[go: up one dir, main page]

SK1972002A3 - Use of cgrp antagonists and cgrp release inhibitors for controlling menopausal hot flashes - Google Patents

Use of cgrp antagonists and cgrp release inhibitors for controlling menopausal hot flashes Download PDF

Info

Publication number
SK1972002A3
SK1972002A3 SK197-2002A SK1972002A SK1972002A3 SK 1972002 A3 SK1972002 A3 SK 1972002A3 SK 1972002 A SK1972002 A SK 1972002A SK 1972002 A3 SK1972002 A3 SK 1972002A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
piperidinyl
carbonyl
dihydro
dibromo
piperidine
Prior art date
Application number
SK197-2002A
Other languages
English (en)
Other versions
SK285587B6 (sk
Inventor
Henri Doods
Klaus Rudolf
Wolfgang Eberlein
Wolfhard Engel
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma
Publication of SK1972002A3 publication Critical patent/SK1972002A3/sk
Publication of SK285587B6 publication Critical patent/SK285587B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/5415—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. phenothiazine, chlorpromazine, piroxicam
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A61P5/22—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of calcitonin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Vynález sa týka použitia CGRP-antagonistov a inhibítorov uvoľňovania CGRP na potláčanie menopauzálnych návalov horúčavy, ako aj zodpovedajúcich liekov, ktoré obsahujú ako účinnú látku jeden alebo viaceré CGRP-antagonisty a/alebo inhibítory uvoľňovania CGRP, a ich výroby.
Doterajší stav techniky
Návaly horúčavy sú rozšíreným symptómom peri/postmenopauzálneho syndrómu, ktorého fyziológia nie je dodnes úplne objasnená. Okrem hormonálnej substitúcie (hormone replacement therapy - hormonálnej substitučnej liečby), ktorá predstavuje komplexný zásah a v dôsledku s tým spojených vedľajších účinkov sa často nemôže trvalo používať, doteraz neexistuje pre tento jav, ktorý sa vo všeobecnosti pociťuje ako nepríjemný, jednoducho uskutočniteľná terapia s malými vedľajšími účinkami.
Návaly horúčavy sú spôsobené rozšírením ciev a zvýšeným prietokom krvi. Už viackrát sa publikovala domnienka, že CGRP (calcitonin gene-related peptide - s kacitonínovým génom súvisiaci peptid) hrá v dôsledku vazodilatačných vlastností tohto neuropeptidu úlohu pri vzniku menopauzálnych návalov horúčavy u žien s nedostatkom estrogénu ([1]: J. Endocrinol. 146(3), 431-437, 1995; [2]: Acta Physiol. Scand. 162(4). 517-522, 1998; [3]: Am. J. Obstet. Gynecol. 175(3. Pt. 1), 638-642, 1996). Terapeutické využitie CGRP-antagonistov na liečenie menopauzálneho syndrómu sa v literatúre doteraz nenavrhlo.
Teraz sa zistilo, že symptomatike menopauzálnych návalov horúčavy sa dá efektívne zabrániť alebo ich škodlivý účinok sa dá podstatne zoslabiť látkami, ktoré antagonizujú účinky CGRP (CGRP-antagonisty) alebo inhibujú alebo zmenšujú uvoľňovanie CGRP zo zmyslových nervových zakončení (inhibítory uvoľňovania
CGRP), pričom sa toto terapeutické použitie v porovnaní s hormonálnou substitúciou vyznačuje najmä malými vedľajšími účinkami.
-2Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je použitie CGRP-antagonistov a/alebo inhibítorov uvoľňovania CGRP na výrobu lieku na potláčanie menopauzálnych návalov horúčavy, pričom je zahrnutá tak prevencia, ako aj akútna liečba.
Použitie podľa tohto vynálezu sa výhodne týka monoterapie jednotlivou látkou, zahrnuje však aj kombinovanú terapiu viacerými látkami uvedených skupín účinných látok. Ďalej sa použitie podľa tohto vynálezu môže uskutočniť na doplnenie bežne uskutočňovanej hormonálnej substitúcie.
Ďalej sa vynález týka aj farmaceutického prostriedku, ktorý obsahuje ako účinnú látku jeden alebo viaceré CGRP-antagonisty a/alebo inhibítory uvoľňovania CGRP.
V zmysle predloženého vynálezu sa môžu použiť všetky farmaceutický prijateľné účinné látky, ktoré antagonizujú známe účinky CGRP, alebo inhibujú uvoľňovanie CGRP zo zmyslových zakončení nervov.
Ako CGRP-antagonisty prichádzajú do úvahy napríklad deriváty aminokyselín, opísané vo WO 98/11128 alebo v DE 199 11 039, ďalej nepeptidické účinné látky, ktoré sú opísané vo WO 98/56779, WO 98/09630 a WO 97/09046.
Ako inhibítory uvoľňovania CGRP prichádzajú do úvahy napríklad agonisty serotonínu 5-HT-|D, ako avitriptan, eletriptan, naratriptan, rizatriptan, sumatriptan alebo zolmitriptan, ďalej 5-HT1F-agonisty alebo NPY-agonisty.
Z CGRP-antagonistov, opísaných vo WO 98/11128, prichádzajú na potláčanie menopauzálnych návalov horúčavy, na výrobu zodpovedajúceho lieku, ako aj ako zložky zodpovedajúceho lieku do úvahy výhodne nasledujúce zlúčeniny:
(A) 1 -[Λ/2-[3,5-d i b róm-/V-[[4-(3,4-d i hyd ro-2 (1 /-/)-oxochinazolín-3-yl)-1 -piperid inyl]karbonyl]-D-tyrozyl]-L-lyzyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazín, (B) 1 -[4-amino-3,5-dibróm-/\/-[[4-(2,3,4,5-tetrahydro-2(1 /7)-oxo-1,3-benzodiazepín-3-yl)-1 -piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1 -piperidinyl)-piperidín, (C) 1 -[/V2-[4-amino-3,5-dibróm-/V-[[4-(3,4-dihydro-2(1 /-/)-oxochinazolín-3-yl)-1 piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-L-lyzyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazín, (D) 1 -[/V2-[4-amino-3,5-dibróm-A/-[[4-(3,4-dihydro-2(1 /-/)-oxochinazolín-3-yl)-1 piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-L-lyzyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidín, (Ε) 1 -[Δ/2-[3,5-d i bró πί-Λ/-[[4-( 1,3-dihydro-4-fenyl-2(2H)-oxoimidazol-1 -y I)-1 piperidinyl]-karbonyl]-D-tyrozyl]-L-lyzyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazín, (F) 1-[/V2-[4-amino-3,5-dibróm-/V-[[4-(1,3-dihydro-4-fenyl-2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-
-piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-L-lyzyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazín, (G) 1-[3,5-dibróm-A/-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxotieno[3,4-d]-pyrimidín-3-yl)-1piperidinyl]-karbonyl]-D-tyrozyl]-4-(1 -piperidinyl)-piperidín, (H) 1-[4-amino-3,5-dibróm-/V-[[4-(2,4-dihydro-5-fenyl-3(3H)-oxo-1,2,4-triazol-2yl)-1-piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1-metyl-4-piperidinyl)-piperidín, (I) 1-[4-amino-3,5-dibróm-A/-[[4-(2,4-dihydro-5-fenyl-3(3/-/)-oxo-1,2,4-triazol-2yl)-1 -piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1 -piperidinyl)-piperidín, (J) 1 -[4-amino-3,5-dibróm-A/-[[4-(2,4-dihydro-5-fenyl-3(3/-/)-oxo-1,2,4-triazol-2yl)-1 -piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1 -metyl-4-piperidinyl)-piperazín, (K) 1 -[4-amino-3,5-dibróm-/V-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxotieno[3,2-d]-pyrimidín-3yl)-1-piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidín, (L) 1 -[4-amino-3,5-dibróm-A/-[[4-[1,3-d i hyd ro-4-[3-(trifl uórmetyl )fenyl]-2(2A7)oxoimidazol-1 -y I]-1 -pi pe rid i nyl] ka rbonyl]-D-fenyl al a nyl]-4-( 1 -etyl-4-piperid iny I )piperidín, (M) 1-[4-amino-3,5-dibróm-/V-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolín-3-yl]-1piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1 -hexyl-4-piperidinyl)-piperidín, (N) 1 -[4-amino-3,5-dibróm-/V-[[4-[3,4-dihydro-2(1 /-/)-oxochinazolín-3-yl]-1 piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1-cyklopropylmetyl-4-piperidinyl)-piperidín, (O) 1 -[A/-[[4-[3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolín-3-yl]-1 -piperidinyl]-karbonyl]-3etenyl-D,L-fenylalanyl]-4-(hexahydro-1H-1-azepinyl)-piperidín, (P) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolín-3-yl)-1-piperidinyl]-2-[(4hydroxy-3,5-dimetylfenyl)metyl]-1,4-dioxobutyl]-4-(1 -piperidinyl)-piperidín.
(Q) 1 -[4-amino-3,5-dibróm-/V-[[4-[/V-(aminokarbonyl)-/V-fenylamino]-1 -pi perid inyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidín, (R) 1 -[4-amino-3,5-dibróm-/\/-[[4-(3,4-dihydro-2(1 /-/)-oxochinazolín-3-yl)-1 piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(5-metoxy-4-pyrimidinyl)-piperazín, (S) 1-[4-amino-3,5-dibróm-/V-[[4-(1,1-dioxido-3(4H)-oxo-1,2,4-benzotiadiazín-2yl)-1 -piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1 -piperidinyl)-piperidín, (Τ) 1 -[4-amino-3,5-dibróm-A/-[[4-[2(1 /7)-oxochinolín-3-yl]-1 -piperidinylj-karbonyl]D-fenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidín, (U) 1 -[4-amino-3,5-dibróm-A/-[[4-[3,4-dihydro-2(1 /7)-oxochinazolín-3-yl]-1 piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(3-(dimetylamino)propyl]-piperazín, (V) 1 -[4-amino-3,5-dibróm-/V-[[4-(3)4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolín-3-yl]-1 piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(4-metyl-1 -piperazinylj-piperidín, (W) 1-[4-amino-3,5-dibróm-/V-[[4-(3,4-dihydro-2(1/7)-oxochinazolín-3-yl]-1piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-[(1-metyl-4-piperidinyl)karbonyl]-piperazín, (X) 1-[4-amino-3,5-dibróm-/V-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolín-3-yl]-1piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-((1-metyl-4-piperazinyl)karbonyl]-piperazín, (Y) 1-[4-amino-3,5-dibróm-/V-([4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolín-3-yl)-1piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-[4-[4-(dimetylamino)butyl]fenyl]-piperazín, (Z) 1 -[4-amino-3,5-dibróm-/7-[[4-(3,4-dihydro-2(1 /7)-oxochinazolín-3-yl)-1 piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-[4-(dimetylamino)-1 -piperidinylj-piperidín, (AA) 1 -(/^-((4-(1,3-dihydro-4-fenyl-2(2H)-oxoimidazol-1 -yl)-1 -pi perid inyl]-ka rbonyl]Af-metyl-D-tryptyl]-4-(4-metyl-1 -piperazinyl)-piperid ín, (AB) 1-[A/2-[[4-(1,3-dihydro-4-fenyl-2(2/7)-oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]-karbonyl]ΛΓ-(1,1 -dimetyletoxykarbonyl)-D-tryptyl]-4-(1 -metyl-4-piperidinyl)-piperidín, (AC) (f?,S)-1-[4-[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolín-3-yl)-1-piperidinyl]-2-[(3,5dÍbróm-4-metylfenyl)metyl]-1,4-dioxobutyl]-4-(4-metyl-1-piperazinyl)-piperidín, (AD) (R,S)-1-(4-(4-(3,4-dihydro-2(1/7)-oxochinazolín-3-yl)-1-piperidinyl]-2-[(3,5dibróm-4-metoxyfenyl)metyl]-1,4-dioxobutyl]-4-(1-metyl-4-piperidinyl)-piperidín, (AE) (R,S)-1 -(4-(4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolín-3-yl)-1 -piperidinyl]-2-[(3,4dibrómfenyl)metyl]-1,4-dioxobutyl]-4-(4-metyl-1-piperazinyl)-piperidín, (AF) 1 -(/^-(/7-((4-(1,3-dihydro-2(2/7)-oxobenzimidazol-1 -yl)-1 -pi perid i nyl]-karbonyl]-
3,5-dibróm-D-tyrozyl]-L-lyzyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazín, (AG) 1-[4-amino-3,5-dibróm-/7-[[4-(1,3-dihydro-6-hydroxy-2(2/7)-oxobenzimidazol1 -yl)-1 -piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1 -piperidinyl)-piperidín, (AH) 1 -[/72-[4-amino-3,5-dibróm-/7-[[4-(1,3-dihydro-2(2/7)-oxobenzimidazol-1 -yl )-1 piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-/\/6,/\/6-dimetyl-L-lyzyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazín, (Al) 1-[/72-[4-amino-3,5-dibróm-/7-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolín-3-yl)-1piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-/76,/\/6-dimetyl-L-lyzyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazín,
-5(AJ) (R,S)-1 -[2-(4-amino-3,5-dibrómbenzoyl)-4-[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolín-3-yl)-1 -piperidinyl]-4-oxobutyl]-4-(1 -piperidinyl)-piperidín, (AK) 1-[4-amino-3,5-dibróm-/V-[[4-(3,4-dihydro-2,2-dioxido-2,1,3-benzotiadiazín-3yl)-1-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidín, (AL) 1 -[4-amino-3,5-dibróm-/\/-[[4-[1,3-dihydro-2(2/-/)-oxoimidazo[4,5-c]-chinolín-3yl]-1 -piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1 -piperidinyl)karbonyl]-piperidín, (AM) 1-[4-amino-3,5-dibróm-A/-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolín-3-yl)-1piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1 -piperidinyl)-piperidín, (AN) 1-[A/2-[3,5-dibróm-/\/-[[4-(3,4-dihydro-2(1/-/)-oxochinazolín-3-yl)-1-piperidinyl]karbonyl]-D-tyrozyl]-/\/6,/\/6-dimetyl-L-lyzyl]-4-(4rpyridinyl]-piperazín, (AO) 1 -[4-amino-A/-[[4-[4-(3-brómfenyl)-1,3-dihydro-2(2/-/)-oxoimidazol-1 -yl]-1 piperidinyl]karbonyl]-3,5-dibróm-D-fenylalanyl]-4-(1 -metyl-4-piperidinyl)-piperidín, (AP) 1 -[4-amino-3,5-dibróm-/V-[[4-[1,3-dihydro-4-fenyl-2(2H)-oxoimidazol-1 -yl]-1 piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(4-metyl-1-piperazinyl)-piperidín, (AQ) 1-[4-amino-3,5-dibróm-A/-[[4-[1)3-dihydro-4-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-2(2H)oxoimidazol-1 -yl]-1 -pi perid i nyl] ka rbonyl]-D-f enylala nyl]-4-( 1 -pipe rid i nyl )-pi pe rid í n, (AR) 1 -[4-amino-3,5-dibróm-/V-[[4-[1,3-d ihyd ro-4-[3-(trif I uórmetyl )fenyl]-2(2/-/)oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(exo-8-metyl-8-azabicyklo[3,2,1 ]okt-3-yl)-piperazín, (AS) 1 -[3,5-dibróm-/V-[[4-(1,3-dihydro-4-fenyl-2(2H)-oxoimidazol-1 -yl)-1 piperidinyl]karbonyl]-D-tyrozyl]-4-(1 -piperidinyl)-piperidín, (AT) 1 -[4-amino-3,5-dibróm-/V-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-2(2H)oxoimidazol-1 -yl]-1 -pi pe rid i nyl] ka rbonyl]-D-fenylal a nyl]-4-( 1 -etyl-4-ρ i pe rid iny I )piperazín, (AU) 1-[4-amino-3,5-dibróm-A/-[[4-[1,3-dihydro-4-fenyl-2(2A/)-oxoimidazol-1-yl]-1piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(hexahydro-4-metyl-1 H-1,4-diazepín-1 -yl)piperidín, (AV) 1 -[3,5-dibróm-A/-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolín-3-yl)-1 -piperid i nyl]karbonyl]-D-tyrozyl]-4-[1-(metylsulfonyl)-4-piperidinyl]-piperidín, (AW) 1-[4-amino-3,5-dibróm-A/-[[4-(1,3-dihydro-4-fenyl-2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1 -metyl-4-piperidinyl)-piperidín,
-6(ΑΧ) 1 -[3,5-dibróm-A/-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-2(2/7)-oxoimidazol1 -yl]-1 -piperidinyl]karbonyl]-D-tyrozyl]-4-(hexahydro-1 /7-1 -azepinyl)-piperidín, (AY) 1 -[3,5-dibróm-/V-[[4-[3,4-dihydiO-2(1 /7)-oxochinazolín-3-yl]-1 -piperidinyl]karbonyl]-D-tyrozyl]-4-[1-metyl-4-piperidinyl]-piperidin, (AZ) 1-[4-amino-3,5-dibróm-/V-[[4-[3,4-dihydro-2(1/7)-oxochinazolín-3-yl]-1piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(exo-8-metyl-8-azabicyklo-[3,2,1]okt-3-yl)piperazín, (BA) 1-[4-amino-3,5-dibróm-A/-[[4-(1,3-dihydro-4-fenyl-2(2/7)-oxoimidazol-1-yl)-1piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1 -metyl-4-piperidinyl)-piperazín, (BB) 1 -[3,5-d i bró m-A/-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-2(2/7)-oxoimidazol1 -yl]-1 -piperidinyl]karbonyl]-D-tyrozyl]-4-(1 -piperidinyl)-piperidín, (BC) 1 -[/\/6-acetyl-/V2-[3,5-dibróm-/V-[[4-(3,4-dihydiO-2(1 /7)-oxochinazolín-3-yl)-1 piperidinyl]karbonyl]-D-tyrozyl]-L-lyzyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazín, (BD) 1 -[3,5-d i b róm-/V-[[4-( 1,3-dihydro-4-fenyl-2(2/7)-oxoimidazol-1 -yl)-1 piperidinyl]karbonyl]-D-tyrozyl]-4-(hexahydro-1/7-1-azepinyl)-piperidín, (BE) 1 -[4-amino-3,5-dibróm-/\/-[[4-(1,3-dihydro-4-(3-tienyl)-2(2/7)-oxoimidazol-1 -yl)-
1-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1-metyl-4-piperidinyl)-piperidín, (BF) 1 -[4-amino-3,5-dibróm-/V-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-2(2H)oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1-metyl-4-piperidinyl)piperidín, (BG) 1-[3,5-dibróm-A/-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolín-3-yl)-1-piperidinyl]karbonyl]-D-tyrozyl]-4-[1-(hydroxykarbonylmetyl)-4-piperidinyl]-piperidín, (BH) 1-[4-amino-3,5-dibróm-/V-[[4-[3,4-dihydro-2(1/7)-oxochinazolín-3-yl]-1piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1-metylsulfonyl-4-piperidinyl)-piperidín, (BI) 1 -[3,5-d ibróm-A/-[[4-(3,4-d i hyd ro-2(1 H)-oxochinazolín-3-yl)-1 -piperid inyl]karbonyl]-D-tyrozyl]-4-(4-piperidinyl)-piperidín, (B J) 1 -[4-amino-3,5-dibróm-A/-[[4-(1,3-dihydro-4-fenyl-2(2/7)-oxoimidazol-1 -yl)-1 piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1 -etyl-4-piperidinyl)-piperidín, (BK) 1 -[4-amino-3,5-dibróm-/V-[[4-(1,3-dihydro-4-(3-hydroxyfenyl)-2(2/7)-oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1-metyl-4-piperidinyl)piperidín,
-7(BL) 1 -[3,5-dibróm-/V-[[4-(3,4-dihydro-2(1 /7)-oxochinazolín-3-yl)-1 -piperid inyl]karbonyl]-D-tyrozyl]-4-(hexahydro-1 /7-1 -azepinyl)-piperidín, (BM) 1 -[4-amino-3,5-dibróm-A/-[[4-(1,3-dihydro-4-fenyl-2(2/7)-oxoimidazol-1 -yl)-1 piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1 -piperidinyl)-piperidín, (BN) 1 -[4-amino-3,5-dibróm-/V-[[4-[4-(3-brómfenyl)-1,3-dihydro-2(2/7)-oxoimidazol1 -yl]-1 -piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(exo-8-metyl-8-azabicyklo-[3,2,1]okt-3yl)-piperazín, (BO) 1 -[4-amino-3,5-dibróm-/V-[[4-(3,4-dihydiO-2(1 /7)-oxochinazolín-3-yl)-1 piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1 -etyl-4-piperidinyl)-piperidín, (BP) 1 -[4-amino-3,5-dibróm-/\/-[[4-(3,4-dihydro-2(1 /7)-oxochinazolín-3-yl)-1 piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1 -etyl-4-piperidinyl)-piperazín, (BQ) 1-[4-amino-3,5-dibróm-/V-[[4-[1,3-dihydro-4-(3-metoxyfenyl)-2(2/7)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(exo-8-metyl-8-azabicyklo- [3,2,1]okt-3-yl)-piperazín, (BR) 1 -[3,5-dibróm-/\/-[[4-(3,4-dihydro-2(1 /7)-oxochinazolín-3-yl)-1 -piperidinyl]karbonyl]-D-tyrozyl]-4-[1-(cyklopropylmetyl)-4-piperidinyl]-piperidín, (BS) 1 -[4-amino-3,5-dibróm-A/-[[4-(3,4-dihydiO-2(1 H)-oxochinazolín-3-yl)-1 piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(hexahydro-1 H-1-azepinyl)-piperidín, (BT) 1 -[4-amino-3,5-dibróm-/V-[[4-(3,4-dihydro-2(1 /7)-oxochinazolín-3-yl)-1 piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(4-piperidinyl)-piperidín, (BU) 1 -[3,5-dibróm-/V-[[4-(1,3-dihydro-4-fenyl-2(2/7)-oxoimidazol-1 -yl)-1 piperidinyl]karbonyl]-D-tyrozyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidín, (BV) 1 -[3,5-d ibróm-/V-[[4-[113-dihydro-4-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-2(2/7)-oxoimidazol-
1-yl]-1-piperidinyl]karbonyl]-D-tyrozyl]-4-(1-metyl-4-piperidinyl)-piperazín, (BW) 1 -[N2-[3,5-dibróm-A/-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-2(2/7)-oxoimidazol-1-yl]-1 -piperidinyl]karbonyl]-D-tyrozyl]-L-lyzyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazín, (BX) 1-[3,5-dibróm-/V-[[4-(1,3-dihyd:ro-4-(3-tienyl)-2(2/7)-oxoimidazol-1-yl)-1piperidinyl]karbonyl]-D-tyrozyl]-4-(1 -piperidinyl)-piperidín, (BY) 1-[4-amino-/V-[[4-[4-(3-chlórfenyl)-1,3-dihydro-2(2/7)-oxoimidazol-1-yl]-1piperidinyl]karbonyl]-3,5-dibróm-D-fenylalanyl]-4-(1-metyl-4-piperidinyl)-piperidín,
-8(ΒΖ) 1 -[4-a m i ηο-3,5-d i bróm-/\/-[[4-[ 1,3-d i hyd ro-4-[3-(trif I uórmetyl )fe nyl]-2(2/7)oxoimidazol-1 -yl]-1 -piperid inyl] karbonyl]-D-fenylala nyl]-4-(hexa hyd ro-1 /7-1 -azepinyl)piperidín, (CA) 1 -[4-amino-3,5-dibróm-/V-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-2(2/7)oxoimidazol-1 -yl]-1 -pi pe rid inyl] ka rbonyl]-D-f enylalanyl]-4-( 1 -metyl-4-pi pe rid i nyl )piperazín, (CB) 1 -[4-amino-A/-[[4-[4-(3-chlórfenyl)-1,3-dihydro-2(2/7)-oxoimidazol-1 -yl]-1 piperidinyl]karbonyl]-3,5-dibróm-D-fenylalanyl]-4-(hexahydro-1/7-1-azepinyl)piperidín, (CC) 1-[4-amino-3,5-dibróm-/V-[[4-(1,3-dihydro-4-fenyl-2(2/7)-oxoimidazol-1-yl)-1piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazín, (CD) 1 -[3,5-dibróm-A/-[[4-(1,3-dihydro-4-fenyl-2(2/7)-oxoimidazol-1 -yl)-1 piperidinyl]karbonyl]-D-tyrozyl]-4-(1 -metyl-4-piperidinyl)-piperidín, (CE) 1 -[4-amino-3,5-dibróm-/V-[[4-[1,3-dihydro-4-fenyl-2(2/7)-oxoimidazol-1 -yl]-1 piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-[4-(1-oxoetyl)fenyl]-piperazín, (CF) 1 -[3,5-dibróm-/V-[[4-[3,4-dihydiO-2(1 /7)-oxochinazolín-3-yl]-1 -pi perid i nyl]karbonyl]-D-tyrozyl]-4-(1-metyl-4-piperidinyl)-piperazín, (CG) 1 -[4-amino-3,5-dibróm-/V-[[4-[1,3-dihydro-4-(3-nitrofenyl)-2(2/7)-oxoimidazol1 -yl]-1 -piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1 -metyl-4-piperidinyl)-piperidín, (CH) 1-[4-amino-3,5-dibróm-W-[[4-[3,4-dihydro-2(1/7)-oxochinazolín-1-yl]-3piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1 -pyrolidinyl)-piperidín, (Cl) 1-[4-amino-3,5-dibróm-/V-[[4-(1,3-dihydro-4-fenyl-2(2/7)-oxoirnidazol-1-yl)-1piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(hexahydro-1 /7-1 -azepinyl)-piperidín a (CJ) 1-[4-amino-3)5-dibróm-A/-[[4-(1,3-dihydro-4-(3-tienyl)-2(2/7)-oxoimidazol-1-yl)1-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1-metyl-4-piperidinyl)-piperazín, ich tautoméry, ich diastereoméry, ich enantioméry, ich zmesi a ich fyziologicky prijateľné soli, pričom zlúčeniny:
(A) 1-[A/2-[3,5-dibróm-/V-[[4-(3,4-dihydro-2(1/7)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]karbonyl]-D-tyrozyl]-L-lyzyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazín, (B) 1 -[4-amino-3,5-dibróm-A/-[[4-(2,3,4,5-tetrahydro-2(1 Z7)-oxo-1,3benzodiazepín-3-yl)-1-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidín, (I) 1 -[4-amino-3,5-dibróm-A/-[[4-(2,4-dihydro-5-fenyl-3(3ŕ7)-oxo-1,2,4-triazol-2yl)-1-piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidín, (J) 144-amino-3,5-dibróm-/V-[[4-(2,4-dihydro-5-fenyl-3(3/-/)-oxo-1,2,4-triazol-2yl)-1-piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1-metyl-4-piperidinyl)-piperažín, (AC) (/?,S)-1 -[4-[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1 -piperidinyl]-2-[(3,5dibróm-4-metylfenyl)metyl]-1,4-dioxobutyl]-4-(4-metyl-1-piperazinyl)-piperidín, (AF) 1 -[A/2-[/V-[[4-( 1,3-dihydro-2(2ŕ/)-oxobenzimidazol-1 -yl)-1 -pi perid i n yl]-karbonyl]-
3,5-dibróm-D-tyrozyl]-L-lyzyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazín a (AM) 1-[4-amino-3,5-dibróm-/V-[[4-[3,4-dihydro-2(1/-/)-oxochinazolín-3-yl)-1piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1 -piperidinyl)-piperidín, ich tautoméry, ich diastereoméry, ich enantioméry, ich zmesi a ich fyziologicky prijateľné soli sú výhodné, pričom však zlúčeniny:
(A) 1 - [/^-[3,5-d i b róm-/V-[[4-(3,4-d i hyd ro-2( 1 /-/)-oxochinazolín-3-yl)-1 - pi perid inyl]karbonyl]-D-tyrozyl]-L-lyzyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazín, a (B) 1-[4-amino-3,5-dibróm-A/-[[4-(2,3,4,5-tetrahydro-2(1/-/)-oxo-1,3-benzodiazepín-3-yl)-1 -piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1 -piperidinylj-piperidín, ich tautoméry, ich diastereoméry, ich enantioméry, ich zmesi a ich fyziologicky prijateľné soli sú zvlášť výhodné.
Dávkovanie, potrebné na dosiahnutie zodpovedajúceho účinku, je pri intravenóznom alebo podkožnom podaní účelne 0,0001 až 3 mg/kg telesnej hmotnosti, výhodne 0,01 až 1 mg/kg telesnej hmotnosti, a pri orálnom, nazálnom alebo inhalačnom podaní 0,01 až 10 mg/kg telesnej hmotnosti, výhodne 0,1 až 10 mg/kg telesnej hmotnosti, vždy 1 až 3 x denne.
Pokiaľ sa liečenie CGRP-antagonistami a/alebo inhibítormi uvoľňovania CGRP uskutočňuje ako doplnenie bežnej hormonálnej substitúcie, odporúča sa znížiť predtým uvedené dávky, pričom takáto dávka potom môže byť 1/5 predtým uvedených spodných hraníc až 1/1 predtým uvedených horných hraníc.
Na tento účel sa môžu CGRP-antagonisty a/alebo inhibítory uvoľňovania
CGRP zapracovať spolu s jednou alebo viacerými inertnými, bežnými nosnými látkami a/alebo riedidlami, napríklad s kukuričným škrobom, mliečnym cukrom, trstinovým cukrom, mikrokryštalickou celulózou, stearanom horečnatým, polyvinylpyrolidónom, kyselinou citrónovou, kyselinou vínnou, vodou, vodou/etanolom,
-10vodou/glycerínom, vodou/sorbitom, vodou/polyetylénglykolom, propylénglykolom, cetylstearylalkoholom, karboxymetylcelulózou alebo látkami s obsahom tuku, ako je stužený tuk alebo jeho vhodné zmesi, do bežných galenických prípravkov, ako sú tablety, dražé, kapsuly, prášky, suspenzie, roztoky, dávkovacie aerosóly alebo čapíky.
Na potláčanie menopauzálnych návalov horúčavy sú zvlášť vhodné lieky, obsahujúce jednu z účinných látok:
(A) 1 -[N2-[3,5-dibróm-/\/-[[4-(3,4-dihydro-2(1 /-/)-oxochinazolín-3-yl)-1 -piperidinyl]karbonyl]-D-tyrozyl]-L-lyzyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazín, (B) 1 -[4-amino-3,5-dibróm-/V-[[4-(2,3,4,5-tetrahydro-2(1 H)-oxo-1,3-benzodiazepín-3-yl)-1-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidín, (I) 1-[4-amino-3,5-dibróm-/\/-[[4-(2,4-dihydro-5-fenyl-3(3/-/)-oxo-1,2,4-triazol-2yl)-1 -piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1 -piperidinyl)-piperidín, (J) 1-[4-amino-3,5-dibróm-/\/-[[4-(2,4-dihydro-5-fenyl-3(3H)-oxo-1,2,4-triazol-2yl)-1-piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1-metyl-4-piperidinyl)-piperazín, (AC) (R, S)-1 -[4-[4-(3,4-d i hyd ro-2( 1 /7)-oxochinazolín-3-yl)-1 -pi perid i nyl]-2-[(3,5dibróm-4-metylfenyl)metyl]-1,4-dioxobutyl]-4-(4-metyl-1-piperazinyl)-piperidín, (AF) 1 -[A/2-[/V-[[4-( 1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1 -yl)-1 -piperid i nyl]-ka rbonyl]-
3,5-dibróm-D-tyrozyl]-L-lyzyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazín, a (AM) 1-[4-amino-3,5-dibróm-/V-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolín-3-yl)-1piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1 -piperidinyl)-piperidín, v niektorej z nasledujúcich farmaceutických foriem na podávanie:
- kapsuly na inhalovanie prášku s 1 mg účinnej látky, výhodne látky (A) alebo (B),
- inhalačný roztok pre zhmľovače s 1 mg účinnej látky, výhodne látky (A) alebo (B),
- aerosól na dávkovanie pomocou hnacieho plynu s 1 mg účinnej látky, výhodne látky (A) alebo (B),
- nosový sprej s 1 mg účinnej látky, výhodne látky (A) alebo (B),
- tablety s 20 mg účinnej látky, výhodne látky (B),
- kapsuly s 20 mg účinnej látky, výhodne látky (B),
- vodný roztok na nazálnu aplikáciu s 10 mg účinnej látky, výhodne látky (A) alebo (B),
- vodný roztok na nazálnu aplikáciu s 5 mg účinnej látky, výhodne látky (A) alebo (B), alebo
- suspenzia na nazálnu aplikáciu s 20 mg účinnej látky, výhodne látky (A) alebo (B).
CGRP uvoľňujú zmyslové nervy, napríklad Nervus Trigeminus (trojklaný nerv), ktorý inervuje časť kože tváre. Už sa ukázalo, že dráždenie trigeminálneho ganglionu u ľudí vedie k zvýšeniu hladiny CGRP v plazme a vyvoláva sčervenanie tváre ([4j: P. J. Goadsby a ďalší, Annals of Neuroloqy 23(2), 193-196, 1988).
Na dôkaz, že pomocou CGRP-antagonistov a inhibitorov uvoľňovania CGRP sa návaly horúčavy dajú úspešne liečiť, sa u kozmáčov navodilo zvýšené uvoľňovanie endogénneho CGRP stimuláciou trigeminálneho ganglionu, čo viedlo k zvýšenému prekrveniu kožných ciev. Účinnosť nasledujúcich testovaných účinných látok sa charakterizovala určením tej intravenózne aplikovanej dávky, ktorá zníži zvýšené prekrvenie kože tváre, vyvolané endogénnym CGRP, o 50 %:
(A) 1 -[/V2-[3,5-dibróm-/V-[[4-(3,4-dihydro-2(1 /-/)-oxochinazolín-3-yl)-1 -piperid inyljkarbonyl]-D-tyrozyl]-L-lyzyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazín, (B) 1 -[4-amino-3,5-dibróm-/V-[[4-(2,3,4,5-tetrahydro-2(1 H)-oxo-1,3-benzodiazepín-3-yl)-1 -piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1 -piperidinyl)-piperidín, (AC) (R, S)-1 -[4-[4-(3,4-d i hyd ro-2 (1 /-/)-oxochinazolín-3-yl)-1 -piperid i nyl]-2-[(3,5dibróm-4-metylfenyl)metyl]-1,4-dioxobutyl]-4-(4-metyl-1-piperazinyl)-piperidín, (AM) 1 -[4-amino-3,5-dibróm-/V-[[4-[3,4-dihydro-2(1 /7)-oxochinazolín-3-yl)-1 piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1 -piperidinyl)-piperidín, (DA) = sumatriptan, a (DB) = zolmitriptan.
Opis metódy
Kozmáče oboch pohlaví (300 až 400 g) sa narkotizujú pentobarbitalom (na začiatku 30 mg/kg, i.p. (intraperitoneálne), infúzia 6 mg/kg/h, i.m. (intramuskuláme)). Telesná teplota sa udržiava pri 37 °C vyhrievacou platňou. Ako relaxancium sa podáva pankurmium (na začiatku 1 mg/kg, 0,5 mg po každej ďalšej hodine).
Hlava zvierat sa fixuje v stereotaktickom prístroji. Po otvorení kože hlavy pozdĺžnym
-12rezom sa do lebky vyvŕta malá dierka a do trigeminálneho ganglionu sa zapustí bipolárna elektróda (Rhodes SNES 100).
Nájdenie ganglionu sa uľahčí róntgenovou snímkou, ktorá zviditeľní kostenú štruktúru lebky. Ako orientácia na umiestnenie elektródy (róntgenový prístroj CCXDigital) slúži skalná kosť. Poloha elektródy v ganglione sa na konci každého experimentu kontroluje. Stimulačné parametre sú: 10 Hz, 2 mA, 2 ms, 30 s dlho.
Prietok krvi v mikrocievach kože tváre sa sníma prostredníctvom laserDopplerovho merania prietoku pomocou zariadenia PeriFlux Laser Doppler Systém.
Zvieratá sa vystavia 2 až 3 stimulačným periódam v odstupe vždy 30 minút. Prvá stimulácia pritom slúži ako referenčná hodnota pre ďalšie stimulácie. Testované látky sa aplikujú intravenózne 5 minút pred 2., resp. 3. stimulačnou periódou.
Tabuľka 1
50%-dávka = intravenózna dávka, ktorá zníži endogénnym CGRP vyvolané zvýšené prekrvenie kože tváre o 50 %
Látka 50%-dávka
A 0,003 mg/kg
B 0,042 mg/kg
AC 0,018 mg/kg
AM 0,046 mg/kg
DA 0,280 mg/kg
DB 0,035 mg/kg
Nasledujúce príklady opisujú formy na farmaceutické použitie, ktoré obsahujú ako účinnú látku CGRP-antagonistu alebo inhibitor uvoľňovania CGRP na použitie podľa tohto vynálezu, výhodne jeden z derivátov aminokyseliny, opísaných vo WO 98/11128 alebo v DE 199 11 039, napríklad jednu z predtým uvedených účinných látok (A) alebo (B):
- 13Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Kapsuly na inhaláciu prášku s 1 mg účinnej látky (A) alebo (B)
Zloženie:
kapsula na inhaláciu prášku obsahuje: účinná látka (A) alebo (B) mliečny cukor kapsuly z tvrdej želatíny
1.0 mg 20,0 mg 50,0 mg 71.0 mg
Spôsob výroby
Účinná látka sa zomelie na veľkosť častíc, potrebnú pre inhalované látky. Zomletá účinná látka sa homogénne zmieša s mliečnym cukrom. Zmes sa naplní do kapsúl z tvrdej želatíny.
Príklad 2
Inhalačný roztok pre Respimat® s 1 mg účinnej látky (A) alebo (B)
Zloženie:
dávka obsahuje:
účinná látka (A) alebo (B) 1,0 mg
benzalkóniumchlorid 0,002 mg
dinátriumetyléndiamíntetraacetát 0,0075 mg
čistená voda ad 15,0 μΙ
Spôsob výroby
Účinná látka a benzalkóniumchlorid sa rozpustia vo vode a naplnia sa do
Respimat® kartuší.
-14Príklad 3
Inhalačný roztok pre zhmľovače s 1 mg účinnej látky (A) alebo (B)
Zloženie:
fľaštička obsahuje:
účinná látka (A) alebo (B)
1,0 g chlorid sodný
0,18 g benzalkóniumchlorid
0,002 g čistená voda ad 20,0 ml
Spôsob výroby
Účinná látka, chlorid sodný a benzalkóniumchlorid sa rozpustia vo vode.
Príklad 4
Aerosól na dávkovanie pomocou hnacieho plynu s 1 mg účinnej látky (A) alebo (B)
Zloženie:
dávka obsahuje:
účinná látka (A) alebo (B)
1,0 mg lecitín
0,1 % hnací plyn ad 50,0 μΙ
Spôsob výroby
Mikronizovaná účinná látka sa homogénne suspenduje v zmesi lecitínu a hnacieho plynu. Suspenzia sa naplní do tlakovej nádobky s dávkovacím ventilom.
Príklad 5
Nosový sprej s 1 mg účinnej látky (A) alebo (B)
Zloženie:
rozprašovaná dávka obsahuje:
účinná látka (A) alebo (B)
1,0 mg
-15manitol
5,0 mg dinátriumetyléndiamíntetraacetát 0,05 mg kyselina askorbová
1,0 mg čistená voda ad 0,1 ml
Spôsob výroby
Účinná látka a pomocné látky sa rozpustia vo vode a naplnia sa do zodpovedajúcej nádobky.
Príklad 6
Injekčný roztok s 5 mg účinnej látky (A) alebo (B) na 5 ml
Zloženie:
účinná látka (A) alebo (B) v bázickej forme 5 mg kyselina/látka, vytvárajúca soľ, v množstve, potrebnom na vytvorenie neutrálnej soli q. s.
glukóza 250 mg
albumín ľudského séra 10 mg
glykofurol 250 mg
voda na injekčné účely ad 5 ml
Výroba
Rozpustiť glykofurol a glukózu vo vode na injekčné účely (Wfi); pridať albumín ľudského séra; pridať látku, vytvárajúcu soľ; rozpustiť účinnú látku pri zahrievaní; s Wfi naplniť na stanovený objem; pod prúdom dusíka naplniť do ampúl.
Príklad 7
Injekčný roztok na podkožnú aplikáciu s 5 mg účinnej látky (A) alebo (B) na 1 ml
Zloženie:
účinná látka (A) alebo (B) v bázickej forme glukóza mg mg
-16-
polysorbát 80 = Tween 80 voda na injekčné účely ad 2 mg 1 ml
Výroba
Rozpustiť glukózu a polysorbát vo vode na injekčné účely; rozpustiť účinnú látku pri zahrievaní, resp. pomocou ultrazvuku; s Wfi doplniť na stanovený objem; pod prúdom inertného plynu naplniť do ampúl.
Príklad 8
Injekčný roztok so 100 mg účinnej látky (A) alebo (B) na 10 ml
Zloženie:
účinná látka (A) alebo (B) v bázickej forme 100 mg
dihydrogenfosforečnan draselný = KH2PO4 12 mg
hydrogenfosforečnan disodný = Na2HPO4-2H2O 2 mg
chlorid sodný 180 mg
albumín ľudského séra 50 mg
polysorbát 80 20 mg
voda na injekčné účely ad 10 ml
Výroba
Polysorbát 80, chlorid sodný, dihydrogenfosforečnan draselný a hydrogenfosforečnan disodný rozpustiť vo vode na injekčné účely (Wfi); pridať albumín ľudského séra; rozpustiť účinnú látku pri zahrievaní; s Wfi doplniť na stanovený objem; naplniť do ampúl.
Príklad 9
Lyofilizát s 10 mg účinnej látky (A) alebo (B)
Zloženie:
účinná látka (A) alebo (B) v bázickej forme mg
- 17kyselina/látka, vytvárajúca soľ, v množstve, potrebnom na vytvorenie neutrálnej soli manitol
q. s.
300 mg voda na injekčné účely ad 2 ml
Výroba
Rozpustiť manitol vo vode nä injekčné účely (Wfi); pridať látku, vytvárajúcu soľ; rozpustiť účinnú látku pri zahrievaní; s Wfi doplniť na stanovený objem; naplniť
do liekoviek; vysušiť vymrazovaním.
Rozpúšťadlo pre lyofilizát:
polysorbát 80 = Tween 80 20 mg
manitol 200 mg
voda na injekčné účely ad 10 ml
Výroba
Rozpustiť polysorbát 80 a manitol vo vode na injekčné účely (Wfi); naplniť do ampúl.
Príklad 10
Lyofilizát s 5 mg účinnej látky (A) alebo (B)
Zloženie:
účinná látka (A) alebo (B) v bázickej forme 5 mg polárne alebo nepoláme rozpúšťadlo (ktoré sa dá odstrániť sušením vymrazovaním) ad 1 ml
Výroba
Rozpustiť účinnú látku vo vhodnom rozpúšťadle; naplniť do liekoviek; vysušiť vymrazovaním.
- 18Rozpúšťadlo pre lyofilizát:
polysorbát 80 = Tween 80 mg manitol
100 mg voda na injekčné účely ad 2 ml
Výroba
Rozpustiť polysorbát 80 a manitol vo vode na injekčné účely (Wfi); naplniť do ampúl.
Príklad 11
Tablety s 20 mg účinnej látky (A) alebo (B)
Zloženie:
účinná látka (A) alebo (B) mg laktóza
120 mg kukuričný škrob mg stearan horečnatý mg
Povidon K25 mg
Výroba
Účinnú látku, laktózu a kukuričný škrob homogénne zmiešať; granulovať s vodným roztokom Povidonu; zmiešať so stearanom horečnatým; vylisovať na tabletovacom lise; hmotnosť tabliet 200 mg.
Príklad 12
Kapsuly s 20 mg účinnej látky (A) alebo (B)
Zloženie:
účinná látka (A) alebo (B) 20mg kukuričný škrob 80mg vysokodisperzná kyselina kremičitá 5mg stearan horečnatý 2,5 mg
- 19Výroba
Účinnú látku, kukuričný škrob a kyselinu kremičitú homogénne zmiešať; zmiešať so stearanom horečnatým; zmes naplniť na stroji na plnenie kapsúl do kapsúl z tvrdej želatíny, veľkosť 3.
Príklad 13
Čapíky s 50 mg účinnej látky (A) alebo (B)
Zloženie:
účinná látka (A) alebo (B) 50 mg stužený tuk (Adeps solidus) q. s. ad 1700 mg
Výroba
Stužený tuk roztopiť pri asi 38 °C; zomletú účinnú látku homogénne dispergovať v roztopenom stuženom tuku; po ochladení na asi 35 °C vyliať do predchladených foriem.
Príklad 14
Vodný roztok na nazálnu aplikáciu s 10 mg účinnej látky (A) alebo (B)
Zloženie:
účinná látka (A) alebo (B) kyselina soľná v množstve, potrebnom na vytvorenie neutrálnej soli metylester kyseliny parahydroxybenzoovej (PHB) propylester kyseliny parahydroxybenzoovej (PHB) čistená voda ad
10,0mg
0,01mg
0,005mg
1,0ml
Výroba
Účinná látka sa rozpustí v čistenej vode; pridáva sa kyselina soľná, kým sa roztok nevyčíri; pridajú sa PHB-metyl- a propylester; roztok sa doplní čistenou
-20vodou na stanovený objem; roztok sa sterilizuje filtráciou a naplní sa do vhodnej nádoby.
Príklad 15
Vodný roztok na nazálnu aplikáciu s 5 mg účinnej látky (A) alebo (B)
Zloženie:
účinná látka (A) alebo (B) 5 mg
1,2-propándiol 300 mg
hydroxyetylcelulóza 5 mg
kyselina sorbová 1 mg
čistená voda ad 1 ml
Výroba
Účinná látka sa rozpustí v 1,2-propándiole; pripraví sa roztok hydroxyetylcelulózy v čistenej vode, obsahujúcej kyselinu sorbovú, a pridá sa k roztoku účinnej látky; roztok sa sterilizuje filtráciou a naplní sa do vhodnej nádoby.
Príklad 16
Vodný roztok na intravenóznu aplikáciu s 5 mg účinnej látky (A) alebo (B)
Zloženie:
účinná látka (A) alebo (B) 5 mg
1,2-propándiol 300 mg
manitol 50 mg
voda na injekčné účely ad 1 ml
Výroba
Účinná látka sa rozpustí v 1,2-propándiole; roztok sa s Wfi doplní približne na stanovený objem; pridá sa manitol a s Wfi sa doplní na stanovený objem; roztok sa sterilizuje filtráciou, naplní sa do jednotlivých nádob a autoklávuje sa.
-21 Príklad 17
Lipozómová formulácia na intravenóznu injekciu so 7,5 mg účinnej látky (A) alebo (B)
Zloženie:
účinná látka (A) alebo (B) 7,5mg vaječný lecitín, napríklad Lipoid E 80 100,0mg cholesterol 50,0mg glycerín 50,0mg voda na injekčné účely ad 1,0 ml
Výroba
Účinná látka sa rozpustí v zmesi lecitínu a cholesterolu; roztok sa pridá k zmesi glycerínu a Wfi a homogenizuje sa pomocou vysokotlakovej homogenizácie alebo mikrofluidizačnej techniky; takto získaná lipozómová formulácia sa pri aseptických podmienkach naplní do zodpovedajúcej nádoby.
Príklad 18
Suspenzia na nazálnu aplikáciu s 20 mg účinnej látky (A) alebo (B)
Zloženie:
účinná látka (A) alebo (B) 20,0 mg
karboxymetylcelulóza (CMC) 20,0 mg
pufer hydrogenfosforečnan disodný/
dihydrogenfosforečnan sodný s pH 6,8 q. s.
chlorid sodný 8,0 mg
metylester kyseliny parahydroxybenzoovej 0,01 mg
propylester kyseliny parahydroxybenzoovej 0,003 mg
čistená voda ad 1,0 ml
-22Výroba
Účinná látka sa suspenduje vo vodnom roztoku CMC; ostatné zložky sa postupne pridajú k suspenzii a táto sa doplní čistenou vodou na stanovený objem.
Príklad 19
Vodný roztok na podkožnú aplikáciu s 10 mg účinnej látky (A) alebo (B)
Zloženie:
účinná látka (A) alebo (B) 10,0
pufer hydrogenfosforečnan disodný/
dihydrogenfosforečnan sodný q. s. ad pH 7,0
chlorid sodný 4,0
voda na injekčné účely ad 0,5
Výroba
Účinná látka sa rozpustí v roztoku fosfátového pufra; po pridaní kuchynskej soli sa vodou doplní na stanovený objem. Roztok sa sterilizuje filtráciou a po naplnení do zodpovedajúcej nádoby sa autoklávuje.
Príklad 20
Vodná suspenzia na podkožnú aplikáciu s 5 mg účinnej látky (A) alebo (B)
Zloženie:
účinná látka (A) alebo (B) polysorbát 80
5,0 mg
0,5 mg voda na injekčné účely ad 0,5 ml
Výroba
Účinná látka sa suspenduje v polysorbáte 80 a pomocou vhodnej dispergačnej metódy (napríklad mletie za mokra, vysokotlaková homogenizácia, mikrofluidizácia atd’.) sa rozmelí na veľkosť častíc asi 1 pm. Suspenzia sa pri aseptických podmienkach naplní do vhodnej nádoby.

Claims (7)

1. Použitie účinnej látky, vybranej zo skupiny zahrnujúcej CGRP-antagonisty a inhibítory uvoľňovania CGRP na výrobu lieku na potláčanie menopauzálnych návalov horúčavy.
2. Použitie podľa nároku 1, kde liek obsahuje len jednu účinnú látku.
3. Použitie podľa nároku 1, kde liek je na samostatné podanie.
4. Použitie podľa nároku 1, kde liek je na kombinované podanie ako doplnok hormonálnej substitučnej terapie.
5. Použitie podľa nároku 1, kde účinnou látkou je CGRP-antagonista.
6. Použitie podľa nároku 5, kde CGRP-antagonista sa zvolí zo skupiny zahrnujúcej:
(A) 1 -[/V2-[3,5-dibróm-/V-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolín-3-yl)-1 -piperid inyl]karbonyl]-D-tyrozyl]-L-lyzyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazín, (B) 1 -[4-amino-3,5-dibróm-/\/-[[4-(2,3,4,5-tetrahydro-2(1 H)-oxo-1,3-benzodiazepín-3-yl)-1-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidín, (C) 1-[A/2-[4-amino-3,5-dibróm-/\/-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolín-3-yl)-1piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-L-lyzyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazín, (D) 1 -[A/2-[4-amino-3,5-dibróm-/V-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolín-3-yl)-1 piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-L-lyzyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidín, (E) 1 -[/\/2-[3,5-dibróm-A/-[[4-(1,3-dihydro-4-fenyl-2(2 W)-oxoimidazol-1 -yl)-1 piperidinyl]-karbonyl]-D-tyrozylj-L-lyzyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazín, (F) 1-[A/2-[4-amino-3,5-dibróm-A/-[[4-(1,3-dihydro-4-fenyl-2(2/-/)-oxoimidazol-1-yl)1-piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-L-lyzyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazín, (G) 1-[3,5-dibróm-/V-[[4-(3,4-dihydro-2(1/-/)-oxotieno[3,4-d]-pyrimidín-3-yl)-1piperidinyl]-karbonyl]-D-tyrozyl]-4-(1 -piperidinyl)-piperidín, (H) 1-[4-amino-3,5-dibróm-A/-[[4-(2,4-dihydro-5-fenyl-3(3/-/)-oxo-1,2,4-triazol-2yl)-1 -piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1 -metyl-4-piperidinyl)-piperidín, (I) 1-[4-amino-3,5-dibróm-A/-[[4-(2,4-dihydro-5-fenyl-3(3/-/)-oxo-1,2,4-triazol-2yl)-1 -piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1 -piperidinyl)-piperidín, (J) 1-[4-amino-3,5-dibróm-/V-[[4-(2,4-dihydro-5-fenyl-3(3/7)-oxo-1l2>4-triazol-2yl)-1-piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1-metyl-4-piperidinyl)-piperazín, (K) 1-[4-amino-3,5-dibróm-A/-[[4-(3,4-dihydro-2(1/7)-oxotieno[3,2-d]-pyrimidín-3yl)-1 -piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1 -piperidinyl)-piperidín, (L) 1 -[4-amino-3,5-dibróm-/\/-[[4-[1,3-d ihyd ro-4-[3-(trifluórmetyl )fenyl]-2(2/-/)oxoimidazol-1 -yl]-1 -piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1 -etyl-4-piperidinyl)piperidín, (M) 1 -[4-amino-3I5-dibróm-/V-[[4-[3,4-dihydro-2(1 /-/)-oxochinazolín-3-yl]-1 piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1 -hexyl-4-piperidinyl)-piperidín, (N) 1 -[4-amino-3,5-dibróm-/V-[[4-[3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolín-3-yl]-1 piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1 -cyklopropylmetyl-4-piperidinyl)-piperidín, (O) 1 -[Λ/-[[4-[3,4-d i hyd ro-2( 1 /7)-oxochinazolín-3-yl]-1 -pipe rid i nyl]-ka rbon yl]-3etenyl-D.L-fenylalanylj^hexahydiO-IH-l-azepinyQ-piperidín, (P) (ŕ?,S)-1-[4-[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolín-3-yl)-1-piperidinyl]-2-[(4hydroxy-3,5-dimetylfenyl)metyl]-1,4-dioxobutyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidín, (Q) 1 -[4-amino-3,5-dibróm-/V-[[4-[/V-(aminokarbonyl)-A/-fenylamino]-1 -piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidín, (R) 1 -[4-amino-3,5-dibróm-A/-[[4-(3,4-dihydro-2(1 /-/)-oxochinazolín-3-yl)-1 piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(5-metoxy-4-pyrimidinyl)-piperazín, (S) 1-[4-amino-3,5-dibróm-A/-[[4-(1,1-dioxido-3(4H)-oxo-1,2,4-benzotiadiazín-2yl)-1 -piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1 -piperidinyl)-piperidín, (T) 1 -[4-amino-3,5-dibróm-A/-[[4-[2(1 H)-oxochinolín-3-yl]-1 -pi perid i nyl]-ka rbonyl]D-fenylalanyl]-4-(1 -piperidinyl)-piperidín, (U) 1 -[4-amino-3,5-dibróm-/V-[[4-[3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolín-3-yl]-1 piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(3-(dimetylamino)propyl]-piperazín, (V) 1-[4-amino-3,5-dibróm-/V-[[4-[3,4-dihydro-2(1/7)-oxochinazolín-3-yl]-1piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(4-metyl-1-piperazinyl]-piperidín, (W) 1-[4-amino-3,5-dibróm-W-[[4-[3,4-dihydro-2(1/-/)-oxochinazolín-3-yl]-1piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-[(1-metyl-4-piperidinyl)karbonyl]-piperazín, (X) 1 -[4-amino-3,5-dibróm-A/-[[4-[3,4-dihydro-2(1 /-/)-oxochinazolín-3-yl]-1 piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-[(1-metyl-4-piperazinyl)karbonyl]-piperazín, (Y) 1-[4-amino-3,5-dibróm-A/-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolín-3-yl)-1piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-[4-[4-(dimetylamino)butyl]fenyl]-piperazín, (Z) 1 -[4-amino-3,5-dibróm-A/-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolín-3-yl)-1 piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-[4-(dimetylamino)-1-piperidinyl]-piperidín, (AA) 14/^-114-( 1,3-dihydro-4-fenyl-2(2H)-oxoimidazol-1 -yl)-1 -pi perid i n yl]-ka rbonyl]Af-metyl-D-tryptyl]-4-(4-metyl-1 -piperazinyl)-piperidín, (AB) 1-[A/2-[[4-(1I3-dihydro-4-fenyl-2(2/-/)-oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]-karbonyl]/V-(1,1-dimetyletoxykarbonyl)-D-tryptyl]-4-(1-metyl-4-piperidinyl)-piperidín, (AC) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolín-3-yl)-1-piperidinyl]-2-[(3,5dibróm-4-metylfenyl)metyl]-1,4-dioxobutyl]-4-(4-metyl-1-piperazinyl)-piperidín, (AD) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-dihydro-2(1/-/)-oxochinazolín-3-yl)-1-piperidinyl]-2-[(3,5dibróm-4-metoxyfenyl)metyl]-1,4-dioxobutyl]-4-(1-metyl-4-piperidinyl)-piperidín, (AE) (F?,S)-1-[4-[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolín-3-yl)-1-piperidinyl]-2-[(3,4dibrómfenyl)metyl]-1,4-dioxobutyl]-4-(4-metyl-1 -piperazinyl)-piperidín, (AF) 1 -[Λ/2-[Λ/-[[4-( 1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1 -yl)-1 -pi perid i nyl]-ka rbonyl]-
3,5-dibróm-D-tyrozyl]-L-lyzyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazín, (AG) 1-[4-amino-3,5-dibróm-/\/-[[4-(1,3-dihydro-6-hydroxy-2(2H)-oxobenzimidazol1 -yl)-1 -piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1 -piperidinyl)-piperidín, (AH) 1 -[/\/2-[4-amino-3,5-dibróm-/\/-[[4-(1,3-dihydro-2(2/-/)-oxebenzimidazol-1 -yl)-1 piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-A/6,A/6-dimetyl-L-lyzyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazín, (Al) 1-[A^[4-amino-3,5-dibróm-/V-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolín-3-yl)-1piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-/\/6,/\/6-dimetyl-L-lyzyl]-4-(4~pyridinyl)-piperazín, (AJ) (F?,S)-1-[2-(4-amino-3,5-dibrómbenzoyl)-4-[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolín-3-yl)-1 -piperidinyl]-4-oxobutyl]-4-(1 -piperidinyl)-piperidín, (AK) 1-[4-amino-3,5-dibróm-/V-[[4-(3,4-dihydro-2,2-dioxido-2,1,3-benzotiadiazín-3yl)-1 -piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1 -piperidinyl)-piperidín, (AL) 1 -[4-amino-3,5-dibróm-/V-[[4-[1,3-dihydro-2(2H)-oxoimidazo[4,5-c]-chinolín-3yl]-1 -piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1 -piperidinyl)karbonyl]-piperidín,
-26(AM) 1-[4-amino-3,5-dibróm-/\/-[[4-[3,4-dihydro-2(1/7)-oxochinazolín-3-yl)-1piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1 -piperidinyl)-piperidín, (ΑΝ) 1 -[Λ/2-[3,5-dibróm-/V-[[4-(3,4-dihydiO-2(1 H)-oxochinazolín-3-yl)-1 -pi perid i nyl]karbonyl]-D-tyrozyl]-/\/6,/\/6-dimetyl-L-lyzyl]-4-(4-pyridinyl]-piperazín, (AO) 1 -[4-amino-/V-[[4-[4-(3-brómfenyl)-1,3-dihydro-2(2/7)-oxoimidazol-1 -yl]-1 piperidinyl]karbonyl]-3,5-dibróm-D-fenylalanyl]-4-(1-metyl-4-piperidinyl)-piperidín, (AP) 1 -[4-amino-3,5-dibróm-A/-[[4-[1,3-dihydro-4-fenyl-2(2/7)-oxoimidazol-1 -yl]-1 piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(4-metyl-1-piperazinyl)-piperidín, (AQ) 1 -[4-amino-3,5-dibróm-/\/-[[4-[1,3-d i hyd ro-4-[3-(trifl uórmetyl )fe nyl]-2(2/7)oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidín, (AR) 1 -[4-amino-3,5-dibróm-/V-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-2(2/7)oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(exo-8-metyl-8-azabicyklo- [3,2,1]okt-3-yl)-piperazín, (AS) 1-[3,5-dibróm-A/-[[4-(1,3-dihydro-4-fenyl-2(2/7)-oxoimidazol-1-yl)-1piperidinyl]-karbonyl]-D-tyrozyl]-4-(1 -piperidinyl)-piperidín, (AT) 1 -[4-amino-3,5-dibróm-/\/-[[4-[1,3-d i hyd ro-4-[3-(trifl uórmetyl )fenyl]-2(2 /7)oxoimidazol-1 -yl]-1 -pipe rid inyl] ka rbonyl]-D-f enyla lanyl]-4-( 1 -etyl-4-piperid inyl )piperazín, (AU) 1-[4-amÍno-3,5-dibróm-/V-[[4-[1,3-dihydro-4-fenyl-2(2/7)-oxoimidazol-1-yl]-1piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(hexahydro-4-metyl-1 /7-1,4-diazepín-1 -yl)piperidín, (AV) 1 -[3,5-dibróm-/V-[[4-(3,4-dihydro-2(1 /7)-oxochinazolín-3-yl)-1 -pipe rid i nyl]karbonyl]-D-tyrozyl]-4-[1-(metylsulfonyl)-4-piperidinyl]-piperidín, (AW) 1 -[4-amino-3,5-dibróm-A/-[[4-(1,3-dihydro-4-fenyl-2(2/7)-oxoimidazol-1 -yl)-1 piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1 -metyl-4-piperidinyl)-piperidín, (AX) 1 -[3,5-dibróm-/V-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-2(2/7)-oxoimidazol1-y|]-1-piperidinyl]karbonyl]-D-tyrozyl]-4-(hexahydro-1/7-1-azepinyl)-piperidín, (AY) 1-[3,5-dibróm-/V-[[4-[3,4-dihydro-2(1/7)-oxochinazolín-3-yl]-1-piperidinyl]karbonyl]-D-tyrozyl]-4-[1-metyl-4-piperidinyl]-piperidín, (AZ) 1-[4-amino-3,5-dibróm-/V-[[4-[3,4-dihydro-2(1/7)-oxochinazolín-3-yl]-1piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(exo-8-metyl-8-azabicyklo-[3,2,1]okt-3-yl)piperazín,
-27(BA) 1-[4-amino-3,5-dibróm-A/-[[4-(1,3-dihydro-4-fenyl-2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1 -metyl-4-piperidinyl)-piperazín, (BB) 1 -[3,5-dibróm-A/-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-2(2/7)-oxoimidazol1 -yl]-1 -piperidinyl]karbonyl]-D-tyrozyl]-4-(1 -piperidinyl)-piperidín, (BC) 1-[/\/6-acetyl-A/2-[3,5-dibróm-A/-[[4-(3,4-dihydro-2(1/7)-oxochinazolín-3-yl)-1pipeΓidinyl]karbonyl]-D-tyrozyl]-L·lyzyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazín, (BD) 1 -[3,5-d i bró m-A/-[[4-( 1,3-dihydro-4-fenyl-2(2F/)-oxoimidazol-1 -y I)-1 piperidinyl]-karbonyl]-D-tyrozyl]-4-(hexahydro-1/-/-1-azepinyl)-piperidín, (BE) 1-[4-amino-3,5-dibróm-A/-[[4-(1,3-dihydro-4-(3-tienyl)-2(2/-/)-oxoimidazol-1-yl)1 -piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1 -metyl-4-piperidinyl)-piperidín, (BF) 1 -[4-amino-3,5-dibróm-/V-[[4-[1,3-d i hyd ro-4-[3-(trif I u órm etyl )fe nyl]-2 (2/7)oxoimidazol-1 -yl]-1 -pi perid i nyl] ka rbonyl]-D-fenylala ny l]-4-( 1 -me tyl-4-pi perid i nyl )piperidín, (BG) 1 -[3,5-dibróm-/V-[[4-(3,4-dihydro-2(1 /-/)-oxochinazolín-3-yl)-1 -pi perid i nyl]karbonyl]-D-tyrozyl]-4-[1-(hydroxykarbonylmetyl)-4-piperidinyl]-piperidín, (BH) 1 -[4-amino-3,5-dibróm-A/-[[4-[3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolín-3-yl]-1 piperidinyl]karbonyl]~D-fenylalanyl]-4-(1 -metylsulfonyl-4-piperidinyl)-piperidín, (BI) 1 -[3,5-dibróm-/V-[[4-(3,4-dihydro-2(1 /7)-oxochinazolín-3-yl)-1 -piperidinyl]karbonyl]-D-tyrozyl]-4-(4-piperidinyl)-piperidín, (B J) 1 -[4-amino-3,5-dibróm-/V-[[4-(1,3-dihydro-4-fenyl-2(2/7)-oxoimidazol-1 -yl)-1 piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1-etyl-4-piperidinyl)-piperidín, (BK) 1 -[4-amino-3,5-dibróm-/\/-[[4-(1,3-dihydro-4-(3-hydroxyfenyl)-2(2H)-oxoimidazol-1 -yl)-1 -piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1 -metyl-4-piperidinyl)piperidín, (BL) 1 -[3,5-d i bró m-/V-[[4-(3,4-d i hyd ro-2 (1 /7)-oxochinazolín-3-yl)-1 -piperidinyl]karbonyl]-D-tyrozyl]-4-(hexahydro-1/-/-1-azepinyl)-piperidín, (BM) 1 -[4-amino-3I5-dibróm-/\/-[[4-(1,3-dihydro-4-fenyl-2(2/7)-oxoimidazol-1 -yl)-1 piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1 -piperidinyl)-piperidín, (BN) 1 -[4-amÍno-3,5-dibróm-A/-[[4-[4-(3-brómfenyl)-1,3-dihydro-2(2/-/)-oxoimidazol1 -yl]-1 -piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(exo-8-metyl-8-azabicyklo-[3,2,1]okt-3yl)-piperazín,
-28(ΒΟ) 1 -[4-amino-3,5-dibróm-/V-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolín-3-yl)-1 piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1 -etyl-4-piperidinyl)-piperidín, (BP) 1 -[4-amino-3,5-dibróm-/V-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolín-3-yl)-1 piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1 -etyl-4-piperidinyl)-piperazín, (BQ) 1 -[4-amino-3,5-dibróm-/V-[[4-[1,3-dihydro-4-(3-metoxyfenyl)-2(2/-/)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(exo-8-metyl-8-azabicyklo- [3,2,1]okt-3-yl)-piperazín, (BR) 1-[3,5-dibróm-/V-[[4-(3,4-dihydro-2(1/-/)-oxochinazolín-3-yl)-1-piperidinyl]karbonyl]-D-tyrozyl]-4-[1-(cyklopropylmetyl)-4-piperidinyl]-piperidín, (BS) 1-[4-amino-3,5-dibróm-/V-[[4-(3,4-dihydro-2(1/-/)-oxochinazolín-3-yl)-1piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(hexahydro-1/7-1-azepinyl)-piperidín, (BT) 1 -[4-amino-3,5-dibróm-/V-[[4-(3,4-dihydro-2(1 /7)-oxochinazolín-3-yl)-1 piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(4-piperidinyl)-piperidín, (BU) 1-[3,5-dibróm-/V-[[4-(1,3-dihydro-4-fenyl-2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1piperidinyl]karbonyl]-D-tyrozyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidín, (BV) 1 -[3,5-d i bróm-/\/-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-2(2H)-oxoimidazol1 -y IJ-1 -pi perid i nyl] karbonyl]-D-ty rozyl]-4-( 1 -metyl-4-pi perid inyl )-piperazí n, (BW) 1 -[A/2-[3,5-d ibróm-/\/-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-2(2H)-oxoimidazol-1 -yl]-1 -piperidinyl]karbonyl]-D-tyrozyl]-L-lyzyl]-4-(4-pyridinyl)-pÍperazín, (BX) 1-[3,5-dibróm-A/-[[4-(1,3-dihydro-4-(3-tienyl)-2(2/-/)-oxoimidazol-1-yl)-1piperidinyl]karbonyl]-D-tyrozyl]-4-(1 -piperidinyl)-piperidín, (BY) 1 -[4-amino-/V-[[4-[4-(3-chlórfenyl)-1,3-dihydro-2(2/7)-oxoimidazol-1 -yl]-1 piperidinyl]karbonyl]-3,5-dibróm-D-fenylalanyl]-4-(1 -metyl-4-piperidinyl)-piperidín, (BZ) 1 -[4-amino-3,5-dibróm-/V-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-2(2H)oxoimidazol-1 -yl]-1 -piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(hexahydro-1 H-1 -azepinyl)piperidín, (CA) 1 -[4-amino-3,5-dibróm-A/-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-2(2H)oxoimidazol-1 -yl]-1 -p iperid i nyl] ka rbony l]-D-fenylala nyl]-4-( 1 -metyl-4-pi perid inyl )piperidín, (CB) 1 -[4-amino-/V-[[4-[4-(3-chlórfenyl)-1,3-dihydro-2(2/7)-oxoimidazol-1 -yl]-1 piperidinyl]karbonyl]-3,5-dibróm-D-fenylalanyl]-4-(hexahydro-1/7-1-azepinyl)piperidín, (CC) 1-[4-amino-3,5-dibróm-/V-[[4-(1,3-dihydro-4-fenyl-2(2/-/)-oxoimidazol-1-yl)-1piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazín, (CD) 1-[3,5-dibróm-A/-[[4-(1,3-dihydro-4-fenyl-2(2/-/)-oxoimidazol-1-yl)-1piperidinyl]-karbonyl]-D-tyrozyl]-4-(1 -metyl-4-piperidinyl)-piperidín, (CE) 1-[4-amino-3,5-dibróm-/V-[[4-[1,3-dihydro-4-fenyl-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-[4-(1 -oxoetyl)fenyl]-piperazín, (CF) 1-[3,5-dibróm-/V-[[4-[3,4-dihydro-2(1/-/)-oxochinazolín-3-yl]-1-piperidinyljkarbonyl]-D-tyrozyl]-4-(1-metyl-4-piperidinyl)-piperazín, (CG) 1 -[4-amino-3,5-dibróm-/\/-[[4-[1,3-dihydro-4-(3-nitrofenyl)-2(2/7)-oxoimidazol1 -yl]-1 -piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1 -mety!-4-piperidinyl)-piperidín, (CH) 1-[4-amino-3,5-dibróm-/V-[[4-[3,4-dihydro-2(1/-/)-oxochinazolín-1-yľ|-3piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1 -pyrolidinyl)-pipe.ridín, (Cl) 1-[4-amino-3,5-dibróm-/V-[[4-(1,3-dihydro-4-fenyl-2(2/7)-oxoimidazol-1-yl)-1piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(hexahydro-1 /-/-1 -azepinyl)-piperidín, a (CJ) 1-[4-amino-3,5-dibróm-/V-[[4-(1,3-dihydro-4-(3-tienyl)-2(2H)-oxoimidazol-1-yl)1-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1-metyl-4-piperidinyl)-piperazín, ich tautoméry, ich diastereoméry, ich enantioméry, ich zmesi a ich fyziologicky prijateľné soli.
7. Farmaceutický prostriedok na potláčanie menopauzálnych návalov horúčavy, vyznačujúci sa tým, že ako účinnú látku obsahuje jeden alebo viaceré CGRP-antagonisty, vybrané zo skupiny podľa nároku 6, spolu s jednou alebo viacerými inertnými nosnými látkami a/alebo riedidlami.
SK197-2002A 1999-08-10 2000-08-05 Použitie CGRP-antagonistov a inhibítorov uvoľňovania CGRP SK285587B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19937304A DE19937304C2 (de) 1999-08-10 1999-08-10 Verwendung von CGRP-Antagonisten zur Bekämpfung menopausaler Hitzewallungen
PCT/EP2000/007613 WO2001010425A2 (de) 1999-08-10 2000-08-05 Verwendung von cgrp-antagonisten und cgrp-release-hemmern zur bekämpfung menopausaler hitzewallungen

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK1972002A3 true SK1972002A3 (en) 2002-06-04
SK285587B6 SK285587B6 (sk) 2007-04-05

Family

ID=7917551

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK197-2002A SK285587B6 (sk) 1999-08-10 2000-08-05 Použitie CGRP-antagonistov a inhibítorov uvoľňovania CGRP

Country Status (32)

Country Link
EP (1) EP1207884B1 (sk)
JP (1) JP2003506403A (sk)
KR (1) KR100713573B1 (sk)
CN (1) CN1166361C (sk)
AR (1) AR025078A1 (sk)
AT (1) ATE281168T1 (sk)
AU (1) AU777709B2 (sk)
BG (1) BG65366B1 (sk)
BR (1) BR0013009A (sk)
CA (1) CA2378428C (sk)
CZ (1) CZ300513B6 (sk)
DE (2) DE19937304C2 (sk)
EA (1) EA007531B1 (sk)
EE (1) EE04928B1 (sk)
ES (1) ES2231243T3 (sk)
HK (1) HK1046854B (sk)
HR (1) HRP20020117A2 (sk)
HU (1) HUP0202397A3 (sk)
IL (1) IL148057A (sk)
MX (1) MXPA02001373A (sk)
MY (1) MY129668A (sk)
NO (1) NO20020605D0 (sk)
NZ (1) NZ517367A (sk)
PL (1) PL198483B1 (sk)
PT (1) PT1207884E (sk)
SK (1) SK285587B6 (sk)
TR (1) TR200200359T2 (sk)
TW (1) TWI285550B (sk)
UA (1) UA73137C2 (sk)
WO (1) WO2001010425A2 (sk)
YU (1) YU8302A (sk)
ZA (1) ZA200200997B (sk)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19952147A1 (de) 1999-10-29 2001-05-03 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Cyclopropane, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE10139410A1 (de) * 2001-08-17 2003-02-27 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von BIBN4096 in Kombination mit anderen Arzneistoffen gegen Migräne für die Behandlung von Migräne
WO2003050109A1 (en) * 2001-12-12 2003-06-19 Eli Lilly And Company Alanyl-piperidine heterocyclic derivatives useful against cardiovascular diseases
DE10206770A1 (de) * 2002-02-19 2003-08-28 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung eines Pulverinhalativums enthaltend ein Salz des CGRP-Antagonisten BIBN4096
US6900317B2 (en) 2002-02-19 2005-05-31 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Salts of the CGRP antagonist BIBN4096 and inhalable powdered medicaments containing them
DE10207026A1 (de) * 2002-02-20 2003-08-28 Boehringer Ingelheim Kg Pulverinhalativum, enthaltend den CGRP-Antagonisten BIBN4096 und Verfahren zu dessen Herstellung
DE10227294A1 (de) * 2002-06-19 2004-01-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Zubereitungen zur intranasalen Applikation ausgewählter, von Aminosäuren abgeleiteter CGRP-Antagonisten sowie Verfahren zu deren Herstellung
DE10250080A1 (de) * 2002-10-25 2004-05-13 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
US7595312B2 (en) 2002-10-25 2009-09-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Selected CGRP antagonists, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
DE10300973A1 (de) * 2003-01-14 2004-07-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Carbonsäuren und deren Ester, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
CA2531407A1 (en) * 2003-07-07 2005-01-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of cgrp antagonists in treatment and prevention of hot flushes in prostate cancer patients
US20060173046A1 (en) * 2003-07-15 2006-08-03 Bell Ian M Hydroxypyridine cgrp receptor antagonists
DE10338399A1 (de) * 2003-08-18 2005-03-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Mikropartikel, enthaltend den CGRP-Antagonisten 1-[N2-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-Iysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Inhalaltionspulver
DE102004015723A1 (de) 2004-03-29 2005-10-20 Boehringer Ingelheim Pharma Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004019492A1 (de) * 2004-04-22 2005-11-10 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
US7696195B2 (en) 2004-04-22 2010-04-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
DE102004063752A1 (de) * 2004-12-29 2006-07-13 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung ausgewählter CGRP-Antagonisten zur Bekämpfung menopausaler Hitzewallungen
DE102004063755A1 (de) * 2004-12-29 2006-07-20 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von CGRP-Antagonisten zur Behandlung und Vorbeugung von Hitzewallungen bei Patienten mit Prostatakrebs
EP1770091A1 (de) 2005-09-29 2007-04-04 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
US7491717B2 (en) 2005-03-23 2009-02-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
US7439237B2 (en) 2005-04-15 2008-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR9610375A (pt) * 1995-09-07 1999-07-06 Oreal Extrato de células composição cosmética ou farmacêutica utilização de pelo menos um extrato de células e processo de tratamento cosmético
US5910482A (en) 1996-03-19 1999-06-08 Board Of Regents, The University Of Texas System Treatment or prevention of preeclampsia, eclampsia with calcitonin gene related peptide, CGRP analog, progestational agent, nitric oxide source, and cyclooxygenase inhibitor
US5710024A (en) * 1996-07-23 1998-01-20 Smithkline Beecham Corporation Polynucleotides that encode the calcitonin gene-related peptide receptor coponent factor (HOUNDC44)
DK0927192T3 (da) * 1996-09-10 2004-09-13 Boehringer Ingelheim Pharma Modificerede aminosyrer, lægemidler indeholdende disse forbindelser og fremgangsmåder til deres fremstilling
DE19911039A1 (de) * 1999-03-12 2000-09-14 Boehringer Ingelheim Pharma Abgewandelte Aminosäureamide, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
EE200200061A (et) 2003-04-15
DE19937304A1 (de) 2001-03-15
EE04928B1 (et) 2007-12-17
CZ2002497A3 (cs) 2002-06-12
PL198483B1 (pl) 2008-06-30
CN1166361C (zh) 2004-09-15
MXPA02001373A (es) 2002-07-30
UA73137C2 (en) 2005-06-15
HK1046854A1 (en) 2003-01-30
JP2003506403A (ja) 2003-02-18
KR20020016947A (ko) 2002-03-06
HUP0202397A2 (en) 2002-10-28
EP1207884B1 (de) 2004-11-03
IL148057A (en) 2008-04-13
ATE281168T1 (de) 2004-11-15
CA2378428C (en) 2009-10-20
BG106391A (bg) 2002-09-30
TR200200359T2 (tr) 2002-05-21
WO2001010425A2 (de) 2001-02-15
EA200200207A1 (ru) 2002-08-29
PL364049A1 (en) 2004-12-13
EA007531B1 (ru) 2006-10-27
AU6992800A (en) 2001-03-05
BR0013009A (pt) 2002-04-30
TWI285550B (en) 2007-08-21
YU8302A (sh) 2004-12-31
EP1207884A2 (de) 2002-05-29
BG65366B1 (bg) 2008-04-30
SK285587B6 (sk) 2007-04-05
AR025078A1 (es) 2002-11-06
WO2001010425A3 (de) 2002-02-07
HRP20020117A2 (en) 2003-10-31
NO20020605L (no) 2002-02-07
DE50008527D1 (de) 2004-12-09
CN1370069A (zh) 2002-09-18
CA2378428A1 (en) 2001-02-15
NZ517367A (en) 2004-09-24
IL148057A0 (en) 2002-09-12
PT1207884E (pt) 2004-12-31
KR100713573B1 (ko) 2007-05-02
CZ300513B6 (cs) 2009-06-03
HUP0202397A3 (en) 2006-07-28
ES2231243T3 (es) 2005-05-16
AU777709B2 (en) 2004-10-28
NO20020605D0 (no) 2002-02-07
HK1046854B (zh) 2005-02-25
ZA200200997B (en) 2002-10-30
MY129668A (en) 2007-04-30
DE19937304C2 (de) 2003-08-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6521609B1 (en) Use of CGRP antagonists and CGRP release inhibitors for combating menopausal hot flushes
SK1972002A3 (en) Use of cgrp antagonists and cgrp release inhibitors for controlling menopausal hot flashes
EP1994932A1 (en) Use of N-desmethylclozapine to treat human psychosis
US20060183693A1 (en) Use of BIBN4096 in combination with other antimigraine drugs for the treatment of migraine
US20070249592A1 (en) Use of selected CGRP antagonists in treatment and prevention of hot flushes in prostate cancer patients
ES2250733T3 (es) Uso de bibn4096 en combinacion con otros farmacos anti-migraña para el tratamiento de la migraña.
US20050032783A1 (en) Use of CGRP antagonists in treatment and prevention of hot flushes in prostate cancer patients
JP2003534294A (ja) 成長ホルモン分泌促進薬と抗うつ薬との組合わせ
KR20030077538A (ko) 항우울제-유도된 성기능 장애를 아포모르핀을 사용하여치료하는 방법
US20040248816A1 (en) Treatment of migraine
CA2520930A1 (en) Use of the hydrochloride of the active ingredient base 1-[n<sp>2</sp>-[3,5-dibromo-n-[[4-(3,4-dihydro-2(1h)-oxoquinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]-carbonyl]-d-tyrosyl]-l-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazine combined with sumatriptan for the treatment of migraines
CA2531407A1 (en) Use of cgrp antagonists in treatment and prevention of hot flushes in prostate cancer patients