SK1902004A3 - Substituted alkylaminopyridazinone derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same - Google Patents
Substituted alkylaminopyridazinone derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same Download PDFInfo
- Publication number
- SK1902004A3 SK1902004A3 SK1902004A SK1902004A SK1902004A3 SK 1902004 A3 SK1902004 A3 SK 1902004A3 SK 1902004 A SK1902004 A SK 1902004A SK 1902004 A SK1902004 A SK 1902004A SK 1902004 A3 SK1902004 A3 SK 1902004A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- formula
- pyridazin
- acid addition
- pharmaceutically acceptable
- dioxin
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 36
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 67
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 46
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 45
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 37
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 35
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 claims abstract description 31
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 31
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 21
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 claims abstract description 13
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 claims abstract description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 101
- -1 2,3-dihydrobenzo [1,4] dioxin-5-yl Chemical group 0.000 claims description 47
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 31
- 229910052801 chlorine Chemical group 0.000 claims description 27
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 claims description 10
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- DGIKIRMOQMLKFR-UHFFFAOYSA-N 5-[2-[4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylamino]-2-methylpyridazin-3-one Chemical compound O=C1N(C)N=CC(NCCN2CCN(CC2)C=2C=3OCCOC=3C=CC=2)=C1 DGIKIRMOQMLKFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000005695 dehalogenation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- CRCCDLXNBMVXRE-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)piperazin-1-yl]propylamino]-1h-pyridazin-6-one Chemical compound C1=NNC(=O)C=C1NCCCN1CCN(C=2C=3OCCOC=3C=CC=2)CC1 CRCCDLXNBMVXRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UYXYHHBVFZUVNC-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-[2-[4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethyl-methylamino]-2-methylpyridazin-3-one Chemical compound C1CN(C=2C=3OCCOC=3C=CC=2)CCN1CCN(C)C=1C=NN(C)C(=O)C=1Cl UYXYHHBVFZUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OVSWGEFJLVHBKZ-UHFFFAOYSA-N 5-[2-[4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethyl-methylamino]-2-methylpyridazin-3-one Chemical compound C1CN(C=2C=3OCCOC=3C=CC=2)CCN1CCN(C)C=1C=NN(C)C(=O)C=1 OVSWGEFJLVHBKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- SIVUQQKXULHTJR-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-[2-[4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylamino]-2-methylpyridazin-3-one Chemical compound O=C1N(C)N=CC(NCCN2CCN(CC2)C=2C=3OCCOC=3C=CC=2)=C1Cl SIVUQQKXULHTJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 claims 2
- ODABSAWZAHDAPT-UHFFFAOYSA-N 2-(methylamino)pyridazin-3-one Chemical compound CNN1N=CC=CC1=O ODABSAWZAHDAPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GGULBKLAHUMRAL-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethyl-methylamino]-1h-pyridazin-6-one Chemical compound C1CN(C=2C=3OCCOC=3C=CC=2)CCN1CCN(C)C=1C=NNC(=O)C=1 GGULBKLAHUMRAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XGVHQXGZCSWXEO-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylamino]-1h-pyridazin-6-one Chemical compound C1=NNC(=O)C=C1NCCN1CCN(C=2C=3OCCOC=3C=CC=2)CC1 XGVHQXGZCSWXEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HFOPNMQVKOCZIF-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-(7-chloro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylamino]-1h-pyridazin-6-one Chemical compound C=1C(Cl)=CC=2OCCOC=2C=1N(CC1)CCN1CCNC=1C=NNC(=O)C=1 HFOPNMQVKOCZIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims 1
- 230000019771 cognition Effects 0.000 abstract 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 31
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 29
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 27
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 23
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 21
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 21
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical group [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 17
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 15
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 14
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 14
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 7
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 4
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- WVLHGCRWEHCIOT-UHFFFAOYSA-N eltoprazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC2=C1OCCO2 WVLHGCRWEHCIOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- YPJDGPDZLPYDNJ-UHFFFAOYSA-N 5-(3-bromopropylamino)-4-chloro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound ClC=1C=NNC(=O)C=1NCCCBr YPJDGPDZLPYDNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 3
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 3
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 3
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 3
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 3
- QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N buspirone Chemical compound C1C(=O)N(CCCCN2CCN(CC2)C=2N=CC=CN=2)C(=O)CC21CCCC2 QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002495 buspirone Drugs 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 2
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000028252 learning or memory Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 2
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 2
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZXCOAOWGJWRHK-UHFFFAOYSA-N 1-(7-chloro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)piperazine Chemical compound C=1C(Cl)=CC=2OCCOC=2C=1N1CCNCC1 CZXCOAOWGJWRHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 1h-pyridazin-6-one Chemical compound OC1=CC=CN=N1 AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USPFPXXTOOVKOL-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yloxy)-n-methylethanamine Chemical compound O1CCOC2=C1C=CC=C2OCCNC USPFPXXTOOVKOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBOBVLITLCFBJV-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethanamine Chemical compound C1CN(CCN)CCN1C1=CC=CC2=C1OCCO2 YBOBVLITLCFBJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZQAUUVBKYXMET-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethanamine Chemical compound NCCBr IZQAUUVBKYXMET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- ANFVZRTXGLHTNI-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butyl-4,5-dichloropyridazin-3-one Chemical compound CC(C)(C)N1N=CC(Cl)=C(Cl)C1=O ANFVZRTXGLHTNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIIFOEKHMHZLGQ-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butyl-5-chloro-4-[2-[4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylamino]pyridazin-3-one Chemical compound O=C1N(C(C)(C)C)N=CC(Cl)=C1NCCN1CCN(C=2C=3OCCOC=3C=CC=2)CC1 XIIFOEKHMHZLGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJWXIRQLLGYIDI-UHFFFAOYSA-N 4,5-dichloro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound OC1=NN=CC(Cl)=C1Cl VJWXIRQLLGYIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQCAYIPEZKIOBL-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloroethylamino)-1h-pyridazin-6-one;hydrochloride Chemical compound Cl.ClCCNC=1C=NNC(=O)C=1 QQCAYIPEZKIOBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKUPOALMGMWHEM-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)piperazin-1-yl]butan-1-amine Chemical compound C1CN(CCCCN)CCN1C1=CC=CC2=C1OCCO2 WKUPOALMGMWHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQCYRSLFXXONOX-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-(2-chloroethylamino)-2-methylpyridazin-3-one Chemical compound CN1N=CC(NCCCl)=C(Cl)C1=O BQCYRSLFXXONOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJBJQGYROGLDCT-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-[3-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yloxy)ethyl-methylamino]propylamino]-1h-pyridazin-6-one;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C=1C=CC=2OCCOC=2C=1OCCN(C)CCCNC1=C(Cl)C=NNC1=O BJBJQGYROGLDCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRBQJXQDUPXISY-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-[4-[4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)piperazin-1-yl]butylamino]-1h-pyridazin-6-one Chemical compound C1=NNC(=O)C(NCCCCN2CCN(CC2)C=2C=3OCCOC=3C=CC=2)=C1Cl XRBQJXQDUPXISY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBTZFHQTCNMTNT-UHFFFAOYSA-N 5-[2-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yloxy)ethylamino]ethylamino]-2-methylpyridazin-3-one Chemical compound O=C1N(C)N=CC(NCCNCCOC=2C=3OCCOC=3C=CC=2)=C1 JBTZFHQTCNMTNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCVQZQIKMKTQFM-UHFFFAOYSA-N 5-[2-[benzyl-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yloxy)ethyl]amino]ethylamino]-4-chloro-2-methylpyridazin-3-one Chemical compound O=C1N(C)N=CC(NCCN(CCOC=2C=3OCCOC=3C=CC=2)CC=2C=CC=CC=2)=C1Cl BCVQZQIKMKTQFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMCCMNMXISWDDQ-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-4-[2-[4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethyl-methylamino]-1h-pyridazin-6-one Chemical compound C1CN(C=2C=3OCCOC=3C=CC=2)CCN1CCN(C)C=1C=NNC(=O)C=1Cl UMCCMNMXISWDDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOHZVFOVQUZFAC-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-4-[2-[4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylamino]-1h-pyridazin-6-one Chemical compound C1=NNC(=O)C(Cl)=C1NCCN1CCN(C=2C=3OCCOC=3C=CC=2)CC1 GOHZVFOVQUZFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 206010053487 Exposure to toxic agent Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 102000010029 Homer Scaffolding Proteins Human genes 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 208000006264 Korsakoff syndrome Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000036626 Mental retardation Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000008485 Wernicke-Korsakoff syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010048010 Withdrawal syndrome Diseases 0.000 description 1
- 210000003815 abdominal wall Anatomy 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004538 alprazolam Drugs 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000002180 anti-stress Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 210000000702 aorta abdominal Anatomy 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 229960004782 chlordiazepoxide Drugs 0.000 description 1
- ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N chlordiazepoxide Chemical compound O=N=1CC(NC)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000000556 factor analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- FQMXTQIAQDTDHG-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yloxy)ethanamine Chemical compound C=1C=CC=2OCCOC=2C=1OCCNCC1=CC=CC=C1 FQMXTQIAQDTDHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006606 n-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940105631 nembutal Drugs 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005489 p-toluenesulfonic acid group Chemical class 0.000 description 1
- 229910003445 palladium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- JQPTYAILLJKUCY-UHFFFAOYSA-N palladium(ii) oxide Chemical compound [O-2].[Pd+2] JQPTYAILLJKUCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 238000010149 post-hoc-test Methods 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- TVPRCLHSULCNLV-UHFFFAOYSA-N pyridazin-3-one Chemical compound O=C1C=CC=N[N]1 TVPRCLHSULCNLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000010972 statistical evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 125000005208 trialkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D237/22—Nitrogen and oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Substituované deriváty alkylaminopyridazinónu, spôsob ich prípravy a farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje
Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka nových substituovaných alkylaminopyridazinónových derivátov, spôsobu ich prípravy a farmaceutických kompozícií ich obsahujúcich.
Doterajší stav techniky
Predložený vynález sa týka zlúčenín všeobecného vzorca I na liečenie rôznych foriem úzkosti. Úzkosť je hlavný symptóm CNS sprevádzajúci mnoho psychiatrických porúch, lekárskych a chirurgických stavov a stresových situácií. Benzodiazepíny, napr. diazepam, chlórdiazepoxid a alprazolam, atd’., patria medzi najbežnejšie používané agens pri rôznych úzkostných poruchách. Avšak sedatívne a amnestické vedľajšie účinky sú hlavnými nevýhodami týchto liečiv predovšetkým pri poruchách zasahujúcich aktívnu, pracujúcu populáciu. Okrem toho sa po dlhodobej terapii zahrnujúcej aplikáciu suspenzie benzodiazepínu môžu vyskytovať abstinenčné syndrómy. Nájdenie účinnej anxiolytickej/protistresovej zlúčeniny bez takých vedľajších účinkov s nízkym návykovým potenciálom a dobrou bezpečnosťou zostáva stále jedným z hlavných zámerov farmakologického výskumu CNS v posledných rokoch.
Z patentu EP-A No. 372 305 sú známe piperazinylalkylamino-3(2/7)-pyridazinónové deriváty, ktoré majú účinok znižujúci krvný tlak a sú vhodné na liečenie zlyhania srdca a náhodných porúch periférneho cirkulačného systému.
Podstata vynálezu
Zámerom predloženého vynálezu je poskytnúť nové anxiolytické aktívne zložky bez antihvpertenzívnych vlastností.
Hore uvedený zámer je dosiahnutý pomocou predloženého vynálezu.
Predložený vynález poskytuje nové zlúčeniny všeobecného vzorca
(O kde substituent R] je atóm vodíka alebo alkyl. ktorý má 1 - 4 atómy uhlíka;
jedno z X a Y je atóm vodíka alebo halogén a druhé reprezentuje skupinu všeobecného vzorca
substituent R2 je atóm vodíka alebo alkyl. ktorý má 1 - 4 atómy uhlíka;
n je 1,2 alebo 3;
substituent R3 znamená atóm vodíka, alkyl, ktorý má 1 - 4 atómy uhlíka alebo aryl-(C| . 4alkyl);
Z znamená atóm kyslíka; alebo substituent Rj aZ dohromady so skupinami nachádzajúcimi sa medzi nimi vytvárajú piperazínový kruh; a substituent R4 znamená atóm vodíka, halogén, trifluórmetyl alebo alkoxyskupinu, ktorá má 1 - 4 atómy uhlíka, a ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou.
Podľa ďalšieho aspektu poskytuje predložený vynález spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorých
7substituent R] je atóm vodíka alebo alkyl, ktorý má 1 - 4 atómy uhlíka;
jedno z X a Y je atóm vodíka alebo halogén a druhé reprezentuje skupinu všeobecného vzorca II;
substituent R? je atóm vodíka alebo alkyl, ktorý má 1 - 4 atómy uhlíka;
n je 1,2 alebo 3;
substituent R3 znamená atóm vodíka, alkyl, ktorý má 1 - 4 atómy uhlíka alebo aryl-(Cj . 4alkyl);
Z znamená atóm kyslíka; alebo substituent R3 a Z dohromady so skupinami nachádzajúcimi sa medzi nimi vytvárajú piperazínový kruh; a substituent R4 znamená atóm vodíka, halogén, trifluórmetyl alebo alkoxyskupinu, ktorá má 1 - 4 atómy uhlíka, a ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje
a) na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde X reprezentuje atóm vodíka alebo halogén, Y znamená skupinu všeobecného vzorca II a R?. R3, R4, Z a n majú hore uvedený význam, reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca
(111) kde L| reprezentuje odstupujúcu skupinu a Ri. R2, X a n majú hore uvedený význam, s amínom všeobecného vzorca
(IV) kde R3. R4 a Z majú hore uvedený význam; alebo
b) na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde Y reprezentuje atóm vodíka alebo halogén, X znamená skupinu všeobecného vzorca II a R?, Rj, R4, Z a n majú hore uvedený význam, reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca
kde L2 je odstupujúca skupina a Ri, R2, Y a n majú hore uvedený význam, s amínom všeobecného vzorca IV, kde R3, R4 a Z majú hore uvedený význam; alebo
c) na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde X reprezentuje atóm vodíka alebo halogén, Y znamená skupinu všeobecného vzorca II a R2, R3, R4, Z a n majú hore uvedený význam, a s výhradou spočívajúcou v tom, že substituent R3 spoločne so Z a skupinami nachádzajúcimi sa medzi nimi je iný než piperazínový kruh, reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca
(VI) kde R[. Ri, R3, X a n majú hore uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca
kde R4 a Z majú hore uvedený význam a L3 znamená odstupujúcu skupinu; alebo
d) na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde Y reprezentuje atóm vodíka alebo halogén. X znamená skupinu všeobecného vzorca II a R2, R3, R4. Z a n majú hore uvedený význam, a s výhradou spočívajúcou v tom, že substituent R3 spoločne so Z a skupinami nachádzajúcimi sa medzi nimi je iný než piperazínový kruh, reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca
(vili) kde R], R2, R3, Y a n majú hore uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca VII, kde Z a R4 majú hore uvedený význam a L3 znamená odstupujúcu skupinu; alebo
e) na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde X reprezentuje halogén a Y znamená skupinu všeobecného vzorca II a/alebo Y reprezentuje halogén a X znamená skupinu všeobecného vzorca II a Ri, R2, R3, R4, Z a n majú hore uvedený význam, reakciu dihalogénpyridazinónového derivátu všeobecného vzorca
(IX) kde substituent R, má hore uvedený význam a X a Y nezávisle jeden od druhého znamenajú halogén, so zlúčeninou všeobecného vzorca
kde R2, Rj, R4. Z a n majú hore uvedený význam, a pokiaľ je to potrebné, uskutočnenie katalytickej dehalogenácie s takto pripraveným substituovaným alkylaminopyridazinónovým derivátom všeobecného vzorca I, kde X alebo Y znamená halogén, na pripravenie substituovaného alkylaminopyridazinónového derivátu všeobecného vzorca I alebo jeho hydrochloridu, kde X reprezentuje atóm vodíka a Y znamená skupinu všeobecného vzorca II alebo X reprezentuje skupinu všeobecného vzorca II a Y znamená atóm vodíka; a/alebo konvertovanie pripravenej zlúčeniny všeobecného vzorca I na jej farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou alebo uvoľnenie zlúčeniny všeobecného vzorca I z adičnej soli s kyselinou.
Podľa ďalšieho aspektu poskytuje predložený vynález farmaceutické prípravky, vyznačujúce sa tým, že zahrnujú ako aktívnu zložku aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou v zmesi s vhodnými inertnými farmaceutickými nosičmi a/alebo pomocnými látkami.
Podľa ďalšieho aspektu poskytuje predložený vynález spôsob prípravy farmaceutických prípravkov, spočívajúci v tom, že zahrnuje zmiešanie zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou s vhodnými inertnými farmaceutickými nosičmi a/alebo pomocnými látkami.
Podľa ešte ďalšieho aspektu poskytuje predložený vynález použitie zlúčenín všeobecného vzorca 1 alebo ich farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinou ako farmaceutický aktívnych zložiek.
Podľa ešte ďalšieho aspektu poskytuje predložený vynález spôsob ošetrenia anxiolytických stavov a kognitívnych porúch, vyznačujúci sa tým. že zahrnuje podanie osobe, ktorá takéto ošetrenie potrebuje, farmaceutický účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou pacientovi.
Opis výhodných uskutočnení
Definície termínov používaných v opisnej časti a patentových nárokoch sú nasledujúce:
Termín ,.halogén“ znamená fluór, chlór, bróm a jód, výhodne chlór.
Termín „alkyl, ktorý má 1 - 4 atómy uhlíka“ sa vzťahuje na rozvetvené alebo lineárne alkylové skupiny, napr. metyl, etyl, w-propyl, izopropyl. n-butyl, sec-butyl, izobutyl alebo Zerc-butyl.
Termín „alkoxyskupina, ktorá má 1 - 4 atómy uhlíka“ sa vzťahuje na rozvetvené alebo lineárne alkoxyskupiny, napr. metoxyskupiny, etoxyskupiny, izopropoxyskupiny alebo w-butoxyskupiny, výhodne metoxyskupiny.
Termín „aryl-(Ci . jalkyl)“ znamená napr. benzyl, β-fenyletyl, atď., výhodne benzyl.
Termín „odstupujúca skupina“ sa vzťahuje na halogénové (napr. chlór, bróm) alebo alkylsulfonyloxyskupiny (napr. metylsulfonyloxyskupina) alebo arylsulfonyloxyskupiny (napr. benzylsulfonyloxyskupina, ^-toluénsulfonyloxyskupina).
Termín „farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou“ substituovaných alkylaminopyridazinónových derivátov všeobecného vzorca I sa vzťahuje na netoxické adičné soli s kyselinou zlúčenín vytvorených s anorganickými kyselinami. napr. kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, fosforečnou, atď.. alebo organickými kyselinami, napr. kyselinou mravčou, octovou, maleínovou, fumárovou, mliečnou, vínnou, jantárovou, citrónovou, benzénsulfónovou, p-toluénsulfónovou. metánsulfónovou. atď.
Nasledujúce zlúčeniny vytvárajú výhodnú podskupinu zlúčenín podľa predloženého vynálezu, t.j. zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých substituent R] je atóm vodíka alebo metyl;
jedno z X a Y je atóm vodíka alebo chlór a druhé reprezentuje skupinu všeobecného vzorca II;
substituent R2 je atóm vodíka alebo metyl;
n j e 1,2 alebo 3;
substituent Rj znamená atóm vodíka;
Z znamená atóm kyslíka; alebo substituent Rj a Z dohromady so skupinami nachádzajúcimi sa medzi nimi vytvárajú piperazínový kruh; a substituent R4 znamená atóm vodíka alebo chlór, a ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou.
Nasledujúce zlúčeniny všeobecného vzorca I a farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou majú zvlášť účinné farmaceutické vlastnosti:
5-chlór-4- [4-[4-(2,3-dihydrobenzo[l,4]dioxín-5-yl)-piperazín-1 -yl]-butylamino }-2//-pyridazín-3-ón:
4-chlór-5- [2-(4-( 2,3-dihydro-1,4-benzodioxín-5-yl)-piperazín -1 -yl]-etylamino}-2-metyl-2//-pyridazín-3-ón a jeho monohydrát;
4-chlór-5 -[2-(4-(2,3-dihydrobenzofl ,4]dioxín-5-yl)-piperazín-1 -yl] e ty 1} metylamino-2//-pyridazín-3-ón;
- {3-[2-(2.3-dihydrobenzo[ 1.4]dioxín-5-yloxv)etylamino]-propylamino} -2H-pyridazín-3-ón;
5-{2-(4-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxín-5-yl)-piperazín-l-yl]-etylamino}-2//-pyridazín-3-ón;
5-{2-[4-(7-chlór-2.3-dihydrobenzo[l,4jdioxín-5-yl)-piperazín-l-yl]etylamino}-2//-pyridazín-3-ón;
5- {3-[4-(2,3-dihydro-l ,4-benzodioxín-5-yl)piperazín-1 -yl]-propylamino}-2//-pyridazín-3-ón;
5- {2-[2-(2,3-dihydrobenzo[l ,4]dioxín-5-yIoxy)etylamino)-etylamino)-2//-pyridazín-3-ón;
5-{2-[4-(2,3-dihydro-l ,4-benzodioxín-5-yl)-piperazín-1 -yl]-etylamino}-2-metyl-2//-pyridazín-3-ón;
5-({2-[4-(2,3-dihydrobenzo[l,4]dioxín-5-yl)-piperazín-l-yl]-etyl}-metylamino)-2ŕ/-pyridazín-3-ón;
5-(2-(4-(2,3-dihydrobenzo[ 1,4] dioxín-5-y l)-piperazí n-1-yl)-ety 1-mety lamino)-2-metyl-2//-pyridazín-3-ón;
4- chlór-5-( {2-[4-(2.3-dihydrobenzo[ 1,4]dioxín-5-yl)-piperazín-l-yl]-etyl}-metylamino)-2-metyl-2/f-pyridazín-3-ón;
5- {2-[2-(2,3-dihydrobenzo[l,4]dioxín-5-yl-oxy)-etylamino]-etylamino}-2-metyl-2//-pyridazín-3-ón.
V prípade spôsobov (a), (b), (c), (d) a (e) podľa predloženého vynálezu sú reakcie vykonávané spôsobom, ktorý je podobný známym analogickým spôsobom, napr. March. J.: Advanced Organic Chemistry, Reactions, Mechanism and Structure, 4th Edition, John Wiley a Sons, New York, 1992.
V spôsobe (e) podľa predloženého vynálezu obvykle vzniká zmes zlúčenín všeobecného vzorca I, čo je zmes zlúčeniny, kde X reprezentuje skupinu všeobecného vzorca II a Y znamená halogén, a zlúčeniny, kde X reprezentuje halogén a Y znamená skupinu všeobecného vzorca II, v závislosti od použitých východiskových látok. Zložky alebo zmesi sú separované štandardnými spôsobmi preparatívnej organickej chémie, napr. trakčnou kryštalizáciou.
Pokiaľ sú substituované alkylaminopyridazinónové deriváty všeobecného vzorca I, kde X alebo Y znamená halogén, výhodne chlór, podrobené katalytickej hydrogenácii, tak potom nasleduje dehalogenácia a vzniká zodpovedajúci substituovaný alkylaminopyridazinónový derivát všeobecného vzorca I alebo jeho hydrochlorid, kde X alebo Y znamená atóm vodíka.
Katalytická hydrogenácia sa vykonáva analogickým spôsobom ako v literatúre [napr. March, J.: Advanced Organic Chemistry, Reactions. Mechanism and Structure, 4th Edition, John Wiley a Sons, New York, 1992], ako zdroj vodíka je možné napríklad použiť plynný vodík, hydrazín, hydrazínhydrát, kyselinu mravčiu, trialkylamóniumformiát alebo formiát alkalického kovu. Katalyzátor je výhodne paládium, oxid paladičitý, Raneyov nikel, atď. Reakciu je možné vykonávať v prítomnosti alebo absencii činidla pútajúceho kyselinu, ako činidlo pútajúce kyselinu je možné použiť anorganickú zásadu, napr. hydroxid sodný, alebo organickú zásadu, napr. hydrazín, trietylamín, diizopropyletylamín. atď. Reakciu je možné vykonávať v indiferentnom protickom alebo aprotickom rozpúšťadle alebo ich zmesi. Protické rozpúšťadlo je napr. alkanol, voda alebo ich zmesi, aprotické rozpúšťadlo je výhodne dioxán, tetrahydrofurán alebo dichlórmetán. Všeobecne sa reakčná teplota pohybuje v rozmedzí 0 150 °C, výhodne od 20 - 100 °C.
Príprava adičnej soli s kyselinou z voľnej zásady všeobecného vzorca I a uvoľnenie zásady z adičnej soli s kyselinou sa vykonáva známym spôsobom.
Alkylaminopyridazinónové deriváty všeobecného vzorca III a IV používané ako východiskové látky môžu byť pripravené spôsobmi opísanými v medzinárodnej prihláške vynálezu č. PCT/HU98/00054 (WO 99/64402).
Amíny všeobecného vzorca IV sú čiastočne známe zlúčeniny. Nové zlúčeniny môžu byť pripravené analogickým spôsobom [Pollard et al.. J. Am. Chem. Soc., 56, 2199 (1934)].
Časť aminoalkylaminopyridazinónových derivátov všeobecných vzorcov
VI a VIII je tiež známa z literatúry. Nové zlúčeniny môžu byť pripravené ana11 logickým spôsobom podľa literatúry [Haerer, et al., Arzneim. Forsch., 39(6),
714 - 716 (1989)].
Zlúčeniny všeobecného vzorca VII sú tiež čiastočne známe. Nové zlúčeniny môžu byť pripravené spôsobmi opísanými v literatúre [Augstein, J. et al., J. Med. Chem., 8, 356 - 367 (1965)].
Dihalogénpyridazinónové deriváty všeobecného vzorca IX sú čiastočne známe. Nové zlúčeniny môžu byť pripravené spôsobmi, ktoré sú známe z literatúry [Homér et al., J. Chem. Soc., 1948, 2194].
Zlúčeniny všeobecného vzorca X môžu byť pripravené zo zodpovedajúceho amínu všeobecného vzorca IV známym spôsobom [Shigenaga, S. et al., Árch. Pharm., 329(1), 3-10 (1996); Janssens, F, et al., J. Med. Chem., 28 (12). 1934-1943 (1985); He Xiao Shu et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 7(18), 23992402 (1997)].
Farmakologický účinok substituovaných alkylaminopyridazinónových derivátov všeobecného vzorca I bol študovaný pomocou nasledujúcich testov.
Anxiolytický účinok
Vogelov „lick-conflict“ test
Experimenty boli vykonávané na PC (LIKOSYS, Experimetria, Hungary) skladajúcom sa z 8 testovacích komôr (20 cm x 20 cm x 20 cm boxy z plexiskla), kde každá bola vybavená prívodom vody umiestneným v príslušnej výške na stene komory a podlahovou mriežkou na prenos elektrických šokov. Samčekom krýs kmeňa Wistar vážiacim 160 - 180 g (N = 8) bol znemožnený prístup k vode na čas 48 hodín a strave na čas 24 hodín pred testom. Testované a referenčné zlúčeniny alebo nosič boli podávané intraperitoneálne 30 minút pred testom. Všetky procedúry boli vykonávané v pokojnom, klimatizovanom mieste medzi 07:30 až 13:00 hodinou pri izbovej teplote 23 ± 2 °C. Na začiatku testu boli zvieratá umiestnené do testovacej komory, kde mali voľný prístup k pitnej vode na 30 sekúnd v čase pokoja. Potom boli aplikované elektrické šoky (600 μΑ, 0,6 s) cez inštaláciu pitnej vody a následne každých 20 liznutí počas 5 minútovej testovacej periódy (Vogel et al., 1971). Počet potrestaných liznutí bol zaznamenávaný a uchovávaný na počítači kompatibilnom s IBM. Pre každú skupinu boli vypočítané priemery ± SEM počtu tolerovaných šokov. Štatistická analýza dát bola uskutočnená jednofaktorovým ANOVA, potom Duncanovým testom (STATISTICA). Získané výsledky sú uvedené v tabuľke 1. Ako referenčná zlúčenina bol používaný diazepam [7-chlór-l,3-dihydro-l-metyl-5-feny 1-2//-1,4-benzodiazepín-2-ón]
Tabuľka 1
Vogelov „drinking conflict“ test
| Zlúčenina (pr. č.) | MED v mg/kg ip. |
| 2 | 20,0 |
| 4 | 20,0 |
| 6 | <5,0 |
| 7 | <10,0 |
| 10 | 5,0 |
| 1 1 | 20,0 |
| diazepam | 5,0 |
Dáta z tabuľky 1 ukazujú, že substituované alkylaminopyridazinónové deriváty všeobecného vzorca I majú významný anxiolytický účinok, ktorý je ekvivalentný s účinkom diazepamu.
Test na krysách vo vyvýšenom bludisku v tvare plus
Testy boli vykonávané podľa spôsobu opísaného Pellowom a spol. [J. Neurosci. Methods, 14, 149 (1985)]. Pri experimentoch bol používaný drevený kríž 15 cm široký so 100 cm dlhými ramenami. Strany a konce dvoch protiľahlých ramien kríža boli vybavené 40 cm vysokými stenami, avšak ramená boli otvorené na 15 x 15 cm centrálnej oblasti (zavreté ramená). Dve ďalšie protiľahlé ramená neboli uzavreté stenami (otvorené ramená).
Na experimenty boli používané samčie krysy kmeňa Sprague-Dawley vážiace 200 - 220 g. Zvieratá boli umiestnené v centrálnej oblasti súpravy 60 minút po ošetrení a v priebehu 5 testovacích minút boli získavané nasledujúce štyri parametre:
• Čas strávený v otvorených ramenách.
• Čas strávený v zavretých ramenách, • Počet vstupov do otvorených ramien, • Počet vstupov do zavretých ramien.
Účinok bol vyjadrený ako percentuálny prírastok času (merané v sekundách) stráveného v otvorených ramenách alebo počet vstupov do otvorených ramien. Pre každú zlúčeninu bola stanovená MED (minimálna účinná dávka) vzhľadom na čas strávený v otvorených ramenách.
Získané výsledky sú zhrnuté v tabuľke 2. Ako referenčná látka bol používaný buspiron [8-{4-[4-(2-pyriinidinyl)-l-piperazinyl]butyl}-8-azaspiro[4,5]dekán-7,9-dión].
Tabuľka 2
Test na krysách vo vyvýšenom bludisku v tvare plus
| Zlúčenina (pr. č.) | MED v mg/kg po. |
| 2 | 10,0 |
| 3 | 10,0 |
| 4 | 1,0 |
| 5 | 0,003 |
| 9 | 0,3 |
| 10 | 0.01 |
| Buspiron | 3,0 |
Z tabuľky 2 je evidentné, že substituované alkvlaminopyridazinónové deriváty všeobecného vzorca I majú vynikajúcu anxiolytickú aktivitu v hore uvedenom teste, t.j. podstatne presiahli účinnosť referenčnej látky.
Sedatívny účinok
Inhibícia spontánnej motorickej aktivity
Účinok na spontánnu motorickú aktivitu bol skúmaný podľa Borsyho a spol. [Borsy, J. et al., Árch. Iní. Pharmacodyn., 124, 180 -190 (1960)] na clesaťkanálovom Dewsovom prístroji s 1 - 1 zvieraťom v každom kanále. Zvieratá boli umiestnené do prístroja na 60 minút po p.o. ošetrení nosičom alebo testovanou zlúčeninou a prerušenie infračervených lúčov bolo zaznamenávané počas 30 minút. Z týchto dát boli stanovené 50% inhibičné dávky (ID50) použitím regresnej analýzy. Získané výsledky sú uvedené v tabuľke 3. Ako referenčná látka bol použitý diazepam.
Tabuľka 3
Inhibícia spontánnej motility u myší
| Zlúčenina (pr. č.) | IDso v mg/kg po. |
| 4 | 30,0 |
| 5 | 1 1,0 |
| 9 | >30,0 |
| 10 | 53,3 |
| Diazepam | 7,0 |
Na rozdiel od používaného diazepamu ako referenčnej látky mali testované substituované alkylaminopyridazinónové deriváty všeobecného vzorca I sedatívny účinok len pri relatívne vysokej dávke.
Vplyv na krvný tlak
Experimenty boli vykonávané pri vedomí a voľnom pohybe, na samčích krysách kmeňa Wistar pomocou rádiotelemetrického systému (Data Sciences
International, St. Paul, Minnesota, USA). Pred ošetrením boli krysám implantované transmitery (typ: TL1 1M2-C50-PXT). ktoré umožňovali kontinuálny monitoring arteriálneho krvného tlaku. V sterilných chirurgických podmienkach bol zavedený katéter transmiteru do abdominálnej aorty na meranie arteriálneho krvného tlaku. Transmiter bol prišitý do abdominálnej steny zvierat anestetizovaných pentobarbitalom-Na (60 mg/kg, i.p.; Nembutal inj. PhylaxiaSanofi, Budapest). Po chirurgickom zákroku boli zvieratá ošetrené antibiotikami (1 ml/kg i.m. Tardomvocel comp. inj. ad us. vet., Bayer AG, Leverkusen, Nemecko). Potom bolo aplikované 7-denné pooperačné zotavovanie. Rádiové signály emitované transmitermi boli detegované prijímačmi typu RLA1000 umiestnenými pod každou zo zvieracích klietok. Dáta boli merané, uchovávané a vyhodnocované softwarom Dataquest IV od Data Sciences. Počítač bol nastavený na meranie parametrov počas 10 sekúnd každú druhú minútu.
Testované látky alebo nosič (metylcelulóza 0,4% hmotn.) boli podávané perorálne žalúdočnou sondou v objeme 1 ml/kg asi o 10 hodine dopoludnia. Účinok testovaných látok bol meraný počas 6 hodín. Účinok každej zlúčeniny bol porovnávaný s účinkom spôsobeným nosičom dvojfaktorovou analýzou rozptylu opakovaných meraní s Scheffeho post hoc testom.
Získané údaje sú uvedené v tabuľke 4. Žiadna z testovaných zlúčenín nevykazovala zníženie krvného tlaku testovaných zvierat.
Tabuľka 4
Účinky rôznych testovaných zlúčenín alebo nosiča na priemerný arteriálny krvný tlak počas 6 hodín po ošetrení krýs pri plnom vedomí
| Príklad | Priemerný krvný tlak | i Výsledky štatistického vyhodnotenia | |||
| Po ošetrení placebom (mmHg) | Po ošetrení testovanou zlúčeninou (mmHg) | ||||
| Priemer | S.E. | Priemer | S.E. | ||
| 8 | 91,5 | 2,9 | 95,4 | 2,2 | N.S |
| 7 | 96,0 | 2,7 | 97,0 | 2,1 | N.S |
| 6 | 101,5 | 3,8 | 106,3 | 2,7 | N. S |
| 12 | 91,5 | 2,9 | 89.9 | 2.5 | N.S |
| 1 1 | 91,5 | 2,9 | 101.5 | 3,9 | N.S |
| 16 | 99,1 | 1,9 | 105.2 | 1,6 | N.S |
S.E. = stredná smerodajná chyba; N.S. = štatisticky bezvýznamné (v porovnaní s placebom)
Podľa tu uvedených dát zlúčeniny podľa predloženého vynálezu nemajú vplyv na krvný tlak, a teda im chýba antihypertenzívny potenciál.
Vplyv na vedomie a pamäť
Boli používané samčie krysy kmeňa Wistar vážiace 200 - 220 g. Zvieratá bola získané od Charles River Co. Boli udržované v komore s normálnym 12 12 hodinovým cyklom svetlo-tma (začiatok svetla: 06:00) pri relatívnej vlhkosti 60 ± 10 %.
Experiment bol vykonávaný v päťkanálovej aparatúre typu „stepthrough“ s pasívnym učením únikovej reakcie. Súprava bola zložená z dvoch susediacich boxov z plexiskla o rozmeroch 20 x 20 x 16 cm. Jeden z nich bol t zhotovený z priesvitného plexiskla a druhý bol vyrobený z čierneho, nepriesvitného plexiskla. Boxy boli spojené spojovacou chodbou o rozmeroch 7,5 x 8 cm vybavenou gilotínovými dverami riadenými počítačom. Prechod krýs cez dvere bol detekovaný infračervenými fotobunkami usporiadanými do dvoch paralelných radov pri otváraní spojovacej chodby. Dvere boli automaticky uzavreté, pokiaľ zvieratá prechádzali cez. Tmavá komôrka bola vybavená podlahovou mrežou z nehrdzavejúcej ocele, cez ktorú prechádzali elektrické šoky do nôh zvierat. Nad spojovacou chodbou vo svetlej komôrke bola inštalovaná 10 W žiarovka.
Experiment bol vykonávaný v dvoch nasledujúcich dňoch v dvoch sedeniach. ktoré boli od seba oddelené 24 hodinovou pauzou.
V deň 1 (akvizícia) získali zvieratá informáciu o situácii (šok cez podlahovú mrežu v tmavej komôrke). V deň 2 (retencia) si zvieratá osviežili informáciu, aby sa vyhli trestu („pokiaľ pôjdem do tmy, budem potrestaný, teda radšej zostanem vonku na svetle).
Deň 1 (akvizícia)
Individuálne očíslované zvieratá boli umiestnené do svetlej komôrky. Po 30 sekundách sa gilotínové dvere otvorili a krysy mohli voľne prechádzať cez tmavú (považovanú za bezpečnú) komôrku. Automaticky bola zaznamenávaná („step-through) latencia prieniku, čo je čas od otvorenia dverí dovtedy, než zviera vstúpi do tmavej komôrky). Potom sa dvere zavrú a časomerač sa automaticky zastaví. Zvieratám bol cez podlahovú mrežu aplikovaný do nohy elektrický šok 1,2 mA trvajúci 2,5 sekundy po 3 sekundách od zavretia dverí okrem krýs v absolútnej kontrolnej skupine (bez elektrického šoku a ošetrované nosičom). Testované zvieratá boli odstránené z tmavej komôrky ihneď po' šoku (do nohy). Funkcia absolútnej kontrolnej skupiny spočívala v tom, že šokované zvieratá si budú pamätať nepríjemný elektrický šok (do nohy), ktorý sa bude prejavovať zvýšenou dobou latencie v porovnaní s absolútnou kontrolou, čo je základom akvizície.
Deň 2 (retencia)
Po 24 hodinách boli zvieratá umiestnené znovu do svetlej komôrky testovacej aparatúry a latencia prieniku bola meraná ako v akvizičnom dni s výnimkou toho, že nebol v akejkoľvek skupine druhý deň uskutočnený zvieratám šok (do nohy). Krysy mali maximálne 180 sekúnd na vstup do tmavej komôrky. Zvieratá boli odstránené zo svetlej komôrky, pokiaľ sa nedostali do tmavej komôrky počas 180 sekundového testovacieho času.
Výskumníci prekvapujúco zistili, že zlúčeniny podľa predloženého vynálezu výrazne zvyšujú latenciu prieniku do tmavej komôrky aparatúry s pasívnym učením únikovej reakcie, a to po podaní (Deň 2) zlúčeniny (obr. 1). Na obrázku 1 je ukázané, že v absolútnej kontrolnej skupine (bez šoku, neošetrované) bola latencia prieniku približne rovnaká v oboch experimentálnych dňoch (čo znamená, že neexistovala žiadna spomienka ani nutnosť vyhnúť sa v druhom dni).
V kontrolnej skupine, ktorej bol aplikovaný šok a bola ošetrovaná nosičom, viedla nevyhnutná aplikácia 1,2 mA šoku (do nohy) k výrazne zvýšenej latencii prieniku (Deň 2) v porovnaní s absolútnou kontrolou. Experimentálne zvieratá si vybavili nepríjemnú skúsenosť (šok do nohy) v tme. Z tohto dôvodu vstupovali do tmavej komôrky s výrazne dlhšou periódou (zvýšená latencia).
V ošetrovaných skupinách bola táto rozšírená latencia ďalej zvýšená po (Deň 2) ošetrení, čo ukazuje, že retencia pamäte bola zlepšená.
Tieto prekvapujúce účinky nie sú evidentné, nakoľko anxiolytické zlúčeniny (tzn. diazepam) majú škodlivý účinok na pamäť.
Z terapeutického hľadiska znamená výhodný účinok zlúčenín všeobecného vzorca I na učenie a pamäť to, že zlúčeniny by mohli byť vhodné na ošetrenie a/alebo prevenciu ochorení alebo stavov sprevádzajúcich ochorenia, u ktorých dochádza ku zníženiu funkcií učenia alebo pamäte, alebo u ktorých existuje možnosť zníženia funkcie učenia alebo pamäte. Tieto ochorenia zahrnujú, ale nie je to nijako limitované, ako je uvedené vyššie, Alzheimerovu chorobu, Korsakoffov syndróm, Huntingtonovu chorobu, Parkinsonovu chorobu a pokles mentality v dôsledku starnutia, poruchu kognitívnych funkcií alebo tiež expozíciu toxickým látkam.
Na základe dát z vyššie uvedeného testu sú substituované alkylaminopyridazinónové deriváty všeobecného vzorca I účinné pri ošetrení rôznych klinických stavov spojených s úzkosťou. V prípade určitých zlúčenín je anxiolytický potenciál o niekoľko rádov vyšší než účinok predávaných referenčných látok (diazepam, buspirón). Sedatívny vedľajší účinok sa objavuje len pri dávke, ktorá je niekoľkonásobne vyššia, než dávka potrebná na vyvolanie očakávaného terapeutického účinku, čo znamená, že substituované alkylaminopyridazinónové deriváty všeobecného vzorca I nemajú sedatívne. úroveň života znižujúce vedľajšie účinky, ktoré sú charakteristické pre benzodiazepíny.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I majú prekvapujúco významné anxiolytické vlastnosti bez sedatívnych vedľajších účinkov vo svojom anxiolytickom rozmedzí dávky. Okrem anxiolytickej účinnosti majú zlúčeniny všeobecného vzorca I výhodné účinky na vedomie a pamäť. Podľa našich štúdií nemajú prekvapujúco zlúčeniny všeobecného vzorca 1 antihypertenzívnv potenciál.
Na základe hore uskutočnených testov môžu byť zlúčeniny podľa predloženého vynálezu a ich farmaceutický vhodné adičné soli s kyselinou používané ako aktívne zložky vo farmaceutických kompozíciách.
Ďalej sa predložený vynález týka farmaceutickej kompozície obsahujúcej substituovaný alkylaminopyridazinónový derivát všeobecného vzorca I alebo jeho farmaceutický vhodnú adičnú soľ s kyselinou a jeden alebo viac konvenčných nosičov.
Farmaceutická kompozícia podľa predloženého vynálezu všeobecne obsahuje 0,1 až 95 hmôt. %, výhodne 1 až 50 hmôt. %, vhodne 5 až 30 hmôt. % aktívnej zložky.
Farmaceutická kompozícia podľa predloženého vynálezu je vhodná na perorálne, parenterálne, rektáine alebo transdermálne podanie alebo na lokálne ošetrenie a môže byť pevná alebo tekutá.
Pevné farmaceutické kompozície vhodné na perorálne podanie môžu byť prášky, kapsule, tablety, tablety potiahnuté filmom, mikrokapsule, atd’. a môžu obsahovať spojivá, napr. želatínu, sorbitol, poly(vinylpyrolidón) atd’.; plnivá, napr. laktózu, glukózu, škrob, fosforečnan vápenatý, atd’.; pomocné látky na tabletovanie, napr. stearát horečnatý, mastenec, poly(etylénglykol), oxid kremičitý, atd'.; zmáčadlá, napr. laurylsulfát sodný, atd’., ako nosič.
Tekuté farmaceutické kompozície vhodné na perorálne podanie môžu byť roztoky, suspenzie alebo emulzie a môžu obsahovať napr. suspendačné agens, napr. želatínu, karboxymetylcelulózu, atd’.; emulgátory, napr. monooleát sorbitanu, atď.; rozpúšťadlá, napr. vedu, oleje, glycerol, propylénglykol, etanol, atd’.; konzervačné látky, napr. metyl p-hydroxybenzoát, atď., ako nosič.
Farmaceutické prípravky vhodné na parenterálne podanie všeobecne pozostávajú zo sterilných roztokov aktívnej zložky.
Dávkovacie formy uvedené vyššie i ďalšie dávkovacie formy sú všeobecne známe, viď Remington's Pharmaceutical Sciences, 18lh Edition. Mack Publishing Co.. Easton, USA (1990).
Farmaceutická kompozícia všeobecne obsahuje dávkovaciu jednotku. Typická dávka pre dospelého pacienta sa pohybuje od 0,1 do 1 000 mg zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jeho farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou vypočítanú na 1 kg telesnej hmotnosti denne. Denná dávka môže byť podávaná v jednej alebo viacerých dávkach. Skutočné dávkovanie závisí od mnohých faktorov a je určené doktorom.
Farmaceutická kompozícia je pripravená zmiešaním zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jeho farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou s jedným alebo viacerými nosičom(mi) a konvertovaním získanej zmesi na farmaceutický prípravok známym spôsobom. Použiteľné spôsoby sú známe z literatúry, napr. hore uvedenej Remington's Pharmaceutical Sciences.
Farmaceutická kompozícia obsahujúca substituovaný alkylaminopyridazinónový derivát všeobecného vzorca I alebo jeho farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou sa pripraví podobným spôsobom ako farmaceutická kompozícia obsahujúca nový substituovaný alkylaminopyridazinónový derivát všeobecného vzorca I alebo jeho farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou ako aktívnu zložku.
Ďalšie detaily predloženého vynálezu môžu byť nájdené v nasledujúcich príkladoch, pričom tieto príklady nemajú nijako limitovať rozsah predloženého vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad l
Príprava oxalát 5-chlór-4-(3-((2-(2.3-dihydrobenzo[l ,4]dioxín-5-vloxy)-etyl)metylamino)-propylamino)-2//-pyridazín-3-ónu
Zmes 2,66 g (0,01 mol) 4-(3-brómpropylamino)-5-chlór-2H-pyridazín-3-ónu, 2.51 g (0.012 mol) 2-(2,3-dihydrobenzo[ 1,4]dioxín-5-yloxy)etylmetylamínu. 2.8 cm’’ (0.02 mol) trietylamínu a 40 cnť acetónu sa mieša pri refiuxe počas 120 hodín. Potom sa reakčná zmes ochladí, filtruje a matičný roztok » · · * » · · · * ' r f t r » · · · e . - .
sa odparuje za zníženého tlaku. Získaný zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu zmesou acetón, etylacetát a chloroform (1:1:2) ako eluentom. Frakcie obsahujúce aktívnu látku sa spoja, odparujú a zvyšok sa rozpustí v zmesi dietyléteru a etylacetátu (15:1). Do vzniknutého roztoku sa po kvapkách pri izbovej teplote a za miešania pridá roztok kyseliny šťaveľovej v dietylétere. Získané kryštály sa filtrujú a premyjú dietyléterom.
Týmto spôsobom so získa 2,76 g (57,0 %) požadovanej zlúčeniny. Teplota topenia: 115 - 117 °C.
Analýza pre C20H25CIN4O8 (484,90)
Vypočítané: C 49,54 %, H 5,20 %, Cl 7,31 %, N 11,55 %;
Zistené: C 49,04 %, H 5,1 1 %, Cl 7,18 %, N 1 1,42 %.
IR (KBr): 3300, 1720, 1640, 1610, 1 1 14.
'H-NMR (DMSO-d6, Í400): 12,8 (b, 1H), 7,60 (s, 1H), 6,77 (bt, J=6,7 Hz. 1H), 6,74 (~t, J=8,2 Hz, 1H), 6,60 (dd, Jl = l ,5 Hz, J2=8,3 Hz, 1H), 6,53 (dd, Jl = l,4 Hz, J2 = 8.2 Hz, 1H), 4,27 (t, J=5,l Hz, 2H), 4,22 (s, 4H), 3 ,69 (~q, J=6,7 Hz, 2H), 3,38 (t, J=5,0 Hz, 2H), 3,10 (~t, J = 7,7 Hz. 2H), 2,78 (s, 3H), 1.95 (m, 2H).
Príklad 2
Príprava 5-chlór-4-(3-{(2-(2,3-dihydrobenzo[l,4]dioxín-5-yloxy)-etyl]propyl-amino} -propylamino)-27/-pyridazín-3-ónu
Zmes 1,33 g (0,005 mol) 4-(3-brómpropylamino)-5-chlór-2/f-pyridazín-3-ónu. 1,42 g (0,006 mol) (2-(2,3-dihydrobenzo[l,4]dioxín-5-yloxy)etyl)propylamínu, 1,01 g (0,01 mol) trietylamínu a 20 cm? acetónu sa mieša za refluxu počas 32 hodín. Potom sa reakčná zmes ochladí, filtruje a matičný roztok sa odparuje za zníženého tlaku. Získaný zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu zmesou acetónu a etylacetátu (1:1) ako eluentom. Frakcie obsahujúce aktívnu látku sa spoja, odparujú a zvyšok sa suspenduje v diizopropylétere. Získané kryštály sa filtrujú a premyjú dietyléterom.
Týmto spôsobom sa získa 1,52 g (72,0 %) požadovanej zlúčeniny. Teplota topenia: 87 - 89 °C.
Analýza pre C20H27CIN4O4 (422,92)
Vypočítané: C 56,80 %, H 6,44 %, Cl 8,38 %, N 13,25 %:
Zistené: C 56,48 %, H 6,62 %, Cl 8,17 %, N 13,01 %.
IR (KBr): 3328, 1642, 1612.
'H-NMR (CDCIs, g200): 1 1,05 (b, 1H). 7,49 (s, 1H), 6,71 (m, III), 6,49 (m, 2H), 6,60 (bt, J=6,6 Hz, 1H), 4,27 (m, 4H), 4,12 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,87 (~q, J=6,4 Hz, 2H), 2,93 (t, J=6,4 Hz, 2H), 2,69 (t, J=6,2 Hz, 2H), 2,51 (~t, J-7,6 Hz, 2H), 1,80 (~qn, J=6,4 Hz, 2H), 1,54 (~bx, J=7,5 Hz, 2H), 0,89 ((t, J=7,3 Hz, 3H).
I3C-NMR (CDCI3, g200): 157,77, 148,22, 144,26, 140,86, 140,19, 133,51, 120,05, 1 10,00, 106,77, 105,41. 67,50, 64,38, 64,17. 57,13, 53,01, 52,87, 43,40, 28,12, 20,19, 1 1,80.
Príklad 3
Príprava hydrochloridu 4- {3-[benzyl-[2-(2.3-dihydrobenzo[ l,4]dioxín-5-yloxyjetyl] -amino] propy larni no} -5-chlór-2 A/-py ridazín-3-ónu
Zmes 5,3 g (0,02 mol) 4-(3-brómpropylamino)-5-chlór-2H-pyridazín-3-ónu, 7,82 g (0,027 mol) benzyl-[2-(2,3-dihydrobenzo[ 1,4]dioxín-5-yl-oxy)etyljamínu, 5,6 cm3 (0.04 mol) trietylaminu a 150 cm3 acetónu sa mieša pri refluxe počas 24 hodín. Potom sa reakčná zmes odparuje za zníženého tlaku. Získaný zvyšok sa rozpustí v 200 cm3 etylacetátu, extrahuje raz 100 cm3 vody, raz 30 cm3 10% vodného roztoku hydroxidu sodného, dvakrát 50 cm3 vody. Organická fáza sa suší nad bezvodým síranom horečnatým. filtruje a odparuje za zníženého tlaku. Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu zmesou etylacetát, hexán, chloroform a metanol (4:3:5:0,2) ako eluentom. Frakcie obsahujúce aktívnu látku sa spoja, odparujú a zvyšok sa rozpustí v zmesi dietyléteru a etylacetátu (30:1). Do roztoku so za miešania a izbovej teplote pridá po kvapkách dietyléter obsahujúci chlorovodík. Vzniknuté kryštály sa filtrujú a premyjú dietyléterom.
Týmto spôsobom sa získa 3,65 g (36,0%) požadovanej zlúčeniny. Teplota topenia: 207 - 209 °C.
Analýza pre C24H28CI2N4O4 (507,42)
Vypočítané: C 56,81 %, H 5,56 %, Cl 13,97 %, N 11,04 %;
Zistené: C 56,24 %, H 5,51 %, Cl 13,90 %, N 10,74 %.
IR (KBr): 2931, 1641, 1607, ’H-NMR (DMSO-ds, 1400): 12,79 (s. 1H), 11,22 (bs, IH), 7,66 (m, 2H), 7.59 (m, 3H), 7,40 (m, 3H), 6,76 (~t, 1 H), 6,72 (~t, 1H), 6,60 (dd, 1H), 6,54 (dd, 1H), 4,46 (m, 5H), 4,22 (s, 4H), 3,68 (m. 2H). 3,48 (m, 2H), 3,18 (m, 2H), 2,10 (m, 2H).
13C-NMR (CDCI3, i400): 156,87, 147.1 1, 144,35, 139,72, 139,44, 133,81,
131,47. 130,07, 129,53, 128.83, 120,13. 110,79, 106,54, 106,37, 64,09, 64,06, 63,79, 56,74, 50,67, 49,58, 40.25, 24,98.
Príklad 4
Príprava 5-chlór-4-{4-[4-(2,3-dihydrobenzo[1.4]dioxín-5-yl)-piperazín-l-ylJ-butylamino} - 2jV-pyridazín-3-ónu
Zmes 1,65 g (0,01 mol) 4,5-dichlór-2/V-pyridazín-3-ónu. 7,28 g (0,025 mol) 4-(4-(2,3-dihydrobenzo[l ,4]-dioxín-5-yl)-piperazín-l-yl)-butylamínu a 40 cm3 dioxánu sa mieša pri refluxe počas 24 hodín. Potom sa reakčná zmes odparuje za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustí v toluéne, extrahuje 10% vodným roztokom uhličitanu sodného, potom niekoľkokrát vodou. Organická fáza sa suší nad bezvodým síranom horečnatým, filtruje a odparuje za zníženého tlaku. Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu zmesou hexán, acetón a metanol (3:2:0,5) ako eluentom. Frakcie obsahujúce aktívnu látku sa spoja, odparujú a zvyšok sa rozpustí v zmesi dietyléteru. Vzniknuté kryštály sa filtrujú.
Týmto spôsobom sa získa 1,91 g (45,6%) požadovanej zlúčeniny. Teplota topenia: 160 - 162 °C
Analýza pre C2oH25C1N503 (419,92)
Vypočítané: C 57,21 %, H 6,24 % C1 8,44 %, N 16,68 %;
Zistené: C 57,26 %, H 6,32 %, C1 8,33 %, N 16,49 %.
IR (KBr): 3345, 1648, 1613, 'H-NMR (CDC13, 1400): 11,02 (bs, 1H), 7,52 (s, 1H), 6,77 (t, 1H, J=8,l Hz), 6,59 (dd, 1H, J1 = 1,4 Hz, J2=8,2 Hz), 6,54 (dd, 1H, J 1 = 1,5 Hz, J2=8,0 Hz), 5,89 (m, 1H), 4,28 (m, 4H), 3,77 (~q, 2H, J=6,7 Hz), 3,11 (m, 4H), 2,67 (m, 4H),
2,46 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 1,68 (m, 4H).
Príklad 5
Príprava 4-chlór-5-{2-(4-(2,3-dihydrobenzof 1,4]dioxin-5-yl)-piperazín-l-ylJ-etylamino} -2Z/-pyridazín-3-ónu
Zmes 1,33 g (0,006 mol) 1 -(2,3-dihydro-1,4-benzodioxín-5-yl)-piperazínu, 4,5 cm3 dimetylformamidu, 2 cm3 (0,014 mol) trietylamínu, 0,1 g (0,0006 mol) jodidu draselného a 1,23 g (0,0049 mol) 5-(2-bróm-etylaminu)-4-chlór-2/7-pyridazín-3-ónu sa mieša počas 4 hodín pri izbovej teplote. Potom sa pridá roztok pripravený z 33 cm3 vody a 1.2 g (0,014 mol) hydrogenuhličitanu sodného. Vďaka vode vznikne precipitát. Kryštály sa filtrujú a premyjú niekoľkokrát vodou. Surový produkt so za miešania a izbovej teplote rozpustí v acetonitrile. filtruje a filtrát sa odparuje na pätinu pôvodného objemu. Potom sa roztok mieša za chladenia ľadom a vzniknuté kryštály sa filtrujú.
Týmto spôsobom sa získa 1,51 g (78,6 %) požadovanej zlúčeniny. Teplota topenia: 217 - 219 °C.
Analýza pre C18H22CIN5O3 (391,86)
Vypočítané: C 55,17 %, H 5,66 %, Cl 9,05 %, N 17,87 %;
Zistené: C 54,99 %, H 5,68 %, Cl 8,80 %, N 18,16 %.
IR (KBr): .3360, 1637. 1602.
‘H-NMR (CDCh, Í400): 11,38 (bs, 1H), 7,63 (s. 1H), 6,78 (t, 1 H, .1=8 ,1 Hz), 6,61 (dd, 1 H. .11=1.5 Hz, J2=8 ,2 Hz), 6.55 (dd, 1H. Jl = l,5 Hz, 12=8,0 Hz),
5,80 (bs, i H), 4.29 (m. 4H), 3.43 (m. 2H), 3,12 im. 4H). 2.74 (m. 6H).
Príklad 6
Príprava monohydrátu 4-chlór-5- [2-[4-(2.3-dihydro-1,4-benzodioxín-5-yl)-piperazín-1 -yl]-etylamino}-2-metyl-2ŕ/'-pyridazín-3-ónu
Zmes 1,31 g (0,0059 mol) 4-chlór-5-( 2-chlóretylamino)-2-mety 1-2/7-pyridazín-3-ónu. 1,5 g (0,0068 mol) 1 -(2.3-dihydrobenzo[l ,4]dioxín-5-yljpiperazínu. 1,68 g (0.012 mol) uhličitanu draselného, 0,2 g jodidu draselného a 34 cm3 acetonitrilu sa mieša pri refluxe počas 48 hodín. Reakčná zmes sa filtruje, filtrát odparuje za zníženého tlaku a vzniknutý zvyšok sa najprv rekryštalizuje z 2-propano!u. potom z acetonitrilu.
Týmto spôsobom sa pripraví 1,25 g (71.1 %) požadovanej zlúčeniny. Teplota topenia; 132 - 134 °C.
Analýza pre C19H26CIN5O3 (492.8.3)
Vypočítané: C 53,84 %, H 6,18 %, Ci 8,36 %, N 16,52 %;
Zistené: C 54,02 %. H 6.39 %. Cl 8.37 %. N 16.71 %.
ÍR (KBr): 33 35, 1 633. 1 263.
‘H-NMR (DMSO-dô, Í400): 7,87 (s, 1H), 6,70 (~t, J-8,1 Hz, 1H), 6,49 (dd, Jl = l,l Hz. J2 = 8,2 Hz, 1H). 6,44 (dd, Jl = l,l Hz. J2=8 ,0 Hz, 1H), 6,36 (bt. J = 5,8 Hz, 1H), 4,22 (m, 2H), 4,19 (m, 2H); 3,58 (s, 3H), 3,45 (~q, J=6,l Hz, 1H), 2,94 (m, 4H), 2,57 (m. 6H).
,JC-NMR (DMSO-dó, i400>: 156,89, 144,75, 143,99, 141,71, 136,33, 126,82,
120,47, 1 1 1,20, 1 10,35, 104.68, 63,97, 63,87, 57,17. 53,03, 50,34, 39,62.
Príklad 7
Príprava 4-chlór-5-{2-[4-(2.3-dihydrobenzof 1,4]dioxín-5-yl)-piperazín-1 -yl]etyl}metylamino-2/7-pyridazín-3-ónu
Zmes 4,65 g (0,021 mol) 4-chlór-5-[(2-chloretyl)-metylamino]-277-piridazin-3-ónu, 6,6 g (0.03 mol) l-(2,3-dihydrobenzo[l,4]dioxín-5-yl)piperazínu,
5,1 cm3 trietylamínu a 12 cm3 dimetylformamidu sa mieša pri refluxe počas 48 hodín. Potom sa do reakčnej zmesi pridá voda, pH sa upraví na 10 vodným roztokom hydroxidu sodného a vodná fáza sa extrahuje dvakrát dichlórmetánom. Spojené organické fázy sa niekoľkokrát premyjú vodou, sušia bezvodým síranom horečnatým, filtrujú a filtrát sa odparuje za zníženého tlaku. Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu zmesou etylacetát, hexán a metanolu (2:1:0.5). Frakcie obsahujúce aktívnu látku sa spoja, odparujú, zvyšok sa suspenduje v dietylétere. Vzniknuté kryštály sa filtrujú.
Týmto spôsobom sa pripraví 2,4 g (28,2 %) požadovanej zlúčeniny. Teplota topenia: 214 - 215 °C.
Analýza pre C19H24CIN5O3 (405,89)
Vypočítané: H 5,96 %. Cl 8.73 %, N 17,25 %;
Zistené: H 5.68 %. Cl 8.94 %. N 16,89 %.
IR (KBr): 2827. 1641, 1596.
'H-NMR (DMSO-d6, g200): 12.71 (bs, 1H), 7,86 (s, 1H), 6,70 (~t, J=8,l Hz, 1H), 6,48 (dd, Jl = l,5Hz, J2=8,3 Hz, 1H). 6.38 (dd, Jl = l,5 Hz, J2=8,3 Hz, 1H),
4,20 (~s, 4H), 3,59 (t, J=6,l Hz, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.81 (m, 4H), 2,56 (t, J=6,3 Hz, 2H), 2,48 (m, 4H).
I3C-NMR (DMSO-dô, g200): 1 58,91, 148,77, 144,00, 141,68, 136,31, 132,43,
120,47, 1 1 1.21, 1 10,90, 1 10,26, 63,97, 55,09, 53,06, 50,29, 40,95, 40,53.
Príklad 8
Príprava 2-/erc-butyl-5-chlór-4-{2-[4-(2,3-dihydrobenzo-[l ,4]dioxín-5-yl)piperazín-1 -yljetylamino} -2//-pyridazín-3-ónu
Zmes 2,71 g (0,00122 mol) 2-/erc-butyl-4,5-dichlór-2//-pyridazín-3-ónu,
4,67 g (0.0177 mol) 2-[4-(2,3-díhydrobenzo[l,4]-dioxín-5-yl)piperazín-l-yljetylamínu, 60 cm3 dioxánu a 3.3 g uhličitanu draselného sa mieša pri refluxe počas 24 hodín. Potom sa reakčná zmes filtruje, filtrát odparuje za zníženého tlaku. Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu zmesou hexánu a acetónu (2:1) ako eluentu. Frakcie obsahujúce aktívnu látku sa spoja, odparujú a zvyšok sa suspenduje v diizopropylétere. Vzniknuté kryštály sa filtrujú.
Týmto spôsobom sa pripraví 1,34 g (24,5 %) požadovanej zlúčeniny. Teplota topenia: 1 77 — 178 °C.
Analýza pre C22H30CIN5O3 (447,97)
Vypočítané: C 58,99 %, H 6.75 %, Cl 7.91 %, N 15,63 %;
Zistené: C 58,78 %, H 6,66 %. Cl 7.80 %, N 15,35 %.
IR (KBr): 3321, 1602, 1475. 1 143. 998.
'H-NMR (CDC13. Í400): 7,45 (s, 1H), 6.77 (~t. J = 8,l Hz, 1H), 6,59 (d, J=8 Hz.
1H), 6,54 (d. J=8.0 Hz. 1H), 6,35 (bt, 1H), 4,31 (m, 2H), 4.24 (m, 2H). 3,87 (~q, J = 5,6 Hz, 2H), 3,13 (m. 4H). 2,71 (m. 6H). 1,62 (s, 9H).
l3C-NMR (CDCI3, Í400): 156,44, 144,02, 141,58, 140,32, 137,37, 136,38,
120,60, 1 1 1,90, 1 10,74, 106,2, 64,73, 64,29, 63,91, 57,57, 53,01, 50.48, 40.53,
27,84.
Príklad 9
Príprava 4-{3-(2-(2,3-dihydrobenzofl,4]dioxín-5-yloxy)etylamino]-propylamino } -2//-pyridazín-3-ónu
12,52 g (0,027 mol) 4-(3-{benzyl-[2-(2,3-dihydrobenzo-[l,4]dioxín-5-yloxy)etylamino]propylamino}-5-chlór-2//-pyridazín-3-ónu, 420 cmJ metanolu, 1,2 g (0,03 mol) hydroxidu sodného a 12,5 g paládia na aktívnom uhlí ako katalyzátoru obsahujúceho 8% Pd, 28% C a 64% Η2Ο sa vloží do autoklávu. Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote pod atmosférou vodíka (10 atm) počas 48 hodín. Potom sa prebytok vodíka z autoklávu odpustí. Reakčná zmes sa filtruje, katalyzátor sa premyje zakaždým 3 x 100 cmJ vody. Filtrát sa odparuje za zníženého tlaku a zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu zmesou dichlórmetánu a metanolu ako eluentu. Frakcie obsahujúce aktívnu látku sa spoja, odparujú a zvyšok sa suspenduje v diizopropylétere. Vzniknuté kryštály sa filtrujú.
Týmto spôsobom sa pripraví 5,92 g ( 63,4 %) požadovanej zlúčeniny. Teplota topenia: 118-120 °C.
IR (KBr): 3289, 1646, 16136, 1 1 12.
‘η-NMR (DMSO-d6, i400): 12,50 (b, 1H), 7,55 (d, J=4,9 Hz, 1H). 6,79 (bt, J=5,9 Hz, 1H), 6,74 (~t, J=8,2 Hz, 1H), 6,60 (dd, Jl-1,4 Hz, J2=8,2 Hz, 1H), 6,53 (dd. J1 = 1,5 Hz. J2 = 8,2 Hz. 1H). 6.09 (d, J = 4,9 Hz, 1 H), 4.22 (s, 4H). 4,18 (t, J=5,4 Hz. 2H), 3,21 (~q, J-6,3 Hz. 2H), 3,16 (t, J=5,4 Hz, 2H), 2,92 (t, J=7,3 Hz. 2H). 1,87 (~qn, J = 7,l Hz, 2H).
Hydrochlorid požadované zlúčeniny
Teplota topenia: 203 - 204 °C.
Analýza pre C17H23CIN4O4 (382,85)
Vypočítané: C 53,23 %, H 6,06 %, Cl 9.26 %, N 14,63 %;
Zistené: C 53,26 %, H 6,05 %, Cl 9,14 %, N 19,41 %.
'H-NMR (DMSO-d6, 1400): 12,50 (b, 1H), 7,55 (d, J=4,9 Hz, 1H), 6,79 (bt, J=5,9 Hz, 1H), 6,74 (~t, J = 8,2 Hz, 1H), 6,60 (dd. Jl = l,4 Hz, J2=8,2 Ηζ,ΙΗ), 6,53 (dd. J1 = 1.5 Hz. J2=8,2 Hz, 1H), 6,09 (d, J=4,9 Hz, 1H), 4,22 (s, 4H), 4.18 (t, J-5,4 Hz, 2H), 3,21 (~q. J = 6,3 Hz. 2H), 3.16 (t, >5,4 Hz. 2H), 2,92 (t, J = 7,3 Hz, 2H). 1,87 (-qn. J = 7,l Hz, 2H).
Príklad 10
Príprava 5-{2-[4-(2,3-dihydro-1,4-benzodíoxín-5-yl)-píperazín-1-yl]-etylamino} -2//-pyridazín-3-ónu
3,9 g (0,01 mol) 4-chlór-5-{2-[4-(2,3-dihydro-l ,4-benzodioxín-5-yl)piperazín-1-yljetylamino}-2H-pyridazin-3-ónu, 400 cm3 zmesi metanolu a destilovanej vody (9:1), 0,45 g (0,0112 mol) hydroxidu sodného a 4 g katalyzátoru na báze paládia obsahujúceho 8% Pd, 28% C a 64 H2O sa vloží do autoklávu. Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote pod atmosférou vodíka (10 atm) počas 3 hodín. Potom sa prebytok vodíka z autoklávu odpustí. Reakčná zmes sa zahrieva k refluxu a mieša pri tejto teplote počas 5 minút, za horúca filtruje a katalyzátor sa premyje zakaždým 3 x 33 cm3 zmesou metanolu a dichlórmetánu (1 : 1). Spojené filtráty sa odparujú na 30 cm3, vzniknutý roztok sa mieša hodinu a pol za chladenia ľadovou vodou. Vzniknuté kryštály sa filtrujú a premyjú 10 cm3 studeného metanolu. Produkt sa suší pri teplote 140 °C nad oxidom fosforečným vo vákuu počas 3 hodín.
Týmto spôsobom sa pripraví 2,92 g (81,7 %) požadovanej zlúčeniny. Teplota topenia: 244 - 246 °C.
Analýza pre C18H73N5O3 (357,42)
Vypočítané: C 60.49 %. H 6.49 %. N 19.59 %;
Zistené: C 60,33 %, H 6,44 %, N 19,46 %.
IR (KBr): 3325, 3277, 1612.
’H-NMR (CDC13, Í400): 1 1,85 (bs, 1H), 7,44 (d, 1=2,1 Hz, 1H), 6,80 (bt, 1H), 6,66 (-t, >8,1 Hz, 1H), 6,44 (d, J=8,2 Hz, 1H), 6,41 (d, >8,1 Hz, 1H), 5,35 (~s, 1H), 4,16 (m, 2H), 3,08 (~q, >5,4 Hz, 2H), 2,92 (m. 4H), 2,51 (m, 6H).
13C-NMR (CDC13, i400): 162,31, 149,38, 143,99, 141,75, 136.34, 13 1.65,
120,48, 1 1 1,19, 1 10,33, 94,32, 63,98, 63,88, 55,91. 53,13, 50,16, 39,15.
Hydrochlorid požadovanej zlúčeniny
IR (KBr): 3250, 2591, 1 085.
’H-NMR (DMSO-d6, i400): 12,04 (bs, 1H). 11,33 (bs, 1H), 7,49 (m, 1H), 6,76 (t, >8,1 Hz, 1H), 6,58 (dd, J>1,2 Hz, J2=8,2 Hz. 1H). 6,52 (dd, Jl = l,l Hz, J2=7.9 Hz, 1H), 5,62 (d, >2,3 Hz. 1H), 4,25 (m. 2H), 4,23 (m, 2H), 3,7-3,0 (m,12H) l3C-NMR (DMSO-d6, Í400): 162,31, 148,86. 144.15, 140,02, 136,30, 131,55, 120.65, 1 12,14, 110,59, 95.44, 64,12, 63,92, 53,29. 51,42. 47,06, 36,19.
Príklad 11
Príprava 5-{2-[4-(7-chlór-2,3-dihydrobenzo[l ,4]dioxín-5-yl)-piperazín-l -yljety lani in o} -2 H-pyridazín-3-ónu
Zmes 3,24 g (0.0127 mol) l-(7-chiór-2,3-dihydrobenzo-[l,4]dioxín-5-yl)piperazínu, 5 cm dimetylformamidu, 3,6 cm trietylamínu a 1,82 g (0,0086 mol) hydrochloridu 5-(2-chloretylamino)-2H-pyridazín-3-ónu sa mieša pri refluxe počas 2 hodín. Do reakčnej zmesi sa pridá po kvapkách roztok 3,17 g hydrogenuhličitanu sodného v 50 cm3 vody. Vďaka prítomnosti vody sa oddelí olej, voda sa od oleja oddekantuje a do zvyšku sa pridá 30 cm3 dichlórmetánu. Kryštály separované za miešania sa filtrujú.
Týmto spôsobom sa pripraví 1,35 g (27,2 %) požadovanej zlúčeniny.
Teplota topenia: 115 - 117 °C.
Analýza pre CjeŕbiClNsO.; (391,86)
Vypočítané: H 5,66 %, Cl 9,05 %, N 17.87 %;
Zistené: H 5,68 %, Cl 9,14 %, N 17,23 %.
IR (KBr): 3266, 1616, 1066, 1005.
’H-NMR (DMSO-ds, Í400): 1 1,89 (bs, 1H), 7,50 (d, J=2,4 Hz, 1H), 6,90 (b, 1H), 6,58 (d, J=2,4 Hz, 1H), 6,45 (d, J=2,4 Hz, 1H), 5.40 (d, J=l,70 Hz, 1H), 4,24 (~ s, 4H), 3,14 (q, J=5,1 Hz, 2H), 3,00 (m, 4H), 2,57 (m. 6H).
I3C-NMR (DMSO-d6, i400): 162,32, 149,38, 144.45, 142,61, 135,14, 131,66, 124,32, 110,69, 1 10,44, 94,33, 64,12, 63,96, 55,80. 52,92, 49,82, 39,08.
Príklad 12
Príprava 5-{3-[4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxín-5-yl)piperazín-l-yljpropylamino]-2//-pyridazín-3-ónu
2,94 g (0,007 mol) 4-chlór-5-(3-[4-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxín-5-yl)-piperazín-l-yl]propylaminoJ-2/Y-pyridazín-3-ónu. 300 cm3 zmesi metanolu a vody (9 : 1) a 3 g paládia na aktívnom uhlí obsahujúceho 8% Pd, 28% C a 64% H2O sa vloží do 1 000 cm3 aparatúry vybavenej chladičom prepojeným s prebublávacím prístrojom. Po kvapkách sa do reakčnej zmesi pridá 1.5 cm3 hydrazínhydrátu, zmes sa potom mieša pri refluxe počas 2 hodín. Zmes sa filtruje a katalyzátor premyje 3 x 33 cmJ zmesou metanolu a dichlórmetánu (1 : 1). Spojené filtráty sa odparujú a zvyšok sa rozpustí v 90 cm3 zmesi 2-propanolu a vody (l : 1) za zahrievania. Roztok sa filtruje a filtrát zahusťuje na polovicu pôvodného objemu. Po ochladení sa oddelené kryštály miešajú ďalšiu pol hodinu pri chladení ľadovou vodou, potom filtrujú a premyjú dietyléterom. Produkt sa suší pri teplote 60 °C nad oxidom fosforečným vo vákuu počas. 3 hodín.
Týmto spôsobom sa pripraví 2,16 g (83,1 %) požadovanej zlúčeniny. Teplota topenia: 158 - 160 °C.
Analýza pre C19H25N5C3 (371,44)
Vypočítané: C 61,44 %, H 6,78 %, N 18,85 %;
Zistené: C 60,98 %, H 6,75%, N 18,61 %.
IR (KBr): 3315, 1614, 1275. 1 105.
'H-NMR (DMSO-dô, i400): 1 1,89 (bs, 1H), 7,42 (d, J=2,4 Hz, 1H), 6,99 (bt, J=5,2 Hz, 1H), 6,71 (~t, J=8,l Hz, 1H), 6,49 (dd, Jl = l,3 Hz, J2=8,2 Hz, 1H),
6,46 (dd, Jl = l,3 Hz, J2=8,l Hz, 1H), 5,37 (d, J=2,2 Hz, 1H), 4,23 (m, 2H),
4,20 (m, 2H), 3,03 (~q, J=5,7 Hz, 2H), 2,97 (m, 4H), 2,51 (m, 4H), 2,40 (t, J=6,8 Hz, 2H), 1,70 (qn, J=6,8 Hz; 2H).
I3C-NMR (CDCls, Í400): 162,32, 149,46, 143,99, 141,77, 136,33, 13 1,57, 120,47, 1 1 1,17, 1 10,34, 94,07, 63,98, 63,88, 55.43, 53,14, 50,25, 39,07.
Príklad 13
Príprava 5 - {2-(2-(2,3-dihydrobenzof 1.4]dioxín-5-yloxy)etylamino)-etylamino)-2 Jí-py ridazín-3-ónu
3.4 g (0,0075 mol) 5-{2-[benzyl-[2-(2,3-díhydrobenzo-[l ,4]dioxín-5-yloxy)etyl]amino]etylamino}-4-chlór-2/ŕ-pyridazín-3-ónu, 170 cm3 zmesi etanolu a 70 cm3 vody a 3,4 g paládia na aktívnom uhlí ako katalyzátoru obsahujúceho 8 % Pd, 28 % C a 64 % H2O sa vloží do 500 cm3 aparatúry vybavenej chladičom spojeným s prebublávacím zariadením. Po kvapkách sa do reakčnej zmesi pridá 6,8 cm3 hydrazínhydrátu a zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 1 hodiny, potom pri refluxe počas 2 hodín. Zmes sa filtruje a katalyzátor sa premyje 3 x 33 cm3 zmesi metanolu a dichlórmetánu (1 : 1). Spojené filtráty sa zahusťujú na 20 cm2, zvyšok sa ochladí, vzniknuté kryštály sa miešajú za chladenia vodou ďalšiu pol hodinu, potom filtrujú a premyjú dietyléterom. Získaný surový produkt sa rekryštalizuje z acetonitriiu.
-> ·*»
J
Týmto spôsobom sa pripraví 2,26 g (83.1 %) požadovanej zlúčeniny.
Teplota topenia: 81 - 83 °C.
Analýza pre: C16H20N4O4 (332,36)
Vypočítané: C 5 7,82 %, H 6.07 %, N 16,86 %;
Zistené: C 57,70 %, H 6,08 %, N 16,78 %.
IR (KBr): 3248, 3060, 1616, 1 1 10.
'H-NMR (DMSO-dé, Í400): 11,91 (bs, 1H), 7,46 (d, J=2,5 Hz, 1H), 6,93 (bt, J=5.3 Hz. 1H), 6,71 (-t, J=8,2 Hz, 1H), 6,55 (dd, Jl = l,4 Hz, J2=8,2 Hz, TH),
6,47 (dd, .11 = 1.4 Hz. J2 = 8,2 Hz, 1H), 5,41 (d, .1=2,6 Hz, 1H). 4,21 (s. 4H), 3.99 (t. J = 5.7 Hz. 2H), 3.09 (-q. J=5,9 Hz, 2H), 2,89 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2,77 (t. J=6,2 Hz, 2H), 1,97 (b, 1H).
13C-NMR (DMSO-d6, Í400): 162,39, 149,54, 148,25, 144,23, 133,72, 131,69. 120.06, 109,97, 106,21, 94,20, 68,82, 64,04, 63,92, 48,21, 47,36, 41,95.
Príklad 14
Príprava 5-{2-[4-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxín-5-yl)-piperazín-l-yl]-etylamino} - 2-metyl-2/7-pyridazín-3-ónu
Zmes 3,19 g (0,0145 mol) l-(2,3-dihydrobenzo-[l,4]dioxín-5-yl)-piperazínu. 80 cmJ acetonitrilu, 5.32 g (0.038 mol) uhličitanu draselného, 0,3 g jodidu draselného a 2,88 g (0,0129 mol) hydrochloridu 5-(2-chlór-etylamino)-2-metyl-2//-pyridazín-3-ónu sa mieša pri refluxe počas 48 hodín, potom sa reakčná zmes ochladí na izbovú teplotu a filtruje. Sfiltrovaná hmota sa rozpustí v 100 cnT vody a 100 cm3 dichlórmetánu, organické fázy sa separujú, vodná fáze extrahuje zakaždým 3 x 50 cm3 dichlórmetánu. Spojené organické fázy sa premyjú 25 cm3 nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, sušia bezvodým síranom horečnatým a odparujú za zníženého tlaku. Zvyšok sa rekryštalizuje z acetonitrilu.
Týmto spôsobom sa pripraví 2,8 g (58,6 %) požadovanej zlúčeniny. Teplota topenia: 188 - 190 °C.
Analýza pre Cj9H2.5N5.O3 (371.44)
Vypočítané: C 61,44 %, H 6,78 %, N 18,85 %;
Zistené: C 61,49 %, H 6.76 %, N 1 8,76 %.
IR (KBr): 3281, 1614, 1277.
'H-NMR (DMSO-d6, Í400): 7,52 (d, J=2.7 Hz. 1H). 6,80 (bt, 1H), 6,71 (-t, J=8,l Hz, 1H), 6,47 (m, 2H), 5,49 (d, J=2,7 Hz, 1H), 4,22 (m, 2H), 4,20 (m. 2H), 3,46 (s, 3H), 3,13 (~q, J=5,6 Hz, 2H), 2,97 (m, 4H), 2,55 (m, 6H).
I3C-NMR (DMSO-dé, i400): 161,03, 149,14, 143,99, 141.76, 136,33, 130,98, 120,47, 1 1 1,18, 1 10,32, 94,37, 63,97, 63,87, 55,94, 53,13, 50,18, 39,28, 38,30.
Príklad 15
Príprava monohydrátu hydrochloridu 5-({2-[4-(2,3-díhydrobenzo[l,4]díoxín-5-yl)-piperazín-l - y 1]-etyl} -metylamino)-2//-pyridazín-3-ónu
Do hrubostennej hydrogenačnej aparatúry sa vloží 0,8 g (0,002 mol)
4-chlór-5-({2-[4-(2,3-dihydrobenzo [ 1,4]dioxín-5-yl)-piperazín-1 -y 1]-etyl }-metylamino)-2//-pyridazín-3-ónu, 20 cm3 metanolu a 0,8 g a paládia na aktívnom uhlí ako katalyzátoru (8 % Pd, 28 % C, 64 % Η?Ο). Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote pod atmosférou vodíka (10 atm) počas 2 hodín. Vodík sa odpustí a reakčná zmes sa filtruje a filtrát zahusťuje. Do zvyšku sa pridá 10 cm3 toluénu a zmes sa oddestiluje vo vákuu. Zvyšok sa suspenduje v 10 ml diizopropyléteru. Kryštály sa filtrujú, surový produkt sa rekryštalizuje zo zmesi acetonitrilu a vody (9 : í ).
Týmto spôsobom sa pripraví 0,62 g (73,8 %) požadovaného produkt. Teplota topenia: 234 - 236 °C.
Analýza pre C19H28CIN5O4 (425.92)
Vypočítané: C 53,58 %, H 6,63 %, Cl 8,32 %, N 16,44;
Zistené: C 53,06 %, H 6,39 %, Cl 8,20 %, N 16,23 %.
IR (KBr): 3389, 2414, 1653, 1600, 1473.
‘H-NMR (DMSO-d6, Í400): 12,23 (bs, 1H), 11,41 (b. IH), 7,91 (d, J=2,7 Hz, 1H), 6,76 (--t, J=8,l Hz. 1H), 6.5 8 (dd, Jl-1.2 Hz, J2 = 8,2 Hz, IH), 6,52 (dd. Jl = l,2 Hz, J2=8,l Hz. IH), 6,64 (-s. IH), 4.25 (m, 2H). 4.23 (m. 2H), 3,89 (m, 2H), 3,52 (m, 4H), 3,4-3,0 (m, 6H), 2,98 (s, 3H).
i3C-NMR (DMSO-df,, i400): 161,82, 149,04, 144,14, 139,98, 136,28, 128,75, 120,62, 112,11, 1 10,60, 98,22, 64,10, 63,90, 51,47, 51,16, 47,09, 45,21, 37,61.
Príklad 16
Príprava hydrochloridu 5-(2-(4-(2,3-dihydrobenzo[l ,4]dioxín-5-yl)-piperazín-1 -yl)-etyl-metylamino)-2-metyl-2//-pyridazín-3-ónu
Do hrubostennej hydrogenačnej aparatúry sa vloží 4,0 g (0,0095 mol)
4-chlór-5-( (2-[4-(2,3-dihydrobenzo[ 1,4]dioxín-5-yl)-piperazín-1 -vi j-etyl}-metylamino)-2-metyI-2/7-pyridazín-3-ónu, 300 cm3 metanolu a 4,0 g a paládia na aktívnom uhlí ako katalyzátoru (8 % Pd, 28 % C, 64 % H2O). Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote pod atmosférou vodíka (10 atm) počas 3 hodín. Vodík sa odpustí a reakčná zmes sa filtruje a katalyzátor premyje zakaždým 4 x 50 cm3 metanolu. Matičný lúh sa odparuje. Do zvyšku sa pridá 30 ml toluénu a rozpúšťadlo sa oddestiluje vo vákuu. Zvyšok sa suspenduje v diizopropylétere, precipitované kryštály sa filtrujú, surový produkt sa rozpustí v zmesi acetonitrilu a vody (9 : 1) za refluxu, filtruje a filtrát sa odparuje na polovičný objem. Zvyšný matičný roztok sa ochladí a mieša. Precipitované kryštály sa filtrujú.
Týmto spôsobom sa pripraví 3,02 g (75.5 %) požadovaného produktu. Teplota topenia: 249 - 251 °C.
Analýza pre C’žuHiäC'INjOj (421.93)
Vypočítané: C 56,93 %, H 6,69 %, Cl 8,40 %, N 16,60;
Zistené: C 56,55 %, H 6,39 %, Cl 8.72 %, N 16,48 %.
IR (KBr): 2345, 1637, 1596, 1477, 1088.
’H-NMR (DMSO-d6, g200): 1 1,25 (b, 1H), 7,94 (d, J=2,7 Hz 1H), 6,77 (~t, J=8,l Hz, 1H), 6,55 (m, 2H), 5,76 (d. J=2,7 Hz, 1H), 4,24 (s, 4H), 3,88 (m, 2H), 3,7-2,9 (m, 10H), 3,53 (s, 3H), 2,98 (s, 3H).
13C-NMR (DMSO-d6, i400): 160,46, 148,76, 144,10, 139,89, 136,25, 128,15, 120,53, 1 12.02, 110,55. 98,13, 64.04, 63,84. 51,48, 47,03, 45,17, 37,52.
Príklad 1 7
Príprava 4-chlór-5-({ 2-(4-(2,3-dihydroben zo [1,4]dioxín-5-yl)-piperazín- 1-yl]-etyI}-metylamino)-2-metyl-2//-pyridazín-3-ónu
Zmieša sa 7,48 g (0,034 mol) 1-(2,3-dihydrobenzo[ 1,4]dioxín-5-yl)-piperazínu. 7,1 g (0,066 mol) uhličitanu sodného, 1,13 g (0,0075 mol) jodidu sodného, 7,23 g (0,031 mol) 5-(2-chlór-etylamínu)-4-chlór-2-metyl-2H-pyridazín-3-ónu a 42 cm3 dimetylformamidu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote 110 °C počas 4 hodín, potom sa po kvapkách pridá 270 cm3 vody a vodná fáza sa extrahuje zakaždým 3 x 100 ml etylacetátu. Spojené organické fázy sa premyjú 2 x 100 ml vody a 2 x 50 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, sušia síranom horečnatým a filtrujú. Organická fáza sa odparuje a zvyšok sa suspenduje v zmesi etylacetátu a rc-hexánu. Kryštály sa filtrujú a sušia. Surový produkt sa rekryštalizuje z 2-propanolu.
Týmto spôsobom sa pripraví 7,67 g (59,0 %) požadovanej zlúčeniny. Teplota topenia: 114 - 116 °C.
Analýza pre C20H26CIN5O3 (419,91)
Vypočítané· C 57,21 %, H 6,24 %. Cl 8.44 %, N 16.68%
Zistené: C 57,05 %. H 6,21 %, Cl 8.33 %, N 16,47 %.
IR (KBt): 1642, 1591, 1473, 998, ‘H-NMR (DMSO-dô, 1400): 7,88 (s, 1H), 6,70. ( ~t, J=8,l Hz, 1H), 6,48 (dd, Jl = l,4 Hz, J2 = 8,2 Hz, 1H), 6,39 (dd, Jl = l,4 Hz, J2=8,0 Hz, 1H), 4,21 (m, 2H),
4,20 (m, 2H), 3,59 (s, 3H), 3,59 (t, 2H). 3,06 (s, 3H), 2,82 (m, 4H), 2,56 (t, J=6,3 Hz, 2H), 2,50 (m).
I3C-NMR (DMSO-dé, 1400): 157,74, 148,29, 143,98, 141,68, 136,31; 131,45, 120,45, 1 1 1,19, 1 1,1,01, 1 10.21, 63,95, 63.85, 55,15, 53,05, 50,28, 50,03, 39,81 39,7.
Príklad 18
Príprava 5-(2- (benzyl-[2-(2,3-dihydrobenzo[l .4]dioxín-5-yl-oxy)-etyl]-amino} -etyIamino)-4-chlór-2-metyl-2H-pyridazín-3-ónu
Zmes 4,95 g (0,017 mol) benzyl-[2-(2.3-dihydrobenzo[l ,4]dioxín-5-yloxy)-etyl]-amínu, 4,68 g (0,044 mol) uhličitanu sodného. 0,73 g (0,0047 mol) jodidu sodného, 4,68 g (0,021 mol) 5-(2-chIór-etylamino)-4-chlór-2-metyl-2//-pyridazín-3-ónu a 26 cm3 dimetylformamidu sa mieša pri teplote 110 °C počas 5 hodín. Do reakčnej zmesi sa po kvapkách pridá 200 cmJ vody a vodná fáza sa extrahuje zakaždým 4 x 100 cmJ dichlórmetánu. Spojené organické fázy sa premyjú postupne 2 x 100 cm3 vody a 2 x 50 cm3 nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, sušia síranom horečnatým a filtrujú. Organické fázy sa odparujú a zvyšok sa purifikuje chromatografiou na stĺpci silikagélu zmesou chloroformu a metanolu (79 : 1) ako elucntom.
Týmto spôsobom sa pripraví 2,76 g (34,5 %) požadovanej zlúčeniny. Teplota topenia: 78 - 80 °C.
IR (KBr): 3381, 3364, 1613, 1 1 13.
'H-NMR (DMSO-d6, Í400): 7,39 (s, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,28 (m, 2H), 7,23 (m, 1H), 6.73 ( -t. J=8,3 Hz. 1H), 6,53 (dd. J1 = 1,4 Hz. J2 = 8.3 Hz. 1H), 6,42 (dd.
Jl = l,3 Hz, J2=8,2 Hz, 1H), 5,55 (bt, 1H), 4,23 (m, 4H), 4,09 (t, J=5.5 -Hz, 2H), 3,75 (s, 2H), 3,72 (s,3H), 3,32 (~q, J=5,6 Hz, 2H), 3,02 (t, J=5,5 Hz, 2H), 2,88 (t, J=5,8 Hz, 2H).
,3C-NMR (DMSO-d6, Í400): 157,80, 148,00, 144,37, 143,98, 138,55, 133,55, 128,80, 128.49, 127,36, 125,47, 120,15, 10,40, 107,29, 105,32, 67,44. 64,36, 64,13, 59,65, 52,79. 52,64, 40.2 i, 40,08.
Príklad 19
Príprava hydrochloridu 5-{2-[2-(2,3-dihydrobenzo[l,4]dioxín-5-yl-oxy)-etyl-am i no]-etyl amino ] - 2-metyl-2//-pyridazín-3-ónu
Do hydrogenačnej aparatúry sa vloží 1,75 g (0,0037 mol) 5-(2-{benzyl-[2-(2,3-dihydrobenzo[l ,4]dioxín-5-yl-oxy)-etyl]-amino}-etylamino)-4-chlór-2-metyl-2//-pyridazín-3-ónu, 50 cm3 etanolu, 5 cm3 vody a 3,5 g paládia na aktívnom uhlí ako katalyzátoru (8 % Pd, 28 % C, 64 % H2O). Do reakčnej zmesi sa po kvapkách pridá pri izbovej teplote 6 cm3 hydrazínhydrátu a teplota reakčnej zmesi sa zvýši na bod varu. Reakčná zmes sa refluxuje počas pol hodiny, filtruje, katalyzátor sa premyje 3x30 cm3 etanolu a matičný roztok so zahusťuje. Do zvyšku sa pridá zakaždým 2 x 30 ml toluénu a zmes sa odparuje vo vákuu. Zo zvyšku sa pripraví soľ pomocou izopropanolu obsahujúceho chlorovodík.
Týmto spôsobom sa pripraví 1,2 g (84,7%) požadovanej zlúčeniny. Teplota topenia: 218 - 219 °C.
IR (KBr): 3239, 2512, 1632, 1286, 1 100.
'H-NMR (DMSO-dé, Í400): 7,55 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7,31 (bt, J = 5,6 Hz, 1H),
6,81 ( ~t, J=8,2 Hz. 1H), 6,68 (dd, J 1 = 1,5 Hz, J2=8,2 Hz, 1H). 6,58 (dd, J 1 = 1,5 Hz. J2=8,2 Hz, 1H), 5,72 (d, J=2,7 Hz, 1H), 4,28 (m, 6H), 3,54 (s,3H), 3.43 (-q. J=6.0 Hz. 2H). 3.34 (t.1-5,3 Hz. 2H). 3.16 (t, J=5,3 Hz. 2H).
13C-NMR (DMSO-d6, Í400): 160,97, 148,77, 147,44, 144,34, 133,98, 130,85, 120,05, 1 10,70, 107,09, 95,07, 65,84, 64,00, 46,51, 45,65, 39,7, 38.26.
Claims (19)
- PATENTOVÉ NÁROKYZlúčeniny všeobecného vzorcaO (I) kde substituent Ri je atóm vodíka alebo alkyl, ktorý má 1 - 4 atómy uhlíka;jedno z X a Y je atóm vodíka alebo halogén a druhé reprezentuje skupinu všeobecného vzorca substituent R2 je atóm vodíka alebo alkyl, ktorý má 1 - 4 atómy uhlíka;n je 1,2 alebo 3;substituent R3 znamená atóm vodíka, alkyl, ktorý má 1 - 4 atómy uhlíka alebo aryl-(Ci . 4alkyl);Z znamená atóm kyslíka; alebo substituent R3 a Z dohromady so skupinami nachádzajúcimi sa medzi nimi vytvárajú piperazínový kruh; a substituent R4 znamená atóm vodíka, halogén, trifluórmetyl alebo alkoxyskupinu, ktorá má 1 - 4 atómy uhlíka, a ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou.
- 2. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorých substituent R] je atóm vodíka alebo metyl;jedno z X a Y je atóm vodíka alebo chlóru a druhé reprezentuje skupinu všeobecného vzorca II;substituent R2 je atóm vodíka alebo metyl;n je 1,2 alebo 3;substituent R 3 znamená atóm vodíka;Z znamená atóm kyslíka; alebo substituent R3 a Z dohromady so skupinami nachádzajúcimi sa medzi nimi vytvárajú piperazínový kruh; a substituent R4 znamená atóm vodíka alebo chlór, a ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou.
- 3. 5-Chlór-4-(4-(4-(2,3-dihydrobenzo[l ,4]dioxín-5-yl)-piperazín-l-yl]-butylamino}-2H-pyridazín-3-ón a jeho farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou.
- 4. 4-Chlór-5- (2- [4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxín-5-yl)-piperazín -1 -yljetylamino}-2-metyl-2ŕ/'-pyridazín-3-ón a jeho farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou.
- 5. 4-Chlór-5- (2-[4-(2,3-dihydrobenzo[l ,4]dioxín-5-yl)-piperazín-1 -yljetyl}metylamino-2//-pyridazín-3-ón ajeho farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou.
- 6. 4-{3-(2-(2,3-Dihydrobenzof 1,4]dioxín-5-yloxy)etylamino]-propylamino}-2//-pyridazín-3-ón a jeho farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou.
- 7. 5-{2-(4-(2,3-Dihydro-l ,4-benzodioxín-5-yl)-piperazín-1 -y 1]-etylamino}-2//-pyridazín-3-ón a jeho farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou.
- 8. 5- {2-[4-(7-Chlór-2,3-dihydrobenzo[l .4]dioxín-5-yl)-piperazín-l-yl]etylamino}-2//-pyridazín-3-ón a jeho farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou.
- 9. 5 - {3-(4-(2,3-Dihydro-l ,4-benzodioxín-5-yl)piperazín-1 -yl]-propylamino}-2//-pyridazín-3-ón a jeho farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou.
- 10. 5- (2-(2-(2,3-Dihydrobenzo(l ,4]dioxin-5-yloxy)etylamino)-etylamino)-2/f-pyridazín-3-ón a jeho farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou.
- 11. 5 -{2-(4-(2,3-Dihydro-l ,4-benzodioxín-5-yl)-piperazín -1 -ylj-etylamino}-2-metyl-2/f-pyridazín-3-ón a jeho farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou.
- 12. 5-({2-(4-(2,3-Dihydrobenzo[ 1,4] dioxín-5-y l)-piperazín-1-yl]-etyl}-metylamino)-2/f-pyridazín-3-ón a jeho farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou.
- 13. 5-(2-(4-(2,3-Dihydrobenzofl ,4]dioxín-5-yl)-piperazín-l -yl)-etyl-metylamino)-2-metyl-2H-pyridazín-3-ón a jeho farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou.
- 14. 4-Chlór-5-( [2-[4-(2,3-dihydrobenzo[l ,4]dioxín-5-yl)-piperazín- 1-ylJ-etyl}-metylamino)-2-metyl-2/Z-pyridazín-3-ón a jeho farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou.
- 15. 5-(2-(2-(2,3-Dihydrobenzo[l ,4]dioxín-5-yl-oxy)-etylamino]-etylamino} -2-metyl-2/7-pyridazín-3-ón a jeho farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou.
- 16. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorých substituent Ri je atóm vodíka alebo alkyl. ktorý má 1 - 4 atómy uhlíka;jedno z X a Y je atóm vodíka alebo halogén a druhé reprezentuje skupinu všeobecného vzorca II;substituent R2 je atóm vodíka alebo alkyl, ktorý má 1 - 4 atómy uhlíka;n je 1,2 alebo 3;substituent R3 znamená atóm vodíka, alkyl, ktorý má 1 - 4 atómy uhlíka alebo aryl-(C 1 . 4a!ky 1);Z znamená atóm kyslíka; alebo substituent R3 a Z dohromady so skupinami nachádzajúcimi sa medzi nimi vytvárajú piperazínový kruh; a substituent R4 znamená atóm vodíka, halogén, trifluórmetyl alebo alkoxyskupinu, ktorá má 1 - 4 atómy uhlíka, a ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou, vyznačujúci sa tým. že zahrnujea) na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde X reprezentuje atóm vodíka alebo halogén. Y znamená skupinu všeobecného .vzorca II a Rj, R3, R4, Z a n majú hore uvedený význam, reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca kde Li reprezentuje odstupujúcu skupinu a Ri, Rt. X a n majú hore uvedený význam, s amínom všeobecného vzorca (IV) kde R3, R4 a Z majú hore uvedený význam; alebob) na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde Y reprezentuje atóm vodíka alebo halogén, X znamená skupinu všeobecného vzorca II a R?. R3. R4, Z a n majú hore uvedený význam, reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (V) kde L2 je odstupujúca skupina aRj, R2, Y a n majú hore uvedený význam, s amínom všeobecného vzorca IV, kde R3, R4 a Z majú hore uvede ný význam; aleboc) na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde X reprezentuje atóm vodíka alebo halogén, Y znamená skupinu všeobecného vzorca II a R2, R3, R4, Z a n majú hore uvedený význam, a s výhradou spočívajúcou v tom, že substituent R3 spoločne so Z a skupinami nachádzajúcimi sa medzi nimi je iný než piperazínový kruh, reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) kde Ri, R2. R3, X a n majú hore uvedený význam, so zlúčeninou všeobec ného vzorca (Vil) kde R4 a Z majú hore uvedený význam a L3 znamená odstupujúcu skupinu; alebod) na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde Y reprezentuje atóm vodíka alebo halogén, X znamená skupinu všeobecného vzorca II a R2, R3. R4. Z a n majú hore uvedený význam, a s výhradou spočívajúcou v tom. že substituent Rj spoločne so Z a skupinami nachádzajúcimi ŕ · · sa medzi nimi je iný než piperazínový kruh, reakciu zlúčeniny všeobecného vzorcaNHI r3 (VIII) kde R], R2, R3, Y a n majú hore uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca VII. kde Z a R4 majú hore uvedený význam a L3 znamená odstupujúcu skupinu; aleboe) na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde X reprezentuje halogén a Y znamená skupinu všeobecného vzorca II a/alebo Y reprezentuje halogén a X znamená skupinu všeobecného vzorca II aR|, R?, R3, R4, Z a n majú hore uvedený význam, reakciu dihalogénpyridazinónového derivátu všeobecného vzorca (ÍX) kde substituent R| má hore uvedený význam a X a Y nezávisle jeden od druhého znamenajú halogén, so zlúčeninou všeobecného vzorca kde R2, R3, R4, Z a n majú hore uvedený význam, a pokiaľ je to potrebné.(X) uskutočnenie katalytickej dehalogenácie s takto pripraveným substituovaným alkylaminopyridazinónovým derivátom všeobecného vzorca I, kde X alebo Y znamená halogén, na získanie substituovaného alkylaminopyridazinónovélio derivátu všeobecného vzorca I alebo jeho hydrochloridovej soli, kde X reprezentuje atóm vodíka a Y znamená skupinu všeobecného vzorca II alebo X reprezentuje skupinu všeobecného vzorca II a Y znamená atóm vodíka; a/alebo konvertovanie pripravenej zlúčeniny všeobecného vzorca I na jej farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou alebo uvoľnenie zlúčeniny všeobecného vzorca I z adičnej soli s kyselinou.7. Farmaceutické kompozície, vyznačujúce sa tým, že zahrnujú ako aktívnu zložku aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I podľa nároku 1 alebo jej farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou v zmesi s vhodnými inertnými farmaceutickými nosičmi a/alebo pomocnými agens.8. Farmaceutické kompozície podľa nároku 17, vyznačujúce sa tým, že obsahujú ako aktívnu zložku:5-chlór-4-{4-(4-(2,3-dihydrobenzof l ,4]dioxín-5-yl)-piperazín- 1-ylJ-butylamino} -2//-pyridazín-3-ón;4-chlór-5- {2-[4-(2,3-dihydro -1,4-benzodioxín-5-yl)-piperazín-1 - y 1 ] -etylamino}-2-metyl-2//-pyridazín-3-ón;4-chlór-5-{2-[4-(2,3-dihydrobenzo[l,4]dioxín-5-yl)-piperazín-l--yljetyl }metylamino-2J7-pyridazín-3-ón;4 - (3-(2-(2,3-dihydrobenzo( 1,4]dioxín-5-yloxy)etylamino]-propylamíno}-2H-pyridazín-3-ón;5 - {2-[4-(2,3-dihydro-l ,4-benzodioxín-5-yl)-piperazín-1 -yl]-etylamino}-2//-pvridazín-3-ón;5-[2-[4-(7-chlór-2,3-dihydrobenzo[ 1,4] dioxín-5-yl)-piperazín-l -yljetylamino} -2//-py r i dazín-3-ó n;5-{3-[4-(2,3-dihydro-l ,4-benzodioxín-5-yl)piperazín-l -yl J-propyl amino } -2/f-pyridazín-3-ón;5-{2-[2-(2,3-dihydrobenzo[l ,4]dioxín-5-yloxy)etylamino)-etylamino)-2H-py ridazín-3-ón;5 - [2-[4-(2,3-dihydro-l ,4-benzodioxín-5-yl)-piperazín-l-yl]-etylamino}-2-metyl-2H-pyridazín-3-ón;5-( {2-[4-(2,3-dihydrobenzo[ 1,4]dioxín-5-yl)-piperazín-l-yl]-etyl}-metylamino)-2F/-pyridazín-3-ón;5-(2-(4-(2,3 - dihydrobenzo[ 1,4]dioxín-5-yl)-piperazín- l-yl)-etyl-metylamino)-2-metyl-2//-pyridazín-3 -ón;4- chlór-5-({2-[4-(2,3-dihydrobenzo[l ,4]dioxín-5-yl)-piperazín- 1-ylj-etyl}-mety lamino)-2-mety l-2H-pyridazín-3-ón;5- [2-[2-(2,3-dihydrobenzofl ,4]dioxín-5-yl-oxy)-etylamino]-etylamino} -2-metyl-2//-pvridazín-3-ón;a ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou.
- 19. Spôsob prípravy farmaceutických kompozícií podľa nároku 17, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje zmiešanie aspoň jednej zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou s vhodnými inertnými farmaceutickými nosičmi a/alebo pomocnými agens.
- 20. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca 1 podľa nároku 1 alebo ich farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinou ako farmaceutický aktívnych zložiek.
- 21. Spôsob ošetrenia anxiolytických stavov a kognitívnych porúch, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podanie osobe, ktorá takéto ošetrenie potrebuje, farmaceutický účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1 alebo jej farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0103912A HU227237B1 (en) | 2001-09-27 | 2001-09-27 | Substituted alkylpyridazinone derivatives, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them |
| PCT/HU2002/000096 WO2003027097A1 (en) | 2001-09-27 | 2002-09-26 | Substituted alkylaminopyridazinone derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK1902004A3 true SK1902004A3 (en) | 2004-10-05 |
Family
ID=89979721
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1902004A SK1902004A3 (en) | 2001-09-27 | 2002-09-26 | Substituted alkylaminopyridazinone derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same |
| SK1892004A SK1892004A3 (en) | 2001-09-27 | 2002-09-26 | Substituted alkaminopyridazinone derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1892004A SK1892004A3 (en) | 2001-09-27 | 2002-09-26 | Substituted alkaminopyridazinone derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6930110B2 (sk) |
| EP (2) | EP1430034B1 (sk) |
| JP (2) | JP2005508914A (sk) |
| KR (2) | KR100890667B1 (sk) |
| CN (3) | CN1325489C (sk) |
| AT (2) | ATE288910T1 (sk) |
| AU (2) | AU2002330656B9 (sk) |
| BR (2) | BR0212839A (sk) |
| CA (2) | CA2461510C (sk) |
| CZ (2) | CZ2004532A3 (sk) |
| DE (2) | DE60202969T2 (sk) |
| DK (2) | DK1430047T3 (sk) |
| EA (2) | EA006942B1 (sk) |
| ES (2) | ES2237690T3 (sk) |
| HU (1) | HU227237B1 (sk) |
| MA (2) | MA27137A1 (sk) |
| MX (2) | MXPA04002836A (sk) |
| NO (2) | NO326370B1 (sk) |
| NZ (2) | NZ532103A (sk) |
| PL (2) | PL369256A1 (sk) |
| PT (2) | PT1430047E (sk) |
| SI (2) | SI1430047T1 (sk) |
| SK (2) | SK1902004A3 (sk) |
| WO (2) | WO2003027097A1 (sk) |
| ZA (2) | ZA200402544B (sk) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003007956A1 (en) | 2001-07-20 | 2003-01-30 | Psychogenics, Inc. | Treatment for attention-deficit hyperactivity disorder |
| HU227592B1 (en) * | 2002-11-13 | 2011-09-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag | Use of substituted alkyl-piridazinone derivatives for the treatment of memory decline and learning malfunctions |
| CL2008000725A1 (es) * | 2007-03-15 | 2008-11-14 | Schering Corp | Compuestos derivados de heterociclos aromaticos; composicion farmaceutica; kit farmceuticos; uso de la composicion y de los compuestos como inhibidores de glucano sintasa para el tratamiento o prevencion del crecimiento de patogenos fungicos en planta y para tratar o prevenir infecciones producidas por hongos. |
| HUE062096T2 (hu) * | 2018-04-30 | 2023-09-28 | Ribon Therapeutics Inc | Piridazinonok PARP7-inhibitorokként |
| CN109053693B (zh) | 2018-09-20 | 2021-02-05 | 顺毅股份有限公司 | 哒嗪胺类化合物的制备及其应用 |
| US12371421B2 (en) | 2019-04-29 | 2025-07-29 | Ribon Therapeutics, Inc. | Solid forms of a PARP7 inhibitor |
| WO2022188889A1 (zh) * | 2021-03-12 | 2022-09-15 | 杭州英创医药科技有限公司 | 作为parp7抑制剂的化合物 |
| CN115490671B (zh) * | 2022-10-21 | 2024-05-14 | 水木未来(北京)科技有限公司 | Parp7抑制剂及其制备方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH557820A (de) * | 1970-11-12 | 1975-01-15 | Sandoz Ag | Verfahren zur herstellung von neuen 2-(2-hydroxyalkyl)4,5-dihydro-pyridazin (2h)-3-onen. |
| IE62890B1 (en) * | 1988-12-06 | 1995-03-08 | Hafslund Nycomed Pharma | New piperazinylalkyl-3(2h)-pyridazinones process for the preparation thereof and the use thereof as agents lowering blood pressure |
| PL164079B1 (pl) * | 1990-06-15 | 1994-06-30 | Akad Medyczna | posób wytwarzania nowych 2-amlnoalkilopochodnych 5-aminometyleno-6-/p-chlorofenylo /-4,5-dihydro-2H- plrydazyn -3-onu |
| HU209388B (en) * | 1990-12-27 | 1994-05-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing new 3/2h/-pyridazinones and pharmaceutical compositions comprising same |
| HU214320B (hu) * | 1991-12-20 | 1998-03-02 | EGIS Gyógyszergyár Rt. | Eljárás új 3(2H)-piridazinon-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására |
| HU224067B1 (hu) | 1995-05-29 | 2005-05-30 | Gyógyszerkutató Intézet Kft. | 3(2H)-Piridazinon-származékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények |
| JP2004500314A (ja) * | 1998-06-05 | 2004-01-08 | エギシュ ヂョヂセルヂャール エルテー | ３（２ｈ）−ピリダジノン−４−置換アミノ−５−クロロ−誘導体の製法 |
-
2001
- 2001-09-27 HU HU0103912A patent/HU227237B1/hu not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-09-26 US US10/491,151 patent/US6930110B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-26 PT PT02762620T patent/PT1430047E/pt unknown
- 2002-09-26 SK SK1902004A patent/SK1902004A3/sk unknown
- 2002-09-26 DK DK02762620T patent/DK1430047T3/da active
- 2002-09-26 MX MXPA04002836A patent/MXPA04002836A/es active IP Right Grant
- 2002-09-26 CN CNB028204425A patent/CN1325489C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-26 SI SI200230109T patent/SI1430047T1/xx unknown
- 2002-09-26 ES ES02762620T patent/ES2237690T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-26 AU AU2002330656A patent/AU2002330656B9/en not_active Ceased
- 2002-09-26 CA CA002461510A patent/CA2461510C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-26 DK DK02767729T patent/DK1430034T3/da active
- 2002-09-26 US US10/490,959 patent/US20050043314A1/en not_active Abandoned
- 2002-09-26 AU AU2002328166A patent/AU2002328166B2/en not_active Ceased
- 2002-09-26 NZ NZ532103A patent/NZ532103A/en unknown
- 2002-09-26 EP EP02767729A patent/EP1430034B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-26 JP JP2003530669A patent/JP2005508914A/ja active Pending
- 2002-09-26 NZ NZ532104A patent/NZ532104A/en unknown
- 2002-09-26 ES ES02767729T patent/ES2237696T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-26 EA EA200400470A patent/EA006942B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-09-26 WO PCT/HU2002/000096 patent/WO2003027097A1/en not_active Ceased
- 2002-09-26 CN CNB028189752A patent/CN100368404C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-26 PL PL02369256A patent/PL369256A1/xx unknown
- 2002-09-26 DE DE60202969T patent/DE60202969T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-26 SK SK1892004A patent/SK1892004A3/sk unknown
- 2002-09-26 PT PT02767729T patent/PT1430034E/pt unknown
- 2002-09-26 CZ CZ2004532A patent/CZ2004532A3/cs unknown
- 2002-09-26 AT AT02762620T patent/ATE288910T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-09-26 AT AT02767729T patent/ATE288899T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-09-26 WO PCT/HU2002/000097 patent/WO2003027078A1/en not_active Ceased
- 2002-09-26 PL PL02369107A patent/PL369107A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-09-26 CN CN200710104934XA patent/CN101099740B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-26 KR KR1020047004606A patent/KR100890667B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-26 BR BR0212839-0A patent/BR0212839A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-09-26 KR KR1020047004607A patent/KR100911069B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-26 CA CA002461467A patent/CA2461467A1/en not_active Abandoned
- 2002-09-26 MX MXPA04002838A patent/MXPA04002838A/es active IP Right Grant
- 2002-09-26 EA EA200400469A patent/EA006392B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-09-26 EP EP02762620A patent/EP1430047B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-26 JP JP2003530685A patent/JP4472337B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-26 BR BR0212932-9A patent/BR0212932A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-09-26 DE DE60202970T patent/DE60202970T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-26 SI SI200230107T patent/SI1430034T1/xx unknown
- 2002-09-26 CZ CZ2004528A patent/CZ2004528A3/cs unknown
-
2004
- 2004-03-24 MA MA27588A patent/MA27137A1/fr unknown
- 2004-03-24 MA MA27589A patent/MA27068A1/fr unknown
- 2004-03-31 ZA ZA200402544A patent/ZA200402544B/en unknown
- 2004-03-31 ZA ZA200402545A patent/ZA200402545B/en unknown
- 2004-04-16 NO NO20041551A patent/NO326370B1/no not_active IP Right Cessation
- 2004-04-26 NO NO20041704A patent/NO325080B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK1902004A3 (en) | Substituted alkylaminopyridazinone derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same | |
| AU2002328166A1 (en) | Substituted alkylaminopyridazinone derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same | |
| JP2005508914A5 (sk) | ||
| AU2002330656A1 (en) | Substituted alkylaminopyridazinone derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same | |
| MXPA05005137A (es) | Alquil-piridazinonas sustituidas para el tratamiento de trastornos de la memoria y del aprendizaje. | |
| EA007202B1 (ru) | Новые производные пиперидинилалкиламинопиридазинона, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции | |
| HK1069817B (en) | Substituted alkylaminopyridazinone derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same | |
| KR20050075016A (ko) | 기억력 및 학습능력 장애를 치료하기 위한 치환된알킬-피리다지논 | |
| HK1069816B (en) | Substituted alkylaminopyridazinone derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same | |
| HU227294B1 (en) | Substituted alkylpyridazone derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| HK1115728B (en) | Substituted alkylaminopyridazinone derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same |