Do banky s obsahom 10 ml, vybavenej magnetickým miešad lom, sa vnesie pod atmosférou argónu 245 mg (0,577 mmol) produktu, získaného zhora, rozpusteného v 1,2 ml acetonitrilu'. Postupne sa pridá 1,2 ml chloridu uhličitého, 1,8 ml destilovanej vody a pri súčasnom intenzívnom miešaní 315 mg (3,75 mmol) pevného hydrogénuh1 i č i tanú sodného. Heterogénna reakčná zmes sa nechá ragovať tak dlho, až ustane vývoj plynu, na čo sa pridá 24,5 mg RuCla. Pri intenzívnom miešaní sa reakčná zmes nechá reagovať 29 hodín pri teplote približne 20 ’C, potom sa zriedi vodou až po dosiahnutie celkového objemu ml. Alkalická vodná fáza sa premyje trikrát 10 ml.éteru a potom sa ochladí na 0 ‘C. V prítomnosti 40 ml metylénchloridu sa za súčasného intenzívneho miešania pridajú 2 ml 2M kyseliny chlorovodíkovej. Vodná fáza sa extrahuje osemkrát 40 ml metylénchloridu. Organické fázy sa spoja a premyjú sa trikrát 10 ml vody, potom 10 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného a nakoniec sa vysušia nad zmesou síranu sodného a bezvodého síranu horečnatého. Po filtrácii pri zníženom tlaku cez celit a odparení do sucha sa získa 80 % výťažku. 204 mg (0,461 mmol) kyseliny (t)-3-terc.butoxykarbonylamíno-3-fenyl-2-(2,2,2-trichlóretoxymetoxy)propiónovej. ;

Príklad 4

Do banky s obsahom 10 ml sa vnesie 215 mg (0,48 mmol) kyseliny syn-(-)-3-terc.butoxykarbonylamíno-3-fenyl-2-(2,2,2-tríchlóretoxymetoxy)propiónovej, získanej pri podmienkach príkladu 3,a 1,2 ml acetónu. Získaný roztok sa zahrieva mierne až k dosiahnutiu dokonale homogénneho roztoku, na čo sa pridá roztok 85 mg (0,51 mmol) (+)-efedrínu v 1,2 ml acetónu. Reakčná zmes sa mieša až k docieleniu homogénneho roztoku, potom sa nechá vykryštalizovať ochladením na teplotu približne 20 ’C. Získané biele kryštály sa odfiltrujú a premyjú dvakrát éterom. Získa sa tak 130 mg efedr í novej soli kyseliny (2R , 3S)-3-terc. butoxykarbonylamíno-3-fenyl-2-(2_>2,2-trichlóretoxymetoxy)prop iónovej .

Takto získané kryštály sa rozpustia za horúca v 2 ml metanolu. Pridá sa 0,5 ml ety1acetátu, potom sa ochladia na teplotu približne 20 ’C. Vytvorené biele kryštály sa odfiltrujú, potom sa na ne pôsobí 1N vodnou kyselinou chlorovodíkovou v d i ch 1órmetáne pri teplote približne 20 ‘C. Po extrakcii zvyčajnými metódami sa získa 30,1 % výťažku 64 mg (0,1446 mol) kyseliny (2R,3S)-(+ )-3-terx.b utoxykarb ony 1 am íno-3-fe n y 1 - 2-(2,2,2-1 r i ch 1 óretoxymetoxy)propi ó novej, pri ktorej

MwíZ.

6 je enantiomérny prebytok vyšší ako 99 % (stanovennie z

Mosherových es térov zodpovedajúcich a 1 koho 1 es térov racemického a opticky čistého) a ktorej infračervené spektrum a spektrum protónovej jadrovej magnetickej rezonancie sú rovnaké ako tieto spektrá produktu z príkladu 2.

Materské lúhy získané pri prvej kryštalizácii sa odparia do sucha. Odparok, sa rozpustí za horúca v 2,5 ml metanolu. Pridá sa 0,5 ml ^;ety1acetátu. Po ochladení na 20 *C sa získa po oddelení filtráciou 78 mg bielych kryštálov, ktoré sa zmiešajú s odparkom získaným odparrením do sucha materských lúhov z kryštalizácie kyseliny (2R,3S)-(+)-3-terc.butoxykarbonylamíno-3-feny1-2-í 2,2,2-tr ichlóretoxymetoxy)prop iónové j. Po prekryštalizovaní zmesi so zmesou metanolu s etylacetátom sa získa 33,5 mg bielych kryštálov, na ktoré sa pôsobí 1 N vodnou kyselinou chlorovodíkovou v d i ch 1órmetáne pri 20 ’C. Po extrakcii za zvyčajných podmienok sa získa 24,5 mg (0,055 mmol) kyseliny (2R,3S)-(+)-3-terc.butoxykarbonylamíno-3-fenyl-2-(2,2,2-trichlóretoxymetoxy)propiónovej, v ktorej je enant iomérny prebytok vyšší ako 99 S.

Spolu sa získa 88,5 mg kyseliny (2R,3S)-(+)-3-terc.butoxykarbonylamíno-3-fenyl-2-(2,2,2-trichlóretoxymetoxy)propiónovej, ktorej otáčavosť je:

(a]^2OD = +60’ (c=0,92; chloroform).

Výťažok rezolúcie na enantioméry je 83 %.

Príklad 5

Do banky s obsahom 15 ml, vybavenej magnetickým miešadlom, sa vnesie pod atmosférou argónu 202 mg (0,77 mmol) (X)1-terx.-butoxykarbonylamíno-1-fenyl-2-hydroxy-3-buténu, pri ktorom pomer syn/anti sa rovná 6/1, a 2,3 ml bezvodého acetonitrilu. K získanému roztoku sa pridá postupne 1,63 ml

7 (1,08 g: 15,4 mmol) 2-mety1 -2-buténu, 8 zŕn molekulárneho sita 4.10~'° m a 494 mg (2,3 mmol) protónovej huby. Mieša sa 5 minút pri teplote približne 20 C, potom sa pridá 381 mg (1,57 mmol) 2,2,2-tri ch 1 óretoxymety1 bromidu. Mieša sa 24 hodín pri teplote približne 20 ’C, potom sa pridá 494 mg (2,3 mmol) protónovej huby a 381 mg (1,57 mmol) 2,2,2-tri ch 1óretoxymetylbromidu. Po 24 hodinách miešania sa pridá znova 190 mg ( 0,785 mmol) 2,2 , 2-tri ch 1óretoxymety1 bróm idu, na čo sa mieša 24 hodín pri 20 ’ C a potom 20 hodín pri 25 až 30 ‘0.

Na reakčnú zmes sa pôsobí 10 minút nasýteným roztokom hydrogénuh1 i č i tanú sodného, na čo sa k výslednému roztoku pridá 80 ml d í ch 1órmetánu a 4 ml vody. Po dekantácii sa vodná fáza extrahuje dvakrát 15 ml d i ch 1 órmetánu. Spojené organické fázy sa premyjú dvakrát 8 ml 2M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej, štyrikrát 8 ml vody a dvakrát 8 ml nasýteného roztoku chloridu sodného. Po vysušení nad bezvodým síranom sodným, filtrácií a odparení do sucha sa získa 674 mg žltého oleja, ktorý sa vyčistí chromatografiou na stĺpci silikagelu, pričom sa ako elučné činidlo použije zmes hexánu s éterom v objemovom pomere 9:1.

Získa sa tak v 62 % výťažku 202 mg (0,476 mmol) (*)-1-terc. butoxykarbonylamíno-1-fenyl-2-(2,2,2-trichlóretoxymetoxy)-3-buténu, v ktorom pomer syn/anti je rovný 6/1.

(1)-1-ter c. butoxykarbonylamíno-1-fenyl-2-hydroxy-3-butén vo forme zmesi d iastereoizomérov syn a antí v pomere 6/1 sa môže pripraviť nasledovným spôsobom:

Do banky s obsahom 250 ml, vybavenej magnetickým míešadlom, sa vnesie postupne 4,2 g (20,3 mmol) terc.butylbenzy1 karbamátu, 40 ml bezvodého tetrahydrofuránu a 6,5 ml (5,01 g, 43,1 mmol) tetramety1ety1éndiamínu (TMEDA). Získaný roztok sa ochladí na -70 ’C, potom sa k nemu pridá po kvapkách 60 ml (60 mmol) 1M roztoku sekundárneho butyl lítia v hexáne. Nechá

sa reagovať 3 hodiny pri tejto teplote, na čo sa ochladí na -100 C. Potom sa pridajú 3 ml (2,5 g, 44,9 mmol) čerstvo destilovaného akroleínu, nechá sa reagovať 3 až 4 minúty pri tejto teplote, potom 3 hodiny pri -78 * C. Výsledná reakčná zmes sa hydrolyzuje pri -78 ’C pomocou 20 ml vody, potom sa extrahuje dvakrát 30 ml éteru. Organické fázy sa spoja, potom sa premyjú dvakrát 20 ml vody a raz 10 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného. Potom sa vysušia nad bezvodým síranom sodným. Po filtrácii sa rozpúšťadlá oddestilujú pri zníženom tlaku. Získaný odparok (11,6 g) sa vyčistí na stĺpci silikagelu, pričom sa ako elučné činidlo použije zmes metylénchloridu a éteru v objemovom pomere 95:5. Získa sa v 49 % výťažku 2,606 g (9,91 mmol) 1-terc.butoxykarbony1amíno-1-fény 1 -2-hydroxy-3-buténu vo forme zmesi d iastereoizomérov syn a anti v pomere 6:1.

Príklad 6

Do banky s objemom 10 ml, vybavenej magnetickým miešadlom, sa vnesie 102 mg (0,24 mmol) (t)-l-terc.butoxykarbonylamíno-1-fenyl-2-(2,2,2-trichlóretoxymetoxy)-3-buténu vo forme zmesi d iastereoizomérov syn a anti v pomere 6:1 v roztoku 0,5 ml acetón ítri 1 u. Potom sa pridá postupne 0,5 ml chloridu uhličitého, 0,75 ml destilovanej vody a pri silnom miešaní 132 mg (1,57 mmol) hydrogénuh1 i č i tanú sodného. Potom sa pridá v malých dávkach 282 mg (1,32 mmol) pevného jodistanu sodného. Nechá sa reagovať 5 minút, až ustane vývoj plynu, potom sa pridá naraz 10,2 mg RuCla. Reakčná zmes, ktorá zčerná, sa mieša 50 hodín pri teplote blízkej 20 *C. Znova sa pridá 5 mg RuCla, potom sa pokračuje v miešaní 40 hodín pri teplote blízkej 20 ‘C. Po ukončení reakcie sa pridá 6 ml vody. Alkilická vodná fáza sa oddelí dekantáciou, potom sa premyje trikrát 4 ml éteru. Vodná fáza sa ochladí na 0 ’C, na čo sa pri súčasnom intenzívnom miešaní pridá 17 ml dichlórmetánu a 0,8 ml 2M kyseliny chlorovodíkovej. Kyslá vodná fáza sa oddelí • ••i.'· .... W.W t > «.·<4*.Ί. »· 1 W Hv^-V^t! w^.^.ťÍÍKÍafclAc^^J.ťuaaVMe^l^jA·»'*:

9 dekantáciou, na čo sa extrahuje osemkrát 17 ml d i chlórmetánu. Organické fázy sa spoja a potom premyjú štyrikrát 4 ml vody a dvakrát 4 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného. Po vysušení nad bezvodým síranom sodným, filtrácii a odparení do sucha pri zníženom tlaku sa získa 75 mg (0,17 mmol) kyseliny (t)-3-terc.butoxykarbonylamíno-3-fenyl-2-(2,2,2-trichlóretoxymetoxy)propiónovej vo forme zmesi diastereoizomérov syn a anti v pomere 6:1.

Výťažok je 71 %.

Príklad 7

Do banky s obsahom 25 ml sa vnesie 701 mg (1,584 mmol) produktu získaného v príklade 6, rozpusteného v 4 ml acetónu. Zahrieva sa mierne, až sa získa homogénny roztok. Potom sa pridá roztok 277 mg (1,69 mmol) (+)-efedrínu v 4 ml acetónu. Mieša sa až sa dosiahne homogénny roztok. Po ochladení na teplotu blízku 20 ”C sa získavané kryštály odfiltrujú a premyjú dvakrát éterom. Po vysušení sa získa 385 mg efedrínovej soli. Takto získané kryštály sa rozpustia za horúca vo zmesi 6 ml metanolu a 2 ml etylacetátu. Po odparení 10 % rozpúšťadla a ochladení na teplotu blízku 20 *C sa získané kryštály odfiltrujú. Získa sa tak 190 mg efedrínovej soli vo forme bielych kryštálov, na ktoré sa pôsobí 1N kyselinou chlorovodíkovou za prítomnosti dichlórmetánu pri teplote blízkej 20 ’C. Po extrakcii zvyčajnými metódami sa získa 138 mg (0,313 mmol) kyseliny (2R,3S)-(+)-3-terc.butoxykarbonylamíno-3-fenyl-2-(2,2,2-trichlóretoxymetoxy)propiónovej, v ktorej je enantiomérny prebytok vyšší ako 95 %.

Výťažok je 19,8 %.

Materské lúhy z prekryštalizovania efedrínovej soli zo zmesi metanolu s etylacetátom sa odparia do sucha. Získaný ·> c

odparok sa rozpustí za horúca vo zmesi 3 ml metanolu a 1 ml etylacetátu. Po odparení 10 % rozpúšťadla a chladení na teplotu blízku 20 'C počas 24 hodín sa zisk a po filtrácii 92 mg bielych kryštálov, na ktoré sa pôsobí 1N kyselinou chlorovodíkovou za prítomnosti dichlórmetánu. Po extrakcii zvyčajnými metódami sa získa 65 mg kyseliny ( 2R , 3S )-(+.)-3-terc. butoxykarbonylamino-3-feny1-2-(2,2,2-t.ríchl.óretoxymeto-

xy)propiónovej , v ktorej enantiomérny prebytok je vyšší ako 99 o/ /© ·
Výťažok je 9.	,3 %.
Spracovaní e	materských lúhov	z druhej	kryštálizácie
efedrínovej soli	za vyššie opísaných	podmienok	(odparenie do

sucha, prekryšta1 izovanie zo zmesi metanolu a etylacetátu, kyslá hydrolýza) umožňuje získať 31,4 mg kyseliny (2R,3S)-(+)-3-terc. butoxykarbonylamíno-3-fenyl-2-(2,2,2-trichlóretoxymetoxy)propiónovej , v ktorej enantiomérny prebytok je vyšší ako 99 %.

Výťažok je 4,5%.

Celkový výťažok kyseliny (2R,3S)-(+)-3-terc.butoxykarbonylamí ηο-3-feny1-2-(2 , 2,2-1richlóretoxymetoxy)propiónovéj je 33 %, Výťažok rezolúcie je asi 76 %.

Príklad 8

Do banky s obsahom 10 ml, vybavenej magnetickým m i ešad1om, sa vnesie pod atmosférou argónu 119,5 mg (0,27 mmol) kyseliny získanej v príklade 2 rpzpustenej v

2,25 ml bezvodého toluénu. Potom sa pridá

55,7 mg (0,27 mmo1) N ,

N-di c y k 1 oh ex y 1 karbod i i m idu. Zmes sa nechá stáť 5 minút, na čo sa pridá zmes 11 mg (0,09 mmol) 4-N,N-dimetylaminopyridinu

d 81 mg (0,09 mmol) 4-acetoxy-2a-benzoyloxy-50,2O-epoxy-1,13a-dihydroxy-9-oxo-bis(2,2,2-trichlóretoxy)-7P,1O0-karbonyloxy-11-taxénu. Nechá sa reagovať 3 až 4 minúty pri teplote blízkej 20 ’C, potom sa zahrieva 24 hodín pri teplote 72 až ‘C. Heterogénna reakčná zmes sa vyjme 60 ml etylacetátu. Organická fáza sa premyje 5 ml vody, dvakrát; 5 ml nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, štyrikrát 5 ml vody a dvakrát 5 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného. Nakoniec sa vysuší nad bezvodým síranom sodným. Po filtrácii a odparení do sucha pri zníženom tlaku sa získaný odparok (270 mg) vyčistí chromatografiou na tenkej vrstve oxidu kremičitého, pričom sa ako elučné činidlo použije zmes mety 1énch1 or idu s éterom v objemovom pomere 95:5 (2 pasáže).

Získa sa tak v 94 % výťažku 112 mg (0,085 mmol) (2R,3S)-3-terc. butoxykarbonylamíno-3-fenyl-2-(2,2,2-trichlóretoxymetoxy)propionátu 4-acetoxy-2a-benzoyloxy-50,2O-epoxy-1-hydroxy-9-oxo-bis(2,2,2-trichlóretoxy)-70,100-karbonyloxy-l1-taxén-13a-ylu, ktorého vlastnosti sú nasledujúce:

- infračervené spektrum (film):·., charakteristické absorbčné pásy pri 3450, 3000, 2950, 2910, 1760, 1720, 1500, 1455, 1440, 1380, 1250, 1175, 1090, 1070, 1020, 380, 910, 820, 780 a 720 cm~ ’ magnetickej rezonancie jadrovej spektrum protónovej

(deuterochloroform	; 300	MHz ) : 1,21 (S,	3H); 1,30 (s, 3H);
1,34 (s , 9 H ) ;	1 ,79	- 1,84	(m, 1H); 1,86 (s	, 3H); 2,04 (s,	3H) ;
2,0 - 2,08 (m,	1H) ;	2 , 14	- 2,46 (m, 2 H ) ;	2,51 (s, 3H ) ; 2	,55 -
2,71 (m, 1H) ;	3,53	( A B α ,	Jas = 11,7 HZ ,	ÔA-δβ = 109 HZ,	2H) ;
3 , 95 (d, J =	7 Hz ,	1H) ;	4,2/ (Aΰ * a Jab —	8,6 Hz, 6a — ôe	= 45
Hz , 2H) ; 4,65	(široký si	ng1et, 1H); 4,75	(A B a, Jab = 1	2 HZ ,
6a-Ôb = 90 HZ	, 2H)	; 4,77	(pseudotr i p 1et,	J = 5 Hz, 2H) ;	4,95
(d, J = 55,6	Hz, 2	H); i,	98 (d, J = 8,3 H	z, 1H) ; 5,44 (široký
s i ng1et, 1 H ) ;	5 , 58	(dd, J	- 7 Hz a 10,6 Hz, 1H); 5,72 (d	, J =

t r i p 1 e t,

Hz a 1H);

J = 8 , 3

6,26 (s, 1H); 6,31 (deformovaný

Hz a 9,2 Hz, 1H); 7,31 - 7,64 (m, 8H); S,05 - S,13 (m, 2H)

Do banky s obsahom 10 ml, vybavenej magnetickým miešadlom, sa vnesie pod atmosférou argónu SO mg (0,0606 mmol) vyššie získaného produktu, rozpusteného v 3,2 ml metanolu. Postupne sa pridá 3,2 ml ľadovej kyseliny octovej a 320 mg dvojice zinok - meď (pripravenej z 20 g práškového zinku a 3 g hydratovaného síranu meďnatého). Zahrieva sa 30 minút pri 60 'C. Po ochladení sa pridá 50 ml ety 1-acetátu. Zmes sa prefiltruje' cez celit pri zníženom tlaku.' Pevný produkt sa premyje päťkrát 10 ml etylacetátu. Spojené organické fázy sa premyjú trikrát 5 mml vody a dvakrát 5 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného a nakoniec sa vysušia nad bezvodým síranom sodným. Po filtrácii a odparení do sucha pri zníženom tlaku sa získaný odparok (50 mg) vyčistí preparatívnou chromatografiou na tentkej vrstve oxidu kremičitého, pričom sa ako elučné činidlo použije zmes mety 1énch1 or idu a metanolu v objemovom pomere 94:6 (2 pasáže).

Získa sa tak v 78 % výťažku 38 mg (0,047 1 mmol) (2P.,3S)-3-terc.butoxykarbony lamí ηο-3-feny1-2-hydroxyprop ionátu 4-acetoxy-2a-benzoyloxy-53,20-epoxy-1 ,7β, 10P-trihyclroxy-9-oxo-1 1-taxén-13a-y 1 u, ktorého vlastnosti, ktoré sú identické s vlastnosťami uvedenými v literatúre sú nasledovné:

infračervené spektrum (film):

3450 ,

2890 ,

15, a 710

2850 ,

270, cm^{- 1}

1730, 1710, 1600,

1105,

1245, 1160,

580

095,

3100, 3050,

1490, 1450,

2950, 2920,

1390, 1370,

1070, 1020, 980, 910, 730 spektrum protónovej jadrovej magnetickej rezonancie

(deuterochloroform; 3G0	MHz)	: 1,13	(S, 3H)	; 1,	24 (s, 3H); 1,34
(s ,	9H); 1.	,76	(S, 3H);	1 ,85	(S, 3H)	; 1,74	- 1,	85 (m, 1H); 2,26
- 2,	2 9 (m,	2H)	; 2,37 (s	, 3H)	; 2,54	- 2,66	(m ,	1H); 3,32 (ps s,
1H) ;	3,92	(d,	J = 7Hz,	1H)	: 4,18	- 4,30	(m,	1 H) ; 4,24 (ABc,
J A B	= 8,25	HZ,	6a ~ 6e -	36,5	Hz, 2H)	; 4,62	(ps	S, 1H); 4,94 (d,

C’

J Σ 7 , 4 Hz,	1H); 5,20 (s, 1H); 5,25 (p s	d ,	1H) ;	5,42	(ps d ,
1H) ;	5,68 (d,	J = 7 Hz ,	1 H ) ; 6,21 't , J =	8 , 3	HZ ,	1H) ;	7,31 -
7,40	(m, 5H);	; 7,43 - 7,	,52 (m, 2H); 7,59 -	7 , 64	(m ,	1 H) ;	8,09 -

8,12 (m , 2H)

Príklad 9

Do banky s obsahom 15 ml, vybavenej magnetickým miešadlom, sa vnesie pod atmosférou argónu 200 mg (0,67 mmol) (2R,3S)-mety 1-3-benzoylamíno-2-hydroxy-3-feny1propionátu a 2,4 ml acetón itri 1 u. K výslednej suspenzii sa potom pridá 431 mg (2,01 mmol) protónovej huby, 1,42 ml (940 mg, 13,4 mmol)

2-mety1-2-buténu a 7 zŕn molekulárneho sita 3.10^_1om. Výsledná reakčná zmes sa mieša 5 minút pri teplote približne 20 ‘C, na čo sa pridá 325 mg (1,34 mmol), 2 , 2 , 2-tri ch 1 ó retoxymety1 bróm i du. Nechá sa reagovať 30 hodín pri teplote približne 20 'C. Reakčná zmes je značne heterogénna. Pridá sa postupne ešte 431 mg (2,01 mmol) protónovej huby a 585 mg (2,41 mmol) 2 , 2 , 2-1r i ch 1 ór et oxymety 1 bromi du. Po 24 hodinách reakcie pri teplote blízkej 20 ’C, keď ešte reakcia nie je skončená, sa ešte pridá postupne 215,4 mg (1,05 mmol) protónovej huby a 162,4 mg (0,67 mmol) 2,2,2-trichlóretoxymetylbromidu. Zmes sa nechá reagovať ešte 42 hodín pri teplote blízkej 20 .'C Celkom po 96 hodinách reakcie, aj keď reakcia nie je doteraz skončená, sa zastaví. Reakčná zmes sa potom nechá reagovať 10 minút s nasýteným vodným roztokom hydrogénuh1 i č i tanú sodného, na čo sa pridá 100 ml metylénchloridu a 10 ml vody. Po dekantácii sa vodná fáza extrahuje dvakrát ml metylénchloridu. Spojené organické fázy sa premyjú dvakrát 5 ml 2N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej, štyrikrát 10 ml vody a dvakrát 10 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného. Po vysušení nad bezvodým síranom sodným, filtrácii a odparení do sucha pri zníženom tlaku sa získa 950 mg surového produktu, ktorý sa vyčisti chromatografiou na oxide kremičitom, pričom sa ako elučné činidlo použije zmes hexánu s éterom v objemovom pomere 35: 15. Získa sa tak 72 ^?° výťažku 222 mg ( 0,482 mmol) (2R,2S)-mety 1 - 3-benzoy1 am iηο-3-feny1-2-(2,2,2-trichlóretoxymetoxy)propionátu, ktorého vlastnosti sú nasledovné:

- teplota topenia: 70 až 71 ‘C

- otáčavosť: [α]²⁵ _ρ = +7,2* (c = 1,16; chloroform) i nfračervené absorbčné pásy

1580

1660, 1602,

1210, 1170, spektrum pr i 3450, , 1518,

1125, 1080, (film):

3340, 3070

1485, 1435

1018, y

805 cm^-·* hlavné charakteristické

3040, 2950

1355, 1315,

2920, 1750,

1290, 1270,

- spektrum protónovej jadrovej magnetickej rezonancie (deuteroch 1oroform; 300 MHz): 3,49 (AB_q, Ja& = 11,3 Hz, 6a-6b = 126,5 Hz, 2H); 3,79 (s, 3H); 4,69 (d, J = 1,8 Hz, 1H); 4,86 (ABa, Jab = 7,1 Hz, 6a-Ôb = 32,2 Hz, 2H); 5,81 (dd, J = 1,8 Hz a 9 Hz, 1H); 7,05 (d, J = 9 Hz, 1H); 7,26 - 7,56 (m, 8H);

7,80 - 7,83 (m, 2H)

- spektrum jadrovej magnetickej rezonancie ¹³C (75,47 Hz; deuterochloroform); 52,49 (CH₃); 54,76 (CH); 77,19 (CH)-; 79,39 (CH = ); 94,68 (CH =) ; 96,09 (C); 1 26,43 (CH); 1 27,02 (CH); 127,89 (CH); 128,38 (CH); 128,58 (CH); 131,70 (CH); 134,00 (C); 138,34 (C); 166,75 (C); 169,88 (C) hmotové spektrum (chem. i on . ; NH₃ + izobután); m/z (% re 1 .

i nt.): M*

460,5 ( 1 00 ) ; [M + 2 ] (97,5) ; [M+4]* 464,5 (31,7);[M+6]* 466,5 (3,4)

- chemická analýza:

pre CcoHcoOsNCls vypočítané nájdené

Λ 0/

Ό /o

52,14 H

52,11

4,38 N % 3,04

4,49 3,04

Príklad 10

Do banky s obsahom 50 ml, vybavenej magnetickým m i ešad1om, sa vnesie 107 mg (0,232 mmol) esteru získaného v príklade 9a 14 ml metanolu. Potom sa k získanému roztoku pridá 7 ml destilovanej vody a 98 mg (0,71 mmol) uhličitanu draselného. Mieša sa 20 hodín pri teplote približne 20 'C, na čo sa metanol a voda odparia ,pri zníženom tlaku. Získaný odparok sa rozpustí v 10 ml vody-. Výsledná alkalická vodná fáza sa premyje trikrát 10 ml éteru. Vodná fáza sa ochladí na 0 C, potom sa okyselí 2 ml 2M vodnej kyseliny chlorovodíkovej pri intenzívnom miešaní v prítomnosti 20 ml metylénchloridu. Po dekantácii sa extrahuje osemkrát 20 ml metylénchloridu. Spojené organické fázy sa premyjú trikrát 1’0 ml vody, potom raz 10 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného. Po vysušení nad bezvodým síranom horečnatým, filtrácii a odparení do sucha pri zníženom tlaku sa získa v 88 % výťažku 91 mg (0,204 mmol) kyseliny (2R,3S)-3-benzoy1amíno-3-feny1-2-(2,2,2trichlóretoxymetoxy)propiónovej, ktorej vlastnosti sú nasledovné:

- otáčavosť: [a]²y = +22,8' (C = 1,02; chloroform) infračervené spektrum (film): hlavné charakteristické absorbčné pásy pri 3440, 3700 - 2300, 3070, 3040, 2975, 2925,

1745, 1640,

1602, 1580, 1520, 1485, 1295, 1265,

205 , 1 1 7 5,

35, 1 080 ,

1020 , 8 10 cm¹

- spektrum protónovej jadrovej magnetickej rezonancie (deuteroch1oroform; 300 MHz): 2,80 (široký singlet, 1H + H2O);

3,50 (ABa, Ja_B - 12 Hz, 6a-6b = 121,4 Hz, 2H); 4,73 (d, J =

1,7 Hz, 1H); 4,88 (ABa, Jas - 7,3 Hz, ÔA-ôe - 34,7 Hz, 2H);

5,93 (d d , J - 1,7 Hz a 9 Hz, 1H.) ; 7,19 (d , J - 9 Hz, 1H) ; 7,25 - 7,54 (m, 3H); 7,7 9 - 7,82 (m, 2H) spektrum jadrovej magnetickej rezonancie ' ³C (75,47 Hz;

d e u t e r o c h 1 o r o f o r m ) : 5-,37 (CH); 7 6,34 (CH); 7 9,53 (CH;··); 94,86 (CH=): 96,18 (C); 126,52 (CH); 127,33 (CH); 128,14 (CH);

128,73 (CH); 128,82 (CH); 132,12 (CH); 133,53 (C); 138.18 (C); 168,06 (C); 170,91 (C)

- hmotové spektrum (chemická ionizácia; NH₃ + izobután); m/z (% rel.int.): M* 446,5 (100); [M + 2]* 448,5 (97,5); [M ŕ 4]* 45Q,5 (31,7); [M + 6]~ 452,5 (3,4)

- chemická analýza

pre. CigHiaOsNCla, 1 H 3 0
vypočítané	C % 49,11	H % 4,34	N % 3,01
nájdené	49,05	4,33	3,09

Príklad 11

Do jednohrdelnej banky s obsahom 50 ml, vybavenej magnetickým miešadlom, sa vnesie 2 5 7 mg (1 mmc-1) syn-( + )-1-fenyl-2-hydroxy-3-buténu a 3,5 ml bezvodého acetonitrilu. K získanej suspenzii sa pridá postupne 2,12 ml (1,4 g, 20 mmol) 2-mety1-2-buténu , 14 zŕn molekulárneho sita 3.10~¹⁰m a 614 mg (2,86 mmol) protónovej huby. Reakčná zmes sa mieša 15 minút pri teplote blízkej 20 *C, potom sa pridá 481 mg (1,S8 mmol)

2,2,2-trichlóretoxymetylbromídu. pri teplote blízkej protónovej huby a brom i d u , na čo sa potom sa (2 mmol) hodín.

Nechá sa reagovať 23 pridá ešte 643 mg (3 hodín mmo1 ) 2,2 hodín. Po roztoku sa 100 ,2-trichlóretoxymetylbromidu ukončení reakcie sa pridá hydrogénuhličitanu sodného a ml d ichlórmetánu. Oddelená mmol ) ,2,2-trichlóretoxy-metylPr i dá sa ešte 2^2 mg (1 a nechá sa reagovať 20 nasýteného vodného sa 15 minút. Pridá ml mieša vodná dvakrát dvakrát ml dichlórmetánu. Spojené ml 2M vodného potom štyrikrát 15 ml vody roztoku chloridu sodného.

fáza sa extrahuje organické fázy sa premyjú roztoku kyseliny chlorovodíkovej, a dvakrát 15 ml nasýteného vodného Po vysušení nad bezvodým síranom sodným, filtrácii a odparení do sucha pri zníženom tlaku sa získaný žltý odparok vyčistí chromatografiou na stĺpci silíkagelu, pričom sa ako elučné činidlo použije zmes d i ch 1órmetánu a éteru v objemovom pomere 98:2. Získa sa tak 63 % výťažku 2 70 mg s y n-( + )- 1-feny1 - 1-benzoy1 am íno-2-(2,2,2-trichlóretoxymetoxy)-3-buténu, ktorého fyzikálne vlastnosti sú nasledovné:

- teplota topenia: 91 - 92 ’C

- otáčavosť: [a]-⁵o = +31” (c = 0,8, chloroform)

Infračervené spektrum a spektrum protónovej jadrovej magnetickej rezonancie získaného produktu sú identické so spektrami produktu opísaného v príklade 14.

Príklad 12

Do jednohrdelnej banky s obsahom 10 ml, vybavenej magnetickým miešadlom, sa vnesie pod atmosférou argónu 202 mg (0,47 mmol) syn-(+) -1-feny1 - 1-benzoy1 am íno-2-(2,2,2-tri ch 1óretoxymetoxy)-3-buténu a 1,2 ml bezvodého acetonitrilu. K získanej zmesi sa postupne pridá 1,2 ml chloridu uhličitého,

1,8 ml vody a pri intenzívnom miešaní 317 mg (3,77 mmol) pevného hydrogénuh 1 i č i tanú sodného. Potom sa pridá po malých dávkach 683 mg (3,19 mmol) jodistanu sodného. Silne heterogénna reakčná zmes sa potom mieša 5 minút (vývoj plynu), na čo sa pridá naraz 24,8 mg RuCls. Reakčná zmes-, ktorá zčernala, sa nechá reagovať 40 hodín pri teplote blízkej 15 ”C Po ukončení reakcie sa pridá 15 ml vody. Alkalická vodná fáza sa premyje trikrát 20 ml éteru. Vodná fáza sa ochladí na 0 ’C, na čo sa k nej pri intenzívnom miešaní pridá v prítomnosti 50 ml d i ch 1órmetánu 2,5 ml 2M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Takto získaná kyslá vodná fáza sa extrahuje sedemkrát 70 ml d i ch 1órmetánu . Spojené organické fázy sa premyjú štyrikrát 10 ml vody a raz 10 s ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného. Po vysušení organickej fázy nad bezvodým síranom sodným, filtrácii a odparení do sucha pri zníženom tlaku sa získa v 76 % výťažku 160 mg kyseliny (2R,3S)-(+)-3-benzoylamíno-3-fenyl-2-(2,2,2-trichlóretoxymetoxy)propiónovej vo forme bielych kryštálov, ktorých fyzikálne a

spektroskop i cké	vlastnosti	sú	identické s vlastnosťami
rovnakej kyse1 i ny,	, získanej v	príklade 10.
Príklad 13			•
Do jednohrde 1 nej banky	s	obsahom 250 ml, vybavenej

magnetickým miešadlom, sa vnesie pod atmosférou argónu 5,4 ml (32 mmol) tetramety1 p i per i d ínu a 6,5 ml bezvodého tetrahydrofuránu. Získaný roztok sa ochladí na -60 ’C, potom sa pridá po kvapkách 20 ml, 1,6M roztoku n-butyllítia v hexáne. Teplota heterogénneho roztoku sa ne c: há vystúpiť počas jednej hodiny na -10 ’C. Roztok 1 í t ium-tetramety1 p i per i d í n sa ochladí na -60 ’C, na čo sa počas 20 minút pridá roztok 2,16 g (10,25 mmol) N-ben z y 1benzamidu a 3,4 ml (22,5 mmol) Ν,Ν,Ν’,Ν’-tetramety1ety1éndiamínu v 8,5 ml tetrahydrofuránu. Po jednej hodine miešania pri -60 ’C sa pridá naraz 2,4 ml (36 mmol) čerstvo destilovaného akroleínu. Nechá sa reagovať 15 minút pri -60 ’C, potom sa hydrolyzuje prídavkom 20 ml vody. Reakčná zmes sa extrahuje trikrát 30 ml d i ch 1órmetánu. Spojené organické fázy sa premyjú 10 ml 1N roztoku kyseliny chlorovodíkovej, dvakrát 20 ml vody, potom raz 10 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, na čo sa vysuší nad bezvodým síranom sodným. Po filtrácii a odparení do sucha pri zníženom tlaku sa získa 4,3 g odparku, ktorý sa vyčistí chromatografiou na silikagéli, pričom sa ako elučné činidlo použije zmes d i ch 1órmetánu a etylacetátu v objemovom pomere 9:1. Získa sa tak v 23 % výťažku 630 mg sy n-('^u) - 1-f eny 1 - 1-benzoy1amíηο-2-hydroxy-3-buténu a v 15 % výťažku 409 mg anti-(*)-1-fenyl-1-benzoylamíno-2-hydroxy-3-buténu.

Vlastnosti ;syn-(*)-1-fenyl-1-benzoylamino-2-hydroxy-3-but é n u sú nasledovné:

- teplota topenia: 1 3 7 - 1 39 C (d i ch 1órmetán-cyk 1ohexán) i nfračervené absorbčné pásy

1080, 995, 920 spektrum pr i 3300 , á 700 cm^-1 (film):

1620, 1525 hlavné charakteristické

1510, 1335,

1295, 1120,

- spektrum protónovej (deuterochloroform;

jadrovej

200 MHz) :

magnetickej

2,40 (d, J = 3,9 Hz rezonancie , 1H); 4,55

(dd,	J -	3 , 5	Hz, 3,5 Hz	a 5	Hz, 1H); 5,23 í d t, J	= 1 ,	,5 Hz
10,5	Hz ,	1H) ;	5,26 (dd, J	= 3,	5 Hz a 7,6 Hz, 1H);	5,40	(dt,
= 1,	5 HZ	a 17,	,1 HZ, 1H);	5 , 94	(ddd, J = 5 Hz, 10,	,5 HZ	a 17
Hz ,	1H) ;	6,98	(d, J - 7,6	Hz ,	1 H); 7,2 4 - 7,54 (m,	8H) ;	7 , 80
7,83	(m,	2H)

a

J , 1 jadrovej

- spektrum (deuterochloroform; 75,47 (CH₂); 126,89 (CH); 127 1 28,72 (CH) ; 131,60 (CH); 167,54 (C) magnetickej

MHz): 57,71 (CH);

,04 (CH) ; 1 27,68 (CH);

134,31 (C); 137,41 (CH) rezonanc i e (CH) ;

128,56 (CH);

139,60 (C);

75,31 ¹³C

16 , 58

Vlastnosti anti-(*)-1-fenyl-1-benzoylamíno-2-hydroxy-3-buténu sú nasledovné:

- infračervené spektrum (nujo 1 ) :

hlavné charaktér istické absorbčné pásy pri 3300, 1620, 1600,

1580, 1520, 1300, 1115,

1080, 1060, 1035, 985, 920, 870,

820, 800, 750, 700 cm-¹

- protónová jadrová magnetická rezonancia (deuterochloroform; 200 MHz): 2,43 (široký singlet, H); 4,60 (m, 1H); 5,23 (dt, J = 1,5 Hz a 10,4 Hz, 1H); 5,33 (dd, J - 4 Hz a 8 Hz, 1H); 5,34 (dt, J = 1,5 Hz a 17 Hz, 1H); 5,79 (d d d, J = 5 Hz, 10,4 Hz a 17 Hz, 1H); 6,88 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,3 - 7,54 (m, 8H); 7,78 7,82 (m, 2H)

- spektrum jadrovej magnetickej rezonancie ^{1 3} c (deuterochloroform; 7 5,47 M H z) : 53,23 (CH); 7 5,23 (CH); 117,29 (CH~); 126,94 (CH); 127.52 (CH); 127,30 (CH); 128,53 (CH); 128,58 (CH); 131,64 (CH); 134,14 (C); 136,30 (CH); 137,56 (C); 167,23 (C)

Príklad 14

Do jednohrde 1 nej banky s obsahom 25 ml, vybavenej magnetickým miešadlom, sa vnesie pod atmosférou argónu 100 mg (0,37 mmol) syn-(t)-1-fenyl-1-benzoylamíno-2-hydroxy-3-buténu a 1,3 ml bezvodého acetón itri 1 u. K získanej suspenzii sa pridá postupne 0,8 ml ( 530 mg; 7,55 mmol) 2-mety 1 -2-buténu, 4 zrná molekulárneho sita 3.10¹°m a 230 mg (1,07 mmol) protónovej huby. Reakčná zmes sa mieša 5 minút pri teplote blízkej 20 ‘C, potom sa pridá 180 mg (0,74 mmol) 2 , 2 , 2-tri ch 1óretoxymetylbromidu. Nechá sa reagovať 21 hodín pri teplote blízkej 20 ‘C, potom sa pridá 115 mg (0,54 mmol) protónovej huby a 90 mg (0,37 mmol) 2,2 , 2-tri ch 1óretoxymety1 bróm idu , na čo sa mieša 19 hodín. Pridá sa 10 ml nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a mieša sa 15 minút:.

Pridá sa 40 ml d i ch 1órmetánu. Oddelená vodná fáza sa extrahuje dvakrát 10 ml d i ch 1 órmetánu. Spojené organické fázy sa premyjú dvakrát 5 ml 2M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej, potom štyrikrát 5 ml vody a nakoniec dvakrát 5 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného·. Po vysušení nad bezvodým síranom sodným, filtrácii a odparení pri zníženom tlaku sa získaný odparok (3C·6 mg) vyčistí chromatografiou na stĺpci silikagelu, pričom sa ako elučné činidlo použije zmes dichlórmetánu s etylacetátom v objemovom pomere 98:2. Získa sa tak 144 mg pevného produktu, ktorý sa, prekr y šta 1 i zu je zo zmesi éteru s hexánom. Získa sa tak v 79 )¾ výťažku 125 mg syn-(X)-1-fenyl-1-benzoylamíno-2-(2,2,2-trích1óretoxymetoxy)-3-buténu, ktorého vlastnosti sú nasledujúce:

- teplota topenia: 9 4 - 9 5 'C (éter - h e x á n)

- infračervené spektrum (film): hlavné charakteristické absorbčné pásy pri 3425, 3300, 3050, 3020, 2900, 1630, 1600, 1570, 1510, 1480, 1290, 1160, 1110, 1070, 1010, 930, 800 a 710 cm^{- 1}

- spektrum protónovej jadrovej magnetickej rezonancie (deuterochloroform; 200 MHz): 3,43 (AB«, J_Ae = 11,8 Hz; δ_Α-δ'_θ = 80,1 Hz, 2H); 4,56 (dd, J = 2,5 Hz a 8 Hz, 1H); 4,79 (AB_a; Jab = 7,0 Hz; δ_Α-δβ =17,2 Hz, 2H); 5,41 (dd, J = 2,5 Hz a 8,8 Hz, 1H); 5,42 (d, J = 17,2 Hz, 1H); 5,43 ( d, J = 10,2 Hz,' 1H); 5,88 (ddd, J = 6,8 Hz, 10,2 Hz a 17,2 Hz, 1H); 6,99 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 7,26 - 7,54 (m, 8H); 7,82 - 7,87 (m, 2H)

- spektrum magnetickej rezonancie ¹³C (deuteroch1oroform; 50,3 MHz): 56,24- (CH); 79,19 (CH=); 79,71 (CH); 92 , 86 (CH = ); 96,89 (C); 119,76 (CH=); 126,66 (CH); 127,00 (CH); 127,65 (CH); 128,57 (CH); 128,65 (CH); 131,67 (CH); 134,15 (CH); 134,23 (C); 139,66 (C); 166,87 (C)

- hmotové spektrum (chem. ionizácia; NH₃ + izobután); m/z (% rel.int.): M* 428,5 (100); [M + 2]* 430,5 (97,5); [M + 4]*

432,5 ( 3 1,7 ) ; [M + 6]* 434,5 ( 3,4) chemická analýza:

pre C20H20O3NCI3	vypočítané	C % 56,03	H % 4,70	N % 3,27
	nájdené	55,88	4,72	3,24

Príklad 15

Do jednohrde1 ne j banky s obsahom 5 ml, vybavenej magnetickým miešadlom, sa vnesie pod atmosférou argónu 52 mg (0,12 mmol) s yn-(í)- 1-feny1-1-benzoy1 am ino-2-í 2,2,2-tri ch 1óretoxymetoxy)buténu, získaného v príklade 12, rozpusteného v

0,25 ml acetonitr. ílu. Potom sa postupne pridá 0,25 ml chloridu uhličitého, 0,37 ml destilovanej vody a pri súčasnom miešaní

65,5 mg (0,78 mmol) pevného hydrogénuh1 i č i tanú, sodného. Potom sa pridá v pomalých dávkach 141 mg jodistanu sodného (0,66

mmo1). Mieša	sa 5 minút, na čo sa pridá naraz 5,2 mg RuCla.
Reakčná zmes,	ktorá zčernala, sa nechá reagovať 72 hodín pri
teplote 16 až	17 ’C. Znova sa pridajú 3 mg katalyzátora, na čo

sa mieša 44 hodín pri 25 až 30 ‘C. Potom sa pridajú 3 ml vody.

Alkalická vodná fáza sa premyje trikrát 4 ml éteru. Vodná fáza

sa ochladí na

0 ’C, na čo sa na ňu za silného miešania nechá

pôsobiť v prítomnosti 10 ml dichlórmetánu 0,5 ml 2M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Takto získaná kyslá vodná fáza sa extrahuje osemkrát 10 ml dichlórmetánu. Spojené organické fázy sa premyjú štyrikrát 2 ml vody a raz 2 ml nasýteného roztoku chloridu sodného. Po vysušení organickej fázy nad bezvodým síranom sodným, filtrácii a odparení do sucha sa získa 43 mg pevného bieleho produktu, ktorý sa prekryšta1 izuje zo zmesi éteru s hexánom. Získa sa tak v 71 % výťažku 38 mg kyseliny syn-(*)-3-benzoy1amíno-3-fenyl-2-( 2 , 2 , 2-tri ch 1óretoxymetoxy)propiónovéj, ktorej vlastnosti sú nasledovné:

- teplota topenia: 132 až 133 *C (éter-hexán) pásy

1745

1135 infračervené spektrum

2300,

1602, 1530,

1020 , pri 3700

1640 ,

080 , (film): charakter i s t ické absorbčné

3440, 3300, 1520, 1485,

810, 720 a 700 cm-¹

3070, 304G,

1295, 1265,

2975, 2925,

205 , 1 1 75, \

- spektrum í deuterochloroform;

protónovej jadrovej

300 MHz.): 2,80 [široký magnetickej s i n g 1 e t rezonancie H (+H=O)J;

3 , 0 0 ( A. 3 ci	, J A B -	12 Hz;	Ôa - Ôe ~	121,4 HZ	, 2H	); 4,73 (d, j =
1,7 HZ,	1H) ;	4,88	(ABa,	Jas -	7,3	Hz , 6a	- δθ	34,7 Hz, 2H);
5,93 (dd ,	J = 1,7	Hz a 9	HZ, 1 H )	; 7	,19 (d,	J =	9 Hz, 1H); 7,25
- 7,54 (m	, 3H)	; 7,	79-7	,32 (m,	2 H)

- spektrum jadrovej magnetickej rezonancie ’³ C (deuterochloroform; 75,47 MHz): 54.S7 (CH); 76,8a (CH); 79,53 (CH--); 94,86 (CH-); 96,18 (C); 126,52 (CH); 1 2 7,3 3 (CH);

128,14 (CH); 128,73 (CH); 128,82 (CH); (C); 138,18 (C); 168,06 (C); 170,91 (C)	132,12 (CH);	133,53
- hmotové spektrum (chem.i on izáci e; NH3	T	i z 0 b u t	án);	m/z (¾
rel.int.): M* 446,5 (100); [M + 2]* 448,	, 5	(97,5)	; [M	+ 4 ] *
450,5 (31,7); [M + 6]* 452,5 (3,4)
- chemická analýza:
pre CioHieOsNCla, 1H 2 O
vypoč í tané C % 49,11	U n H)	•i , 34	N %	3,01
49,05		4,33		3,09

Príklad 16

Do jednohrde 1 ne j banky s obsahom 10 ml sa vnesie 115 mg (0,26 mmol) kyseliny syn-(Z)-3-benzoy1amíηο-3-feny1-2-(2,2,2-trichlóretoxymetoxy)propiónovej, rozpustenej v 0,5 ml acetónu. Potom sa pridá 43 mg (0,26 mmol) (-)-pseudoefedrínu, na čo sa reakčná zmes mieša až do získania homogénneho roztoku. Roztok sa chladí 19 hodín na -10 ’C. Získané biele kryštály sa izolujú a vysušia. Získa sa tak 80 mg efedrínovej soli, ktorá sa znova rozpusti v 0,5 ml acetónu. Chladí sa 15 hodín na -10 'C. Získa sa tak po odfiltrovaní 30 mg soli vo forme bielych kryštálov. Po hydrolýze v kyslom prostredí (IN vodná kyselina chlorovodíková, d i ch 1órmetán; 20 ’C; zvyčajná extrakcia) sa získa v 19 % výťažku 22 mg kyseliny (2R.3S)-( + )-3-benzoylamíno-3-fenyl-2-(2,2,2-trichlóretoxymetoxy)propiónovej, v ktorej je enantiomérny pomer (stanovený spektrom protónovej jadrovej magnetickej rezonancie a ' ’F Mosherových esterov zodpovedajúcich a 1 koho 1-mety 1esteru racemického a opticky aktívneho) je 93-7.

3-1

Materské lúhy ľ druhej kryštalizácie dajú po odparení 50 mg odparku. Odparok sa rozpusti v 0,5 ml acetónu, potom sa chladí 24 hod i n pri -10 ‘C. Po filtrácii sa takto ziska 13 mg soli vo forme bielych kryštálov, ktorá sa hydrolyzuje za vyššie opísaných podmienok. Ziska sa tak: v 7 % výťažku 8 mg kyseliny (2R,3S)-(+)-3-benzoylamíno-3-fenyl-2-(2,2,2-trichlór-

etoxymetoxy)propiónovej, k y s e 1 inou.

identické

s

vyššie

z i skanou

Výťažok rezolúcie je 52 % .

Príklad 17

Oo jednohrde 1 ne j magnetickým m i e š a d 1 o m , (0,139 mmol) kyseliny banky s obsahom 5 ml, vybavenej sa vnesie pod atmosférou argónu 62 mg ( 2R ,33)-( + )-3-benzoylam ino-3-fenyl-2-(2,2,2-trichlóretoxymetoxy)propiónovej, rozpustenej v 1,1 ô ml mg (0,139 mmo1) teplote (0,023 mmo1) bezvodého toluénu. Potom sa, pridá sa reagovať 5 minút pri naraz zmes 16,1 mg

5,6 mg (0,046 sa nechá reagovať sa zahrieva 48 výsledná reakčná premyje 3 ml hydrogénuhličitanu sodného, ml nasýteného vodného roztoku sodným.

2-dipyridyluhličitanu a blízkej 20 C. Potom sa 7-trietylsi1 y 1 b a k k a t í n u tylaminopyridinu. Zmes teplote blízkej 20 ’C, na čo ’ C. Po skončení reakcie sa nechá pridá III a etylacetátu. Organická nasýteného vodného štyrikrát 3 ml vody a chloridu sodného, na čo fáza sa roztoku

mmol)	4-N , N-d ime-
3 až	4 minúty pri
hodín	pri 70 až 72
zrne s	zriedi 60 ml
vody.	dvakrát 3 ml

dvakrát sa vysuší nad bezvodým síranom

Po odfiltrovaní a odparení rozpúšťadla pri zníženom tlaku sa získaný odparok (75 mg) vyčistí preparát ívnou chromatografiou na tenkej vrstve oxidu kremičitého, pričom sa ako elučné činidlo použije zmes éteru s d i ch 1 órmetánom v objemovom pomere

3:92 (3 pasáže).

Získa sa tak v 94 výťažku 24,4 mg 4 , 1 0 - d i a c e t o x y - 2 a

-benzoyloxy-δβ, 20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-7p-trietyl si ly 1 o x y - 1 1 -taxén-l3a-yl-[( +)-3-benzoylammíno-3-fenyl-2-( 2 , 2,2 -1 r i c h 1 ó r e t o xymetoxy)propionátu], obsahujúceho ' podľa, spektra protónovej jadrovej magnetickej rezonancie pri 300 Mz 10 % epiméru C 2 ’ , ktorý má následovné vlastnosti:

- teplota	topenia: 1 3 7 a ž 14 5 * C
- infračervené	spektrum	(film):	hlavné	charakter i st i cké
absorbčné	pásy	pri 3400,	2960, 2870,	1 740 ,	1 650 ,	1600, 1580,
1508, 1480	, 1445, 1365,	1265, 1235,	1140,	1105,	1095, 1080,
1 0 1 5 , 985,	945 ,	818 a 710	cm- 1

- spektrum protónovej jadrovej magnetickej rezonancie (300

MHz; deuterochloroform):	0,54	- 0,62 (m,	6H); 0	,93	(t,	J - 8
Hz, 9H) ; 1 , 19 (s , 3H); 1	,23 (s	, 3H)	; 1,70	(s, 3H); 1	,85 - 1,99
(m, 1H) ; 2,03 (s, 3H); 2	,10 -	2 ,20	(m, 1H)	; 2,17	(s ,	3H) ;	2,33
-2,60 (m, 2H); 2,52 (s,	3H) ;	3,60	(ABq,	J A B ~	11,7	Hz; 6a-6b
= 101,4 Hz , 2H) ; 3,82 (d	, J =	7 Hz	, 1H);	4,26 (ABq,	J A B - 8,3
Hz; 6a-6b = 35,5 Hz, 2H)	; 4,48	(dd,	J - 6,	7 Hz a	10,	3 Hz ,	1H) ;
4,81 (d, J = 2 Hz, 1H);	4,90 (AB a,	J A B - 7	,5 Hz;	ÔA-	ôe = 17 Hz
2H); 4,94 (d, J = 9,5 Hz, 1H)	; 5,	70 (d,	J = 7	HZ,	1H) ;	5,89
(dd, J= 2 Hz a 9 Hz, 1H)	; 6,28	' (t,	J = 9 Hz, 1H)	; 6,	44 (s	, 1H)
7,01 (d, J = 9 Hz , 1H) (m, 2H); 8,12 - 8,16 (m,	J 7,34 2H)	- 7,	6 3 (m ,	1 1H) ;	7 ,	75 - 7,78
Do jednohr de1 nej	banky	s	obsahom	10	m 1 ,	vybavenej

magnetickým miešadlom, sa vnesie pod atmosférou argónu 24,8 mg vyššie získaného esteru, rozpusteného.v 0,9 ml metanolu, na čo sa postupne pridá 0,9 ml ľadovej kyseliny octovej -a 60 mg dvojice zinok - meď (pripravenej z 20 g zinku v prášku a 3 g CuSOa, H2O). Výsledná reakčná zmes sa zahrieva 1,5 hodiny na 55 až 56 C. Po ukončení reakcie sa reakčná zmes ochladí na teplotu blízku 20 C, na čo sa sfiltruje. Pevný produkt sa premyje trikrát 0,6 ml 96 % etanolu. K výslednému číremu roztoku sa pridá 70 mg 33 % kyseliny chlorovodíkovej, na čo sa to nechá reagovať S hodín pri teplote blízkej 20 'C. Po ukončení reakcie sa reakčná zmes zriedi 60 ml e t y 1 a c e t á t u. Organická fáza sa premyje dvakrát 5 ml nasýteného vodného roztoku hydrogénuh1 i č i tanú sodného, potom štyrikrát 5 ml nasýteného vodného roztoku fáza sa potom a odparení do mg) vyčistí ml vody a raz chloridu sodného. Organická síranom sodným. Po filtrácii tlaku sa získaný odparok (23 na tenkej vrstve použije zmes (2 pasáže).

vysuš i nad bezvodým sucha pri zníženom preparativnou chromatografiou oxidu kremičitého, pričom sa ako elučné činidlo metanolu s d i ch 1órmetánom v objemovom pomere 5:95 ľ íska sa tak v 73 % výťažku 13,8 mg taxclu % svojho epiméru C2’.

znečisteného

Infračervené spektrum a spektrum protónovej jadrovej magnetickej rezonancie, ako aj spektrum ^{1 3} C získaného taxelu je identické so spektrami prírodného taxolu, ktoré sú opísané v literatúre.

Claims (8)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Spôsob prípravy nových derivátov beta-feny 1 i zošer ínu všeobecného vzorca I (I) v ktorom

   R predstavuje ter . bu to.xy sk up i nu alebo fenylovú skupinu a

   Ar predstavuje arylovú skupinu zvolenú zo súboru zahrňujúceho fenylovú skupinu, alfa-naftylovú skupinu a beta-nafty 1ovú skupinu, pričom tieto skupiny môžu byť prípadne substituované jedným alebo niekoľkými atómami alebo skupinami, ktoré sú rovnaké alebo rozdielne a sú zvolené zo súboru zahrňujúceho atómy halogénu a alkylové skupiny, alkenylové skupiny, alkinylové skupiny, alkyloxyskupiny, alkyltioskupiny, hydroxylové skupiny, merkaptoskupiny , amínoskupiny , monoa1ky1amínoskupiny, d i a 1ky1amínoskupiny , acy1amínoskupiny, a 1koxykarbony 1 aminoskupíny, karboxylové skupiny, karbamoy1 ové skupiny, N,N-di a 1ky1karbamoylové skupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny a tri fluórmetylové skupiny, pripadne vo forme soli alebo esteru, vyznačený tým, že sa nechá reagovať 2,2,2-trichlóretoxymetylhalogenid so zlúčeninou všeobecného vzorca V (V) v ktorom Z predstavuje funkčnú esterovú skupinu (-COOR2) alebo dvojnú vinylovú väzbu (-CH=CH2), potom .sa eventuálne podľa prípadu takto získaný produkt zmy de 1 n í, alebo zoxiduje a izoluje sa derivát beta-f eny 1 i zošer í nu ,· ktorý sa prípadne rozdelí na svoje enantioméry.
2. 2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačený tým, ze reakcia 2,2,2-tri chlóretoxymety1 halogén idu sa uskutočňuje v organickom rozpúšťadle, napríklad v acetón itri 1 e, za prítomnosti akceptora protónov pri teplote v rozmedzí 0 až 50 *C.
3. 3. Spôsob podľa nároku 2, vyzná č e n ý tým, že akceptorom protónov je 1,8-bi s(dimety1amíno)nafta 1 én.

   4. Spôsob podľa nároku 2, sa pracuje ďalej v prítomnosti vyznačený 2-mety1-2-buténu. tým, že 5 . Spôsob podľa nároku 1, vyznač e n ý t ý m, že keď Z predstavuje funkčnú esterovú skupinu (- COOR=),

   uskutočňuje sa zmydelnenie pomocou minerálnej zásady vo vodno alkoholickom prostredí.
4. 6. Spôsob podľa nároku 1, vyznačený tým, že keď Z predstavuje dvojnú vinylovú väzbu (~CH=CH2), uskutočňuje sa oxidácia pomocou jodistanu sodného v prítomnosti katalytického množstva derivátu ruténia alebo pomocou manganistanu draselného.
5. 7. Spôsob podľa nároku 1, v y z n a č e n ý t ý m, že derivát beta-feny1 i zošer ínu sa rozštiepi na svoje enantioméry vytvorením soli s opticky aktívnou zásadou, nasledovaným hydrolýzou takto získanej soli.

   to 8 . Nové deriváty beta-feny1 i zošer ínu všeobecného vzorca to (I) R-CONH _Λ j j? t > Ατ^γΎοΟΗ ž

   v ktorom R a Ar majú význam definovaný v nároku 1, vo forme racemickej alebo enantiomérne čistej alebo vo forme ich zmesí ako aj ich soli a ich estery.
6. 9. Použitie produktu získaného spôsobom podľa nároku 1 na

   prípravu vzorca II biologicky aktívnych derivátov t a x á n u všeobecného R_r° 0 OH R-CO-NH S-----< z 0 \ _f • \ y x y (II) ÔH Aŕ x / H z ^v HO 5 OCOCHg ócoc_sh₅

   v ktorom

   R a Ar majú význam definovaný v nároku 1 a predstavuje atóm vodíka alebo acetylovú skupinu, vyznačený tým, že sa esteri f i ku je derivát taxánu všeobecného vzorca IV (IV) v ktorom

   Ri' predstavuje acetylevú skupinu alebo skupinu chrániacu hydroxylovú skupinu a

   G= predstavuje skupinu chrániacu hydroxylovú skupinu, ako skupinu 2,2,2-tri ch 1óretoxykarbony 1ovú alebo skupinu trialkylsilylovú, v ktorých každá alkylová časť obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, pomocou produktu získaného spôsobom podľa nároku 1, na čo sa nahradia chrániace skupiny, ktoré predstavujú Rť a G=, a skupina 2,2,2-tr ichlóretoxymetylová atómom vodíka a prípadne sa rozštiepi získaný produkt, aby sa izoloval enantiomér 2R,3S.
7. 10. Použitie podľa nároku 9, vyznačené tým, že sa esterifikácia uskutoční za prítomnosti kondenzačného činidla, ako N,N-dicyk 1ohexy1 kar bod i i m idu alebo 2-d i pyr i dy 1 karbonátu, a aktivačného činidla, ako 4-N,N-dimety1amínopyridínu, pri teplote v rozmedzí 20 až 80 'C.
8. 11. Použitie podľa nároku 9, v y z n a č e n é t ý m, že náhrada chrániacich skupín sa uskutoční pomocou zinku alebo dvojice zinok-meď v kyseline octovej, pripadne za prítomnosti alkoholu obsahujúceho 1 až 3 atómy uhlíka alebo v prípade